fisiopatologia

4. Entonces el complejo se une a una gran subunidad ribosomal. El ARNt metionina se une
al sitio P del ribosoma.
5. Otras ARNt que contienen un segundo aminoácido (lisina) se une al segundo
aminoácido. Uniendo al segundo codón de ARNm (en el sitio A del ribosoma).
6. El Peptidil trasferansa, forma una unión de péptido entre dos aminoácidos (metonina y
lisina)
7. El primer ARNt (de transferencia) es liberado y el ARNm es traslocalizado a un codón
que transporta el segundo ARNt (que aún transporta dos aminoácidos) al sitio P.
8. Otro ARNt con aminoácido juntos (glutamina) se mueven al sitio A y se une el codón.
9. Ahora se formará un enlace péptidico con lisina y glutamina.
Entonces el ARNt se irá al sitio P y ARNm es traslocalizado a un codón (el ARNt con tres
aminoácidos) al sitio P.
Esto continúa hasta que alcanza el codón de parada (UAG) en el ARNm. Entonces este
codón libera la cadena polipeptida.
Estos son algunos sitios que puede visitar:

 A www.studiodaily.com
 B multimedia.mcb.harvard.edu
Seleccionar A, el video de la vida interior de una celula. Si desea oír la descripción en este
proceso vaya a B sitio web y seleccione la vida interior: ver la animación.

Herencia[editar]
Los niños heredan rasgos, trastornos y características de sus padres. Los niños tienden a
parecerse a sus padres, especialmente en apariencia física. Sin embargo, también pueden
tener los mismos gestos, personalidad y muchas de las mismas habilidades mentales o
discapacidades.
Muchas características negativas y positivas tienden a "correr en la familia". Una gran
parte del tiempo la gente se excusa diciendo "Es cosa de familia" para cosas que tienen
razones alternativas, como el sobrepeso, que se dice que es algo que viene de familia,
pero que también podría ser debido a la gran cantidad de alimentos grasos y dulces que la
familia come. O también de que después de comer una buena comilona todos se sientan
en el sofá y no se mueven durante el resto del día.
Los niños suelen tener los mismos hábitos (buenos o malos) que sus padres, como
morderse las uñas o disfrutar de leer libros. Estas cosas no se heredan porque lo que
sucede es que los niños imitan a sus padres, quieren ser como mamá o papá. Los buenos
ejemplos son tan importantes como los buenos genes.

Patrón de
Descripción Ejemplos
herencia

Sólo se necesita una copia mutada del Enfermedad de Huntington,

Dominante gen para que una persona se vea Neurofibromatosis 1,
autosómico afectada por un trastorno autosómico Síndrome hereditario de
dominante. Cada persona afectada por lo cáncer de mamas y ovarios
general tiene un padre o madre afectado. (sigla en inglés HBOC),
 Existe un 50% de probabilidad de que un cáncer colorectal sin poliposis
niño herede el gen mutado. Muchas hereditaria.
enfermedades que son autosómicas
dominantes tienen baja penetración, lo
que significa que aunque sólo se necesita
una copia mutada, una proporción
pequeña de quienes heredan la mutación
desarrollarán la enfermedad
posteriormente

Deben mutar dos copias de genes para

que una persona sea afectada por un
trastorno autosómico recesivo. Por lo
general, los padres del afectado no Fibrosis quística, anemia
Recesivo presentan la enfermedad ya que solo falciforme, atrofia muscular
autosómico transportan una sola copia de gen lumbar, distrofia muscular y
mutado. Dos personas que no portan una enfermedad de Tay Sach.
copia del gen mutado tienen un 25% de
probabilidad de tener un hijo afectado con
la enfermedad en cada embarazo.

Es un trastorno causado por una

mutación en el cromosoma X. Solo
algunos trastornos tienen este patrón de
herencia. Por lo general, las mujeres lo
padecen mas que lo hombres y la
probabilidad de que ocurra una
enfermedad dominante ligada al
cromosoma X es distinta entre hombres y
Dominante
mujeres. Los hijos de un hombre con esta Hipofosfatemia y Síndrome de
ligada al
enfermedad no se verán afectados, sin Aicardi.
cromosoma X
embargo todas sus hijas heredarán esta
enfermedad. Una mujer con esta
enfermedad tiene un 50% de probabilidad
de que el hijo o hija sea afectada en cada
embarazo. Algunas enfermedades como
el síndrome de Aicardi, es mortal para los
niños por lo que sólo las niñas lo tienen (y
niños con síndrome de Klinefelter).

Es también causado por una mutación en

el cromosoma X. Los hombres son más
afectados que las mujeres con este
trastorno, y la probabilidad de que se
trasmita esta enfermedad es distinta entre
Recesivo Hemofilia A, distrofia muscular
hombres y mujeres. Los hijos con un
ligado al de Duchenne, daltonismo y
padre que tiene este trastorno no será
cromosoma X síndrome de Turner
afectado pero sus hijas serán portadoras
de una copia del gen mutado. Con cada
embarazo una mujer que es portadora de
la enfermedad tiene la probabilidad del
50% de que los hijos sean afectados por
la enfermedad y el 50% de que la hijas
 sean portadoras de una copia del gen
mutado.

Esta enfermedad es causada por

mutaciones en el cromosoma Y. Solo los
hombres la tienen y todos los hijos de un
padre afectado serán afectados con esta
Ligado al
enfermedad. Como el cromosoma Y es Infertilidad masculina
cromosoma Y
muy pequeño, los trastornos ligados al
cromosoma Y solo causa infertilidad y
esto puede ser corregido con ayuda de
tratamientos de fertilidad.

Este tipo de herencia también se conoce

como herencia maternal, se origina en los
genes en el ADN mitocondrial. Debido a
Neuropatía óptica hereditaria
Mitocondrial que solo los ovulos aportan mitocondrias
de Leber.
para el desarrollo embrionario, solo la
madre puede trasmitir enfermedades
mitocondriales a sus hijos.

Mecanismo de herencia[editar]
Las células de una persona contienen los genes exactos que se originan desde el esperma
y óvulo de sus padres en el momento de la concepción. Los genes de las células están
formados en largas hebras de ADN. La mayoría de los genes que controlan las
características están en pares, un gen de la madre y otro del padre. Todos tenemos 22
pares de cromosomas (autosomas) y dos genes llamados cromosomas sexuales. Las
mujeres tienen dos cromosomas X (XX) y los hombres tienen un cromosoma X y un
cromosoma Y (XY). Las cualidades hereditarias y trastornos pueden ser divididas en tres
categorías: herencia unifactorial, herencia ligada al sexo y herencia multifactorial.

Herencia unifactorial[editar]

Dibujo que muestran las posibilidades de contraer un defecto recesivo de dos padres portadores

Las cualidades como tipo de sangre, color de ojos, color de pelo y gusto son controladas
por un solo par de genes. El monje austriacoGregor Mendel fue el primero en descubrir
este fenómeno que hace referencia a las leyes de la herencia mendeliana. Los genes que
deciden un solo rasgo pueden tener muchas formas (alelos). Por ejemplo, el gen
responsable del color del pelo tiene dos alelos principales: rojo y marrón. De este modo las
cuatro posibilidades son:

 marrón/rojo, lo que puede dar como resultado cabello color café,

 rojo/rojo, que de cómo resultado el cabello de color rojo,
 marrón/marrón, que da como resultado marrón y
 rojo/marrón, que da como resultado cabello de color rojo.
Los códigos genéticos para rojo y marrón pueden ser dominantes o recesivos. En
cualquier caso, el gen dominante anula el gen recesivo Cuando dos personas procrean un
hijo, cada uno proporciona su propio grupo de genes. En un caso simple, como el ejemplo
del pelo rojo/marrón cada padre proporciona un “código” lo que contribuye al color de pelo
del niño. Por ejemplo si el padre tiene marr ón/rojo tiene una probabilidad de un 50% de
que el hijo tenga el pelo marrón y 50% de que tenga el pelo rojo. Cuando se combina con
la madre marrón/marrón (que le aportara el 100% color marrón), el niño tienen una
probabilidad del 75% de tener el pelo marrón y el 25% de tener el pelo rojo. Reglas
similares se aplican a diferentes rasgos y características, aunque generalmente son mucho
más complejas.

Herencia multifactorial[editar]
Se ha encontrado que algunas cualidades son determinadas por efectos genéticos y
medioambientales. La altura por ejemplo, se controla por múltiples genes, algunos son
genes “altos” y otros genes “bajos”. Un niño puede heredar los genes altos de ambos
padres y puede ser más alto que sus padres. O un niño puede heredar los genes bajos y
puede ser el más bajo de su familia.
Lo más frecuente es que los niños hereden tanto los genes altos y bajos y la estatura
puede ser la misma que la de su familia. Una dieta saludable y ejercicio puede ayudar a
las personas que tienen genes bajos a que puedan alcanzar una estatura promedio. Los
bebes que nacen con adicción a las drogas o alcohol son un triste ejemplo de herencia
medioambiental. Cuando la madre consume drogas o alcohol, todo lo que consume
también lo consume el bebé. A menudo estos bebes tienen problemas en el desarrollo y
problemas de aprendizaje.
Los bebes nacidos con síndrome fetal alcohólico son inusualmente bajos, tiene los ojos
pequeños y la mandíbula pequeña, pueden tener afecciones cardiacas, labio y paladar
leporino, problemas para succionar y dormir y son irritables. Alrededor de una quinta parte
de los bebes que nacen con este síndrome mueren dentro de la primera semana de vida y
los que viven tienen discapacidad física o mental.

Herencia ligada al sexo[editar]

Herencia ligada al gen recesivo X

La herencia ligada al sexo es bastante obvia ya que determina el género. El género

masculino es causado por el cromosoma Y, el cual solo se encuentra en hombres y es
heredado del padre. Los genes en los cromosomas Y dirigen el desarrollo de los órganos
sexuales masculinos. El cromosoma x no está tan estrechamente relacionado con el sexo
femenino porque está contenido tanto en machos como en hembras. Los varones tienen
una sola X y las hembras tienen doble XX. El cromosoma X es para regular el desarrollo
regular y parece que el Y se añade sólo para los genitales masculinos. Cuando hay un
defecto con los cromosomas X en los hombres es casi siempre persistente porque no
existe el cromosoma X extra que las mujeres tienen que contrarrestar el problema. Ciertos
rasgos como el daltonismo y la hemofilia están en los alelos transportados en el
cromosoma X. Por ejemplo, si una mujer es daltónica, todos sus hijos serán daltónicos.
Mientras que todas sus hijas serán portadoras de daltonismo.

Excepciones de la herencia simple[editar]

Nuestro conocimiento de los mecanismos de la herencia genética ha crecido mucho desde
el tiempo de Mendel. Ahora se entiende que si se hereda un alelo, a veces puede
aumentar la posibilidad de heredar otro y puede afectar a cuándo o cómo se expresa un
rasgo en un fenotipo de individuos. Hay niveles de dominancia y recesividad con algunos
rasgos. Las reglas simples de herencia de Mendel no siempre se aplican en estas
excepciones.

Cualidades poligénicas[editar]
Los rasgos poligénicos son rasgos determinados por el efecto combinado de más de un
par de genes. La estatura humana es un ejemplo de este rasgo. El tamaño de todas las
partes del cuerpo de la cabeza al pie combinado determina la altura. El tamaño de cada
parte del cuerpo individual está determinado por numerosos genes. La piel, los ojos y el
cabello humanos son también genes poligénicos porque están determinados por más de
un alelo en una ubicación diferente.

Expresiones intermedias[editar]
Cuando hay dominancia incompleta, puede ocurrir una mezcla dando lugar a individuos
heterocigotos. Un ejemplo de expresión intermedia es el tono de una voz masculina
humana. Los homocigotos tienen la voz más baja y más alta para este rasgo (AA y aa). La
enfermedad de Tay-Sachs también se caracteriza por una dominancia incompleta.

Co-dominancia[editar]
Para algunos rasgos, dos alelos pueden ser co-dominantes. Ambos alelos se expresan en
individuos heterocigotos. Un ejemplo de eso sería una persona con sangre AB. Estas
personas tienen las características de ambos tipos de sangre A y B cuando se prueban.

Serie de alelos múltiples[editar]

Hay algunos rasgos que son controlados por alelos con mucha más diferencia. Por
ejemplo, el sistema antígeno leucocitario humano (HLA por sus siglas en inglés) que es
responsable de aceptar o rechazar tejido extraño en nuestro cuerpo, puede tener hasta 30
millones de genotipos diferentes. El sistema HLA es la causa del rechazo de los
trasplantes de órganos. La serie de alelos múltiples es muy común, y a medida que los
genetistas aprenden más acerca de la genética se dan cuenta de que es más común que
los dos alelos simples.

Genes reguladores y modificadores[editar]

Los genes modificadores y reguladores son las dos clases de genes que pueden tener un
efecto sobre cómo funcionan los otros genes. Los genes modificadores alteran cómo se
expresan otros genes en el fenotipo. Por ejemplo, un gen de cataratas dominante puede
deteriorar la visión en varios grados, dependiendo de la presencia de un alelo específico
para un gen modificador asociado. Sin embargo, las cataratas también pueden provenir de
la exposición excesiva a los rayos ultravioleta y la diabetes. Los genes reguladores
también conocidos como genes homeóticos, pueden iniciar o bloquear la expresión de
otros genes. También controlan varios productos químicos en plantas y animales. Por
ejemplo, los genes reguladores controlan el tiempo de producción de ciertas proteínas que
serán las nuevas piezas estructurales de nuestro cuerpo. Los genes reguladores también
funcionan como un interruptor para iniciar el desarrollo de nuestras partes del cuerpo justo
después de la concepción y también son responsables de los cambios en nuestros
cuerpos a medida que envejecemos. Controlan los procesos de envejecimiento y
maduración.

Penetración incompleta[editar]
Algunos genes son de penetración incompleta. Lo que significa que a menos que algunos
factores medioambientales estén presentes, el efecto no se produce. Por ejemplo, se
puede heredar el gen de la diabetes, pero nunca contraer la enfermedad, a menos que se
esté muy estresado, obeso o no duerma lo suficiente por la noche.

Enfermedades Genética heredadas[editar]

Algunas de las enfermedades hereditarias más comunes son "hemocromatosis", "fibrosis
quística", "anemia de células falciformes" y "hemofilia". Todas ellos son transmitidos por
los padres, incluso aunque los padres no muestren signos de la enfermedad de la que
pueden ser portadores, lo que significa que todos los niños que tengan pueden nacer con
la enfermedad. Hay pruebas genéticas que se pueden hacer prenatalmente para
determinar si el bebé está afectado con una de estas enfermedades.

Hemocromatosis[editar]
La hemocromatosis tipo 1-3 se hereda en una forma autosómica recesiva

Hemocromatosis tipo 4 se hereda en una forma autosómica dominante

A pesar de que la mayoría de la gente nunca ha oído hablar de la hemocromatosis es la

enfermedad hereditaria más común. Aproximadamente 1 de cada 300 nace con
hemocromatosis y 1 de cada 9 son portadores. La característica principal es el exceso de
hierro en el cuerpo. El hierro es crucial para el funcionamiento de la "hemoglobina", pero
demasiado hierro es tan malo como demasiado poco. Con la hemocromatosis se forman
depósitos de hierro en casi todos los órganos importante especialmente el hígado, el
corazón y el páncreas, que causa el fallo completo del órgano. Los pacientes con
hemocromatosis absorben dos o tres veces el hierro que necesita una persona normal.La
hemocromatosis se descubrió por primera vez en 1865 y la mayoría de los pacientes
tienen ascendencia celta que data de 60 o 70 generaciones.
El tratamiento para la hemocromatosis[editar]
El tratamiento más común para la hemocromatosis es inducir anemia y mantenerla hasta
que se reduzca el almacenamiento de hierro. Esto se realiza mediante flebotomía
terapéutica. La flebotomía es la eliminación de una unidad de sangre (aproximadamente
500 ml.) Esto debe hacerse una o dos veces a la semana y puede tardar semanas, meses
o años en completarse. Después de este tratamiento, algunos pacientes nunca tendrán
que hacerlo de nuevo y otros tendrán que hacerlo muchas veces a lo largo de su vida. Los
pacientes que se someten a los tratamientos recomendados por lo general tienen una vida
larga y saludable. Los pacientes que no siguen el tratamiento aumentan sus
probabilidades de problemas como la insuficiencia de órganos o incluso la muerte. Junto
con el tratamiento de flebotomía, los pacientes deben atenerse a una dieta baja en hierro y
no deben cocinar con utensilios de cocina de hierro.

Fibrosis quística (FQ)[editar]

La fibrosis quística es una enfermedad que hace que el moco espeso y pegajoso se
acumule en los pulmones y el tracto digestivo. Es la enfermedad pulmonar más común en
niños y adultos jóvenes y puede causar la muerte temprana. El moco se acumula en los
conductos respiratorios de los pulmones y en el páncreas. La acumulación de moco resulta
en terribles infecciones pulmonares y problemas digestivos. La fibrosis quística también
puede causar problemas en las glándulas sudoríparas y en el sistema reproductor del
hombre.
Hay más de 1.000 mutaciones del gen de la FQ, los síntomas varían de persona a
persona. Los síntomas más frecuentes son: ausencia de evacuaciones intestinales durante
las primeras 24 a 48 horas de vida, deposiciones pálidas o de color arcilla, con mal olor o
flotantes, lactantes con la piel salada, infecciones respiratorias recurrentes como
neumonía, tos o sibilancias, pérdida de peso o bajo aumento de peso en la infancia,
diarrea, retraso en el crecimiento y fatiga excesiva. La mayoría de los pacientes son
diagnosticados al cumplir el primer año, pero los casos menos graves a veces no se
detectan hasta después de los 18 años de edad. El 40% de los pacientes tienen más de 18
años de edad y la esperanza de vida promedio de los pacientes con FQ es de unos 35
años, lo que representa un gran aumento en los últimos 30 años. Los pacientes suelen
morir de complicaciones pulmonares.

Estructura molecular de la proteína CFTR

Tratamiento para la fibrosis quística (CF)[editar]

En 2005, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos aprobó el
primer análisis de sangre basado en ADN para ayudar a detectar la FQ. Otras pruebas
para ayudar a detectar CF incluyen: prueba de cloruro en el sudor, que es la prueba
estándar para CF. Los niveles altos de sal en el sudor de los pacientes son una indicación
de CF; prueba de grasa fecal, GI superior y serie de intestino delgado, y medidas de la
función pancreática. Después de que se ha diagnosticado, hay una serie de tratamientos
disponibles que incluyen: antibióticos para las infecciones respiratorias, reemplazo de
enzimas pancreáticas, suplementos vitamínicos (en su mayoría A, D, E y K), inhaladores
para abrir las vías respiratorias, terapia de reemplazo enzimático que hace que sea más
fácil toser el moco, analgésicos, y en casos muy graves, los trasplantes de pulmón.

Anemia falciforme[editar]
La anemia de células falciformes es una enfermedad hereditaria de los glóbulos rojos que
causa anormalidades en los glóbulos rojos formados. Un glóbulo rojo típico tiene alrededor
de 270 millones de moléculas de hemoglobina, que se unen con el oxígeno. En una
persona con enfermedad de células falciformes, cambia un aminoácido en la molécula de
hemoglobina, y el resultado final es la deformidad de los glóbulos rojos. En un paciente
con enfermedad de células falciformes, los glóbulos rojos cambian de la forma redonda
normal a una forma falciforme o a una forma en "C". La forma anormal hace que las
células se atasquen en algunos vasos sanguíneos lo que causa bloqueo en el vaso. Esto
causa dolor y puede destruir los órganos debido a la falta de oxígeno.
Las células falciformes viven sólo de 10 a 20 días y una célula normal vive unos 120 días.
Esta rápida muerte de las células sanguíneas conduce a una anemia crónica. Las
complicaciones pueden incluir dolor severo, infección grave, hinchazón de pies y manos,
derrame cerebral, daño a los ojos y a otros órganos. Estos efectos pueden variar de
persona a persona dependiendo del tipo de enfermedad de células falciformes que tienen.
Algunos pacientes tienen en su mayoría buena salud y otros están en el hospital más de lo
que están fuera. Gracias a los avances diagnósticos y de tratamiento, la mayoría de los
niños nacidos con células falciformes crecen para tener una vida normal y relativamente
saludable.

Glóbulos rojos con mutaciones de células falciformes

La forma de la célula falciforme está determinada por los genes que heredan de los
padres. Cuando un niño hereda un gen de célula falciforme (gen de la hemoglobina) de
cada padre se llama enfermedad de hemoglobina SS (que es el nombre formal de la célula
falciforme). Cuando un niño hereda un gen de la célula falciforme de un padre y un gen
anormal diferente del otro progenitor, es una forma de enfermedad llamada hemoglobina
SC o hemoglobina S-talasemia. Si un niño hereda un gen normal de un padre y un gen de
la célula falciforme del otro, el niño no tendrá una célula falciforme, pero será portador y
puede pasarlo a sus hijos. La célula falciforme afecta principalmente a afroamericanos y
algunos latinoamericanos. Una persona que es portadora (tiene una copia del gen) es
resistente a la malaria. Esta ventaja heterocigótica explica por qué el gen es más común
en personas en regiones ecuatoriales, o que son descendientes de tales personas (como
los afroamericanos).
Tratamiento para la anemia de células falciformes[editar]
Las células falciformes se diagnostican al nacer con un simple análisis de sangre. Si el
primer análisis de sangre es positivo, entonces se realiza una segunda prueba sólo para
confirmación. Debido al alto riesgo de infecciones que ocurren con la célula falciforme, el
diagnóstico precoz es muy importante. Aparte de un trasplante de médula ósea, no hay
cura conocida para la célula falciforme. Los trasplantes de médula ósea tienen un alto
riesgo de rechazo y no son una opción disponible para cada paciente. El paciente
necesitaría un donante de médula ósea con un bajo riesgo de rechazo. Incluso sin una
cura, con el uso de medicamentos para el dolor y tratamientos con antibióticos, los niños
con células falciformes pueden vivir una vida larga y feliz. Las transfusiones de sangre a
veces se usan para tratar episodios de dolor severo. Para los adultos que tienen episodios
de dolor recurrentes (al menos 3 anuales), ha sido aprobado para aliviar los síntomas un
medicamento contra el cáncer, la hidroxiurea (comercializada como Droxia). Parece
funcionar aumentando la flexibilidad de las células falciformes.

Hemofilia[editar]
Aproximadamente dos tercios de las personas que tienen hemofilia la han heredado. Para
el otro tercio, no hay causa conocida para poseer el desorden. Hay dos tipos de hemofilia,
Tipo A y Tipo B. Ambos son causados por un nivel bajo o una ausencia completa de
proteína en la sangre. Sin esta proteína, la sangre no es capaz de coagular.
Algunos de los síntomas de la hemofilia son: el sangrado en las articulaciones, las rodillas
y los tobillos. Rigidez sin dolor en las articulaciones, rigidez con mucho calor, (la mayoría
de la habilidad para el movimiento se pierde debido a la hinchazón) sangre en la orina o
heces, sangrado excesivo después de la cirugía o pérdida de un diente, moretones
excesivos, sangrado menstrual anormal y nariz sangrante durante largos períodos de
tiempo.
La sangre de los hemofílicos no coagula como en las personas normales. La coagulación
controla el sangrado, cambia la sangre de líquido a sólido. A los pocos segundos de un
corte o rascado, las plaquetas, el calcio y otros factores tisulares comienzan a trabajar
juntos para formar un coágulo. En poco tiempo el coágulo se fortalece y luego se disuelve
a medida que la lesión se cura. Los hemofílicos han perdido el factor de coagulación, o no
éste no funciona correctamente lo que hace que sangren durante más tiempo. El mito más
común es que una persona con un trastorno hemorrágico sangra hasta la muerte por una
herida menor o que su sangre fluye más rápido que alguien sin un trastorno hemorrágico.
Algunos de los riesgos de la hemofilia son: cicatrización de las articulaciones o
enfermedad de las articulaciones, pérdida de la visión por sangrado de los ojos, anemia
crónica por pérdida de sangre, un problema neurológico o psiquiátrico, muerte que puede
ocurrir por grandes pérdidas de sangre o sangrado en el cerebro u otros órganos vitales.
La mayoría de los casos de hemofilia son causados por trastornos hereditarios, pero a
veces la gente puede contraer deficiencia de vitamina K, enfermedad hepática o
tratamientos como el uso prolongado de antibióticos o fármacos contra la coagulación. La
hemofilia es el trastorno hemorrágico más conocido y ha tenido la mayor cantidad de
investigación realizada, por lo que los hemofílicos tienen una ligera ventaja sobre las
personas con otros trastornos hemorrágicos.

Tratamiento para la hemofilia[editar]

Para tratar la hemofilia, se necesita un factor de coagulación. Es en forma de polvo
guardado en una pequeña botella de vidrio estéril. Tiene que ser guardado en la nevera.
Cuando es necesario, el factor de coagulación se mezcla con agua estéril, y luego un
minuto después se puede inyectar en una vena. También se puede mezclar con una gran
cantidad de agua y se inyecta a través de una IV.
Hay bastantes centros especializados en hemofilia. La mayoría de estos centros son
"Instalaciones Integrales de Cuidado". Las instalaciones de atención integral proporcionan
todos los servicios necesarios para un hemofílico y su familia. Los servicios que se ofrecen
incluyen: médico de cabecera, enfermera coordinadora, fisioterapeuta y dentista. Los
hemofílicos requieren un dentista especial debido al mayor riesgo de sangrado. Se
recomienda que los hemofílicos acudan a los centros de tratamiento dos veces al año para
un chequeo completo.
El tratamiento básico y más común para los pacientes con hemofilia A y B es la terapia de
reemplazo de factor. La terapia de reemplazo de factores es la inyección IV de
concentrados de Factor VIII y IX que ayudan a controlar el sangrado. Este concentrado
proviene de dos fuentes: el plasma humano y las células genéticamente modificadas
hechas por tecnología de ADN. Este concentrado es lo que al hemofílico le fgalta en sus
propios genes. Después de la inyección a los pacientes la sangre se les convierte en
"normal" durante un par de horas lo que da tiempo para la formación de un coágulo en un
vaso sanguíneo dañado. Este tratamiento no es una cura permanente, al cabo de unos 3
días no quedará huella en el sistema.
Los tratamientos de hoy día son mucho más concentrados de lo que eran en el pasado,
así que se requiere muy poco, incluso si el paciente va a ser intervenido con una cirugía
mayor o tiene una lesión importante. Los tratamientos también son muy convenientes, se
pueden almacenar en el hogar en la nevera hasta 6 meses. Por lo tanto, si el paciente se
lesiona, no necesita ir al hospital, puede ponerse una inyección en casa. Después de la
inyección sólo tarda unos 15-20 minutos en comenzar el proceso de coagulación. Existe el
riesgo de contraer otras enfermedades como el SIDA a partir del Factor VIII que se hace a
partir de plasma humano, pero a medida que la tecnología mejora los casos de SIDA ha
disminuido. No hay posibilidad de contraer enfermedades por Factor VIII de ingeniería
genética.
Los hemofílicos pueden vivir una larga vida. La razón más común de muerte temprana
entre los pacientes han sido las complicaciones relacionadas con el SIDA.

Trastornos genéticos no hereditarios[editar]

Cariotipo del trisoma 21-Sindrome de Down

Cualquier trastorno causado total o parcialmente por una falla (o fallas) del material
genético pasado de padres a hijos se considera un trastorno genético. Los genes para que
ocurran muchos de estos trastornos pasan de una generación a la siguiente, y los niños
nacidos con un trastorno genético hereditario a menudo tienen uno o más miembros de la
familia extendida con el mismo trastorno. También hay trastornos genéticos que aparecen
debido a fallas espontáneas en el material genético, en cuyo caso un niño nace con un
trastorno sin antecedentes familiares aparentes.

 El Síndrome de Down, también conocido como Trisomía 21, es una anomalía

cromosómica que afecta a uno de cada 800-1000 bebés recién nacidos. Durante la
anafase II de la meiosis, las cromátidas hermanas del cromosoma 21 no se separan,
dando como resultado un óvulo con un cromosoma extra y un feto con tres copias
(trisomía) de este cromosoma. Al nacer este defecto es reconocible debido a las
características físicas tales como ojos en forma de almendra, una cara aplanada, y
menos tono muscular que un bebé recién nacido normal. Durante el embarazo, es
posible detectar el defecto del Síndrome de Down mediante la realización de pruebas
de amniocentesis. Existe riesgo para el feto y no se recomienda a menos que la madre
embarazada tenga más de treinta y cinco años de edad. Otras anomalías
cromosómicas no letales incluyen anomalías cromosómicas adicionales del osex que
es cuando una niña (alrededor de 1 de 2.500) nace con una X en lugar de dos (XX),
esto puede causar anomalías físicas y sistemas de reproducción defectuosos. Los
niños también pueden nacer con un X extra (XXY o XXXY) que causará problemas
reproductivos y a veces retraso mental.

 Anomalías cromosómicas
En la mayoría de los casos con una anomalía cromosómica, todas las células se ven
afectadas. Los defectos pueden tener desde poco efecto hasta un efecto letal dependiendo
del tipo de anormalidad. Del 1 de cada 200 bebés nacidos con algún tipo de anormalidad
cromosómica, aproximadamente 1/3 de estos resultan en el aborto espontáneo. Las
anomalías generalmente se forman poco después de la fecundación y los padres por lo
general tiene la misma anomalía.
No hay cura para estas anomalías. Las pruebas son posibles temprano en el embarazo y
si un problema es detectado los padres pueden elegir abortar el feto.
Genes mutantes[editar]
La mutación es un cambio permanente en un segmento de ADN.
Las mutaciones son cambios en el material genético de la célula. Las sustancias que
pueden causar mutaciones genéticas se llaman agentes mutágenos. Los agentes
mutágenos pueden ser cualquier cosa, desde la radiación de rayos X, el sol, las toxinas en
la tierra o del aire y los virus del agua. Muchas mutaciones genéticas son completamente
inofensivas ya que no cambian la secuencia de aminoácidos de la proteína para la que el
gen codifica.
Las mutaciones pueden ser buenas, malas o indiferentes. Pueden ser buenas para alguien
porque su mutación puede ser mejor y más fuerte que el original. Pueden ser malas
porque podría afectar negativamente a la supervivencia del organismo. Sin embargo, la
mayoría de las veces, son indiferentes porque la mutación no es diferente de la original.
Las no tan inofensivas pueden llevar al cáncer, defectos de nacimiento y enfermedades
heredadas. Las mutaciones suelen ocurrir en el momento de la división celular. Cuando la
célula se divide, una célula contrae un defecto, que luego se transmite a cada célula
mientras continúan dividiéndose.
Los teratógenos se refiere a cualquier agente ambiental que cause daño durante el
período prenatal. Ejemplos de teratógenos comunes:

 Medicamentos: prescripción, sin receta y drogas ilegales

 Tabaco, alcohol,
 Radiación,
 Contaminación ambiental,
 Enfermedad infecciosa,
 STD,infecciones de transmisión sexual
 SIDA,
 Parásitos,
El periodo más sensible a la exposición al teratógeno es durante el periodo embrionario. El
daño fetal es menor.

Ingeniería genética[editar]
La ingeniería genética es la ciencia en la que el ADN o el gen es modificado por un
científico para hacer un gen con las características que ellos quieren que tenga y para
deshacerse de las características que no quieren que tenga el gen. Este proceso puede
aplicarse a cualquier planta, animal o persona.
La razón principal de la ingeniería genética es "producir en masa" una determinada
proteína. Cada célula es responsable de producir una determinada proteína y estas
proteínas se pueden utilizar para el tratamiento médico y el diagnóstico. El trabajo de cada
gen es controlar la producción de una proteína particular en una célula viva. Si se puede
encontrar el gen responsable desintetizar una proteína importante o útil, y si ese gen
puede ser insertado en otra célula que se pueda reproducir, entonces se puede cultivar
una colonia de células que contienen ese gen y la proteína se fabricará en grandes
cantidades. Este proceso es responsable de la insulina y las hormonas de crecimiento y
también se utiliza en las vacunas para ayudar a prevenir la hepatitis y un tratamiento para
ayudar a prevenir las infecciones virales. También es responsable en la ingeniería genética
del Factor VIII, que es un tratamiento para la hemofilia.
El primer paso es encontrar el gen en el ADN de una célula que es el responsable de la
fabricación de la proteína deseada. A continuación, ese gen se extrae o es sintetizada su
estructura química exacta. El último paso es insertar el ADN en el receptor, lo que se hace
mediante el uso de enzimas especiales para dividir una molécula de la célula receptora y
la inserción del nuevo gen.
Se han tomado muchas medidas para acercar la tecnología a la posibilidad de reparar
enfermedades genéticamente heredadas. Esperemos que algún día habrá menos bebés
nacidos con enfermedades y trastornos genéticos.

Terapia génica[editar]
La terapia génica es una forma de corregir los genes defectuosos que son la causa del
desarrollo de enfermedades. Cuando los genes son alterados las proteínas no son
capaces de funcionar normalmente y como resultado de esto pueden ocurrir defectos. La
terapia genética actual sigue siendo experimental pero en algunos casos es muy eficaz.
Los genes son transportados en los cromosomas y son las partes básicas físicas y
funcionales de la herencia. Cuando hay un trastorno genético, la terapia génica puede
ayudar a solucionar el problema de forma permanente o al menos temporalmente. La
forma más común de terapia génica es insertar un gen en un lugar inespecífico para
reemplazar un gen defectuoso. Otro método es el intercambio de genes, en el que un gen
anormal se sustituye por un gen normal. Los genes también podrían ser reparados a
través de "mutación inversa selectiva" que devuelve el gen a su función original. El grado
en que un gen se activa o desactiva también puede ser alterado.
La terapia génica funciona en la creencia del principio de que el genoma un virus se puede
manipular para eliminar los genes que causan la enfermedad e insertar en su lugar los
nuevos genes terapéuticos. Estos nuevos genes se llaman vectores de terapia génica. (El
contenedor de virus es el vector y el nuevo gen es la carga útil).

Terapia génica usando un vector adenovirus. Un nuevo gen es insertado en un vector de

adenovirus, que se utiliza para introducir el ADN modificado en una célula humana. Si el tratamiento
es exitoso, el nuevo gen hará una proteínafuncional.

Algunos de los diferentes virus utilizados como vectores de terapia génica son

 Retrovirus: una clase de virus que pueden crear copias de ADN de su genoma de
ARN original. Estas copias de su genoma se pueden mezclar en los cromosomas de
las células "anfitrionas". El VIH es un tipo de retrovirus.
 Adenovirus: una clase de virus con genoma de ADN bicatenario que causa
infecciones respiratorias, intestinales y oculares en humanos. El causante del resfriado
común es un adenovirus.
 Virus adeno-asociados : clase de virus pequeños de ADN de una sola cadena que
pueden insertar su material genético en un sitio específico del cromosoma 19, el
cromosoma 19 representa aproximadamente el 2% del genoma humano y contiene
aproximadamente 1.500 genes. Algunos de estos genes son: los que codifican la
diabetes insulino-dependiente, la distrofia miotónica, las migrañas y el colesterol alto
hereditario). Una clase de virus de ADN de doble hebra que infectan un tipo particular
de células, las neuronas, llamadas virus del herpes simplex, es otro virus común
utilizado en la terapia génica. Es el virus que causa herpes labial.
Se han realizado importantes avances en terapia génica. Hay muchos nuevos
descubrimientos que ayudan a curar y tratar enfermedades que cuestan millones de vidas.
Algunas de las enfermedades en las que se estudian curas o tratamientos mediante la
terapia génica son: parkinson, huntington, fibrosis quística, algunos cánceres, síndrome de
"Bubble Boy" y células falciformes. Con la tecnología avanzando, tal vez algún día habrá
una cura para cada enfermedad que amenaza la vida.
Regulación Genética del desarrollo y
homeostasis[editar]
Es muy fácil pensar en la genética pensando por qué tengo los ojos azules, mientras que
mis padres tienen ojos marrones. O cómo la hemofilia se transmite de madre a hijo, y no
de madre a hija. Pero la genética es más profunda que eso.
En la concepción se comienza como una sola célula. Esa celda se fue dividiendo. Se
empieza a ganar masa adquiriendo nuevos recursos (desde la madre) y aumenta el
número de células. Una vez que el grupo de células se hace mayor algunas de ellas se
especializan y unas se convirtieron en el hígado, otras se convirtieron en el corazón, los
pulmones, el cerebro, y así sucesivamente.
¿Por qué ocurre esto? ¿Cómo es que ese pequeño grupo de células "sabía" cuándo era el
momento de especializarse? Ocurre porque su ADN tiene control regulador sobre todo su
sistema. Si no lo hiciera, ese grupo de células sólo seguiría dividiéndose como células
indiferenciadas y nunca se especializaría, nunca tomaría forma o función.
Gracias al control regulador genético sobre su sistema, su anatomía se forma
correctamente con todo los órganos en su lugar apropiado. Incluso después del desarrollo
fetal, la regulación genética controla todavía lo que cada célula produce y cómo funciona.
La pubertad no sucede a la edad de doce años. La pubertad ocurre porque los genes de
su código genético se desencadenan por su crecimiento y desarrollo, haciendo que su
sistema endocrino comience a producir las hormonas apropiadas, causando así que
madure sexualmente. Incluso el envejecimiento está controlado genéticamente.
Los mecanismos de regulación genética no se estudian aquí, pero vale la pena señalar
que cualquier paso de la expresión génica puede ser modulado, desde el paso de
transcripción de ADN-ARN a la modificación postraduccional de una proteína.
La regulación génica da el control celular sobre la estructura y la función, y es la base para
la diferenciación celular. Una célula también puede responder a los cambios en su entorno
alterando la expresión génica. Por ejemplo, una célula pancreática expuesta a altos niveles
de glucosa libera insulina preformada que estaba almacenando. Sin embargo, si los
niveles altos de glucosa continúan, la célula transcribirá copias adicionales del gen para
producir insulina y así aumentar la producción de insulina para satisfacer la demanda. Esta
es la homeostasis en acción.

Glosario[editar]
Alelo: un miembro del par de genes que ocupan una posición especifica en un cromosoma
específico. Autosoma: cromosoma que no está relacionado con el cromosoma sexual.
Cromosoma: cadena de AND en forma de hilo y asociada a las proteínas del núcleo de la
célula que portan genes y funciones en la trasmisión de información hereditaria.
Fibrosis quística: trastorno genético recesivo que afecta la mucosa de los pulmones,
generando otras dificultades respiratorias.
Síndrome fetal alcohólica: combinación de defectos al nacer producto de consumo de
alcohol de la madre durante el embarazo.
Gen: es un segmento del ácido nucleico que contiene la informacion necesaria para
producir producto funcional generalmente una proteína.
Genética: es la ciencia de los genes, herencia y variación de los organismos.
Genoma: grupo completo de información genética de un organismo, incluido el AND y
RNA.
Genotipo: grupo de genes de un organismo. Es la huella del material genético.
Hemocromatosis: trastorno metabólico que causa incremento en la absorción del hierro,
que es depositado en el tejido del cuerpo y órganos, la acumulación del hierro en el cuerpo
puede ser toxica y dañina.
Hemoglobina: componente de glóbulos rojos que transporta oxigeno.
Hemofilia: grupo de trastornos de herencia en que los individuos no pueden coagular la
sangre.
Herencia: características asignadas a un niño por sus padres.
Gen modificador: altera la forma en que otros genes están expresados en el fenotipo.
Herencia multifactorial: cualidad o trastorno determinado por genes múltiples y/o efectos
medioambientales.
Fenotipo: apariencia física de los organismos
Poligénicos: cualidad donde la expresión es influenciada por más de un gen.
Gen regulador: inicia o bloquea la expresión de otro genes.
Ligado al sexo: perteneciente a una cualidad de un trastorno determinado por el
cromosoma sexual y que puede ser portado de otra célula.
Anemia falciforme: trastorno recesivo donde los glóbulos rojos pierden forma, llevando
otros problemas de salud.
Sintetizador: se hace usando un proceso químico
Herencia unifactorial: cualidad o trastorno determinado por un solo par de genes.
Cigoto: célula formada por la unión de los gametos del hombre y la mujer. Un cigoto es la
célula que resulta de la fertilización.

Genética Molecular

La biología molecular "resucitó" a la genética materializando al gen, permitiendo su aislamiento,

clonación, análisis, caracterización e incluso su manipulación. Además a partir de la secuencia
de bases de un gen, se puede deducir la naturaleza de su producto: la proteína. La disciplina
híbrida de genética y biología molecular es llamada genética molecular, que en conjunción con
las ciencias fisiológicas estudia la estructura, expresión y función de los genes y proteínas
dentro de los organismos. Gran parte del interés inicial de la genética molecular se centró en el
origen de las patologías hereditarias monogénicas (en general raras). La búsqueda de estos
genes inspiró el llamado "Proyecto Genoma Humano" y está ampliando el interés también a
enfermedades comunes (frecuentemente mutigénicas y multifactoriales). Actualmente se
conoce genes involucrados en la propensión a diabetes, asma, cáncer, enfermedades
cardiovasculares, siquiátricas, infecciones, suceptibilidad a fármacos o afinidad por la música
entre otras características hereditarias.

El conocimiento de la estructura de los genes y sus proteínas han permitido hacer una
"disección molecular" de las enfermedades correlacionando los síntomas con el tipo y lugar de
mutaciones, revelando la importancia y función de las diferentes regiones. A veces distintas
mutaciones en el mismo gen causan enfermedades clínicamente diferentes, como las distrofias
musculares de Duchenne (muy severa y letal) y la de Becker (a veces imperceptible) causadas
por mutaciones en distintas partes del gen de la distrofina. Otro ejemplo de un gen con
mutaciones con diferentes fenotipos es el gen PPARG cuyas diferentes mutaciones están
asociadas con obesidad, diabetes tipo 2 o con cáncer al colon (ver tabla 3). La utilización de
organismos modelos mutantes, transgénicos o con genes inactivados (noqueo de genes), así
como la inmunocitoquímica permiten estudiar con más detalle la distribución y función de la
proteína normal y mutante. El análisis de las mutaciones en humanos sirve para el diagnóstico,
pronóstico y en algunos casos prevención de enfermedades. Además el conocimiento de una
anomalía a nivel molecular permite el diseño de terapias usando "farmacología inteligente o
dirigida" tomando en cuenta las distorsiones de proteínas mutantes; proteínas recombinantes y
la promisoria utilización en la terapia génica.
Mutación del ADN: Base molecular de las enfermedades hereditarias

Una carta al editor, que sólo ocupó una página de la revista Nature, es el artículo más
trascendente en las ciencias biológicas y médicas del siglo XX (1). Allí se revelaba la estructura
del ácido desorribonucleico (ADN) formada por las dos cadenas complementarias antiparalelas
explicando 2 requisitos para ser la molécula de la herencia: 1) que se autorreplique y pase de
célula a célula y de generación a generación y 2) que contenga información que pueda ser
traducida en caracteres.

La replicación del ADN se basa en la complementariedad antiparalela de sus bases.

Conociendo la secuencia de una de las cadenas podemos copiar una complementaria (Ver J.
Espinoza en este mismo número). Este proceso ocurre normalmente sin errores en la
duplicación del material desde el cigoto hasta las 1014 células de un adulto. La información
genética está contenida en la secuencia de sus bases y puede ser de 2 tipos: reguladora o
codante. Las secuencias reguladoras pueden activar, silenciar, aumentar, disminuir o modular
la expresión de un gen en tejidos específicos. Las secuencias codantes contienen una
información codificada en grupo de tres bases (codones) y que es traducida en los aminoácidos
que componen las proteínas. Así las secuencias reguladoras nos dicen cuándo, cómo y dónde
se expresa un gen y las secuencias codantes nos indican qué proteína es producida.

Eventualmente un cambio (mutación) en la secuencia del ADN puede destruir una señal de
regulación, cambiar un aminoácido por otro produciendo una distorsión o truncar una proteína.
Estos cambios en la expresión y estructura de la proteína serán generalmente
contraproducentes y sólo en rarísimas ocasiones una mutación mejorará la eficiencia del
producto. Cada proteína tiene un rol bien definido en la célula y en el organismo (estructural,
enzimático, regulador, transportador, etc.), rol optimizado, en algunos casos, a través de miles
de millones de años de evolución. Si la mutación se produce en células germinales
(precursoras de gametos) la información de las proteínas anómalas será transmitidas a través
de generaciones.

Una proteína anormal va a producir un disturbio en su entorno ya sea a nivel estructural o

funcional que afectará la actividad de un tejido, un órgano o un sistema provocando
frecuentemente un cuadro clínico. La severidad dependerá de la distorsión de la proteína, la
importancia del tejido, órgano o sistema afectado; o de alternativas para compensar la
anomalía (ejm. algunas isoenzimas o vías metabólicas).

Búsqueda de genes responsables de enfermedades

A la fecha se han catalogado alrededor de 5,000 enfermedades genéticas, es decir anomalías

causadas por mutaciones en genes y frecuentemente heredadas. OMIM - On Line Mendelian
Inheritance in Man -, la biblia de los genetistas clínicos, es una recopilación de enfermedades
genéticas clasificadas durante muchos años. OMIM es mantenida al día por Victor McKusick y
su equipo y se puede encontrar en http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Omim/searchomim.html. Se
percibe un déficit aparente de la cantidad de enfermedades con la cantidad de genes en el
genoma (probablemente entre 40,000-80,000) y esto tiene 2 razones principales: la primera es
que casi todos de genes se expresan individualmente en estado embrionario y fetal como en un
concierto sinfónico: en el momento y con la intensidad precisa para formar, modelar y disolver
los diferentes tejidos y órganos a través del desarrollo. Una mutación en esta mayoría de genes
dará embriones y fetos con problemas para proseguir en el desarrollo y que no llegan a
término. La segunda razón es un problema de percepción médica: lo que parece ser una
enfermedad homogénea (el mismo cuadro clínico-fenotipo), se trata en realidad de muchas
enfermedades causadas por mutaciones en genes totalmente diferentes. Tenemos el caso de
la retinitis pigmentosa (retinosis pigmentaria), degeneración progresiva de la retina que produce
visión en túnel y puede llevar hasta la ceguera total. Mutaciones en cualquiera de los más de
30 genes localizados en diferentes cromosomas causan la enfermedad y se cree que hay
varias decenas más por descubrir.

La citogenética nos permite reconocer los cromosomas con una zonificación longitudinal clara y
oscura, formando las llamadas bandas cromosómicas (como ejemplo ver figura 1). Estas
bandas son constantes y características de cada cromosoma, estimándose alrededor de 300
en todo el genoma nuclear (22 autosomas y los cromosomas sexuales). Cada banda contiene
genes específicos (un estimado promedio de 200 genes/banda) y centenas de marcadores
genéticos, las bandas sirven de hitos en la localización y cartografía de genes. A veces un gen
no ha sido identificado; pero su localización en una banda cromosómica es suficiente para
trazar su cosegregación en una familia con marcadores genéticos a modo de etiquetas que
identifican específicamente una región del genoma. Dentro del llamado "Proyecto del Genoma
Humano" se están localizando e identificando genes conocidos y nuevos a paso acelerado y
para el futuro inmediato queda la tarea de determinar su actividad y averiguar su
responsabilidad en enfermedades (ver Espinoza en este número).

Algunos genes responsables de enfermedades genéticas

El estudio de genes y proteínas involucrados en diferentes enfermedades genéticas ayuda a

entender y formular hipótesis acerca de los mecanismos por los que mutaciones en los genes
resultan en una enfermedad. A continuación se presenta una revisión arbitraria pero tratando
de mostrar diferentes enfermedades cuyos genes responsables ya han sido identificados y que
nos ayudan a explicar la mecánica de las anomalías. Por convención, las iniciales en
nomenclatura genética son abreviaturas en inglés y se utilizará de esta manera en este
artículo.

Síndrome de Down
El síndrome de Down es un desorden genético bastante frecuente con una frecuencia
aproximada de 1: 150 embarazos y 1: 600 nacidos. El síndrome de Down es también la causa
más común de retardo mental, y ocurre con similar frecuencia en todos los grupos étnicos. El
retardo mental (de grado variable) y la hipotonía neonatal están en el 100% de los pacientes;
hacia los treinta años los pacientes presentan placas amiloides en el cerebro y con amasijos
neurofibrilares, similar a la patología de Alzheimer. Rasgos físicos conspicuos son
braquicefalia, nariz achatada con puentes elevados, epicanto, protusión de la lengua, cuello
corto. Hay otros rasgos que no son conspicuos; pero son mucho más frecuentes que en sujetos
normales: deficiencia cardiovascular, deterioro de huesos y coyunturas, inmunodeficiencia,
leucemia, cataratas, etc.

La mayoría de pacientes con síndrome de Down presenta 3 copias completas del cromosoma
21 (trisomía libre). Sin embargo trisomías parciales con o sin síndrome de Down delimitan a
21q22 como la zona crítica que contiene los genes que producen el síndrome, aunque todavía
no se descarta la acción de otros genes en 21q21. La detección se hace mediante la
observación microscópica de preparaciones cromosómicas debiendo recurrir al bandeo o a la
técnica de hibridación in situ con fluorescencia (FISH) en caso de rearreglos que involucran
trisomías parciales. Cabe comentar que el cromosoma 21 es el más pequeño del genoma y el
más pobre en genes después del cromosoma Y, lo que explica en parte la alta viabilidad de la
trisomía 21 en comparación con trisomías de otros cromosomas. Hay genes que están
óptimamente dosificados con 2 cromosomas; una copia extra derivará en la sobreproducción
de ciertas proteínas originando un desequilibrio en la homeostasis de las células.

La relativa pobreza en genes del cromosoma 21 ha sido confirmada recientemente, por su

comparación con la secuencia del cromosoma 22, similar en tamaño (2). Varios de los genes
de la región crítica 21q21-q22 ya han sido aislados, clonados y analizados en enfermedades
humanas y modelos animales. Por su actividad son candidatos para formar parte del grupo de
genes responsables de algunas características fenotípicas del síndrome de Down (3, 4, 5).

1. APP (proteína precursora de placa amiloide), localizada en 21q21 cuya mutación produce un
tipo hereditario de la enfermedad de Alzheimer.
2. DSCR1 (Down syndrome critical region protein 1) es una proteína cuyo gen está en 21q22 y
se expresa exclusivamente en cerebro y corazón sugiriendo una influencia en retardo mental y
propensión a enfermedades cardiovasculares .
3. T1AMP1 (gen del mieloma del linfocito T1) produce leucemia, que estaría ligado a la alta
incidencia en el síndrome de Down. Leucemias tipo ALL and AML son 10-20 veces más
comunes y leucemia megacariocítica aguda llega a 200 veces la frecuencia normal, felizmente
es temporal desapareciendo en los primeros meses de vida.
4. SOD1 (sulfóxido dismutasa 1). Gen mutante en esclerosis lateral múltiple familiar. Ratones
mutantes en SOD1 tienen lenguas engrosadas y "envejecimiento prematuro" de articulaciones.
5. MNBH (Minibrain Drosophila). Homólogo encontrado en una cepa mutante de mosca de fruta
Drosophila melanogaster que presenta un cerebro pequeño y problemas en "test de
aprendizaje".
6. SIM (Single-minded Drosophila homolog). Gen homólogo de Drosophila, el mutante presenta
problemas en "tests de memoria".
7. COL18A1, COL6A1, COL6A2 (colágenos), expresados en tejido óseo y conectivo; quizás
asociados con características faciales, corporales y está probada la actividad de COL6A1
yCOL6A2 en tejido cardiaco fetal en ratón. También se demostró una propensión a problemas
cardiacos asociados a alelos de COL6A1 en pacientes Down.
8. CRYAA (Crystallin aA). Mutaciones producen catarata familiar.
9. IFNR1, IFNR2, IFNR3 (receptores de interferón), CPA1 (b integrina o CD18) involucrados en
la respuesta inmune, que puede ser asociado a la alta propensión de infecciones en los
pacientes Down. Figura 1. Esquema de cromosoma 21 con la posición relativa de los genes
APP1, SOD1, IFNR y CRYA1. Los cromosomas se dividen en bandas que contienen genes
específicos. El brazo corto se designa p y el brazo largo q. En el síndrome de Down (niña a la
derecha) existe generalmente 3 cromosomas 21 en vez de 2, ocasionalmente hay trisomía
parcial que involucra solamente 21q21 y 21q22 indicando que ésta es la región crítica para los
síntomas.

La Enfermedad de Huntington

Enfermedad neurodegenerativa, hasta hace poco conocida como "corea de Huntington" por los
movimientos involuntarios que recordaban una coreografía. El estudio patológico muestra
degeneración en los núcleos basales con la muerte de las neuronas espinosas medias. Hay
perturbación emocional con demencia progresiva, el paciente muere aproximadamente 20 años
después del inicio de la enfermedad. Pertenece a un grupo de enfermedades neurológicas que
presenta un curioso fenómeno llamado anticipación: con el paso de cada generación la
enfermedad se expresa a menor edad. En la enfermedad de Huntington esta anticipación está
sesgada: generalmente aparece cuando la herencia es paterna, probablemente asociada a la
fisiología de la espermatogénesis.

La enfermedad de Huntington es autosómica dominante y su gen, HD o IT15 (Huntington

disease o important transcript #15) se localiza en 4p16 - brazo corto del cromosoma 4, banda
16- y su proteína producto es la huntingtina (6). El gen HD se expresa en el cerebro y varios
otros tipos celulares como linfocitos, tejido muscular o en gónadas; curiosamente esta
expresión no corresponde exactamente a los órganos afectados por la enfermedad. Estudios
de inmunocitoquímica muestran que la proteína huntingtina se localiza en neuronas
especialmente en el striatum coincidiendo con las primeras áreas afectadas. A nivel subcelular
la huntingtina se encuentra asociada frecuentemente con microtúbulos en las regiones
somatodendríticas de las neuronas y también se le detecta asociada con vesículas sinápticas.
Aunque no se conoce su función exacta, se cree que la huntingtina tiene función de anclaje o
transporte de organelas (7). Experimentos en ratones con genes "noqueados" (inactivados)
revelan que mutantes homocigotos se pierden inmediatamente después de la gastrulación
revelando su papel en el desarrollo (8).

La única mutación en HD detectada a la fecha es la expansión de un triplete (CAG)n que

normalmente se encuentra repetido de 9 a 35 veces mientras que en pacientes se repite entre
40 a 100 repeticiones, de 36 a 39 unidades tiene penetrancia variable (9). Este tipo de
mutaciones llamadas dinámicas, han sido descubiertas hace sólo 10 años, en el síndrome del
X-frágil, otra enfermedad neurodegenerativa, 2da causa de retardo mental después del
síndrome de Down, (10). Las mutaciones dinámicas son inestables y pueden aumentar (o
disminuir) en sucesivas divisiones celulares o sucesivas generaciones. En Huntington la
longitud de las expansiones están en proporción directa con la severidad de la enfermedad e
inversa con la edad de inicio: en sucesivas generaciones hay más unidades del triplete (CAG)n.
Esto dificulta la replicación provocando en general "patinadas" de la ADN polimerasa
expandiendo (insertando) unidades extras en el ADN original (11). La expansión a través de
varias generaciones explica su aumento progresivo en longitud haciéndola gradualmente más
severa lo que explica la anticipación. La detección y diagnóstico en laboratorio es realizada por
la técnica de la amplificación PCR del segmento genómico conteniendo la repetición (CAG)n.

El triplete CAG corresponde a glutamina en el código genético, así una expansión de CAG dará
una cantidad de glutamina anormalmente mayor. Esta proteína mutante es reconocida por su
región poliglutamina (poliGlu) y clivada en el citoplasma por proteólisis. El segmento que
contiene poliGlu se traslada al núcleo donde precipita formando inclusiones y posiblemente
interfiera con la maquinaria de transcripción y gatille apoptosis. La inmunohistología muestra
inclusiones de la proteína mutante en los núcleos de los ganglios basales. Se produce lo que
en genética molecular se llama "ganancia de función" o sea una propiedad nueva, ausente en
la proteína normal: La localización nuclear, la baja solubilidad y agregación provocada por el
exceso de glutamina, y posible interferencia con la transcripción y apoptosis (12).

Mucoviscidosis (Fibrosis Quística)

Enfermedad caracterizada por disfunciones en las glándulas exocrinas del páncreas, del
intestino, bronquios y glándulas sudoríparas con niveles de cloro y sodio encima del nivel
normal. La mayoría de pacientes presentan insuficiencia de las enzimas pancreáticas con la
consecuente desnutrición. Sin embargo la mortalidad está más relacionada a problemas
pulmonares, por la formación de una mucosidad poco hidratada, viscosa, difícil de remover por
las células ciliares del tracto respiratorio. A consecuencia de esto hay mala ventilación por
estrechez de la luz bronquial, además se acumula material contaminante facilitando la infección
recurrente principalmente por Pseudomona aeruginosa. Existe variabilidad en la afección en los
diferentes órganos y la enfermedad frecuentemente provoca la muerte antes de los 20 años;
sin embargo hay casos menos severos con pacientes que sobreviven hasta edades
avanzadas.

La enfermedad es recesiva, su gen responsable CFTR (cystic fibrosis transmembrane

regulator) está localizado en el brazo largo del cromosoma 7 (7q21) (13). La proteína es en sí
misma un canal (o bomba) de cloro, perteneciente a una familia de transportadores de
membrana muy activos que usan la energía del ATP. La estructura la conforman los dominios
hidrofóbicos transmembranares insertados en la capa bilipídica, 2 dominios que ligan ATP y
una región regulatoria (ver figura 3).

FIGURA 3a

Se han detectado alrededor de 800 diferentes mutaciones correlacionadas con diferentes

fenotipos. El 70% de los pacientes (caucásicos en Europa y Norteamérica) tienen una mutación
(llamada DF508) que elimina la fenilalanina del codón (aminoácido) 508. Esta fenilalanina es el
sitio de una señal de glicosilación -como tarjeta de embarque- para trasladar CFTR desde el
retículo endoplásmico a la membrana celular (a través del Golgi). La proteína mutante es
rápidamente reconocida por un sistema que degrada proteínas de membrana/secreción
defectuosas y es eliminada en el mismo retículo, por lo tanto no se insertará en la membrana
como normalmente corresponde (14).

Una mutación que inactiva la proteína funcional como (DF508), que trunque, no produzca o
distorsione drásticamente la proteína, provocará una mucoviscidosis más severa con
insuficiencia pancreática además del problema bronquial. Un ejemplo es la mutación
Gln551Asp que cambia una glicina (básica) por un aspartato (ácido) en una zona de adhesión
del ATP, lo que inactiva el transporte de cloro a pesar de ubicarse correctamente en la
membrana (14, 15) . Una mutación que no cambie drásticamente la naturaleza del aminoácido
dará una proteína subóptima; pero parcialmente funcional. La enfermedad en estos casos es
menos severa, usualmente con actividad normal o aceptable del páncreas, como el caso de la
mutación Arg117His que cambia una arginina (aminoácido básico) por una histidina (también
básico) (15).

Experimentos in vitro han demostrado que sólo se necesita alrededor de 6% de células

expresando un gen CFTR normal para que la población tisular tenga una actividad exocrina
normal. Esto explica la recesividad de esta enfermedad: una persona heterocigota (un gen
afectado y uno normal) produce más que suficiente (50%) para suplir la necesidad de esta
proteína en los tejidos. Esta razón será también la base de estrategias para la corrección
mediante terapia génica; concentrándose quizás en una reducida población de las células del
tracto respiratorio, ya que estas determinan la vida de los pacientes (16).

Diabetes mellitus
En los números 1 y 2 del volumen 39 de esta revista se presentó un simposio muy completo
sobre diabetes mellitus revisándose los conceptos clínicos y las complicaciones en los
diferentes sistemas. Aunque el aporte genético se menciona directamente en un artículo (17),
en los otros se puede vislumbrar la participación de distintos genes. Esto es sugerido por la
variedad de síntomas, las diferentes proteínas involucradas y las variaciones poblacionales.

La diabetes es uno de los paradigmas de las enfermedades multifactoriales o complejas,

producidas por la conjunción factores ambientales y genes con influencia variable. Una
mutación en un gen predispone; pero no siempre es factor suficiente para provocar la
enfermedad. Esto contrasta con la mayoría de las enfermedades monogénicas (mendelianas),
como Huntington o mucoviscidosis donde la mutación en un gen es suficiente para
desencadenar la patología. En enfermedades complejas el riesgo de tener la enfermedad es
del orden de 5-15% en cada generación, se dice que la enfermedad "corre en familias" aunque
en pocas familias parezca herencia mendeliana (con riesgo de 25 a 50%). Esta herencia atípica
hizo que la diabetes fuera vista hasta hace poco una pesadilla para los genetistas.

TABLA 1

CLASIFICACIÓN CLINICA de DIABETES (tomado de ref. 18)

Tipo 2
Tipo I (IDDM) MODY
(NIDDM)

Edad inicial Juvenil > 40 años Juvenil

Proporción 0.4% (Reino 6% (EEUU) Rara

Unido)
Control Hipoglucemia Hipoglucemia oral
de hiperglicemia Requiere insulina oral

Riesgo en Autosómico dominante (50%)

hermano 6-10% 10-15%
No
Obesidad No Asociación fuerte

La clasificación de la diabetes desde el punto de vista genético ha sido facilitada por la

distinción clínica de 2 tipos principales de diabetes: tipo 1 ó IDDM (insuline-dependent diabetes
mellitus, diabetes tipo 2 ó NIDDM (non-insuline-dependent diabetes mellitus). En la IDDM hay
carencia de insulina, aparece a corta edad y está asociada con obesidad. En la NIDDM hay
insulina; pero las células blanco no responden al estímulo, el inicio de la enfermedad es
generalmente en la edad madura, se puede controlar con dieta y está frecuentemente asociada
con obesidad. Además hay una tercera variante llamada MODY (maturity-onset diabetes of the
young), poco frecuente, de herencia dominante, no dependiente de insulina; pero la edad de
inicio en la niñez o pubertad. El análisis molecular ha mostrado que mutaciones en un mismo
gen pueden causar MODY o NIDDM dependiendo de la naturaleza de la mutación (ver Tabla
3).

Los avances con el estudio de genes y del genoma han permitido refinar los estudios y
demostrar que la diabetes es en realidad una constelación de enfermedades provocadas en
parte por mutaciones en decenas de genes y que convergen en síntomas similares.

TABLA 2

GENES PARCIALMENTE RESPONSABLES de la DIABETES MELLITUS

INSULINO DEPENDIENTE (IDDM o diabtes tipo i).
El locus indica que se sabe que un gen reside en una región del genoma, que
 puede o no estar caracterizado.

Locus Localización Proteína/Gen conocidos

IDDM1 6p21 DQB/DQB del HLa (MHC)

IDDM2 11p15 Insulina / INS

IDDM3 15q26 desconocido

IDDM4 11q13 desconocido

IDDM5 6q24-q27 desconocido

IDDM6 18q21 desconocido

IDDM7 2q31 NEURODI / (neuronal

development) a confirmar

IDDM8 6q25-q27 desconocido

IDDM11 14q24-q31 desconocido

IDDM12 2q33 CTLA4 (cytotoxic Tlymphocyte

associated 4)

IDDM13 2q34 desconocido

IDDM15 6p21 desconocido (No HLA)

IDDM17 10q25 Detectado en familias de

beduinos árabes

La IDDM es producida principalmente por autoinmunidad a la insulina o a proteínas de los

islotes de Langerhans y el gen más frecuente fue denominado IDDM1. Estudios iniciales
indicaban como candidato IDDM1 al gen HLA-DR (con los alelos DR3 y DR4) del cluster HLA
(Human Leukocyte Antigen), parte del complejo mayor de histocompatibilidad en 6p21. Sin
embargo estudios posteriores señalan al vecino gen HLA-DQb (proteína DQB) que presenta
una mayor correlación entre mutaciones y la enfermedad. Un aspartato en posición 57 (asp57)
en DQB parece importante para un funcionamiento normal: 96% de los pacientes IDDM1
carece de asp57 en ambos cromosomas, presentando otro aminoácido en esa posición,
mientras que esto se observa sólo en 19% de personas normales (19). Estudios cristalográficos
muestran que DQB tiene una conformación distinta a los otros HLA en los alrededores de
asp57, que le da preferencia por péptidos específicos, un cambio de aminoácido distorsionaría
este sitio de reconocimiento (20). Otro gen en IDDM es por supuesto, el gen de la insulina (INS
referida a la proteína, IMMD2 referida a la enfermedad), localizado en 11p15. Hay indicación de
otros genes que han sido mapeados a distintas regiones del genoma; pero aún no han sido
aislados y caracterizados como IDDM4 en 11q13, IDDM5 en 6q25, IDDM8 en 6q27 y IDDM12
en 2q33.

Mientras que algunos genes propuestos como IMMD han sido descartados como artefactos del
análisis estadístico, como por ejemplo IDMM5 (21).

Los análisis genéticos en NIDDM son menos claros que los IDDM, parece haber más genes;
pero con menos influencia en la enfermedad. Como consecuencia, la variación genética en
NIDDM es más marcada y los genes parecen tener diferente prevalencia en las distintas
poblaciones estudiadas. En algunos grupos nativos de Norteamérica, Sudáfrica y Finlandia hay
asociación con alelos del grupo HLA lo que indicaría que uno de los genes de la región estaría
involucrado en la enfermedad en estas etnias. En los descendientes de mejicanos en EE.UU.
hay genes que están localizados en 2q37, 16q22 y 19p13.

TABLA 3

ALGUNOS LOCI-GENES ASOCIADOS a MODY y a la PROPENSIÓN de IDDM

(diabetes tipo I) y NIDDM (diabetes tipo 2). Dependiendo de la naturaleza y la
posición de una mutación en el mismo gen, aquella puede causar distintas
 enfermedades.
Ver GCK, PPARG o DCP/ACE

Locus Localización Proteína/Gen conocidos

MODY 1 20q12-q13 Factor nuclear del hepatocito 4 alfa

(HNF4A)
MODY2-NIDDM- 7p15-p13
Diabetes mellitus Glucoquinasa (GCK) / Hexoquinasa 4
gestacional /HK4)

MODY3-IDDM 12q24.2

MODY4-IDDM 13q12.1 Factor nuclear del hepatocito 1 alfa

(HNF1A)
MODY5 17cen-q21.3
Factor promotor de insulina 1 (IPFI)
NIDDM1 2q
Factor de transcripción 2 (TCF2)
NIDDM2 12q
Mejico-amercianos de Texas /
NIDDM3 20q desconocido

NEURODI 2q31 Desconocido, diferente a HNF1A

PPARG 3p25 Desconocido, diferente a HNF4A

NEURODI / (neuronal development)

PPARG (Receptor y del peroxisoma

proliferador-activado).
Diferentes mutaciones asociadas con:
Dipeptidil 17q23 obesidad, cáncer al colon (mutaciones
carboxipeptidasa I somáticas).
NIDDM con acanthosis nigricans e
hipertensión.

DCPI / ACE (angiotensin converting

enzyme).
Suceptibilidad a nefropatía diabética y
enfermedades cardiovasculares.

Trabajos clásicos con los nativos del Suroeste de EE.UU., especialmente la etnia Pima de
Nuevo Méjico, muestran alta incidencia de NIMMD y obesidad en condiciones de vida
occidentalizada (sedentaria, con dieta con exceso de azúcar y grasa). La contraparte son los
miembros de la misma etnia que se separaron hace algunos cientos de años y que viven en
México en condiciones de vida no occidentalizadas y que no presentan problemas de diabetes
ni obesidad: las 2 poblaciones son casi idénticas genéticamente; pero el estilo de vida
desencadena la anomalía. Al menos 4 genes de suceptibilidad pre-diabética en el grupo Pima
han sido mapeados tentativamente en 3q21-24 (concentración de insulina en ayunas y acción
in vivo), 4p15-q12 (concentration de insulina en ayunas), 9q21 (test de tolerancia a glucosa
oral, concentración de insulina luego de 2 horas) y 22q12-13 (glucosa plasmática en ayunas)
(22).

Estudios de segregación en una gran familia con MODY sirvieron para apuntar al gen de la
glucoquinasa (GCK ó MODY2 en 7p15-p13), que mostró ulteriormente mutaciones en más
familias con MODY y otras mutaciones con familias con NIDDM. A la fecha se han determinado
5 genes que producen MODY con ciertas mutaciones y NIDDM con otras. Los genetistas
asignan los genes de acuerdo a la enfermedad y un número, este nombre puede tener
sinónimos cuando el gen y su proteína han sido identificadas, como el ejemplo MODY2 = gen
de la glucoquinasa (GCK).

Por otro lado los modelos animales pueden dar luces de procesos que todavía no detectamos
en anomalías humanas: hay un alelo (variante genética) del gen IRS-1 (insulin receptor
substrate # 1) que es bastante más frecuente en los pacientes con NIDDM que en la población
normal; pero se ignora su rol en la enfermedad. La proteína IRS-1 es sustrato de la tirosin
kinasa del receptor de la insulina (INSR), y probablemente tenga función de adherir y activar
otras señales de transducción luego de ser fosforilada. La deficiencia de IRS-1 en ratones
produce una ligera hiperglicemia apenas detectable. Una proteína análoga llamada IRS-2 fue
identificada en ratones produciéndoles NIMMD cuando se inactiva, e igualmente se desconoce
su rol en humanos.

Para analizar el efecto aditivo de estos genes se inactivaron IRS-1, IRS-2 y INSR en ratones y
luego se cruzaron líneas para obtener combinaciones de los distintos genes en heterocigosis.
La diabetes se desarrolló en 40% de los ratones con la inactivación heterocigota de los 3 genes
a la vez, en 20% para INRS e IRS-1, en 17% para INRS e IRS-2 y en 5% para INRS solo. A
pesar que las combinaciones INSR IRS-1 e INRS IRS-2 dan número parecidos, la fisiología era
diferente. Mutantes INSR IRS-1 produce resistencia severa a la insulina en músculo
esquelético e hígado con hiperplasia de células b. Mientras que mutantes INSR IRS-2 producía
resistencia severa en hígado, resistencia leve en músculo esquelético e hiperplasia modesta de
células b (23).