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Schwerpunkt

Zelluläre Mechanismen der systolischen


Herzinsuffizienz
Wichtige physiologische Prozesse zum Verständnis
der Pathophysiologie

Christoph Maack rung ist daher das derzeit wichtigste Therapiekonzept bei sys-
Deutsches Zentrum für Herzinsuffizienz, Universitätsklini- tolischer Herzinsuffizienz. Auf zellulärer Ebene sind neben der
kum Würzburg, Würzburg Expression prohypertropher Gene insbesondere Störungen des
kardiomyozytären Ca2+- und Na+-Haushalts, ein Energiedefizit
Bibliografie und oxidativer Stress wichtige pathologische Veränderungen.
10.1055/s-0043-120228 Mitochondrien spielen hierbei eine zentrale Rolle, da sie die
wichtigste Quelle für ATP, aber auch reaktive Sauerstoffspe-
ZUSAMMEN FA SS UN G zies sind und ihre Funktion entscheidend durch Ca2+ und Na+

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Bei systolischer Herzinsuffizienz verursacht die kontraktile reguliert wird. Neuere pharmakologische Ansätze zielen daher
Dysfunktion des linken Ventrikels eine neuroendokrine Akti- auf eine Verbesserung der mitochondrialen und metabolischen
vierung, die zu maladaptiven Umbauprozessen des Herzens Dysfunktion, um hierüber den Progress der Herzinsuffizienz
führt. Die Antagonisierung dieser neuroendokrinen Aktivie- abzumildern.

Einführung verwiesen (z. B. [2]). Zum Verständnis der Pathophysiolo-


Die chronische Herzinsuffizienz ist gekennzeichnet durch gie der HFrEF ist es entscheidend, zunächst die wichtigs-
die Unfähigkeit des Herzens, den Körper mit ausreichend ten physiologischen Prozesse der elektromechanischen
Blut und somit Nährstoffen und Sauerstoff zu versorgen. Kopplung, der mitochondrialen Energetik und ihre neu-
Das Leitsymptom der Herzinsuffizienz ist die Luftnot, wel- rohumorale Regulation zu kennen.
che durch den Rückstau des Bluts in den Lungenkreislauf
verursacht wird („Rückwärtsversagen“). Aufgrund des
Rückwärtsversagens sind die linksventrikulären (LV) end- Physiologische Prozesse
diastolischen Füllungsdrücke (EDP) erhöht. Durch die er-
höhte LV Wandspannung wird hier vermehrt Brain natri­ Elektromechanische Kopplung
uretisches Peptid (BNP) exprimiert und sezerniert, welches Bei der elektromechanischen Kopplung strömt während
daher als wichtiger hämodynamischer und prognostischer des Aktionspotenzials Calcium (Ca2+) über Ca2+-Kanäle in
Biomarker für die Diagnosestellung dient. Durch den ver- die Herzmuskelzelle, wodurch noch größere Mengen an
ringerten Auswurf aus dem linken Ventrikel („Vorwärts- Ca2+ aus dem sarkoplasmatischen Retikulum (SR) freige-
versagen“) sinkt der Blutdruck, was zur Aktivierung des setzt werden (▶Abb. 1). Diese „Ca2+-induzierte Ca2+-Frei-
Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) und des setzung“ aktiviert die Myofilamente zur Kontraktion. Wäh-
sympathischen Nervensystems führt. rend der Relaxation wird Ca2+ durch die SR Ca2+-ATPase
(SERCA) wieder ins SR aufgenommen bzw. über den sar-
Systolische und diastolische Herzinsuffizienz kolemmalen Na+/Ca2+-Austauscher (NCX) nach extrazel-
Man unterscheidet die systolische (HFrEF) von der dias- lulär transportiert.
tolischen Herzinsuffizienz (HFpEF), die jeweils etwa die
Hälfte aller Fälle von Herzinsuffizienz ausmachen [1]. Die Mitochondriale Energetik
HFrEF hat häufig eine ischämische Genese (koronare Herz- Diese Prozesse verbrauchen große Mengen an Ener-
krankheit, Herzinfarkt). Dagegen sind Patienten mit HFpEF gie in Form von ATP, welches durch oxidative Phospho-
meist älter, häufiger weiblich und haben ­t ypischerweise rylierung in Mitochondrien produziert wird (▶ Abb. 1).
Komorbiditäten wie Hypertonie, Niereninsuffizienz, Über- Das Herz nutzt hierzu überwiegend freie Fettsäuren (ca.
gewicht und/oder Diabetes [2]. Während bei HFrEF die 70 %) und Glukose (ca. 30 %), welche über Glykolyse und
­Inhibition der neuroendokrinen Aktivierung (durch ACE- β-Oxidation Acetyl-CoA in den Citratzyklus einschleusen.
Hemmer/AT 1-Antagonisten, Betablocker, Aldosteron-­ Dieser produziert NADH (Nicotinamidadenindinukleo-
Antagonisten) die Prognose verbessert, gelang dies bei tid) und FADH2 (Flavinadenindinukleotid), welche Elekt-
Patienten mit HFpEF nicht [1]. Für die Pathophysiologie ronen an die Atmungskette liefern. Dieser Elektronenfluss
der HFpEF wird der Leser auf neuere Übersichtsarbeiten generiert einen Protonengradienten, welcher die Treib-

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pH
H+
H+
Intermembranraum O2 H2 O
e-
innere mitochondriale
NNT AK ATPase Veränderungen bei
Membran
Herzinsuffizienz
Matrix
NAD+
NADP+ e-
ADP ATP
H 2O NADPH NADH NAD+
.O - Cr
2 ADP
antioxidative CK CK
IDPm
Enzyme Isocitrate Citrat- Mn-SOD PCr ATP
zyklus

H 2 O2 H 2 O2
NADP+ + Kontraktion/
Na+ Ca2+ Relaxation

Myofilamente
MCU
NCLX
Ca2+
Oxidation

Na+

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SERCA
Ca2+ RyR Ca2+ SR Ca2+ RyR Ca2+
+ später INa SERCA

CaMKII
Phospho-
_
rylierung + +
RyR-Leck β-AR-Stimulation
SR Ca2+-Beladung
„parallele Aktivierung“

▶Abb. 1  Physiologie der elektromechanischen Kopplung und Regulation mitochondrialer Energetik sowie ihre pathologischen Veränderungen
bei Herzinsuffizienz. ADP: Adenosindiphosphat, AK: Atmungskette, ATP: Adenosintriphosphat, ATPase: F1Fo-ATP-Synthase, CaMKII: Ca2+/Calmo-
dulin-abhängige Proteinkinase II, CK: Creatinkinase, Cr: Creatin, IDPm: Isocitrat-Dehydrogenase, Mn-SOD: Mangan-Superoxid-Dismutase, NAD:
Nicotinamidadenindinukleotid, NADP: Nicotinamidadenindinukleotidphosphat, NCLX und MCU: mitochondrialer Na+/Ca2+-Austauscher bzw.
Ca2+-Uniporter, NNT: Nikotinamid-Nukleotid-Transhydrogenase, PCr: Phosphocreatin, RyR: Ryanodin-Rezeptor, SERCA: SR Ca2+-ATPase,
später INa: später Na+-Strom, SR: sarkoplasmatisches Retikulum, ΔpH: Protonengradient. [rerif]

kraft für die ATP-Produktion an der F1Fo-ATP-Synthase dar- dern auch der Regeneration der antioxidativen Kapazität,
stellt. Bei einem physiologischen Anstieg der Arbeitslast um das Entweichen toxischer reaktiver Sauerstoffspezies
steigert β-adrenerge Stimulation die Frequenz und Am- (ROS) aus Mitochondrien zu vermeiden [3].
plitude zytosolischer Ca2+-Transienten. Dies verbraucht
ATP (Adenosintriphosphat), und das resultierende ADP
(Adenosindiphosphat) stimuliert die ATP-Produktion an Pathophysiologie bei Herzinsuffizienz
der F1Fo-ATP-Synthase. Diese Aktivierung der ATP-Syntha- Bei systolischer Herzinsuffizienz finden sich eine Reihe
se beschleunigt den Elektronenfluss an der Atmungsket- ­pathologischer Veränderungen – wie eine chronische neu-
te und oxidiert NADH zu NAD+. Gleichzeitig nehmen Mi- roendokrine Aktivierung – und auf zellulärer Ebene Stö-
tochondrien Ca2+ über den Uniporter (MCU) auf, wo Ca2+ rungen des Ca2+-Haushalts, ein energetisches Defizit und
den Citratzyklus stimuliert, damit dieser NAD+ wieder zu oxidativer Stress. Darüber hinaus kommt es zu morpho-
NADH reduzieren kann. Somit werden durch mitochondri- logischen Veränderungen, wie kardiomyozytäre Hyper-
ales Ca2+ die ATP-Spiegel und der Redoxstatus von NADH/ trophie, programmierter Zelltod (Apoptose, Nekrose) und
NAD+ aufrechterhalten (sog. „parallele Aktivierung“). ­Fibrose. In der Summe begründet dies das maladaptive LV
„Remodeling“ mit Hypertrophie und im Verlauf Dilatation
Während der oxidativen Phosphorylierung entstehen an mit systolischer Dysfunktion.
der Atmungskette Superoxidradikale, die durch die Su-
peroxid-Dismutase (SOD) zu H2O 2 umgeformt werden Neuroendokrine Aktivierung
(▶ Abb. 1). H2O2 wird durch NADPH-abhängige antioxi- Sympathikus und RAAS
dative Enzyme entgiftet. NADPH (Nicotinamidadenindinu- Die Verringerung der linksventrikulären Ejektionsfraktion
kleotidphosphat) wird über Enzyme regeneriert, die ihre (LVEF) – z. B. nach einem Myokardinfarkt, einer Myokardi-
Substrate ebenfalls aus dem Citratzyklus beziehen. Daher tis oder durch kardiotoxische Medikamente (z. B. Chemo-
dient die mitochondriale Ca2+-Aufnahme nicht nur der An- therapie) – reduziert den Blutdruck, welcher durch das Pro-
passung der ATP-Produktion an den erhöhten Bedarf, son- dukt aus Herzzeitvolumen (HZV = Schlagvolumen × Herz-

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Schwerpunkt

bulbäres Kreislaufzentrum
Veränderungen bei
Herzinsuffizienz Sympathikus

medikamentöse Therapie

ANP
Ao LA
Aldosteron
NN
Adrenalin LV Neprilysin ARNI
Aldo-
steron
MRA Ang‘en Nor- BNP
adrenalin
Ang I
Renin BB
ACE ACEI HZV
-
AR

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Ang II ARB
Niere Blutdruck
AT1-R Vasokonstriktion

Na+ SVR
2-
AT2-R Vasodilatation AR
H2O

▶Abb. 2  Neuroendokrine Aktivierung bei Herzinsuffizienz und ihre medikamentöse Antagonisierung. ACE: Angiotensin Converting Enzyme,
ACEI: ACE-Hemmer, Ang I bzw. II: Angiotensin I bzw. II, Ang’en: Angiotensinogen, ANP und BNP: atriales und Brain natriuretisches Peptid, Ao:
Aorta, AR: adrenerger Rezeptor, ARB: AT1-R-Antagonist, ARNI: AT1-R/Neprilysin-Inhibitor, AT1- bzw. AT2-R: Angiotensin-Rezeptor 1 bzw. 2, BB:
­Betablocker, HZV: Herzzeitvolumen, LA: linker Vorhof, LV: linker Ventrikel, MRA: Mineralokortikoid-Antagonist, NN: Nebenniere, SVR: systemi-
scher vaskulärer Widerstand. [rerif]

frequenz) und systemischem vaskulären Widerstand (SVR) tem Zelltod (Apoptose und Nekrose), Fibrose und in der
gebildet wird. Druckrezeptoren im Karotissinus und im Folge auch Dilatation und systolischer Dysfunktion des
Aortenbogen registrieren eine Abnahme des Blutdrucks LV (sog. kardiales Remodeling). Intrazellulär werden Zell-
und führen zu einer zentralen Aktivierung des sympathi- tod-Mechanismen über oxidativen Stress (s. u.) und Hy-
schen Nervensystems. Dieses setzt insbesondere Norad- pertrophie durch verschiedene Kinasen verursacht, die
renalin im Myokard und Adrenalin aus der Nebenniere frei über Transkriptionsfaktoren Hypertrophie-induzierende
(▶Abb. 2). Am Myokard aktiviert Noradrenalin β1- und β2- Gene im Zellkern aktivieren. Eine zusätzliche Kontrolle der
Adrenozeptoren (AR), welche über positiv inotrope und Gen­expression leisten Chromatin-modifizierende Prozesse
chronotrope Effekte das Schlagvolumen und die Herzfre- und microRNAs („Epigenetik“). Neuere pharmakologische
quenz und somit das HZV steigern. Humorales Adrenalin Ansätze verfolgen das Ziel, bei Herzinsuffizienz auf dieser
reguliert v. a. den Gefäßtonus über vaskuläre α1- und β2- Ebene der Regulation einzugreifen (z. B. mit Antagomiren
AR. Dies steigert α1-AR-vermittelt den SVR, was mit β2-AR- oder Histon-Deacetylase-Inhibitoren).
vermittelter Zentralisierung des Blutflusses zu lebenswich-
tigen Organen (Hirn, Herz) assoziiert ist. Darüber hinaus Antagonisierung der neuroendokrinen Aktivierung
aktiviert eine verringerte renale Perfusion das RAAS. Dies Die natürlichen Gegenspieler des RAAS sind u. a. natri­
induziert über Angiotensin II Vasokonstriktion und über uretische Peptide (NP), wie das atriale NP (ANP) und BNP,
­Aldosteron die Zunahme des Blutvolumens durch Na+- und die auf intrazellulärer Ebene die RAAS-aktivierten Signal-
Wasser-Retention (▶Abb. 2). wege antagonisieren (▶ Abb. 2) und hierüber u. a. Vaso-
dilatation, Natriurese und antihypertrophe Effekte haben.
Kardiales Remodeling Darüber hinaus senken NP den sympathischen Tonus. Der
In der Summe hält somit die neuroendokrine Aktivierung Abbau der NP erfolgt über Neprilysin, dessen Antagonisie-
den Blutdruck bei linksventrikulärer Dysfunktion aufrecht. rung die endogenen NP-Spiegel erhöht [4]. Bei der The-
Langfristig kommt es allerdings durch die chronische Sti- rapie der systolischen Herzinsuffizienz haben sich daher
mulation der adrenergen, Angiotensin- und Aldosteron- die Antagonisierung der neuroendokrinen Aktivierung mit
Rezeptoren am Herzen zu Hypertrophie, programmier- ACE-Hemmern/AT1-Antagonisten, Aldosteron-Antagonis-

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ten und Betablockern und die Erhöhung der endogenen „ROS-induzierte ROS-Freisetzung“ wird durch redoxsensi-
NP durch Neprilysin-Inhibitoren (▶Abb. 2) als lebensver- tive Kanäle in der inneren Mitochondrienmembran getrig-
längernd erwiesen [1]. gert, die durch ihre Öffnung mitochondriale ROS-Emission
verursachen [8]. Angiotensin II ist ein klassischer Aktiva-
Störungen im zellulären Ca2+- und Na+-­ tor der NOX2, und interessanterweise wird im Tiermodell
Haushalt eine diastolische Herzinsuffizienz nach chronischer Angio-
Der kontraktilen Dysfunktion des LV liegt eine Störung des tensin-II-Stimulation nur durch mitochondriale, aber nicht
zytosolischen Ca2+- und Na+-Haushalts zugrunde. Haupt- zytosolische Überexpression der antioxidativen Katalase
grund hierfür ist eine verringerte Beladung des SR mit verhindert [8, 9].
Ca2+, was durch reduzierte SERCA-Expression und -Aktivi-
tät und ein Leck des SR Ca2+-Freisetzungskanals (Ryanodin- Erhöhte mitochondriale ROS-Emission
Rezeptors) begründet ist (▶ Abb. 1). Dies verringert Am- Bei erhöhter Nachlast des Herzens, wie sie bei Herzinsuffi-
plitude und Anstiegsgeschwindigkeit zytosolischer Ca2+- zienz (u. a. aufgrund von Vasokonstriktion und Gefäßstei-
Transienten und verlangsamt die Ca2+-Aufnahme ins SR figkeit) besteht, kehrt sich aufgrund eines pathologischen
während der Diastole. Die erhöhte Öffnungswahrschein- ATP- (und somit NADH-) Verbrauchs die Reaktion der ei-
lichkeit des Ryanodin-Rezeptors kann spontane SR Ca2+- gentlich NADPH-produzierenden mitochondrialen Trans-
Entladungen und hierdurch verzögerte Nachdepolarisati- hydrogenase (NNT; ▶ Abb. 1) um. Sie verbraucht dann
onen verursachen, was ventrikuläre Extrasystolen, Tachy- NADPH zugunsten der NADH- und ATP-Produktion, aber

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kardien oder Kammerflimmern auslösen kann. auf Kosten der NADPH-abhängigen antioxidativen Kapa-
zität [10]. Die resultierende mitochondriale ROS-Emission
Zudem ist die zytosolische Na+-Konzentration ([Na+]i) ins- bewirkt Zelltod, maladaptives Remodeling, LV Dysfunktion
besondere durch Aktivierung des späten Na+-Stroms er- und Tod. Neben der Aktivierung mitochondrialer Ionenka-
höht, der wiederum durch eine erhöhte Aktivität der Ca2+/ näle ist hierbei die ROS-induzierte Aktivierung der CaMKII
Calmodulin-abhängigen Proteinkinase II (CaMKII) begrün- von wichtiger Bedeutung. Diese kann sowohl eine Beein-
det ist (▶Abb. 1). Einerseits verringert dies in der Diasto- trächtigung der elektromechanischen Kopplung als auch
le den zytosolischen Ca2+-Export über den vorwärts ge- die Aktivierung prohypertropher Signalkaskaden einlei-
richteten NCX und vermehrt den Ca2+-Einstrom über den ten (▶ Abb. 1 u. ▶ Abb. 3). In der Tat lindert die pharma-
rückwärts gerichteten NCX während des Aktionspotenzi- kologische oder genetische Verringerung mitochondrialer
als, was einerseits die verringerte SR Ca2+-Beladung und ROS die Entwicklung einer Herzinsuffizienz nach erhöhter
-Freisetzung partiell kompensiert. Andererseits ist die er- LV Druckbelastung.
höhte [Na +] i aber energetisch ungünstig, da hierdurch
mehr Ca2+ aus Mitochondrien über den mitochondrialen Neuere Therapiekonzepte zielen daher darauf ab, mito-
Na+/Ca2+-Austauscher (NCLX) ausgeschleust wird [5]. Dies chondriale ROS zu verringern, um hierüber Herzinsuffi-
verringert die Ca2+-Aktivierung des Citratzyklus, was den zienz zu lindern [11]. So wird derzeit ein Peptid (SS-31
­Redoxstatus von NADH und NADPH oxidiert und somit zu oder Elamipretid®), welches in Mitochondrien akkumu-
energetischem Defizit und oxidativem Stress beiträgt. In liert und ­indirekt ROS-Produktion verringert (▶ Abb. 1),
der Tat konnten durch Inhibition des NCLX das maladapti- in ­klinischen Phase-II-Studien an Patienten mit Herzinsuf-
ve Remodeling, LV Dysfunktion und Arrhythmien in einem fizienz getestet. Auch MitoQ, bei dem ein Antioxidans an
Tiermodell der Herzinsuffizienz abgemildert werden [6]. eine mitochondriale Trägersubstanz gekoppelt ist, wurde
Diese Ergebnisse legen nahe, dass die Fehlregulation der bereits in Tiermodellen und ersten klinischen Studien,
elektromechanischen Kopplung nicht nur die kontraktile ­allerdings noch nicht an Patienten mit kardiovaskulären
Dysfunktion, sondern auch oxidativen Stress und energe- Erkrankungen getestet.
tisches Defizit verursachen kann.
Energiedefizit
Oxidativer Stress ATP wird nach seinem Transport über die innere Mitochon-
Bei Patienten mit Herzinsuffizienz kommt es im Plasma, drienmembran durch die Creatinkinase (CK) in Phospho-
im Myokard und in Gefäßen zu oxidativem Stress, welcher creatin (PCr) umgeformt. Dieses wird an Orten des ATP-
mit dem Ausmaß einer LV Dysfunktion korreliert [7]. Wich- Verbrauchs in der Zelle wieder durch dort lokalisierte CK in
tigste Quellen für ROS sind NADPH-Oxidasen (NOX), „ent- ATP umgewandelt (▶Abb. 1). Bei Patienten mit Herzinsuf-
koppelte“ Stickstoffmonoxid-(NO-)Synthasen und Mito- fizienz ist der myokardiale Gehalt an PCr im Verhältnis zu
chondrien [7]. Letztere spielen hierbei eine zentrale Rolle ATP verringert, und reduziertes PCr/ATP ist ein ungünsti-
[3]. Zum einen ist in insuffizienten Herzen die ROS-Pro- ger prognostischer Prädiktor bei Patienten mit HFrEF [12].
duktion an der Atmungskette erhöht. Zum anderen ist in Ob letztlich jedoch dieses energetische Defizit per se das
Herzmuskelzellen, wie oben beschrieben, die antioxidati- maladaptive Remodeling und somit den Progress der Herz-
ve Kapazität durch Störungen des Ca2+-Haushalts verrin- insuffizienz triggert, ist unklar. So wurde beobachtet, dass
gert. Schließlich können Mitochondrien ROS-Signale an- Mäuse, die kein endogenes PCr produzieren können, nach
derer Quellen (insbesondere NOX2) amplifizieren. Diese Myokardinfarkt oder Druckbelastung keine verschlechter-

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▶Abb. 3 Zusammenhänge zwischen Defekten der elektromechanischen Kopplung und der mitochondrialen Energetik mit Fokus auf Störungen
des Intermediärstoffwechsels. ATP: Adenosintriphosphat, CaMKII: Ca2+/Calmodulin-abhängige Proteinkinase II, NADH: Nicotinamidadenindinuk-
leotid, NADPH: Nicotinamidadenindinukleotidphosphat, PCr: Phosphocreatin, ROS: reaktive Sauerstoffspezies, TAG: Triacylglycerol. [rerif]

te LV Funktion haben, wohl aber eine Limitation der ma- Glykolyse-Intermediären aktiviert u. a. den Hexosamin-
ximalen Belastbarkeit [13]. Dies legt nahe, dass der PCr- Biosynthese-Weg, welcher Uridindiphosphat-N-Acetyl-
Mangel zwar die maximale Belastungstoleranz der Patien- glucosamin bildet. Dieses bewirkt über sog. „O-GlcNAcy-
ten limitiert, aber eher nicht ausschlaggebend für die basal lierung“ Modifikationen verschiedener Proteine der Zelle,
eingeschränkte LVEF ist [14], sondern eher als „Marker“ was wiederum kontraktile Dysfunktion und maladaptives
eines beeinträchtigten Intermediärstoffwechsels fungiert. Remodeling verursachen kann [14] (▶Abb. 3).

Veränderungen im Intermediärstoffwechsel Substratutilisation


Unter Intermediärstoffwechsel versteht man u. a. die Pro- Obwohl sowohl die Oxidation von Glukose als auch freier
zesse der Glykolyse und der β-Oxidation sowie des Cit- Fettsäuren bei Herzinsuffizienz reduziert ist, kommt es zu
ratzyklus, die letztlich Elektronen für die Atmungskette einer relativen Verschiebung der Substratutilisation von
zur ATP-Produktion bereitstellen. Glukose wird im Zytosol der Glukose- zur Fettsäure-Oxidation [14]. Diese Verschie-
durch Glykolyse zu Pyruvat umgeformt, welches in Mito- bung ist allerdings abhängig vom Schweregrad der Erkran-
chondrien aufgenommen und zu Acetyl-CoA umgeformt kung und nicht einheitlich im Menschen und Tiermodellen
wird. Freie Fettsäuren werden nach nur leichter Modifika- der Herzinsuffizienz [14]. Da die Glukose-Oxidation mehr
tion durch einen Transporter in Mitochondrien aufgenom- ATP pro Sauerstoffmolekül (O2) generiert als Fettsäuren,
men, um sie der β-Oxidation zuzuführen, die letztlich auch gab es bereits mehrere Ansätze, durch Blockade der Fett-
Acetyl-CoA produziert. Bei Herzinsuffizienz nehmen Herz- säure-Oxidation (z. B. mit Perhexilin, Triamteren und Rano-
muskelzellen vermehrt Glukose als auch freie Fettsäuren lazin) die Glukose-Utilisation zu verbessern. Obwohl diese
auf (▶Abb. 3). Da allerdings die Aufnahme und Oxidation Substanzen in der Tat teils günstige Effekte auf LV Funktion
von Pyruvat und freien Fettsäuren in Mitochondrien redu- und PCr/ATP-Verhältnis haben, so ist nicht sicher, ob dies
ziert ist, akkumulieren Zwischenprodukte der Glykolyse tatsächlich durch eine Verbesserung der Glukose-Utilisa-
sowie freie Fettsäuren im Zytosol [14]. Die überschüssigen tion oder andere alternative Mechanismen ausgelöst wird.
Fettsäuren bilden Triacylglycerol, welches sich in Fettvaku-
olen im Zytosol sammelt und oxidativen Stress und Zelltod Durch die Drosselung der Glukose- und Fettsäure-Oxida-
auslösen kann (sog. Lipotoxizität). Die Akkumulation von tion bei Herzinsuffizienz gewinnen alternative Stoffwech-

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selwege an Bedeutung. So konnte bei Herzinsuffizienz eine Literatur
vermehrte Oxidation von Ketonkörpern und bei Hyper-
trophie ein vermehrtes Einschleusen von Aminosäuren [1] Ponikowski P, Voors AA, Anker SD et al. 2016 ESC Guidelines
for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart
in den Citratzyklus (sog. Anaplerose) beobachtet werden
failure. Eur Heart J 2016; 37: 2129–200
[15, 16] (▶ Abb. 3). Derzeit wird diskutiert, ob Empagli-
[2] Shah SJ, Kitzman DW, Borlaug BA et al. Phenotype-specific
flozin, ein antidiabetisches Medikament, seine günstigen
treatment of heart failure with preserved ejection fraction: a
Effekte bei Patienten mit Herzinsuffizienz über eine Erhö- multiorgan roadmap. Circulation 2016; 134: 73–90
hung der ­Ketonkörper und deren Utilisation herbeiführt [3] Nickel A, Kohlhaas M, Maack C. Mitochondrial reactive oxy-
(sog. Thrifty-Substrate-Hypothese), was allerdings um- gen species production and elimination. J Mol Cell Cardiol
stritten ist [17]. 2014; 73C: 26–33
[4] Braunwald E. The path to an angiotensin receptor antago-
nist-neprilysin inhibitor in the treatment of heart failure. J
Fazit Am Coll Cardiol 2015; 65: 1029–1041

Die neuroendokrine Aktivierung bei systolischer Herz­ [5] Bay J, Kohlhaas M, Maack C. Intracellular Na+ and cardiac
metabolism. J Mol Cell Cardiol 2013; 61: 20–27
insuffizienz triggert maladaptives Remodeling des LV,
[6] Liu T, Takimoto E, Dimaano VL et al. Inhibiting mitochondrial
­w eshalb deren Antagonisierung mit ACE-Hemmern,
Na+/Ca2+ exchange prevents sudden death in a Guinea pig
­Aldosteron-Antagonisten und Betablockern das bislang model of heart failure. Circ Res 2014; 115: 44–54
wirksamste pharmakologische Konzept ist (▶Abb. 2).

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[7] Münzel T, Camici GG, Maack C et al. Impact of oxidative
stress on the heart and vasculature. J Am Coll Cardiol 2017;
Auf zellulärer Ebene führen Störungen des Ca 2+- und 70: 212–229
Na+-Haushalts (▶ Abb. 1), mitochondriale und metabo- [8] Maack C, Böhm M. Targeting mitochondrial oxidative stress
lische Dysfunktion sowie oxidativer Stress zu kontrakti- in heart failure: Throttling the afterburner. J Am Coll Cardiol
ler Dysfunktion und maladaptivem kardialem Remodeling 2011; 58: 83–86
(▶ Abb. 3). Neuere Therapien sind daher auf eine Verbes- [9] Dai DF, Johnson SC, Villarin JJ et al. Mitochondrial oxidative
serung der mitochondrialen Funktion bzw. des Metabolis- stress mediates angiotensin II-induced cardiac hypertrophy
and Galphaq overexpression-induced heart failure. Circ Res
mus ausgerichtet, um eine Abmilderung des Krankheits-
2011; 108: 837–846
prozesses bei Herzinsuffizienz herbeizuführen.
[10] Nickel AG, von Hardenberg A, Hohl M et al. Reversal of mito-
chondrial transhydrogenase causes oxidative stress in heart
failure. Cell Metab 2015; 22: 472–484
[11] von Hardenberg A, Maack C. Mitochondrial therapies in
Interessenkonflikt heart failure. Handb Exp Pharmacol 2017; 243: 491–514
[12] Neubauer S. The failing heart – an engine out of fuel. N Engl J
Der Autor gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht. Med 2007; 356: 1140–1151
[13] Lygate CA, Aksentijevic D, Dawson D et al. Living without
creatine: unchanged exercise capacity and response to
chronic myocardial infarction in creatine-deficient mice. Circ
Korrespondenzadresse Res 2013; 112: 945–955
[14] Nickel A, Löffler J, Maack C. Myocardial energetics in heart
failure. Basic Res Cardiol 2013; 108: 358
Prof. Dr. med. Christoph Maack
Deutsches Zentrum für Herzinsuffizienz [15] Sorokina N, O’Donnell JM, McKinney RD et al. Recruitment
Universitätsklinikum Würzburg of compensatory pathways to sustain oxidative flux with re-
Am Schwarzenberg 15, Haus A15 duced carnitine palmitoyltransferase i activity characterizes
97078 Würzburg inefficiency in energy metabolism in hypertrophied hearts.
Maack_C@ukw.de Circulation 2007; 115: 2033–2041
[16] Aubert G, Martin OJ, Horton JL et al. The failing heart relies
on ketone bodies as a fuel. Circulation 2016; 133: 698–705
[17] Bertero E, Roma L, Ameri P et al. Cardiac effects of SGLT2
inhibitors: The sodium hypothesis. Cardiovasc Res. 2017 [in
press]

C. Maack  Zelluläre Mechanismen der systolischen Herz...  klinikarzt 2017; 46: 470-475 475