ARTIGO ORIGINAL

53

Carolina Alves Lima1

Denise Leite Maia Monteiro2
Walney Ramos de Sousa3
Hiperplasia congênita de suprarrenal por
deficiência de 21-hidroxilase: relato de
caso
Congenital adrenal hyperplasia by deficiency of 21-hidroxylase: case report

Resumo
Este artigo relata um caso raro de hiperplasia congênita de suprarrenal (HCSR) de manifestação tardia. Paciente com 14 anos, branca,
que apresentava amenorreia primária e hirsutismo na primeira consulta do ambulatório de ginecologia do Hospital das Clínicas de
Teresópolis. Solicitados exames que evidenciaram elevação acentuada dos níveis de 17-hidroxiprogesterona (17-OHP) e aumento do
volume da suprarrenal direita com perda de sua morfologia na tomografia computadorizada (TC), confirmando o diagnóstico de
HCSR parcial. A paciente desenvolveu síndrome de Cushing iatrogênica com uso de prednisona, sendo substituída por dexametasona
com excelente resposta. O objetivo desse estudo foi demonstrar diferentes formas de abordagem da patologia e a importância do
diagnóstico precoce, a fim de reduzir a morbidade e melhorar a qualidade de vida em pacientes afetados pela doença.

Unitermos
Hiperplasia suprarrenal congênita; adolescência

Abstract
This report describes a rare case of a patient with CAH on a late manifestation. The patient was a 14-years-old, white, presented primary
amenorrhea and hirsutism on her first consultation at HCT gynecology clinic. It was observed a huge elevation on the 17-0H progesterone
and an elevation on right adrenal volume with loss of its regular morphology on CT confirming parcial CAH diagnose. After starting
prednisone she developed iatrogenical Cushing Syndrome and so it was replaced by dexametasone with excellent results. The objective of
this study was to show different ways to manage this disorder and the importance of the early diagnosis in order to reduce morbidity and
improve welfare to the patients.

Key words
Adrenal hyperplasia congenital; adolescence

1
Médica residente em Ginecologia e Obstetrícia do Hospital de Jacarepaguá/MS e do
Hospital Maternidade Carmela Dutra (HMCD); pós-graduada em Videoendoscopia
Ginecológica no Instituto Fernandes Figueira da Fundação Oswaldo Cruz
(IFF/FIOCRUZ).
2
Mestra e doutora em Ciências, na Área de Saúde da Criança e da Mulher, da FIOCRUZ;
professora titular do Centro Universitário Serra dos Órgãos (UNIFESO); coordenadora
do setor de Ginecologia para Adolescentes do Hospital de Jacarepaguá/MS.
3
Professora do UNIFESO.

Adolescência & Saúde volume 6 ■ nº 4 ■ outubro 2009

 54 Hiperplasia congênita de suprarrenal por deficiência Lima et al.
de 21-hidroxilase – relato de caso

Introdução Deficiência da 21-hidroxilase

Hiperplasia congênita das suprarrenais (HCSR)
é um erro inato do metabolismo dos esteroides,
transmitido geneticamente e de caráter autossô-
mico recessivo. As baixas concentrações de cortisol
plasmático levam ao aumento da secreção de hor-
mônio adrenocorticotrófico (ACTH), estimulando
cronicamente as suprarrenais, provocando hiperpla-
sia funcional com consequente desvio da produção
hormonal. A maioria dos pacientes com HCSR apre-
senta defeito na 21-hidroxilação.
Há duas formas principais de HCSR: a) forma
clássica, que envolve bloqueio da atividade enzi-
mática total ou parcial e está presente ao nascer;
b) forma não-clássica, ou forma tardia, que aparece
em qualquer idade, manifestando-se como puber-
dade precoce, clitoromegalia, hirsutismo, acne e
perturbações menstruais; é uma forma mais suave
de deficiência e envolve somente o bloqueio par-
cial da atividade enzimática(19, 20).
É a forma mais comum, responsável por
90% a 95% dos casos de HCSR(28). A deficiência
da 21-hidroxilase (21-OH) resulta na conversão
diminuída de 17-hidroxiprogesterona (17-OHP)
e 11-deoxi-cortisol (composto S) e da progeste-
rona e 11-deoxi-corticosterona. A deficiência leve
ou parcial dessa enzima afeta a hidroxilação na
camada fasciculada, com produção moderada de
cortisol, normal de aldosterona e aumentada de
andrógenos (deidroepiandrosterona [DHEA] e seu
sulfato [DHEA-S] e testosterona) e de substâncias
intermediárias 17-OHP(8, 16).
Sua frequência está aumentada num certo
tipo de população, os judeus Askenasi, nos quais
um em cada 27 expressa a doença(13).
A HCSR perdedora de sal, que é a forma mais
grave, afeta 75% das pacientes com manifestações
congênitas durante as primeiras duas semanas de
vida e resulta em crise hipovolêmica com perda de

aldosterona
1

colesterol 11-desoxicorticosterona corticosterona

1 9

pregnenolona progesterona 11-desidrocorticosterona

3
7
17OHprogesterona
8
4
2 11-desoxicortisol cortisol
DHEA androstenediona
colesterol
5 cortisona
androsterodiol testosterona
1. desmolase oxidante
6 2. 3β-desidrogenaseΔ5 isomerase
estradiol 3. 17α-hidroxilase
4. 17-20 CC liase
5. 17β-desidrogenase
estrona 6. aromatases
7. 21-hidroxilase
8. 11-hidroxilase
9. 11-desidrogenase
10. 11-aldolase

Figura 1 – Esteroidogênese
DHEA: deidrolpiandrosterona.

volume 6 ■ nº 4 ■ outubro 2009 Adolescência & Saúde

Lima et al. Hiperplasia congênita de suprarrenal por deficiência
sal e risco de vida, acompanhada por hiponatre-
mia, hipercalcemia e acidose(2).
Hiperplasia suprarrenal
congênita não-clássica de
aparecimento no adulto (HSRA)
A deficiência de 21-OH do tipo não-clássico
representa a deficiência parcial da 21-hidroxilação,
que produz uma hiperandrogenemia mais leve e
de início tardio. Sua ocorrência depende parcial-
mente do déficit funcional resultante de mutações
que afetam os dois alelos para enzima 21-OH. Os
portadores heterozigotos de mutações na enzima
21-OH demonstram níveis de 17-OHP normais em
condições basais e pouco elevados após estímulo,
mas não há anormalidades nos androgênios cir-
culantes. Algumas mulheres com defeito genético
leve nos dois alelos apresentam pequena elevação
das concentrações circulantes de 17-OHP, mas não
há sinais ou sintomas clínicos(2).
Os sintomas hiperandrogênicos da HSRA são
leves e costumam surgir na puberdade ou mais tar-
de. Apresentam-se em três variedades fenotípicas:
com anormalidades ovulatórias e características
compatíveis com síndrome dos ovários policísticos
(SOP), com hirsutismo isolado sem oligomenorreia,
ou com elevação dos níveis circulantes de androgê-
nios, mas assintomáticas(1).
Aspectos clínicos e laboratoriais
Na HCSR, o hiperandrogenismo é intenso,
evolui e acentua-se depois do nascimento, existin-
do variações determinadas pelo tipo de deficiência
enzimática.
A deficiência da 21-OH acarreta, nos casos
leves, apenas virilização e, nos severos, também
distúrbios hidroeletrolíticos (desidratação, hipona-
tremia, hipercalcemia e acidose), que se manifestam
nos primeiros dias de vida, podendo levar a óbito
quando não são diagnosticados e tratados. Nesses
indivíduos, o cortisol mostra níveis baixos, a aldos-
terona, níveis normais ou diminuídos e os níveis de
Adolescência & Saúde volume 6 ■ nº 4 ■ outubro 2009
55
de 21-hidroxilase – relato de caso
17‑OHP, DHEA, DHEA-S, testosterona e progesterona
estão elevados. Contudo, nas formas não-clássicas,
a 17-OHP se apresenta em níveis limítrofes e, para
esclarecimento, deve-se realizar teste de estímulo
com hormônio adrenocorticotrófico (ACTH)(23).
Na infância, apresentam desenvolvimento so-
mático avançado com relação à idade cronológica,
com hipertrofia muscular, maior estatura e viriliza-
ção progressiva, podendo já aparecer pelos sexuais
aos 2 ou 3 anos de idade. Entretanto, por volta dos
10 a 12 anos, cessa o crescimento (ação dos andró-
genos nas cartilagens de crescimento), ficando a
estatura final muito abaixo da média, e o fenótipo,
em decorrência da atuação androgênica, mostra-se
francamente masculino.
A função do eixo hipotálamo-hipófise-gona-
dal pode estar comprometida. Elevados níveis de
andrógenos podem interferir na ação do estradiol,
no pico de hormônio luteinizante (LH), resultando
em amenorreia ou perturbações menstruais(11). Por
outro lado, se a doença não for controlada adequa-
damente ou tiver o diagnóstico tardio, há excessiva
secreção de andrógenos suprarrenais. O avanço so-
mático e a maturação esquelética estão associados
à atividade prematura dos neurônios hipotalâmicos
reguladores da puberdade, levando a puberdade
precoce para idade cronológica, porém apropriada
para idade óssea.
A idade óssea, avaliada pelo estudo radiológi-
co de mãos e punhos, evidencia avanço com rela-
ção à idade cronológica.
O risco de mulheres com forma não-clássica
terem filhos com HCSR forma clássica é de 2,5% e,
com forma não-clássica, de 14,8%(17).
Diagnóstico
É fundamentado em níveis basais do substra-
to para 21-OH, a 17-OHP. Em formas mais leves do
distúrbio com manifestações posteriores (HSRA), o
diagnóstico depende de níveis de 17-OHP basais,
após estimulação com ACTH.
O nível de 17-OHP abaixo de 200 ng/dl na
fase folicular basal praticamente exclui o distúrbio,
enquanto níveis acima de 500 ng/dl estabelecem
 56 Hiperplasia congênita de suprarrenal por deficiência Lima et al.
de 21-hidroxilase – relato de caso
o diagnóstico. Caso esses níveis estejam entre 200
e 500 ng/dl, é necessário teste de estímulo com
ACTH(1).
No teste de estímulo com ACTH, os níveis
plasmáticos de 17-OHP são avaliados uma hora
após a administração intravenosa de um bolo de
0,25 mg de ACTH 1-24 (Cortrosyn). Os níveis de 17-
OHP após estimulação com ACTH na HSRA costu-
mam ser maiores que 1.000 ng/dl(1).
Os testes de estímulo com ACTH, bem como
depressão com dexametasona, são indicados quando
as dosagens hormonais não permitirem o diagnósti-
co diferencial, situação relativamente frequente nas
formas não-clássicas das deficiências enzimáticas, e
quando houver suspeita de neoplasia suprarrenal(24).
O volume das glândulas suprarrenais pode ser
avaliado por ultrassonografia (US), tomografia com-
putadorizada (TC) ou ressonância magnética (RM),
podendo estar bilateralmente aumentadas na hi-
perplasia congênita, enquanto o aumento unilate-
ral pode ser sugestivo de neoplasia(25).
A possibilidade do diagnóstico pré-natal da
síndrome nos dias atuais é realidade, permitin-
do prevenção da virilização dos fetos femininos
comprometidos, graças à descoberta da relação
entre doença e sistema antígeno leucocitário
humano (HLA). Esse exame é realizado, hoje, pelos
estudos do gene C4-CPY 21B, pelo southern blot-
ting, e das mudanças desse gene pela reação em
cadeia de polimerase (PCR) em células de vilosidade
coriônica ou do líquido amniótico, comparando-se
o genótipo do feto com o de seus pais. É recomen-
dado para casais que já tiveram filhos afetados ou
com história familiar(6).
Tratamento
É excelente a resposta ao tratamento desde
que iniciado precocemente, pois determina dife-
renciação fenotípica feminina e função normal no
eixo hipotálamo-hipófise-ovariano. O sucesso tera-
pêutico em alguns casos é completo, pois, além de
promover a diferenciação sexual e de ciclos mens-
truais, possibilita a gravidez, apesar de o índice de
abortamento ser elevado.
volume 6 ■ nº 4 ■ outubro 2009 Adolescência & Saúde
Em adultos com HCSR, foi demonstrado que a
dexametasona suprime melhor o eixo hipotalâmico-
hipofisário do que o acetato de cortisona ou a
hidrocortisona em doses equivalentes(21). Também
pode induzir menor retenção hídrica do que outros
corticosteroides. A administração noturna, com uma
dose de 0,25 a 0,5 mg, é mais eficaz. Em algumas
pacientes, o tratamento em dias alternados com a
mesma dose é suficiente. Recomenda-se avaliação
periódica do cortisol sérico. Se forem mantidas
concentrações séricas matinais de cortisol acima de
2 μg/dl, a supressão excessiva, com consequente
diminuição da responsividade hipotalâmica-hipofisá-
ria-suprarrenal ao estresse agudo, será improvável(3).
A monitorização do tratamento é feita por níveis
de andrógenos, quadro clínico, velocidade de cresci-
mento e avanço na idade óssea. Doses insuficientes
levam a baixa estatura final, e doses excessivas, a
quadro de hipercorticismo, com comprometimento
do potencial de crescimento(5). O melhor controle
parece ser o da monitorização do crescimento nos
períodos de estirão na infância e na puberdade, com
ajustes medicamentosos adequados(24).
Em recém-nascidos com perda de sal, há ne-
cessidade de hidratação parenteral e succinato sódi-
co de hidrocortisona administrado em bolo por via
endovenosa (EV) (50 mg/m²/superfície corpórea) e
100 mg/m² adicionado no líquido de infusão em 24
horas. Dexametasona é de difícil controle nas crian-
ças, porém é útil depois da puberdade, pois deter-
mina menores flutuações na supressão da função
suprarrenal. Na deficiência de mineralocorticoides,
usa-se 9 alfa-fluoridrocortisona, 0,05 a 0,2 mg/dia, e
o controle é feito pela determinação da atividade da
renina plasmática(24).
Nas formas não-clássicas, dá-se preferência à
dexametasona 0,23 mg/m², à noite, a menor dose
possível capaz de manter o quadro controlado. A
dose usual em adultas é de 0,25 a 0,5 mg/m² de
dexametasona em dias alternados, esquema ideal
para que se consiga o bloqueio das glândulas sem
causar hipercortisolismo. O tratamento é associado a
antiandrogênios e contraceptivos orais até a melhora
do quadro de hirsutismo(24).
A prednisona é outra excelente opção de
tratamento, principalmente a partir da puber-
Lima et al. Hiperplasia congênita de suprarrenal por deficiência
dade, pois tem menores índices de hipercor-
tisolismo, a dose usual para o adulto é de 5 a
10 mg/dia, e o controle é feito à semelhança das
demais drogas(24).
O uso precoce de corticoides nas primeiras
semanas de vida intrauterina impede a virilização
em cerca de um terço dos fetos femininos. A dexa-
metasona nessa época é preferida pela sua resistên-
cia à degradação placentária(24).
Sem dúvida, muitas pacientes com HSRA
são tratadas, sem diagnóstico, com terapias para
hiperandrogenismo ovariano ou SOP, com proges-
togênios para regulação do endométrio, citrato
de clomifeno ou gonadotropinas para indução da
ovulação, ou progestogênios e antiandrogênios
para controle do hirsutismo. Essas terapias podem
ser apropriadas como alternativas ao tratamento
com glicocorticoides, mesmo quando a HSRA é re-
conhecida como a causa dos sintomas(24).
Relato de caso
BRL, 14 anos, branca, procurou o ambulatório
do Hospital de Clínicas de Teresópolis Costantino
Ottaviano (HCTCO) em 2005, por amenorreia pri-
mária e hirsutismo.
Na investigação em 29/08/05, foi solicitada
dosagem de 17-OHP com valor de 144 ng/ml
(normal = fase folicular – 0,35 a 1 ng/ml, fase
Figura 2 – Primeira consulta
Adolescência & Saúde volume 6 ■ nº 4 ■ outubro 2009
57
de 21-hidroxilase – relato de caso
lútea – 1,3 a 3,6 ng/ml) e TC de abdome em
03/11/05, que evidenciou aumento do volume da
adrenal direita com perda de sua morfologia habi-
tual. Níveis de hormônio folículo-estimulante (FSH),
estradiol e hormônio tireoestimulante (TSH) eram
normais (Figuras 2 e 3).
A paciente foi acompanhada em conjunto com
a endocrinologia. Novos exames em 04/01/06 reve-
laram 17 cetoesteroides (9,8 mg/24 h), cortisol uriná-
rio (15,7 mcg/24 h), androstenediona (18 ng/ml) e
17-OHP (412 ng/ml), sendo então iniciada prednisona
na dose de 5 mg/dia.
No acompanhamento a paciente evoluiu
com melhora dos níveis de 17-OHP, porém com
desenvolvimento da síndrome de Cushing iatro-
gênica (fácies cushingoide, aumento de peso e es-
trias em coxas, nádegas e abdome – Figuras 4 e
5). Optou-se pela troca da medicação para dexa-
metasona (2 cp. 0,5 mg/manhã), tendo evoluído
com melhora satisfatória nos níveis hormonais e
menarca em 07/07/06 (aos 15 anos). Foi reduzi-
da a dose de dexametasona para 0,5 mg/dia com
melhora dos sinais da síndrome de Cushing iatro-
gênica. Em 03/05/07 obteve normalização dos ní-
veis de androstenediona (3,4 ng/ml) e de 17-OHP
(1,2 ng/ml). A última consulta foi em 15/05/09,
aos 18 anos, quando referia ciclos menstruais re-
gulares, peso normalizado (43,5 kg), estatura final
de 1,58 m e desejava iniciar método contracepti-
vo (Figura 6).
Figura 3 – Aumento de volume de suprarrenal direita com perda de sua morfologia
 58 Hiperplasia congênita de suprarrenal por deficiência Lima et al.
de 21-hidroxilase – relato de caso
Figura 4 – Fácies cushingoide Figura 5 – Acantose nigricans
Discussão
A HCSR devido à deficiência da 21-OH é
uma desordem comum, caracterizada por defei-
to na biossíntese do cortisol, acompanhando ou
não defeito na síntese da aldosterona e excesso
de androgênio. A forma clássica, também conhe-
cida como forma grave, ocorre em 1:15.000 nas-
cimentos em todo o mundo, enquanto a forma
não-clássica ou leve ocorre aproximadamente
em 1:1.000 nascimentos em todo o mundo e é
muito mais comum (até 1:20) em certos grupos
étnicos(14).
A deficiência da 21-OH leva ao aumento da
produção de precursores do cortisol e androgênios
pela glândula. Mesmo as formas leves de hiper-
plasia podem resultar em infecções pulmonares e
sinusites graves, síncope ortostática, baixa estatura
e acne grave. Mulheres com a forma leve de HCSR
apresentam geralmente hirsutismo, oligomenor-
reia e infertilidade.
A HCSR é diagnosticada pela demonstração
de excesso de precursores séricos do cortisol du-
rante o teste de estímulo com ACTH.
Os precursores adrenais esteroides da 21-OH
podem ficar levemente elevados na forma não-
clássica, sendo intermediários entre os portadores
heterozigotos da deficiência enzimática e os da
forma grave(18).
volume 6 ■ nº 4 ■ outubro 2009 Adolescência & Saúde
Figura 6 – Última consulta em maio de 2009
Dependendo do laboratório, indivíduos afe-
tados apresentam nível sérico de 17-OHP maior do
que 1.000 a 1.500 ng/dl, 60 minutos após cortico-
tropina (ACTH) intravenosa (IV) em bolo. Devido à
variabilidade circadiana dos hormônios da córtex
adrenal, o diagnóstico pode ser perdido se somen-
te for dosado o nível basal da 17-OHP ao final do
dia. A gravidade de sinais e sintomas do excesso de
androgênios varia muito, existindo, inclusive, qua-
dros assintomáticos. Os sintomas mais comuns são
pubarca precoce em crianças, acne grave, hirsutis-
mo e oligomenorreia em mulheres jovens(22).
O tratamento da HCSR pode ser complicado
tanto por síndrome de Cushing iatrogênica como
por hiperandrogenismo inadequadamente tratado,
ou por ambos(4, 14).
Apesar do tratamento adequado de substitui-
ção com glico e/ou mineralocorticoides, o resultado
final ainda deixa a desejar. A estatura final na maior
parte das casuísticas está entre - 1 e - 2 desvio padrão
(DP) com relação à estatura alvo(9, 10). Verificou-se que
a altura final da paciente com HCSR por deficiência
de 21-OH é beneficiada caso ocorra associação da
glicoterapia com uso do hormônio do crescimen-
to (GH) e do análogo de agonista de liberação do
hormônio luteinizante (LHRH)(12). Há referências a
ciclos anovulatórios, acne, hirsutismo, infertilidade,
obesidade, sinais de Cushing e disfunções sexuais
decorrentes de estenose do introito vaginal(29).
Lima et al. Hiperplasia congênita de suprarrenal por deficiência 59
de 21-hidroxilase – relato de caso

A fim de otimizar os resultados do tratamen- hiperandrogenismo, redução da dose de hidro-

to, tem sido proposta como terapêutica alternati-
va associação de hidrocortisona, fludrocortisona,
flutamida (inibidor da 5a-redutase tipo 2) e tes-
tolactona (inibidor da aromatase). Os resultados
preliminares após dois anos de tratamento foram
promissores e indicam raros efeitos colaterais(15).
Porém, é necessário aguardar resultados em maior
prazo para confirmar a eficácia desse tratamento.
Outra alternativa para tratamento da
HCSR-21-OH é a suprarrenalectomia bilateral,
que pode ser cirúrgica, por via aberta ou lapa-
roscópica, ou medicamentosa, com uso de doses
baixas de mitotane (4,5 g/dia)(7, 27). A vantagem
da segunda é a possibilidade de ser reversível,
pois os efeitos da deficiência de DHEA-S e DHEA,
a longo prazo, ainda não foram determinados.
A indicação dessa conduta deve ser reservada às
meninas com a forma clássica da HCSR-21-OH,
causada por mutações que abolem a atividade
enzimática e que apresentam controle hormonal
difícil. Esse procedimento pode ser realizado du-
rante a correção cirúrgica da genitália externa,
tendo como dados positivos controle total do
cortisona para duas vezes ao dia e redução do
número de avaliações hormonais(27).
Outra possibilidade futura é a injeção intra-
adrenal de adenovírus não-replicante contendo
a sequência genômica do CYP21 humano cor-
rigida. Já foi realizada inoculação do vírus em
ratos sem atividade da 21-OH e houve manuten-
ção dos níveis normais de corticosterona por 40
dias(26).
As novas terapêuticas da HCSR-21-OH pare-
cem promissoras, porém ainda estão em fase expe-
rimental, sendo necessário aguardar evolução em
maior prazo para avaliar seu real benefício.
Os diagnóstico e tratamento precoces da
HCSR visam ao controle do hiperandrogenismo
sem afetar a velocidade de crescimento e à pre-
servação de função gonadal, fertilidade e estatura
final. No caso relatado com uso da prednisona na
dose de 5 mg/dia, obteve-se melhora nos níveis de
17-OHP, porém, com o desenvolvimento da sín-
drome de Cushing iatrogênica, foi iniciada, então,
dexametasona, com melhora dos níveis de 17-OHP
e posterior menarca.

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volume 6 ■ nº 4 ■ outubro 2009 Adolescência & Saúde