El envejecimiento

El envejecimiento es un fenómeno resultante de reacciones bioquímicas, respuestas

celulares y acciones de genes que pueden tener diferentes efectos en diferentes tejidos de
organismos multicelulares. El proceso de envejecimiento es complejo relacionado con
multifactores como la genética, biología, ambientales, psicológicos, sociales, etc, que
pueden o no acelerar el envejecimiento y se manifiesta como cambios apreciables de forma
macroscópica y microscópica; en la estructura y fisiología de los seres vivos (1).

Se ha propuesto que la causa primaria del envejecimiento son las acciones aleatorias de
genes específicos, los cuales evolucionaron de seres unicelulares, donde es poco
perceptible el envejecimiento, a seres multicelulares donde se considera inherente a la vida
puesto que cada ser tiene una longevidad, la cual difiere entre especies, individuos de la
misma especie incluso entre sus células. La longevidad depende de factores genéticos
como los gerontogenes y factores epigenéticos como la variación del epigenoma a lo largo
de la vida de una persona. Por ejemplo, al comparar la metilación del genoma en personas
recién nacidas, adultos y ancianos se ha observado que a medida que se envejece se van
perdiendo grupos metilo, lo cual estaría asociado con la expresión inadecuada de los genes
al envejecer (2).

Factores que causan el envejecimiento

En el envejecimiento se muestran varios factores que aunque solos no podrían generar este
proceso, si denotan trastornos que se van juntando en un mecanismo que repercute en esa
senescencia:

● Las células empiezan a cambiar su conformación por una más senescente contra
varias señales de tipo intrínseco o extrínsecas, esto permite la conservación respecto
a la funcionalidad y salud de muchos tejidos de organismos complejos; pero, a su
vez, también contribuye al desarrollo de ciertas enfermedades asociadas a la vejez
debido al cambio celular. (4)
● La senescencia celular es un factor de protección para células mitóticamente
competentes, ya que estas tienen mayor probabilidad de sufrir transformaciones
neoplásicas pues se arrestan de tal forma que su crecimiento se ve disminuido.(4)
● Ausencia de telomerasa: con esto los telómeros se van acortando con cada división
celular. Cuando llegan a una longitud crítica, las células detienen la proliferación, ahí
es cuando se presenta un cambio en las características morfológicas y funcionales
diferentes. Independientemente de la actividad de la telomerasa, las células pierden
DNA telomérico con cada división celular lo que lleva a la senescencia(4)
 ● Hipermetilación: la hipermetilación en el DNA, impide la adecuada transcripción de
proteínas, como consecuencia se genera otra detención en el renovamiento celular,
esto acu junto con la acetilación de las histonas impidiendo también su
funcionamiento normal para volverla mitóticamente competitiva. (5)
● La desregulación epigenética es un factor clave en cuanto ha envejecimiento se
refiere; es el responsable de las principales alteraciones en la expresión génica
dentro de las células a lo largo del tiempo.(5).
● La represión del INK4; la INK4 es una proteína especializada en el mantenimiento de
la integridad del genoma, también tiene una participación en los mecanismos de
reparación del DNA en células neuronales (7); este gen evita de forma irreversible la
proliferación de células dañadas.(5)

Teoría evolutiva del envejecimiento.

Al conocer que él envejecimiento deteriora las capacidades reproductivas y de supervivencia
de la mayoría de organismos, fue dificil descifrar cómo la seleccion natural podria llegar a
favorecerlo. Este gran cuestionamiento se pudo resolver gracias a J.B.S. Haldane, P.B.
Medawar, y G.C. Williams, que en estudios realizados en la decada de 1950, pudieron llegar
a 3 conclusiones. Primero que él mundo es un lugar peligroso, ya sea por infecciones,
depredación o accidente es muy extraño llegar a envejecer. Por ende, al ser peligroso el
mundo, las personas que alcanzan la vejez tienen mayor riesgo acumulado de morir que los
jóvenes. La probabilidad de estar vivo y ser capaz de reproducirse es tan baja en la vejez,
que por ende la fuerza de la selección natural disminuye con él paso del tiempo. Por ultimo,
debido a lo anterior, por medio de la selección natural no es posible contrarrestar él deterioro
de las mutaciones en el genoma en edades avanzadas (6). Entonces, parece ser que la
selección natural no selecciona por genes relacionados con él envejecimiento, y más bien
este proceso es consecuente a efectos pleiotropicos en genes pertenecientes a otras vías.

Mecanismos de la genética molecular del envejecimiento

En las décadas de 1980 y 1990 los genetistas se interesaron en conocer los procesos que
conllevan al envejecimiento. Para esto decidieron usar la tecnología de la genética
molecular con el argumento de que si se pudieron conocer los mecanismos moleculares de
cómo un ovocito fertilizado se desarrolla hasta llegar a ser un adulto, de la misma manera se
podrían estudiar los mecanismos de cómo se envejece. Para esto, se realizaron estudios
con modelos animales y celulares; tales como la drosophila melanogaster (mosca de fruta),
él caenorhabditis elegans (gusano nematodo), y la Saccaromyzes ceverisiae (levadura),
dando como resultado el reconocimiento de diferentes mutaciones que pueden aumentar la
esperanza de vida hasta por 10 veces (6).
Algunos experimentos han mostrado datos importantes e interesantes a la hora de
determinar los mecanismos genéticos del envejecimientos, entre ellos se encuentra uno en
el cual se mantuvieron un número de células en cultivo; estas presentan un tope de
replicaciones el cual está en una relación directa con la duración máxima de la vida de la
especie que se esté estudiando, y en relación inversa con la edad del sujeto de estudio.
Las células, tras un cierto número de divisiones envejecen y comienzan a perder
gradualmente las secuencias encontradas en los telómeros, lo cual se sigue con una
inestabilidad cromosómica y una consecuente apoptosis (3).

Otros estudios demuestran que la presencia de mutaciones genéticas es una causa de peso
para el envejecimiento prematuro, el avance en estos campos puede permitir conocer más
profundamente los sucesos genéticos tras el envejecimiento; se sabe que en el Síndrome de
Werner (3), caracterizado por aparecer a edades tan tempranas como los 6 años y no dando
una esperanza de vida más allá de los 13, es causado por mutaciones genéticas, este
síndrome presenta una arteriosclerosis generalizada, talla baja y disminución significativa
del tejido graso subcutáneo. Un dato interesante es que en la mayoría de los casos que
presentan mutaciones de novo en esta enfermedad, los sujetos cuentan con un padre de
edad avanzada.

A inicios de este milenio, se realizaron varios estudios independientes en base a cohortes de

gemelos que nacieron a inicios del siglo XX y se encuentra que él 25% de la variacion en él
tiempo de vida se debe a factores geneticos. No obstante, observaron que la influencia
genetica es minima en edades menores a 60 años. Así, fue de gran interes identificar los
genes que se relacionen a la longevidad en edades avanzadas (15). Los genes estudiados
para ese objeto se dividieron en varias categorias, basadas en genes que se relacionan con
enfermedad, los que regulan él sistema inmune y genes relacionados con él mantenimiento
y reparación.

Él gen APOE se ha relacionado constantemente con la longevidad. Tiene un papel

significativo en la regulación de las lipoproteínas. Expresa 3 proteínas, la APOE2 APOE3 y
APOE4, las cuales son ligandos de diferentes receptores relacionados con los niveles de
colesterol. APOE4 es un factor de riesgo para la enfermedad de Alzheimer y enfermedades
cardiovasculares. En diferentes grupos demográficos se observo que la frecuencia alelica de
APOE4 en personas centenarios era aproximadamente la mitad que la que hay en adultos
jovenes, lo cual significa que al no presentarse este alelo habria mayor longevidad (15).
Hay evidencia que sugiere que el envejecimiento es regulado por la via de señalizacion
insulina-IGF1, la cual se considera cómo evolutivamente conservada. Así, variaciones
geneticas en está via que hagan que sea mas dificil su activacion, se relacionan con mayor
longevidad en mujeres (15).

Genes con relación gerontogenica

El descubrimiento de gerontogenes que son genes que controlan el envejecimiento y la
longevidad y se expresan en vías biológicas conservadas a través de las especies, los
hacen candidatos a fármacos para la prolongación de la vida dado que su sobreexpresión o
polimorfismos conducen a una mayor longevidad del organismo.

El gen P66(Shc), se ha mantenido a lo largo de la evolución por su papel como “gen

ahorrador” de diferentes procesos metabólicos, permitiendo la supervivencia en condiciones
difíciles, pero en condiciones con exceso de alimentos, genera la acumulación de lípidos,
junto con predisposición para enfermedades cardiovasculares y un aceleramiento del
envejecimiento cerebral [9].

P66(Shc) es un regulador importante del envejecimiento celular; con importancia fisiológica

en la administración de especies reactivas de oxígeno (ROS); en experimentos con modelos
animales knock-out de este gen, presentan una mayor plasticidad cerebral y conductual, con
disminución del estrés oxidativo, la acumulación lipídica y la incidencia de patologías
metabólicas y cardiovasculares (9). convirtiéndolo en un blanco no solo de enfermedades
metabólicas sino también de patologías propias del envejecimiento (10) y se ha evidenciado
que la activación del gen P66(Shc) está relacionado con la diabetes mellitus tipo 2 (DM2)
(11).

El gen mTOR tiene una gran afinidad para detectar el estrés, estimular señales de
crecimiento y la autofagia, y mantiene una relación con el envejecimiento y patologías de la
edad, donde una sobre expresión o hiperfuncionamiento de mTOR genera patologías como
progopatias y laminopatías como algunas distrofias musculares entre otras (12).

Un estudio que involucró 18 casos con progeria clásica de novo en el síndrome de

Hutchinson-Gilford mostró que el gen de laminina A (localizado en el brazo largo del
cromosoma 1(1q23) ) presentaba en todos los casos una sustitución simple de una base
nitrogenada por otra en la posición 608 dentro del exón 11 de dicho gen. Este síndrome
presenta un envejecimiento prematuro en quienes lo tienen (3). Para este tipo de
enfermedades, específicamente para el sindrome de progeria Hutchinson-Gilford, se está
desarrollando una terapia génica basada en CRISPR / Cas9 (13). En ratones con el
síndrome descrito, la administración de virus adenoasociados suprime HGPS, prolongando
la vida de este modelo animal (14).

Referencias bibliográficas
(1) y (4)http://bvs.sld.cu/revistas/ibi/vol22_3_03/ibi10303.pdf*
(2)https://revistageneticamedica.com/blog/que-es-epigenetica/
(3)http://www.medigraphic.com/pdfs/gaceta/gm-2003/gm035o.pdf
(5)https://www.mdpi.com/1422-0067/20/4/938/htm
(6)http://www.sfu.ca/biology/courses/bisc441/Course_Materials/Readings/29-
(Lect16)Flatt.pdf
(7) https://digital.bl.fcen.uba.ar/download/tesis/tesis_n4055_Ceruti.pdf
(8) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4013158/
(9) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23524280
+(10) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25556747
(11) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30735834
(12)https://www.mdpi.com/1422-0067/20/4/847/htm
(13)https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30778239
(14)https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30778240
(15) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2726954/pdf/nihms125569.pdf