Introducción, conceptos generales, epidemiología.
Fisiopatología: los fármacos como antígenos
capítulo 66
J.M. Cortada Macías, M.C. López Serrano, A. Blasco Sarramián, C. Mayorga,
M.J. Torres Jaén
HISTORIA DEL ESTUDIO DE LA ALERGIA
A MEDICAMENTOS EN ESPAÑA
El diccionario define la Historia como la narración y exposi-
ción de acontecimientos verdaderos, pasados y memorables. Se
incluyen los sucesos, hechos o manifestaciones de la actividad
humana de cualquier tipo. Esto a veces se olvida y parece que
sólo es interesante referirse a los calificados como grandes acon-
tecimientos. La Historia de la Medicina es la confirmación de este
aserto y en ella y dentro de lo que pueda significar la alergia,
tiene cabida lo referente a la alergia a medicamentos con espe-
cial dedicación a nuestro país. Vale la pena antes de pormeno-
rizar el tema, referirse, en lo posible, al alcance científico al plan-
tearse desde cualquier punto de vista, lo que debe incluirse en
el concepto.
Los expertos fijan para ello, un periodo de tiempo más lejano
que el momento actual, que varía mucho según la importancia
y repercusión del sucedido y su imparto en la sociedad. Si en
conjunto la alergia es una especialidad joven al menos en su
actual estructura, todavía lo es más en lo referido a la alergia a
medicamentos. A los alergólogos españoles nos cabe el orgullo
de haber sido, prácticamente, los pioneros en el estudio de esta
importante faceta de la especialidad que adquiere cada vez más
importancia. Una ojeada a los tratados de hace años confirma
este aserto: lo máximo, un capítulo dedicado a manifestaciones
clínicas y referenciado sobre todo a la penicilina y contrastes
yodados.
Las limitaciones lógicas que tiene un escrito de este tipo
hacen posible que algún acontecimiento de relieve pueda que-
dar disminuido. No es ésta la intención del que esto escribe, pero
es una servidumbre que hay que asumir. Ello quizás pueda hacerse
más evidente en las referencias a los primeros tiempos en los
que la alergia a medicamentos era una incipiente inquietud en
muchos de nosotros, motivada por una realidad frente a la cual
no sabíamos bien qué actitud tomar. Si hay dificultades para
reseñar los inicios de una historia, también las hay cuando inten-
tamos fijar hasta cuándo, cronológicamente, se extiende esta
situación.
Afortunadamente el interés actual del tema lo acerca muchí-
simo a todos nosotros y, por lo tanto, sería pueril y alargaría inne-
cesariamente este escrito, reseñar acontecimientos referidos a
la alergia a medicamentos que están en la mente de todos e
incluso algunos forman parte de la práctica diaria de muchos
grupos de trabajo de nuestro país.
Desde muy antiguo es sabido que los medicamentos pue-
den producir reacciones indeseables; un ejemplo es el de la aspi-
rina y gastropatías. Otra manifestación, entonces inexplicable
por la época, era la de la llamada fiebre medicamentosa relacio-
nada con la persistente administración de un medicamento. Tam-
bién los contrastes radiológicos yodados eran frecuente motivo
de reacciones a veces graves; algunas equiparables a un shock
anafiláctico o anafilactoide. También la detección de discrasias
sanguíneas confirmó la reacción medicamento-accidente. Estas
y otras reacciones sirvieron para individualizar un conjunto de
situaciones englobadas como reacciones adversas a medicamen-
tos (RAM) de las cuales un grupo puede ser de causa alérgica.
Según la definición de la OMS, se entiende por RAM “cualquier
efecto perjudicial o no deseado que ocurre tras la administra-
ción de una dosis medicamentosa normalmente utilizada en la
especie humana para la profilaxis, diagnóstico y/o tratamiento
de la enfermedad o para la modificación de una función bioló-
gica”. Dentro de esta definición tienen que estar incluidas las
reacciones alérgicas (AM) producidas por mecanismos inmuno-
lógicos, conocidos o no.
Es por lo años 1960 que los alergólogos tomamos plena con-
ciencia del papel que debemos desempeñar en el estudio y pre-
vención de RAM por la existencia de un grupo con mecanismo
alérgico. Somos plenamente conscientes de que un grupo de
estas reacciones tienen un mecanismo inmunológico y, por lo
tanto, son procesos alérgicos, aunque en algunos casos este
mecanismo es sólo una especulación teórica. Tuvo mucho que
ver con ello el descubrimiento de la IgE (Isizaka-1964) y su impli-
cación en muchas reacciones de hipersensibilidad. Desafortuna-
damente, el tiempo ha demostrado que dicho mecanismo en el
que se implica esta IgE no es el más habitual en los procesos de
alergia a medicamentos (AM).
Una de las más antiguas reacciones medicamentosas califi-
cada como tal sea la descrita por Jarisch-Herxheimer, producida
en algunos luéticos al ser tratados con bismuto. Comparte anti-
güedad con el llamado fenómeno de Swarzman, descrito en
1298 Introducción, conceptos generales, epidemiología. Fisiopatología: los fármacos como antígenos
1928, que relata necrosis locales después de repetidas inyeccio-
nes de extractos bacterianos. Se buscaron explicaciones para
todo ello: Walzen dice que es un proceso de reactividad local;
Germen habla de una alteración circulatoria, pero llaman la aten-
ción las explicaciones de Urbach, que dice que son procesos
de hipersensibilidad aunque no puede precisar de qué tipo. Un
paso más lo da Wolf-Eisner, que indica, que la sustancia medi-
camentosa puede formar, con proteínas de los tejidos o del suero
del paciente, un alérgeno completo y actuar como tal con todas
las secuelas que ello comporta.
Se perfilan dos situaciones referidas al mecanismo de estas
reacciones de AM y que ya hemos insinuado: una de tipo más
o menos predecible y otras que no lo son, entre las que están
las seudoalérgicas y las propiamente alérgicas. Esto comporta
dificultades para el diagnóstico y hace que los alergólogos nos
enfrentemos con situaciones que poco tienen que ver con nues-
tra especialidad, a menos que aceptemos plenamente que las
RAM deben ser de nuestra incumbencia. Es una situación a valo-
rar que hasta ahora no está resuelta. Las dificultades diagnós-
ticas son muy antiguas, ya que exploraciones que podríamos
denominar clásicas, tienen relativo valor en la exploración de
AM. Las pruebas cutáneas tienen muchas limitaciones y, más
aún, las pruebas in vitro. En el transcurso de este capítulo se
hace amplia referencia a la metodología diagnóstica, tanto in
vivo como in vitro, y es probable que la anterior afirmación siga
siendo válida.
Antes hacíamos referencia a algunos medicamentos que
pusieron al clínico en la senda de la relación medicamento-ana-
filaxis. La penicilina ocupa la primacía. Fue este medicamento el
que evidenció con mucha claridad la relación del accidente medi-
camentoso con un mecanismo inmunológico detectable. Ade-
más, sirvió como acicate al estudio de reacciones producidas por
otros medicamentos, abriendo un camino, aún ni mucho menos
cerrado.
Quizás podemos considerar que todo este interés empezó
con la aparición en nuestro medio, y en 1966, del libro Alergia
a drogas de E. Mathov(1). Aunque el autor no es propiamente
español, el libro está escrito en nuestro idioma y la vinculación
del autor con nosotros hace importante esta referencia. En 1969,
en la Revista Clínica Española, Domínguez Lázaro escribe sobre
Reacciones alérgicas a medicamentos(2). Es uno de los trabajos
pioneros sobre el tema. También fuera de España existen algu-
nas publicaciones: los libros del Prof. Gervais(3), de Rajka(4) y de
D. Vautrin(5).
Al autor se le plantea el problema de la cronología referida
a las publicaciones de autores españoles y que, conforme a lo
dicho, merezcan su inclusión como reseña histórica; ello puede
comportar olvidos. Por una serie de razones, creemos que esta
reseña de trabajos y publicaciones debe alcanzar hasta 1985. Es
un periodo de tiempo importante y nutrido de trabajos que
sirvieron para que la AM tuviera, en el contexto de la alergolo-
gía española, la importancia que actualmente presenta. Las rea-
lizaciones posteriores a esta fecha también merecen ser referen-
ciadas pero, por ser un número importante, requeriría un corpus
doctrinal que superaría el contenido de este artículo.
No hay prácticamente ningún grupo de trabajo de nuestro
país que no haya dedicado una parte de sus trabajos al estu-
dio de la AM, junto a valiosos esfuerzos individuales, bien en su
aspecto global, bien en su aspecto parcial o particular. Desde
la experiencia personal del problema visto en conjunto hasta un
determinado trabajo de investigación, todo ello es ampliamente
tratado por los autores españoles. El revulsivo para ello fueron
los simposios de AM que desde hace muchos años tienen lugar
en nuestro país y que comportan un cúmulo de publicaciones
que afortunadamente no ha acabado todavía.
La cátedra de Alergia de la Universidad de Navarra (Dres.
Oehling - Diéguez - Sanz) ha trabajado con especial dedica-
ción en los “tests diagnósticos in vitro”, tan deseados por los
alergólogos. Es importante el libro del Prof. Oehling Alergia a
Medicamentos aparecido en 1982(6). Otra entidad pionera de
esta faceta de la especialidad, la Clínica de la Concepción, de
Madrid, a la que dio cabida el impulso a la Alergología la visión
maestra del Prof. Jiménez Díaz, también se ha sentido preocu-
pada por el mismo tema (Dres. F. Lahoz, Sastre y cols.). Otro
grupo importante en la génesis de publicaciones sobre la AM es
el de la Clínica Puerta de Hierro de Madrid, cuyo director, el Dr.
Domínguez Lázaro, publica en 1969 y en la Revista Clínica Espa-
ñola un artículo sobre “Reacciones Alérgicas a Medicamentos”(2).
En el quinquenio 1970-1975, López-Botet(7) publica su “Alergia
a Medicamentos”. Del Rey Calero y González J.(8) escriben tam-
bién en la Revista Clínica Española sobre los tests in vitro en el
diagnóstico de la AM, tema que ya interesaba a los alergólogos
españoles y que, como seguiremos comprobando, sigue intere-
sando. Es conocido e impacta en nuestro medio el libro del Prof.
de Weck Drug reaction(9).
Queremos resaltar que la mayoría de las publicaciones vie-
ron la luz en la Revista Alergologie et Immunopatologie, fun-
dada en 1972 por el Prof. Oehling, y en la Revista Clínica Espa-
ñola. Alguna otra publicación de índole general recogía alguna
publicación sobre el tema. En 1971 y 1972, el Prof. López Botet
coordinó dos publicaciones(10,11) referidas a los dos primeros sim-
posios de AM que se organizaron en Benidorm. Estas diversas
publicaciones dieron acogida a distintos trabajos sobre el tema.
Por razones extramédicas, estaba prácticamente vedado el acceso
de autores españoles a revistas extranjeras que, por otra parte,
poca atención daban entonces a la AM.
Un periodo interesante es el que corresponde a los años
1975-1980. Los trabajos y, por lo tanto, sus publicaciones se
diversifican, no sólo en la temática, sino en la procedencia de
los autores, aunque persisten los que podríamos llamar clásicos
a los que se une algún grupo que sería importante como es el
de Sevilla, del Prof. Conde Hernández. En este tiempo, Froutch-
man R. y Olivé A. publican su Alergia a Medicamentos(12), tema,
por cierto, recurrente en las publicaciones hasta 1985, lo que
demuestra, no sólo el interés del tema, sino una cierta limita-
ción conceptual que permitía incluir esta temática en una limi-
tada publicación. García Sellés y Rubio Sotés(13) ven aparecer en
la Revista Clínica Española su Alergia a quimioterápicos y anti-
bióticos no betalactámicos, Basomba escribe sobre Alergia a
penicilina(14) y Cortada Macías sobre Rast a penicilina(15). El ya

mencionado Rodríguez Lázaro publica Alergia a analgésicos del
grupo pirazolónico(16). Conocemos el interés foráneo sobre el
tema en la publicación de R. Patterson Allergy diseases(17). Se
hace clara la tendencia hacia los trabajos referidos a antibióti-
cos y analgésicos que precisamente son los que, en las estadís-
ticas, reflejan mayor incidencia.
Hasta 1985 siguen apareciendo múltiples trabajos de temá-
tica cada vez más diversificada aunque llama la atención la edi-
ción en estos años de cuatro trabajos con el título genérico Aler-
gia a Medicamentos. Son sus autores Muñoz Lázaro y Fernández
de Corres(18), Oehling(6), Boltey i Sala(19) y Crisci y cols.(20). De este
autor, conjuntamente con Oehling, había aparecido en la Revista
Alergologia et Immunopathologia su trabajo sobre “la transfor-
mación leucocitaria en el diagnóstico de la alergia a medicamen-
tos”. Del mismo tema, pero centrado en la penicilina y en la
misma revista, publican A. Sastre(21), M. Rodríguez y cols. En
Medicine aparece un trabajo de E. Subiza y cols.(22): Mecanismos
de predicción de enfermedades inmunológicas mediadas por
IgE. Una revista extranjera acoge un trabajo de A. Basomba y su
grupo referido a ASA tríada. También en ese quinquenio apa-
rece el importante libro del Prof. De Weck referido a Allergic
reactions to drug(23). Es importante recordar la incorporación
activa a los trabajos sobre esta temática del grupo del Hospital
Clínico de Madrid, con C. Martínez Cócera al frente(24).
También iniciaban valiosas aportaciones los grupos de tra-
bajo del Hospital 12 de Octubre (J. Rodríguez) con la Dra. G.
Canto de portavoz(25,26), el grupo del Hospital Ramón y Cajal (C.
Losada, e.p.d.), ambos de Madrid(27,28). El grupo de Sevilla (Dr.
Conde Hernández)(29) se consolida como importante en la inves-
tigación de algunas facetas de la AM. O también, de esta ciu-
dad, los trabajos del Hospital La Paz(30,31).
Cronológicamente hemos fijado 1985 como límite a esta
referencia histórica. Más cerca en el tiempo sería actualidad y,
además, es tal la cantidad de trabajos y publicaciones que harían
su relación interminable. Desde 1985 el trabajo de investigación
se universaliza, no sólo en España, sino también en el exterior.
La temática referida de AM adquiere cada vez más importancia.
Nos referimos a la participación de Prieto Andrés y Guerrero Fer-
nández en el curso de los postgraduados en la reunión de la
EAACI Mallorca 87(32). Consideramos muy importante la eclo-
sión del grupo de Málaga presidido por M. Blanca con valiosos
colaboradores y que, con el paso del tiempo, habría que con-
vertirse en el líder en estudio sobre betalactámicos precisamente.
Su presencia en revistas nacionales y extranjeras es abundante
y constate(33-38).
Hasta estas fechas (1980) el mecanismo inmunológico, vista
la poca incidencia relacionada con la IgE, se fue enfocando hacia
otros mecanismos buscando una explicación, primero teórica,
después experimental y, finalmente, en algunos casos, práctica.
Probablemente el grupo marsellés del Prof. Charpin entendió
enseguida la importancia del asunto y, en diversos trabajos,
sus componentes se situaron entre los avanzados en el estudio
de esta problemática(39). Probablemente sólo R. Patterson, en
EE.UU., entendió, en aquella época, la importancia del asunto
e inició interesantes trabajos sobre el tema de AM. Para este
Reacciones alérgicas inducidas por fármacos 1299
autor y su grupo, el asunto era importante y el alergólogo tenía
mucho que decir y hacer al respecto(40).
No se debe olvidar la figura del Prof. López Botet (Valencia)
que organizó, ya en 1971, un simposo (Benidorm), repetido en
1977 en el mismo lugar, dedicado a la AM. Nunca se había cele-
brado nada parecido. Pero, antes de seguir en el comentario de
estos simposios, es justo recordar la figura del Dr. Emilio López
Botet, iniciador de este tipo de reuniones. Fue profesor de la Facul-
tad de Medicina de Valencia y presidente de la SEAIC. Pero, ante
todo, fue un científico inquieto y preocupado, no sólo por la
docencia, posiblemente la pasión de su vida, sino también por la
investigación. Comprendió enseguida la importancia del tema y
a él dedicó esfuerzos y preocupaciones. Se impone un recuerdo.
En el primer simposio de AM (Benidorm, 1971) se estudian
principalmente las manifestaciones clínicas con la intención de
que, una vez lograda su identificación, hacer un diagnóstico de
las mismas. Este simposio estuvo muy influenciado por lo que
era entonces la situación de la alergia en España, muy influen-
ciada, todavía, por la Medicina Interna, de la que iba diferen-
ciándose, y con situaciones que vislumbraban la posibilidad de
que, con su expansión temática, tuviera suficiente personalidad
para una total diferenciación. En realidad poco se sabía en lo
referente a AM y lo primero era darle una forma y un contenido
considerando que muchas manifestaciones clínicas del pro-
ceso son comunes a otros procesos debidos a diferente etiolo-
gía. Entre los asistentes al simposio quedó la impresión de que
se abría un camino de final entonces imprevisible pero que con-
tribuía a ensanchar el campo de la alergia. Además, se conocía
poco lo que fuera de España se opinaba y trabajaba sobre el
tema y, por una serie de circunstancias ajenas a la medicina, la
comunicación personal y la escrita llegaban con dificultad. Pero
es evidente que la edición de las actas de este y del siguiente
simposio marcaron un camino y fueron, con toda probabili-
dad, una de las primeras publicaciones con exclusiva dedicación
a la temática de la AM(41,42).
En el segundo simposio (Benidorm, 1977), la temática se
centró en el diagnóstico de la AM. En este tiempo, el mecanismo,
vista la poca incidencia de relaciones con un mecanismo IgE,
se fue enfocando hacia otros mecanismos, buscando primero
una explicación teórica, después experimental y, finalmente,
su posible implicación práctica. Se insistió mucho en la posible
aplicación al diagnóstico de la AM de las técnicas habitualmente
empleadas por todos nosotros: tests cutáneos y alguna prueba
de laboratorio, y se presentaron los primeros trabajos referidos
al impacto de algunas células inmunológicamente activas. Quedó
la inquietud de encontrar alguna prueba de laboratorio que, sin
ningún riesgo para el paciente, aclarara el papel de determinada
sustancia en la fenomenología de la AM.
En 1983, el Dr. Cortada tomó el relevo al Prof. López Botet
y organizó en Palma de Mallorca un tercer simposio de AM(43).
Tuvo una temática poco frecuente en nuestro país: estuvo dedi-
cado a situar al alergólogo frente a la problemática de índole
ética y legal que la AM presenta. En comparación con otros pro-
cesos alérgicos, el diagnóstico de la AM presenta unos riesgos
más acentuados, tanto para el paciente, como para el práctico
1300 Introducción, conceptos generales, epidemiología. Fisiopatología: los fármacos como antígenos
que lo efectúe. El poco rendimiento de los tests habituales hace
necesaria la búsqueda de nuevos procedimientos y, entre ellos,
destaca la práctica de los de provocación-tolerancia. Estas prác-
tica entraña un riesgo que el alergólogo debe conocer y valorar
y, sobre todo, prevenir en lo posible, tanto en lo referente al
paciente expuesto al citado riesgo, a veces importante, como al
alergólogo que lo dirige o efectúa directamente. De este simpo-
sio surgieron una serie de maneras de actuar y unas normativas
que, con los años, han ido ampliándose sobre todo cuando el
legislador interviene en el asunto. Las monografías surgidas de
estas reuniones dan fe de cómo los alergólogos españoles daban
gran importancia a una temática que en otros países era tratada
de modo esporádico.
Precisamente el cuarto simposio (Palma de Mallorca, 1989)
tuvo como tema principal al de provocación-tolerancia en el diag-
nóstico de la AM. Las diversas ponencias estudiaron, después
de oír a muchos expertos en el tema, el rendimiento de estos
tests en comparación con otros medios de diagnóstico, su metó-
dica y su problemática. También se estudió la medicación alter-
nativa y los pretratamientos antes de ciertas prácticas que requie-
ren el empleo de sustancias de riesgo para el paciente. Entre los
asistentes, fue mayoritaria la opinión del buen rendimiento del
test solo frenado el optimismo por el riesgo que entraña en algu-
nos casos. Probablemente una de las más interesantes conclu-
siones fue referida a las reprovocaciones. Se recomendaron una
serie de indicaciones con relación directa al procedimiento de
realización de estas pruebas con la necesidad de tomar amplias
medidas de emergencia que empiezan, en algunos casos, en
la misma ubicación del lugar en que es recomendable efectuar
este tipo de test.
En los cuatro primeros simposio de AM se logró algo tan
importante como posicionar al alergólogo español frente al tema
y, de un modo preferente, y dar a conocer a nuestra situación
en este campo a todo el mundo, contribuyendo a que grupos
de trabajo muy diversos se aplicaran en la temática. Además, la
dirigida a centrar el mecanismo de las reacciones de AM permi-
tió definir a un grupo de reacciones como debidas a un meca-
nismo inmunológico cada vez más conocido, con lo cual se podía
facilitar un mejor diagnóstico de las reacciones de este tipo dife-
renciándolas de las reacciones adversas a medicamentos (RAM).
Precisamente las “Reacciones adversas a fármacos con base
inmunológica” fueron el tema del quinto simposio celebrado en
el Puerto de Santa María en 1997. Este simposium fue organizado
directamente por la SEAIC y tuvo un carácter internacional(44).
En 2002 y 2004, la Dra. G. Canto y los Dres. E. Buendía y M.
Blanca, organizaron en Palma de Mallorca sendos simposios de
AM. En ambos simposios, los organizadores han logrado reunir
a numerosos representantes de grupos de trabajo extranjeros, lo
que ha permitido, con la participación foránea, establecer nexos
y comparaciones siempre útiles y además, como escribíamos hace
poco, unir a la temática científica aspectos sociales.
Ello es importante y hace nuestro el concepto de Manasse(45),
emitido hace ya 25 años, en el que decía “que el problema de
los accidentes por medicamentos, sea cual sea su origen y mani-
festación debe, dadas su magnitud y trascendencia, ser consi-
derado como un problema de salud pública y sólo si se asumía
como tal se conseguiría mejorar y se implicaban en el asunto a
todos los estamentos relacionados con el medicamento”. En
España aún no estamos en esta situación: la industria farmacéu-
tica empieza, quizá por imperativo legal, a contemplar estas
situaciones y los RAM, alergia entre ellos, empiezan a tener un
predicamiento que, hace no pocos años, era incomprensible. De
los alergólogos, ¿qué decir?, pues cargamos con la parte más
importante de la problemática. Es pequeño el papel que asume
la administración a través de la farmacovigilancia sobre todo, a
la que habría que potenciar pues, ya en el simposio de Palma de
Mallorca de 1983, se trató extensamente este tema y se envia-
ron sus conclusiones a quien correspondía pero, en realidad,
desde entonces y en este aspecto hemos avanzado poco.
Alguna vez se podría tener la impresión de que sea exage-
rado este protagonismo que, en referencia a la AM, nos otor-
gamos los alergólogos españoles. Pensamos que quizá nos deja-
mos llevar, en un grado variable, por una autoestima que no
permite valorar bien lo que fuera se hizo en este aspecto. En rea-
lidad y vistas las cosas sin pasión, nos encontramos conque en
otros países en los que la especialidad tenía una presencia nota-
ble, lo referente a la AM era poco conocido o quizá infravalo-
rado: cuando la editorial Flammarion publicó en 1986 la décima
edición(39) del libro de J. Charpin Allergologie, editado por vez
primera en 1980, de 1.021 páginas, sólo 34 se refieren al tema
de la AM. El mismo libro de E. Mathov es un tratado dedicado
en buena parte a una visión personal de la alergia impactado,
sobre todo, por el reciente descubrimiento de la IgE. Una publi-
cación más específicamente referida al tema es la de Medirama(5),
de 1967, debida a D. Vautrin autor, por otra parte, de las pági-
nas dedicadas al tema en el tratado del Prof. Charpin. También
en esta líneas está el trabajo de J.P. Girard(46) dedicado al Estu-
dio de los mecanismos inmunológicos y de los test diagnósticos
en procesos debidos a medicamentos. También este año, y en
Londres, se publica Los problemas de las reacciones adversas por
medicamentos. En EE.UU., el tema es tratado por R. Patterson(40)
y por Middleton(47), pero como un posible complemento a otras
facetas de la especialidad.
En realidad lo que falta fuera de nuestro país es continuidad
en los trabajos referidos a la AM y, sobre todo, cauces para que
las investigaciones sean conocidas y valoradas. Ello se logra en
España a través de los simposios sobre el tema y publicaciones
en una revista especializada, como es la de SEAIC, por ejemplo.
En la expansión europea también hemos tenido aportaciones de
los españoles. Cuando, por los años 1980, el primer firmante de
este capítulo accedió al comité ejecutivo de la EAACI era, desde
el punto de vista de sus actividades, prácticamente ignorada la
AM. Entonces se pudo despertar un interés que se tradujo en la
creación de algún grupo de trabajo en el seno de la Academia
con su patrocinio y, sobre todo, por la inclusión del tema en el
meeting anual Mallorca 87, que presidí. En este meeting, el apar-
tado dedicado a postgraduados versó, casi en su totalidad, sobre
“Alergia a Medicamentos”. Los Dres. Prieto Andrés y Guerrero
Fernández se hicieron cargo brillantemente del tema. Una publi-
cación guarda memoria de ello(32).

Es después de 1985 cuando al AM se expande de un modo
notable y en todas partes es considerada la importancia del pro-
blema. También entonces se hace notar la presencia española:
no hay manifestación de nuestra especialidad que no tenga, por
solicitada, aportación española y en la revista Allergy(48), órgano
de la EAACI, no hay prácticamente número en que las aporta-
ciones españolas sobre el tema, estén presentes.
La alergia es una especialidad multiorgánica que lleva a una
dispersión en el momento de efectuar un diagnóstico y un pos-
terior tratamiento. Por lo tanto, la demanda asistencial globali-
zada no es específica, como tampoco lo es el tratamiento y, en
esta fecha, la especificad es cada vez menos clara, contribuyendo
a ello la posibilidad de disponer de una medicación sintomática
cada vez más eficaz. Solamente la AM presenta unas caracterís-
ticas distintivas que, como indicábamos al principio de este artí-
culo llevan, de un modo directo, al alergólogo.
Decía hace años el Prof. Mathov que en el futuro la labor
asistencial del alergólogo quedaría principalmente vinculada,
y casi en exclusiva, a la AM. Lo que pudo parecer una bou-
tade, se está convirtiendo en una realidad que tiene, también,
sus antecedentes en el Libro Blanco de la Alergia en España,
de 1983(49), en el que la demanda asistencial por AM ocupa
el tercer lugar. En 1992, Alergológica confirma esta tenden-
cia que siguen avalando todos los trabajos posteriores o en
curso(50).
La expansión de la AM parece imparable. Asistencialmente
existe una demanda cada vez más importante y conceptual-
mente hay, todavía, un camino a recorrer para tener explicadas
incógnitas importantes, sobre todo en mecanismos y medios
de detección. De la situación actual somos, en gran parte, res-
ponsables los alergólogos españoles que iniciamos, hace años,
un camino lleno de importantes realizaciones. La tendencia
actual hace pensar, con importantes visos de certeza, que segui-
mos marcando pautas importantes. Por lo tanto la AM, desde
el punto de vista español, sigue siendo de gran importancia, no
sólo por sus referencias antiguas: nuestra sociedad fue pionera
en patrocinar simposio sobre el tema y en abrir las páginas de
su Revista de un modo monográfico, hecho que ha facilitado
la difusión de los trabajos de muchos investigadores españoles.
Un ejemplo de ello es el resumen de publicaciones de autores
españoles referido a AM que el Vol. 17, Extra 1 de 2002 edita:
en él figuran un total de 132 trabajos, de los cuales 30 corres-
ponden a antibióticos y 44, a AINE como más destacados(51).
Estas referencias podrían, y quizás deberían, alargarse más. Pero
el hacerlo desmentiría la idea de ser un refrendo histórico para
convertirse en un índice bibliográfico que, por otra parte, se
encuentra más completo y desde luego actualizado en cada
capítulo del Tratado.
Esta actividad no es fruto de la casualidad, de una moda o
de un interés pasajero; es debida a una inquietud e interés cons-
tante por el tema que hacen de la alergia española, que fue pio-
nera en el tema, sea ahora líder en esta faceta de la especiali-
dad. Los cimientos se pusieron hace años y desde entonces se
ha seguido un camino que lleva a actuales resultados esplendo-
rosos. Vale la pena aceptar que somos únicos.
Reacciones alérgicas inducidas por fármacos 1301
ALERGIA A MEDICAMENTOS: INTRODUCCIÓN
Y DELIMITACIÓN DEL CONCEPTO
Introducción
Las reacciones adversas a medicamentos (RAM) constituyen
un problema de capital importancia en la práctica médica diaria
y un importante capítulo en la asistencia alergológica, Así, en el
Libro Blanco de las Enfermedades Alérgicas en España(49) con-
feccionado por la SEAIC en 1983, sobre una muestra de 3.000
sujetos, el enunciado de alergias a medicamentos fue resaltado
por el 69% de la población encuestada. Para el 87% de los
alergólogos y para el 74% de los generalistas, se trata de una
patología en aumento. De forma espontánea, el 15% de la pobla-
ción refiere padecer, o haber padecido, alguna alergia medica-
mentosa.
En España la alergia a medicamentos es uno de los moti-
vos más frecuentes de consulta, alcanzando en algunos servi-
cios de Alergia de la red pública hasta el 30% de los casos. La
demanda de estos estudios en instituciones privadas es muy infe-
rior en relación con otras patologías alérgicas. Además, la pre-
sencia del alergólogo en los programas de farmacovigilancia y
la ayuda de los farmacólogos clínicos en el estudio de RAM son
de gran utilidad.
Definición de RAM
La OMS, en el informe técnico número 425(52), ha propuesto
la siguiente definición de RAM: “Efecto perjudicial o indese-
ado que aparece con las dosis utilizadas en el hombre para la
profilaxis, el diagnóstico o la terapéutica”.
Por tanto, no incluye(53): errores en la administración y dosi-
ficación, sobredosis accidental o intencionada, incumplimiento
de la prescripción, la no obtención del efecto terapéutico.
Las RAM se diferencian de las reacciones o efectos tóxicos
en que las RAM aparecen con las dosis terapéuticas, mientras
que los efectos tóxicos son consecuencia de sobredosificación(54,55).
A veces es difícil precisarlas, dado que los efectos tóxicos de
un medicamento son la "extensión" de los efectos farmacoló-
gicos. De hecho, dosis correctamente establecidas pueden cons-
tituir sobredosificación en algunos sujetos o en determinadas
situaciones. Recientemente, Pirmohamed(56) opinó que no debe
excluirse como RAM a los pacientes que, voluntaria o acciden-
talmente, sufran una sobredosis, ya que esto es un riesgo pre-
visible al prescribir un medicamento.
Buen número de reacciones no se encuentran ligadas al fár-
maco en sí mismo, sino a su administración; tal es el caso de
las reacciones psicofisiológicas (síncope vasovagal, mareo y otras
reacciones vegetativas). Otras son coincidentes, como exante-
mas cutáneos en viriasis tratadas con penicilinas semisintéticas.
Las RAM pueden remedar casi todas las enfermedades, inclu-
yendo la que se está tratando. Con frecuencia no hay acuerdo
entre clínicos y farmacólogos sobre lo que constituye una RAM
“verdadera”(57). Un placebo puede producir una reacción simi-
lar a la de un medicamento(58,59). La automedicación y la pres-
cripción de varios fármacos simultáneos dificultan los estudios
de RAM.
1302 Introducción, conceptos generales, epidemiología. Fisiopatología: los fármacos como antígenos
Una reacción adversa puede ocurrir en cualquier persona,
bien por una sobredosificación, o dosis mayor de la prescrita del
fármaco, bien como efecto secundario indeseable bien, final-
mente, como interacción con otro u otros fármacos que el
paciente pueda estar tomando en ese momento(60). El concepto
de interacción de medicamentos no es lo mismo que una RAM
aunque, en ocasiones, ésta pueda ser debida a una interacción(61).
Incidencia
Griffin(62) comunicó que, alrededor del 20-30% de las reac-
ciones adversas a fármacos, son de tipo alérgico. No obstante,
la mayoría de los autores(63-65) aceptan porcentajes mucho meno-
res, que oscilan entre el 6 y el 10%. La mayor parte de los estu-
dios se ha realizado en pacientes hospitalizados. Karch y
Lasagna(66) revisaron los diferentes estudios que tratan de la inci-
dencia de RAM realizados hasta 1975. La incidencia comunicada
en las distintas series oscilaba entre el 1,5%(67) y el 35%(63). Tras
revisar más de 1.500 artículos de revistas españolas, Morales Oli-
vas y cols.(68) llegan a la conclusión de que sólo es comunicado
un pequeño número de RAM.
Una forma de valorar la incidencia en pacientes ambulato-
rios ha sido comprobar cuántos pacientes acuden a un servicio
de urgencia por RAM(69-71), esta cifra se estima aproximadamente
en un 3%. Pero hay que tener en cuenta que no todos los pacien-
tes que tienen una RAM acuden a una urgencia. Pastorello y
cols.(70), en un hospital de Milán, compararon las urgencias por
RAM y por otras causas durante 6 meses. Sobre un total de
11.407 pacientes, encontraron 163 casos de RAM (1,43%). La
urticaria y/o angioedema fueron los síntomas más frecuentes
(86,5%), seguidas de anafilaxia (9,8%) y asma (3,68%). Los fár-
macos implicados fueron pirazolonas (22%), seguidas de otros
AINE (20,8%) y de betalactámicos, incluido penicilina (9,2%).
De Abajo y cols.(71) revisaron durante 4 meses los informes de
urgencia del Hospital General Universitario de La Paz con inten-
ción de conocer el número de consultas por RAM. De un total
de 11.326 pacientes, 438 (3,9%) acudieron por esta patología.
El principio activo más implicado fue el AAS (12,6%), seguido
por amoxicilina (5,3%). Hay que destacar que fueron incluidos
los pacientes con hemorragias digestivas, hipoglucemias, into-
xicaciones por digital y teofilinas, y, en general, con cualquier
tipo de RAM. En un estudio realizado en el Hospital de San Pablo,
de Barcelona, por Abadías Guash y cols.(72), durante tres meses,
recogieron 100 RAM en el servicio de urgencias.
La utilidad de todos estos estudios para valorar la incidencia
de RAM y de reacciones alérgicas es limitada, ya que muchos
pacientes no acuden a una consulta médica. De cualquier manera,
la alergia a fármacos es la segunda causa de consultas al aler-
gólogo, después de la rinitis(73). Las reacciones anafilácticas por
estreptomicina han sido la causa más frecuente de consultas al
alergólogo por anafilaxia(74,75). En la actualidad, este panorama
ha cambiado(76,77). Betalactámicos y AINE han pasado a ocupar
el primer lugar.
El grado de exposición a fármacos en pacientes ambulato-
rios es desconocido. En los Estados Unidos(65), alrededor de 75
millones de adultos toman como media dos fármacos con regu-
laridad; puesto que cada año 300.000 admisiones en el hospi-
tal son debidas a RAM, puede obtenerse la estimación bastante
real de que uno de cada 500 habitantes a largo plazo es afec-
tado por RAM. Se ha estimado que, aproximadamente el 5%
de los adultos en Estados Unidos, pueden ser alérgicos a uno
o más medicamentos(78).
El riesgo de una reacción alérgica es del 1 al 3% para la mayo-
ría de los medicamentos.
Gravedad de las RAM O mortalidad por RAM
La muerte por reacción alérgica es rara, con un riesgo esti-
mado de 1/10.000. En datos publicados por el Centro de Far-
macovigilancia de Cataluña(79), sobre un total de 1.997 notifica-
ciones, 16 tarjetas (2,5%) fueron mortales. En el primer año
de funcionamiento del Centro de Farmacovigilancia de la Comu-
nidad de Madrid(80), se recibieron dos notificaciones con desen-
lace mortal, habiéndose evaluado 285 tarjetas amarillas. Hay
que tener en cuenta que algunas comunicaciones(49) de reaccio-
nes fatales a fármacos incluyen intentos de suicidio y también
pueden estar incluidos fallos terapéuticos(81,82). Irey(83) seleccionó
827 casos de reacciones mortales a fármacos. La valoración cui-
dadosa de los datos determinó que sólo en 220 podía atribuirse
con certeza la muerte a la administración de un medicamento.
Relación causa-efecto en las RAM
El problema fundamental a la hora de catalogar una manifes-
tación clínica como una RAM es establecer una relación causa-
efecto entre el fármaco y la reacción. Esto es difícil y, a veces, impo-
sible. Según Karch y cols.(66), se pueden establecer las siguientes
categorías de relación causa-efecto entre el fármaco y la reacción:
Definitiva
Secuencia temporal razonable tras la administración del fár-
maco. El nivel del fármaco se puede establecer en la sangre o
en los tejidos. Mejoría al suspender el medicamento y reapari-
ción de la reacción tras la reexposición.
Probable
Secuencia temporal razonable tras administrar el fármaco.
Sigue un patrón conocido de respuesta con un fármaco sospe-
choso. Se confirma al mejorar la clínica cuando se suspende el
medicamento. Y no puede ser explicada razonablemente por la
situación clínica del paciente.
Posible
Secuencia temporal razonable tras la administración del fár-
maco. Sigue un patrón conocido de respuesta al fármaco sos-
pechoso, pero puede haberse producido por la enfermedad del
paciente o por otros tratamientos administrados.
Condicional
Secuencia temporal razonable tras administrar el fármaco.
No sigue un patrón conocido de respuesta del fármaco sospe-
choso, pero no puede explicarse razonablemente por la enfer-
medad del paciente.

Dudosa
Cualquier reacción que no cumpla los criterios anteriores.
Cuando en un estudio se evalúan sólo las RAM basadas en
las relaciones definitivas y probables, se tiende a subestimar la
verdadera incidencia mientras que, si se incluyen reacciones posi-
bles, se tiende a sobreestimarla.
Clasificación de las RAM
Según Rawlins y Thompson(84), dividieron las RAM en dos
grupos:
Reacciones tipo A (augmented) o predecibles
y, en muchos casos, inevitables
Habitualmente son dosis-dependientes, guardan relación con
las acciones farmacológicas de los medicamentos, suelen ocu-
rrir en pacientes normales y comportar un riesgo para el mismo.
Ello obliga a sopesar las ventajas e inconvenientes de instaurar
un tratamiento. Se calcula que son el 80% de las RAM(85). Por
lo general, son descubiertas antes de la comercialización. Según
Brown(86), pueden clasificarse en:
• Sobredosis: hipoglucemia por insulina; cefalea y vómitos por
teofilina.
• Toxicidad: sordera por aminoglucósidos.
• Efectos colaterales inmediatos: sedación por antihistamínicos.
• Teratogenicidad: focomelia inducida por talidomida.
• Cancerogénesis: linfomas consecutivos a ciclofosfamida.
• Efectos secundarios o indirectos: osteoporosis por corticoides.
Reacciones tipo B (bizarre) o impredecibles
A menudo, no siempre, dosis dependiente. Están en relación
con la respuesta inmunológica del individuo (hipersensibilidad),
o con diferencias genéticas en individuos susceptibles (idiosin-
crasia o intolerancia). Constituyen el quehacer diario del alergó-
logo y pueden clasificarse, según su mecanismo de acción, en:
Idiosincrasia
Respuesta cualitativamente anormal a un fármaco, distinta de
las acciones farmacológicas del mismo, en las que están involu-
crados mecanismos genéticos relacionados con deficiencias meta-
bólicas o enzimáticas. Puede corresponder a una alteración de la
farmacocinética o de la farmacodinamia del medicamento impli-
cado(64). Un ejemplo es el déficit de glucosa-6-fosfato dehidro-
genasa que, por hemólisis, puede producir anemia hemolítica, o
la porfiria hepática, los barbitúricos pueden precipitar una crisis
de porfiria. Esta reacción no implica un mecanismo inmunológico.
Intolerancia a un fármaco
Es el bajo umbral para la acción farmacológica normal del
mismo, dosis mínimas pueden producir una respuesta exage-
rada, como sucede en algunas personas con dosis mínimas de
salicilatos.
Hipersensibilidad
Efecto no explicable por acción farmacológica e inducido por
respuesta anormal a un fármaco por un mecanismo inmunológico.
Reacciones alérgicas inducidas por fármacos 1303
Reacciones tipo C
Actualmente se admite un tercer tipo, C(87): incremento esta-
dístico en la incidencia de enfermedades en pacientes expues-
tos a medicación si se comparan con la frecuencia basal en indi-
viduos no expuestos.
En personas susceptibles puede darse otro tipo de reaccio-
nes que no hay que confundir con una reacción alérgica ver-
dadera(60). Ahora bien, aunque es útil para clasificar algunas reac-
ciones alérgicas medicamentosas, no lo es para muchas que
permanecen sin poder ser clasificadas debido al escaso conoci-
miento de los mecanismos envueltos en ellas. No es útil, ni nos
sirve para clasificar algunos rashs (exantemas), en la necrólisis
tóxica epidérmica ni en el síndrome de Stevens-Johnson(88,89).
Pseudoalergia
Reacciones con ausencia de especificidad inmunológica,
siendo las manifestaciones clínicas indistinguibles de una reac-
ción alérgica verdadera. La mayoría de estas reacciones afectan
a mastocitos y basófilos. Pueden ser desencadenadas por: libe-
ración de histanina por mecanismo no inmunológico, por degra-
nulación de mastocitos y basófilos por acción de los componen-
tes del complemento, o por mecanismo genético (interferencia
en la síntesis de prostaglandinas).
Definición de reacción alérgica (RA)
Una RA o la verdadera alergia a un fármaco es una reacción
inmunológicamente mediada caracterizada por: ser específica,
estar mediada por anticuerpos o linfocitos y ser recurrente si el
paciente se vuelve a reexponer al fármaco.
Una reacción alérgica es sólo aquella en la que están invo-
lucrados mecanismos inmunológicos y se debe utilizar este nom-
bre cuando la reacción incluye anticuerpos circulantes específi-
cos y/o linfocitos específicamente sensibilizados(60,89,90).
Como otras enfermedades alérgicas, una verdadera alergia
a un fármaco requiere una exposición previa: sensibilización, con
presentación de los síntomas de forma típica al tomar una nueva
dosis con posterioridad(91).
Existen escasos datos epidemiológicos sobre el tema: las reac-
ciones adversas medicamentosas ocurren en un 10-20% de
los pacientes hospitalizados, como ya se ha indicado, y sólo un
tercio de ellas son, en realidad, alérgicas, pero la alarma social
que producen es elevada(89,90).
Gruchalla publica en 2003(92) una revisión de alergia a fár-
macos y afirma que, aunque las RAM son frecuentes, sólo del 6
al 10% son mediadas inmunológicamente. Aunque algunas pue-
den incluirse en alguno de los grupos de Gell y Coombs, muchas
reacciones que parecen ser inmunológicas no logramos demos-
trar su mecanismo. Opina que teóricamente cualquier medica-
mento puede producir una respuesta inmunológica pero hay
algunos más proclives a producirla, como los antibióticos, anti-
convulsivantes, quimioterápicos, insulina, protamina o modifi-
cadores de respuesta inmunológica.
Las reacciones alérgicas a un fármaco no se deben a las pro-
piedades toxicológicas del fármaco, que son conocidas, sino a
reacciones inmunes inducidas frente a ese fármaco o sus meta-
1304 Introducción, conceptos generales, epidemiología. Fisiopatología: los fármacos como antígenos
bolitos. Una reacción pseudoalérgica es clínicamente similar pero
no hay anticuerpos específicos frente al fármaco o linfocitos T cir-
culantes(93) Se han implicado numerosos mecanismos de acción
en las reacciones alérgicas a fármacos, pero el problema es que
una gran mayoría no son bien comprendidas ni explicadas, difi-
cultando la diferenciación entre alergia a un fármaco de otras for-
mas de reacción a un fármaco y, sobre todo, impidiendo estudiar
a conciencia la verdadera incidencia de alergia a un fármaco, la
evaluación de los factores de riesgo y el definir estrategias comu-
nes en el manejo de estas reacciones. El mayor problema reside
en el hecho de que las reacciones alérgicas no son predecibles, no
existen modelos animales para su estudio y también en que el
metabolismo de un fármaco varía de un individuo a otro(90,94).
Las reacciones alérgicas o de hipersensibilidad, producidas
por un mecanismo inmunológico según la clasificación de Gell
y Coombs, pueden ser(60,89,90):
• Reacciones tipo I: inmediatas o anafilácticas. IgE-mediadas.
Sus manifestaciones clínicas son la anafilaxia, la urticaria,
el angioedema y el broncoespasmo
• Reacciones tipo II: citotóxicas o citolíticas. Mediadas por IgG
o IgM, la citopenia y la vasculitis son sus principales mani-
festaciones clínicas. Estos pacientes rara vez son vistos por
el alergólogo.
• Reacciones tipo III: mediadas por inmunocomplejos IgG e
IgM. Sus manifestaciones clínicas son las vasculitis y la enfer-
medad del suero. Se sospecha que la fiebre por fármacos,
los rashs exantemáticos y la nefritis intersticial inducida por
fármacos son secundarias a este tipo de reacción.
• Reacciones tipo IV: hipersensibilidad celular. Reacciones media-
das por linfocitos. Se pueden subclasificar en(89):
– Tipo IV a: Th1 (IFN-gamma): activación de monocitos.
– Tipo IV b: Th2 (IL-5 e IL-4): inflamación eosinofílica.
– Tipo IV c: CTL (células T citotóxicas): perforina y granzima
B, FasL.
– Tipo IV d: células T: IL-8 y CXCL 8: reclutamiento y activa-
ción de neutrófilos.
La manifestación clínica de la IVª sería el eccema; de la IV b,
el exantema maculopapuloso y el exantema bulloso; de la IV c,
el exantema maculopapuloso, eccema y exantema pustuloso y,
de la IV d, el exantema pustular(89). Estas reacciones pueden con-
firmarse, en algunos casos, mediante pruebas epicutáneas o de
parche.
Las reacciones alérgicas sistémicas de hipersensibilidad celu-
lar son más difíciles de establecer. Están descritas dichas reac-
ciones tras la administración sistémica de un medicamento al
que previamente se ha sensibilizado el paciente por vía tópica.
Ahora bien, aunque es útil el sistema de Gell y Coombs para
clasificar algunas reacciones alérgicas medicamentosas, no lo es
para muchas que permanecen sin poder ser clasificadas debido
al escaso conocimiento de los mecanismos envueltos en ellas.
Hay que llamar la atención sobre el hecho de que la liberación
no específica de histamina y la activación no específica del com-
plemento pueden mimetizar reacciones tipo I(88).
Existen, por desgracia, pocos ensayos de laboratorio comer-
cializados que sean fiables; además de actuar como haptenos,
algunos fármacos pueden unirse o ligarse directamente a los
receptores de células T y estimularlos(88).
Criterios para definir una reacción de hipersensibilidad o RA
• La sensibilización del paciente se desarrolla tras la adminis-
tración previa, continua o intermitente, del fármaco.
• La reacción es recurrente cuando se repite la exposición.
• Una vez establecida la hipersensibilidad, la reacción puede
ser desencadenada por pequeñas dosis.
• La reacción no se parece a la acción farmacológica del medi-
camento.
• La reacción es reproducible por sustancias de estructura quí-
mica similar.
• La reacción remite al suspender el fármaco inductor.
Es habitual, incluso entre profesionales médicos bien cuali-
ficados, confundir o mezclar los términos de reacción adversa a
un medicamento, intolerancia y reacción alérgica a un medica-
mento.
Excepto escasas pruebas cutáneas estandarizadas, la mayor
parte de los métodos diagnósticos de alergia a fármacos tienen
escasa utilidad clínica predictiva y diagnóstica. La mayor parte de
las pruebas para respuestas inmunes específicas a fármacos son
sugestivas si son positivas, pero sus valores predictivos negativos
son desconocidos(94). Las pruebas cutáneas y la determinación de
IgE específica sólo son útiles en estudio de alergia a betalactámi-
cos, y las pruebas cutáneas parecen ser fiables también en el estu-
dio de barbitúricos y relajantes musculares(89,90). El test de trans-
formación de linfocitos, la lectura tardía de las pruebas cutáneas
intradérmicas y las pruebas epicutáneas en el diagnóstico de reac-
ciones cutáneas tardías a penicilinas pueden ser útiles(95,96).
La reactividad cruzada es un problema crucial en la hiper-
sensibilidad a fármacos; se caracteriza por una respuesta inmune
a una medicación en un individuo que previamente se ha sensi-
bilizado a un fármaco del mismo grupo farmacológico(60,90).
Factores determinantes de las RA
Dependientes del fármaco
Los fármacos, como cualquier antígeno, pueden ejercer dife-
rentes tipos de funciones inmunológicas; por ello, al hablar de
antigenicidad, nos referimos a toda función especializada rea-
lizada por el antígeno. Las principales funciones antigénicas se
pueden resumir en(97,98):
Inmunogenicidad
Capacidad para inducir una respuesta inmune que se mani-
fiesta por producción de inmunoglobulinas específicas o linfo-
citos sensibilizados.
Antigenicidad
Capacidad para reaccionar y unirse a inmunoglobulinas espe-
cíficas y a receptores celulares.
Alergenicidad
Capacidad de inducir distintos tipos de reacción alérgica y
lesiones tisulares en individuos previamente sensibilizados que

poseen inmunoglobulinas específicas y/o linfocitos sensibiliza-
dos a dicho antígeno.
Tolerancia
Capacidad de no estimular respuesta inmunológica alguna.
Aunque no son sinónimos, en muchos casos el término aler-
genicidad se ha utilizado para describir la capacidad de una sus-
tancia determinada de inducir sensibilización, es decir, de pro-
ducir inmunogenicidad. Las principales características que
determinan la capacidad inmunogénica de una sustancia se pue-
den resumir en:
Químicas
Los antígenos de alto peso molecular son muy inmunogéni-
cos, mientras que los de bajo peso molecular no lo son en con-
diciones normales. Es necesario un mínimo de dos determinan-
tes antigénicos para que una molécula induzca la producción de
anticuerpos. La carga eléctrica no influye en la inmunogenicidad.
Metabolismo
Los determinantes antigénicos de una sustancia son estruc-
turas de superficie. La ingestión por parte de los macrófagos de
algunos antígenos puede alterar la inmunogenicidad de los mis-
mos. Se piensa que este efecto no es consecuencia de la diges-
tión del antígeno, sino de la presentación de éste a los linfoci-
tos competentes, sobre la superficie del macrófago.
De Weck(98) asegura que las sustancias de peso molecular
inferior a 5.000 daltons tienen escaso poder antigénico. Los poli-
péptidos sintéticos cuyas moléculas poseen siete o menos ami-
noácidos no son inmunogénicos, mientras que los constituidos
por más de siete aminoácidos pueden inducir respuesta del sis-
tema inmune.
Estructura química y reactividad
La mayoría de los fármacos utilizados en la práctica diaria no
son estructuras químicas capaces de formar conjugados esta-
bles cuando se incuban con proteínas in vitro. La incidencia de
reacciones alérgicas a fármacos es baja, y por tanto, resulta difí-
cil establecer una correlación entre la estructura química de un
medicamento determinado y el índice de sensibilización al mismo.
En el caso de la penicilina, dado que existen procedimientos
inmunológicos objetivos, se puede establecer una buena corre-
lación entre su reactividad química y su capacidad de inducir sen-
sibilización.
La demostración de anticuerpos específicos frente a estruc-
turas modificadas de los medicamentos en pacientes alérgicos
a los mismos, como es el caso de la detección de anticuerpos
frente al grupo peniciloil en la sensibilización a penicilina(99)
demuestra la importancia de la degradación metabólica y de la
formación de conjugados in vivo, en la inducción de la hipersen-
sibilidad a los fármacos.
Vía de administración
Se piensa que en general la vía de aplicación de fármacos
sobre la piel se asocia a una alta incidencia de sensibilización,
Reacciones alérgicas inducidas por fármacos 1305
mientras que la administración oral o inyectable no parece que
favorezca una posterior sensibilización.
Dosis, duración y número de tratamientos previos
Generalmente, cuando se utilizan los fármacos a dosis altas
y durante largos periodos de tiempo, existe una mayor proba-
bilidad de sensibilización a los mismos. Sin embargo, con la peni-
cilina se ha demostrado que el empleo de dosis moderadas
durante poco tiempo con intervalos libres induce sensibilización
con mayor frecuencia que cuando se utiliza a dosis altas y sin
dejar intervalos libres.
El riesgo de desarrollar sensibilización a un fármaco aumenta
con el incremento de la dosis diaria, o cuando existe una altera-
ción en la excreción del fármaco (defecto enzimático congénito,
o insuficiencia renal o hepática).
Impurezas
Es frecuente detectar la existencia de impurezas, que en algu-
nos casos son las responsables, más que el fármaco en sí, de la
sensibilización al fármaco. Las primeras penicilinas utilizadas con-
tenían una alta proporción de macromoléculas contaminantes;
al mejorar la purificación, se consiguió reducir de manera sensi-
ble el número de reacciones alérgicas.
Los aditivos utilizados pueden, a su vez, actuar como sensi-
bilizantes o bien como carriers macromoleculares, favoreciendo
la formación de conjugados inmunogénicos.
Factores dependientes de los pacientes
Se piensa que los pacientes, más que los fármacos en sí, son
los que determinan la incidencia de sensibilización a medica-
mentos. Las RA por fármacos ocurren en un número pequeño
del total de pacientes que reciben tratamiento con éstos. Ade-
más, es excepcional que los fármacos posean un alto poder de
sensibilización. Existe una serie de factores que juegan un papel
primordial en la sensibilización a medicamentos:
Edad y sexo
Las RA a fármacos son más frecuentes en la población adulta
que en la infantil(100). Los ancianos son menos propensos a desa-
rrollar sensibilizaciones medicamentosas. Aunque no está ple-
namente demostrado, la sensibilización medicamentosa es más
frecuente en mujeres que en varones(101).
Factores genéticos
Existen muy posiblemente factores genéticos que condicio-
nan la sensibilización a los medicamentos. La respuesta inmune
a distintos productos químicos está regulada por factores gené-
ticos, entre los que destacan los genes Yr, ligados al complejo
principal de histocompatibilidad. Sin embargo, el tipaje sistemá-
tico de los antígenos de histocompatibilidad del sistema HLA en
pacientes alérgicos a la penicilina no ha puesto en evidencia una
clara relación entre cualquier alelo de los loci HLA-A y HLA-B. En
varias publicaciones se ha afirmado que los pacientes atópicos
desarrollan con más facilidad reacciones de hipersensibilidad a
los fármacos(102).
1306 Introducción, conceptos generales, epidemiología. Fisiopatología: los fármacos como antígenos
Enfermedades subyacentes
La incidencia de reacciones alérgicas a medicamentos
depende en parte de la existencia de enfermedades que alteren
el metabolismo y la excreción de los mismos, como las enferme-
dades hepáticas y renales crónicas, si bien actúan probablemente
potenciando los efectos tóxicos de los medicamentos más que
favoreciendo la sensibilización.
En teoría las reacciones de hipersensibilidad a medicamen-
tos deberían ser menos frecuentes en pacientes con alteracio-
nes del sistema inmune; sin embargo, en la hipogammaglobu-
linemia se produce un número significativo de casos de exantemas
por medicamentos, mientras que en la sarcoidosis, que cursa
con un estado de hipersensibilidad celular, dichos exantemas y
los eccemas de contacto son muy poco frecuentes.
El lupus eritematoso sistémico se asocia a una alta inciden-
cia de exantemas por fármacos(103). En los pacientes con mono-
nucleosis infecciosa y leucemia linfoide crónica hay una mayor
incidencia de rash en el curso de tratamientos con ampicilina, si
bien no se ha podido demostrar que estas reacciones sean secun-
darias a un mecanismo inmunológico(104).
Limitaciones en el estudio de la alergia a medicamentos
El estudio de la alergia medicamentosa tropieza, en contraste
con otras patologías, con limitaciones inherentes a sus propias
características.
En general los “pacientes” objeto de estudio podrían clasi-
ficarse en:
• Pacientes “enfermos”, que padecen una RAM o sus con-
secuencias.
• Pacientes que presentaron una RAM en un pasado más o
menos lejano. Los síntomas clínicos permiten suponer que
el sujeto presenta un estado de hipersensibilidad que puede
ser objeto de estudio mediante la aplicación de pruebas y
técnicas adecuadas.
• Individuos que refieren haber presentado una RAM mucho
antes del acto asistencial. Suelen desconocer el medicamento
implicado y no aportar datos relativos a los aspectos clínicos
de la reacción. Se puede presuponer que el individuo no es
portador actual de un estado de hipersensibilidad que pueda
ser objeto de estudio.
El diagnóstico etiológico se impone en los pacientes inclui-
dos en el primer grupo como consecuencia lógica del estudio
del propio efecto adverso.
En los otros dos grupos pueden darse las siguientes circuns-
tancias:
El individuo precisa la administración del o de los medica-
mentos sospechosos. Debe hacerse el estudio si no existe posi-
bilidad de medicación alternativa; para algunos, también esta-
ría indicado realizar estudio diagnóstico ante esta posibilidad ya
que, a medio plazo, podrían existir para el paciente complica-
ciones al evitar un grupo de fármacos, de forma precautoria, sin
otros efectos secundarios relevantes, sustituyéndolos por otras
alternativas más caras o con más efectos secundarios.
Si el medicamento sospechoso y las manifestaciones clínicas
referidas suponen para el paciente un riesgo potencial (pacien-
tes con sospecha de reacción alérgica a medicamentos de uso
común con los que pueden ser tratados de forma accidental),
debe realizarse un estudio con todos los medios necesarios diri-
gidos a la localización del fármaco responsable.
En ocasiones el medicamento sospechoso no tiene ya indi-
cación precisa o puede ser reemplazado por medicación alter-
nativa.
Por fin, en algunos casos no existe sospecha relativa a nin-
gún medicamento, ni necesidad de llevar a cabo una terapéu-
tica.
En estos dos últimos supuestos, la indicación de una explo-
ración alergológica exhaustiva es muy discutible.
Las limitaciones para llevar a cabo un estudio de RAM vie-
nen determinadas:
1. Por parte del paciente: desconocimiento del fármaco impli-
cado, desconocimiento de la naturaleza de la reacción, tiempo
transcurrido entre la reacción y el momento del estudio.
2. Por parte del fármaco: el medicamento responsable puede
contener varios principios activos, la naturaleza no proteica
de gran número de fármacos impide la aplicación en muchos
casos de técnicas simples, el desconocimiento parcial de
los metabolitos responsables y/o de las características físico-
químicas del fármaco.
3. Limitaciones de carácter tecnológico: dificultades en las téc-
nicas in vivo: pruebas cutáneas, limitadas hasta la actualidad
a un pequeño número de principios activos y metabolitos;
escaso desarrollo de las técnicas in vitro, por su poca ren-
tabilidad diagnóstica, dificultad de unir sustancias de bajo
peso molecular a proteínas portadoras e imprecisión en la
indicación del uso de las técnicas existentes en el estudio de
cada caso en particular. Hoy por hoy no existe ninguna téc-
nica que pueda resolver el problema que representa el estu-
dio de la alergia medicamentosa.
Provocación
Es el único medio de dar un diagnóstico de certeza en una
RAM; pero tiene un riesgo potencial que determina la decisión
de no realizarla en casos de reacción grave. Es imprescindible
para su realización la autorización previa del paciente, quien no
siempre la otorga.
EPIDEMIOLOGÍA DE LAS REACCIONES ALÉRGICAS
A MEDICAMENTOS
Introducción
Las reacciones alérgicas y pseudoalérgicas a medicamentos
representan una parte muy importante de la patología yatrogé-
nica. Su mortalidad, morbilidad y coste son, frecuentemente,
infravalorados.
Sin embargo, hay pocos estudios epidemiológicos extensos
que puedan considerarse correctos. Numerosas reacciones con
síntomas y signos sugestivos de patología alérgica, pero sin con-
firmar dicho mecanismo, son consideradas como verdaderas
reacciones alérgicas. En otras ocasiones se realizan las investiga-

ciones sobre poblaciones específicas, enfermos en urgencias,
ingresos hospitalarios, pacientes ingresados, y no en población
general, con lo que resulta difícil extrapolar los resultados, y éstos
deben considerarse únicamente como orientativos.
En las reacciones a medicamentos por hipersensibilidad,
un diagnóstico seguro es particularmente difícil de obtener. La
historia clínica no es absolutamente fiable, ya que frecuente-
mente se toman varios medicamentos de forma simultánea, no
existen reactivos adecuados para las pruebas diagnósticas, y las
pruebas de exposición son de costosa realización, consumen
mucho tiempo y son potencialmente peligrosas para el paciente.
Por estos motivos, muchos estudios epidemiológicos se basan
únicamente en la historia clínica, sin intentar probar la relación
entre la exposición y los síntomas o demostrar mecanismo
inmune. En dos tercios de los pacientes que consultan por una
supuesta alergia medicamentosa no se llega a demostrar sen-
sibilización o relación con el medicamento implicado. Pueden
tratarse de erupciones maculopapulosas en el transcurso de infec-
ciones del tracto respiratorio superior tratadas con antibióticos
y que están en relación con el agente patógeno, efectos adver-
sos propios del fármaco, sensaciones subjetivas de angustia o
hiperventilación e incluso episodios de alergia alimentaria (medi-
cación tomada junto con un alimento). Estas probabilidades se
invierten cuando se trata de pacientes con antecedentes de cho-
que anafiláctico(93,105,106).
Incidencia y prevalencia
Vamos a tratar por separado los distintos estudios epidemio-
lógicos según la población sobre la que se han realizado. Asi-
mismo, hay que considerar que se analizan RAM, y sólo en oca-
siones se hace referencia a la alergia medicamentosa en sentido
estricto.
Datos sobre población hospitalizada
En el estudio de Bates y colaboradores, enfermeras y farma-
céuticos del Boston Collaborative Drug Surveillance Program,
recogen la información de todas las reacciones adversas a fár-
macos de 4.031 pacientes hospitalizados durante un periodo de
6 meses. Encuentran una incidencia de RAM del 6,1%, de las
cuales 41,7% fueron graves y 1,2% condujeron a la muerte
de los pacientes. Clasifican la mayoría de las reacciones, un
61,7%, como impredictibles, de las cuales un porcentaje podría
tratarse de verdadera alergia(107).
En el estudio de Classen, empleando un sistema automático
de detección, en el LDS Hospital, de Salt Lake City, identifican
731 reacciones entre 36.653 pacientes hospitalizados, de las
cuales sólo un 12,3% habían sido comunicadas por los médicos
del hospital, durante un periodo de 18 meses. La incidencia es
menor, un 1,8%; de todas ellas, un 13,8% fueron graves y con-
sideraron como de naturaleza alérgica un 32,7%(108).
Lazarou, en un meta-análisis de 33 estudios prospectivos rea-
lizados en EE.UU. entre 1966 y 1996, muestra que un 15,1%
de los pacientes hospitalizados presentan una RAM, 6,7% gra-
ves; asimismo, los ingresos hospitalarios motivados por una RAM
oscilaban entre el 3,1 y el 6,2%(109).
Reacciones alérgicas inducidas por fármacos 1307
En el estudio prospectivo realizado en Singapur por Thong,
en el que cada caso fue evaluado por un especialista de alergia,
en un total de 90.910 pacientes, se comunicaron 366 casos de
alergia a medicamentos de los cuales, tras la revisión, se consi-
deraron como alergia a medicamentos 210 de ellos. Las mani-
festaciones cutáneas fueron las más habituales, 95,7%, y las sis-
témicas en un 30%. Concluyeron que la frecuencia de alergia a
medicamentos en pacientes hospitalizados era de 4,2 por cada
1.000 hospitalizados, y la mortalidad atribuible a alergia a medi-
camentos del 0,09 por 1.000(110).
Pirmohamed dirigió un estudio prospectivo en dos hospita-
les del Sistema Nacional de Salud del Reino Unido, 18.820 pacien-
tes, mayores de 16 años, ingresados durante un periodo de 6
meses. En este estudio se encuentra que el 6,5% de los ingre-
sos están relacionados con una RAM, con una mortalidad del
0,15%. La mayor parte de las RAM estudiadas, el 95%, fue-
ron clasificadas como predecibles, por tanto no relacionadas con
fenómenos de alergia(56).
En el trabajo de Einarson, revisando los artículos publica-
dos entre 1966 y 1989, la prevalencia de admisiones en el hos-
pital como consecuencia de RAM oscilaban entre 0,2 y el 21,7%,
con media de 5,5%, de las cuales un 71,5% correspondían a
efectos adversos, 11,3% a reacciones de hipersensibilidad y el
0,4%, idiosincrásicas(111).
Cuando se analizan los ingresos hospitalarios de la población
pediátrica, en el estudio de Martínez-Mir sobre 512 ingresos de
niños menores de 2 años, encuentran que un 4,3% pueden haber
sido motivadas por reacciones adversas a medicamentos, de las
cuales un 38,1% se catalogaron como graves, no hubo fallecimien-
tos. Por sistemas, hubo afectación cutánea en el 14,3% de los
casos, no realizándose estudios para descartar una posible etiolo-
gía alérgica. Por sexos, los autores encuentran una mayor propor-
ción de niñas, que no llega a ser estadísticamente significativa(112).
En el meta-análisis realizado por Impicciatore, se recogen 17
estudios prospectivos, sobre RAM en población pediátrica encon-
trando que, en niños hospitalizados, la incidencia media de RAM
es del 9,53%, de las cuales se consideraron graves un 12,29%.
Los ingresos hospitalarios motivados por RAM fueron del 2,09%.
En población general, la incidencia fue del 1,46%(113).
Datos sobre población general
En el estudio de Moore, sobre pacientes ingresados en una
sala de medicina interna, en Le Havre, durante 6 meses, sobre
321 pacientes encuentran 31 RAM, en 21 pacientes durante su
ingreso y en los 10 restantes como causa del ingreso. En la revi-
sión de la literatura que realizan, encuentran que, entre el 5-10%
de los pacientes van a presentar una RAM, y un 1% serán envia-
dos a admisión por este motivo. Respecto a los pacientes que son
ingresados como consecuencia de una RAM, la proporción es
variable, entre el 3-20%, siendo las cifras más pequeñas en ser-
vicios especializados, y las más altas corresponden a servicios
de Medicina Interna y pacientes ancianos. En pacientes hospi-
talizados, la frecuencia de RAM fue del 6,3% de los pacientes(114).
En el estudio ALERGOLOGICA, llevado a cabo por la Socie-
dad Española de Alergia e Inmunología Clínica, sobre población
1308 Introducción, conceptos generales, epidemiología. Fisiopatología: los fármacos como antígenos
que acude a una consulta especializada de alergología, el 12,63%
de los pacientes atendidos refería una reacción adversa medica-
mentosa, confirmándose un mecanismo de hipersensibilidad en
el 63% de los casos(115). Este dato no debe considerarse como
poblacional, ya que no se trata de un muestreo representativo.
Gaig y cols., en un estudio del Comité de Alergia Cutánea
de la Sociedad Española de Alergia e Inmunología Clínica, rea-
lizan un estudio de tipo observacional transversal, mediante
encuesta telefónica, sobre 4.949 sujetos elegidos de forma alea-
toria sobre listín telefónico, aplicando control de cuotas de zona,
número de habitantes, sexo y edad(116). De estos sujetos, el 21,6%
manifestaron ser alérgicos: las tres causas más frecuentes fue-
ron los pólenes (31,5%), los medicamentos (29,4%), y los áca-
ros del polvo doméstico (25,3%).
En el año 1997, Padial y cols., sobre población adulta aten-
dida en un centro de medicina de familia y pediatría, en Madrid,
encuestaron a 1.003 personas, de las cuales 899 eran de 14 o
más años. Referían RAM en algún momento de su vida 196
(21,8%), de las cuales un 60% sugerían mecanismo inmuno-
lógico, lo que se corresponde con el 13,1% de la población asis-
tencial. En el estudio posterior, se confirmó la presencia de aler-
gia a medicamentos en el 37,9% de los casos(117). Respecto a los
104 niños entrevistados, 16,3% referían haber presentado una
RAM, de las cuales el 52% sugerían mecanismo inmunológico;
sin embargo, en el estudio posterior, incluyendo la provoca-
ción medicamentosa, no se confirmó en ningún caso(118).
Gomes realizó un estudio transversal, durante el año 2002,
en Oporto, sobre población adulta y mediante cuestionario auto-
administrado, en 2.500 sujetos, de los cuales respondieron 2.309.
La prevalencia de alergia, comunicada por los propios sujetos,
fue del 7,8%; 4,5% se consideraban alérgicos a penicilina u
otros betalactámicos, 1% a aspirina u otros antiinflamatorios no
esteroideos, 1,5% lo relacionaban con otros medicamentos(119).
Respecto a la prevalencia en niños, hay que referir los estudios
de Campos y cols. dentro del Projecte ORBA. Dicho estudio es de
corte transversal, su población diana eran escolares entre los 6 y
14 años, mediante cuestionario que se entregaba en las clases
de varios centros de estudios, cubriendo población rural y urbana,
así como de alto y bajo niveles económicos. La recuperación de
cuestionarios osciló entre el 80 y 92%. En el ítem de alergia medi-
camentosa, la prevalencia acumulada detectada osciló entre el 4,4
y el 9,2% según el centro escolar. La proporción entre varones y
mujeres fue de 1,4(120). Este trabajo ha sido repetido en el 2004 con
idéntica metodología, cuestionario, a escolares entre 6 y 14 años.
En el ítem de alergia medicamentosa se obtuvieron prevalencias
entre 4,7 y 12,2% entre los diversos centros. Otros autores han
descrito cifras similares a las del estudio anterior, no observándose
tendencia alcista en alergia a medicamentos, a diferencia de lo que
ocurre en otras patologías, como el asma o la rinitis(121).
Resumen
Los datos epidemiológicos para las reacciones alérgicas o
pseudoalérgicas por medicamentos son imprecisos. De manera
global afectan al 10-20% de los pacientes hospitalizados y hasta
un 7% de los pacientes ambulatorios.
Estos datos deben ser interpretados de forma cautelosa, ya
que estas reacciones no suelen ser clasificadas de forma ade-
cuada, es frecuente su infradiagnóstico, no suelen ser comuni-
cadas adecuadamente, y el término alergia se usa de manera
indiscriminada. Asimismo, hay que considerar que estos datos
no se obtienen de la población general, sino de enfermos ingre-
sados o en urgencias.
FISIOPATOLOGÍA. LOS MEDICAMENTOS COMO
ANTÍGENOS
Las reacciones adversas a fármacos se definen, según la Orga-
nización Mundial de la Salud, como toda respuesta nociva y
no intencionada a un fármaco que ocurre a dosis terapéuticas(122).
Estas reacciones se han clasificado en dos tipos principales, según
se ha visto previamente: reacciones tipo A, que son las más fre-
cuentes, son dosis dependientes y predecibles y están relaciona-
das con la actividad farmacológica del medicamento; y las reac-
ciones tipo B, que son impredecibles y no dependen de la dosis
del fármaco, que aparecen solamente en ciertos individuos y no
están relacionadas con la acción farmacológica del medica-
mento(92,123). Estas últimas representan sólo entre un 10 y un
15% de las reacciones adversas a fármacos y, dentro de éstas,
se encuentran las que incluyen las reacciones alérgicas con base
inmunológica.
Clasificación de reacciones alérgicas a fármacos
Las reacciones adversas a fármacos con base inmunológica,
también denominadas reacciones alérgicas a fármacos, han sido
clasificadas atendiendo a distintas características de las mismas,
como pueden ser el tiempo de aparición o el mecanismo sub-
yacente.
Clasificación de Levine
Levine, en 1966, clasificó estas reacciones dependiendo
del tiempo de aparición de los síntomas clínicos tras la toma del
fármaco en: inmediatas, aceleradas y tardías(124). Las reaccio-
nes inmediatas ocurren en menos de 1 hora tras la toma del fár-
maco y pueden ser mediadas por anticuerpos IgE; las reaccio-
nes aceleradas aparecen entre 6-48 horas y las tardías son aquellas
que aparecen a partir de las 48 horas tras la administración del
fármaco y cuya patología se ha demostrado que está mediada
por células T. Las reacciones aceleradas son más difíciles de dife-
renciar debido al solapamiento existente con los otros dos tipos
de reacciones y, si bien en un principio se definió a estas reac-
ciones como mediadas por anticuerpos IgE, las evidencias actua-
les apuntan a que son reacciones mediadas por células T. Por
ello, resulta más práctico diferenciar las reacciones adversas a
fármacos como inmediatas y no inmediatas, estas últimas inclui-
rán las reacciones aceleradas y tardías.
Aunque existen manifestaciones clínicas comunes en cada
uno de estos tipos de reacciones, como es el caso de la urtica-
ria, existen otro tipos que solamente aparecen en reacciones
inmediatas como la anafilaxia(125), mientras que el síndrome de

Inmediatas No inmediatas
< 1 hora > 1-72 horas
Mediadas por Mediados por
anticuerpos IgE células T
Th2 (IL-4, IL-5, IL-10, IL-13) Th1 (IFNγ, IL-2, IL-12)
• Urticaria/angioedema • Eritema multiforme
• Shock anafiláctico • Exantema
• Urticaria
• Erupción fija medicamentosa
• Vasculitis
• Pustulosis exantemática aguda
• Dermatitis de contacto
• Necrólisis epidérmica tóxica
• Síndrome de Stevens-Johnson
• Síndrome de hipersensibilidad
a fármacos
FIGURA 1. Clasificación de reacciones adversas a fármacos.
la enfermedad del suero y otras manifestaciones pueden ser
incluidas dentro de reacciones aceleradas, y en reacciones tar-
días pueden aparecer entidades clínicas, como exantema macu-
lopapular (EMP), eritema multiforme, erupción fija medicamen-
tosa, pustulosis exantemática generalizada aguda, necrólisis
epidérmica tóxica (NET), síndrome de Stevens-Johnson (SJS) y
síndrome de hipersensibilidad a fármacos (DRESS)(126) (Figura 1).
Aunque esta clasificación fue realizada hace 40 años, aun
en nuestros días es una clasificación útil y, además, tiene una
concordancia con los mecanismos inmunológicos implicados.
Clasificación de Gell y Coombs
Otra clasificación de las reacciones alérgicas a fármacos, esta
vez basada en los mecanismos fisiológicos implicados, es la rea-
lizada por Gell y Coombs en los años 1960(127). Esta clasificación
ha llegado a ser una referencia para definir la patogénesis de
este tipo de reacciones y proponen la existencia de cuatro meca-
nismos principales:
Tipo I, hipersensibilidad inmediata o IgE mediada
Estas reacciones se corresponden con las reacciones inme-
diatas anteriormente descritas y ocurren en la primera hora tras
la exposición al fármaco. Se producen por la interacción de un
antígeno o un complejo hapteno-molécula transportadora a un
anticuerpo IgE que se encuentra unido a receptores de la super-
ficie de mastocitos y basófilos. Esto desencadena una cascada
de señalizaciones que provoca finalmente la liberación de media-
dores inflamatorios como histamina, leucotrienos y triptasa, que
serán los responsables de la sintomatología clínica.
Tipo II, reacción citotóxica o IgG, IgM mediada
Las inmunoglobulinas G, M y, en menor medida, la A, reco-
nocen antígenos unidos a la membrana de eritrocitos, neutrófi-
los, plaquetas y células epiteliales de glándulas o mucosas indu-
Reacciones alérgicas inducidas por fármacos 1309
ciendo la activación del complemento. En el caso de las reaccio-
nes medicamentosas, las células que se afectan con mayor fre-
cuencia son las de la circulación sanguínea, hígado y riñón.
Tipo III, reacción mediada por inmunocomplejos
Estas reacciones se producen por el depósito de complejos
antígeno-anticuerpo en determinados tejidos, y los síntomas clí-
nicos dependerán del órgano diana en que se depositen los mis-
mos, principalmente los riñones y la piel. Tradicionalmente, la
enfermedad del suero se incluye en este grupo, aunque excep-
cionalmente se produzca por una reacción adversa a un medi-
camento.
Tipo IV, hipersensibilidad retardada o mediada
por células T
Este tipo se corresponde con las reacciones tardías de la cla-
sificación de Levine. No son mediadas por anticuerpos, sino que
el antígeno interacciona directamente con los linfocitos fármaco-
específicos desencadenando una serie de procesos entre los que
se pueden incluir la liberación de citocinas proinflamatorias y
mecanismos citotóxicos.
Aunque el conocimiento del sistema inmune ha aumentado
desde que se formuló dicha clasificación, ésta se ha mante-
nido sin modificaciones. Una cuestión que se plantea actual-
mente es si aún es válida y útil para una evaluación clínica del
problema. Se han observado varias limitaciones ya que no todas
las reacciones a fármacos con base inmunológica se ajustan a
algún tipo correspondiente a la clasificación de Gell y Coombs
y van más allá de esta descripción(128). Esto es particularmente
cierto para reacciones a fármacos severas tales como la necró-
lisis epidérmica tóxica o síndrome de Lyell o la hepatitis alér-
gica por fármacos. En general, la mayoría de las reacciones a fár-
macos con afectación cutánea no se ajustan completamente al
tipo IV de esta clasificación. Así, Pichler y cols. han propuesto
una subclasificación de reacciones tipo IV en las que la citoto-
xicidad está producida preferentemente por el reclutamiento y
activación de monocitos en las tipo IVa, de eosinófilos en las tipo
IVb, por la acción directa de linfocitos T citotóxicos CD4 y CD8
en las tipo IVc y por la activación y reclutamiento preferente
de neutrófilos en las tipo IVd(129).
La piel como órgano diana en reacciones alérgicas
a fármacos
Dentro de las reacciones alérgicas a fármacos, existe una alta
frecuencia de reacciones en la que se producen manifestaciones
cutáneas de mayor o menor gravedad, ya sean inmediatas o no
inmediatas. La razón por la cual, a pesar de que los fármacos se
suelen administrar por vía oral o parenteral, la piel es un órgano
tan frecuentemente afectado(130), se desconoce en la actualidad.
Pero este hecho debe estar relacionado con que la piel sea capaz
de metabolizar el fármaco o bien con que metabolitos del mismo
lleguen a este tejido procedentes de otros lugares donde se ha
producido la metabolización propiamente dicha. En uno u otro
caso, estas moléculas interaccionarán con las células dendríticas
y se iniciará así todo el mecanismo de procesamiento y presen-
1310 Introducción, conceptos generales, epidemiología. Fisiopatología: los fármacos como antígenos
tación antigénica. Hoy en día no se conocen en profundidad los
mecanismos implicados en este fenómeno pero, en los últimos
años, se ha demostrado claramente que la piel es algo más que
una capa protectora y que representa un componente principal
y activo del sistema inmune. Además, existen evidencias de que
la piel tiene capacidad de metabolización de fármacos y han sido
identificadas varias isoenzimas de la p450 en la misma(131). Todo
esto da pruebas del papel activo de la piel en el desarrollo de las
reacciones de hipersensibilidad a fármacos.
El hecho de que la mayor parte de los individuos que toman
fármacos no desarrollen una reacción inmunológica, pese a ser
moléculas extrañas para el organismo, demuestra la existencia
de mecanismos de tolerancia inmunológica generados frente a
moléculas exógenas inocuas. En ese sentido, las reacciones alér-
gicas a los fármacos se producirían en situaciones en las que el
sistema inmune reconoce específicamente a estas estructuras y,
en lugar de generar una respuesta de tolerancia, como ocurre en
la mayoría de los sujetos, desencadena una respuesta efectora
frente a ellas generando daño, potencialmente severo, en los teji-
dos diana donde el fármaco puede ser reconocido por el sistema
inmune. Además, dicha respuesta conlleva una memoria inmu-
nológica por lo que, en posteriores tomas del fármaco, la res-
puesta será más rápida y efectiva que en el primer contacto.
En la piel existen básicamente dos tipos de componentes
celulares: uno, constituido por células residentes que forman
parte de la morfología cutánea, como son los queratinocitos, los
fibroblastos y las células endoteliales, así como células presen-
tadoras de antígeno (células de Langerhans y células dendríti-
cas). Todas ellas, en mayor o menor medida, van a tener una
función inmunológica en la producción de moléculas inflama-
torias como citocinas y quimiocinas y, sobre todo, las células den-
dríticas como primera línea del sistema inmunológico. El otro
componente está formado por leucocitos y macrófagos, progra-
mados para estar un tiempo limitado en la piel. Éstas son las
células responsables de la especificidad de la reacción inmune.
La llegada de estos tipos celulares está relacionada con la crea-
ción de unos gradientes quimiotácticos que incluyen quimioci-
nas, producidas por células residentes y por las propias inmigran-
tes que conducen al reclutamiento de diferentes tipos celulares
hacia este órgano.
Células presentadoras de antígenos. Células dendríticas
Las células dendríticas constituyen una población celular hete-
rogénea aunque con una capacidad común, la de ser las más
potentes células presentadoras de antígenos (APC) del sistema
inmune y las únicas capaces de estimular los linfocitos T vírge-
nes(132). Este proceso se realiza en los órganos linfoides secun-
darios, donde los linfocitos T vírgenes, a través de su receptor
específico (TcR), reconocen al antígeno que está unido a una
molécula HLA en la superficie de células dendríticas y se activan.
El reconocimiento de un antígeno o un hapteno en este con-
texto APC-HLA-TcR va a direccionar el tipo de respuesta según
las moléculas de coestimulación (CD40, CD80, CD86) presen-
tes o ausentes en la superficie de las APCs y de las citocinas secre-
tadas por éstas (IL-12 e IL-4, fundamentalmente), de tal forma
Célula dendrítica Célula dendrítica
B7 B7
CD28 CD28
Linfocito T IL-10, TGF-β o CTLA-4 Linfocito T
Linfocito T
regulador
Linfocito T Linfocito T
Activación Tolerancia
FIGURA 2. El hapteno presentado por las células dendríticas
en el contexto de moléculas HLA es reconocido a través del
TcR de linfocitos T, los cuales pueden activarse o generar res-
puestas de tolerancia.
que se generan los mecanismos que conducen o evitan la tole-
rancia inmunológica y que discriminan entre respuestas tipo Th1
o Th2. En ese sentido, el papel de las células dendríticas va a ser
clave para la regulación de uno u otro tipo de respuestas inmu-
nológicas.
En condiciones normales, las células dendríticas tisulares con-
tribuyen a la tolerancia periférica frente a las moléculas pro-
pias y a moléculas exógenas inocuas, al encontrarse en un esta-
dio denominado de inmadurez(133). Dicho estadio se caracteriza
por una alta capacidad de endocitosis y una baja expresión de
moléculas de HLA y de moléculas de coestimulación (CD40,
CD80, CD86) en superficie, en estas condiciones se logran res-
puestas que se caracterizan por la generación de tolerancia inmu-
nológica, bien por deleción, por anergia o por inducción de célu-
las T reguladoras o supresoras (CD4+CD25+) que actúan
produciendo IL-10, TGF-β o por contacto celular vía CTLA-4,
inducidas por las células dendríticas(133) (Figura 2).
Ante determinados estímulos, la célula dendrítica evoluciona
hacia un estadio de madurez, en el que pierde progresivamente
la capacidad de endocitosis, aumenta la de procesamiento de
antígenos y favorece la carga de éstos sobre las moléculas de
HLA, que son conducidas hacia la superficie celular(134). Además,
se activan mecanismos intracelulares que conducen a la apari-
ción de moléculas de coestimulación en la superficie celular. Se
produce, además, un retraimiento de las dendritas que favorece
la migración de estas células hacia los órganos linfoides secun-
darios, donde se va a producir el encuentro con los linfocitos vír-
genes específicos. La maduración induce también un cambio en
el patrón de citocinas que secretan las células dendríticas, lo que
contribuye a generar patrones de respuesta Th1 o Th2. Además,
la producción de IL-6 en este estadio puede contribuir a mante-
ner suprimidos los clones reguladores CD4+CD25+(135).
La diferencia entre presentar antígenos en condiciones de
inmadurez o madurez es, pues, fundamental para regular las

respuestas ante lo inocuo y lo patogénico. Por esta razón, el sis-
tema inmunológico ha desarrollado una serie de mecanismos
para inducir la maduración de las células únicamente en situa-
ciones de potencial daño o peligro, en general relacionados con
daño tisular o presencia de agentes infecciosos. Las señales a
través de las cuales el sistema reconoce estas condiciones se
denominan señales de peligro (danger signals), de este tipo son
factores solubles endógenos, como TNF-α o IL-1, o como el ácido
úrico o la bradiquinina liberados desde células dañadas(136). Otras
señales de peligro son los denominados PAMP (pathogen asso-
ciated molecular patterns), que son derivados bacterianos o víri-
cos. Éstos se unen a receptores específicos denominados recep-
tores tipo toll (toll like receptors, TLR), que se encuentran en la
membrana de las células dendríticas e inducen una cascada de
señalización interna a través de distintas vías, entre ellas la de
las MAP-kinasas, que alcanza el núcleo y genera la transcripción
de genes que conducen finalmente a la expresión de las proteí-
nas que originan el cambio funcional y fenotípico que caracte-
riza la maduración(137).
En las reacciones alérgicas a fármacos se piensa que se debe
producir una señal de peligro de una manera similar, aunque
actualmente no existen datos que lo confirmen. Un modelo que
presenta bastantes similitudes con las reacciones alérgicas no
inmediatas a fármacos, en el que una maduración inadecuada
de las células dendríticas ha sido descrita como causante de una
respuesta inmune patológica, es el de la dermatitis de contacto
producida por haptenos. Se ha observado que, cuando el hap-
teno se pone en contacto con la piel, las células dendríticas que
entran en contacto con él aumentan la expresión de moléculas
coestimuladoras y de HLA-clase II en su superficie, incrementán-
dose además la producción de citocinas proinflamatorias(138).
Esto hace que se disminuya la expresión de moléculas de adhe-
sión cutáneas y el aumento del receptor de quimiocinas CCR7,
lo que facilita la migración de las células hacia los nódulos linfá-
ticos, donde se pueden establecer interacciones con los linfoci-
tos T específicos. En los sujetos tolerantes, sin embargo, la inter-
acción del hapteno con la APC no induce maduración y
finalmente se generan células T tolerantes o reguladoras
CD4+CD25+. Estos últimos datos confirman que las personas
tolerantes no ignoran inmunológicamente el antígeno, sino que
lo reconocen y establecen mecanismos de tolerancia frente a
él (Figura 2).
Fármacos como hapteno
El conocimiento actual de cómo el sistema inmunológico
puede reconocer los fármacos está basado en la hipótesis de los
haptenos, formulada por Landsteiner(139) a principios del siglo
XX. Esta teoría establece que, para que una estructura de bajo
peso molecular pueda ser reconocida por el sistema inmune debe
unirse previamente, de forma covalente, a proteínas endógenas
para así ser procesada y presentada por las células presentado-
ras de antígeno a los linfocitos específicos.
La mayoría de los fármacos son sustancias de bajo peso mole-
cular que actúan a nivel inmunológico como haptenos. Lo que
significa que por sí solos se comportan como antígenos incom-
Reacciones alérgicas inducidas por fármacos 1311
Haptenos → antígenos incompletos
Mastocito
Mastocito
Hapteno-proteína → antígeno completo
Desgranulación
FIGURA 3. Los haptenos son antígenos incompletos incapa-
ces de ser reconocidos por el sistema inmune, o de inducir
el puenteo de dos o más moléculas de IgE. Esto solamente
sucederá cuando el hapteno se conjugue a una proteína trans-
portadora.
pletos debido a que no son reconocidos por el sistema inmune
si no están unidos a proteínas endógenas y, de esta forma, ser
procesados y presentados por las células presentadoras de antí-
geno a los linfocitos específicos (Figura 3).
Existen diferentes vías de unión de los fármacos a proteí-
nas para formar un conjugado hapteno-proteína transportadora
o aducto. Unos fármacos forman el conjugado uniéndose direc-
tamente a las proteínas transportadoras, son los denominados
fármacos reactivos; un ejemplo de este tipo de fármacos son los
antibióticos betalactámicos(140). Existen muchos medicamentos
que no son químicamente reactivos per se aunque, a partir de
su metabolismo, pueden originarse compuestos intermediarios
reactivos con capacidad para unirse covalentemente a molécu-
las transportadoras, como ocurre con el sulfametoxazol(141). Se
conoce muy poco acerca de las proteínas diana que haptenizan
medicamentos in vivo, aunque son muchas las candidatas.
Modelos de interacción del hapteno con la proteína
transportadora
En los últimos años se han propuesto fundamentalmente
dos modelos de interacción en cuanto a la fuerza de la unión
del aducto(142):
Interacción covalente
Esto ha sido ampliamente demostrado en antibióticos beta-
lactámicos, los cuales tienen una alta capacidad para unirse cova-
lentemente a proteínas séricas o de membrana celular que, pos-
teriormente, van a ser procesadas y presentadas por células
presentadoras a células T en asociación con moléculas MHC
de clase I o II. Además, las moléculas MHC por sí mismas o bien
los péptidos incluidos en su gruta pueden ser dianas molecula-
res de estos procesos de haptenización. El anillo betalactámico,
bajo condiciones fisiológicas, se abre espontáneamente de forma
1312 Introducción, conceptos generales, epidemiología. Fisiopatología: los fármacos como antígenos
Célula Internalización Célula
presentadora del fármaco
presentadora
Conjugados
hapteno-proteína
Proteosomas
HLA clase I
HLA clase II
TcR
Linfocito T
CD8
FIGURA 4. Diversas vías de conjugación del hapteno a la proteína transportadora para ser presentadas por las células den-
dríticas a través de la molécula HLA
que su grupo carbonilo se une a los grupos e-amino de los ami-
noácidos de las proteínas, fundamentalmente a los de la lisina.
La mayoría de los fármacos, que no son químicamente reac-
tivos, adquieren su reactividad química y su inmunogenicidad
tras su metabolismo, principalmente, por enzimas de la familia
del citocromo p450. Estas enzimas pueden dar lugar a la forma-
ción de metabolitos reactivos que pueden ser tóxicos, en un pro-
ceso conocido como bioactivación y detoxificación metabólica
del fármaco inerte, lo que les convierte en químicamente reac-
tivos y pueden unirse covalentemente a los grupos nucleofílicos
de proteínas, pudiendo así generar respuestas inmunológicas.
Este proceso se ha demostrado en el caso del sulfametoxazol.
Asociación no covalente del fármaco con el complejo
MHC-péptido
Pensando en la dificultad que sería para algunos fármacos
la generación de metabolitos reactivos en la piel, se ha descrito
una nueva posibilidad basado en que los fármacos pueden unirse
in vitro de forma no covalente a las moléculas de HLA de célu-
las presentadoras de antígeno o al receptor de las células T (TcR)
posibilitando la proliferación de clones linfocitarios específicos
sin previo procesamiento antigénico. Esto se ha descrito para el
sulfametoxazol en que se ha demostrado que el fármaco, sin
ser metabolizado, puede asociarse de forma inestable con pép-
tidos unidos a moléculas MHC clase I o II y, por lo tanto, ser reco-
nocido por clones celulares T fármaco-específicos de forma MHC-
restringida. Esta teoría se ha denominado como p-i concept (del
inglés pharmacologic interaction)(129) (Figura 4). Hasta la actua-
lidad sólo se ha demostrado la capacidad de reconocimiento de
clones de linfocitos T fármaco-específicos pero no se ha podido
demostrar la capacidad de estos conjugados de inducir estos
clones específicos, por ello se desconoce cuál es la relevancia
de esta teoría in vivo.
La teoría clásica de los haptenos postula que el paso crítico
para generar cualquier tipo de respuesta inmunológica especí-
fica es la formación de aductos o conjugados entre el fármaco
y las proteínas endógenas, tanto solubles como constituyentes
de las propias células. Los aductos proteicos se forman por la
reacción química entre los grupos electrofílicos del fármaco con
los grupos nucleofílicos de las proteínas pero, como se ha men-
Conjugados
hapteno-proteína
Célula
presentadora
Endosomas
TcR HLA clase I o II TcR
Linfocito T Linfocito T
Unión a péptido
CD4 en HLA
cionado anteriormente, sólo unos pocos fármacos entre los que
se encuentran los betalactámicos pueden reaccionar directa-
mente con los grupos nucleofílicos proteicos. Se sabe que la
mayor parte de los medicamentos implicados en las reacciones
de hipersensibilidad son químicamente inertes. Una vez se han
producido los metabolitos reactivos, la formación del aducto se
puede producir mediante la unión a proteínas intracelulares
donde el conjugado formado sería allí procesado por el proteo-
soma para posteriormente ser presentados sobre las moléculas
de HLA de clase I en la superficie de la célula presentadora. O
bien puede ocurrir que los metabolitos reaccionen con proteí-
nas extracelulares, en este caso los aductos se unirán en los endo-
somas y serán presentados en el contexto de moléculas de HLA
clase II. El fármaco que se presente unido a moléculas HLA clase
II será reconocido por linfocitos CD4 con un TcR específico, mien-
tras que los que se presenten unidos al HLA clase I serán reco-
nocidos por linfocitos CD8(143). El reconocimiento de las estruc-
turas en el contexto de moléculas HLA unidas a células dendríticas
es la única vía por la que los linfocitos T a través de sus recepto-
res TcRs específicos son capaces de iniciar y establecer respues-
tas específicas.
Reacciones IgE mediadas o reacciones inmediatas
Las reacciones inmediatas, que son aquellas que se desarro-
llan en el intervalo menor a una hora tras la administración del
fármaco, son muy homogéneas en cuanto al mecanismo fisio-
patológico implicado, ya sea o no mediado por anticuerpos
IgE producidos por linfocitos B. Además, existen otros elemen-
tos celulares y moleculares del sistema inmune implicados en
estas reacciones como eosinófilos, mastocitos y basófilos.
Producción y receptores de la inmunoglobulina E
La inmunoglobulina E se caracteriza por sus cadenas pesa-
das tipo épsilon, siendo el fragmento Fc de la molécula termo-
lábil, mientras que el fragmento Fab es termorresistente. Esta
inmunoglobulina es producida por células B, una vez que los lin-
focitos T han reconocido el fármaco específico en un entorno
Th2. Así, se ha observado que clones de células T de indivi-
duos atópicos secretan IL-2 e IL-4 pero no producen IFNγ esti-
mulándose así la producción de IgE in vitro.

La IgE es la menos abundante de las subclases de inmuno-
globulinas en el suero, con una concentración de unos 150
ng/mL, en comparación con la IgG que se encuentra a 10 mg/mL
en individuos sanos. Las concentraciones séricas de IgE reflejan
el número de células B circulantes que están implicadas en la
síntesis de IgE. La vida media es de 1 a 5 días en sangre perifé-
rica pero aumenta mucho cuando se encuentra unida a recep-
tores de superficie celular de mastocitos y basófilos.
Los linfocitos B, no sólo producen IgE, sino que también pue-
den producir cada una de las 9 inmunoglobulinas existentes
en humanos. En los momentos iniciales tras la activación de
los linfocitos B por los linfocitos T, se empieza a producir IgM,
posteriormente se puede dar un cambio de isotipo para pro-
ducir otras inmunoglobulinas. Para que ocurra el cambio hacia
la generación de IgE se necesitan dos señales fundamentales: la
primera es dependiente de citocinas, IL-4 e IL-13, las cuales pro-
vocan en los linfocitos B la transcripción específica de la línea
germinal épsilon. La otra señal está relacionada con el CD40,
que es un receptor que se expresa de forma constitutiva en célu-
las B. La interacción de los linfocitos T con el complejo fármaco-
proteína y moléculas HLA clase II a través de su receptor TcR espe-
cífico, provoca la expresión del CD40-ligando (CD40L) en los
mismos que se une al receptor CD40 de las células B. Esta inter-
acción entre las células B y T, vía CD40/CD40L, se amplifica
mediante moléculas coestimuladoras, particularmente
ligando/receptor CD28/B7. La ocupación de CD40 produce la
expresión de B7 (CD80/CD86) en células B y estas moléculas
se unen a CD28 de células T induciendo una elevada secreción
de IL-4 por dichas células el cual, a su vez, se une a su receptor
en los linfocitos B. La unión CD40/CD40L activa la recombina-
ción del ADN, lo que conduce al cambio de isotipo a IgE y su
secreción. Ambas señales son presentadas por parte de los lin-
focitos T a linfocitos B(144). Al mismo tiempo, concurren una serie
de hechos como que las células dendríticas, aparte de su fun-
ción como presentadoras, pueden inducir la estimulación de
células B a través del receptor de baja afinidad (FcεRII). Los mas-
tocitos también secretan IL-4 y expresan CD40L lo que les per-
mite realizar en la piel, pulmones e intestino, la misma actividad
que las células T como iniciadores específicos de la respuesta.
Además, la IL-4 aumenta la expresión de FcεRII en células B e
inflamatorias, lo que proporciona una estimulación a nivel local.
Todo esto tiene como consecuencia una gran amplificación de
la respuesta mediada por IgE (Figura 5).
Existen dos tipos de receptores que se encuentran en super-
ficie de membrana celular y a los que los anticuerpos IgE se fijan
de forma reversible mediante su región Fcε(145): receptor de alta
afinidad (FcεRI) y receptor de baja afinidad (FcεRII, CD23).
Receptor de alta afinidad (FcεεRI)
Se encuentran en la superficie de mastocitos y basófilos, aun-
que también existe evidencia de su presencia en monocitos, eosi-
nófilos, plaquetas y células de Langerhans. Tales receptores se
distribuyen por toda la superficie celular con una densidad de 2
x 105 receptores por célula, aunque en basófilos este número
puede incrementarse de forma paralela a los niveles de IgE séri-
Reacciones alérgicas inducidas por fármacos 1313
Célula
presentadora Mastocito
HLA
CD40L
TcR
IL-4
CD28 B7 Linfocito B CD40
Linfocito T
CD4 CD40L CD40
IL-4
IL-2
IgE
FIGURA 5. Producción de anticuerpos IgE.
cos. La unión de la IgE a estos receptores es reversible, tiene una
alta afinidad y siguen una cinética de saturación. FcεRI, en su
forma de heterotetrámero, se encuentra en mastocitos y basó-
filos, mientras que en plaquetas y en células presentadoras, como
monocitos, células de Langerhans y células dendríticas de san-
gre periférica, se expresa como heterotrímero. Comparte muchas
características con otros FcR. La cadena alfa es una proteína de
membrana tipo I y contiene el sitio de unión a Fc en la región
extracelular N-terminal, mientras que las cadenas beta y gamma
ejercen principalmente funciones citoplásmicas, actuando en la
señalización celular.
Receptor de baja afinidad (FcεεRII o CD23)
Este receptor se encuentra en linfocitos T y B, monocitos,
macrófagos, eosinófilos y plaquetas. CD23 sólo reconoce epíto-
pos proteicos en la IgE. CD23 existe en la membrana celular
en una mezcla equilibrada como monómero y como trímero. La
formación de los trímeros aumenta más de 10 veces la afinidad
para la IgE. El CD23 trimérico se puede cortar en un sitio espe-
cífico para dar lugar a una forma soluble que contiene el domi-
nio lectina. CD21 es el correceptor de CD23 y juega un papel
fundamental en la supervivencia de las células B y en la especi-
ficidad de la unión a IgE.
Mecanismo de activación mediado por IgE
Las reacciones inmediatas a fármacos pueden estar media-
das por anticuerpos IgE específicos. Su actividad biológica se rea-
liza mediante su unión a receptores de alta y baja afinidades
(FcεR) en mastocitos y basófilos principalmente, donde induce
la liberación de mediadores de la inflamación. La unión de un
alérgeno polivalente a la porción variable de dos o más IgE con-
duce al entrecruzamiento del receptor que activa a la célula, pro-
duciéndose la liberación de diferentes mediadores preformados
o formados de novo, responsables de los síntomas alérgicos
de las reacciones inmediatas(146) (Figura 6). Además, la respuesta
inducida provoca la secreción de una serie de citocinas que atraen
y activan las células inflamatorias aumentando la expresión del
receptor FcεRII. Éste interviene en la presentación de IgE fár-
maco-dependiente a células T y en la adhesión de células B,
así como en la migración de estas células a los folículos secun-
1314 Introducción, conceptos generales, epidemiología. Fisiopatología: los fármacos como antígenos
Hapteno-proteína
Célula
presentadora
de antígeno
FcεRI
Mastocito
Linfocito T
IgE
Liberación de mediadores
IL-4
Linfocito B
Reacción de
hipersensibilidad
FIGURA 6. Mecanismo de reacción inmediata.
darios de los centros germinales de nódulos linfoides y bazo.
Todo esto se traduce por un aumento de los niveles de anticuer-
pos IgE fármaco-específicos circulantes, pudiendo pasar desde
niveles indetectables hasta niveles elevados en un periodo de
tiempo tan corto como 24 horas. Este fenómeno es lo que clá-
sicamente se ha denominado como respuesta secundaria al fár-
maco.
Como se ha comentado anteriormente, los antígenos deben
interaccionar con dos o más moléculas de IgE, unidas mediante
su fracción Fc a receptores de mastocitos y basófilos, en lo que se
denomina fenómeno de puenteo, para que se pueda desarrollar
la respuesta y, como consecuencia, la liberación de mediadores
inflamatorios. Una vez más, en el caso de los fármacos, debido
a que son frecuentemente moléculas de bajo peso molecular, como
ocurría en el proceso de reconocimiento primario por el sistema
inmunológico, es necesario que éstos se unan a proteínas for-
mando un conjugado hapteno-proteína transportadora. Cada pro-
teína puede unir varias moléculas de hapteno, cada uno de los
cuales conformarían un epítopo, produciendo así estructuras con
múltiples determinantes antigénicos de forma análoga a lo que
ocurre en cualquier proteína antigénica. De esta forma, alcan-
zan el tamaño suficiente para unir varios anticuerpos IgE e indu-
cir el puenteo. Este entrecruzamiento se puede alcanzar también
de forma inespecífica por diferentes mecanismos: por un anti-
cuerpo que entrecruza a la región constante de dos IgE, diferen-
tes lectinas, como la concanavalina A, que se une a las regiones
constantes de la IgE (uniéndose a los grupos hidrocarbonados de
la inmunoglobulina), dímeros de IgE, anticuerpos antiidiotipo de
la IgE, anticuerpos frente a receptores de la IgE, etc.
Mastocitos
Desde hace tiempo se ha demostrado la implicación de estas
células en la patología alérgica y mortalidad por anafilaxis, es
decir, en reacciones de hipersensibilidad inmediata mediadas por
IgE. Los mastocitos son muy abundantes en piel, timo, tejidos
linfoides, pulmón, mucosa nasal, conjuntiva, útero, vejiga, len-
gua, etc. Concretamente, la piel contiene aproximadamente
unos 10.000 mastocitos por mm3 que se suelen situar en mayor
número cerca de vasos sanguíneos, folículos pilosos y glándulas
sebáceas. Producen tres tipos de mediadores:
Mediadores preformados
Éstos se encuentran en gránulos de secreción los cuales, tras
la activación celular, son liberados en cuestión de minutos. De
este tipo son: histaminas, proteasas séricas como triptasas, qui-
masas y carboxipeptidasa A. También existen unos proteogli-
canos como heparina y sulfato de condroitina E, entre otros.
Mediadores de nueva síntesis
Son mediadores procedentes del metabolismo del ácido ara-
quidónico e incluyen, por un lado, las prostaglandinas, que son
el principal producto de la ciclooxigenasa y, por otro, los leu-
cotrienos producto de la lipooxigenasa.
Citocinas y quimiocinas
Los mastocitos son capaces de producir una variedad de cito-
cinas, siendo la principal el TNFα, que se encuentra presinteti-
zado aunque durante el desarrollo de la reacción también se
puede inducir su síntesis de novo. Además, también se produ-
cen IL-4, IL-3, GM-CSF e IL-5 (crítica para el desarrollo y super-
vivencia de eosinófilos), así como IL-6, IL-8 e IL-16. Asimismo, se
producen quimiocinas que atraen y activan otras células infla-
matorias. Los mastocitos, de forma constitutiva, expresan FcεRI
y FcεRII pero, cuando se activan, pueden expresar, además, un
gran número de receptores de citocinas y quimiocinas.
Basófilos
Son células circulantes y representan menos de 1% del total
de leucocitos de sangre periférica. Al igual que los mastocitos,
expresan FcεRI, producen citocinas Th2 y liberan histamina y leu-
cotrienos pero, a diferencia de éstos, producen pequeñas can-
tidades de triptasa. Además de su papel como protagonista en
las reacciones inmediatas, también tienen un papel en el cam-
bio de isotipo hacia IgE por la expresión de IL-4 y CD40L.
Manifestaciones clínicas
Aunque en las reacciones inmediatas mediadas por anticuer-
pos IgE específicos existe un solo mecanismo fisiológico, se pue-
den desarrollar manifestaciones clínicas con un grado de seve-
ridad muy diferente que van desde urticaria, edema hasta shock
anafiláctico. La incidencia de las manifestaciones puede estar
relacionada con la dosis administrada; se ha observado que dosis
bajas de fármaco inducen el desarrollo de anticuerpos IgE, mien-
tras que dosis altas favorecen la producción de IgG; otros facto-
res que juegan un papel importante en el desarrollo de anticuer-
pos IgE a medicamentos son los vehículos y posibles adyuvantes
en los que los fármacos se administran viéndose, por ejemplo,
que la administración de monoestearato de aluminio favorece
la producción de anticuerpos IgE e IgG específicos a medicamen-

tos durante la terapia con penicilinas. Probablemente la conju-
gación de productos de degradación in vivo es más importante
en el desarrollo de reacciones adversas a fármacos que las peque-
ñas cantidades de proteínas que puedan contaminar las pre-
paraciones de los medicamentos.
Determinación de anticuerpos IgE y estudio
de especificidad
La metodología más ampliamente utilizada para la detección
de anticuerpos IgE ha sido el inmunoensayo y, en la actuali-
dad, se están empleando nuevos métodos basándose en la capa-
cidad de un determinado fármaco de activar los basófilos de los
pacientes alérgicos a través de los anticuerpos IgE unidos a sus
receptores de membrana. En cualquier caso, el modelo que hasta
la actualidad ha sido estudiado con mayor profundidad ha sido
el de las penicilinas por razones metodológicas.
Como se ha mencionado con anterioridad tanto para el reco-
nocimiento por parte de los linfocitos T en la respuesta prima-
ria como por los anticuerpos IgE unidos a membrana de masto-
citos y basófilos, es necesario que el fármaco se encuentre unido
a una proteína. Esta estructura, que va a ser la reconocida por
los anticuerpos, es la que interesa utilizar en los métodos diag-
nósticos. El conocimiento de la estructura química del fármaco
tras la unión con la proteína que indujo la respuesta inmunoló-
gica es un problema que aún hoy día no ha podido ser resuelto.
Aunque, en el caso de las penicilinas, desde un principio se esta-
bleció que el bencilpeniciloilo, resultado de la unión covalente
del anillo betalactámico de la penicilina con el grupo amino de
una proteína era el determinante fundamental para la inducción
de una respuesta inmune y, por tanto, de una reacción alér-
gica(147,148), actualmente existen serias evidencias de que existen,
además, otros derivados de la penicilina con capacidad inmuno-
génica. Un hecho importante en reacciones a medicamentos es
que los anticuerpos específicos pueden tener lugares de unión
para epítopos pequeños. Generalmente, se considera que el
tamaño medio para inducir una respuesta es aproximadamente
de unos tres aminoácidos. En el caso de la penicilina, la mayo-
ría de los anticuerpos formados son específicos a la molécula de
antibiótico completa, que se corresponde con tres aminoácidos.
Sin embargo, se ha demostrado la existencia de anticuerpos
específicos solamente a la cadena lateral de estos betalactámi-
cos, o incluso a pequeñas porciones de dichas cadenas, tal es el
caso de anticuerpos que diferencian entre estructuras que sólo
se distinguen en un grupo hidroxilo y un amino (bencilpenicilina
y amoxicilina)(149). También se ha demostrado la existencia de
anticuerpos IgE específicos para la configuración de amonio cua-
ternario, que puede encontrarse en relajantes musculares y en
muchos otros fármacos o químicos medioambientales. Esto con-
firma la posibilidad de que estructuras químicas que se encuen-
tran en el medio ambiente puedan dar lugar a hipersensibilidad
a medicamentos y explicar cómo algunos pacientes pueden
ser sensibilizados a un fármaco y tener reacciones anafilácticas
incluso cuando lo toman por primera vez. Además, la existen-
cia de anticuerpos frente a epítopos pequeños explicaría la obser-
vación frecuente de reacciones alérgicas a varios fármacos que
Reacciones alérgicas inducidas por fármacos 1315
a primera vista son diferentes pero que, observándose su estruc-
tura detenidamente, se ve que comparten configuración estruc-
tural(73,98,150).
Tras diversos estudios se ha comprobado que existen otras
estructuras en la molécula de la penicilina, como la cadena late-
ral, que también participan en la inducción de la respuesta y que,
además, pueden determinar la aparición de reacciones selecti-
vas(151-154). La selectividad en las reacciones a penicilina fue por
primera vez descrita por Blanca y cols. cuando demostraron que
pacientes con una reacción inmediata a amoxicilina tenían buena
tolerancia a otros betalactámicos(149). En la actualidad, son muchos
otros los antibióticos betalactámicos frente a los cuales se ha
demostrado la presencia de anticuerpos IgE específicos con dife-
rentes grados de reactividad cruzada y de selectividad(155), con-
firmándose la importancia de la cadena lateral además de otras
estructuras de la molécula del antibiótico en la inducción de una
respuesta inmune y, por tanto, una reacción alérgica mediada
por anticuerpos IgE específicos. Con respecto a otro tipo de beta-
lactámicos, como son las cefalosporinas, también se han rea-
lizado estudios de especificidad y se ha comprobado la exis-
tencia de diferentes patrones de reconocimiento según los
anticuerpos estén dirigidos frente a la región nuclear o a la cadena
latera; así, existen pacientes que reaccionan de forma específica
a la cefalosporina que indujo la reacción, otros tienen reactivi-
dad cruzada solamente con otras cefalosporinas y existe otro
grupo de pacientes que son capaces de reaccionar, tanto a cefa-
losporinas como a penicilinas(155). Este mismo patrón ha podido
ser corroborado mediante la obtención de hibridomas de ratón
que producen anticuerpos monoclonales frente a diferentes beta-
lactámicos, tanto de penicilinas como de cefalosporinas(156-158).
La especificidad frente a la cadena lateral puede ser también
causa de reactividad cruzada entre diferentes betalactámicos,
como es el caso de penicilinas y cefalosporinas que poseen una
región nuclear diferente, pero pueden tener una misma estruc-
tura química en la cadena lateral, aunque en la actualidad y,
debido a la utilización de cefalosporinas de tercera generación,
la reactividad cruzada con penicilinas ha disminuido de forma
significativa incluso entre diferentes cefalosporinas, sobre todo
cuando éstas se encuentran en distintos grupos de generación(159).
La especificidad de los anticuerpos a betalactámicos puede
depender del isotipo, IgE o IgG, siendo los anticuerpos IgE más
específicos de la cadena lateral de las penicilinas mientras que
los anticuerpos IgG están, fundamentalmente, dirigidos a la
región nuclear del betalactámico, con lo que la posibilidad de
reactividad cruzada es mayor(160).
Tanto a nivel de anticuerpos policlonales como monoclo-
nales, cuando se realizan estudios de inhibición del RAST para
analizar la especificidad de los mismos se demuestra que, ade-
más de la cadena lateral, son necesarias otras estructuras de la
molécula para el reconocimiento óptimo(156,161).
Tras la respuesta inmediata, IgE mediada, se producen unos
picos en los títulos de anticuerpos que persisten en un tiempo
breve comparado con la permanencia de los niveles de IgG(162).
Un trabajo realizado con pacientes alérgicos a betalactámicos,
agrupados en pacientes selectivos a una penicilina o con reacti-
1316 Introducción, conceptos generales, epidemiología. Fisiopatología: los fármacos como antígenos
vidad cruzada a varias penicilinas, se ha realizado un seguimiento
de los niveles de anticuerpos IgE específicos, y se ha podido com-
probar que la evolución de estos anticuerpos tiene una tenden-
cia a la negativización, y que ésta es más pronunciada en aque-
llos pacientes que reaccionan de forma selectiva al medicamento
con respecto a los no selectivos, estas observaciones se han rea-
lizado con IgE específicos, tanto en pruebas cutáneas, como en
pruebas in vitro(163,164).
Reacciones mediadas por células
Este tipo de reacciones se incluyen dentro de las reaccio-
nes tardías según la clasificación de reacciones adversas a fár-
macos de Levine. En dicha clasificación aparecen las reaccio-
nes aceleradas que inicialmente fueron descritas como mediadas
por IgE, pero las evidencias actuales indican que son reacciones
mediadas por células, por lo que a nivel práctico se han unido a
las tardías en un grupo denominado reacciones no inmediatas
y que se han definido como aquellas que ocurren tras una hora
a partir de la administración del fármaco(165). Este tipo de reac-
ciones se engloban dentro de las tipo IV de la clasificación de
Gell y Coombs si bien, como se ha mencionado anteriormente,
en la actualidad no todas las reacciones adversas a fármacos con
base inmunológica no inmediatas entran dentro del concepto
de reacción tipo IV.
Evaluación clínica
En general, existen una serie de características propias de
reacciones no inmediatas a tener en cuenta a la hora de su evalua-
ción. Una de las más importantes es identificar estas reaccio-
nes como provocadas por un fármaco ya que en muchas ocasio-
nes esto no es fácil debido a la presencia de factores
confundentes, como son los agentes infecciosos o procesos
autoinmunes, que pueden producir los mismos síntomas. Ade-
más, estas reacciones pueden verse agravadas por la presencia
de infecciones virales concomitantes como VIH, citomegalovirus,
virus del herpes 6 o infecciones con el virus Epstein-Barr(166) En
reacciones no inmediatas, los fármacos más frecuentemente
implicados son antibióticos y, entre ellos, los betalactámicos, sul-
fonamidas, antiinflamatorios no esteroideos, agentes anticon-
vulsivantes. Por otra parte y al ser reacciones no inmediatas, pue-
den aparecer incluso varios días tras la administración del fármaco,
lo que dificulta la imputabilidad del fármaco responsable más
aún cuando con frecuencia el paciente está expuesto a diferen-
tes fármacos.
Con estas dificultades se hace necesario un buen conoci-
miento de la fisiopatología de este tipo de reacciones para
así tener herramientas discriminativas en la evaluación de los
pacientes.
Mecanismo
El mecanismo implicado en la mayoría de las reacciones no
inmediatas es heterogéneo y en la actualidad no es del todo
conocido. Sin embargo, estudios clínicos e inmunohistoquími-
cos, además de análisis de clones de linfocitos T específicos de
fármacos obtenidos a partir de sangre periférica y piel, sugieren
que el mecanismo patogénico está mediado por células T. Las
primeras evidencias de la implicación de células T en las lesiones
cutáneas de las reacciones adversas a fármacos inicialmente se
consiguieron a partir de estudios inmunohistológicos(167); poste-
riormente, con el desarrollo de nuevas metodologías que inclu-
yen citometría de flujo y análisis de expresión génica por RT-PCR,
se ha podido llegar a confirmar estos hallazgos.
En el caso de las reacciones no inmediatas, se puede com-
probar la existencia de una mayor heterogeneidad en cuanto a
los mecanismos que pueden estar implicados en las mismas y,
por ende, en las manifestaciones clínicas, siendo las frecuentes
urticaria tardía, exantema maculopapular (EMP), eritema mul-
tiforme, erupción fija medicamentosa, pustulosis exantemática
generalizada aguda, necrólisis epidérmica tóxica (NET), síndrome
de Stevens-Johnson (SJS) y síndrome de hipersensibilidad a fár-
macos (DRESS)(6,126).
El proceso inicial de metabolización, procesamiento y pre-
sentación del fármaco, presenta pasos comunes con las reac-
ciones inmediatas. La señalización y producción de marcadores
inflamatorios a nivel de presentación por las células dendríticas
deben dirigir los pasos posteriores para que se produzcan uno
u otro tipo de reacciones. En una explicación simplista del meca-
nismo implicado, se diría que en estas reacciones los linfocitos
T, no solamente están implicados en el proceso de reconoci-
miento interaccionando con las APCs, como ocurría también
en las reacciones inmediatas, sino que participan de forma activa
en el proceso patológico de la reacción. En ellas intervendrán,
según el tipo de patología, linfocitos CD4 o colaboradores o
CD8 o citotóxicos, o ambos. Aunque clásicamente a los linfo-
citos CD4 se les ha venido dando un papel de colaborador en
la respuesta inmunológica, actualmente se ha demostrado su
capacidad citotóxica con liberación de mediadores. En este tipo
de reacciones se produce una serie de citocinas pertenecientes
al denominado patrón Th1 en el que se produce un aumento
de expresión de IL-2, IFNγ e IL-12 y una ausencia de expresión
de IL-4 perteneciente a un patrón Th2. La IL-2 se normaliza pre-
cozmente en la respuesta inmune mientras que el resto de las
citocinas permanecen elevadas unos quince días tras la ins-
tauración de la respuesta(168). En esta categoría de reacciones
se incluyen las dermatitis de contacto, en las que la inducción
y desarrollo de la sensibilización al fármaco están totalmente
confinados a la piel. Pero las respuestas de hipersensibilidad
retardada también pueden ser sistémicas, implicando a órga-
nos linfoides y otros tejidos del organismo. En estos casos las
células T sensibilizadas producen un amplio abanico de citoci-
nas proinflamatorias así como de quimiocinas que van a reali-
zar su función de atracción de otras células implicadas en el
proceso de la reacción como pueden ser eosinófilos, neutrófi-
los, macrófagos, otros linfocitos, etc.
Probablemente la principal dificultad del estudio del papel
desempeñado por los linfocitos T en las reacciones no inmedia-
tas a fármacos se encuentre en la gran diversidad de cuadros clí-
nicos englobados en este grupo y que, aunque todos compar-
tan el mecanismo básico descrito anteriormente, cada uno tenga
sus propias características que los hacen diferentes.

Exantema maculopapular
En este tipo de reacciones se ha descrito una predominancia
de linfocitos T CD4 en la dermis con niveles similares de ambas
subpoblaciones de linfocitos T (CD4 y CD8) en las capas dermo-
epidérmicas y epidérmicas(169), observándose que estas células se
encuentran activadas y expresan el receptor de homing cutáneo
CLA, siendo su producción paralela al proceso patológico y, ade-
más, producen altos niveles de marcadores citotóxicos, como per-
forina y granzima B(170,171). En cuanto al perfil de citocinas, se ha
encontrado una cierta heterogeneidad(172,173), incluso a veces se
han demostrado altos niveles de IL-5, citocina implicada en el
reclutamiento, crecimiento y diferenciación de eosinófilos(174). En
este tipo de reacciones los queratinocitos activados expresan HLA
clase II y por ello son capaces de presentar el fármaco a CD4 cito-
tóxicos que pueden ser responsables de los cambios morfológi-
cos típicos de exantemas maculopapulares por fármacos.
Exantema fijo medicamentoso
Los mecanismos implicados en este tipo de patología aún
permanecen oscuros, y el hecho de que las reacciones reaparez-
can de forma repetida en la misma zona de piel o mucosa resulta
particularmente sorprendente. En estudios inmunohistoquími-
cos realizados en la zona afectada se observan infiltrados abun-
dantes de células T CD8+ distribuidas entre los queratinocitos
basales y suprabasales. Parece que el proceso se inicia cuando
los queratinocitos que en condiciones normales expresan auto-
antígenos a niveles insuficientes para que las células T intraepi-
dérmicas puedan alcanzar el umbral de activación, incrementan
su expresión y de ICAM-1 como consecuencia de una respuesta
a la administración del fármaco responsable. Esto permite res-
catar a estas células T del estado de anergia, posibilitando que
ejerzan sus funciones efectoras citotóxicas y explicando así la
rápida aparición de los síntomas en el exantema fijo(175,176). Ade-
más, también se ha demostrado que los linfocitos CD8 residen-
tes en las lesiones en reposo muestran un fenotipo efector el
cual les permite una producción rápida de IFNγ. Este hecho no
ha sido observado en otras patologías inflamatorias crónicas,
como es la psoriasis.
Pustulosis exantemática generalizada aguda
En esta otra entidad clínica se ha observado que el proceso
patológico viene desarrollado, además de por células T, por neu-
trófilos que migran a la piel(177,178). En esta patología los linfoci-
tos T tienen una doble función, por un lado, generan apoptosis
mediante producción de perforina y FAS ligando(179) y, por otro,
inducen la migración de neutrófilos con la producción de qui-
miocinas CXCL8 (IL-8), que se unirán a receptores específicos
expresados en la membrana de los neutrófilos CXCR2(180).
Necrólisis epidérmica tóxica (NET) o síndrome
de Lyell/síndrome de Stevens-Johnson (SJS)
Dentro de las reacciones no inmediatas a fármacos, las más
severas son NET/SJS, las cuales son consideradas como la misma
enfermedad compartiendo el mismo mecanismo fisiopatológico
pero con diferente grado de afectación cutánea(126).
Reacciones alérgicas inducidas por fármacos 1317
Aunque los mecanismos fisiopatológicos que provocan este
tipo de síndromes no se conocen en su totalidad, numerosas evi-
dencias sugieren que es una respuesta inmunológica a un fár-
maco la que inicia el proceso. Su patogénesis se ha relacionado
con la inducción de apoptosis masiva de queratinocitos mediada
por células T. La producción de dicha apoptosis se ha demos-
trado que puede estar producida por diferentes mecanismos, vía
Fas/Fas ligando(181) o vía perforina-granzima B(182). Estudios inmu-
nohistológicos han mostrado que NET y SJS inducidas por fár-
macos tienen un infiltrado fundamentalmente compuesto por
CD4, mientras que los linfocitos T CD8 se encuentran en la unión
epidérmica y migrando a la epidermis. Esta subpoblación de lin-
focitos T citotóxicos es principalmente abundante en los líqui-
dos de ampollas(183,184).
Algunos autores han observado in vivo un aumento de la acti-
vación de los linfocitos T periféricos y de la expresión de CLA
en la fase aguda de la reacción. Este antígeno media el contacto
celular inicial entre el linfocito y la célula endotelial(185,186) permi-
tiendo la migración de células T CLA+ hacia la piel, esto se acom-
paña con un incremento paralelo de la expresión de E-selectina
en las células endoteliales cutáneas. Cuando se determinan los
valores secuenciales de células T periféricas CLA+, los niveles más
altos tienen un cierto retroceso con el empeoramiento de los sín-
tomas cutáneos, probablemente debido a que esas células pro-
ceden de la piel. La expresión de CLA en el infiltrado celular T
cutáneo permanece durante un periodo de tiempo más prolon-
gado, probablemente debido a un tráfico continuo hacia la piel
de estas células T CLA+ activadas y de sus mediadores solubles(187).
Los linfocitos T implicados en este tipo de síndromes mues-
tran una marcada expresión de IFN-γ desde los estadios más pre-
coces de la enfermedad(187), y ciertos autores postulan que este
incremento es capaz de inducir en la membrana del queratino-
cito la expresión aberrante de HLA-DR y de Fas, provocando su
muerte cuando se une con su ligando Fas-L expresados en los
linfocitos(188,189). Además, el IFN-γ aumenta la producción de TNF-
α lo que también sería responsable de la necrosis epidérmica(190).
Por otro lado, se han encontrado elevados niveles de IL-10(191),
la cual puede actuar como factor quimiotáctico para los CD8 de
sangre periférica, así como de IL-18, que es el principal factor
inductor de IFNγ y que es producido por queratinocitos.
Cuando se comparan los mediadores inflamatorios produci-
dos en el TEN con enfermos quemados que tienen una afecta-
ción cutánea aparentemente similar, se comprueba que en el
TEN existen altas concentraciones de IFNγ, TNFα y Fas y que,
tanto IFNγ como Fas presentes en el líquido de ampollas, están
producidos por queratinocitos activados(191).
Síndrome de hipersensibilidad a fármacos (DRESS)
El término síndrome de hipersensibilidad se refiere a un tipo
de reacción idiosincrásica específica severa. Son reacciones a fár-
macos que se desarrollan con eosinofilia en el 90% de los casos
y mononucleosis en el 40%. Esta patología conlleva una apari-
ción de los síntomas y una evolución muy tardías, y la manifes-
tación clínica que presenta es muy fácilmente confundible con
procesos infecciosos, lo que dificulta su diagnóstico.
1318 Introducción, conceptos generales, epidemiología. Fisiopatología: los fármacos como antígenos
En cuanto a su patofisiología, este tipo de reacciones tiene
un solapamiento con dos de los subtipos de reacciones tipo IV(129)
ya que se caracterizan por la producción de eotaxina e IL-5, que
son fundamentales para el reclutamiento de eosinófilos. Tienen,
por tanto, un patrón de citocinas Th2 y de esta forma se enmar-
carían dentro de las tipo IVb, pero también se ha observado una
producción elevada de perforina y granzima B por parte de célu-
las T que contribuyen al daño de células epidérmicas, lo que las
incluirían en las reacciones tipo IVc(192,193).
Síndromes órgano-específicos, hepatitis inmunológica
Durante la biotransformación de los fármacos por los hepa-
tocitos, se forman reactivos químicos intermedios que pueden
unirse a proteínas celulares formando conjugados estables capa-
ces de desencadenar una respuesta inmune. Durante el recam-
bio de los hepatocitos, sobre todo en aquellos casos en los que
la membrana celular haya sufrido daños, las proteínas alteradas
por estos metabolitos intermedios de los fármacos, o bien los
complejos metabolito-proteicos, son fagocitados por las células
de Kupffer, procesados y asociados con moléculas MHC de clase
II para ser presentados en la superficie de las células presenta-
doras de antígeno (células de Kupffer, células dendríticas y, bajo
ciertas circunstancias, los propios hepatocitos, que serían capa-
ces de inducir la expresión aberrante de MHC de clase II en sus
membranas) a los linfocitos T CD4+ fármaco-específicos. Alter-
nativamente, los metabolitos reactivos tienen capacidad para
unirse covalentemente a proteínas del retículo endoplásmico o
a las propias proteínas del citocromo p450 responsables de la
bioactivación del fármaco. Estos complejos metabolito-proteína
se unirían a moléculas MHC de clase I y el complejo íntegro sería
entonces expresado en la superficie de los hepatocitos para
ser reconocido por células T citotóxicas CD8+ fármaco-específi-
cas. Existen numerosas evidencias de la implicación de ambos
fenotipos linfocitarios en las hepatitis alérgicas, habiéndose ais-
lado en estos pacientes clones celulares T fármaco-específicos,
tanto del fenotipo CD4+ como CD8+. Además, se ha demos-
trado que las isoenzimas de p450 son las proteínas diana de los
metabolitos reactivos del ácido tienílico y la dihidralazina(194,195).
Una vez activados los linfocitos fármaco-específicos, los meca-
nismos inmunes que median el daño del hepatocito son diver-
sos y no están totalmente clarificados. Se ha demostrado la par-
ticipación de numerosos inductores de la muerte de los
hepatocitos: de una parte, el Fas-ligand en el curso de un ata-
que por células T, de otra, TNF-α, IL-6, NO y especies reactivas
de oxígeno producidas por las células de Kupffer.
Patrones Th1/Th2
En el estudio de reacciones adversas a fármacos se ha adop-
tado una de las definiciones, para las reacciones inmunológicas
en general y para las reacciones alérgicas en particular, que se
basa en el paradigma Th1/Th2 y que se caracteriza según la pro-
ducción de determinadas citocinas, quimiocinas o incluso de algu-
nos factores de transcripción(196). Este concepto fue primariamente
establecido en estudios en ratones, proponiéndose que las célu-
las Th1 están implicadas en la respuesta inmunológica mediada
Célula dendrítica Célula dendrítica
IL-12 IL-4
Linfocito Th1 Linfocito Th2
Factores de
T-Bet, STAT-6, NF-κβ GATA-3, STAT-6, NF-AT, C-Maf
transcripción
Producción de
IL-12, IFN-γ, TNF-β IL-4, IL-13, IL-5, IL-6, IL-10
citocinas
Expresión
receptores de CCR5, CXCR3 CCR3, CCR4, CCR8
quimiocinas
Respuesta Th1 Respuesta Th2
FIGURA 7. Moléculas inflamatorias Th1/Th2.
por células, como hipersensibilidad retardada, mientras que las
células Th2 proporcionan ayuda en la producción de anticuer-
pos(197). Aunque este concepto ha contribuido a un mejor cono-
cimiento de la respuesta inmune, en humanos, estos patrones
no han sido tan claramente definidos y la expresión de citocinas,
quimiocinas, así como de sus receptores, no ha sido demostrada
de forma tan evidente(198), si bien los linfocitos T han sido carac-
terizados como Th1 cuando expresan un patrón característico de
citocinas IL-12 e IFNγ, mientras que las Th2 producen IL-4, IL-5,
IL-6 e IL-13. También se ha demostrado un patrón característico
de receptores de quimiocinas los cuales pueden unirse a quimio-
cinas inflamatorias y algunas de ellas parecen contribuir a la pola-
rización de la respuesta inmune. Así, CXCR3, CXCR6 y CCR5
se expresan fundamentalmente en células Th1 y, por el contra-
rio, las células Th2 expresan CCR3, CCR4 y CCR8 (Figura 7). Dicha
polarización puede también ser observada cuando se analizan
los factores de transcripción que finalmente van a definir el tipo
de linfocito, siendo el T-bet característico de una respuesta Th1
y se correlaciona ampliamente con los niveles de IFNγ y, por otra
parte, GATA-3 se relaciona con un patrón Th2(196). Todo esto, ade-
más de un mejor conocimiento del mecanismo fisiopatológico,
nos permite definir el tipo de reacción que está teniendo lugar,
aunque, si revisamos los numerosos trabajos realizados al res-
pecto, podemos observar la existencia de ciertas discrepancias,
probablemente debido a diferencias metodológicas, tanto a nivel
clínico como a nivel de laboratorio(169,199-202). A pesar de ello, el
estudio del balance de citocinas Th1/Th2 está ampliamente usado
en la literatura inmunológica como una paradigma fundamental
en el avance en este campo(203).
Mecanismos de citotoxicidad y apoptosis
Estos mecanismos, mediados por células T, se producen por
la intervención, por un lado, de gránulos de perforina y gran-
zima B(204) y, por otro, basado en la interacción del receptor Fas

Hapteno-proteína
Célula
presentadora
de antígeno
Linfocito T
CD4
Granzima B
Perforina
IL-12
Apoptosis
Linfocito citotóxico
(CD4, CD8)
Fas-L Fas Apoptosis
Queratinocitos
FIGURA 8. Mecanismo de citotoxicidad en reacciones no
inmediatas.
con su ligando Fas L en las células sobre las que se va a interve-
nir. El primero se desarrolla por exocitosis de gránulos de per-
forina y granzima B, que son proteínas solubles almacenadas en
lisosomas de células citotóxicas T y NK tras la activación de los
mismos. La perforina provoca la formación de poros en la mem-
brana de las células diana e induce la muerte celular por choque
osmótico y la granzima B, que penetra a nivel intracelular a tra-
vés de estos poros, inicia una cascada de proteasas en el cito-
plasma que culmina en la degradación y fragmentación del ADN
con la consiguiente muerte celular. Aunque en un principio se
indicó que sólo las células CD8 estaban implicadas en las res-
puestas citotóxicas, se ha demostrado, en erupciones cutáneas
por fármacos, que las células CD4 también pueden contener per-
forina y producir citotoxicidad(175). Además se ha observado, en
este tipo de reacciones medicamentosas, un aumento de la expre-
sión in situ de IL-12, potente estimulador y factor de madura-
ción para células citotóxicas y NK, que se produce fundamental-
mente por macrófagos y células dendríticas(175). El otro mecanismo
de apoptosis incluye una interacción ligando-receptor. El recep-
tor de apoptosis Fas está generalmente presente en células epi-
dérmicas y, aunque su ligando, Fas-L, puede también detectarse,
éste se encuentra en niveles bajos. Durante NET se ha demos-
trado que, tanto el ligando como el receptor, se sobreexpresan,
lo que puede explicar la muerte masiva de queratinocitos. Este
proceso de apoptosis es generalmente un mecanismo de con-
trol mediado por la presencia de linfocitos activos en niveles exce-
sivos, especialmente contra antígenos propios(200) (Figura 8).
Tráfico y reclutamiento a la piel
La mayoría de las reacciones no inmediatas afectan a la piel
y, aunque la razón para ello se desconoce, además muestran
una gran variedad de manifestaciones clínicas. Estos hechos pare-
cen ser el resultado de un reclutamiento diferencial de linfoci-
tos T antígeno-específicos por la expresión diferencial de recep-
Reacciones alérgicas inducidas por fármacos 1319
tores de quimiocinas y marcadores de homing cutáneo y que
éstos, a su vez, produzcan e induzcan a la producción de distin-
tas quimiocinas que van a generar el reclutamiento otras sub-
poblaciones celulares que van a jugar un papel importante en
este tipo de reacciones(198). En este sentido, se ha observado que
existen unos niveles elevados de la expresión de CLA en célu-
las T activadas en reacciones adversas a fármacos con base inmu-
nológica tanto en sangre periférica como en piel y, dentro de
éstas, tanto de biopsias cutáneas como de líquido de ampo-
llas(185). Otros trabajos han mostrado que las células T que mues-
tran el receptor CLA en superficie expresan, además, receptores
de quimiocinas que se han relacionado con el reclutamiento a
la piel como son CCR4 y CCR10(205-207) y un incremento de la
producción de la quimiocina CCL27 por parte de los queratino-
citos, que se correlaciona con la expresión de su receptor CCR10
en linfocitos T memoria y, más aún, con la severidad de la pato-
logía(207) por lo que, en la actualidad, a este receptor de quimio-
cina se le está dando un papel más bien efector que de homing.
Aunque existen quimiocinas que están presentes de forma cons-
titutiva, cuya función es la de vigilancia inmunológica(208), la
mayoría de ellas se producen en respuesta a señales locales tales
como citocinas inflamatorias, patógenos y otros agentes físico-
químicos(198). Otras actividades de la quimiocinas incluyen la
modulación de las funciones efectoras de los leucocitos como
citotoxicidad, liberación de mediadores y producción de citoci-
nas. Éstas son capaces de producir proliferación y diferenciación
de células inmunes(209,210).
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