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transductores de señales desde el receptor al que están acopladas hasta una o más proteínas
efectoras y dependen del nucleótido guanosin trifosfato (GTP) para su activación.2 Los
receptores acoplados a la proteína G (GPCR, del inglés: G protein-coupled receptors)
comprenden las dianas de varias aminas biógenas, eicosanoides y otras moléculas que
envían señales a células diana como lípidos, péptidos hormonales, opiáceos, aminoácidos
(GABA) y muchos otros péptidos y ligandos proteínicos. Los efectores que son regulados por
la proteína G comprenden enzimas como la adenilil ciclasa, fosfolipasa C, fosfodiesterasas y
canales de iones de la membrana plasmática selectivos para Ca²+ y K+. Gracias a su número e
importancia fisiológica, los GPCR constituyen objetivos muy utilizados para los fármacos;
quizás la mitad de los fármacos que no son antibióticos están dirigidos hacia estos receptores,
que constituyen la tercera familia más grande de genes en el ser humano.3
Caracterizadas por su interacción con guanosín trifosfato (GTP) conducente a la hidrólisis del
nucleótido a guanosín difosfato (GDP). Su nombre deriva de la inicial de guanosina. En
la fisiología celular actúan como interruptores biológicos mediante la transducción de señales.
De esta manera, un estímulo del exterior celular, un ligando por ejemplo, accede al receptor
celular asociado a proteína G o GPCR desencadenado una cascada de
actividades enzimáticas o segundos mensajeros como respuesta.4
Debido a su estructura molecular, las proteínas G se clasifican en dos tipos, heterotriméricas y
monoméricas. Las primeras, grandes o heterotriméricas, están constituidas por tres
subunidades distintas, denominadas αβγ; se trata de proteínas ancladas a membrana, aunque
no integrales de membrana. Las segundas, pequeñas o monoméricas, con una única
subunidad, se encuentran libres en el citosol y nucleoplasma.5
Índice
1Proteínas G heterotriméricas
2Proteínas G monoméricas
3Receptores y efectores
4Véase también
5Referencias
o 5.1Enlaces externos
Proteínas G heterotriméricas[editar]
Las proteínas G heterotriméricas, se sitúan en la membrana plasmática, a la cual están
ligadas por sus subunidades α y γ mediante estructuras hidrofóbicas, de tipo ácido
graso o isoprenoide. Queda una tercera subunidad, la β, que se asocia a la subunidad γ. En
conjunto, y en reposo, es decir, con GDP unido a la subunidad α, las tres subunidades se
sitúan en algún lugar de la membrana biológica, poseyendo movimiento dada su fluidez.
Cuando un GPCR recibe un estímulo y se activa a la proteína G, con la consiguiente
adquisición de GTP, hidrolizado tras un lapso después, ésta se disgrega en dos partes: una,
βγ, que puede ejercer funciones biológicas como la apertura de canales; y otra, α, que activa
cascadas de señalización celular, como por ejemplo mediante adenilato ciclasa y la
generación de AMP cíclico.
Modelo de funcionamiento de las proteínas G en presencia de un efector que interactúa con un receptor,
dando lugar a una respuesta.
El proceso de activación de proteínas efectoras inducidas por ligando puede explicarse según
un modelo en tres fases:45
Proteínas G monoméricas[editar]
Las proteínas G monoméricas o pequeñas son GTPasas de masas moleculares entre 20 y 40
kDa.14 Actúan como reguladoras de procesos claves, como la proliferación celular (p.
ej. Ras), tráfico de vesículas (p. ej. Rab) o la estructura del citoesqueleto (p. ej. Rho). Actúan
en el mismo polipéptido la actividad GTPasa y la capacidad reconocimiento de motivos
estructurales en otras moléculas, siendo además muy móviles en el interior celular, sin poseer
la restricción de su ligación a las membranas celulares. Para regular su actividad GTPasa,
existen también proteínas GEF y GAP, antes mencionadas. En muchos casos, se encuentran
solubles en el citosol, puesto que, aunque albergan en su estructura una cadena hidrofóbica
que les permite anclarse a las membranas, la mantienen escondida hasta que un estímulo les
sugiere un cambio conformacional para exponerla. Así, existe una dicotomía entre posesión
de GDP o GTP pero también de exposición o salvaguardia de la cadena hidrofóbica.45 Sus
primeros representantes, Ha-Ras y Ki-Ras, fueron descubiertos como oncogones de virus de
sarcoma (v-Ha-Ras y v-Ki-Ras) a finales de los años 70.1516 Durante los años siguientes, se
describieron centenares de miembros de la superfamilia en todo tipo de eucariotas,
desde levaduras a humanos.14
Estructuralmente, los análisis de cristalografía y resonancia magnética nuclear efectuados
sobre distintos representantes de la superfamilia determinaron la existencia de dominios de
unión a nucleótidos de guanina con una topología común. Mediante el estudio de moléculas
tanto unidas a GDP como a GTP, y sus diferencias, se encontró que existen dos regiones
flexibles en torno al carbono γ del GTP: una primera región «bisagra» entre los giros L2 y β2
(que determinan una región efectora) y una segunda entre los giros L4 y la hélice alfa 2. La
región efectora giraría dando lugar a dos estados: el de interacción con GTP o GDP, mediante
la interacción del fosfato situado en γ con la Tyr-32 de la proteína.17
Receptores y efectores[editar]
Los receptores asociados a proteína G se reconocen por su estructura en serpentín, esto es,
con siete dominios transmembrana, por lo que a veces son denominados «receptores 7TM».
Comprenden multitud de proteínas, puesto que el término corresponde a una familia de
receptores transmembrana que detectan señales extracelulares y las transmiten a las
cascadas de transducción de señales del interior celular, que desencadenan a su vez las
respuestas pertinentes (por ejemplo, la modulación de la transcripción genética). Están
presentes en eucariotas, tanto en levaduras, coanoflagelados, plantas y animales.18
Reconocen gran variedad de ligandos, como son
los neurotransmisores, feromonas, hormonas, odorivectores, y gran variedad
de péptidos y proteínas. Su disfunción ocasiona enfermedades, y se emplean como diana
en quimioterapia.19
En cuanto a su estructura, los siete dominios transmembrana poseen dos características
clave:5
β-adrenérgico, glucagón,
Adenilil ciclasa Aumento de AMPc
serotonina, vasopresina
α1-adrenérgico, muscarínico
Fosfolipasa C
Aumento , DAG (M1, M3, M5)
Acetilcolina de células
Fosfolipasa C
Aumento , DAG endoteliales
Véase también[editar]
Ciclo celular
Receptores en la Transcripción de Genes
Referencias[editar]
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Receptor acoplado a proteínas G
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GPCR
Identificadores
Símbolo 7tm_1
Pfam PF00001
InterPro IPR000276
PROSITE PDOC00210
Familia OPM 6
Índice
1Clasificación
2Estructura
3Función
o 3.1Unión del ligando
o 3.2Cambio conformacional
o 3.3Ciclo de activación/desactivación de la proteína G
4Referencias
Clasificación[editar]
Los receptores acoplados a proteínas G son una superfamilia que incluye las siguientes
familias:24910
1. Familia de la rodopsina o «Clase A». Es la familia más grande y representa el 80% de
los RAPG de los seres humanos.
1. Grupo α, incluye la familia de los receptores aminérgicos.11
1. Receptores adrenérgicos.
2. Receptores muscarínicos.
3. Receptores dopaminérgicos.
4. Receptores histaminérgicos.
5. Receptores serotoninérgicos.
6. Receptores de trazas de aminas.
2. Grupo β.
3. Grupo γ.
4. Grupo δ.
5. Grupo κ.
6. Grupo μ.
2. Familia de la secretina o «Clase B». Se caracterizan por su gran dominio N-terminal
extracelular.
3. Familia de los receptores metabotrópicos de glutamato o «Clase C». Se caracterizan
por su conformación de venus atrapamoscas.
4. Receptores de feromonas fúngicas o «Clase D», no presentes en vertebrados.
5. Receptores de AMP cíclico o «Clase E».
6. Familia atípica de Frizzled o «Clase F».
7. Familia adhesIón.
Estructura[editar]
Todos los receptores acoplados a proteínas G tienen siete hélices alfa transmembrana,
un N-terminal y tres bucles extra celulares, un C-terminal y tres bucles intracelulares. No son
estructuras rígidas que alternen sólo dos estados: una conformación activada (unido
al ligando) y otra desactivada (sin el ligando); por el contrario, pueden adoptar una serie de
conformaciones fugaces que son determinadas por el ligando, otros receptores, proteínas
reguladoras y señales, modificaciones translacionales y condiciones ambientales. Estas
innumerables conformaciones pueden agruparse en «estados conformacionales».13410
También son conocidos como receptores 7TM (transmembrana) o "en serpentina", debido a la
región incluida en la membrana, que asoma siete veces.
A esta clase de receptores pertenecen los receptores adrenérgicos, que se dividen en
receptores α y receptores β.
Función[editar]
El receptor acoplado a proteínas G es activado por una señal externa en forma de un
ligando u otro mediador de señal. Esto crea un cambio conformacional en el receptor, que a
nivel intracelular se acompaña de la unión o aclopamiento de una proteína G. El efecto
intracelular depende del tipo de proteína G.1
La subunidad α de la proteína G, junto con el GTP enlazado, puede entonces disociarse de las
subunidades β y γ para afectar aún más las proteínas de señalización intracelular o dirigirse
directamente a las proteínas funcionales dependiendo del tipo de subunidad α (Gαs, Gαi/o,
Gαq/11, Gα12/13).12
En primer lugar, el ligando se une al receptor en su región N-terminal. Luego, el receptor se
une a proteínas G en las regiones internas (la región C-terminal desempeña un papel en el
reconocimiento de esta proteína G). Así, se activa el mecanismo efector y se varían los niveles
de segundo mensajero.
La enzima efectora activa al segundo mensajero, el AMPc, que a su vez activa a la protein
quinasa A, la cual fosforila proteínas con aminoácidos con grupos hidroxilo, Serina, Treonina y
Tirosina. Esto provoca un cambio en la celula y a su vez la respuesta.
Unión del ligando[editar]
Caricatura que representa el concepto básico de la activación conformacional de un RAPG. La unión del
ligando interrumpe un cierre iónico entre el patrón E/DRY del TM-3 y los residuos acídicos del TM-6.
Como resultado el RAPG se reorganiza para permitir la activación de las proteínas G-alfa. La
perspectiva lateral (side perspective) es una vista desde arriba y hacia el lado del RAPG como se ubica
en la membrana plasmática (los lípidos de la membrana han omitido para mayor claridad). La
perspectiva intracelular (intracellular perspective) muestra la vista mirando hacia arriba la membrana
plasmática desde dentro de la célula.13
Los RAPG incluyen receptores de mediadores de señales sensoriales (por ejemplo, moléculas
estimuladoras de luz y olfativas); adenosina, bombesina, bradicinina, endotelina, ácido γ-
aminobutírico (GABA), factor de crecimiento de hepatocitos
(HGF), melanocortinas, neuropéptido Y,
péptidos opioides, opsinas, somatostatina, GH, kisspeptinas, taquicininas, miembros de la
familia péptido vasoactivo intestinal, y vasopresina; aminas biogénicas (por
ejemplo, dopamina, epinefrina, norepinefrina, histamina, glutamato (efecto metabotrópico), glu
cagón, acetilcolina (efecto muscarínico), y serotonina); quimiocinas;
mediadores lipídicos de inflamación (por ejemplo, prostaglandinas, prostanoides, factor
activador de plaquetas, y leucotrienos); y hormonas peptídicas (por ejemplo, calcitonina,
C5a anafilatoxina, hormona foliculoestimulante (FSH), hormona liberadora de gonadotropina
(GnRH), neuroquinina, hormona liberadora de tirotropina (TRH), cannabinoides, y oxitocina).
Los RAPGs que actúan como receptores para estímulos que aún no han sido identificados se
conocen como receptores huérfano.
Considerando que, en otros tipos de receptores que han sido estudiados, en donde los
ligandos se unen externamente a la membrana, los ligandos de los RAPGs típicamente se
unen dentro del dominio transmembranal. Sin embargo, los receptores activados por proteasa
son activados por escisión de una parte de sus dominios extracelulares.14
Cambio conformacional[editar]
Estructura cristalina del receptor beta-2 adrenérgico activado en complejo con Gs(PDB entrada 3SN6).
El receptor está de color rojo, Gα verde, Gβ cian y Gγ amarillo. El terminal C del Gα está situado en una
cavidad creada por un movimiento hacia afuera de las partes citoplasmáticas del TM5 y 6.
los agonistas son ligandos que desplazan el equilibrio en favor de los estados activos;
los agonistas inversos son ligandos que desplazan el equilibrio en favor de los estados
inactivos;
y los antagonistas neutrales son ligandos que no afectan el equilibrio.
Aún no se sabe exactamente cómo los estados activos e inactivos difieren entre sí.
Ciclo de activación/desactivación de la proteína G [editar]
Véase también: Proteína G
Cuando el receptor está inactivo, el dominio GEFpodría estar enlazado a una también inactiva
subunidad α de una proteína G heterotrimérica. Estas "proteínas G" son un trímero de
subunidades α, β, y γ (conocidas como Gα, Gβ, y Gγ respectivamente) que se vuelven
inactivas cuando se enlazan reversiblemente a un guanosín difosfato (GDP) (o
alternativamente, a ningún nucleótidos de guanina) pero se vuelven activas cuando se unen a
un guanosín trifosfato (GTP). Tras la activación del receptor, el dominio GEF, a su vez,
activa alostéricamente la proteína G al facilitar el intercambio de una molécula de GDP por
una de GTP en la subunidad α de la proteína G. La célula mantiene una relación 10:1 de
GTP:GDP citosólica, así el intercambio por un GTP está asegurado. En este punto, las
subunidades de laproteína G se disocian del receptor, así como entre ellos, para producir
un monómero Gα-GTP y un dímero Gβγ, que ahora son libres para modular la actividad de
otras proteínas intracelulares. El grado en que puede difundirse, sin embargo, es limitado
debido a la palmitoilación del Gα y la presencia de una molécula de glicophosfatidilinositol
(GPI) que ha sido covalentemente añadido al terminal C del Gγ. La mitad fosfatidilinositol del
enlace GPI contiene dos grupos acilo hidrófobos que anclan cualquier proteína enlazada con
GPI (por ejemplo, Gβγ) con la membrana plasmática, y también, en cierta medida, a las balsas
lipídicaslocales (compare esto con el efecto de palmitoilación en la localización del RAPG
discutida anteriormente).
Debido a la lenta capacidad de hidrólisis GTP→GDP del Gα, la forma inactiva de la subunidad
α (Gα-GDP) es eventualmente regenerada, permitiendo la reasociación con el dímero Gβγ
para formar una proteína G "inactiva", que a su vez puede nuevamente unirse a un RAPG y
esperar la activación. La velocidad de hidrólisis de GTP es generalmente muy rápida. Esto es
debido a la acción de otra familia de proteínas moduladoras alostéricas llamadas reguladoras
de la señalización de la proteína G, o proteínas RGS. Estas proteínas RGS que son un tipo de
proteínas activadoras de GTPasa, con un dominio GAP que tiene la capacidad de acelerar la
hidrólisis del GTP. De hecho, muchas de las principales proteínas efectoras(por
ejemplo adenilil ciclasa) que se activan/desactivan ante la interacción con Gα-GTP también
tienen actividad GAP. Así, incluso en esta etapa temprana del proceso, la señalización iniciada
por RAPG tiene la capacidad de auto-terminación.
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Categorías:
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¿Qué es una proteína G?
22 de octubre de 2014 Publicado por Ramón Contreras
Las proteínas G son una familia proteica cuya función principal es llevar una señal desde
un receptor en la membrana celular hasta una o varias proteínas diana. Las proteínas G
son muy importantes en la transducción de señales. Son la tercera familia más grande de
proteínas en las células eucariotas y se han descrito centenares de ellas. Las proteínas G
intervienen en la transducción de señales muy diversas, es por eso que hay tantos tipos
diferentes de éstas proteínas. Pueden intervenir en la señalización de la activación o
silenciamiento de la traducción del ADN. Además están implicadas en la recepción de
señales hormonales, neuronales, etc.
Las proteínas G reciben su nombre porque están asociadas a GTP (Guanosina TriFosfato, un
homólogo del ATP, que en lugar de estar constituido por una adenina utiliza una guanosina).
Éstas proteínas son capaces de hidrolizar la molécula de GTP a GDP (Guanosina
DiFosfato), por lo que se dice que tienen actividad GTPasa.
Existen dos tipos de proteínas G clasificadas dependiendo de su estructura molecular en
heterotriméricas y monoméricas.
Las proteínas G heterotriméricas son de gran tamaño y están constituidas por3
subunidades (alfa, beta y gamma). Las subunidades alfa y gamma intervienen en la
integración de la proteína G en la membrana citoplasmática.. La subunidad alfa, además,
está unida a GDP, cuando la proteína G se encuentra en reposo. La proteína G se activa
cuando se une a un receptor que ha recibido un estímulo, la unión se realiza a través del
dímero beta-gamma. La subunidad alfa cuando la proteína G se une a un receptor modifica
su conformación, liberando el GDP y aumentando su afinidad por GTP. Para facilitar el
intercambio de GDP a GTP unas proteínas accesorias, denominadas GEF (Factor de
intercambio de Guanina) se unen a la subunidad alfa.
Cuando se disocian, alfa-GTP y beta-gamma son capaces de interaccionar con otros
receptores de membrana o citoplasmáticos, amplificando la señal. Entre sus dianas la alfa-
GTP puede unirse a adenilato ciclasas, que formarán AMP cíclico, que a su vez aumentará la
señal dentro de la célula.
Cuando la señal extracelular es liberada por el receptor de membrana las subunidades
beta y gamma aumentan su afinidad por la subunidad alfa, que a su vez fosforila el GTP a
GDP y se une a las otras dos subunidades, dejando el sistema en reposo de nuevo.
Para facilitar la desfosforilación del GTP a GDP la proteína GAP (proteína aceleradora de la
GTPasa) se une a la subunidad alfa.
Las proteínas G monoméricas son de un tamaño mucho menor. En una sola subunidad
tienen la actividad catalítica GTPasa y el dominio de reconocimiento de sus
interactores. Estas GTPasas son más frecuentes en el citoplasma y solo se unen a la
membrana cuando están activas.
Los receptores de señales que activan a las proteínas G suelen tener una estructura muy
característica con 7 dominios transmembrana. Los receptores siempre presentan el
dominio amino hacia el exterior celular y el dominio carboxilo hacia el interior (para
interaccionar con la proteína G).