manuscrito aceptado

carbono alotrópica (óxido de grafeno y óxido de grafeno reducido) biomateriales basados ​para la regeneración
neural

Sathish Reddy, Xiaoting Xu, Liumin Él, Seeram Ramakrishana

PII: S2468-4511 (17) 30094-6

DOI: 10.1016 / j.cobme.2018.05.001

Referencia: COBME 89

Aparecer en: Current Opinion en Ingeniería Biomédica

Fecha de recepción: 16 Enero 2018 Fecha de

revisión: 30 Marzo 2018 Fecha de aceptación:

14 May 2018

Por favor citar este artículo como: S. Reddy, X. Xu, L. He, S. Ramakrishana, alotrópico de carbono (óxido de grafeno y óxido de grafeno
reducido) biomateriales basados ​para la regeneración neural, Current Opinion en Ingeniería Biomédica ( 2018), doi: 10.1016 /
j.cobme.2018.05.001.

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 MANUSCRITO ACEPTADO

Gráfica de la figura-1

O
IT
CR
US
AN
M
O
T AD
EP
AC
 MANUSCRITO ACEPTADO

carbono alotrópica (óxido de grafeno y reducida gráfico biomateriales basados ​eno óxido) para

la regeneración neural.

un, Xu Xiaoting un, Él Liumin * segundo y Seeram Ramakrishana * C.A

sathish Reddy

un Guangdong-Hong Kong-Macao Instituto de SNC Regenerat

ion (GHMICR), Jinan
Universidad, Guangzhou, Guangdong, 510632, China.
segundo Departamento de Ingeniería Biomédica de la Facultad de Li
Fe Ciencia y Tecnología, Jinan
Universidad, Guangzhou, Guangdong, 510632, China.
do Centro de nanofibras y Nanotecnología, Departmen
t de Ingeniería Mecánica,
Facultad de Ingeniería de la Universidad Nacional de Sing Apore, Singapur,
117576.
Autor correspondiente: seeram@nus.edu .sg (Seeram Ramakrishana) y tlmhe @ j nu.edu.cn

O
( Él Liumin)

IT
Abstracto

CR
Las lesiones agudas o enfermedades neurodegenerativas del sistema nervioso causada generalmente por

factores térmicos, mecánicos, químicos o isquémicas, que conducen siempre a los daños y neuritas

US
la pérdida de neuronas. Por lo tanto, el desarrollo de scaffol efectiva

necesario. Recientemente, gran importancia que se da para la preparación de

d para reparar estas neuronas dañadas es

aración de los biomateriales a base de grafeno

AN
andamios para la regeneración neural. Debido a un elegido superficie conductora roactive es el apoyo a

directa tallos células para aumentar la proliferación neural. Sin embargo, los materiales más conductores son
M

tóxico y susceptible a la degradación biológica. en ª es opinión, discutimos y se resumieron

el concepto básico de diseño de biomateriales andamio, grafeno como un andamio, explicado

cómo grafeno interacción óxido con algunos biomateria ls para formar óxido de grafeno (GO) basado
O

biomateriales y reducida de óxido de grafeno (RGO) b basado iomaterials. interacción discutido

entre el carbono alotrópica biomateriales basados ​(IR biomateriales basados ​bas & RGO ed
AD

biomateriales) y neuronas células para la mejora de n células euronal diferenciación.

T

Además, se resume a los desafíos, y cuando planees re futuras investigaciones requerido.

EP

Keywards: la regeneración del nervio, el grafeno, biomateriales, graphe biomateriales basados ​en óxido ne,

biomateriales basados ​óxido de grafeno reducidos, andamio s.

AC

1
 MANUSCRITO ACEPTADO

1. Introducción

El sistema nervioso son las redes de material compuesto de los nervios juegan un signific el trabajo de hormigas en el

cuerpo; que mantiene el equilibrio del cuerpo mediante el control de una nd controlar varias órgano corporal

actividades [1]. Las lesiones en el sistema nervioso puede hacer que la pérdida de la función de los órganos del cuerpo y

promover causa algunas enfermedades [2]. La investigación para el diseño sistema que puede ayudar a restaurar los nervios

falta señales sensoriales, comunicación y control a los seres humanos con discapacidad están vinculados con una

nueva división de investigación de la neurociencia experimental como; interfaces cerebro-ordenador

(BCI), cerebro-máquina de interfaces (BMIs), neural sistemas

En t erface (NISS) o neural

O
prótesis. El objetivo último de sy interfaz neuronal la investigación del tallo es generar conexiones

entre el sistema nervioso y el mundo exterior t

IT
sombrero puede o bien estimular el tejido nervioso o

registrar la actividad neuronal para restaurar discapacitados neuronal f unciones o enfermedades a tratar [3], incluyen

CR
esclerosis [4], scizures [5] y otras discapacidades de las funciones neuronales.

Neuroregeneración se denomina como un rebrote de nervou

El sistema nervioso consta de dos partes; la perip

US s tejidos, productos celulares o células.

sistema nervioso heral (PNS, tales como

AN
nervios autónomos y espinales) y SY nervioso central tallo (CNS, tales como el cerebro y la médula

cable). Si bien el sistema nervioso periférico tiene abi lidad de auto-reparación y la regeneración, la
M

sistema nervioso central no se puede regenerar por su Elf después de la enfermedad o trauma, porque

células de Schwann insuficiencia de apoyo de g axonal recimiento y tienen tejido cicatriz glial compacta,

que se le permita resultados en una conditi desfavorable en para la inhibición de la regeneración neural [6-

8]. Además, la brecha de la lesión es menor en las peri sistema nervioso pheral (PNS), el funcional
O

auto-recuperación es una alta posibilidad. Sin embargo, esta tipo de auto-sanación tiene una posibilidad baja en
AD

La gente de edad. Large lesión brecha PNS requiere AutoGraf Ts (segmentos de nervio del tejido (el sitio donante)

trasplantado de una parte del cuerpo y se inserta en la lesión de tubos ofrece endoneuro
T

para la regeneración axonal a través de la brecha en el mismo persona). Sin embargo, este es un incompleto
EP

la recuperación funcional, porque deinnervation parcial formar una disponibilidad insuficiente sitio donante

y la morbilidad del sitio donante, y varias cirugías son necesario recoger el tejido y el implante
AC

se [9, 10]. Por lo tanto, la restauración de su papel ha becom ea desafío para los neurobiólogos y

neurólogos.

Dos enfoques se desarrollan normalmente para la re neuronal Generacion. Uno de los

enfoques es de materiales biocompatibles como ca célula rriers para terapias alternativas, incluyendo

los de uso de andamios como materiales biocompatibles a rep ata la matriz extracelular naturales (ECM)

y para promover el crecimiento axonal. Otro método es el uso de material biocompatible basado

2
 MANUSCRITO ACEPTADO

dispositivos de administración de fármacos. Una solución alentadora a t su exigente es activar neuritas

brotación y apoya en el nervio de regeneración por biomateriales diseñados razonablemente

[11-14]. materiales biomiméticos diseñados con correspond IATE información, contenido y

funcionalidad puede dirigir performanc celulares adecuadas e para ayudar a la adhesión celular y directa,

la proliferación y el crecimiento, y como resultado a Restor E o reparación de daños o tejidos enfermos [12].

Los estudios actuales han indicado que perfor celular Mance están influenciados con la inerte

conductividad de un sustrato [15,16]. La habilidad para hacer bio-interfaces eléctricamente conductora

opens the new possibility of regulate cellular beha viour, which are achieved by use

O
conductive based materials (such as; conducting pol ymer, carbon nanotube (CNTs), graphite,

IT
and graphene). Among these conductive based materia ls, graphene-based materials have

shown high electrical conductivity, stable thermal and high mobility of charge carriers

CR
[17,18] and intrinsic low electrical noise [19]. In addition, the graphene shows reduced

cytotoxicity as compared with CNTs [16,20]. Therefo re, in the figure.1, we have described

the fabrication of scaffolds by using of both condu US ctive graphene and biomaterials act as a

good support for nerve tissue engineering [21]. In this review, we discussed and summarized
AN

biomaterials scaffold design, graphene as a scaffol d, synthesis of allotropic carbon (graphene

M

oxide (GO) based biomaterials and reduced graphene biomateriales óxido (RGO)) en base y

sus aplicaciones de regeneración neural.

O
T AD
EP
AC

3
 MANUSCRITO ACEPTADO

O
IT
CR
US
AN
M

ventajas Fig.1 de grafeno y biomateriales para f abrication de grafeno basado

biomateriales para la regeneración neural.

O
AD

2. Biomateriales diseño del andamio

Sociedad Europea de Biomateriales (ESB) def actual inition es un 'material propuesto para
T

conectar con los sistemas biológicos para probar, tratar, ENH Ance o reemplazar cualquier tejido, órgano o función
EP

del cuerpo' . Típicamente, tres de cada grupo de biomateriales, Synthe polímeros de tics, cerámica y

polímeros naturales son útiles en la fabricación de s caffolds para ingeniería de tejidos [22].
AC

En general, el objetivo de la ingeniería de tejidos tiene como objetivo hacer disponible una muy biomimético

medio ambiente mediante el uso, la combinación de materiales, cel ls y señales biológicos adecuados, por el cual

la parte del cuerpo que faltan generalmente regenerado y rebui lt. Scaffolds basically act as a template for

tissue formation. Design necessity for scaffolds [2 2- 24] were shown in the Table.1

4
 ACCEPTED MANUSCRIPT

Properties Criteria

Biocompatibility The scaffold should be biocompatible with neuron ce lls and in vivo

environment and degradation at a controllable rate (so that as tissue

becomes completely formed, through deposition of na tive ECM by cells,

the scaffold is completely resorbed).

Biodegradability The scaffolds have to degrade into non-toxic compon ents in both in vitro

and in vivo environments and degraded product have to eliminate from the

body.

Cellular The scaffold cellular structure must have a large v olume fraction of the

O
Structure connected pores size (critical size) to help cell m igration and transport of

IT
nutrient regulating factors (growth factors hormone s), pores geometry of

CR
scaffold should have conductive for the cell type ( example: elongated

pores for nerve cells),

Physical

interface
US
The scaffold should have some mechanical integrity

have to put into the body, pushing and poking it du

(because scaffold

ring surgery), and it

AN
need to have control stiffness (because stem cells differentiation are

depends in part on the stiffness of the scaffold), stability in both in vitro

M

and in vivo cell culture environment, and ability t o sustain topographical

cell simulations.

Electrical Support excellent conductivity, low impedance and g ood electrochemical

O

interface stability in both in vitro and in vivo cell environ ment.

AD

Biological Support to cell function (such as; good cell attach ment, migration and

interface differentiations). Ability to loading and control d elivery of ECM protein,

T

drug, nerve growth factor.

EP

Tabla 1. Criterios para biomateriales avanzados ideales.

En general, el andamio para el ingeniero tejido neural ING tiene que análoga a lo natural
AC

matriz extracelular (ECM) con adecuado, biocompat bilidad, propiedades mecánicas,

degradabilidad controlable con degradati no tóxicos en los productos, la conductividad, una porosa

estructura para la adhesión celular y la migración, y la capacidad para sostener una imagen tridimensional (3D)

cultivo de células [22].

El método fácil y flexible de electrospinning tiene recibido mucha consideración

los ultimos años. Ha habido prog significativa O prima en el proceso debido a la cambiante

demandas y necesidades de la aplicación. Debido a su si milarity con la matriz extracelular

5
 MANUSCRITO ACEPTADO

(ECM) del tejido el proceso de electrohilado ha ganado un enorme interés en el último

década para la regeneración y reparación de tejidos. Plétora de polímeros sintéticos como poli (láctico-co

ácido glicólico) (PLGA), poli (ácido láctico) (PLA), pol y (óxido de etileno) (PEO) y

poli (caprolactona) (PCL); polímeros naturales como gela estaño, colágeno, fibroína de seda, y

polisacáridos como alginato y quitosano tienen abeja n ampliamente utilizado para la regeneración de tejidos [25-

27]. Nuestro laboratorio ha estado trabajando desde muchos años s, preparación de biomaterial para el nervio

tejido diseñado andamio, y la mayoría importante es que centrado en la preparación

de andamios nanofibras electrospun. Aquí, algunos r resultados eported se discuten en

aplicación de andamio fibroso (FS) con nanoescala fibras de tamaño muestran buena célula neurona

O
diferenciación [28]. La incorporación de la realización de p olymers en FS y con eléctrica

IT
estimulación, mejorada para el crecimiento de neuritas y ner ve proliferación celular [29]. PLLA- alineado

CR
FS apoyado morfología bipolar alargado con exte nded neuritas outgrowing [28]. Superficie

funcionalización de FS mejorada superficie adhesiva p ROPIEDAD, permeabilidad y mejorado nervio

la proliferación celular [30]. De núcleo-envuelta de FS con sust

US
liberación ained de factor de crecimiento nervioso (NGF)

estimulado la diferenciación celular neuronal [31, 32]. Tallo sembrado de células-FS mostraron un mejor rendimiento para la
AN
recuperación funcional (sensorial y motor recuperación de la neurona y la vascularización)

[33]. Por lo tanto, electrospinning puede método útil para p laborar la matriz extracelular (ECM)
M

aunque la combinación apropiada de diferentes polímeros (PLLA, del colágeno, PANI, etc.),

funcionalización (incorporación de proteínas ECM, co administración de fármacos ntrol, etc.), diseño de la estructura

(Nanofibras aleatorios y alineados, se doblan y core-shell estructura, etc.), el apoyo celular (nervio

stem cell, gene-modified cell, etc.) and stimulatio n (electrical, magnetic, etc.) [10]. In
O

addition, current advances include 3D cell culture on 3D electrospun fiber scaffold. It

AD

consists of 3D cell aggregates (also called micro-t issue/ spheroids) where cells stick to each

other, and support tissue function better as compar ed with normal two dimensional (2D)
T
EP

cultures. These spheroids cultured in electrospun f iber meshes act as building blocks for

tissue regeneration. Thus, nanofibers act as a supp orting template for developing thick tissue
AC

constructs [25].

3. Graphene Scaffolds

Graphene is a monolayer of carbon atoms arranged an d exist in the form a 2D

structure. Figure-2 demonstrated reduced graphene o xide (rGO) is a good scaffold for neural

regeneration, because of its flexible nature, good electrical conductivity, good morphological

nature, biocompatibility, cellular imaging, neural interfacing and drug release applications

[34]. In addition, graphene films demonstrated cell adhesion and neural differentiation of

mesenchymal stem cells [35]. As another advantage, graphene can support for other flexible

6
 ACCEPTED MANUSCRIPT

neural cell stimulations (such as near infrared rad iation, electrical, flash photo, laser,

morphological and chemical stimulations), based on the clinical therapeutic applications [36].

Recently, positively charged functionalized graphen e oxides exhibited more useful for neurite

outgrowth and branching as compared with zwitterion ic, neutral, or negatively charged

functionalized graphene oxides [37]. However, still several questions on graphene

biodegradations (Examples: graphene degradation may result unwanted small graphene

particles in body fluids, and it may aggregations i n other body organs, cyto- and geno-

toxicity of graphene on in vivo environments) is no t solved, so more investigation is

necessary [38]. Therefore, possible way to covert graphene into biodegradable graphene; is

O
through conducting more experimental research on pr eparation of different types of graphene

IT
based biomaterials and their biodegradability studi es.

CR
US
AN
M

Fig.2 Graphene oxide to reduced graphene oxide base d scaffolds for neural

regeneration.

4. Graphene oxide and reduced graphene oxide based biomaterials scaffold and their
O

neural regeneration applications

AD

In order to expand the applications of graphene in neural cell regeneration, it is

possible to modify graphene oxide with biomaterials , such as proteins, DNA, peptides,
T

biopolymers, and enzymes to form graphene based bio materials [39]. Graphene oxide (GO)
EP

plays an significant role in the preparation of gra phene based biomaterials because there are
AC

plenty of oxygen functional groups such as epoxy, h ydroxyl, carboxyl, and carbonyl on the

surface of GO [40]. Furthermore, GO can be easily c hanged to reduced graphene oxide (rGO)

by chemical reduction and thermal [41]. Therefore, in this section, we address recent progress

in preparation of some graphene oxide based biomate rials and reduced graphene oxide based

biomaterials (see in fig. 3), and their neural rege neration process.

7
 ACCEPTED MANUSCRIPT

Fig.3 Graphene oxide and reduced graphene oxide bas ed biomaterials.

4.1.1Graphene oxide doped bacterial cellulose/ poly (3,4-ethylene dioxythiophene.

Preparation of a bacterial cellulose/poly(3,4-ethy lene dioxythiophene)/graphene

nanofibras compuestas de óxido se informó [42], throu GH en el lugar polimerización interfacial

O
de poli (3,4-etileno dioxitiofeno) con el dopin g de óxido de grafeno. El monómero 3,4-

IT
dioxitiofeno etileno era en el lugar polimerizado para formar la realización de cadenas de polímero abetos t en

CR
la bacteriana superficie nanofibras de celulosa. Entonces, poli cargado positivamente (3,4-etileno

dioxitiofeno) cadenas combinada grupos negativos de óxido de grafeno con la formación de iónica

cautiverio Entre ellos, y

dioxitiofeno) / grafeno nanofibras compuestas de óxido

formas
US una célula bacteriana celulosa
/ Poli (3,4-etileno

película de material compuesto [42].

AN
4.1.2. Biomimetic compo óxido de grafeno de colina-como sitios.

Preparación de biomimético buey grafeno colina-como compuestos ide se publicó

M

[21], por la unión covalente de una u acetilcolina como nit (metacrilato de dimetilaminoetilo) y

a phosphorylcholine-like unit (2-methylacryloxyloxy ethyl phosphorylcholine)) on graphene

oxide surfaces [21]. They reported, preparation of the biomimetic choline-like graphene

oxide composites is a two-step reaction process. In the first step immobilized the thiol-
O

terminated cysteamine on the graphene oxide by acti vating the carboxyl (−COOH)-rich
AD

groups with EDC/NHS chemistry [43]. In the second s tep bifunctional cysteamine linker

carries the amine (−NH 2) groups on one side to bind with the carboxyl grou ps on the GO
T

surface and the thiol (−SH) groups to help anchor t he methacrylate-terminated

EP

dimethylaminoethyl methacrylate or 2-methylacryloxy loxyethyl phosphorylcholine via the

AC

thiol−ene click chemistry under 254 nm UV exposure [44].

4. 1.3. Aligned poly-L-lactide nanofibrous scaffol ds coated with graphene oxide .

. Preparación de alineado de nanofibras poli-L-lactida andamios recubierto con grafeno

óxido fue publicado [45], a través de la aminolisis de andamios nanofibras de PLLA alineados fue

necesario establecer -NH 2 grupos funcionales en la superficie de óxido de grafeno como hoja de

nanopartícula [45]. El valor de pH de 1,0 miligramos o óxidos de grafeno f en soluciones mililitro

fue 3,30 ± 0,02 porque la presencia de grou carboxílico ps [46]. El potencial zeta era lo normal -

30,58 ± 1,12 mV, que es constante con su chemica l estructura. debido -NH 2 grupos en el

8
 MANUSCRITO ACEPTADO

superficie de poli-L-lactida puede convertir en positivamente cargado NH 3 + grupos en un ácido

condición, el óxido de grafeno cargado negativamente es fácilmente recubierto a través electrostática

atracción. El enlace de hidrógeno entre -NH 2 en aminolizado poli-L-lactida, y OH, COOH

y COC de óxido de grafeno son útiles para enhancin g la estabilidad de adsorción.

4.1. 4. Three-dimensional reducida grafeno óxido-colágeno h andamio ybrid.

Un tridimensional (3D) acellula porcina bioactivo r matriz dérmica, que es principalmente

compone de colágeno tipo I como una sustancia básica, una nd reunido una capa nanoláminas de

reducida de óxido de grafeno en la superficie de la porcin e matriz dérmica acelular para formar una

O
porosa andamio artchiture 3D. El potencial zeta o óxido de f grafeno y acelular porcina

IT
matriz dérmica tiene una gran distancia de aproximadamente 30,74 mV. Por lo tanto, las hojas de óxido de grafeno pueden ser

fácilmente adherida sobre la superficie de la acellu porcino matriz lar dérmica y propagación, y ascórbico

CR
ácido, no sólo actuando como un agente reductor verde , sino también proporcionar un ambiente ácido

para la reacción de esterificación entre buey grafeno ide y colágeno, hace que la reducen

nanoláminas óxido de grafeno más estables en el surfac US e de la matriz dérmica acelular porcina

[47]. Por lo tanto, basado en estos principios 3-D redujo g matriz híbrida raphene óxido-colágeno
AN
andamio se preparó y se informó [47].

4.1.5. Chitosan / membrana de grafeno

M

Las membranas de quitosano / grafeno se fabrican thro ugh la solución de colada

método. polvo de grafeno dispersa en un sol acuoso ución de ácido acético al 1% en peso por ultra-

sonicación y quitosano disuelven en SUSPE grafeno nsion. La membrana incluye quitosano

O

como matriz y 0,5-1,5% en peso de grafeno nano-hojas que preparado e informado [48].
AD

4.2. óxido de grafeno biomateriales basados ​y reducida biomateriales basados ​óxido de grafeno

andamio para la regeneración celular neuronal.

T

A prolife mejorada membrana quitosano / grafeno mostrado ración de la PC 12 neurona

EP

células entonces el poli (D, L-láctico-co-ácido glicólico) / g membrana raphene [48]. Graphene-

polielectrolitos heparina / poli-L-lisina eran assembl de ed en superficies 2D y 3D electrospun

AC

escuela politécnica- ε- caprolactona (PCL) andamios nanofibras que hav e muestra E14 cortical primaria

células de la neurona adhesión y crecimiento de las neuritas (ver en fig.4 (f)) [49]. óxido de grafeno reducido

(RGO) en la superficie de la porcino un Derm celular al matriz (PADM) reforzada de alta

porcentaje de las células de la neurona sembró porque después de reducción de grafeno óxido (GO) conserva

un escaso número de grupos que contienen oxígeno, que puede pegarse proteínas del suero y celular mejorada

capacidad de fijación. Debido a la excelente conductividad o f PADM-RGO andamio soportado positivo

energía en la comunicación célula-célula y la mejora de dife rentiation de células madre mesenquimales

9
 MANUSCRITO ACEPTADO

(MSC) en la diferenciación de las células neurales durante 7 días duración tal como se evaluó por la proteína y el gen

los niveles de expresión, y mejoraron una maduración más rápida tasa de las células neuronales. La longitud de la

proliferación neuritas celulares en el Hyb PADM-RGO μ m,

andamio deshacerse había terminado 100 que es

mayor que la longitud de las neuritas en el andamio PADM [47].

O
IT
CR
US
AN
M

Fig.4. tinción inmunoquímica, imágenes fluorescentes de las células de las neuronas del hipocampo después de

cultivar durante 7 días en diferentes sustratos (a) IR, (b) GO-MPC y (c) GODMEAMA (imagen fusionada de Hoechst

33258 (azul), Tau una nd MAP-2 (rojo)). El PC-12

O

células Después de cultivar durante 1 día en (d) BC / PEDOT / GO superficies con estímulo eléctrico ( β- III-tubulina reactividad
AD

de inmunofluorescencia de neurona s). Las 12 PC-células Después de cultivar durante 6 días en (e) superficies PLLA-GO

nanofibras (Cyt oplasm fue positivo con rodamina

T

faloidina (rojo), y el núcleo se tiñó por DAPI ( azul)). La cortical primario E14
EP

neurons (PCNs) cells after culturing 5 days on (f) graphene−P6 random nanofibers (Neurons were
AC

stained with SMI-32 (green). Reprinte d with permission from ref. [21,

42, 45, 49]. Copyright (2013) American Chemical Soc iety, Copyright (2016) American

Chemical Society, Copyright (2012) American Chemica l Society, and Copyright (2016)

Acta Materialia Inc.Published by Elsevier ltd.

Graphene oxide (GO) nanosheets were coated on the s urface of poly-L-lactide

(PLLA) nanofibers, resulting in a rougher surface w hich is accepted to encourage PC-12

neuron cells adhesion and proliferation (see in fig . 4 (e)). The hydrophobic aligned PLLA

10
 ACCEPTED MANUSCRIPT

nanofibrous scaffolds are changed into hydrophilic ones by graphene oxide coating, and

which may be helpful for better affinity of PC-12 n euron cells. The GO coating enhanced

varias propiedades biomédicas de la PLLA alineado n andamios anofibrous incluyendo

hidrofilicidad, rugosidad de la superficie y la promoción de PC-12 células de la neurona / interacciones materiales

en comparación con el PLLA alineados, PLLA-NH 2 andamios nanofibras [45]. La ida

unido de forma covalente en la unidad de acetilcolina como hylaminoethyl metacrilato)
(Dimet

(GO-DMAEMA) y una unidad de fosforilcolina-como thylacryloxyloxyethyl

(2-me

fosforilcolina) (GO-MPC), GO-DMAEMA fi composite lm extendido el más alto

número de excrecencia y ramas de cada neur total de así como en las mejores redes de

O
neuritas, seguido por el crecimiento de la neurona en la GO- MPC película de material compuesto. El número de

IT
ramas y neuritas, la zona del cuerpo celular, una nd la longitud de la extensión total, así

CR
como máximo y promedio de las neuritas de las neuronas del hipocampo fueron mucho más altos en las neuronas cultivadas

en el GO-DMAEMA y GO-MPC películas compuestas como los ared con GO-revestido

cubreobjetos (ver en la figura 4 (a), (b) y (c)). [21]. Grafico

celulosa / poli (3,4-etileno dioxitiofeno) (GO / BC /

US óxido eno (GO) dopado bacteriana

PEDOT) andamio y con eléctrica

AN
estimulación de las células neuronales PC12 han demostrado promover orientación de la celda d, diferenciación y

apoyado al crecimiento de alta longitud de célula neural PC12 s (ver en la figura 4 (d)) en comparación con no
M

la estimulación eléctrica de PC12 cultura células neurales d en GO / BC / PEDOT andamio [42].

5. Dirección futura

El continuo avance de la neurociencia y tecnología nology es útil para los pacientes

que no se curan con el tratamiento médico tradicional, electroceutical puede posiblemente otro
O

técnica para el tratamiento [50]. Este tratamiento principalmente depende de eléctrica-estimulación de una
AD

en particular los nervios. Por lo tanto, la fabricación de suitabl e biocompatible neural-interface electrode is

necessary. In addition, the human brain endlessly i nteresting and understanding of the human
T
EP

brain activities has increased to such a degree tha t by interfacing or connections directly

between the brain and the outside world. This can m ake by developing suitable electrodes
AC

that can be placed deep within the brain. The inter face between neuron cells and metal

electrode has often been challenging not only the m etal electrode need to be very sensitive to

electrical impulses, however, they need to be stabl e in the body without varying the tissue

they measure. Moreover, repeatedly the modern metal electrode used for neural interfaces

(tungsten or silicon-based electrodes) undergoes fr om incomplete or complete loss of signal

over time. This is often caused by scar tissue crea tion from the metal electrode insertion and

by its rigid nature preventing the metal electrode from moving with the natural movement of

the brain. Graphene has been exposed to be capable material to answer these problems its

11
 ACCEPTED MANUSCRIPT

flexibility, excellent conductivity, biocompatibili ty, and stable within the body sparks [51,

52]. Recently, graphene have been shown as effectiv e neural interface materials. Therefore, it

is necessary to study on interaction mechanisms inv olved between the graphene and

biomaterials, graphene based biomaterials and neuro n cells.

The applications of graphene-biomaterials in neuror egeneration medicines have been

grown rapidly in the past few years. The graphene-biomaterials were found to improve the

physical and biological properties. These preliminary preclinical studies are encouraging;

Sin embargo, algunos de los retos aún se requieren para ser una ddressed para darse cuenta de futura clínica

aplicaciones. El óxido de grafeno (GO) BC / PED basado OT, óxido reducida grafeno (RGO)

O
PCL y RGO basada basada Chitosen han mostrado una excelente conductividad eléctrica y mejorado

IT
propiedades de andamio para la regeneración de nervios [42, 48, 49]. Sin embargo, se sugiere que el futuro

CR
estudios sobre andamios grafeno-biomateriales debe f ocus en uso clínico en su largo plazo

estabilidad, incluyendo s biocompatibles o bioquímicos rentabilidad con células de la neurona, y eléctrico

estabilidad para apoyar la estimulación eléctrica para lon

ambiente vivo es sigue siendo que deben abordarse.

USg periodo de implantación en tanto in vitro y en
AN
El DMAEMA basado GO, GO Aligne MPC & GO dopado con base d PLLA tienen

mejorada células de la neurona adhesión, proliferación, exte nded el mayor número de total de cabo
M

el crecimiento de neuritas y manojos de cada uno de las células neuronales [21, 45]. Sin embargo, poco conocimiento es conocida

acerca de los mecanismos celulares y pathwa señalización ys de diferenciación de células madre neurona en

grafeno biomateriales basados ​andamios. KNO Investigación conocimien en este campo está todavía en sus comienzos

son necesarias para understa etapa y más estudios

O

nd el mecanismo exacto de células madre neurona

la diferenciación de los biomateriales basados ​SCAF grafeno

AD

pliegues.

El colágeno basado RGO han demostrado retraso en el bi tasa odegradation que

consistente con el proceso de regeneración neural. Th es el tipo de biomateriales basados ​grafeno

T
EP

andamio útil para la regeneración neural. Porque o regeneración neural f es un proceso largo

[47]. De ahí otros estudios sobre Degrada controlable tasa ción de los biomateriales a base de grafeno
AC

para la regeneración neural es necesario. En adición, biodegrability of graphene based

biomaterials has nobody investigated what happens a fter the graphene based biomaterials

degradation; ie how these small graphene based biom aterials pieces be discarded and

excreted, in vivo environment experiments. Also, wh ether these graphene based biomaterials

pieces are completely unharmful to the human body i s in doubt.

The rGO based collagens have shown increased tensil e strength with enhanced neural

regeneration process [42], rGO-polylactic acid enha nced mechanical properties and flexible

in terms interfacial engineering [53]. Electrospun silk fibroin scaffolds coated with graphene

12
 ACCEPTED MANUSCRIPT

oxide and reduced graphene became electronic conduc tors, electroactive and mechanical

(elongation) properties [54]. Therefore, it is sug gested that future studies on graphene based

biomaterials system should focus on surface functio nalization of graphene and graphene

oxide with mixed biomacromolecules in order control mechanical stiffness and cellular

structure. Also, studies on ability to loading and delivery of ECM protein, drug and nerve

growth factor on the graphene based biomaterials is necessary. In addition, how the graphene

based biomaerials support for neuron cell stimulati ons (such as near infrared radiation,

electrical, flash photo, laser, morphological and c hemical stimulations) for improved scaffold

properties for nerve-regeneration remain to be addr essed. In summary, in spite of various

O
unresolved issues and challenges, the use of graphe ne-based biomaterials may pave the way

IT
for a true discovery in future studies and developm ent of advanced medicine.

CR
Conclusion

Flexible graphene sheets have been shown as an effe

regeneración. Sin embargo, la conversión de grafeno en biod

US andamio ctivo para neuronal

grafeno egradable es un gran desafío

AN
problema de investigación. Por lo tanto, es necesario comprobar la validez pare grafeno biodegradable y

ampliación sus aplicaciones en los nervios regenerati

en, drogas / entrega de genes, célula-célula
M

la comunicación, la conexión entre las células neuronales y el mundo exterior, etc. En esta revisión,

hemos discutido el diseño de biomateriales andamio, andamio grafeno, la preparación de

biomateriales alotrópicas base de carbono (óxido de grafeno e biomateriales basados ​y grafeno reducida

biomateriales a base de óxido) y su Regenera neural ción aplicaciones. resumido la

O

biomateriales basados ​carbono alotrópica andamio para n regeneración EURAL en la mesa de debate2. Todavía,
AD

son necesarias en la preparación de los estudios de investigación considerables aración de grafeno eficaz basado

biomateriales y sus mecanismos implicados en la neuronal regeneración (adhesión celular,

T
EP

proliferación, crecimiento de neuritas, la tasa de maduración o F las células neuronales y tasa de

biodegradablilty). Otra preocupación para bas de grafeno ed biomateriales andamios en el uso clínico
AC

en su estabilidad a largo plazo, incluyendo bioquímica la estabilidad in vivo y la estabilidad eléctrica a

estimulación de soporte por un largo período de implantación. yo n el futuro, la neuronal efectiva

proceso de regeneración puede ser posible mediante prepar ación de biomaterial basado en grafeno con

combinaciones de agregados celulares de las neuronas 3D (micro-ti N ú mero / esferoide) y encapsulado

comunicados controlables (tales como: medicamentos, proteínas ECM Y factor de crecimiento nervioso (NGF)).

13
 MANUSCRITO ACEPTADO

Nombre de Preparación de células El Eléctrico- Bio-compatibilidad rEFEREN

módulo
biomateriales basados Método cultivadas las interfaces Neural-interface CES
de
​grafeno Young Y

regeneraciones Neural

óxido de grafeno en el lugar células neuronales 1,44 5 estable electroquímico Buena biocompatibilidad, promover la [42]
± 0.
dopado bacteriana polymerizati PC12 para electrones orientación de la celda, y la
112
celulosa / poli interfaciales GPa transferencia de b / diferenciación después de la

O
(dioxitiofeno en w solución y el estimulación eléctrica.

3,4-etileno electrodo.

IT
materiales compuestos por El cultivo ─ ─ biocompatibilidad Superior , [21]

CR
de óxido de grafeno a proceso de primario de Enormemente mejorada

colina como Biomimetic unión células surgimiento de neuritas y

covalentemente neuronales de rata excrecencia.

Alineado poli-L- Por

hippocampa l

células de ─
US ─ células de Schwann [45]
AN
andamios Functionaliz Schwann (SCS) mejoradas (SCS) de

nanofibras de lactida ación y la Y proliferación con citoesqueleto

M

recubiertas con atracción pheochromo dirigido a lo largo de las

grafeno electrostática rata citoma 12 nanofibras,

óxido células Enhanced la proliferación de

(PC12), las células PC12, y la mejora de

su crecimiento y diferenciación
O

de neuritas a lo largo de la
AD

alineación de nanofibras en

presencia de factor de

crecimiento nervioso (NGF)

T
EP

reducida grafeno reacción n Mesénquima al ─ ─ Gran biocompatibilidad, con [47]

tridimensional Esterificatio
AC

células madre eficiencia mejorada

óxido-colágeno (MSCs) surgimiento de neuritas y

andamio híbrido excrecencia.

Grapheneheparin a través de la E14 primaria después del buena adhesión celular neuronal y el [49]

/ poli-L- capa-PORCAPA células tratamiento térmico la crecimiento de neuritas

polielectrolitos deposición (LBL) neuronas funcionalización

lisina se ensamblaron corticales grafeno-PEM

sobre superficies 2D de ambos tipos de

superficies

14
 MANUSCRITO ACEPTADO

y poli- rebajado aún más la

electrospun 3D resistencia laminar (362

ε- caprolactona a 17,1 K Ω

□ -1 para superficies

2D, 408-86

K Ω □ -1 para

nanofibras).

Chitosan / 1,5% en método neuronales PC12 conductividad proliferaciones mejoradas [48]

peso de membrana de solutioncasting Células mejorada (0,249 ±

grafeno 0,0016

S / m)

O
Tabla 2. Resumido mejorada biomateriales alotrópicas base de carbono (óxido de grafeno e basada

IT
biomateriales y BIOMATE base de óxido de grafeno reducido riales) andamios propiedades como

en comparación con los biomateriales y grafeno. Expresiones

CR
de gratitud

Este trabajo fue apoyado por el Programa Nacional de Proyecto llave en Investigación Básica

(973 Programa, 2014CB542205), el comandante de la ciencia y la US Proyectos de Tecnología de Guangdong

Provincia (2015B020225005), los fondos de los principales Tal entos de la provincia de Guangdong
AN
(87014002), los Fondos de Investigación Fundamental para el Universidades centrales a la Universidad de Jinan

(11617439), Guangdong planes rama especial joven ta prestado con científicos y tecnológicos
M

la innovación (2016TQ03R582).

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Referencias Los artículos de especial interés, publicados dentro del periodo de revisión, han sido
O

destacado como: * de especial interés

AD

Referencia

Los artículos de especial interés, publicados en el período de revisión,

T

se han destacado como:

EP

● de especial interés

●● de excepcional
AC

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( ●) Los autores explicaron, la creación de interfaces entre el sistema nervioso y

15
 MANUSCRITO ACEPTADO

el mundo externo que pueda apoyar para el tratamiento o f lesiones agudas o neurodegenerativa

enfermedades.

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( ●) Los autores explicaron, la posible manera de diseñar para la fabricación de bio- eficaz

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 MANUSCRITO ACEPTADO

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apoyo a una mayor diferenciación de cel neuronal ls.

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US PC12 feocromocitoma derivados
AN
( ●) Los autores demostraron, el material grafeno s caffolds reduce la citotoxicidad como

en comparación con los nanotubos de carbono de pared simple.

M

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materiales compuestos de óxido para la germinación de las neuritas y outgrowt h, ACS Appl. Mater. interfaces,

2013, 5: 13188 a 13197. ( ●●) Los autores demostraron, como el óxido de grafeno
O

la unión covalente con

colina biomimético. El grafeno oxi-colina liked-

AD

de film muestra significativamente mayor

células neuronales consecuencia, en comparación con buey grafeno ide.

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( ●●) los autores explicaron, el grafeno como un buen andamiaje para la ingeniería de tejidos de la

sistema nervioso, pero la degradación de grafeno pueden resultar partículas de grafeno no deseadas en el

fluído corporal.

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10.1021 / acsami.6b01243. ( ●) Los autores demostraron, como el óxido de grafeno

O

enlace iónico con

celulosa / poli (3, 4-etilenodioxitiofeno) nanofib ers, el óxido de grafeno dopado

AD

bacteriana de celulosa / poli (3, 4-ethylenedioxythiophen e) película nanofibras se muestra promovido

óxido eno.
T

la diferenciación celular neuronal en comparación con el gráfico

EP

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( ●●) Los autores demostraron, como el óxido de grafeno enlaces de hidrógeno con

nanofibras de poli-L-lactida aminolizado. El Alineados P andamios LLA nanofibras recubiertas

19
 MANUSCRITO ACEPTADO

con óxido de grafeno se muestra promovió adhe célula neural Sion y la proliferación en comparación

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( ●●) Los autores demostraron, como el óxido de grafeno reacción esterificaion con

O
colágeno. Los enh película híbrido 3D RGO-colágeno mostrado la comunicación célula-célula ANZAD

IT
y la diferenciación neural en comparación con graphen óxido e.

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 MANUSCRITO ACEPTADO

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IT
CR
US
AN
M
O
T AD
EP
AC

21
 MANUSCRITO ACEPTADO

Reflejos

• principios discutidos de interacción entre el óxido de grafeno y biomateriales.

• Se discuten mejoradas células neurales diferenciaciones en biomateriales basados ​alotrópica-carbono.

• avance discutido con base de grafeno andamios biomaterial.

O
IT
CR
US
AN
M
O
T AD
EP
AC