TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES

TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES

Hormona
Rc
Sistema
Gα efector
2do Mensajero
Tráfico celular
FOSFORILACIÓN DE PROTEINAS Efectos en
Activación/inhibición membrana
de enzimas
Síntesis de DNA

Síntesis de ARN Síntesis de

proteínas

Prof. Dra. Cristina Paz

Departamento de Bioquímica Humana, ciclo lectivo 2019
El Depto. Bioquímica Humana NO edita impresiones de esta presentación

TIPOS DE COMUNICACIÓN ENTRE CÉLULAS

ENDÓCRINA

AUTÓCRINA PARÁCRINA

1
 TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES

COMUNICACIÓN ENDÓCRINA

MOLÉCULAS DE SEÑALIZACIÓN
GRUPO EJEMPLO ESTRUCTURA

ESTEROIDES CORTISOL
ESTRÓGENOS
Cortisol

DERIVADOS DEL ÁC. PROSTAGLANDINAS

ARAQUIDÓNICO TROMBOXANOS

PG
GLUTAMATO
AMINOÁCIDOS
AMINAS BIÓGENAS CATECOLAMINAS

Adrenalina

PROTEÍNAS INSULINA
PÉPTIDOS GLUCAGON
VIP

NO Insulina
GASES
CO

2
 TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES

HORMONAS PROTEICAS

ADENOHIPÓFISIS GH, TSH, ACTH, FSH, LH, PRL

NEUROHIPÓFISIS Oxitocina

PÁNCREAS Insulina, Glucagon

TIROIDES Calcitonina

RIÑON Renina, Eritropoyetina

PLACENTA GC,GC, Somatotropina
Somatotropina
HIPOTÁLAMO CRH, TRH, GnRH, ADH

TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES
Los ligandos que por su tamaño y/o lipofilicidad no pueden atravesar la membrana
plasmática, transmiten la información mediante un mecanismo que involucra la
transducción de la señal. Este mecanismo consiste en un conjunto de eventos en
cascada por el cual la célula convierte una determinada señal o estímulo exterior, en
otra señal o respuesta específica. En este mecanismo se distinguen tres etapas:
recepción de la señal, procesamiento y respuesta .

núcleo
RESPUESTA

RECEPCIÓN
mitocondria

citoplasma Ligando
PROCESAMIENTO

3
 TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES
MOLÉCULAS QUE INTERVIENEN
EN LA TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES
Receptores de ligandos
Proteínas G
Proteínasquinasas,
Proteína quinasas, proteína
proteínas fosfatasas
fosfatasas
Ciclasas de NTP(Adeniil ciclasa, Guanil ciclasa)
Fosfodiesterasas de nucléotidos cíclicos
Fosfolipasas (Fosfolipasa C)
GTPasas
GTPasas
Quinasas de inosítidosGC, Somatotropina
Proteínas adaptadoras (con dominios SH2)

RECEPTORES HORMONALES

1. Unión reversible con alta afinidad

2. Especificidad por el ligando

3. Saturable
4. Generar una respuesta luego de unirse al ligando

Receptores intracelulares de membrana

Ligandos Hormonas tiroideas Factores de crecimiento
Hormonas esteroides Glucagon, Insulina, ACTH

4
 TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES

USO FARMACOLÓGICO DE BLOQUEANTES Y AGONISTAS

DE ALGUNOS RECEPTORES
RECEPTOR FARMACO EFECTO INDICACIONES

Canal de Ca tipo L Verapamilo Bloqueante Arritmias cardíacas

ẞ 1 adrenérgico Atenolol Bloqueante Cardiopatía
isquémica
Dopaminergico D2 Bromocriptina Agonista Parkinson

Receptor de Ciproterona Bloqueante Cáncer de prostata

testosterona
Α 1 adrenergico Fentolamina Bloquenate Feocromocitoma

Receptor Tamoxifeno Bloqueante Cáncer de mama

estrogénico
Angiotensina II Valsartan Bloqueante Hipertension

Histaminergico H2 Ranitidina Bloqueante Gastritis erosiva

EGF Cetuximab Cáncer colorrectal

VEGF Bevaxizumab Cáncer colorrectal

PROTEÍNA QUINASAS
Sustratos y productos
Og b a
Grupo fosfato
HO P
ATP
de la posición g
del ATP OH

Proteína ATP Proteína

NO fosforilada ADP fosforilada
(sustrato) (Producto)

Proteína
Quinasa

OH Pi
Proteína Quinasa
PROTEINA-OH + ATP PROTEINA-OP + ADP

5
 TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES

AMINOÁCIDOS ACEPTORES DE GRUPOS FOSFATO

EN LAS PROTEÍNAS

SERINA
TREONINA

TIROSINA

La fosforilación de una proteína consiste

en la incorporación de un grupo fosfato
en un aminoácido con grupo –OH: Serina,
Treonina o Tirosina (aminoácidos aceptores
de grupos fosfatos)

Las quinasas de proteínas o proteína quinasas catalizan la

transferencia de un grupo fosfato desde la posición gamma del ATP a
una proteína. El aceptor del grupo fosfato es un grupo hidroxilo de
una serina o treonina (serina/treonina quinasa) o de una tirosina
(tirosina quinasa)
Grupo
Fosfato
gamma

Proteína (sustrato) ATP ADP Proteína fosforilada

(Producto)

Proteína
OH Quinasa Pi

6
 TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES

PROTEÍNA QUINASAS

Serina/Treonina quinasas (ó Ser/Thr quinasas

* ó S/T quinasas)

* Tirosina quinasas (ó Tyr quinasas)

PROTEÍNA QUINASAS

7
 TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES
PROTEÍNA FOSFATASAS
Sustratos y productos

Proteína fosforilada H2O

Pi

Pi Proteína
fosfatasa

PROTEÍNA FOSFATASAS
OH
-Ser/Thr fosfatasas Proteína desfosforilada
-Tyr fosfatasas

PROTEÍNA FOSFATASAS

PROTEÍNA AA QUE REGULACIÓN

FOSFATASA PORTA EL Pi
REMOVIBLE

PP2A Ser/Thr Por fosfo/desfosforilación en Ser/Thr y Tyr.

Ser/Thr PP

Ser/Thr Por Ca y diferentes ligandos que se unen a las

PP2B
subunidades regulatorias
PP1 Ser/Thr

PTP 1D o Tyr Por fosfo/desfosforilación en Ser/Thr y Tyr.

PTPs

SHP2
PTP 1C Tyr
PTP-PEST Tyr
MPKS (MKP-1) Ser/Thr y Tyr Inducción/represión
Duales

CDC25A Por fosfo/desfosforilación en Ser/Thr y Tyr.

PP

8
 TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES

Ser/Thr PROTEÍNA FOSFATASAS

PP 1 PP2A PP2B PP2C

Dependiente de Mg Dependiente de Ca Dependiente de Mg
Dimérica. Mas de 50 Trimérica
Subunidades regulatorias Monomérica
Estimulada por calmodulina
Participa en la regulación de
del metabolismo del glucógeno, Regula las enzimas
de la contracción muscular, de Participa en la regulación CAMKII, MAPK.
la división celular, de canales de células T, del metabolismo. Participa en la regulación
iónicos . del ciclo celular.

Subunidad catalítica Subunidad regulatoria Subunidad

variable estructural

PROTEÍNA TIROSINA FOSFATASAS

s Dominios
s
s PTP
s
s
s SH2
s Banda 4.1
s s
s PEST (Pro-Asp/Glu-Ser-Thr)
s
s Retículo Endoplásmico
Espacio extracelular Fibronectina III
Membrana plasmática MAM (meprina, A5, m)
s
s Ig
D1
Anhidrasa Carbónica

D2

cdc25A
CD45 HPTPb PTPz/g DPTP SHP MKP1
PTP1B
99 1,2 PAC1
HPTPa PTPH1
PTPm/k PTP-PEST
PTP-MEG

PTP No TM DSPs LMPs

PTPs símil Rc

PTPs clásicas

9
 TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES
REGULACIÓN DE LA ACTIVIDAD CELULAR POR FOSFO-DESFOSFORILACIÓN

ATP ADP

PROTEÍNA P
QUINASA
PROTEÍNA PROTEÍNA
DESFOSFORILADA FOSFORILADA

PROTEÍNA
P
FOSFATASA
La fosforilación PUEDE o NO modificar la actividad de una proteína. Si le cambia la
actividad, puede ACTIVAR o INHIBIR la actividad.

La proteína regulada por fosfo-desfosforilación puede ser una enzima, un canal

iónico, una proteína estructural, un factor de transcripción, entre otras proteínas.

El cambio en la actividad de la proteína fosforilada generará una respuesta

particular (activación de una vía metabólica, flujo de iones, proliferación celular,
apoptosis, expresión de otras proteínas).

LA FOSFORILACIÓN DE PROTEÍNAS IMPACTA EN LA ACTIVIDAD DE

FACTORES DE TRANSCRIPCIÓN
PROTEÍNAS QUINASAS
Ej: PKA, PKC, AKT, MAPK

FOSFORILACIÓN DE
Factores de transcripción
CREB, AP-1, ELK-1, sp1, Smad

TRANSCRIPCIÓN
DE GENES

EXPRESIÓN DE PROTEÍNAS

RESPUESTA CELULAR

10
 TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES

TIPOS DE MOLÉCULAS QUE INTERVIENEN EN LA

TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES
Ligando: Ej. hormona proteica

1. RECEPTORES HORMONALES

2. SEÑALIZACIÓN INTRACELULACER TRAS LA ACTIVACIÓN

DEL RECEPTOR

3. SEGUNDOS MENSAJEROS

RECEPTORES ACOPLADOS A CANALES IÓNICOS

Estos receptores forman canales que cruzan la membrana
plasmática. La unión del ligando al dominio receptor lleva a
la apertura o cierre del canal permitiendo así la regulación
del flujo iónico a través de la membrana.

Los receptores que forman un canal iónico se denominan ionotrópicos

11
 TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES
RECEPTORES CON ACTIVIDAD DE
TIROSINA QUINASA (RTK)
Ejemplos: Receptores de insulina, de EGF (por Epidermal Growt Factor), de VEGF (por Vascular
Endothelial Growth Factor) de FGF, (por Fibroblast Growth Factor)

Dominio con
actividad de
Tirosina quinasa

ESQUEMA DEL RECEPTOR DE INSULINA

Insulina
Dominio de unión
a insulina

Puentes
α α disulfuro

β β

Dominio con
actividad de
tirosina quinasa

12
 TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES

RECEPTOR TIPO 7TMS (ACOPLADOS A PROTEÍNAS G)

Cadenas
NH3 laterales de HC

Resto acilo de
anclaje a la
membrana
EE

EI
EI
COO-

Sitios de
fosforilación

Dominio de interacción
con la Proteína G

TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES

1. RECEPTORES HORMONALES

2. SEÑALIZACIÓN INTRACELULACER TRAS LA ACTIVACIÓN

DEL RECEPTOR

3. SEGUNDOS MENSAJEROS

13
 TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES
ACTIVACIÓN DE RECEPTORES TIPO RTK
Receptores con actividad de tirosina quinasa (RTK)
La unión del ligando su receptor tipo RTK promueve la dimerización y
la fosforilación en tirosina del receptor. El RTK se activa y promueve la
fosforilación en tirosina de otros sustratos, transmitiendo así el
mensaje.
Ligando

Espacio extracelular

Agregación del receptor PP Citoplasma

por unión al ligando
ACTIVACIÓN DE UN RTK
P P
P P Fosforilación cruzada
por los dominios
de tirosina quinasa

PROPAGACIÓN DE LA SEÑAL DESDE EL RTK ACTIVADO

RTK activado Reclutamiento de Propagación
proteínas
EE

Citosol
P P P P
P P P P P P
P P P P P P
P P P P
P P P P P P
P P P P P P P P
P P

Proteínas con Proteínas de señalización se unen a

Dominio SH2 residuos fosforilados en tirosina por
dominios SH2, se fosforilan y activan. P
Así pueden fosforilar a otras
proteínas, alterando la actividad de
éstas para generar una respuesta. P

14
 TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES

ANOMALÍAS EN LA SEÑALIZACIÓN DEL RECEPTOR DE EGF

El EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico, o ErbB-
1 o HER1 ) se activa por unión al EGF (también se une a TGFα).

El EGFR activado recluta y activa proteínas de señalización, como

MAPK, PKB, y otras quinasas, generando diferentes respuestas
celulares, por ejemplo incrementa la proliferación celular.

Se han identificado mutaciones que

causan aumento de la actividad o la
expresión del EGFR, anomalías que
llevan al desarrollo de cáncer.
MAPK
Transcripción
génica
AKT
Inhibición de
Proliferación la apoptosis

Metástasis Angiogénesis

ACTIVACIÓN DE RTK: SEÑALIZACIÓN INTRACELUAR

Ej: Activación del receptor de insulina
RI
Membrana
PI (4,5) P2 PI (3,4,5) P3 plasmática

citoplasma
Akt PDK2
p110 PDK1
IRS-1 T308 S473
p85

PDK1
PDK2

PI3K AKT (ó PKB) fosforila distintas proteínas

p85 p110
y a través de éstas regula distintas vías
Akt metabólicas.
PIP3 Ó PI (3,4,5) P3

PDK Quinasa dependiente

de fosfoinosítidos

15
 TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES
ACTIVACIÓN DEL RECEPTOR DE INSULINA
1- Unión de la insulina al receptor
El receptor de insulina esta formado por 4 subunidades:
2 subunidades alfa y 2 beta.
Las subunidades alfa se encuentran en el espacio extracelular de la
membrana y se encuentran unidas por puentes disulfuro. Las subunidades
alfa contienen el sitio de unión a la insulina.
Las subunidades beta están insertas en la
membrana celular y poseen la actividad de
Subunidades alfa
tirosina quinasa. Cada una de las subunidades
beta está unida a una subunidad alfa mediante
RI un enlace de disulfuro. Como además las
subunidades alfa están unidas entre sí, la
molécula completa del receptor es un
heterotetraméro.

Subunidades beta
Las líneas en negro represetan los enlaces disulfuro

2- Autofosforilación del receptor en tirosina

Luego de unirse a la insulina el receptor se autofosforila en tirosina y

adquiere la capacidad de fosforilar a otros sustratos también en
residuos de tirosina. Uno de estos sustratos (no el único) es una
proteína denominada Sustrato 1 del Receptor de Insulina o IRS-1.

El IRS-1 fosforilado, a su vez, se

une a varias proteínas que
contienen dominios o secuencias
RI
que reconocen proteínas
fosforiladas en residuos en
tirosina, denominados dominios
SH2. Una (no la única) de las
IRS-1 p110
p85 proteínas con dominios SH2 es la
Fosfatidil-Inositol-3-quinasa
PI3K (PI3K), enzima constituida por
las subunidades p85 y p110.

16
 TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES
FOSFOINOSITOL 3 KINASA (PI3K)
PI3K es una quinasa de fosfoinosítidos: fosforila
O inosítidos de la membrana. Esta enzima participa
CH2- O - C - R1 en el mecanismo de acción de insulina. Cataliza la
O siguiente reacción:
R2 - C - O -C H OH O P
O
5
CH2 O P O 4 O P
3
O
OH OH

FOSFATIDILINOSITOL 4,5 BIFOSFATO O

CH2- O - C - R1
O
p85 p110 R2 - C - O -C H P
O
PI3K CH2 O P O P
O
P
FOSFATIDILINOSITOL 3, 4,5 TRIFOSFATO
(PI3P)

3- Activación de AKT o PKB

La actividad PI3K genera PI3P en la membrana. Los PI3P reclutan proteínas a la
membrana, como las quinasas PDK1, PDK2 y AKT. En la membrana, PDK1 y PDK2
fosforilan a AKT en residuos de serina y treonina . La fosforilación de AKT en T308
y S473 produce su activación. A su vez, AKT fosforila y modula la actividad de
diferentes enzimas relacionadas con el metabolismo, la proliferación y la muerte
celular.

17
 TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES
RECEPTOR ACOPLADO A PROTEÍNAS G
(Proteínas G heterotriméricas)

α β γ α γ
β
GDP

αs αq
αi
GTP GTP
GTP
- Adenilil ciclasa + Fosfolipasa C
+ Adenilil ciclasa
+ Fosfodiesterasas
+ Canales iónicos

CICLO DE ACTIVACIÓN/INACTIVACIÓN
DE PROTEÍNAS G
Proteína G
GDP activa

GTP

Intercambio de
GTP por GDP Hidrólisis
de GTP

GTP Proteína G
inactiva
Pi
GDP

18
 TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES

CICLO DE ACTIVACIÓN/INACTIVACIÓN
DE PROTEÍNAS G
Proteína G
GDP activa

GTP

GEFS + + GAPS

GTP Proteína G
inactiva
Pi
GDP

FAMILIAS DE PROTEÍNAS G

Gs α Activa adenilil ciclasa y canales de Ca

Golf α Activa adenilil ciclasa en neuronas
Gi α Inhibe la adenilil ciclasa
Go βg Activa canales de K, inactiva canales
de Ca
Gt α Activa PDE de GMP en bastones retina
Βγ y α Activa fosfolipasa C
Gq α Activa fosfolipasa C

19
 TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES

TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES DE LIGANDOS

CON RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEÍNAS G

1. RECEPTORES HORMONALES

2. SEÑALIZACIÓN INTRACELULACER TRAS LA ACTIVACIÓN

DEL RECEPTOR (Activación de proteína G)

3. GENERACIÓN DE SEGUNDOS MENSAJEROS

GENERACIÓN DE SEGUNDOS MENSAJEROS

Hormona

α Sistema
efector Generación de
Enzimas segundos mensajeros
generadoras de
segundos
βγ mensajeros

Gs Adenilil ciclasa AMPc

Ejemplos Diacil Glicerol

Gq Fosfolipasa C Inositol tri-fosfato
Ca

20
 TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES

H RECEPTOR ACOPLADO A PROTEÍNA Gs

α β γ α ADENILIL
γ CICLASA Segundo
GDP GTP mensajero

ATP AMPc
Gs
+
β γ
PKA i PKA a

RECEPTOR ACOPLADO A PROTEÍNA Gs (Ej Rc de glucagon)

-Hormona (por ejemplo
glucagon) se une al Rc y
activa Gs.
-Gs activada provoca la
activación de la adenilil
ciclasa. Esto lleva al
aumento de AMPc
intracelular (segundo
mensajero).
-El aumento de AMPc
lleva a la activación de
la PKA.
-La PKA fosforila
proteínas claves para
la respuesta celular al
glucagon.

21
 TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES
ACTIVACIÓN DE LA PROTEÍNA QUINASA
DEPENDIENTE de AMPc (PKA)
PKA es una S/T quinasa
heterotetramérica formada por 2 AMPc
subunidades catalíticas y 2
regulatorias
C
R C R

R C
R C

Subunidad Subunidad Las subunidades catalíticas libres

regulatoria catalítica (activas) catalizan la fosforilación
de proteínas en serina y treonina

REGULACIÓN DE LOS NIVELES INTRACELULARES DE AMPc:

ADENILIL CICLASA Y FOSFODIESTERASA

PPi H2O

ATP AMPc AMP

AC FDE

22
 TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES
REGULACIÓN DE LOS NIVELES INTRACELULARES DE AMPc:
ADENILIL CICLASA Y FOSFODIESTERASA

AC
PPi

H2O

Adenilil ciclasa FDE

AC
FDE Fosfodiesterasa
AMP

RECEPTOR ACOPLADO A PROTEÍNA Gq

H

α β γ α PLC IP3 + DAG PKC

GDP
GTP DAG + Ca

Segundos
Gq γ β
PKC i PKC a
mensajeros
Ca2+
DAG Ret. endoplásmico

Ca
Rc para IP3
IP3

23
 TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES

-La hormona, por ejemplo

adrenalina, se une a su
receptor α y activa Gq.

-Gq activa a la enzima

fosfolipasa C (FLC), que
hidroliza fosfolípidos de
membrana, liberando
diacilglicerol (DAG) e inositol
trifosfato (IP3).

-El IP3 se une a receptores en el RE liberando calcio. El DAG y otros lípidos de

membrana recluta PCK a las cercanías de la membrana.
-La unión de Ca y DAG a la PKC promueven su activación.
-De este modo la PKC fosforila y regula proteínas que son claves para la
respuesta celular al ligando, en este ejemplo a la adrenalina y noradrenalina.

HIDRÓLISIS DEL PIP2 (FOSFATIDILINOSITOL 4,5 BIFOSFATO)

POR LA FOSFOLIPASA C (PLC):
LIBERACIÓN DE DAG E IP3 (INOSITOL TRIFOSFATO)
O
CH2- O - C - R1
O

R2 - C - O -C H
O
CH2 O P X
O

FOSFOLIPASA C O P P
P
Diacilglicerol X- O--P PLC

24
 TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES

HIDRÓLISIS DEL PIP2 (FOSFATIDILINOSITOL 4,5 BIFOSFATO)

POR LA FOSFOLIPASA C (PLC):
LIBERACIÓN DE DAG E IP3 (INOSITOL TRIFOSFATO)

dada DAG

dag

PI
PI 4,5 BIFOSFATO (PIP2)

INOSITOL 1,4,5 TRIOSFATO (IP3)

PROTEÍNA QUINASA C: ESTRUCTURA

La proteína quinasa C es una S/T quinasa monomérica con un

dominio catalítico y otro regulatorio

Se conocen al menos 10 isoformas. Las formas convencionales de

PKC se activan por Ca y DAG.

Dominio regulatorio Bisagra Dominio catalítico

Esquema de la estructura de PKC

(tipo convencional, ejemplo formas α, ẞ I, ẞ II, γ)

25
 TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES

ACTIVACIÓN DE PKC
Sitio de unión al ATP
Secuencia pseudo-sustrato
DR
Ca, DAG
DC
Proteína desfosforilada

Proteína
Sitio de unión al sustrato sustrato
Estado inactivo de PKC

ATP

Proteína
sustrato
ADP
Proteína
sustrato

Proteína fosforilada

ACTIVACIÓN DE PKC
En su forma inactiva, la PKC está en el citosol y en una
conformación tal que el dominio catalítico (DC) está enfrentado
al dominio regulatorio (DR). En esta conformación la secuencia
pseudo-sustrato presente en el DR ocupa el sitio de unión al
sustrato localizado en el DC y la enzima no es capaz de reconocer
y fosforilar sus sustratos.
Un ligando que promueve la activación de Gq, activa la PLC que
hidroliza PIP2. Esto genera IP3 y DAG que queda fijo en la
membrana. La PKC se fija a la membrana por interacción con el
DAG y otros fosfolípidos. El DAG y Ca (liberado del RE por IP3) se
unen al DR y esto promueve el cambio de PKC a la conformación
extendida (o abierta).
Al adquirir una conformación extendida, el sitio de pseudo-
sustrato deja libre al sitio de unión al sustrato. Esto permite que
PKC una a la proteína sustrato y promueva su fosforilación .

26
 TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES

HORMONAS CON RECEPTORES HORMONAS CON RECEPTORES

ACOPLADOS A Gs ACOPLADOS A Gq
GENERADORES DE AMPc GENERADORES DE DAG, IP3 y Ca

Corticotropina (ACTH) Agonistas alfa adrenérgicos

FSH, LH, Glucagon, TSH Vasopresina
Secretina Agonistas muscarínicos ( M1, M4 y M5)
Calcitonina Angiotensina
Dopamina (Rc D2), VIP Factor activador de Plaquetas
Histamina (Rc H2) Factor liberador de tirotrofina
Catecolaminas beta 1 y 2 Trombina
Factor liberador de corticotrofina Histamina (H1)
Hormona liberadora de la hormona de
crecimiento

MECANISMO DE ACCIÓN DE LA ADRENALINA

Adrenalina

Receptor Beta Receptor Alfa

Activación de Activación de
Adenilil Ciclasa Fosfolipasa C

AMPc DAG y Calcio

Activación de PKA Activación de PKC

Hígado, músculo Hígado

27
 TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES

MAP QUINASAS (MAPK)

Las MAPK son S/T quinasas que se activan por fosforilación en
dos residuos, una tirosina (Y) y una treonina (T).

Se activan cuando un ligando (por ejemplo insulina, EGF, FGDP,

glucagon) u otro tipo de estímulo (por ejemplo hiperosmolaridad,
la luz UV) desencadenan una cascada de fosforilaciones que
confluyen en la fosforilación en Y y T de la MAPK.

Se agrupan en distintas subfamilias, tres de estas son: grupo de

las ERK, de JNK y proteínas p38. Fosforilan distintos sustratos,
entre ellos, factores de transcripción.

ERK: proliferación, JNK: apoptosis, p38: apoptosis,

supervivencia respuesta inflamatoria
tumorigeniicidad

ACTIVACIÓN DE MAP QUINASAS

Factores de Citoquinas, factores
crecimiento ambientales

MAPKKK Raf 1
(Ser/Thr quinasa, MEKK
fosforila a MAPKK)

MAPKK MEK1/MEK2 MEK4/ MEK7 MEK 3,6,4

(Quinasa dual,
fosforila a MAPK)

MAPK ERK1,2 JNK p38

(Ser/Thr quinasa)

Núcleo

Factores c fos Expresión

c jun, ATF-2
de transcripción Elk 1 Elk-1
CREB génica

28
 TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES

AMPK (o quinasa activada por AMP)

AMPK es una serina/treonina quinasa que se activa por
fosforilación. El AMP es un regulador clave de la enzima, ya que en
su ausencia la enzima no se fosforila. Es una proteína
heterotrimérica, constituída por las subunidades alfa, beta y
gamma

α
La subunidad alfa contiene
los sitios de fosforilación
La subunidad y (importantes para la regulación)
gamma se
y el sitio catalítico
une a AMP
ẞ

ACTIVACIÓN DE LA AMPK

1- La unión de AMP a la subunidad gamma de la AMPK favorece la

fosforilación de su subunidad alfa en una treonina clave para la
activación de la enzima, e impide su desfosforilación.
2- La subunidad alfa se fosforila por distintas quinasas, por ejemplo la
quinasa LKB, y la fosforilación activa la quinasa. El AMP es importante
porque facilita la fosforilación.
3- Una vez activada, AMPK fosforila y regula diversas enzimas que
son claves en la regulación del metabolismo.

Por ejemplo la activación de AMPK conlleva a la fosforilación e

inhibición de la enzima reguladora de la biosíntesis de ácidos grasos,
disminuyendo así la lipogénesis.
Por mecanismos similares, la AMPK favorece la oxidación de los
ácidos grasos y la captación de glucosa por el tejido adiposo.

29
TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES

AMPK (o quinasa activada por AMP)

FIN

30