El papel de la NF κB durante la infección viral

La activación de NF κB es un sello de la mayoría de las infecciones virales. Debido

a su capacidad para promover la expresión de numerosas proteínas involucradas
en la inmunidad innata y adaptativa, NF κB puede coordinar varios aspectos de la
función inmunológica requerida para la resistencia a la infección. En consecuencia,
la activación de NF κB durante la infección viral se ha interpretado como una
respuesta protectora del huésped al patógeno viral.

Esta hipótesis se apoya en el hecho de que los ratones deficientes en diferentes

miembros de la familia NF-κB son más susceptibles a la infección (Tato y Hunter,
2002). Además, algunos virus han desarrollado estrategias para interferir con la
activación de NF κB para evadir la respuesta inmune. Un ejemplo es el virus
vaccinia, que codifica un homólogo viral de la proteína de andamiaje MyD88,
involucrado en la inducción mediada por IL-1 de NF-κB.

La proteína viral A52R actúa como una forma dominante-negativa de MyD88,

abrogando la señalización mediada por IL-1, que es importante para la resistencia
al virus de la vacuna (Bowie et al, 2000). La proteína A238L del virus de la fiebre
porcina africana (ASFV, por sus siglas en inglés), en cambio, es un homólogo de
IκB y contiene repeticiones de anquirina que se unen a los dímeros de NF κB,
evitando su translocación nuclear.

Cowpox, racoonpox y algunas cepas de virus vaccinia inhibieron la activación de

NF-κB al interferir con la degradación de IκBα. De manera similar, se demostró que
la proteína Vpu accesoria del VIH inhibe la activación de NF-κB al interferir con la
degradación mediada por el β-TrCP de IκBα y promueve la apoptosis de la célula
infectada al suprimir la expresión dependiente de NF κB de factores anti-
apoptóticos (Akari et al, 2001). El EBV es un potente inductor de NF-κB en las
células B, inhibe la activación de NF-κB en las células T, a través de la proteína
ZEBRA viral, haciendo que las células T infectadas sean susceptibles a la apoptosis
y contribuyendo a la inmunidad celular alterada. y patogénesis viral. Toda esta
información argumenta a favor de la hipótesis de que NF κB es un arma utilizada
por el anfitrión para controlar el virus invasor.
Sin embargo, ahora está claro que los virus pueden activar directamente NF κB y
utilizarlo de diferentes maneras. En primer lugar, cada vez más evidencia indica
que la activación de NF κB podría ser una estrategia desarrollada por diferentes
virus para bloquear la apoptosis y prolongar la supervivencia de la célula huésped
con el fin de ganar tiempo para la replicación y aumentar la producción de progenie
viral. Esto se ha demostrado para varios virus, incluido el VIH, el herpesvirus, el
VHC y el virus de la encefalomiocarditis (EMCV) (revisado en Roulston et al., 1999).
Además, como se describe en el párrafo anterior, varios virus oncogénicos pueden
instalar un programa de expresión constitutiva de los genes antiapoptóticas y que
promueven el crecimiento dependiente de NF κB en la célula huésped, lo que da
como resultado la transformación celular y la proliferación incontrolada.

La activación de la activación de NF κB es particularmente relevante durante la

infección con virus que albergan sitios de unión de NF κB en sus promotores. En
este caso, la inducción del factor de transcripción, ya sea directamente por
productos virales o indirectamente a través de citoquinas proinflamatorias
producidas por el huésped, da como resultado la transactivación del promotor viral
que contiene κB y una transcripción viral mejorada.

Fig 1. La vía NF κB.

Esto se ha documentado en el caso de las infecciones por VIH-1 y, más
recientemente, en el caso de las infecciones por VHS. El genoma de HSV-1 alberga
varios sitios de unión de consenso para NF-kB, y este factor es utilizado por HSV1
para mejorar su replicación al aumentar la eficiencia de la transcripción del gen viral
dependiente de NF-κB. El hecho de que la expresión de una forma mutada de IκBα,
el superpresor IκBα-AA, en la que los residuos de Ser32 y Ser36 críticos para la
fosforilación por IKK son reemplazados por alanina, inhibe la transcripción de genes
virales y reduce el rendimiento de virus en células humanas, ha confirmado la
importancia de NF κB en el control de la progresión del ciclo de replicación del virus.

Uno esperaría entonces que las moléculas que interfieren con la vía NF κB tendrían
actividad antiviral. De hecho, esto se ha demostrado tanto para la infección por VIH-
1 como por HSV-1. Un buen ejemplo del efecto del bloqueo de la activación de NF
κB en la replicación del virus es la inhibición de la función IKK por los prostanoides
de ciclopentenona (cyPGs) durante la infección por HSV-1.

Los CyPG se caracterizan por una potente actividad antiviral contra una variedad
de virus de ADN y ARN in vitro e in vivo. El mecanismo de la actividad antiviral es
distinto de cualquier otro agente antiviral conocido, ya que los cyPG actúan sobre
la célula huésped al inducir un mecanismo de defensa celular, que implica la
activación de la respuesta de choque térmico.

Recientemente, se identificó a IKK como un objetivo molecular de los cyPG que

inhibe la actividad del complejo a través de la modificación directa de la subunidad
β, debido a la unión del prostanoide a Cys179 en el bucle de activación. Tratamiento
con la prostaglandina A 1 cyPG (PGA1) inhibe la actividad de IKK inducida por HSV-
1 en células infectadas, evitando así la degradación de IκBα y la activación de NF-
κB. Los CyPG se dirigen a una ruta de señalización seleccionada utilizada por el
virus, ya que no inhiben otras vías, incluidas las señales reguladas por JNK que
son fuertemente inducidas en las células humanas después de la infección por
VHS-1. La inhibición de NF-κB por los cyPG da como resultado un bloque de la
expresión del gen HSV-1 y una disminución dramática en la producción de
partículas infecciosas del HSV-1 por parte de las células humanas.
La capacidad de los cyPG para bloquear la expresión génica viral también se
demostró durante la infección aguda por VIH-1. Estos resultados indican que IKK y
NF κB podrían por lo tanto ser objetivos atractivos para la intervención terapéutica
en enfermedades virales.

Efecto de la inhibición de la actividad de IKK en la replicación de HSV-1. Estructura

de la PGA 1. PGA 1 y otros prostanoides de ciclopentenona poseen un grupo
carbonilo α, β-insaturado reactivo en el anillo de ciclopentano que es responsable
de unir e inactivar la subunidad β del complejo IKK, lo que resulta en el bloqueo de
la activación de NF-κB.

Figura 2. NF ‐ κB en la infección por HSV-1.

BIBLIOGRAFÍA:

1. Tato CM y Hunter CA (2002) Interacciones huésped-patógeno: subversión y

utilización de la vía NF κB durante la infección. Infect Immun, 70, 3311–3317.
2. Bowie A, Kiss-Toth E, Symons JA, Smith GL , Dower SK y O'Neill LAJ (2000)
A46R y A52R del virus vaccinia son antagonistas del huésped IL-1 y de la
señalización del receptor tipo toll. Proc Natl Acad Sci USA, 97, 10162 –
10167.
3. Akari H, Bour S, Kao S, Adachi A y Strebel K (2001) La proteína accesoria
Vpu del virus de inmunodeficiencia humana tipo 1 induce la apoptosis al
suprimir la expresión dependiente del factor nuclear κB de los factores
antiapoptóticos. J Exp Med, 194 , 1299 - 1311.
4. Roulston A, Marcellus RC y Branton PE (1999) Virus y apoptosis. Annu Rev
Microbiol, 53 , 577 - 628.