El bloqueo de la recaptación de dopamina (DA) a través del transportador de dopamina (DAT)

es un mecanismo primario
identificado como subyacente las acciones terapéuticas de (±)-modafinilo (modafinilo) y su R-
Enantiomer,
Armodafinilo. Aquí, exploramos las acciones neuroquímicas y conductuales de modafinilo para
mejorar
caracterizan su perfil psicoestimulante. Los ratones Swiss-Webster fueron implantados con
microdiálisis
sondas en el Núcleo accumbens Shell (NAS) o Core (NAC) para evaluar los cambios en los niveles
de DA
relacionadas con acciones de refuerzo agudo de drogas de abuso. Además, se estudiaron los
efectos subjetivos
en ratones entrenados para discriminar 10 mg/kg de cocaína (i.p.) a partir de solución salina.
Modafinilo (17 – 300 mg/kg, i.p.)
significativamente el aumento de los niveles de NAS y NAC DA que en las dosis más altas alcanzó
~ 300% en 1
horas, y duró 6 horas de duración. Estos niveles elevados de DA no se muestran
estadísticamente
diferencias regionales significativas entre el NAS y el NAC. Modafinilo producido cocaína-como
efectos subjetivos a 56 – 100 mg/kg cuando se administran a los 5 y 60 minutos antes del inicio
del
la sesión, y los efectos mejorados de la cocaína cuando los dos fueron administrados en
combinación. Pese
compartiendo efectos subjetivos con la cocaína, el perfil psicoestimulante de modafinilo fue
único en comparación
a la de la cocaína y como compuestos. Modafinilo tenían menor potencia y eficacia que la
cocaína en
estimulando la DA NAS. Además, los efectos subjetivos parecidos a la cocaína de modafinilo se
obtuvieron
en dosis más bajas y tiempos de inicio más tempranos de los esperados basados en sus efectos
dopaminérgicos. Estos
los estudios sugieren que aunque la inhibición de la recaptación puede ser un mecanismo
primario subyacente a las acciones terapéuticas de modafinilo, las acciones no dependientes de
DA pueden estar desempeñando un papel en su
Perfil psicoestimulante.

Varios estudios recientes sugieren al modafinilo (Provigil®) como un tratamiento potencial

para la dependencia de estimulantes, como la cocaína y la metanfetamina.
Es un promotor de la vigilia

es evidencia de que el modafinilo aumenta los niveles in vivo de DA en bloqueando el DAT, al

igual que los psicoestimulantes estándar como el metilfenidato o la cocaína. Sin embargo,
estándar
Los psicoestimulantes tienen mayor afinidad por el DAT cuando está en una conformación
abierta a la
extracelular en comparación con el espacio intracelular (Ferrer y Javitch, 1998; Loland et al.,
2008). En contraste, la afinidad del modafinilo por el DAT en una conformación externa es
similar a su afinidad por una DAT orientada hacia adentro (Loland et al., 2012), que recuerda a
Perfiles de unión para otros compuestos que se han considerado inhibidores de DAT atípicos.
(Loland et al., 2008; Newman & Katz, 2009; Tanda et al., 2009b; Schmitt & Reith, 2011;
Varios estudios recientes sugieren que el modafinilo (Provigil®) como un tratamiento potencial
para la dependencia en estimulantes como la cocaína y la metanfetamina

El Modafinilo fue aprobado por la US Food and Drug Administration como agente de promoción de
la vigilia, y está listado como un compuesto de la Lista IV en el Ley de Sustancias Controladas

los informes del caso de abuso del modafinilo son raros

se han encontrado estudios de discriminación de drogas parcial o completo sustitución para

cocaína o anfetamina.

Evidencia que el modafinilo aumenta los niveles in vivo de DA es consistente con el abuso de

bloqueo del DAT, como estándar psicoestimulantes como el metilfenidato o la cocaína.

Por lo tanto la falta de selectividad pronunciada de la Unión a DAT las conformaciones pueden
contribuir al perfil farmacológico in vivo único de modafinilo.

Por ejemplo, aunque modafinilo y sus R-y S-Enantiomers estimulan niveles extracelulares

de DA en el NAS, en ratones (Loland et al., 2012), una región cerebral relacionada con el refuerzo

efectos de los psicoestimulantes (Pontii et al., 1995; Tanda et al., 1997), el estímulo demostró

los cursos de tiempo relativamente largo y significativamente inferior a los máximos en

comparación con el de la cocaína

Al evaluar el potencial de abuso de modafinilo en sujetos humanos, es importante

Tenga en cuenta que es prácticamente insoluble en agua y muy inestable cuando se calienta a alta

Temperaturas.

No obstante, el uso de modafinilo en entornos no médicos ha aumentado en los últimos años.

De hecho, oral tomado modafinilo uso como "droga inteligente," en las poblaciones estudiantiles,
pero también por

profesionales para mejorar el rendimiento cognitivo

Se ha informado que una serie de fármacos aumentan el rendimiento de la memoria modulando el

sistema dopaminérgico y en este documento se probó el modafinil para determinar sus
propiedades de mejora de la memoria de trabajo (WM). Se analizó la inhibición de la recaptación
de dopamina, serotonina (SERT) y norepinefrina (NET) por modafinilo. Se dividieron sesenta ratas
Sprague-Dawley macho en seis grupos (ratas entrenadas y no entrenadas tratadas con modafinilo
1–5–10 mg / kg, entrenadas y no entrenadas y tratadas con vehículo y no entrenadas; se
inyectaron diariamente por vía intraperitoneal durante un período de 10 días) y se probaron en un
laberinto de brazos radiales (RAM), un paradigma para probar WM espacial. Se tomaron
hipocampos 6 h después del último día de entrenamiento y se determinaron los complejos que
contenían el transportador de dopamina no fosforilado o fosforilado (DAT-CC y pDAT-CC) y los
complejos que contenían las subunidades del receptor de dopamina D1-3 (D1-D3-CC).50 = 11.11
μM; SERT 1547 μM; NET 182 µM). Desde el día 8 (día 9 para 1 mg / kg de peso corporal), el
modafinilo disminuyó los errores de WM (WME) en la RAM de manera significativa y notable en
todas las dosis probadas en comparación con los controles del vehículo. Las WME se vincularon a
la D2R-CC y la pDAT-CC. Los niveles de pDAT y D1-D3-CC se modularon significativamente y se
demostró que el modafinilo aumenta la WM espacial en la rata en un paradigma bien
documentado en las tres dosis y se propone la inhibición de la recaptación de dopamina con la
posterior modulación de D1-3-CC. Posible mecanismo de acción.

Hay varios medicamentos disponibles para el tratamiento del deterioro cognitivo y el modafinilo es
uno recomendado y recetado recientemente para la Mejora cognitiva.

Varios estudios han demostrado un mejor rendimiento de la memoria en roedores tratados con
modafinilo: informaron que el modafinilo (64 mg / kg) mejora la memoria de trabajo (WM).

Modafinil también mejoró el rendimiento de la memoria espacial en un laberinto de agua de Morris

(75 mg / kg) y la memoria del miedo mediante el condicionamiento contextual del miedo (0,75 mg
/ kg; observaron que el modafinilo condujo a un rendimiento óptimo de WM en un laberinto en T a
una dosis de 8 mg / kg.

La Mejora cognitiva reveló efectos de dosis dependientes, es decir, las ratas obtuvieron mejores
resultados en una tarea de tiempo de reacción de señal de parada a 3 y 10 mg / kg que a dosis de
30 o 100 mg / kg.

Los efectos de la mejora cognitiva del modafinilo se han estudiado ampliamente en voluntarios
humanos: el modafinilo mejoró el rendimiento en la memoria a corto plazo, la WM y el control de
la inhibición en los trastornos del sueño.

En el trastorno por déficit de atención con hiperactividad, el modafinilo mostró efectos positivos en
la memoria a corto y largo plazo.

Los estudios que utilizan modafinilo en los déficits de memoria en pacientes esquizofrénicos son
bastante prometedores y la mejora de la memoria verbal a corto plazo, el rendimiento verbal de
WM, los errores espaciales de WM (WME) y el uso de estrategias se observa además en
esquizofrénicos estudió los efectos del modafinilo en la esquizofrenia y observó una mejora en la
selección y representación de reglas. Además, el modafinilo se estudió en voluntarios sanos y
mejoró significativamente el rendimiento en ensayos de cognición como WM, flexibilidad cognitiva
y planificación

En cuanto a los probables mecanismos de acción, el modafinilo se une al transportador de dopamina

(DAT), lo que aumenta los niveles sinápticos de dopamina y estimula los receptores dopaminérgicos
y adrenérgicos, lo que produce vigilia.
Tras la administración de modafinilo, la neurotransmisión glutamatérgica excitadora del hipocampo
aumentó y la neurotransmisión GABAérgica disminuyó.

Los resultados previos propios indicaron que los niveles de complejos de receptores que contienen
GluA1 y GluA2 aumentaron en ratones tratados con fármacos entrenados.

Aunque existe una amplia evidencia de la participación del sistema dopaminérgico, incluidos los
receptores y DAT, existe información limitada sobre el ensamblaje de los complejos que contienen
DAT y pDAT, D1R, D2R y D3R (CC), pero no en las subunidades del receptor y del transportador.

Por lo tanto, el objetivo del estudio fue mostrar los efectos de mejora cognitiva del modafinilo en
tres dosis diferentes y los niveles de complejo receptor y transportador de dopamina del hipocampo
en paralelo a las WME en la RAM y, de hecho, D2R y pDAT-CC se vincularon a WM.