La cafeína actúa principalmente sobre:

o Los receptores de adenosina.

o Canales de calcio
o Inhibición de las fosfodiesterasas,
o Receptores GABA

El principal modo de acción de la cafeína es como un antagonista de

los receptores de adenosina que se encuentran en las células del cerebro.

La cafeína cruza fácilmente la barrera hematoencefálicaque separa a los vasos

sanguíneos del encéfalo. Una vez en el cerebro, el principal modo de acción es
como un antagonista no selectivo del receptor de adenosina.2829 La molécula de
cafeína es estructuralmente similar a la adenosina y por lo tanto se une a
los receptores de adenosina en la superficie de las células sin activarlos (un
mecanismo de acción "antagonista"). Entonces, la cafeína actúa como un inhibidor
competitivo.

Los receptores A1 están ampliamente distribuidos y actúan inhibiendo la absorción

de calcio. Los receptores A2A están densamente concentrados en los ganglios
basales, un área que desempeña un papel crítico en el control del comportamiento,
pero también pueden ser encontrados en otras partes del cerebro pero en
densidades más bajas. Hay evidencia de que los receptores A 2A interactúan con
el sistema dopaminérgico, el cual está involucrado en el estado de vigilia y
recompensa. Los receptores A2A pueden ser hallados también en las paredes
arteriales y en las membranas celulares de las células de la sangre.

Los inhibidores de fosfodiesterasa ejercen su inhibición sobre las enzimas cAMP-

fosfodiesterasa (cAMP-PDE), que convierten al AMP cíclico en su forma no cíclica
dentro de las células, entonces, de esta manera permiten la producción de AMPc
dentro de las células. El AMP cíclico participa en la activación de la proteína quinasa
A (PKA) que inician a su vez la fosforilación de enzimas específicas que intervienen
en la síntesis de glucosa. Mediante el bloqueo de su degradación, la cafeína
intensifica y prolonga los efectos de la epinefrina y las drogas tipo epinefrina como
las anfetaminas, metanfetaminas o metilfenidatos. A su vez, las concentraciones
altas de AMPc en las células parietales provocan un aumento en la activación de
la proteína quinasa A dependiente de AMPc que a su vez incrementa la activación
de la bomba de protones, específicamente la H+/K+ ATPasa, teniendo como efecto
último, un incremento en la secreción de jugos gástricos ácidos.

El AMP cíclico también incrementa la actividad de la corriente If, que a su vez,

incrementa directamente la frecuencia cardíaca. La cafeína es también un análogo
estructural de la estricnina y como ella (aunque mucho menos potente) es un
antagonista competitivo de los receptores ionotrópicos de glicina.38

También los metabolitos de la cafeína contribuyen a sus efectos. La paraxantina es

responsable del incremento del proceso de lipolisis, el cual libera glicerol y ácidos
grasos al torrente sanguíneo para que sean usados como energía por
los músculos. La teobromina es un vasodilatador que aumenta la cantidad de flujo
de oxígeno y nutrientes al cerebro y músculos. La teofilina actúa como un relajante
del músculo liso que afecta principalmente a los bronquiolos y también actúa como
una sustancia cronotrópica e inotrópica incrementando la frecuencia cardíaca y su
eficiencia.

Bioquímicamente, se la considera un antagonista de los receptores de adenosina

A1 y A2, un inhibidor de la fosfodiesterasa y un estimulante del sistema nervioso
central, que afecta el sistema cardiovascular y produce diuresis.

2. Metabolismo
La cafeína es casi completamente metabolizada, siendo solamente un 3% o menos
excretada sin cambios en la orina. De hecho, la ruta principal del metabolismo de
la cafeína en humanos (70-80%) es la vía de desmetilación en el nitrógeno 3 (3-N-
demethylation) para producir paraxantina, también como conocida como 1,7-
dimetilxantina o 17X [5]. Esta reacción es llevada a cabo por el citocromo P450 1A2
(CYP1A2) en el hígado. de la misma manera que la desmetilación en 7-N para
producir teofilina se encuentra en una tasa entre 7-8%. El 15% restante de la
cafeína sufre una hidroxilación en C-8 para formar ácido 1,3,7-trimetilúrico.
Una vez la cafeína alcanza el torrente sanguíneo pasa rápidamente a los tejidos
periféricos y al cerebro, ya que no se acumula en sangre ni se almacena en el
organismo. Al encontrarse en el interior de la célula cumple con su primer rol
metabólico al inhibir competitivamente la fosfodiesterasa (PDE), enzima que
degrada el AMP cíclico (AMPc). De esta manera, la ingesta de cafeína permite una
acumulación de AMPc, el cual es un segundo mensajero típico de vías metabólicas
ligadas a receptores de membrana acoplados a proteína G y considerado un
excitador metabólico celular. Dicha apreciación se debe a que una vez se
incrementa la concentración de AMPc en el citoplasma, se activa la proteína cinasa
dependiente de AMPc (PKA), la cual activa corriente abajo una serie de enzimas
reguladoras y factores de transcripción (ej. AMPK y CREB) que en últimas
incrementan el gasto energético (aumentan el metabolismo basal) y la oxidación de
ácidos grasos.
Paralelamente, al alcanzar y cruzar la barrera hematoencefálica, la cafeína actúa
como antagonista de receptores adrenérgicos A1 y A2, lo cual detiene el efecto
inhibidor de la adenosina sobre el sistema nervioso central. Esto causa que la
actividad cerebral sea mayor que la línea base; a medida que el cerebro es
estimulado, más dopamina, norepinefrina y glutamato (neurotransmisores
estimulantes) son liberados, lo cual explica los efectos estimulantes de la cafeína
Otro segundo mensajero que incrementa considerablemente su concentración tras
el ingreso de cafeína a la célula es el ión calcio (Ca2+). Primero debemos tener claro
que los receptores de rianodina (RyRs) son el mayor mediador celular de la
liberación de Ca2+ mediada por Ca2+ (calcium-induced calcium release - CICR),
siendo el principal canal de Ca2+ que se encuentran en varios tejidos excitables
como el muscular y el neuronal. Ahora bien, entre sus principales agonistas se
encuentra las xantinas, como la cafeína, quienes activan los RyRs al potenciar la
sensibilidad al Ca2+intracelular. De hecho, concentraciones en el rango milimolar
son suficientes para activar los RyRs, por lo que altas concentraciones de cafeína
(5 mmol/L) causan un incremento pronunciado (desde micromolar a picomolar) en
la sensibilidad de los RyRs al Ca2+, de manera que las concentraciones basales de
Ca2+ se vuelven activadoras del proceso a través de CICR. Recordemos que el
Ca2+ es un segundo mensajero de fundamental importancia en el metabolismo
humano, ya que regula procesos como la contracción muscular, el metabolismo
energético, apoptosis, proliferación, fertilización, aprendizaje y memoria, exocitosis,
entre muchas otros [10]. De ésta manera, es común encontrar en investigaciones
científicas relacionadas con la fisiología muscular y el rendimiento deportivo la
inclusión de cafeína como potenciador de Ca2+ citoplasmático y el análisis
diferencial de éste último como indicador de daño celular o la intervención de otras
posibles vías metabólicas reguladas por éste ión