4 Hipersensibilidad IV

UNIVERSIDAD DE GUADALAJARA
Centro Universitario de Ciencias Exactas e Ingenierias

INMUNOLOGIA APLICADA
“HIPERSENSIBILIDAD TIPO IV o TARDÍA”

HIPERSENSIBILIDAD IV
Definiciones
• INMUNÓGENO. Sustancia que induce la respuesta inmune adaptativa.
• Ser extraña
• Peso molecular alto
• Complejidad química
• CARACTERÍSTICAS DEL
• Estructura
INMUNÓGENO.
• Poderse degradar a péptidos que
interaccionen con las proteínas del CMH
HS TIPO IV - RETARDADA
Células T
Células T Citotóxicos
colaboradoras
CD8+
CD4+
Th CÉLULAS T
CTL
Coordinan el Sistema
Eliminan Ag
Inmune
Específicos
Secretan citocinas
Inflamación
Y
Daño tisular • Macrófagos
• Eosinófilos
CTL: Citolytic T Lymphocyte
Células TH activadas
Respuesta Inflamatoria
Th localizada
+
Hipersensibilidad tipo IV
Retardado (DTH)
DTH: delayed-type hypersensitivity
Ag
Hipersensibilidad de tipo retardado
• Es una reacción inflamatoria perjudicial mediada por CÉLULAS y

citocinas debida a la activación de Linfocitos
• Son respuestas inmunitarias excesivas.
• Son retardadas porque aparecen

de 24-48 h después del contacto con el antígeno.
Cantidad de Ag es de 100 a 1000 veces mayor.

HS TIPO IV - RETARDADA
• Sustancias químicas • Patógenos intracelulares

Jabones
Bacterias
Resinas
Virus
Venonos (roble,
hongos
hiedra)
Metales (níquel)
Se absorben por la piel
CD4+
CD8+
Síndrome Antígeno Consecuencia

Sustancias químicas Haptenos: Reacción epidérmica
Pentadecacatecol, iones local: eritema ,
Hipersensibilidad de metálicos pequeños: infiltrado celular,
contacto níquel, cromato dermatitis de contacto.
Sustancias biológicas Proteínas: Edema cutáneo local,

veneno de insectos, eritema, induración,
Hipersensibilidad de proteínas de infiltrado celular,
tipo retardado micobacterias dermatitis.
(tuberculina, lepromina)
Hipersensibilidad de tipo retardado

• Se caracteriza por la entrada de células
inflamatorias al sitio ---> macrófagos
• Se producen tras la re estimulación.
• No se limitan a la dermis y pueden darse en casi

cualquier parte anatómica.
Reencuentro con un antígeno por una vía no
tópica.
Mycobacterium
Parásitos
tuberculosis, M.
intracelulares
leprae.
Virus:
Protozoos
paramixovirus o
(Leishmania
virus de la
monocytogenes)
parotiditis.
Fases
Fase 1 Fase 2 Fase 3

Sensibilización Aferente Efectora
FASE 1
• Sensibilización en la que el sistema inmune reacciona por
primera vez frente a un antígeno (Ag).
• El Ag es presentado a los linfocitos T naive lo que produce la

activación, expansión y diferenciación de los linfocitos
específicos de antígeno en células efectoras y de memoria.
FASE 1
INICIO DE LA RESPUESTA
• Sensibilización inicial por contacto con un antígeno.
• Período de al menos una a dos semanas durante el cual Células T

específicas para antígeno son activadas y expandidas clonalmente.
• Diversas APC involucradas en inducción de una respuesta de DTH

(Células de Langerhans (Epidermis) y macrófagos).
FASE 1
INICIO DE LA RESPUESTA
• APC captan el antígeno que entra

por piel y lo transportan a ganglios
linfáticos donde células T son
activadas.
• Células T sensibilizadas: CD4+
• TH1.
• TH17.
• TH2.
FASE 2
• Aferente: reexposición al Ag
Ocurre cuando el mismo Ag se presenta a una población

expandida de linfocitos T memoria y se desarrolla en tres
fases sucesivas:
Reconocimiento → activación → fase efectora.
Fase 3
• Efectora. Segunda exposición al antígeno sensibilizante.
• Células T estimuladas para que secreten diversas citocinas,

entre ellas interferón-γ y TNF-β, que reclutan macrófagos y
otras células inflamatorias.
• Respuesta: 24 hrs después del 2do contacto con el antígeno y
alcanza un máximo de 48 a 72 hrs. Después del estímulo.
1. La detección (reconocimiento)
2. Activación de los linf T y B
3. La eliminación del agente extraño
4. La declinación de la respuesta
inmune (linfocitos estimulados
por el antígeno van muriendo por
apoptosis)
5. Las células memoria persisten en

el torrente sanguíneo después de
la infección activándose
inmediatamente después de una
exposición posterior al mismo
antígeno.
Respuesta de la DTH
Fase de sensibilización Fase efectora
Macrófagos
Principales efectoras de la reacción de
hipersensibilidad tardía.
Los macrófagos son una de las poblaciones

celulares del sistema inmune, presentes en
todos los tejidos del cuerpo.
Tienen funciones que incluyen:

Reparación
Modelación
Angiogénesis de los tejidos
Macrófagos
Proveen protección activando
mecanismos inmunes innatos
e iniciar el desarrollo de
respuestas
inmunesespecíficas,
la expresión de
moléculas
coestimulatorias y la
producción de citocinas
Los macrófagos al activarse, tienen un mayor tamaño celular, mayor contenido de enzimas lisosómicas,
metabolismo mas activo y mayor capacidad para destruir los organismos ingeridos.
• Iniciadas por linfocitos T específicos sensibilizados.
Los dos tipos de reacciones que involucra son:
• Las reacciones de hipersensibilidad retardada iniciadas

por linfocitos T CD4+
• Las reacciones de citotoxicidad directa mediadas por

linfocitos T CD8+
Iniciada por linfocitos T CD4+

Respuesta a microorganismos intracelulares
y extracelulares (hongos, parásitos)
↑ Activación de macrófagos
↑ Fagocitosis
CMH II ↑NO
↑radicales de O2
Activación DAÑO TISULAR

Del macrófago
INF
IL-2
Th1 CD4+ Proliferación
IL-12
Activación
Th2 CD4+
IL-4
CMH II
IL-5
↑ Activación eosinófilos
↑ Degranulación
↑Proteinas mayores básicas
DAÑO TISULAR
Citotoxicidad mediada por linfocitos T CD8+

Perforinas
Granzimas
CMH I
Dermatitis
Rechazo a trasplantes
Control de infecciones virales
Destrucción de células tumorales
Enfermedad injerto
contra huésped (EICH)
CTL del donador
reacción crónica Atacan
Atacan
CTL del receptor
receptor
HIPERSENSIBILIDAD IV HIPERSENSIBILIDAD IV
Citotoxicidad mediada por
citotoxicidad
Linf. T CD8(+) destruyen:
Células diana portadoras de antígeno
Asociación de Ag viral con moléculas CMH clase I
en la superficie reconocidas por LTCD8+
citotóxicos
Dos mecanismos de acción:
1. Por perforinas y granzimas (gránulos)
perforan la membrana y hay lisis osmótica
y estimula la apoptosis
2. Unión Fas-ligando Fas

(estimula apoptosis)
Citotoxicidad mediada por citotoxicidad
• Ocasionada por sutancias liposolubles que
atraviesan la membrana plásmática y modifican
proteínas en el interior de la célula.
• La proteína modificada se asocia a moléculas MHC I

quedando expuestas a la superficie celular
• Linfocitos T CD8+ se unen a la células reconocidas

como extrañas y tienen una actividad citolítica.
LISIS CELULAR



Hay tres variedades principales de la reacción de
hipersensibilidad tardía.
2 días
Por 48-72 horas
contacto
2 días 21 - 28 días
De la
48-72 horas tuberculina
Granulomatosa
HIPERSENSIBILIDAD IVHIPERSENSIBILIDAD IV
Ruta de Células
SÍNDROME Antígeno Consecuencias
presentación implicadas
Dermatitis por Haptenos Contacto penetran la Célula Langerhans Reacción epidérmica
contacto piel Complejos localizada
Complejos hapteno- Hapteno-péptidos Infiltrado celular
acarreador Quratinocitos,Th1 vesículas
Macrófagos
Hipersensibilidad de Proteinas Inyección APC Reacción dérmica
tipo tuberculinico Micobacterias intradérmica Th1 Infiltrado celular
insectos Macrófagos eritema induración de
la piel
Hipersensibilidad de Antígenos Depende el APC Granulomas
tipo granulomatoso persistentes parénquima afectado Th1 Fibrosis
Infecciosos o no Macrófagos
infecciosos Células epiteloides
HIPERSENSIBILIDAD IVHIPERSENSIBILIDAD IV
• HAPTENO. Sustancias de bajo peso molecular (antibióticos y drogas), que no

son capaces de inducir una respuesta inmune pero al unirse a moléculas de peso
molecular alto (proteínas) denominadas Portadores (“carrier”) forman
conjugados capaces de inducir una respuesta inmune.
Dermatitis de contacto
• A través de la epidermis se pueden absorber sustancias
químicas reactivas que pueden reaccionar y unirse las proteínas
presentes.
• Sustancias sensibilizadoras por contacto
Productos Productos Metales

químicos vegetales como el
sintéticos níquel.
Dermatitis de contacto
• Sustancias demasiado pequeñas para ser conocidas por el
sistema inmunitario.
• Interactúan con proteínas propias e inducen la formación

de antígenos inmunogénicos en estas proteínas.
• Inicialmente el primer contacto agudo con estos

sensibilizadores suele producirse sin incidentes pero
sensibiliza al sistema inmunitario.
• Después de 7 días o mas la re-exposición o exposición

crónica desencadena una inflamación local en la dermis.
Dermatitis por contacto
Formación de haptenos con metales.

Los iones bivalentes del níquel son quelados por la
histidina de las proteínas humanas.
Dermatitis por contacto.

¨La hiedra venenosa¨

• Conocida también como Toxicodendron radicans,
parra leñosa que secreta aceite toxico conocido
como urushiol.
• Pequeñas cantidades son suficientes para

desencadenar una dermatitis de contacto en
individuos previamente sensibilizados.
Ganglio linfático
Detección.
• Presencia de Reacción de tipo lV puede medirse
experimentalmente al inyectar antígeno por vía intradérmica en
un animal y observar si días más tarde se desarrolla una lesión
cutánea característica en el sitio de inyección.
• Reacción positiva: Indica que el

individuo tiene una población de
células TH1 sensibilizadas
específicas para el antígeno que se
está probando.
Reacción descrita por
Mjycobacterium
tuberculosis
Reacción a la
Roberto Koch
tuberculina
Reacción de la Tuberculina
Tuberculosis: enfermedad potencialmente grave

causada por Mycobacterium tuberculosis.
Se propaga fácilmente (contagiosa). Con mayor
frecuencia afecta los pulmones.
Las bacterias pueden permanecer inactivas (latentes) en los pulmones

durante muchos años.
Los infectados por Mycobacterium tuberculosis presentan una reacción

inmunológica de tipo retardado a la tuberculina.
¨Prueba de Mantoux¨
• Examen para determinar si usted alguna vez ha estado
en contacto con la bacteria que causa la tuberculosis.
• Prueba dérmica de Mantoux.

• Inyección intradérmica de 5 U de un derivado de proteína purificada (tuberculina)
en un volumen de 0.1 ml.
• Hinchazón entre 48 y 72 hrs.
• Respuesta positiva ejemplo de hipersensibilidad tipo IV (DTH).
Prueba de tuberculina Mantoux.

Reacción de la Tuberculina
Acúmulo de L.T. perivasculares con edema y fibrina en el intersticio.
REACCIÓN TUBERCULÍNICA (MECANISMO CELULAR)
Ag inyectado en La célula efectora Citoquinas actúan Reclutamiento de LT,

espesor de la piel y Th1 reconoce el Ag sobre el endotelio macrófagos, fluidos y
procesado por APC y emite citoquinas. vascular. proteínas al lugar:
locales. Reacción visible.
Granulomatosa
• Si el Ag persiste 2 a 3 semanas, hay

sustitución por macrófagos y formación
de granulomas con células gigantes.
• La reacción de HS puede volverse

destructora para el hospedador cuando
esta se intensifica, convirtiéndose en
una reacción granulomatosa visible.
• Se desarrolla un granuloma cuando los macrófagos se siguen

activando y se adhieren entre si.
• Células gigantes desplazan a las células

tisulares normales, forman nódulos
palpables y liberan enzimas líticas que
destruyen el tejido.
Lesión de vasos sanguíneos

REACCION
y necrosis tisular extensa.
GRANULOMTOSA
Mecanismos de Acción:
Reconocimiento de Ag por LT CD4+TH1
que quedan en memoria .
Activación de LT por nuevo reconocimiento del Ag.

Síntesis de citoquinas:
IL-12: induce respuesta TH1
INF-γ: activador de macrófagos
IL-2: proliferación de cells T
TNF y linfotoxina: sobre cel. endotelial
Vasodilatación local
Expresión de selectinas P y E
Secreción de quimiocinas
Célula epitelioide
Célula gigante (Labghans, multinucleada)
Agentes patógenos intracelulares y antígenos por contacto que inducen

hipersensibilidad de tipo tardío (Tipo IV).
Bacterias intracelulares. Virus intracelulares.
•Mycobacterium tuberculosis •Virus del Herpes simple
•Mycobacterium leprae •Variola (Viruela)
•Brucella abortus •Virus del sarampión
•Listeria monocytogenes
Hongos intracelulares. Antígenos por contacto.
•Pneumocystis carinii •Picrilcloruro
•Candida albicans •Tintes para el cabello
•Histoplasma capsulatum •Sales de níquel
•Cryptococcus neoformans •Hiedra venenosa
•Roble venenoso
Parásitos intracelulares.
•Leishmania sp.
Tratamiento.
• Evitar el agente causal.
• Una vez que se ha desarrollado hipersensibilidad, pueden emplearse

costicoesteroides por vía tópica u oral para suprimir la respuesta
inmunitaria destructiva.
TIPO I II III IV
NOMBRE ALERGIAS CITOTOXICA INMUNOCOMPLEJOS TARDÍA

INMEDIATA INMEDIATA Ag-Ac
ANTICUERPO/CÉLULA IgE IgG, IgM IgG, IgM LINFOCITOS T
RECEPTOR FcɛRI FcRI, FcµRI FcRI, FcµRI LTR
ANTÍGENO SOLUBLE SUPERFICIE CELULAR SOLUBLE SOL/ TEJ / ÓRGANOS
CÉLULAS IMPLICADAS BASÓFILOS, ANTICUERPOS Y NEUTRÓFILOS Y MONOCITOS

(histología) MATOCITOS COMPLEMENTO COMPLEMENTO /MACRÓFAGOS Y
LINFOCITOS
TIEMPO DE 10 – 15 min Minutos - horas 3 – 8 horas 48-72 horas
RESPUESTA
MECANISMO DESGRANULACIÓN DE ACTIVACIÓN DE FORMACIÓN DE ACTIVACIÓN DE

BASÓFILOS COMPLEMENTO INMUNOCOMPLEJOS MACRÓFAGOS
ENFERMEDADES ASMA, RINITIS, ERITROBLASTOSIS LES, PULMÓN DEL GRANULOMA,
ANAFILAXIS FETAL, NEFRITIS GRANJERO DERMATITIS CUTÁNEA

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“HIPERSENSIBILIDAD TIPO IV o TARDÍA”

Hipersensibilidad de tipo retardado

• Es una reacción inflamatoria perjudicial mediada por CÉLULAS y

• Son retardadas porque aparecen

Cantidad de Ag es de 100 a 1000 veces mayor.

• Sustancias químicas • Patógenos intracelulares

Se absorben por la piel

Síndrome Antígeno Consecuencia

Sustancias biológicas Proteínas: Edema cutáneo local,

Hipersensibilidad de tipo retardado

• Se producen tras la re estimulación.

• No se limitan a la dermis y pueden darse en casi

Fase 1 Fase 2 Fase 3

• El Ag es presentado a los linfocitos T naive lo que produce la

• Sensibilización inicial por contacto con un antígeno.

• Período de al menos una a dos semanas durante el cual Células T

• Diversas APC involucradas en inducción de una respuesta de DTH

• APC captan el antígeno que entra

Ocurre cuando el mismo Ag se presenta a una población

• Células T estimuladas para que secreten diversas citocinas,

2. Activación de los linf T y B

3. La eliminación del agente extraño

5. Las células memoria persisten en

Los macrófagos son una de las poblaciones

Tienen funciones que incluyen:

• Iniciadas por linfocitos T específicos sensibilizados.

Los dos tipos de reacciones que involucra son:

• Las reacciones de hipersensibilidad retardada iniciadas

• Las reacciones de citotoxicidad directa mediadas por

Iniciada por linfocitos T CD4+

Activación DAÑO TISULAR

Citotoxicidad mediada por linfocitos T CD8+

CTL del donador

reacción crónica Atacan

2. Unión Fas-ligando Fas

• La proteína modificada se asocia a moléculas MHC I

• Linfocitos T CD8+ se unen a la células reconocidas

Citotoxicidad mediada por linfocitos T CD8+

Citotoxicidad mediada por linfocitos T CD8+

Citotoxicidad mediada por linfocitos T CD8+

• HAPTENO. Sustancias de bajo peso molecular (antibióticos y drogas), que no

Productos Productos Metales

• Interactúan con proteínas propias e inducen la formación

• Inicialmente el primer contacto agudo con estos

• Después de 7 días o mas la re-exposición o exposición

Formación de haptenos con metales.

Dermatitis por contacto.

¨La hiedra venenosa¨

• Pequeñas cantidades son suficientes para

• Reacción positiva: Indica que el

Reacción descrita por

Tuberculosis: enfermedad potencialmente grave

Las bacterias pueden permanecer inactivas (latentes) en los pulmones

Los infectados por Mycobacterium tuberculosis presentan una reacción

• Prueba dérmica de Mantoux.

Prueba de tuberculina Mantoux.

Ag inyectado en La célula efectora Citoquinas actúan Reclutamiento de LT,

• Si el Ag persiste 2 a 3 semanas, hay

• La reacción de HS puede volverse

• Se desarrolla un granuloma cuando los macrófagos se siguen

• Células gigantes desplazan a las células

Lesión de vasos sanguíneos