8/17/2016
Formas farmacêuticas líquidas
Controle de Qualidade
de Formas
Farmacêuticas Líquidas
Dra. Daniele Rubert Nogueira Librelotto
Formas farmacêuticas líquidas
- Tipos -
 Soluções: forma farmacêutica líquida homogênea,
resultante da mistura de líquidos ou líquidos e sólidos.
Podem ser estéreis ou não-estéreis.
 Suspensões: são dispersões grosseiras nas quais
partículas insolúveis, geralmente maiores que 1 µm de
diâmetro, encontram-se dispersas em um meio líquido,
usualmente aquoso. Podem ser estéreis ou não-estéreis.
 Emulsões (líquidas a semissólidas)
 Extratos e extratos fluidos
Formas farmacêuticas líquidas
- especificações gerais -
 aspecto físico/características organolépticas
 determinação de volume
 determinação de peso (pós para reconstituição)
 densidade
 pH
 Identificação do PA
 teor do PA
 uniformidade de doses unitárias
 dissolução (suspensão)
 teste de gotejamento (gotas)
 contaminação por partículas (injetáveis)
 contagem microbiológica/pesquisa de patógenos
 esterilidade/ endotoxinas bacterianas (injetáveis)
 são preparações contendo um ou mais
ingredientes ativos dissolvidos em um ou mais
solventes
 moléculas uniformemente dispersas
 susceptíveis à instabilidade química
 são classificadas de acordo com a rota de
administração: oral, tópica, otológica, nasal,
oftálmica, parenteral
 preparações dispensadas como sólidos - para
solução ou suspensão
Formas farmacêuticas líquidas
- Soluções orais -
 preparações líquidas destinada ao uso oral;
 soluções adicionadas de sacarose e outros
açúcares e certos poliálcoois (sorbitol e glicerina),
para inibir cristalização, modificar solubilidade,
sabor ou outras propriedades do veículo;
 agentes antimicrobianos geralmente presentes;
 Elixir: sol. oral contendo álcool como co-solvente
 Xaropes: sol. oral contendo alta concentração de
sacarose ou outro açúcar
ASPECTO FÍSICO
 Cor, transparência;
 Presença de materiais estranhos;
 Caracteres organolépticos (sabor, odor);
 Indicativos de instabilidade do produto.
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Determinação de volume

DETERMINAÇÃO DE VOLUME (5.1.2)

 O teste de determinação de volume é requerido para

produtos líquidos em recipientes para doses múltiplas
e produtos líquidos em recipientes para dose única;

 O teste se aplica tanto a preparações líquidas quanto a

preparações líquidas obtidas a partir de pós para
reconstituição;

 O teste não é requerido para produtos líquidos em

recipientes para dose única quando, na monografia
individual, constar requerimento para Uniformidade
de doses unitárias (5.1.6).

Determinação de volume Determinação de volume

Procedimentos específicos: CRITÉRIOS:

Produtos líquidos em recipientes para doses Produtos líquidos em recipientes para doses múltiplas
múltiplas (exceto injetáveis) (exceto injetáveis)

 Separar 10 unidades. Remover os lacres metálicos, quando for o caso.

Retirar rótulos que possam sofrer danos durante o teste; † A partir dos valores obtidos, calcular o volume médio das
 Pesar, individualmente, cada recipiente com as respectivas tampas; unidades testadas;
 Homogeneizar, remover e reunir os conteúdos, e reservar para a
determinação da densidade de massa;
 Lavar os recipientes e as tampas com água e, em seguida, com etanol. † O volume médio não é inferior ao volume declarado;
Secar em estufa a 105 ºC, por uma hora, ou em temperatura compatível
com o material do recipiente, até peso constante;
 Esfriar à temperatura ambiente, recolocar a tampa e outras partes † O volume individual de nenhuma das unidades testadas
correspondentes e pesar novamente;
é inferior a 95,0% do volume declarado.
 A diferença entre as duas pesagens representa o peso do conteúdo;
 Determinar os volumes individuais correspondentes (V), em mL, utilizando
a expressão: V = m/d

Determinação de volume Determinação de volume

Produtos líquidos em recipientes para doses múltiplas

obtidos a partir de pós para reconstituição (exceto injetáveis)

 Separar 10 unidades;
 Reconstituir cada unidade conforme indicado no rótulo;
 Proceder conforme descrito em Produtos líquidos em recipientes para
doses múltiplas (exceto injetáveis);

CRITÉRIOS:
† A partir dos valores obtidos, calcular o volume médio das unidades
testadas;
† O volume médio não é inferior ao volume declarado;
† O volume individual de nenhuma das unidades testadas é inferior a
95,0% ou superior a 110,0% do volume declarado.

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Determinação de volume Determinação de volume

Produtos líquidos em recipientes para dose única Produtos líquidos injetáveis

(exceto injetáveis)
O teste se aplica a produtos
 Separar 10 unidades; líquidos injetáveis
 Verter, separadamente, o conteúdo de cada unidade em provetas acondicionados em recipientes
secas calibradas de capacidade que não exceda 2,5 vezes o volume a como ampolas, frascos ampola,
ser medido (evitar formação de bolhas); bolsas plásticas, frascos
plásticos, carpules ou seringas
 Deixar o líquido escoar por 5 segundos e efetuar a medição. pré-carregadas;
 Os recipientes são preenchidos
CRITÉRIOS: com pequeno excesso de
volume, de acordo com as
† A partir dos valores obtidos, calcular o volume médio das unidades características do produto, para
testadas; permitir a administração do
† O volume médio não é inferior ao volume declarado;
volume declarado (excessos
mínimos de volume
† O volume individual de nenhuma das unidades testadas é inferior a recomendados na Tabela 1).
95,0% ou superior a 110,0% do volume declarado.

Determinação de volume Determinação de volume

Produtos líquidos injetáveis - injetáveis em recipientes

Produtos líquidos injetáveis - injetáveis em
recipientes para dose única
Volume declarado (ml)
Igual ou superior a 10 ml
Entre 3 e 10 ml
Igual ou inferior a 3 ml
para dose única
Procedimento:
 Remover o conteúdo total de cada unidade com auxílio de seringa de
capacidade que não exceda 3 vezes o volume a ser medido, munida
Unidades a testar de agulha número 21 com não menos que 2,5 cm de comprimento;
 Transferir o conteúdo da seringa, sem esvaziar a agulha, para proveta
6 seca calibrada de capacidade que não exceda 2,5 vezes o volume a
ser medido;
10
 Alternativamente, o conteúdo da seringa pode ser transferido para
12 béquer seco tarado, sendo o volume calculado pelo peso do líquido,
em gramas, dividido pela sua densidade;
 Para recipientes com volume declarado de 2 mL ou menos, os
conteúdos dos recipientes podem ser reunidos para obter o volume
necessário para a medição, devendo-se utilizar seringas e agulhas secas
separadas para cada recipiente.

Determinação de volume Determinação de volume

Produtos líquidos injetáveis - injetáveis em recipientes Produtos líquidos injetáveis - injetáveis em

para dose única recipientes para dose múltipla

CRITÉRIOS:
† O volume de cada recipiente examinado não é inferior ao volume
declarado;
† No caso de recipientes com volume declarado de 2 mL ou menos, o
volume dos conteúdos reunidos não é inferior à soma dos volumes
declarados dos recipientes utilizados no teste.
Procedimento:
 Quando os injetáveis em recipientes para doses múltiplas são rotulados
para conter um número específico de doses de um determinado
volume, selecionar uma unidade e proceder conforme descrito para
injetáveis em recipientes para dose única, utilizando número de
seringas e agulhas separadas equivalente ao número de doses
especificadas no rótulo.
CRITÉRIO:
† O volume dispensado por cada seringa não é inferior ao volume
declarado por dose.

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Determinação de volume Determinação de volume

Produtos líquidos injetáveis - injetáveis em Produtos líquidos injetáveis - injetáveis de

cartuchos ou seringas pré-carregadas grande volume (infusões parenterais)
Volume declarado (ml) Unidades a testar
Procedimento:
Igual ou superior a 10 ml 1
Entre 3 e 10 ml 3  Selecionar duas unidades e transferir o conteúdo de cada recipiente
Igual ou inferior a 3 ml 5 para provetas secas calibradas de capacidade que não exceda 2,5
vezes o volume a ser medido.
Procedimento:
 Transferir o conteúdo de cada recipiente, sem esvaziar a agulha, para
béquer seco tarado, empurrando o êmbolo lenta e regularmente; CRITÉRIO:
 Calcular o volume, em mililitros, dividindo o peso do líquido, em gramas,
† O volume de cada recipiente não é inferior ao volume declarado.
pela sua densidade.

CRITÉRIO: † O volume de cada recipiente não é inferior ao

volume declarado.

Determinação da densidade
DETERMINAÇÃO DA DENSIDADE (5.2.5)
 A densidade relativa da substância pode ser determinada
através de picnômetro, balança hidrostática ou densímetro.
• A densidade relativa é a razão da massa de uma O uso desses dois últimos é condicionado ao tipo de
substância, pela massa de igual volume de água, ambas aparelhagem disponível.
a 20ºC, ou por massa de igual volume de água a 4ºC:

20 20 20 MÉTODO DO PICNÔMETRO
d = 0,998234 . d d = mamostra/mágua
4 20
20 Material necessário:

 Balança analítica
20 20
 Picnômetro calibrado
d = 4° C e d = 20°C
4 20  Termômetro
 Água purificada

Determinação da densidade Determinação da densidade

MÉTODO DO PICNÔMETRO MÉTODO DO PICNÔMETRO
Procedimento:
Cálculo:
1. Utilizar picnômetro limpo e seco, com capacidade de, no mínimo, 5
ml, que tenha sido previamente calibrado;
2. Em balança calibrada, determinar a massa do picnômetro vazio e
seco; • Determinar a densidade relativa através da fórmula
3. Colocar água no picnômetro removendo, se necessário, o excesso abaixo:
de água. Pesar e registrar a massa de água, a 20°C;
4. Obter o peso da água através da diferença de massa do picnômetro 20 20
cheio e vazio; d = (Pa – Pv)/(Pb - Pv) ou d = mamostra/mágua
5. Colocar a amostra no picnômetro removendo, se necessário, o 20 20
excesso de amostra. Pesar e registrar a massa obtida;
6. Obter o peso da amostra através da diferença de massa do
picnômetro cheio e vazio;
7. Calcular a densidade relativa determinando a razão entre a massa
Onde:
da amostra líquida e a massa da água;
8. Utilizar a densidade relativa para calcular a densidade de massa (ρ).
Pa = massa do picnômetro com amostra
Pb = massa do picnômetro com água
• Nota: A água e a amostra devem ter suas densidades verificadas na temperatura de
20°C. Se necessário ajustar a mesma. Pv = massa do picnômetro vazio

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Determinação da densidade
• Densidade de massa (ρ) de uma substância é a razão de
sua massa por seu volume a 20 oC. A densidade de
massa da substância (ρt) em uma determinada
temperatura (t) é calculada a partir de sua densidade
relativa (dtt) pela fórmula:
ρt = d(água) × dtt + 0,0012
- expressa em g/mL ou kg/L.
 Quando a temperatura, for p. ex., 20 oC, a fórmula é
expressa por:
ρ20 = 0,99820 × d20 20 + 0,0012
DETERMINAÇÃO DO pH (5.2.19)
 DETERMINAÇÃO POTENCIOMÉTRICA DO pH
- O valor de pH é definido como a medida da
atividade do íon hidrogênio de uma solução;
- pH especificado: associação de três fatores
(solubilidade, estabilidade e compatibilidade);
- Calibração do equipamento com soluções tampões
padrão;
- Especificação: faixas de pH.
Determinação do pH
Determinação do pH na solução amostra:
 Após a aferição conveniente, lavar o eletrodo com água (ou
soluções próprias) e com várias porções da solução amostra;
 A primeira determinação fornece valor variável, havendo
necessidade de proceder a novas leituras. Os valores
encontrados posteriormente não deverão variar mais do que
0,05 de unidade em três leituras sucessivas;
 Para determinações que exijam alta precisão, as soluções
devem estar à mesma temperatura por, no mínimo, 30 minutos
antes do início da operação (diferença máxima de 2 oC).
- É importante que, após a utilização do aparelho, se conserve o
eletrodo em solução apropriada, normalmente de KCl.
- Contaminações das soluções-estoque devem ser evitadas pela adoção
de procedimentos adequados.
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Determinação da densidade
DENSIDADE (d) DA ÁGUA
Aferição do pHmetro: Determinação do pH
 Retirar o béquer contendo solução de KCl na qual está
mergulhado o eletrodo quando o medidor não está em uso;
 Lavar o eletrodo com jatos de água destilada e enxugar com
papel filtro;
 Imergir o eletrodo em solução tampão de referência, verificando-
se a temperatura em que se vai operar;
 Ajustar o valor de pH até o valor tabelado, mediante o valor de
calibração;
 Lavar o eletrodo com várias porções da segunda solução
tampão de referência, imergir o eletrodo e verificar o valor de pH
registrado. O valor de pH não deve apresentar variações que
superem 0,07 do valor tabelado para a segunda solução padrão;
 Se não houver precisão nas medidas, verificar possíveis danos
nos eletrodos e trocá-los.
DETERMINAÇÃO DO pH (5.2.19)
 DETERMINAÇÃO COLORIMÉTRICA DO pH
- Baseia-se no emprego de soluções indicadoras ou
de papéis indicadores, que tem a propriedade de
mudar de coloração conforme a variação do pH;
- Trata-se de medida aproximada, indicando
apenas uma faixa de valores, mais ou menos
larga, conforme o indicador empregado;
- A determinação é levada a efeito adicionando-se
gotas da solução indicadora à solução em exame
ou umedecendo-se papéis indicadores com a
solução em exame e observando-se a mudança
de coloração.
5

TESTE DE GOTEJAMENTO (5.1.8)
 Destina-se a determinar a relação do número de
gotas por mililitro e a quantidade de fármaco por gota
em formas farmacêuticas líquidas, acondicionadas
em recipientes com dispositivo dosador integrado;
 Para realizar o teste é necessário conhecer o número
declarado de gotas por mililitro, ou a quantidade
declarada de fármaco em massa por gota;
 Inclusão na F. Bras. 5. ed.: grande importância para
os estudos de equivalência farmacêutica das formas
farmacêuticas líquidas de uso oral.
Teste de gotejamento
Teste de gotejamento
 Calcular a quantidade do fármaco por gota, em mg/gota,
para cada unidade testada (qt), segundo a equação:
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Teste de gotejamento
PROCEDIMENTO:
 Inverter o frasco na posição vertical ou conforme o ângulo de
gotejamento declarado pelo fabricante, permitindo o fluxo por
gravidade (sem qualquer tipo de pressão, com exceção de
frascos de polietileno, onde uma leve pressão pode ser aplicada;
Exemplo: Solução oral de dipirona (gotas)
Cada 1 mL = 20 gotas (quando o frasco for mantido na posição
vertical para gotejar a quantidade pretendida de gotas).
 Separar 30 unidades. Proceder ao teste utilizando 10
unidades, em ambiente com temperatura controlada de 20 ±
2ºC. Para cada unidade determinar a massa relativa ao número
de gotas correspondente a 1 mililitro, conforme declarado pelo
fabricante. Se esta relação não estiver declarada, utilizar 20
gotas para o teste.
Teste de gotejamento
 Calcular o número de gotas por mililitro para
cada unidade testada (Nt) segundo a equação:
Exemplo: ρ = 1,203 g/ml; N1 = 20 gotas; mi = 0,6672 g
Teste de gotejamento
 Calcular a porcentagem em relação à quantidade
declarada, para cada unidade testada (%Qt ou %qt),
empregando uma das equações abaixo:
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Teste de gotejamento Teste de gotejamento

 Calcular a média das porcentagens individuais CRITÉRIOS DE ACEITAÇÃO:

obtidas (%Q) e o desvio padrão relativo (DPR)
segundo as equações:  Porcentagens individuais, para cada uma das 10 unidades
testadas, estão situadas entre 85,0% e 115,0% da
quantidade declarada e o desvio padrão relativo (DPR) não é
maior que 6,0%;

 Se uma unidade estiver fora da faixa de 85,0% a 115,0% da

quantidade declarada, ou se o DPR for maior que 6,0%, ou
se ambas as condições forem observadas, testar mais 20
unidades;

 O produto cumpre o teste se, no máximo, uma unidade está

fora da faixa de 85,0% a 115,0% da quantidade declarada,
nenhuma unidade está fora da faixa de 75,0% a 125,0% e o
DPR das 30 unidades testadas não é maior que 7,8%.

Teste de gotejamento
Identificação da amostra DETERMINAÇÃO DA VISCOSIDADE (5.2.7)
Produto XXX
Fármaco XXX
Laboratório XXX
Lote 2210/02
Concentração 500 mg/ml  A viscosidade é a expressão da resistência de líquidos
Teor (mg/ml) - doseamento 504,8 ao escoamento, ou seja, ao deslocamento de parte de
Densidade 1,203 g/ml Peso béquer 28,6875 g
Nº declarado de gotas equivalente a 1 ml 20 gts suas moléculas sobre moléculas vizinhas;
Equivalência em gotas - Fase 1
amostra béquer + 20 gotas (g) massa 20 gtas (g) gotas/ml teor (mg/gota) %  A viscosidade dos líquidos vem do atrito interno, isso é,
1 29,3547 0,6672 36,06 14,00 55,99
2 30,0824 0,7277 33,06 15,27 61,07
das forças de coesão entre moléculas relativamente
3 30,8056 0,7232 33,27 15,17 60,69 juntas;
4 31,4855 0,6799 35,39 14,26 57,06
5 32,1261 0,6406 37,56 13,44 53,76  Com o aumento da temperatura, aumenta a energia
6 32,7953 0,6692 35,95 14,04 56,16
7 33,4443 0,6490 37,07 13,62 54,47 cinética média das moléculas, diminui (em média) o
8 34,1088 0,6645 36,21 13,94 55,77 intervalo de tempo que as moléculas passam umas junto
9 34,7676 0,6588 36,52 13,82 55,29
10 35,4008 0,6332 38,00 13,29 53,14 das outras, menos efetivas se tornam as forças
Média 46,923 0,671 35,91 14,09 56,34 intermoleculares e menor a viscosidade.
Desvio Padrão 6,247 0,032 1,64 0,67 2,66
CV% 13,314 4,727 4,57 4,73 4,73

Determinação da viscosidade Determinação da viscosidade

- Metodologias que podem ser empregadas para

VISCOSIDADE a determinação da viscosidade:

• resistência de líquidos ao escoamento, tempo de vazão

 Resistência ao fluxo; de um líquido através de um capilar (viscosímetro de
Ostwald, Ubbelohde, Baumé e Engler): ideal para líquidos
de baixa viscosidade;
 Soluções: pouco viscosos;
• medida do tempo de queda de uma esfera através de
 Xaropes e suspensões: maior viscosidade; tubos contendo o líquido sob ensaio (viscosímetro de
Höppler): ideal para líquidos muito viscosos;
 Característica do produto: não há especificação
• medindo a resistência ao movimento de rotação de
única. eixos metálicos quando imersos no líquido (viscosímetro
de Brookfield): ideal para medições reológicas de
formas farmacêuticas.

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Determinação da viscosidade Determinação da viscosidade

VISCOSÍMETRO VISCOSÍMETRO  Embora seja possível a determinação de viscosidade absoluta,

DE OSTWALD DE BROOKFIELD com base nas dimensões exatas do viscosímetro empregado, é
mais frequente a prática da calibração prévia do aparelho com
VISCOSÍMETRO
líquido de viscosidade conhecida, permitindo, por comparação,
DE HÖPPLER avaliação relativa da viscosidade do líquido sob ensaio.

 Empregando-se água como

padrão, usual para determinação
de líquidos de baixa viscosidade,
adotam-se os valores de
viscosidade registrados na
Tabela 2, conforme a
temperatura do ensaio:

Testes para formulações líquidas parenterais

TESTES PARA FORMULAÇÕES CONTAMINAÇÃO POR PARTÍCULAS (5.1.7)

LÍQUIDAS PARENTERAIS  A contaminação de injetáveis por partículas é a presença de
materiais insolúveis, estranhos e móveis que não sejam bolhas
de ar;
 Determinação de volume;
 As especificações exigidas para as preparações farmacêuticas
 Determinação de peso (pós para injeção); encontram-se descritas nas monografias específicas;
 Uniformidade de doses unitárias;  A contaminação por partículas das preparações para uso
parenteral é constituída de partículas estranhas não solúveis e
 Identificação e teor de PA; móveis;
 pH;  Para a determinação da contaminação por partículas
 Esterilidade; especificam-se 2 métodos:
- Método 1: Ensaio de contagem de partículas por bloqueio
 Pirogênios/ endotoxinas bacterianas; da luz
 Contaminação por partículas. - Método 2: Ensaio de contagem de partículas por
microscopia óptica.

Exemplos monografias injetáveis Exemplos monografias injetáveis

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AULA PRÁTICA:

- Paracetamol solução oral (gotas) 200 mg/ml

Testes:

 Determinação de volume
 Determinação da densidade
 pH
 Determinação do teor de PA por espectrofotometria no UV
 Teste de gotejamento