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Deutsche Gesellschaft für Endokrinologie

Hormone und Stoffwechsel

Endokrinologie
Informationen
Mitteilungen
der Deutschen Gesellschaft
für Endokrinologie

Schriftleitung
Matthias Schott, Düsseldorf

• Schilddrüsenknoten

• Langzeittherapie
der Osteoporose mit
Bisphosphonaten
oder Denosumab

• Schilddrüse und
Reproduktion

• Gefahren und Risiken


bei Nebennieren­
insuffizienz

• Diabetes und
Schwangerschaft 2018

Sonderheft
2018
www.endokrinologie.net
Endokrinologie Informationen Sonderheft 20181
EDITORIAL • Impressum

Liebe Kolleginnen und Kollegen,

im November 2017 fand der XX. Intensivkurs für Klinische – Schilddrüse und Reproduktion
Endokrinologie in Göttingen statt. Dieser wurde wie in den – Gefahren und Risiken der Nebenniereninsuffizienz
Vorjahren durch den Beirat der Akademie der DGE vertreten – Diabetes und Schwangerschaft
durch Frau Prof. Siggelkow, MVZ Endokrinologikum Göttin-
gen und Universitätsmedizin Göttingen, organisiert. Wie in Im Namen der Akademie für Fort- und Weiterbildung der
den Vorjahren so war auch 2017 der Kurs mit insgesamt 357 DGE und der Organisatoren möchten wir Sie schon jetzt zum
Teilnehmern ausgebucht. Mehr als 40 Referenten präsentier- 21. Intensivkurs vom 14.11.2018 bis 17.11.2018 nach Ham-
ten Themen aus dem kompletten Spektrum der Endokrino- burg einladen.
logie.
Herzliche Grüße
Wie in den letzten Jahren haben wir wichtige Schwerpunkt-
themen ausgewählt, die in diesem Sonderheft präsentiert Ihre
werden. Es handelt sich hierbei um folgende 5 Themen:
Heide Siggelkow
– Schilddrüsenknoten Josef Köhrle
– Langzeittherapie der Osteoporose mit Bisphosphonaten Christoph Schöfl
oder Denusomab Matthias Schott

Endokrinologie Informationen Verantwortlich für den Anzeigenteil


Sonderheft 2018 Wecom Gesellschaft für Kommunikation mbH & Co. KG
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Prof. Dr. M. Schott
Ärztlicher Leiter Erscheinungsweise
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Endokrinologie Informationen Sonderheft 20183


InhaltSVerzeichniS

Endokrinologie Informationen
Sonderheft 2018

Editorial3

Schilddrüsenknoten8
J. Bojunga und M. Schmidt

Langzeittherapie der Osteoporose mit Bisphosphonaten oder Denosumab18


J. Pfeilschifter

Schilddrüse und Reproduktion28


K. Frank-Raue

Gefahren und Risiken bei Nebenniereninsuffizienz31


G. Meyer

Diabetes und Schwangerschaft 201835


H. Kleinwechter

Veranstaltungskalender 43

4 Endokrinologie Informationen Sonderheft 2018


Die DGE

Gremien der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie


Vorstand Sektion Knochenstoffwechsel (CRHUKS)
Sprecher:
Präsident PD Dr. Stephan Scharla, Bad Reichenhall
Prof. Dr. Josef Köhrle, Berlin Beirat:
1. Vize-Präsident Prof. Dr. Walter Josef Fassbender, Zürich (CH)
Prof. Dr. Sven Diederich, Berlin Prof. Dr. Dr. Christian Kasperk, Heidelberg
2. Vize-Präsident Prof. Dr. Johannes Pfeilschifter, Essen
Prof. Dr. Jörg Bojunga, Frankfurt PD Dr. Vanadin Seifert-Klauss, München
Sekretär und Schatzmeister Prof. Dr. Heide Siggelkow, Göttingen
Dr. Johanna Faust, München
Berufspolitische Fragen Sektion Nebenniere, Steroide und Hypertonie
Dr. Cornelia Jaursch-Hancke, Wiesbaden Sprecher:
Dr. Reinhard Santen, Frankfurt Prof. Dr. Marcus Quinkler, Berlin
Mediensprecher Beirat:
Prof. Dr. Matthias M. Weber, Mainz PD Dr. med. Dr. rer. nat. Matthias Kroiss
Prof. Dr. Dr. h.c. Helmut Schatz, Bochum (Blogs) Prof. Dr. Stefanie Hahner, Würzburg
Schriftleitung Endokrinologie Informationen Dr. rer. nat. Mirko Peitzsch, Dresden
Prof. Dr. Matthias Schott, Düsseldorf Prof. Dr. Nada Rayes, Leipzig
Tagungspräsident 2018 Prof. Dr. Holger Willenberg, Rostock
Prof. Dr. Ulrich Schweizer, Bonn
Tagungspräsidentin 2019 Sektion Neuroendokrinologie
Prof. Dr. Heide Siggelkow, Göttingen Sprecher:
Tagungspräsident 2020 Prof. Dr. Sebastian Schmid, Lübeck
Prof. Dr. Stefan A. Wudy, Gießen Beirat:
Dr. Ulf Elbelt, Berlin
Akademie für Fort- und Weiterbildung der DGE PD Dr. Caroline Jung-Sievers, München
Sprecher: Prof. Dr. Ilkona Kreitschmann-Andermahr, Essen
Prof. Dr. C. Schöfl, Erlangen Dr. Ulrich Renner, München
Beirat: Prof. Dr. Marily Theodoropoulou, München
Dr. J. Faust, München Prof. Dr. Manfred Hallschmid, Tübingen
PD Dr. Feldkamp, Bielefeld Prof. Dr. Jürgen Honegger, Tübingen (Sprecher AG Hypophyse)
Dr. C. Jaursch-Hancke, Wiesbaden
Prof. Dr. J. Köhrle, Berlin AG Pädiatrische Endokrinologie und Diabetologie/
Dr. R. Santen, Frankfurt Deutsche Gesellschaft für Kinderendokrinologie
Dr. B. Stamm, Saarbrücken und -diabetologie (DGKED) e.V.
Prof. Dr. H.S. Willenberg, Rostock Sprecher:
M. Then, Altdorf Prof. Dr. Joachim Wölfle, Bonn
Beirat:
Sektion Angewandte Endokrinologie Dr. Christoph Brack, Celle
Sprecher: PD Dr. Sabine Heger, Hannover
Prof. Dr. Harald J. Schneider, München Prof. Dr. Berthold P. Hauffa, Essen
Beirat: Dr. Dirk Schnabel, Berlin
Dr. Julia K. Domberg, Oldenburg Dr. Simone von Sengbusch, Lübeck
PD Dr. Reinhardt Finke, Berlin
PD Dr. Onno E. Janßen, Hamburg Sektion Reproduktionsbiologie und -medizin
Dr. B. Schöfl-Siegert, Erlangen Sprecher:
Prof. Dr. Martin Götte, Münster
Sektion Diabetes und Stoffwechsel Beirat:
Sprecher: Prof. Dr. Ralf Dittrich, Erlangen
Prof. Dr. Matthias Blüher, Leipzig Prof. Dr. Artur Mayerhofer, München
Beirat: PD Dr. Vanadin Seifert-Klauss, München
Prof. Dr. Matthias Laudes, Kiel PD Dr. Joachim Weitzel, Dummerstorf
Prof. Dr. Martin Merkel, Hamburg Dr. Joachim Wistuba, Münster

6 Endokrinologie Informationen Sonderheft 2018


Die DGE

Sektion Schilddrüse Arbeitsgemeinschaft Young Active Research in


Sprecherin: Endocrinology (YARE)
Prof. Dr. Dr. Dagmar Führer-Sakel, Essen Sprecherin:
Beirat: Carmina Fuß, Würzburg
Prof. Dr. Heike Biebermann, Berlin Stellv. Sprecherin:
Prof. Dr. Jörg Bojunga, Frankfurt a. M. Henriette Undeutsch, Boston, USA
PD Dr. Stefan Karger, Leipzig Stephanie Burger-Stritt, Würzburg
Prof. Dr. Michael Kreißl, Magdeburg Yoshiyuki Henning, Düsseldorf
Prof. Dr. Thomas Musholt, Mainz Annekathrin Keiler, Dresden
Prof. Dr. Christine Spitzweg, München Tina Kienitz, Berlin
Rebecca Ölkrug, Lübeck
Arbeitsgemeinschaft Hypophyse und Hypophysentumore Torsten Schröder, Lübeck
Sprecher: Mareike Stieg, München
Prof. Dr. Jürgen Honegger, Tübingen
Beirat: Experimental and Clinical Endocrinology & Diabetes
PD Dr. R. Buslei, Erlangen Herausgeber:
PD Dr. J. Flitsch, Hamburg Prof. Dr. Thomas Gudermann, München
PD Dr. Harald Schneider, München Prof. Dr. Karsten Müssig, Düsseldorf
Prof. Dr. Martin Reincke, München
Arbeitsgemeinschaft Neuroendokrine Prof. Dr. H. Staiger, Tübingen
Gastrointestinale Tumore
Sprecher: European Journal of Endocrinology
Prof. Dr. Bertram Wiedenmann, Berlin Prof. Dr. Hermann M. Behre, Halle
Beirat:
Prof. Dr. Detlef K. Bartsch, Marburg Vertreter bei der European Union of Medical Specialists
Dr. Harald Lahner, Essen (UEMS)
PD Dr. Patricia Grabowski, Bad Berka/Berlin Prof. Dr. Jörg Bojunga, Frankfurt/Main
Prof. Dr. Stephan Petersenn, Hamburg PD Dr. Reinhard Finke, Berlin
Prof. Dr. Christine Spitzweg, München
Prof. Dr. Matthias M. Weber, Mainz Vertreter in der International Society of Endocrinology
Prof. Dr. Martin Reincke, München
Dr. Johanna Faust, München

Endokrinologie Informationen Sonderheft 20187


Jörg Bojunga UND Matthias Schmidt – Schilddrüsenknoten

Schilddrüsenknoten
Jörg Bojunga, Frankfurt und Matthias Schmidt, Köln

Abstract Schmid) mit dem Ziel über die Zytologie eine Dignitätswahr-
scheinlichkeit für einen Schilddrüsenknoten abzugeben. Eine
Der vorliegende Beitrag stellt die Häufigkeit und Vorgehensweise Differenzierung zwischen einem autonomen Adenom und
zur Abklärung von Schilddrüsenknoten in Deutschland dar. Ziele einem follikulären Karzinom ist mit der FNAB nicht möglich.
der Abklärung sind zum einen die Identifikation des malignitäts- 5. Die Abklärung von Schilddrüsenknoten mit sinnvoller Nut-
suspekten Schilddrüsenknotens und zum anderen der Nachweis zung aller prinzipiell verfügbarer Methoden hat zum Ziel, die
bzw. Ausschluss einer Schilddrüsenautonomie. Dies gelingt über richtige Therapie zu wählen (konservativ, Medikamente, Ra-
die Kombination der Methoden Ultraschall, Szintigraphie und dioiod, Operation, neue Techniken wie Mikrowellenablation
Feinnadelpunktion. Gemessen an der Häufigkeit von Schild- oder HIFU) und die Zahl invasiver Eingriff möglichst niedrig zu
drüsenknoten beträgt die Wahrscheinlichkeit für Malignität in halten.
Deutschland bei einem hypofunktionellen Schilddrüsenknoten
ca. 1%. Mit neuen Ultraschalltechniken wie der Elastographie 1. Einleitung
kann im Falle eines weichen Knotens Malignität durch einen sehr
hohen negativen prädiktiven Wert ausgeschlossen werden, aller- Knoten der Schilddrüse sind ein häufiger Befund in der Allge-
dings erlaubt die Methode keine Differenzierung zwischen einem meinbevölkerung [1–3]. Durch eine körperliche Untersuchung
follikulären Adenom und einem follikulären Karzinom. Der Ultra- mit Palpation der Schilddrüse sind sie bei 7-20% der Menschen
schall kann auch nicht zwischen einem hyper- oder hypofunkti- nachweisbar [4, 5]. Durch die zunehmende Verbreitung von
onellen Schilddrüsenknoten differenzieren. Dies gelingt mit der bildgebenden Verfahren hat auch die Prävalenz von SD-Knoten
Pertechnetat-Szintigraphie ab einer Knotengröße von 1 cm. Bei deutlich zugenommen: sie beträgt etwa 50-70% für den Ultra-
der Feinnadelpunktion sind in Deutschland zwei Klassifikations- schall [1, 3], 15% für die Computertomographie (CT) und die
systeme bekannt (Bethesda oder Schmid), die anhand des zytolo- Magnetresonanztomographie (MRT) [6, 7] sowie 1-2% für die
gischen Befundes eine Dignitätswahrscheinlichkeit angeben. Eine Fluorodeoxyglucose (FDG) Positronenemissionstomographie [8].
Differenzierung zwischen einem autonomen Adenom und einem Das Malignitätsrisiko für inzidentell diagnostizierten SD-Knoten
follikulären Karzinom ist mit der FNAB ebenfalls nicht möglich, beträgt hingegen nur 0,3-20% [9, 10] – stark abhängig von Risi-
weshalb vor einer FNAB mit einer Pertechnetat-Szintigraphie die kofaktoren und Präselektionsparametern. Insgesamt ist das Ma-
Frage des Vorliegens eines autonomen Adenoms geklärt sein lignitätsrisiko von inzidentell bei der Ultraschalluntersuchung de-
sollte. In selektierten Problemsituationen erlaubt die MIBI-SPECT tektierten SD-Knoten in der Vergangenheit deutlich überschätzt
eine weitere Dignitätsabschätzung. Im Falle eines unauffälligen worden, vor allem durch eine Präselektion an spezialisierten
Befundes hat die Methode einen negativen prädiktiven Wert von Zentren. Eine große retrospektive Studie hat ein Malignitätsri-
>= 97%. Im Falle eines pathologischen Befundes, i.e. einer ver- siko von 3,9% (858/21,748 Fälle) berichtet [11], eine andere
mehrten MIBI-Anreicherung, liegt der positive prädiktive Wert für prospektive Studie lediglich ein Risiko von 0,7% [33].  Zudem ist
Malignität in Deutschland bei ca. 15 – 20%. das Risiko in Deutschland, in den nächsten 10 Jahren an Schild-
drüsenkrebs zu sterben, mit <0,1% sehr niedrig [12].
Fazit Im klinischen Alltag ist man daher auf der einen Seite mit dem
Problem der hohen Anzahl mittels US detektierter SD-Knoten
1. Schilddrüsenknoten sind in Deutschland sehr häufig, die konfrontiert, die aber auf der anderen Seite ein sehr niedriges
Wahrscheinlichkeit für Malignität ist niedrig. Malignitätsrisiko aufweisen. Dieses Problem wird besonders an-
2. Moderne Ultraschallgeräte erlauben eine differenzierte schaulich an den Folgen von Screeningprogrammen: in Südko-
Schilddrüsenknotenabklärung, speziell die Elastographie hat rea hat ein Screening auf Schilddrüsenkrebs mittels US zu einer
einen hohen negativen Vorhersagewert im Falle eines wei- ca. 1500%igen Zunahme von SD-Malignomen, meist papilläre
chen Knotens. Mikrokarzinome, geführt [13–15]. Da dadurch auch die Anzahl
3. Ultraschallkriterien erlauben keine Aussage zur Funktiona- von SD-Operationen entsprechend zugenommen hat, stieg ent-
lität, die Pertechnetat-Szintigraphie ist geeignet ab einer sprechend die Anzahl von operativen Komplikationen: 11%
Schilddrüsenknotengröße von 1 cm eine Aussage zur Funkti- hatten einen postoperativen Hypoparathyreoidimus, 2% Rekur-
onalität („heiß“ = hyperfunktionell, „kalt“ = hypofunktionell, rensparesen [13]. Die Mortalität an SD-Malignomen hingegen
indifferent = isofunktionell) zu treffen. blieb unverändert – eine typische Konstellation für eine Überdi-
4. Bei der Feinnadelpunktion existieren in Deutschland zwei et- agnostik [16, 17].
was unterschiedliche Klassifikationssysteme (Bethesda und

8 Endokrinologie Informationen Sonderheft 2018


Jörg Bojunga UND Matthias Schmidt – Schilddrüsenknoten

US ist zweifellos die genaueste und kosteneffektivste Methode gener B-Bild-Saum (Halo), Form, Begrenzung, Kalzifizierungen,
für den Nachweis von SD-Knoten. Als Konsequenz aus den Stu- Vaskularisierung, Größe, Anzahl, Zusammensetzung (solide,
dien der letzten Jahre ist es jedoch vor allem geboten, die Cha- spongiform, zystisch) sowie Härte. Tabelle 2 gibt einen Überblick
rakterisierung der Knoten, die Auswahl der Patienten für weitere über die diagnostische Wertigkeit der einzelnen Ultraschallkrite-
Diagnostik wie der Feinnadelpunktion (FNAC), die Abschätzung rien (aus 20).
der Prognose sowie die Verlaufsuntersuchung zu verbessern.
Eine Übersicht über die Differentialdiagnose von Schilddrüsen- 2.1 Knotengröße und Knotenwachstum
knoten gibt Tabelle 1 (nach 18). Die Knotengröße wird in drei Dimensionen gemessen. Obwohl
einfach zu bestimmen ist die Knotengröße jedoch wenig hilf-
Ursachen für Schilddrüsenknoten
reich bei der Frage Malignität oder Benignität [21–24]. Manche
Studien berichten über eine erhöhte Malignitätsrate von Kno-
Benigne Struma nodosa ten >3-4 cm insb. aufgrund der erhöhten Rate falsch negativer
Chronisch lymphozytäre Thyreoiditis FNAC [25, 26]. Dieser Zusammenhang wird von anderen Studien
Einfache oder hämorrhagische Zyste jedoch nicht berichtet [27, 28, 29], es wird sogar eine Abnahme
Follikuläres Adenom des Malignitätsrisikos mit Zunahme der Knotengröße beschrie-
Subakute Thyreoiditis ben, die auch nicht auf eine erhöhte Rate falsch-negativer FNAC
Papilläres Karzinom (PTC) zurückzuführen ist [29]. In jedem Falle ändert sich im Falle eines
Follikuläres Karzinom (FTC) Malignitätsnachweises mit der Größe auch das pT-Stadium und
Hürthle-Zell Karzinom damit ggf. auch die Prognose [30].
Schlecht differenziertes Karzinom Kriterien für ein signifikantes Wachstum von Knoten sind nicht
Medulläres Karzinom (MTC) einheitlich definiert. Häufig verwandt wird ein Wachstum >3mm
Anaplastisches Karzinom
im größten Diameter, >20% als Fläche (2 Ebenen) und >50%
Primäres Lymphom der Schilddrüse
als Volumen (3 Ebenen). Es finden sich aber auch Angaben zur
Sarkom, Teratom, andere Tumore
Volumetrie >20% bzw. >30%. Die Zunahme des Knotenvolu-
Metastasen (insb. Nierenzellkarzinom)
mens >50% scheint dabei die valideste Messung darzustellen
Tabelle 1 [31] und sollte daher verwandt werden. Die Frage, ob signifi-
kantes Größenwachstum einen unabhängigen Parameter für
Malignität darstellt, wird kontrovers diskutiert. Studien zeigen,
2. Einzelne US-Kriterien für Malignität dass das Malignitätsrisiko von Knoten, die aufgrund eines sign.
Größenwachstums operiert wurden, mit <3% deutlich niedri-
Seit der Erstbeschreibung des US als Methode zur Untersuchung ger ist als jenes von Knoten, die aufgrund anderer Gründe rese-
der Schilddrüse durch Fujimoto in 1967 [19] wird US als Stan- ziert wurden, wo dieses Risiko ca. 10% betrug [32]. Auch eine
dardmethode zur Charakterisierung von SD-Knoten angewandt. prospektive Studie mit follow-up von Schilddrüsenknoten über
Hierbei sind zahlreiche einzelne Kriterien für Malignität mit un- 5 Jahre zeigte mit 0,7% nicht nur eine insg. sehr geringe Malig-
terschiedlicher Sensitivität und Spezifität herausgearbeitet wor- nitätsrate, sondern auch, dass die Mehrzahl der SD-Malignome
den. Zu diesen Kriterien zählen Echogenität, schwächer echo- im Verlauf dieser Zeit nicht gewachsen waren [33].

US-Kriterium Sensitivität (%) Spezifität (%) Pos. prädiktiver Wert Post-Test Wahr-
(%) scheinlichkeita (%)
„taller than wide“b 26,7 96,6 47,0 7,6
Fehlender Halo 56,4 72,0 18,1 6,2
Fehlende Elastizität 87,9 86,2 41,3 1,4
Heterogenität 47,5 70,0 14,8 7,5
Schwächer echogen 62,7 62,3 15,7 6,3
Solider Knoten 72,7 53,2 14,6 5,3
Mikrokalzifizierungen 39,5 87,8 26,4 7,0
Solitärer Knoten 53,0 60,2 12,8 7,8
Zentr. Vaskularisation 45,9 78,0 18,7 7,1
Irreguläre Begrenzung 50,5 83,1 24,7 6,1
a
Wahrscheinlichkeit für Malignität im Falle eines negativen Testresultats
b
taller than wide: größer in der anteroposterioren Dimension als in der Querabmessung
Tabelle 2: US-Kriterien für die Malignitätsbeurteilung von Schilddrüsenknoten adaptiert nach Remonti et al.

Endokrinologie Informationen Sonderheft 20189


Jörg Bojunga UND Matthias Schmidt – Schilddrüsenknoten

2.2 Elastizität nische Gesamteinschätzung erfolgen, die auch weitere Kriterien


Ein klassisches Kriterium der Malignität von SD-Knoten ist eine wie Organüberschreitung oder suspekte Lymphknoten mit ein-
harte Konsistenz bei der Palpation [34]. Bisher war dieses Kriteri- bezieht. Inzwischen existieren Empfehlungen zur Anwendung
um subjektiv und abhängig von der Erfahrung des Untersuchers. der Elastographie bei Erkrankungen der Schilddrüse [54].
Mit der Einführung von ultraschallbasierten Verfahren zur Mes-
sung von Gewebehärte, der sog. Elastographie, steht ein repro- 3. Klassifizierungssysteme zur Risikostratifizierung
duzierbares ultraschallbasiertes Verfahren zur Verfügung [35].
Hierbei unterscheidet man Druck- (strain) von Scherwellen-Elas- In Meta-Analysen sind die besten sonographischen Einzelkrite-
tografieverfahren [35, 36]. Bei der Strain-Elastografie (SE) wird rien für Malignität eine tiefer-als-breit Form für Malignität und
die relative Gewebehärte durch Unterschiede in der Schallaus- spongiforme oder zystische Erscheinung die besten für Benigni-
breitung zwischen nicht komprimiertem und komprimiertem Ge- tät [10]. Da jedoch kein einzelnes sonographisches Kriterium für
webe ermittelt. Das Verfahren funktioniert in Echtzeit während die Malignitätsbeurteilung ausreichend sensitiv und spezifisch ist,
der Untersuchung, wobei man in der rechten Hälfte des Ultra- wurden Kombinationen bzw. Cluster von Kriterien untersucht.
schallbildes das gewohnte B-Bild sieht, während im linken Bild- Cappelli et al. berichteten, dass die Kombination einer tiefer-als-
teil das elastografische Bild über das B-Bild projiziert wird. Neben breit Form mit mind. zwei weiteren Kriterien (Mikrokalzifizierun-
einer farblichen Darstellung ist auch die quantitative Messung gen, unscharfe Begrenzung, schwächer echogene Erscheinung)
der Komprimierbarkeit eines definierten Areals als Prozentwert den besten Kompromiss aus diagnostischer Genauigkeit und
als sog. Strain-value möglich. Das Verfahren ermöglicht eine Kosteneffektivität aufweist [55]. In der Studie von Kim et al. [56]
sehr gute Detailauflösung, sodass auch sehr kleine Strukturen wurde gezeigt, dass bei Vorliegen eines der Kriterien Mikrokal-
valide untersucht werden können [37, 38]. Bei der Scherwellen- zifizierungen, tiefer-als-breit Form, unscharfe Begrenzung oder
Elastografie (SWE) wird eine mechanische oder akustische Welle deutlich schwächer echogene Erscheinung 94% der Schilddrü-
ins Gewebe ausgesandt und die Ausbreitungsgeschwindigkeit senmalignome entdeckt werden mit einer NPV von 96%. Eine
von Scherwellen im Gewebe gemessen. Je steifer das Gewebe andere neue Meta-Anaylse hat gezeigt, dass die Kombination
umso schneller ist die Ausbreitungsgeschwindigkeit. Hierbei Mikrokalzifizierungen, tiefer-als-breit Form, unscharfe Begren-
wird je nach Verfahren entweder die Ausbreitungsgeschwin- zung oder fehlende Elastizität die besten Vorhersage für Mali-
digkeit in m/s angegeben oder die Steifheit durch eine Formel gnität aufweist [20].
aus Gewebedichte und Ausbreitungsgeschwindigkeit berechnet Insgesamt ist es jedoch nicht gelungen, eine einheitliche Ver-
und in kPa angegeben. wendung der Kriterien zu erreichen. In den letzten Jahren wurde
Die Elastographie von SD-Knoten zur Dignitätsbeurteilung daher versucht, standardisierte Befundbeschreibungen zu eta-
wurde in zahlreichen Studien untersucht [39–48]. Zusammen- blieren, die die Vorhersage von Malignität verbessern und ein-
gefasst hat die Elastographie für diese Indikation eine hohe heitliche Empfehlungen geben, in welcher Situation eine FNAB
Sensitivität und Spezifität [38]. In einer aktuellen Meta-Analyse durchgeführt werden soll. Entsprechend des „Breast Imaging
war Elastizität einer von vier Ultraschallkriterien mit dem bes- Reporting and Data System“ des American College of Radiology
ten Vorhersagewert für Malignität – neben tiefer-als-breit Form, (BI-RADS), das standardisierte Malignitäts- bzw. Benignitätska-
Mikrokalzifizierungen und unscharfer Begrenzung [10]. Für Un- tegorien mit evaluierten prozentualen Malignitätswahrschein-
tersuchungen auf Erkrankungen mit niedriger Prävalenz – hierzu lichkeiten als Grundlage für das weitere klinische Management
gehört das SD-Karzinom – ist neben einer hohen Sensitivität und definiert, wurde analog ein „Thyroid Imaging Reporting and
Spezifität jedoch vor allem ein hoher negativ prädiktiver Wert Data System“ (TIRADS) vorgeschlagen [57]. Die Klassifikation
(NPV) notwendig [49]. Die Elastographie zeigt mit einem NPV besteht aus 6 Kategorien, wobei K1 eine normale Schilddrüse
von 93-99% einen sehr guten Wert zum Ausschluß eines ma- und K6 eine maligne Zytologie darstellen. Die Kategorien 2 –
lignen Knoten [50, 51]. In einer Meta-Analyse war der NPV – 5 definieren sonografische Komplexkriterien mit ansteigender
d.h. Ausschluß von Malignität – für weiche bzw. überwiegend Malignitätsrate: TIRADS 2: 0 %, 3: < 5%, 4a: 5 – 10 %, 4b:
weiche Knoten 97%, für vollständig weiche Knoten 99%; die 10 – 80 %, 5: > 80 %. Hiernach ist eine FNAB der Kategorien
Autoren schlußfolgerten, dass in diesen Fällen keine FNAC not- 4 und 5 sinnvoll. Bis heute hat sich dieses System jedoch nicht
wendig ist, da sie die diagnostische Genauigkeit nicht erhöht durchgesetzt, da es kompliziert und zudem – wie Folgestudien
[48]. Auch in Deutschland zeigte die Elastographie in einer gro- gezeigt haben – schlecht reproduzierbar ist [58]. Es wurde daher
ßen, prospektiven Multicenterstudie sehr gute Ergebnisse [52]. eine vereinfachte TIRADS-Klassifikationen vorgeschlagen und
Der PPV ist hingegen deutlich geringer, d.h. ein harter Knoten ist evaluiert, die allein aufgrund der B-Bild-Sonografie eine Risiko-
je nach Studie in max. 30-50% der Fälle maligne. abschätzung für Malignität und damit Selektion für eine FNAB
Wichtig zu betonen aber sind Limitierungen der Elastographie: erlauben [23]. Bei Vorliegen von 2 oder mehr Risikokriterien ist
sie ist nicht valide bei ausgedehnten Makrokalzifizieren sowie eine FNAB indiziert. Diese Kriterien sowie ihre Aussagekraft sind
überwiegend zystischen Knoten [53]. Auch sollte immer eine kli- in Tab. 3 zusammengefasst [59].

10  Endokrinologie Informationen Sonderheft 2018


Jörg Bojunga UND Matthias Schmidt – Schilddrüsenknoten

Sonographisches Kriterium Odds ratio für Malignität mit der Größe assoziiert ist. Eine FNAB für Knoten <1cm wird
(multivariate Analyse) hier nicht mehr empfohlen (Tabelle 4).
Zusammensetzung   Obwohl diese Kriterien zum Zeitpunkt der Publikation noch
solide 1,8 nicht prospektiv evaluiert waren, haben nachfolgende Studien
gemischt 1 die Wertigkeit des Systems nachgewiesen. Eine Studie, in der die
Echogenität   TIRADS-Klassifikation nach Kwak et al. [23] mit der 2015 ATA-
Hyper-/isoechogen 1 Klassifikation verglichen wurde, hat die Effektivität der Systeme
schwächer echogen 1,9 zur Risikostratifizierung von SD-Knoten bestätigt [61]. Ebenso
stark schwächer echogen 3,8 wurde gezeigt, dass die ATA-Kriterien von 2015 im Vergleich
Ränder   zu den ATA-Empfehlungen von 2009 besser zur Risikostratifi-
scharf begrenzt 1 zierung von SD-Knoten geeignet sind [62]. Deutsche Empfeh-
mikrolobuliert 5
lungen [63] sprechen sich für eine FNAB von sonographisch sus-
unscharf begrenzt 15,3
pekten Knoten >1cm nach szintigraphischem Ausschluß einer
Kalzifizierungen  
Autonomie aus bzw. für sonographisch suspekten Knoten <1cm
keine Kalzifizierungen 1
Makrokalzifikationen 1,4 nach Größenwachstum in einem Kontrollintervall von 3-6 Mo-
Mikrokalzifikationen 5,9 nate aus. Für alle anderen Knoten wird eine Verlaufskontrolle
Form   nach 12 Monaten empfohlen. Die Definition und Aussagekraft
wider than tall 1 eines signifikanten Größenwachstums sind oben dargestellt.
taller than wide 3,7 Nicht ausreichend abgebildet in diesen Empfehlungen sind Kno-
Tabelle 3: TIRADS nach Kwak et al. ten, die zwar <1cm, jedoch sonographisch N+ und/oder eine
Überschreitung der Organgrenze (=pT3b) aufweisen. Diese
Im Jahr 2015 hat die Amerikanische Schilddrüsengesellschaft sollten unmittelbar weiterer Diagnostik und Therapie zugeführt
ATA aktualisierte Leitlinien zur sonographischen Beurteilung von werden.
SD-Knoten publiziert [60]. Hier werden 5 Kategorien mit anstei-
gender Malignitätsrate beschrieben, die sich ausschließlich auf 4. Verlaufskontrollen von Schilddrüsenknoten
B-bildsonographische Kriterien beziehen. Neben der Risikoka-
tegorie wird zusätzlich die Knotengröße für die Indikation zur Da die überwiegende Zahl der SD-Knoten weder einer FNAB
FNAB herangezogen. Da die Knotengröße jedoch nicht mit der zugeführt noch chirurgisch entfernt werden, ist eine sonogra-
Malignitätsrate korreliert, ist der Hintergrund der Empfehlung phische Verlaufskontrolle klinische Praxis. Je nach Risikostra-
die Prognose im Falle von Malignität, die durch das pT-Stadium tifizierung reichen die Empfehlungen für ein Kontrollintervall

ATA-Risikokategorie Malignitätsrisiko Sonographische Kriterien FNAB


(größter Durchmesser)
5. Hochgradig suspekt >70-90% Solider schwächer echogener Knoten oder schwächer echo- Empfohlen >1cm
gener partiell zystischer Knoten mit einem oder mehreren
der folgenden Merkmale: unregelmäßige Begrenzung (defi-
niert als infiltrativ, mikrolobuliert oder spikuliert), Mikrokalzi-
fizierungen, tiefer-als-breit Form, unterbrochene ringförmige
Verkalkungen mit kleinen schwächer echogenen hinaus-
drängenden Gewebeanteilen, extrathyroidale Infiltration
4. Intermediär suspekt 10-20% Schwächer echogener solider Knoten mit glatter Randbe- Empfohlen >1cm
grenzung, ohne Mikrokalzifizierungen, tiefer-als-breit Form
oder extrathyreoidale Infiltration
3. Gering suspekt 5-10% Isoechogener oder stärker echogener Knoten oder partiell Empfohlen >1,5cm
zystischer Knoten mit exzentrischen soliden Anteile ohne
unregelmäßige Begrenzung, Mikrokalzifizierungen, tiefer-
als-breit Form, extrathyroidale Infiltration
2. Sehr gering suspekt <3% Spongiformer oder teilweise zystischer Knoten ohne Erwägen >2cm;
sonographischen Nachweis von Merkmalen, die in der beobachten ohne FNAB
gering, intermediär bzw. hochgradig suspekten Kategorie ebenfalls mögliche
beschrieben sind Option
1. Gutartig <1% Ausschließlich zystische Erscheinung Keine FNAB
Tabelle 4

Endokrinologie Informationen Sonderheft 201811


Jörg Bojunga UND Matthias Schmidt – Schilddrüsenknoten

von 3 Monaten über 6, 12 bis hin zu 24 Monaten [63, 64]. Die Szintigraphie bei Schilddrüsenknoten ab 1 cm Durchmesser [72]
wissenschaftliche Evidenz für diese Empfehlungen ist sehr ge- unabhängig von der Stoffwechsellage. Ziel ist die funktionelle
ring. Sinnvoll erscheint ein Intervall bei auffälligen Knoten, die Bewertung eines Schilddrüsenknotens. Die Übertragung euro-
zum Zeitpunkt der Untersuchung keiner weiteren Diagnostik päischer [73] oder amerikanischer Empfehlungen [74], dass eine
zugeführt werden, von mindestens 6 Monaten, ansonsten übli- Schilddrüsen-Szintigraphie nur bei erniedrigtem TSH durchge-
cherweise 12-24 Monate. Die Verkürzung des Kontrollintervalls führt werden soll, negiert die Tatsache, dass es autonome Ade-
aufgrund eines unsicheren sonographischen Befundes sollte ver- nome in Euthyreose, in latenter und in manifester Hyperthyreose
mieden werden: bei höhergradigem Anhalt für einen malignen gibt.
Knoten ist weitere Diagnostik, häufig eine FNAB sinnvoll. Neuere Luster et al. untersuchten die Prävalenz von szintigraphisch hei-
Studien geben Hinweise, dass ein Kontrollintervall von 36 Mona- ßen, kalten und indifferenten Schilddrüsenknoten bei Patien-
ten ausreichend sein könnte, wenn eine benigne Zytologie vorlag ten mit einem solitären Schilddrüsenknoten. Ein heißer Knoten
[65]. Bei älteren Menschen kann aufgrund des sehr niedrigen Ri- wurde definiert durch einen TSH < 0,3 mU/l mit einer Anreiche-
sikos über die Verlängerung des Intervalls bis hin zur Beendigung rung im Knoten bei Suppression des paranodulären Gewebes.
der sonographischen Kontrolle nachgedacht werden [33, 66]. Ein warmer Knoten wurde definiert durch einen TSH-Wert zwi-
Möglicherweise hat aber auch die sonographische Verlaufskon- schen 0,3 und 4 mU/l mit einer Anreicherung im Knoten über
trolle von Frühstadien des zytologisch nachgewiesenen PTC bei dem paranodulären Gewebe. Ein indifferenter Knoten zeigte
ausgewählten Patienten, insb. älteren Menschen, zukünftig ei- definitionsgemäß ein isointenses Anreicherungsverhalten zum
nen Stellenwert [67, 68]. Zweifellos wird dies nur adäquat mög- paranodulären Gewebe und ein kalter Knoten eine gegenüber
lich sein durch eine präzise und valide US-Untersuchung der dem paranodulären Gewebe verminderte Anreicherung jeweils
Schilddrüse sowie der umgebenden Halsstrukturen [69]. bei TSH-Werten zwischen 0,3 und 4 mU/l. Von 489 Patienten
hatten als größte Gruppe 43,3% indifferente Knoten. 21,2%
5. Soll man auf Schilddrüsenknoten screenen? hatten heiße, 12,8% warme und 22,7% kalte Knoten [75].
Der normofunktionelle Knoten war damit der häufigste Befund
Aufgrund der Häufigkeit von SD-Knoten scheint ein sonogra- bei der Erstdiagnostik eines solitären Schilddrüsenknotens [75].
phisches Screeningangebot nahezuliegen. Da sonographische Görges et al. untersuchten die Verteilung subnormaler und
Screeninguntersuchungen jedoch zu einem massiven Anstieg normaler TSH-Werte bei autonomen Schilddrüsenadenomen.
der SD-Karzinominzidenz, meist papillären Mikrokarzinomen, Von 514 Patienten hatte mit 80% die Mehrzahl der Patienten
geführt haben, nicht jedoch zu einer Absenkung der Mortalitäts- eine Autonomie mit einem TSH basal im Normbereich, i.e. TSH-
rate, müssen diese Screeninguntersuchungen kritisch hinterfragt Werten zwischen 0,34 und 3,5 mU/l. Lediglich bei 20% der
werden. Aufgrund dieser Daten sowie den potenziellen Schäden Patienten mit hyperfunktionellen Knoten lagen die TSH-Werte
durch Übertherapie (insb. Rekurrensparesen, permanenter Hy- mit < 0,1 bis 0,33 mU/l im subnormalen Bereich. Das autonome
poparathyreoidismus) hat die US Preventive Services Task Force Volumen betrug im Median 2,2 ml (Range 0,2 – 48 ml), der
(USPSTF) 2017 die Empfehlung ausgesprochen, asymptomati- mediane Tc-Uptake lag bei 1,1% (Range 0,2 – 5,7%). Görges
sche Erwachsene nicht mehr auf das Vorliegen eines Schilddrü- et al. schlussfolgerten, dass es in Deutschland nicht sinnvoll ist,
senkarzinoms zu screenen [70]. Die Deutsche Gesellschaft für eine Szintigraphie auf Patienten mit subnormalen TSH-Werten
Endokrinologie (DGE) hat in ihrer „Klug entscheiden“-Initiative zu beschränken [76]. Graf et al. bestätigten diese Befunde: Aus
die Empfehlung ausgesprochen, bei asymptomatischen älte- einer unausgewählten Patientengruppe wurden 476 Patienten
ren Menschen routinemäßig keinen Ultraschall der Schilddrüse mit Knotenstrumen mittels Szintigramm auf das Vorliegen einer
durchzuführen [66]. Bemerkenswerterweise haben in älteren fokalen Autonomie untersucht. Bei 32 % aller fokalen Auto-
Studien nicht palpable SD-Knoten das gleiche Malignitätsrisiko nomien war das TSH erniedrigt (< 0,4 μU/ml) oder supprimiert,
wie sonographisch bestätigte tastbare Knoten gleicher Größe bei 68 % dagegen ≥ 0,4 μU/ml [77]. Die Schilddrüsen-Szinti-
[71]. graphie erlaubt also eine Knotendifferenzierung über deren
Die o.g. Empfehlungen beruhen auf dem heutigen Kenntnis- Funktionalität. Ein heißer bzw. warmer (i.e. hyperfunktioneller)
stand und den insb. sonographischen Beurteilungen, die in die Schilddrüsenknoten wird als autonomes Adenom gewertet, was
zugrundeliegenden Studien eingegangen sind. Dies zeigt die ein benigner Befund ist. Eine Feinnadelpunktion ist hier nicht
Notwendig, die sonographische Charakterisierung von SD-Kno- indiziert. Die Differenzierung eines follikulären Adenoms von
ten weiter zu verbessern und dies in wissenschaftlichen Studien einem follikulären Karzinom gelingt nur histologisch über den
zu untersuchen. Nur so kann die Grundlage geschaffen werden, Nachweis von Gefäßeinbrüchen. Würde man die Punktion auto-
diese Empfehlungen zu differenzieren und ggf. zu revidieren. nomer Adenome einführen, würden falsch-positive zytologische
Befunde generiert werden, nämlich der Befund einer follikulären
6. Schilddrüsen-Szintigraphie (Pertechnetat) Proliferation. In der eigenen Klinik werden autonome Adenome
nicht punktiert und vor einer Punktion ist ein aktuelles Schild-
Die Verfahrensanweisung der Deutschen Gesellschaft für Nu- drüsen-Szintigramm erforderlich. Ein anderes Vorgehen würde
klearmedizin empfiehlt die Anfertigung einer Schilddrüsen- nur die Zahl nicht indizierter Operationen erhöhen. Die Schild-

12  Endokrinologie Informationen Sonderheft 2018


drüsen-Szintigraphie erlaubt in Zusammenschau mit den Labor-
werten und dem sonographischen Befund die Diagnosestellung
einer Schilddrüsenautonomie und auch die Entscheidung, ob
eine definitive Therapie (Radioiodtherapie oder Operation) in-
diziert ist [78]. Auch indifferente Schilddrüsenknoten sind weit
überwiegend benigne Befunde. Die Malignitätswahrscheinlich-
keit kalter (i.e. hypofunktioneller Schilddrüsenknoten) liegt in
Deutschland bei < 5%.

7. Feinnadelpunktion (FNAB)

Maligne Schilddrüsenknoten sind gemessen an der Gesamt-


zahl von Schilddrüsenknoten in Deutschland selten. Die Wahr-
scheinlichkeit für einen malignen Knoten beträgt in Deutschland
schätzungsweise etwa 1:1000 [79–81].
Die FNAB verfolgt folgende Ziele:
– Ausschluss/Nachweis von Malignität
– Festlegung auf den Typ des Malignoms
– Früherkennung von Malignomen
– Malignomtyp-gerechte Operationsplanung
– Vermeidung „diagnostischer“ Operationen
Dabei ist es ein prinzipielles Problem jeder Zytologie, dass der
ausschließliche Nachweis von zytologisch benignen Zellen ein
Malignom niemals ausschließen kann. Allerdings macht eine ne-
gative Zytologie ein Malignom unwahrscheinlich.
Die Forderung, alle Schilddrüsenknoten ab 1 cm Durchmes-
ser (oder gar ab 0,5 cm Durchmesser) zu punktieren, wäre in
Deutschland nicht wirklich realisierbar. Schicha et al. empfahlen
in ihrer Analyse unter Anwendung des sequenziellen Bayes-The-
orems eine Präselektion von Schilddrüsenknoten für die Feinna-
delpunktion unter Kombination von Kriterien der Sonographie
und der Szintigraphie [81]. Unter der Annahme, dass alle Schild-
drüsenknoten direkt nach dem sonographischen Nachweis der
Feinnadelpunktion zugeführt und deren Sensitivität und Spezifi-
tät bei 85% läge, errechnete sich nach dem Bayes-Theorem ein
positiver prädiktiver Wert eines pathologischen Zytologiebefun-
des von nur 1,5%. Selbst bei einem zweiten unabhängigen Test-
verfahren (z.B. molekulargenetische Untersuchungen an Thyre-
ozyten, Sensitivität für einen positiven Mutationsnachweis 50%,
Spezifität 95%) und Anwendung des sequenziellen Bayes-The-
orems stiege der positive Vorhersagewert eines pathologischen
„Doppelbefundes“ auf nur 13%. Bei einem solchen Algorithmus
blieben zudem 58% aller Schilddrüsenkarzinome unentdeckt.
Als Konsequenz ist eine Präselektion von Knoten für die Feinna-
delpunktion erforderlich, um eine Prätestwahrscheinlichkeit für
Schilddrüsenmalignome von mindestens 5 – 10% zu erzielen.
Hierzu ist die Kombination von Kriterien der Sonographie und
Szintigraphie, auch bei normwertigen TSH-Wert, geeignet [81].
Daraus ist zu schlussfolgern, dass vorzugsweise sonographisch
suspekte, szintigraphisch kalte Schilddrüsenknoten für die Fein-
nadelaspirationsbiopsie in Frage kommen. Die Häufigkeit von
nicht aussagekräftigen zytologischen Befunden schwankt nach
Literaturangaben erheblich, liegt teils unter 5% teils über 30%
und erfordert nach üblichen Empfehlungen die Wiederholungs-

Endokrinologie Informationen Sonderheft 201813


Jörg Bojunga UND Matthias Schmidt – Schilddrüsenknoten

punktion [82]. Die Indikation zur Feinnadelpunktion wird in der Befund­ Zytologi­ Klinisches Malignitäts­
internationalen Literatur immer weiter ausgeweitet, mittlerwei- kategorie scher Befund Vorgehen risiko
le auch auf Schilddrüsenknoten von unter 1 cm Durchmesser.
SD-Befund­ Follikuläre Operation – 15 – 30%
Dabei besteht in Deutschland offensichtlich eine deutliche Dis-
kategorie III Neoplasie histologische
krepanz zwischen der Zahl durchgeführter FNAB und der Zahl
Abklärung
pathologischer Befunde. Nach Grußendorf beträgt die Malig-
SD-Befund­ Verdacht auf Operation – 60 – 75%
nomwahrscheinlichkeit für einen kalten SD-Knoten 0,7% (Gru-
kategorie IV Malignom histologische
ßendorf, persönliche Mitteilung). Es gibt aktuelle Stimmen, die
Abklärung
ein Umdenken angesichts der Diskrepanz zwischen der hohen
SD-Befund­ Zytologisch Operation – 97 – 99%
Anzahl von Punktionen und der demgegenüber nur geringen
kategorie V sicher maligne histologische
Zahl pathologischer Befunde fordern. Smith-Bindemann et al.
Abklärung
untersuchten 8806 Patienten an der University of California in
San Francisco im Zeitraum 1 / 2000 bis 5 / 2005 und fanden 105
Patienten mit einem Schilddrüsenkarzinom. Eine Knotengröße > Die FNAB ist in der klinischen Routine nicht trivial und braucht
2 cm (odds ratio 3,6), ein vollständig solider Aufbau (odds ratio Erfahrung. Bis zu bis zu 25% aller Punktate sind technisch inad-
4,0) und Mikrokalzifikationen (odds ratio 8,1) waren mit einem äquat, bei der Dünnschicht-Zytologie kann die Rate noch höher
erhöhten Malignitätsrisiko assoziiert. Die Autoren schlussfolger- liegen.
ten, dass durch diese stringenteren Kriterien mit Punktion von Mindestanforderungen an eine adäquate FNAB sind:
Schilddrüsenknoten mit wenigstens zwei Malignitätskriterien – 6 normale Follikelzellverbände aus 2 getrennten Punktionen
die Zahl unnötiger FNAB um mindestens 90% reduziert werden (Hamburger et al.) oder
würde bei niedrigem Restrisiko für ein Schilddrüsenmalignom – 5 normale Follikelzellverbände mit je 10 Epithelien (Empf. d.
[83]. Papanicolaou-Gesellschaft)
Für die Bewertung der FNAB werden folgende Kategorien ver- Hinsichtlich des Einsatzes der FNAB sei auf Unterschiede zwischen
wendet: den USA und Deutschland/Österreich hingewiesen (Schmid et al.):

Original Bethesda-Klassifikation in der Fassung von Ali Situation USA


und Cibas (2010) – Wichtiges frühes Triage-Instrument bei der Abklärung von
Diagnostic category Risk of malignancy Schilddrüsenknoten
– Fast jeder Knoten wird punktiert
I Non diagnostic or unsatisfactory 1-4%
– SD-Operationen sollten überwiegend bei Malignomen durch-
II Benign 0-3% geführt werden
III Atypia of undetermined signifi- 5-15% – Daher ist die Beurteilung von FNABs eher vorsichtig (Bethes-
cance (AUS) or follicular lesion of da-Gruppe III)
undetermined significance (FLUS)
IV Follicular neoplasm or suspicious 15-30% Situation Deutschland/Österreich
for a follicular neoplasm – Jeder Knoten ist ein potentieller Kandidat zur Operation
V Suspicious for malignancy 60-75% – Punktiert werden weniger als 30% aller Knoten
– Klinische, sonographische und/oder zytologische „Auffällig-
VI Malignant 97-99%
keiten“ unterstützen die OP-Indikation
– FNAB als Management-Hilfe bei bereits gestellter OP-Indikation
Schmid et al. (UK Essen) haben u.a. wegen der problema­
tischen Bethesda III-Kategorie folgende Einteilung emp­
fohlen: 8. Tc-99m-MIBI-SPECT (Sestamibi-Szintigraphie)

Befund­ Zytologi­ Klinisches Malignitäts­ Zur weiteren Abklärung kalter Schilddrüsenknoten steht die
kategorie scher Befund Vorgehen risiko Schilddrüsen-Szintigraphie mit Tc-99m-MIBI zur Verfügung. Es
SD-Befund­ Technisch Kurzfristige 1 – 4% handelt sich um ein Radiopharmakon, das in der kardiologischen
kategorie I inadäquat Wiederholung Ischämie- und Vitalitätsdiagnostik eingesetzt wird, zur Lokalisa-
des Punktats tion von Nebenschilddrüsenadenomen bei Hyperparathyreoidis-
SD-Befund­ Zytologisch Kontrolle des 0 – 3% mus und zur Detektion eines Mammakarzinoms, v.a. in dichtem
kategorie II benigne punktierten Brustdrüsengewebe. Letztere Indikation dokumentiert bereits
Knotens die Eigenschaft von Tc-99m-MIBI, ein unspezifisches Tumorradi-
Ggf. Repunktion opharmakon zu sein. Es werden mehrere Anreicherungsmecha-
(nach 6 – 12 nismen diskutiert, u.a. eine elektrostatische Bindung des positiv
Monaten) geladenen Tc-99m-Sestamibi an die negativ geladene Mitochon-

14  Endokrinologie Informationen Sonderheft 2018


Jörg Bojunga UND Matthias Schmidt – Schilddrüsenknoten

drienmembran, wobei Mitochondrienreichtum in differenzierten 7. Youserm DM, Huang T, Loevner LA, Langlotz CP. Clinical and econo-
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erhöhter Malignomwahrscheinlichkeit zu selektieren, wurden thyroid incidentalomas detected by 18F-fluorodeoxyglucose positron
bereits 1993 publiziert [85]. Im Jahr 2007 berichteten Hurtado– emission tomography: a systematic review. Thyroid. 2012;22(9):918-
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ein differenziertes Schilddrüsenkarzinom gefunden wurde doi:10.1210/jc.2006-0690.
(negativer prädiktiver Wert: 100%), wohingegen alle 127 Pa- 10. Brito JP, Gionfriddo MR, Al Nofal A, et al. The accuracy of thyroid
tienten mit einem differenzierten Schilddrüsenkarzinom einen nodule ultrasound to predict thyroid cancer: systematic review and
positiven Befund in der Tc-99m-MIBI-Szintigraphie hatten [86]. meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(4):1253-1263.
Aktuellere Original- und Übersichtsarbeiten berichteten über doi:10.1210/jc.2013-2928.
einzelne falsch-negative Befunde. Vor allem papilläre Mikro- 11. Lin J-D, Chao T-C, Huang B-Y, Chen S-T, Chang H-Y, Hsueh C. Thy-
roid cancer in the thyroid nodules evaluated by ultrasonography
karzinome können dem Nachweis in der MIBI-Szintigraphie
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entgehen. Weitere Publikationen konnten zeigen, dass bei doi:10.1089/thy.2005.15.708.
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Schilddrüsenkarzinom mit hoher Wahrscheinlichkeit (Negativer January 11, 2015.
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Vorhersagewert > 96%) aus [84, 87]. Der positive prädiktive
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drüsen-Szintigraphie mit Pertechnetat und eine vermehrte An- 14. Lee J-H, Shin SW. Overdiagnosis and screening for thyroid can-
reicherung in der Schilddrüsen-Szintigraphie mit Tc-99m-MIBI, cer in Korea. Lancet (London, England). 2014;384(9957):1848.
ist abhängig vom untersuchten Patientenkollektiv und der Prä- doi:10.1016/S0140-6736(14)62242-X.
testwahrscheinlichkeit. Für Deutschland liegen drei Publikatio- 15. Brito JP, Al Nofal A, Montori VM, Hay ID, Morris JC. The Impact of
nen vor, nach denen die Wahrscheinlichkeit für einen malignen Subclinical Disease and Mechanism of Detection on the Rise in Thy-
roid Cancer Incidence: A Population-Based Study in Olmsted County,
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Endokrinologie Informationen Sonderheft 201817


Johannes Pfeilschifter – Langzeittherapie der Osteoporose

Langzeittherapie der Osteoporose mit Bisphosphonaten


oder Denosumab
Johannes Pfeilschifter, Bochum

Abstract
Die „Fracture Intervention Trial Long-term Extension”
Die Evidenz einer Langzeittherapie der Osteoporose mit Bis-
(FLEX)-Studie
phosphonaten oder Denosumab ist limitiert. Eine Therapie der
Osteoporose mit Bisphosphonaten oder Denosumab sollte in Die beste verfügbare Evidenz zur Frakturinzidenz bei einer
regelmäßigen Abständen auf der Grundlage des Nutzens und Langzeittherapie der Osteoporose mit Bisphosphonaten kommt
der potentiellen Risiken des jeweiligen Präparates für jeden Pati- aus drei randomisierten Studien, die deshalb etwas ausführli-
enten individuell sorgfältig reevaluiert werden. Bisphosphonate cher dargestellt werden sollen. Auch bei den Ergebnissen die-
haben aufgrund ihrer langen Verweildauer im Knochen auch ser Studien sollte allerdings die niedrige Zahl der Patienten und
nach Beendigung der Therapie eine residuale Wirkung auf den Frakturen in diesen Studien und der post hoc exploratorische
Knochenstoffwechsel. Die Beendigung einer Therapie mit De- Charakter vieler Analysen beachtet werden. In der FLEX-Studie
nosumab war in klinischen Studien oder anschließenden Obser- wurden 1099 postmenopausale Frauen in einem mittleren Alter
vationsstudien dagegen mit einer überschießenden Erhöhung von 73 Jahren im Anschluss an eine im Mittel fünfjährige The-
des Knochenumbaus und einer raschen Abnahme der unter der rapie mit Alendronat für weitere fünf Jahre randomisiert und
Therapie mit Denosumab gewonnenen Knochendichte verbun- verblindet einer Therapie mit Alendronat oder Placebo zugeteilt
den. Nach Absetzen einer Therapie mit Denosumab sind multi- (Black et al., 2006). Sechzig Prozent der Frauen hatten eine Ana-
ple Wirbelkörperfrakturen berichtet worden. Eine Therapie mit mnese einer klinischen Fraktur seit der Menopause. Der mittle-
Denosumab sollte deshalb nicht ohne eine Diskussion und Fest- re T-Score der Knochendichte zu Beginn von FLEX betrug -1,9
legung des weiteren Vorgehens auf der Grundlage der jeweils am Gesamtfemur und -2,2 am Femurhals. Frakturen wurden
aktuellen Studienlage beendet werden. Weitere Studien zur exploratorisch erfasst. Die Fortsetzung der Therapie mit Alen-
Langzeittherapie der Osteoporose sind angesichts der limitierten dronat reduzierte das Risiko für klinische Wirbelkörperfrakturen
Evidenz erforderlich. signifikant im Vergleich zu einer Therapiepause (Placebo 5,3%,
Alendronat 2,4%, relatives Risiko [RR] 0,45, 95% Konfidenzin-
Einleitung tervall [KI] 0,24-0,85). Bezüglich der Inzidenz morphometrischer
Wirbelkörperfrakturen (RR 0,86, 95% KI 0,60-1,22), nichtverte-
Die derzeit in der Therapie der Osteoporose am häufigsten ver- braler Frakturen (RR 1,00, 95% KI 0,76-1,32) und aller Fraktu-
wendeten Medikamente sind die Bisphosphonate und Deno- ren (RR 0,93, 95% KI 0,71-1,21) ließen sich bei eingeschränkter
sumab. Für beide ist eine Verringerung des Frakturrisikos bei Power keine Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen
postmenopausalen Frauen mit einer Osteoporose über einen nachweisen. Post-hoc-Analysen zeigten für Frauen ohne präva-
Anwendungszeitraum von drei Jahren und für Bisphosphonate lente Wirbelkörperfrakturen eine signifikante Interaktion zwi-
von teilweise bis zu vier Jahren gut belegt (Pazianas et al., 2010, schen dem T­ -Score der Knochendichte am Femurhals und einer
Black und Rosen, 2016). Die Bisphosphonate und Denosumab Therapie mit Alendronat in Bezug auf die Inzidenz nichtverte-
hemmen den Knochenumbau. Sie verbessern so die Mikroar- braler Frakturen (Schwartz et al., 2010). Bei einem T-Score am
chitektur des Knochens. Es gibt allerdings Befürchtungen, dass Femurhals von -2,5 oder niedriger reduzierte die Weitertherapie
eine damit einhergehende Überalterung des Knochengewebes mit Alendronat bei diesen Frauen das Risiko für nichtvertebrale
langfristig die Qualität des Knochengewebes beeinträchtigen Frakturen signifikant im Vergleich zu einer Therapiepause (RR
könnte. Bei den Bisphosphonaten ist aufgrund ihrer langen Ver- 0,50, 95% KI 0,26-0,96).
weildauer im Knochen auch nach Therapieende mit einer residu- Es wurde auch untersucht, welche der Studienteilnehmerinnen
alen Wirkung auf den Knochenstoffwechsel zu rechnen, so dass ein erhöhtes Risiko hatten, während der Therapiepause eine
sich hier zudem die Frage stellt, wie nachhaltig die Effektivität inzidente Fraktur zu erleiden. Ein höheres Lebensalter (relati-
einer passageren Therapie ist. Die folgende Übersicht fasst die ves Hazard Ratio [HR] pro 5 Jahre Zunahme des Lebensalters
Ergebnisse der wesentlichen Studien zu einer Langzeittherapie 1,54, 95% KI 1,26-1,85) und eine niedrige Knochendichte am
mit Bisphosphonaten oder Denosumab zusammen und gibt Gesamtfemur und am Femurhals (relatives HR des niedrigsten
einen Überblick über aktuelle Stellungnahmen und Konsensus- Tertils der Knochendichte am Femurhals versus der beiden an-
Empfehlungen zu einer Langzeittherapie der Osteoporose mit deren Tertile 2,17, 95% KI 1,38-3,41) waren Risikofaktoren für
diesen Substanzen. klinische Frakturen während der Therapiepause (Bauer et al.,

18  Endokrinologie Informationen Sonderheft 2018


Johannes Pfeilschifter – Langzeittherapie der Osteoporose

2014). Dagegen war für die Ein-Jahres-Veränderungen der Kno- erhalten hatten, erlitten während der Extensionsstudie mindes-
chenumbaumarker und der Knochendichte an der Hüfte und tens eine inzidente morphometrische Wirbelkörperfraktur. Die
die Drei-Jahres-Veränderungen der Knochenumbaumarker bei Inzidenz von Wirbelkörperfrakturen in den Jahren Sechs und
allerdings teilweise großen Konfidenzintervallen der HRs keine Sieben war im Vergleich zu der Inzidenz von Wirbelkörperfak-
Vorhersage des Frakturrisikos nachweisbar. In den multiplen turen in den Jahren Vier und Fünf bei den mit Risedronat vor-
zusätzlichen Analysen war nach Adjustierung lediglich eine Ab- behandelten Frauen ähnlich, nahm dagegen bei den zuvor mit
nahme der Knochendichte von 3% und mehr am Gesamtfemur Placebo behandelten Frauen ab. Für die Inzidenz nichtvertebra-
im Verlauf von zwei Jahren mit einem erhöhten Frakturrisiko ver- ler Frakturen in den Jahren Sechs und Sieben ließ sich zwischen
bunden (relatives HR 1,68, 95% KI 1,05-2,72). den zuvor mit Placebo oder Risedronat behandelten Frauen bei
einer geringen Power kein Unterschied nachweisen.
Die „HORIZON-Pivotal Fracture Trial”-(PFT)-Extensi­
onsstudie Beobachtungsstudien

In der HORIZON-PFT-Extensionsstudie wurden 1233 postme- Die Beziehung zwischen einer Bisphosphonattherapie und os-
nopausale Frauen in einem mittleren Alter von 75,5 Jahren im teoporotischen Frakturen wurde für eine hohe versus eine nied-
Anschluss an eine dreijährige Therapie mit Zoledronat für wei- rige Compliance und/oder in Abhängigkeit von der Dauer der
tere drei Jahre verblindet zu einer Fortsetzung der Therapie mit Bisphosphonattherapie in mehreren Beobachtungsstudien un-
Zoledronat (n=616) oder zu Placebo (n=617) randomisiert (Black tersucht. In vier Analysen unterschiedlicher Datenbanken war
et al., 2012). Etwa 60% der Frauen wiesen zu Beginn der Exten- das Risiko für proximale Femurfrakturen oder klinische Fraktu-
sionsstudie mindestens eine prävalente Wirbelkörperfraktur auf. ren auch bei einer Anwendungsdauer von mehr als fünf Jahren
Frakturen waren ein sekundärer Studienendpunkt. Inzidente und zum Teil von mehr als zehn Jahren bei einer hohen Com-
morphometrische Wirbelkörperfrakturen traten bei der Weiter- pliance bzw. einer längeren Einnahmedauer oraler Bisphospho-
behandlung mit Zoledronat seltener auf als bei einer Therapie- nate niedriger als bei einer niedrigeren Compliance bzw. einer
pause (Placebo 6,2%, Zoledronat 3,0%, Odds Ratio [OR] 0,51, kürzeren Einnahmedauer (Park-Wyllie et al., 2011, Sampalis et
95% KI 0,26-0,95). Bezüglich der Inzidenz klinischer Wirbelkör- al., 2012, Abrahamsen et al., 2016, Shalev et al., 2017). In einer
perfrakturen (HR 1,81, 95% KI 0,53-6,2), nichtvertebraler Frak- weiteren Datenbankanalyse wurde eine niedrigere Rate osteo-
turen (HR 0,99, 95% KI 0,7-1,5), und aller Frakturen (HR 1,04, porotischer Frakturen bei einer 1-2-jährigen bzw. 3-4-jährigen
95% KI 0,71-1,54) ließen sich bei allerdings zum Teil großen Therapie mit oralen Bisphosphonaten im Vergleich zu einer
Konfidenzintervallen der HRs keine signifikanten Unterschiede Therapiedauer von weniger als einem Jahr beobachtet. Für eine
zwischen den Behandlungsgruppen nachweisen. Anwendungsdauer von 5-6 Jahren fand sich dagegen in dieser
Ein T-Score von < -2,5 am Femurhals (OR 3,3, 95% KI 1,4-8,0) Studie bei einem allerdings großen Konfidenzintervall der OR
oder am Gesamtfemur (OR 4,0, 95% KI 1,8-9,0) zu Beginn der kein Unterschied mehr im Vergleich zu einer Therapiedauer von
Extensionsstudie, sowie inzidente morphometrische vertebrale weniger als einem Jahr (Meijer et al., 2008). In einer weiteren
Frakturen während der Vortherapie mit Zoledronat (OR 4,75, Datenbankanalyse, bei der das Risiko für proximale Femurfrak-
95% KI 1,4-16,8) waren in dieser Studie Risikofaktoren für in- turen unter einer Therapie mit oralen Bisphosphonaten mit dem
zidente morphometrische Wirbelkörperfrakturen während der Risiko ohne eine Bisphosphonattherapie verglichen wurde, hat-
Therapiepause (Cosman et al., 2014). Die Knochendichte am ten die Frauen mit einer mehr als 3-jährigen Bisphosphonatthe-
Gesamtfemur (HR pro Abnahme um einen T-Score 1,7, 95% KI rapie ein höheres Frakturrisiko als die nicht mit Bisphosphonaten
1,2-2,6), prävalente Wirbelkörperfrakturen zu Beginn der Exten- therapierten Frauen (Erviti et al., 2013).
sionsstudie (HR 3,0, 95% KI 1,4-6,3) und inzidente nichtverteb- In einer retrospektiven Auswertung der WHI-Studie fand sich bei
rale Frakturen während der Vortherapie mit Zoledronat (HR 2,5, den 1701 Studienteilnehmerinnen, die zu Beginn der Beobach-
95% KI 1,2-5,3) waren Risikofaktoren für nichtvertebrale Frak- tung eine Vortherapie mit oralen Bisphosphonaten über 10-13
turen während der Therapiepause. Jahre angegeben hatten, im Verlauf von 3,7 Jahren adjustiert
ein 1,29-fach höheres Risiko für klinische Frakturen im Vergleich
Risedronat-Extensionsstudie zu den 642 Studienteilnehmerinnen, die eine 2-3-jährige Vor­
therapie mit Bisphosphonaten angegeben hatten (HR 1,29,
In einer kleineren Extensionsstudie wurden 164 postmenopau- 95% KI 1,07-1,57) (Drieling et al., 2017). Auch in einem Un-
sale Frauen mit einem mittleren Alter von etwa 69 Jahren im terkollektiv der Studienteilnehmerinnen mit der Diagnose eines
Anschluss an eine fünfjährige randomisierte Therapie mit Rised- Mammakarzinoms nach Beginn der WHI-Studie fand sich bei
ronat (n=83) oder Placebo (n=81) für zwei Jahre mit Risedronat den 294 Studienteilnehmerinnen mit einer Vortherapie mit ora-
therapiert (Mellström et al., 2004). Die Frauen wiesen zu Beginn len Bisphosphonaten über mehr als 8 Jahre adjustiert ein 1,67-
der fünf-jährigen randomisierten Studie mindestens zwei Wir- fach höheres Risiko für klinische Frakturen im Vergleich zu den
belkörperfrakturen auf. Fünf Frauen (6,2%), die zuvor Placebo 270 Studienteilnehmerinnen, die eine 2-3-jährige Vortherapie
erhalten hatten, und fünf Frauen (6,0%), die zuvor Risedronat mit Bisphosphonaten angegeben hatten (HR 1,67, 95% KI 1,06-

Endokrinologie Informationen Sonderheft 201819


Johannes Pfeilschifter – Langzeittherapie der Osteoporose

2,62) (Drieling et al., 2016). Bei beiden Analysen war allerdings einer atypischen Femurfraktur von der ASBMR Task Force 2013
nur die Dauer der Vortherapie mit Bisphosphonaten bei Beginn überarbeitet wurden (Shane et al., 2014), könnten die absoluten
der Beobachtung bekannt und nicht die weitere Therapie im Inzidenzen in Abhängigkeit von der Anwendungsdauer nach
Verlauf der Beobachtung. Es bleibt somit unklar, ob die Frauen der überarbeiteten Definition allerdings etwas anders ausfallen.
mit einer sehr langen Vortherapie die Bisphosphonat-Therapie Es gibt keine publizierten randomisierten Studien zur Abnahme
während der Studie präferentiell beendet haben könnten. des Risikos für atypische Femurfrakturen nach Beendigung einer
In einer kleineren retrospektiven Kohortenstudie postmenopau- Therapie mit Bisphosphonaten. In der Observationsstudie von
saler Frauen mit einer Osteoporose und einer Vorbehandlung Schilcher et al. (2011) nahm das Risiko radiologisch verifizierter
mit Bisphosphonaten war das Risiko inzidenter Frakturen bei atypischer Femurfrakturen pro Jahr der Therapiepause um 70%
den 31 Frauen mit einer Therapiepause im mittleren Verlauf von ab (OR 0,28, 95% KI 0,21-0,38). Die deutlichste Risikoreduktion
32 Monaten 1,4-fach höher im Vergleich zu den 135 Frauen mit fand bereits 1,0-1,9 Jahre nach Beendigung der Therapie statt.
einer medikamentösen Weitertherapie (HR 1,40, 95% KI 1,12- Ein systematischer Review und Konsensus der „International
1,16) (Mignot et al., 2017). Task Force on Osteonecrosis of the Jaw“ aus dem Jahr 2014
Adams et al. (2018) verglichen in einer großen retrospektiven schätzt die Inzidenz von Osteonekrosen im Kieferbereich bei ei-
Kohortenstudie die Frakturinzidenz bei 39.502 Frauen, die im ner oralen Bisphosphonattherapie aufgrund einer Osteoporose
Anschluss an eine mindestens dreijährige Therapie mit Bisphos- auf 1 bis 69 pro 100.000 Patientenjahre (Khan et al., 2015). Das
phonaten die Bisphosphonattherapie entweder mit einer Adhä- Risiko könnte auch hier bei einer längeren Therapiedauer zuneh-
renz von mindestens 50% fortsetzten, eine Therapiepause von men (Ruggiero et al., 2014).
mindestens 12 Monaten durchführten, oder die Therapie mit Zu den Risikofaktoren, die neben einer Therapie mit Bisphos-
einer Adhärenz von weniger als 50% fortsetzten. Das für FRAX phonaten oder Denosumab unter Einbeziehung von Studien bei
und Komorbiditäten adjustierte Risiko für osteoporotische Frak- onkologischen Patienten zur Entwicklung einer Osteonekrose
turen (HR 0,92, 95% KI 0,84-0,99) und vertebrale Frakturen (HR des Kiefers beitragen können, zählen u.a. Zahnextraktionen,
0,83, 95% KI 0,74-0,95) war für die Gruppe der Frauen mit ei- parodontale Erkrankungen, ein schlecht sitzender Zahnersatz,
ner Therapiepause geringer als für die Gruppe der Patienten, die Rauchen, Glukokortikoide, Strahlentherapien an Kopf und Hals,
die Therapie mit einer Adhärenz von 50% und mehr fortgesetzt Chemotherapien, und Angiogeneseinhibitoren (Ruggiero et al.,
hatten. In Bezug auf Hüftfrakturen fand sich kein signifikanter 2014, Khan et al. 2015). Es wird hier u.a. auf die jeweiligen ak-
Unterschied der Frakturinzidenz (HR 0,95, 95% KI 0,83-1,1). tuellen Fachinformationen der zur Therapie der Osteoporose in
Allerdings war das Frakturrisiko in der Gruppe der Frauen, die Deutschland zugelassenen Bisphosphonate verwiesen.
die Therapie zwar fortgesetzt hatten, aber nur mit einer Adhä-
renz von weniger als 50%, im Vergleich zu den beiden anderen Empfehlungen und Stellungnahmen in Bezug auf
Gruppen am höchsten.
die Therapiedauer von Bisphosphonaten

Inzidenz atypischer Femurfrakturen und von Osteo­ Im September 2011 fand auf Initiative der amerikanischen Food
and Drug Administration eine Anhörung zur Evaluation der
nekrosen im Kieferbereich
Langzeitsicherheit und Effektivität von Bisphosphonaten in der
Atypische Femurfrakturen im subtrochantären und Schaft- Therapie der Osteoporose statt mit der nachfolgenden Empfeh-
bereich sind in Beobachtungsstudien konsistent mit einer Bis- lung regelmäßiger Reevaluationen der Indikation für eine Fort-
phosphonattherapie assoziiert (Shane et al., 2014). Sie werden setzung einer Bisphosphonattherapie (Whitaker et al., 2012). In
überwiegend als Stressfrakturen gedeutet, die durch die Um- den aktuellen Fachinformationen der in Deutschland zur The-
bauhemmung des Knochens bei einer Bisphosphonattherapie rapie der Osteoporose zugelassenen Bisphosphonate ist aufge-
begünstigt werden. Der 2014 publizierte Bericht einer Task Force führt, dass die optimale Dauer einer Bisphosphonat-Behandlung
der „American Society for Bone and Mineral Research“ (ASBMR) bei Osteoporose nicht festgelegt ist, und dass die Notwendig-
schätzt das absolute Risiko einer atypischen Femurfraktur bei keit einer Weiterbehandlung in regelmäßigen Abständen auf
einer Therapie mit Bisphosphonaten auf 3,2 bis 50 Frakturen Grundlage des Nutzens und potenzieller Risiken des jeweiligen
pro 100.000 Anwenderjahre (Shane et al., 2014). Eine Lang- Präparats für jeden Patienten individuell beurteilt werden sollte,
zeittherapie scheint mit einem höheren Risiko einherzugehen insbesondere bei einer Anwendung über fünf oder mehr Jahre.
(Park-Wyllie et al., 2011, Schilcher et al., 2011, Dell et al., 2012, Empfehlungen zur Dauer einer Therapie mit Bisphosphona-
Meier et al., 2012). So betrug die altersadjustierte Inzidenz ra- ten sind seit 2012 in mehreren Stellungnahmen von Arbeits-
diologisch verifizierter atypischer Femurfrakturen in einer Ana- gruppen von Fachgesellschaften und nationalen Leitlinien zur
lyse administrativer Daten bei einer Anwendungsdauer von 0,1 Therapie der Osteoporose konsentiert worden (Anagnostis et
bis 1,9 Jahren 1,78 (95% KI 1,5-2,0) pro 100.000 Patienten- al., 2017, Briot et al., 2018, Camacho et al. 2016, Compston
jahre, stieg aber bei einer Bisphosphonat-Exposition von 8 bis et al. 2017, DVO http://www.dv-osteologie.org/dvo_leitlinien/­
9,9 Jahren auf 113,1 (95% KI 69,3-156,8) pro 100.000 Pati- dvo-leitlinie-2017, González-Macías et al., 2015, Lorenc et al.,
entenjahre an (Dell et al., 2012). Da die Kriterien der Definition 2017, Meier et al. 2017, Qaseem et al. 2017, Radominski et

20  Endokrinologie Informationen Sonderheft 2018


Johannes Pfeilschifter – Langzeittherapie der Osteoporose

al., 2017, Rossini et al., 2016, Scottish Intercollegiate Guide- Force-Mitglieder kann alternativ bei einem bei der Reevaluation
lines Network http://www.sign.ac.uk/sign-142-management- als hoch eingeschätzten Frakturrisiko eine Umstellung auf eine
of-osteoporosis-and-the-prevention-of-fragility-fractures.html, andere medikamentöse Osteoporose-Therapie in Erwägung ge-
The Royal Australian College of General Practitioners 2017, zogen werden.
https://www.osteoporosis.org.au/clinical-guidelines/, Vescini et Umgekehrt kann bei den Frauen, bei denen das Frakturrisiko
al. 2016). nach einer drei- bis fünfjährigen Therapie mit Bisphosphonaten
Als Beispiel soll hier der 2016 publizierte Bericht einer interna- bei der Reevaluation nicht als hoch erachtet wird, nach Ansicht
tionalen Task Force der ASBMR etwas ausführlicher vorgestellt der Task Force eine Therapiepause erwogen werden. Reevalua-
werden. Der Bericht ist von den Autoren als Hilfestellung bei tionen nach Beginn einer Bisphosphonat-Therapiepause sollten
der Abwägung von Risiko und Nutzen und bei der Entschei- nach Ansicht der Task Force nach zwei bis drei Jahren oder frü-
dungsfindung für eine Weitertherapie mit Bisphosphonaten her bei Patienten mit inzidenten Frakturen oder bei besonderen
oder eine Therapiepause im Rahmen eines Behandlungszeit- Risikokonstellationen erfolgen. Auch bei einer Vortherapie mit
raums gedacht, für den es eine, wenn auch limitierte, Evidenz Risedronat könnte nach Ansicht der Mitglieder der Task Force
aus randomisierten Studien gibt. Bei den Patienten mit einem aufgrund der geringeren Verweildauer von Risedronat im Kno-
hohen Frakturrisiko, bei denen Entscheidungen zur Therapie chen eine frühere Reevaluation erforderlich sein.
der Osteoporose außerhalb des in diesen Studien untersuchten Die Mitglieder der Task Force betonen, dass diese Vorschläge
Behandlungszeitraums getroffen werden müssen, sollte nach auf einer begrenzten Evidenz bei postmenopausalen Frauen
Ansicht der Task Force Mitglieder eine Vorstellung bei einem beruhen und eine Hilfestellung bei der Entscheidungsfindung
Osteoporose­experten erwogen werden. geben sollen, aber kein Ersatz für eine individuelle Beurteilung
Die Mitglieder der Task Force empfehlen bei postmenopausalen des Frakturrisikos sind, und dass es notwendig ist, für jeden Pati-
Frauen, die aufgrund einer Osteoporose mit Bisphosphonaten enten eine gewissenhafte individuelle Risiko-Nutzen-Abwägung
behandelt werden, eine Reevaluation des Frakturrisikos nach durchzuführen, das weitere Vorgehen gemeinsam mit dem Pati-
einer fünfjährigen Therapie mit oralen Bisphosphonaten oder enten festzulegen und Risiken und Nutzen durch Verlaufsunter-
nach einer dreijährigen Therapie mit intravenösen Bisphospho- suchungen regelmäßig zu überprüfen.
naten (Adler et al., 2016). Bei Frauen, bei denen das Frakturrisi- Zwar gibt es nach Ansicht der Task Force auf der Grundlage der
ko zum Zeitpunkt der Reevaluation als hoch eingeschätzt wird, limitierten Analysen der FLEX- und der HORIZON-Extension- Stu-
sollte nach Ansicht der Task Force unter regelmäßigen weiteren dien keine Evidenz, eine Messung von Knochenumbaumarkern
Reevaluationen von Nutzen und Risiken eine Fortsetzung der zur Beurteilung des Frakturrisikos zu Beginn oder während einer
oralen Bisphosphonattherapie bis zu zehn Jahren und der int- Therapiepause zu befürworten. Es wird in dem Bericht aber kon-
ravenösen Bisphosphonattherapie (Zoledronat) bis zu sechs Jah- statiert, dass einige Experten Knochenumbaumarker messen,
ren in Betracht gezogen werden. Nach Ansicht der Task Force um zu sehen, ob nach Absetzen der Bisphosphonate noch eine
Mitglieder sollte bei postmenopausalen Frauen unter Abwä- residuale hemmende Wirkung auf den Knochenumbau vorliegt.
gung von Nutzen und Risiken eine Fortsetzung einer Osteopo- Nach Meinung der Task Force wäre es bei postmenopausalen
rosetherapie aufgrund eines bei der Reevaluation als hoch ein- Frauen sinnvoll, eine erneute Therapie mit einem Bisphosphonat
geschätzten Frakturrisikos in Betracht gezogen werden, wenn oder eine andere medikamentöse Therapie der Osteoporose zu
eines der folgenden Kriterien zutrifft: 1. die Vorgeschichte einer beginnen, wenn der T-Score der Knochendichte an der Hüfte
Hüftfraktur, Wirbelkörperfraktur oder multipler anderer osteo- wieder auf Messwerte von -2,5 und geringer abfällt oder sich
porotischer Frakturen vor Beginn oder während der Therapie, das klinische Risikoprofil für Frakturen verschlechtert. Es wird
2. ein Knochendichte-T-Score < -2,5 an der Hüfte (Femurhals aber konstatiert, dass es sich hier um Expertenmeinungen han-
oder Gesamtfemur), 3. andere Kriterien für ein hohes Fraktur- delt.
risiko wie ein hohes Lebensalter (älter als 70-75 Jahre), andere Die Autoren konstatieren, dass sich die Empfehlungen der Task
starke Risikofaktoren für Frakturen oder – mit limitierter Evidenz Force auf postmenopausale Frauen beziehen, da die zugrun-
– ein FRAX-Frakturrisiko-Score oberhalb der länderspezifischen deliegende Evidenz aus Studien bei postmenopausalen Frauen
Schwellen einer medikamentösen Osteoporosetherapie. An ei- stammt. Sie diskutieren aber, dass ähnliche Überlegungen mit
ner anderen Stelle im Bericht wird auch generell bei einer in- einigen Modifizierungen auch für eine Langzeittherapie mit Bis-
zidenten „Major Osteoporotic Fracture“ (Wirbelkörper, Hüfte, phosphonaten bei älteren Männern gelten könnten. Im Bericht
proximaler Humerus oder Unterarm) während der Therapie mit werden in diesem Zusammenhang aber u.a. die Auswirkungen
Bisphosphonaten, empfohlen, eine Weitertherapie in Betracht der von den verschiedenen Fachgesellschaften vorgeschlage-
zu ziehen. Im Bericht wird zudem konkretisiert, dass bei der Be- nen unterschiedlichen Referenzwerte für die Knochendichte bei
wertung der Wirbelkörperfrakturen auch asymptomatische Wir- Männern auf die Beurteilung des Frakturrisikos diskutiert.
belkörperkompressionsfrakturen eingeschlossen werden sollten. Viele der in dem Bericht der ASBMR Task Force angesprochenen
Bei Frakturen während der Therapie empfehlen die Autoren, Aspekte zur Therapiedauer bei einer Behandlung einer Osteo-
die Therapieadhärenz, neue Risikofaktoren und sekundäre Ur- porose mit Bisphosphonaten werden auch in den anderen seit
sachen einer Osteoporose zu überprüfen. Nach Ansicht der Task 2012 publizierten Stellungnahmen und Leitlinien thematisiert,

Endokrinologie Informationen Sonderheft 201821


Johannes Pfeilschifter – Langzeittherapie der Osteoporose

die ausführlicher auf eine Langzeittherapie mit Bisphosphonaten 2015). In einer Analyse von 797 Teilnehmerinnen der FREEDOM-
eingehen. Die Kriterien für ein persistierend hohes Frakturrisiko Studie, die die Studienmedikation vorzeitig beendet hatten und
nach einer Vortherapie mit Bisphosphonaten auf der Grundla- danach teilweise eine andere Osteoporosetherapie begonnen
ge von Knochendichtemessungen, prävalenten und inzidenten hatten, betrug die adjustierte Rate osteoporotischer Frakturen
vertebralen und anderen Frakturen, sowie anderen Frakturrisi- bzw. Wirbelkörperfrakturen pro 100 Patientenjahre bei den zu-
kofaktoren unterscheiden sich aber in vielen der Empfehlungen vor mit Placebo behandelten Patientinnen (n=470) 13,5 bzw.
teilweise von den Kriterien der ASBMR Task Force. In einigen 9,3 und bei den zuvor mit Denosumab behandelten Patientin-
Empfehlungen wird thematisiert, dass es für Ibandronat keine nen (n=327) 9,7 bzw. 5,6 (adjustierte HR für alle Frakturen 0,82,
Evidenz aus Langzeitstudien gibt, und dass die Evidenz für eine 95% KI 0,49-1,38) (Brown et al. 2013). Auch in einer weite-
Langzeittherapie bei Männern gering ist. ren gepoolten Analyse von 1471 Studienteilnehmerinnen der
Die Arbeitsgruppenmitglieder der Leitlinie des Dachverbands FREEDOM-Studie und der FREEDOM-Extensionsstudie, die die
der Deutschsprachigen Osteologischen Fachgesellschaften 2017 Studienmedikation vorzeitig beendet hatten, war die Rate inzi-
zur Prophylaxe, Diagnostik und Therapie der Osteoporose bei denter Wirbelkörperfrakturen nach Beendigung einer Therapie
postmenopausalen Frauen und Männern empfehlen, dass für mit Denosumab oder Placebo ähnlich. Von den 56 Studienteil-
die individuelle Entscheidung bezüglich einer Langzeittherapie nehmerinnen, die mindestens eine Wirbelkörperfraktur nach Be-
der Osteoporose Nutzen und Risiko der eingesetzten Substanz, endigung von Denosumab erlitten, hatten 34 (60,7%) multiple
die Höhe des Frakturrisikos, der Therapieverlauf sowie die einge- Wirbelkörperfrakturen. Von den 31 Studienteilnehmerinnen, die
setzte Substanz in die Überlegungen einbezogen werden sollen mindestens eine Wirbelkörperfraktur nach der Beendigung der
(http://www.dv-osteologie.org). Placebobehandlung erlitten, hatten 12 (38,7%) multiple Wirbel-
körperfrakturen (Cummings et al., 2017). Ein Risikofaktor für
Langzeittherapie mit Denosumab multiple inzidente Wirbelkörperfrakturen waren prävalente Wir-
belkörperfrakturen. Die Inzidenzrate nichtvertebraler Frakturen
In der Extensionsstudie der FREEDOM-Studie wurden postme- war in beiden Gruppen ähnlich. In den letzten beiden Jahren
nopausale Frauen mit einer Osteoporose, die im Anschluss an sind mehrere Fallberichte veröffentlicht worden, in denen das
eine dreijährige randomisierte Therapie mit Denosumab oder Auftreten multipler Wirbelkörperfrakturen 8-16 Monate nach
Placebo mit Denosumab weitertherapiert wurden, über einen der letzten Gabe von Denosumab berichtet wurde (Popp et al.,
Gesamtzeitraum einer Therapie mit Denosumab von bis zu zehn 2016, Anastasilakis et al., 2016 und 2017, Aubry-Rozier et al.,
Jahren beobachtet (Bone et al., 2017). Die Inzidenz atypischer 2016, Polyzos und Terpos, 2016, Lamy et al., 2017, Nimi et al.,
Femurfrakturen wurde in dieser Extensionsstudie auf 0,8 pro 2018).
10.000 Patientenjahre und die Inzidenz von Osteonekrosen im
Kieferbereich auf 5,2 pro 10.000 Patientenjahre geschätzt. Die Auswirkungen einer Vor- und Nachbehandlung mit
kumulative Inzidenz vertebraler und nichtvertebraler Frakturen
Bisphosphonaten
war bei den Studienteilnehmerinnen niedriger als die geschätz-
te Inzidenz in einer modellierten virtuellen Kontrollgruppe ohne Es gibt präliminäre Hinweise auf eine Beeinflussung der Kno-
Therapie (geschätztes RR 0,62, 95% KI 0,47-0,80 für Wirbelkör- chenstoffwechselveränderungen nach Beendigung einer The-
perfrakturen, und geschätztes RR 0,54, 95% KI 0,43-0,68 für rapie mit Denosumab durch eine vorangegangene Therapie
nichtvertebrale Frakturen). Es gibt für Denosumab aber keine mit Bisphosphonaten. So war in einer kleinen retrospektiven
Frakturdaten aus Placebo-kontrollierten Studien über einen Zeit- Fallserie die CTX-Serumkonzentration als Maß des Knochenum-
raum von 3 Jahren hinaus. baus nach Beendigung der Therapie mit Denosumab bei einer
Vorbehandlung mit Bisphosphonaten niedriger als ohne eine
Beendigung einer Denosumab-Therapie Vorbehandlung mit Bisphosphonaten (Uebelhart et al., 2017).
In einer Nachbeobachtung der DATA-Switch-Studie fiel die Ab-
In klinischen Studien stiegen die Knochenumbauparameter nach nahme der Knochendichte nach Beendigung einer Therapie mit
Beendigung einer Therapie mit Denosumab überschießend über Denosumab oder Teriparatid bei den Frauen, die zuvor mit Bis-
die Ausgangskonzentrationen vor Beginn der Therapie hinaus phosphonaten behandelt worden waren, für die Gesamtgruppe
an (Bone et al., 2011). In klinischen Studien und in anschließen- geringer aus als bei den Frauen ohne eine Vorbehandlung mit
den Observationsstudien kam es nach Beendigung einer The- Bisphosphonaten (Leder et al., 2017). Publizierte Studien, die
rapie mit Denosumab auch zu einer raschen Abnahme der un- diesen potentiellen protektiven Effekt einer Vortherapie mit Bis-
ter der Therapie mit Denosumab gewonnenen Knochendichte phosphonaten auf den Knochenstoffwechsel nach Beendigung
(Bone et al., 2011, McClung et al., 2017, Popp et al., 2018, Zan- einer Therapie mit Denosumab in Bezug auf die Frakturinzidenz
chetta et al., 2018). Auch bei einem Wechsel von Denosumab untersucht haben, gibt es derzeit nicht.
auf Teriparatid wurde ein passagerer Abfall der Knochendichte Auch die Umstellung einer Therapie mit Denosumab auf eine
an der Hüfte und der Wirbelsäule und ein progressiver Abfall Therapie mit Bisphosphonaten ist inzwischen in mehreren Studi-
der Knochendichte am distalen Radius beobachtet (Leder et al., en untersucht worden. Freemantle et al. (2012) beobachteten bei

22  Endokrinologie Informationen Sonderheft 2018


Johannes Pfeilschifter – Langzeittherapie der Osteoporose

einem Wechsel von Denosumab auf Alendronat keine wesentli- Denosumab-Therapie über einen Zeitraum von mehr als zehn
che Änderung der Knochendichte und nur einen leichten Anstieg Jahren hinaus fortzusetzen.
der Knochenumbaumarker. Die Dauer der Therapie mit Deno- Nach Ansicht der Arbeitsgruppe könnte bei den Patienten, bei
sumab war in dieser Studie mit 12 Monaten allerdings sehr kurz. denen das Frakturrisiko nach einer fünfjährigen Therapie mit
In einer Fallserie von Patientinnen, die zuvor mit Denosumab be- Denosumab als niedrig eingeschätzt wird, eine Beendigung der
handelt worden waren, kam es unter einer anschließenden ein- Therapie mit Denosumab in Betracht gezogen werden. In diesem
maligen Therapie mit Zoledronat nur zu einem partiellen Verlust Fall sollte nach Ansicht der Arbeitsgruppe aber eine Therapie mit
der unter Denosumab gewonnenen Knochendichte (Lehmann Bisphosphonaten im Anschluss an die Denosumab-Therapie in
und Aeberli, 2017). In einer weiteren Fallserie einer einmaligen Betracht gezogen werden, um den gesteigerten Knochenumbau
Therapie mit Zoledronat im Anschluss an eine Therapie mit De- nach Beendigung der Denosumab-Therapie zu reduzieren oder
nosumab lagen die Knochendichtemesswerte 18-23 Monate zu vermeiden. Die Arbeitsgruppe betont allerdings, dass die opti-
nach der Zoledronattherapie an der Lendenwirbelsäule im Mittel male Therapie mit Bisphosphonaten im Anschluss an eine Thera-
über den Ausgangswerten vor Beginn der Denosumab-Therapie, pie mit Denosumab nicht bekannt ist. Nach Ansicht der Arbeits-
während sie an der Hüfte nicht signifikant von den Ausgangs- gruppenmitglieder könnte deshalb alternativ erwogen werden,
messwerten vor Beginn der Denosumab-Therapie waren (Reid et die Denosumab-Therapie bei den Patienten mit einem nach einer
al., 2017). In einer Verlaufsbeobachtung der FRAME-Studie fand fünfjährigen Therapie mit Denosumab niedrig eingeschätzten
sich bei den 11 Frauen, die im Anschluss an die Studientherapie Frakturrisiko zunächst für eine begrenzte Zeit fortzusetzen, bis
(Romosozumab oder Placebo, gefolgt von Denosumab) einmalig die Ergebnisse der derzeitigen klinischen Studien zum optima-
Zoledronat erhalten hatten, ein Jahr später ein besserer Erhalt len Vorgehen einer Nachbehandlung mit Bisphosphonaten ver-
der zuvor gewonnenen Knochendichte als bei den 3 Frauen ohne fügbar sind. Die Arbeitsgruppenmitglieder empfehlen, dass eine
eine Anschlusstherapie. Die 5 Frauen mit einer nachfolgenden Therapie mit Denosumab nicht beendet werden sollte, ohne eine
Therapie mit Risedronat schienen bei sehr eingeschränkter Aus- Umstellung auf eine alternative Therapie in Betracht zu ziehen,
sagekraft durch die kleine Fallzahl einen partiellen Erhalt der um den rapiden Knochendichteverlust und ein potentielles Risiko
unter der Vortherapie gewonnenen Knochendichte aufzuwei- für Wirbelkörperfrakturen zu vermeiden.
sen (Horne et al., 2018). Für die z.T. unterschiedliche Wirkung Auch die 2017 aktualisierte Leitlinie der UK National Osteopo-
einer Anschlusstherapie mit Zoledronat auf die Knochendichte rosis Group (Compston et al., 2017) konstatiert, dass bei Pati-
nach Beendigung einer Therapie mit Denosumab in diesen Stu- enten, die eine Therapie mit Denosumab beenden, eine Um-
dien diskutieren die Autoren u.a. mögliche Unterschiede in der stellung auf eine alternative Therapie, wie ein Bisphosphonat,
Effektivität von Zoledronat in Abhängigkeit von dem Ausmaß der in Erwägung gezogen werden sollte, betont aber, dass weitere
Reaktivierung des Knochenumbaus nach Abklingen der Deno- Studien erforderlich sind.
sumabwirkung (Horne et al., 2018, Chapurlat, 2018).
Zusammenfassung und Diskussion
Empfehlungen und Stellungnahmen in Bezug auf
Die Evidenz einer Langzeittherapie mit Bisphosphonaten oder
die Therapiedauer von Denosumab
Denosumab ist in Bezug auf Nutzen und Risiken derzeit limitiert.
In der aktuellen Fachinformation von Prolia® vom September Es ist eher unwahrscheinlich, dass hier in nächster Zeit zusätzli-
2017 ist aufgeführt, dass die optimale Gesamtdauer einer anti- che Daten aus randomisierten Studien von ausreichender Größe
resorptiven Behandlung der Osteoporose (einschließlich Deno- und Dauer zur Verfügung stehen werden. Weitere Beobach-
sumab und Bisphosphonate) nicht ermittelt wurde, und dass die tungsstudien könnten hier einen wichtigen Beitrag zur Nutzen-
Notwendigkeit einer kontinuierlichen Behandlung, basierend Risiko-Abschätzung leisten, indem sie robustere Schätzungen
auf dem patientenindividuellen Nutzen und den möglichen Risi- der Inzidenzen atypischer Femurfrakturen und von Osteonekro-
ken von Denosumab, insbesondere nach 5 oder mehr Jahren der sen im Kieferbereich in Abhängigkeit von der Therapiedauer mit
Anwendung, regelmäßig neu bewertet werden sollte. Bisphosphonaten oder Denosumab und anderen potentiellen
In einer im August 2017 publizierten Stellungnahme einer Ar- klinischen Risikofaktoren ermöglichen könnten. Auch weitere
beitsgruppe der „European Calcified Tissue Society“ (ECTS) prädiktive Studien sind von großer Bedeutung, um das Fraktur-
empfehlen die Arbeitsgruppenmitglieder, dass nach einer fünf- risiko unter einer Langzeittherapie genauer abschätzen zu kön-
jährigen Therapie mit Denosumab eine Reevaluation erfolgen nen.
sollte (Tsourdi et al., 2017). Patienten mit einem zum Zeitpunkt Zudem sind Studien zur Langzeittherapie bei Männern erforder-
der Reevaluation als hoch eingeschätzten Frakturrisiko sollten lich, da sich fast alle in dieser Übersicht getroffenen Aussagen
nach Ansicht der Arbeitsgruppe die Therapie mit Denosumab auf postmenopausale Frauen beziehen, und sich für Männer
entweder für bis zu zehn Jahre fortsetzen oder auf eine ande- derzeit nur wenige direkte Evidenz-basierte Empfehlungen ab-
re medikamentöse Osteoporosetherapie umgestellt werden. leiten lassen.
Die Arbeitsgruppenmitglieder konstatieren, dass es aufgrund Einen Beitrag zur Klärung einiger dieser Fragestellungen könn-
fehlender Evidenz unklar ist, ob es nützlich sein könnte, eine te u.a. eine vom Bundesministerium für Bildung und Forschung

Endokrinologie Informationen Sonderheft 201823


Johannes Pfeilschifter – Langzeittherapie der Osteoporose

(BMBF) geförderte Beobachtungsstudie zur Langzeittherapie mit Studien mit einer überschießenden Erhöhung des Knochenum-
Bisphosphonaten leisten, die von der Abteilung für Medizinische baus und einer raschen Abnahme der unter der Therapie mit
Informatik, Biometrie und Epidemiologie der Ruhr-Universität Denosumab gewonnenen Knochendichte verbunden. Nach Ab-
Bochum durchgeführt wird und deren Ergebnisse gerade aus- setzen einer Therapie mit Denosumab sind multiple Wirbelkör-
gewertet werden. perfrakturen berichtet worden. Eine Therapie mit Denosumab
Die Ergebnisse der bisherigen Beobachtungsstudien zur Inzidenz sollte deshalb nicht ohne eine vorhergehende Diskussion und
von Frakturen bei einer Langzeittherapie mit Bisphosphonaten Festlegung des weiteren Vorgehens beendet werden. Das opti-
sind heterogen. Hier ist aber immer ein potentielles Confoun- male Vorgehen zum Erhalt der Knochenmasse und -stabilität ist
ding zu berücksichtigen. Aus den wenigen aus randomisierten derzeit noch nicht bekannt. Es gibt mehrere Hinweise, dass ein
Studien gewonnenen Daten lässt sich nicht ableiten, dass es bei Wechsel von Denosumab auf eine Therapie mit Bisphosphona-
einer Anwendung von Alendronat bis zu zehn Jahren, von Ri- ten den raschen Knochenverlust nach Beendigung einer Thera-
sedronat bis zu sieben Jahren und von Zoledronat bis zu sechs pie mit Denosumab vermindern kann, so dass erste Konsensus-
Jahren insgesamt zu einer höheren Frakturrate kommt. In Bezug Empfehlungen, wie die kürzlich von einer Arbeitsgruppe der
auf Wirbelkörperfrakturen gibt es für diese Zeiträume aus diesen ECTS publizierte, empfehlen, im Falle einer Beendigung einer
Studien eine limitierte Evidenz für eine fortgesetzte fraktursen- Therapie mit Denosumab eine Umstellung auf eine Therapie mit
kende Wirkung. Auslassstudien zu Alendronat und Zoledronat Bisphosphonaten in Erwägung zu ziehen (Tsourdi et al., 2017).
zeigen, dass beide Substanzen eine residuale Wirkung auf den Weitere Studien sind erforderlich, um die Determinanten der
Knochenstoffwechsel haben. Auf der anderen Seite wurde in Knochenstoffwechselveränderungen nach Beendigung einer
Observationsstudien eine Zunahme der Inzidenz von atypischen Therapie mit Denosumab zu charakterisieren und um in diesem
Femurfrakturen mit der Zeitdauer der Bisphosphonat-Anwen- Kontext auch die präliminären Hinweise auf eine mögliche Ver-
dung beobachtet. Möglicherweise könnte dies auch für Osteo- minderung der Knochenumbauaktivierung nach Beendigung ei-
nekrosen im Kieferbereich zutreffen. ner Therapie mit Denosumab durch eine vorangegangene The-
Die Indikation für eine Weiterbehandlung mit Bisphosphonaten rapie mit Bisphosphonaten zu bestätigen.
sollte deshalb in regelmäßigen Abständen reevaluiert werden,
insbesondere nach einer Anwendungsdauer von drei Jahren Fazit
bei Zoledronat und von fünf Jahren bei oralen Bisphosphona-
ten. Arbeitsgruppen einiger Fachgesellschaften und nationaler 1. Die Evidenz einer Langzeittherapie der Osteoporose mit Bis-
Leitlinien haben in den letzten Jahren Kriterien für ein hohes phosphonaten oder Denosumab ist limitiert.
Frakturrisiko bei Patienten mit einer Osteoporose nach einer 2. Eine Therapie der Osteoporose mit Bisphosphonaten oder
Vortherapie mit Bisphosphonaten konsentiert, bei deren Erfül- Denosumab sollte in regelmäßigen Abständen auf der
lung die Autoren empfehlen, eine Weiterbehandlung unter re- Grundlage des Nutzens und der potentiellen Risiken des je-
gelmäßigen weiteren Reevaluationen von Nutzen und Risiken in weiligen Präparates für jeden Patienten individuell sorgfältig
Betracht zu ziehen. Die Entscheidung bezüglich einer weiteren reevaluiert werden.
Behandlung im Rahmen der regelmäßigen Reevaluation einer 3. Die Beendigung einer Therapie mit Denosumab war in klini-
Langzeittherapie mit Bisphosphonaten sollte aber stets für jeden schen Studien oder anschließenden Observationsstudien mit
Patienten individuell auf der Grundlage des jeweiligen Nutzens, einer überschießenden Erhöhung des Knochenumbaus und
der jeweiligen potenziellen Risiken, des jeweiligen Präparats, der einer raschen Abnahme der unter der Therapie mit Deno-
Patientencharakteristika und der Patientenpräferenzen getrof- sumab gewonnenen Knochendichte verbunden. Nach Abset-
fen werden. Bei jeder Reevaluation sollte geprüft werden, ob zen einer Therapie mit Denosumab sind multiple Wirbelkör-
es Hinweise auf neue Frakturen gibt, ob sich das Risikoprofil für perfrakturen berichtet worden. Eine Therapie mit Denosumab
Frakturen geändert hat, ob es bei nicht erwarteten Verläufen sollte deshalb nicht ohne eine Diskussion und Festlegung des
Hinweise auf mögliche sekundäre Osteoporose-Ursachen gibt, weiteren Vorgehens auf der Grundlage der jeweils aktuellen
und wie gut die Therapieadhärenz ist. Studienlage beendet werden.
Während einer Therapiepause sollten ebenfalls regelmäßige
Reevaluationen erfolgen. Es gibt derzeit keinen Evidenz-basier- Es liegen keine Interessenskonflikte vor.
ten Algorithmus zur Dauer einer Bisphosphonat-Therapiepause.
Im Kontext der Reevaluationen sollte für jeden Patienten eine
individuelle Beurteilung von Nutzen und Risiken einer erneuten
Therapie oder einer Fortsetzung der Therapiepause erfolgen.
Auch eine Therapie mit Denosumab sollte regelmäßig auf der
Grundlage des Nutzens und der potentiellen Risiken von Deno-
sumab für jeden Patienten individuell reevaluiert werden. Die
Beendigung einer Therapie mit Denosumab war in klinischen
Studien oder in Observationsstudien im Anschluss an klinische

24  Endokrinologie Informationen Sonderheft 2018


Johannes Pfeilschifter – Langzeittherapie der Osteoporose

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26  Endokrinologie Informationen Sonderheft 2018


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Karin Frank-Raue – Schilddrüse und Reproduktion

Schilddrüse und Reproduktion


Karin Frank-Raue, Heidelberg

Abstract Von Infertilität sind 7,5% der US-Amerikaner betroffen [2]. Ur-
sachen für die Infertilität liegen in 35% der Fälle bei der Frau, in
Infertilität ist definiert als das Unvermögen nach 12 Monaten un- 30% der Fälle beim Mann, bei 20% sind beide betroffen und bei
geschütztem Geschlechtsverkehr schwanger zu werden. Schild- 15% bleibt die Ursache unklar. Wenn eine Schilddrüsenerkran-
drüsenfunktionsstörungen können die Fertilität beeinträchtigen. kung als Ursache der Infertilität in Betracht kommt, kann dies
Bei latenten/manifesten Funktionsstörung der Schilddrüse, TSH über Beeinflussung der Zyklen erfolgen. Zyklusstörungen sind
außerhalb des Referenzbereiches (0,3 bis 4,0 mIU/L) sollte die bei 22% der hyperthyreoten Frauen beschrieben, nur bei 8%
verursachende Schilddrüsenerkrankung diagnostiziert und ggf. der euthyreoten Kontrollen [3]. Bei Patientinnen mit Hypothy-
therapiert werden. In Kollektiven mit unerfülltem Kinderwunsch reose (TSH >15mIU/L) sind in 68% unregelmäßige Zyklen be-
werden zwar etwas höhere TSH-Werte innerhalb des Referenz- schrieben, nur in 12% bei euthyreoten Kontrollen.
bereiches beschrieben, dies belegt jedoch keinen ursächlichen
Zusammenhang. Für eine Thyroxin-Therapie bei TSH Werten Männliche Reproduktion und Schilddrüse
zwischen 2,5 und 4 mIU/L gibt es derzeit bei schilddrüsengesun-
den Frauen keine wissenschaftliche Evidenz. Bei Männern mit Hyperthyreose ist die Spermienmotilität ein-
geschränkt, diese Veränderung ist mit Erreichen der Euthyreose
Vorbemerkung reversibel. Bei Männern mit Hypothyreose werden eher Verän-
derungen der Spermienmorphologie beobachtet, die mit Be-
In weiten Bereichen der Medizin hat sich ein TSH-zentriertes handlung der Hypothyreose reversibel sind. Bei Patienten mit
Weltbild im Rahmen von Kinderwunsch und Schwangerschaft Schilddrüsenfunktionsstörungen wird eine erektile Dysfunktion
etabliert, das dazu geführt hat, dass Frauen ohne weitere Schild- beschrieben, die sich ebenfalls mit Normalisierung der Schild-
drüsendiagnostik aufgrund eines TSH Wertes >2,5mIU/L und drüsenfunktion bessert [4].
Kinderwunsch mit Thyroxin behandelt werden und das Thera-
pieziel eines TSH von 1,0mIU/L angestrebt wird. Diese Vorge- Hyperthyreose und Reproduktion
hensweise wird der wissenschaftlichen Evidenz nicht gerecht.
Frühere und auch eine aktuelle Arbeit [1] beschreiben zwar et- Die Prävalenz der Hyperthyreose (latent und manifest) liegt bei
was höhere TSH Spiegel bei unerfülltem Kinderwunsch, 1,95 vs. Frauen mit Subfertilität (2,3%) etwas höher als in der weibli-
1,66 mU/l, dies belegt jedoch keinen ursächlichen Zusammen- chen Gesamtbevölkerung (1,5%). Bei manifester Hyperthyreose
hang, Plazebo-kontrollierte prospektive Studien fehlen. Darü- kommt es gehäuft zu Zyklusstörungen. Eine mögliche Ursache
berhinaus ist die individuelle Schwankungsbreite der TSH-Werte liegt in der erhöhten Sensitivität für GnRH, dies führt zu Hypo-
relativ hoch. Auch werden Befunde, die an speziellen Kollektiven menorrhoen oder Polymenorrhoen, die Ovulation bleibt meist
erhoben wurden, generalisiert: Eine Patientin ohne Schilddrüse, erhalten.
die keine Schilddrüsenhormonproduktionsreserve hat, wird bei Es gibt keine Studien bezüglich der Frage, ob die Therapie der
Kinderwunsch mit einem TSH Zielbereich im unteren Referenz- subklinischen oder manifesten Hyperthyreose die Ovulationsra-
bereich substituiert, da sie die bis zur 20.Schwangerschaftswo- te/Fertilität verbessert. Die Therapie der manifesten Hyperthy-
che erforderliche Schilddrüsenhormon-Produktionssteigerung reose dient auf jeden Fall der mütterlichen Gesundheit und zur
von 30-50% nicht leisten kann. Eine gesunde Schilddrüse kann Vermeidung von Schwangerschafts-Komplikationen.
die durch hCH stimulierte Schilddrüsenhormon-Mehrproduktion
in der Frühschwangerschaft leisten. Es bleibt deshalb zu fordern, Hypothyreose und Reproduktion
dass vor Beginn einer Therapie mit Schilddrüsenhormon bei un-
erfülltem Kinderwunsch zu klären ist, ob eine Schilddrüsener- – manifeste Hypothyreose
krankung vorliegt. Die manifeste Hypothyreose betrifft 0,5% der Frauen im repro-
duktionsfähigen Alter, eine subklinische Hypothyreose betrifft
Definition und Epidemiologie 2-4%. Bei manifester Hypothyreose sind gehäuft Zyklusstörun-
gen beschrieben. Die Hypothyreose beeinträchtigt die pulsatile
Infertilität ist definiert als das Unvermögen nach 12 Monaten Freisetzung von GnRH, führt zu Oligomenorrhoen, Menorrha-
ungeschütztem Geschlechtsverkehr schwanger zu werden, Sub- gien und Anovulation. Anovulatorische Zyklen nehmen mit Zu-
fertilität als eingeschränkte Zeugungs- und Empfängnisfähigkeit. nahme des Schweregrades der Hypothyreose zu. Es gibt eine
Sterilität ist definiert als Empfängnis- bzw. Zeugungsunfähigkeit. klare Evidenz für eine Thyroxin-Therapie bei Kinderwunsch und

28  Endokrinologie Informationen Sonderheft 2018


Karin Frank-Raue – Schilddrüse und Reproduktion

manifester Hypothyreose. Darüber hinaus sollte die Ursache der Assistierte Reproduktion und Schilddrüse
Hypothyreose geklärt werden, um Aussagen zur thyreoidalen
Reservekapazität treffen zu können, da diese die Anpassung der In den letzten Jahren ist die Anzahl von Paaren, die eine der Me-
Thyroxindosis in der Schwangerschaft bestimmt [5]. thoden der assistierten Reproduktion in Anspruch genommen
Cave: Da die meisten verfügbaren Kombinationspräparate aus haben gewachsen und vor allem die Datenlage zu diesem The-
T4 und T3 einen viel zu hohen Anteil an T3 haben und dadurch ma hat zugenommen. Diese Daten stützen die Empfehlung bei
eine Hypothyroxinämie induziert wird, sind diese Präparate für allen Patientinnen die reproduktionsmedizinische Therapien in
eine Frau, die eine Schwangerschaft plant kontraindiziert. Anspruch nehmen eine TSH-Bestimmung durchzuführen. Wird
eine latente Hypothyreose diagnostiziert (TSH >4 mIU/L) sollte
– latente Hypothyreose eine Ursachenabklärung erfolgen und eine Thyroxin-Therapie
Die latente oder subklinische Hypothyreose wird unterschiedlich eingeleitet werden, empfohlenes Therapie-Ziel: TSH <2,5mIU/L.
definiert, insofern ist die Datenlage zur Frage des Einflusses von Es gibt keine ausreichende Evidenz, dass bei schilddrüsenge-
leicht erhöhten TSH Werten auf die Fertilität widersprüchlich. Die sunden Frauen und TSH-Spiegeln zwischen 2,5 und 4 mIU/l
Prävalenz der leichten TSH Erhöhung war nicht unterschiedlich eine L-Thyroxin Therapie empfohlen werden kann. Bei Immun-
in der Gruppe mit Infertilität (2,3%) im Vergleich zur Gesamtbe- thyreopathie und TSH Werten zwischen 2,5 und 4 mIU/L kann
völkerung, die Frauen mit Fertilitätsproblemen hatten ein etwas eine Thyroxin-Therapie im Rahmen der assistierten Reprodukti-
höheres TSH im Vergleich (1,3 vs. 1,1mIU/l). Infertile Frauen hat- on erwogen werden u.a. auch mit dem Argument der einge-
ten im Vergleich zu fertilen Kontrollen eine höhere Rate an sub- schränkten Schilddrüsenreservekapazität. In einer aktuellen
klinischer Hypothyreose (13,9 vs. 3,9%). Unter den Frauen mit randomisierten Studie mit 600 IVF Patientinnen, Euthyreose und
Fertilitätsproblemen hatten die Frauen mit Ovulationsstörungen TPO-Antikörpern [6] wurde allerdings in der Therapiegruppe kei-
am häufigsten erhöhte TSH-Werte. In einer retrospektiven Studie ne Verbesserung der Lebendgeburtenrate durch die Gabe von
konnte gezeigt werden, dass unter einer Thyroxin-Therapie die niedrig dosiertem Thyroxin erreicht.
Frauen schneller schwanger wurden, kontrollierte Studien gibt In diesem besonderen Kollektiv, das wegen der assistierten Re-
es jedoch nicht. Die schwierige Datenlage findet sich in Empfeh- produktionsmaßnahmen besser überwacht wird, erscheint das
lungen der aktuellen ATA Leitlinie zu Schilddrüse und Schwan- Risiko der Übertherapie geringer.
gerschaft wieder [2]: „es gibt keine Evidenz dafür, ob eine Thy-
roxin-Therapie bei latenter Hypothyreose die Fertilität (außer bei Abortrate und Schilddrüse
reproduktionsmedizinische Maßnahmen) verbessert, aber eine
niedrig dosierte Therapie könnte bei subklinischer Hypothyreose Fehlgeburten sind häufig, etwa 1 von 5 Schwangerschaften
bei negativen TPO-AK erwogen werden (R18)“. endet in einer Fehlgeburt. Bei mehr als 2 konsekutiven Fehlge-
Aus der Sicht der Autorin erscheint es sinnvoll bei Patientinnen burten und bei mehr als 3 spontanen Fehlgeburten spricht man
mit Subfertilität TSH zu bestimmen und bei durch Kontrolle von rezidivierenden Aborten; hiervon sind etwa 1% der Frauen
bestätigten TSH Werten über 4mU/L die Ursache der latenten betroffen. Die Abortrate ist bei Hyperthyreose nicht-immunolo-
Hypothyreose mit Bestimmung der TPO-Antikörper und Sono- gischer Genese verdoppelt, bei AIT und Euthyreose verdreifacht.
grapie der Schilddrüse abzuklären (am häufigsten Immunthyreo- Der diesem Problem zugrunde liegende Mechanismus ist unklar.
pathie) und eine niedrig dosierte Thyroxin-Therapie zu beginnen Es ist jedoch davon auszugehen, dass die thyreoidale Reserve
(50 bis 75 ug/Tag) und 6 Wochen später TSH zu kontrollieren. bei Autoimmunthyreopathie eingeschränkt sein kann, es ist be-
kannt, dass ca. 20% der TPO-positiven Frauen ein TSH >4mIU/l
– TPO-Antikörper und Euthyreose in der Schwangerschaft entwickeln. Ob eine niedrig dosierte
Bei bis zu 25% der Bevölkerung ist eine thyreoidale Autoimmu- Thyroxin-Therapie die Abortrate reduziert, wird kontrovers dis-
nität mit nachweisbaren TPO-Antikörpern gegeben. Bei weiblich kutiert. Eine Thyroxin-Therapie (initial 25 - 50ug/Tag) kann bei
bedingter Infertilität ist die Prävalenz von TPO-Antikörpern hö- rezidivierenden Aborten, nachweisbaren TPO-Antikörpern auch
her als bei der fertilen Kontrollgruppe, ebenso ist die Prävalenz bei Euthyreose erwogen werden (R14 der aktuellen ATA Leitlini-
von TPO-Antikörpern höher bei Patientinnen mit Endometriose en) [2]. Studien werden aktuell durchgeführt. In einer randomi-
und polyzystischem Ovar-Syndrom (PCOS). Die Clomiphen-The- siertenn aktuelle Studie [6] wurden 300 euthyreote TPO-positive
rapie bei PCOS führte zu weniger Follikelentwicklungen bei TPO Frauen, die eine IVF erhielten mit 25 bis 50ug L-Thyroxin behan-
positiven Frauen. Diese Daten scheinen nahezulegen, dass ein delt und mit 300 euthyreoten TPO-positven Frauen ohne Thera-
Zusammenhang zwischen Infertiliät und thyreoidaler Autoim- pie verglichen. Die Fehlgeburtenrate konnte durch die niedrig
munität existiert. Ob jedoch eine Thyroxin-Therapie bei TPO- dosierte L-Thyroxin-Therapie jedoch nicht verbessert werden.
positiven euthyreoten Frauen, die auf natürlichem Weg eine
Schwangerschaft planen, die Fertilität verbessert, dazu gibt es
keine gesicherte Evidenz. Deshalb wird auch in den neuen ATA
Leitlinien keine Empfehlung für eine Thyroxin-Therapie bei posi-
tiven TPO-AK und Euthyreose ausgesprochen (R19) [2].

Endokrinologie Informationen Sonderheft 201829


Karin Frank-Raue – Schilddrüse und Reproduktion

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creased levothyroxine requirements in hypothyroid pregnant wo-
stimmung und Schilddrüsensonographie men depends upon the etiology of the hypothyroidism. Thyroid.
– bei manifester Hypothyreose: klare Indikation zur Thyroxin- 2009;19(3):269-75.
Therapie 6. Wang H, Gao H, Chi H, Zeng L, Xiao W, Wang Y, et al. Effect of
– bei durch Kontrolle bestätigter latenter Hypothyreose (TSH Levothyroxine on Miscarriage Among Women With Normal Thyro-
>4 mIU/L) ➝ Thyroxin-Therapie id Function and Thyroid Autoimmunity Undergoing In Vitro Ferti-
lization and Embryo Transfer: A Randomized Clinical Trial. JAMA.
– bei Euthyreose (TSH 2,5-4 mIU/L) und Immunthyreopathie:
2017;318(22):2190-8.
niedrig dosierte Thyroxintherapie kann erwogen werden (ein-
geschränkte thyreoidale Reserve)
– bei TSH 2,5 bis 4 mIU/L und schilddrüsengesunder Frau: keine
Thyroxin-Therapie
– Für die generalisierte Aussage „Der TSH Wert muss bei 1,0
mIU/L liegen, wenn eine Schwangerschaft geplant ist“ gibt es
keine wissenschaftliche Evidenz.

30  Endokrinologie Informationen Sonderheft 2018


Gesine Meyer – Gefahren und Risiken bei Nebenniereninsuffizienz

Gefahren und Risiken bei Nebenniereninsuffizienz


Gesine Meyer, Frankfurt

Abstract und Behandlung der primären Nebenniereninsuffizienz [1] und


mit der Entwicklung optimierter Schemata zur Substitution mit
Die Diagnose einer Nebenniereninsuffizienz wird häufig erst mit Glukokortikoiden [2, 3] einige neue Ansätze zur Verbesserung
zeitlicher Verzögerung gestellt. Dies erhöht das Risiko für das der Behandlung. Dennoch versterben auch heute immer noch
Auftreten von Nebennierenkrisen und führt zu einer anhalten- Patienten an den Folgen ihrer Nebenniereninsuffizienz. Sowohl
den Beeinträchtigung der Lebensqualität. Bei Verdacht auf das in der Diagnostik als auch in der Therapie der Nebenniereninsuf-
Vorliegen einer Nebenniereninsuffizienz sollte eine zeitnahe Ab- fizienz lauern einige Fallstricke und potentielle Gefahren.
klärung, idealerweise unter Durchführung eines ACTH-Stimula-
tionstestes, erfolgen: ein stimulierter Kortisolspiegel von < 18 µ/ 1. Gefahr der verzögerten Diagnosestellung
dl deutet auf eine Nebenniereninsuffizienz hin.
Eine dauerhafte Übersubstitution sowie eine unphysiologische Mit einer Prävalenz von 222/1 Millionen für die sekundäre bzw.
Verteilung der Glukokortikoiddosen erhöhen das metabolische 126/1 Millionen für die primäre Form [4] handelt es sich bei der
und kardiovaskuläre Risiko der Patienten und sollten vermieden Nebenniereninsuffizienz um eine seltene Erkrankung. Die ein-
werden. Empfohlen wird eine Dosis von 15-25 mg Hydrocorti- zelnen Symptome eines Hypokortisolismus wie Müdigkeit, Leis-
son/Tag, aufgeteilt auf 2-3 Einzeldosen mit Einnahme der höchs- tungsmangel, Gewichtsverlust, Übelkeit, abdominelle Schmer-
ten Dosis morgens. Die individuelle Anpassung der Kortisolsub- zen, Myalgien, Gelenkschmerzen und hypotone Blutdruckwerte
stitution erfolgt allein aufgrund der anamnestischen Angaben sind unspezifisch. Häufig entwickeln sich die Symptome über
des Patienten und dem klinischen Befund. Auf mögliche Zeichen einen längeren Zeitraum. Dies erschwert und verzögert die Dia-
einer Übersubstitution muß geachtet werden. gnosestellung. Zwei Studien an jeweils über 200 Patienten mit
Die größte Gefahr für Betroffene sind Nebennierenkrisen, die Nebenniereninsuffizienz [5, 6] konnten aufzeigen, daß die kor-
häufig sind und lebensbedrohlich verlaufen können. Eine ra- rekte Diagnose einer Nebenniereninsuffizienz bei weniger als
sche Anhebung der Kortisolsubstitution auf das 2-4 fache ist bei 30% der Frauen und weniger als 50% der Männer innerhalb der
Auftreten von Infekten und in erheblichen psychischen Streßsi- ersten 6 Monate nach Beginn der Symptomatik gestellt wurde.
tuationen zur Vermeidung einer Krise notwendig. Gastrointes- Bei etwa 1/3 der Patienten vergingen über 2 Jahre bis zur kor-
tinale Infekte sind die häufigste Ursache adrenaler Krisen und rekten Diagnosestellung, bei etwa 1/5 sogar mehr als 5 Jahre.
bedürfen bei rezidivierendem Erbrechen und/oder Diarrhoen ei- In etwa 2/3 der Fälle war zunächst eine falsche Diagnose ge-
ner hochdosierten parenteralen Kortisolgabe (100 mg). Vor und stellt worden. Häufig wird zunächst eine gastrointestinale oder
während invasiver Prozeduren und operativen Eingriffen muß psychiatrische Erkrankung vermutet und Patienten durchlaufen
die Kortisolsubstitution passager deutlich erhöht und parente- diverse, teils auch invasive Untersuchungen, bevor der Verdacht
ral verabreicht werden. Nebenniereninsuffiziente Patienten mit auf eine zugrundeliegende Nebenniereninsuffizienz aufkommt.
Zeichen einer drohenden Addisonkrise benötigen unverzüglich Nicht selten erfolgt die Diagnosestellung erst mit Auftreten einer
parenterale Glukokortikoide, um die Entstehung einer lebens- potentiell lebensbedrohlichen Addisonkrise, obgleich Symptome
bedrohlichen Situation zu verhindern. Die einmalige Gabe von eines Hypokortisolismus seit Monaten oder gar Jahren vorbe-
100 mg Hydrocortison oder entsprechend 25 mg Prednisolon stehen.
gefährdet einen nebenniereninsuffizienten Patienten hingegen Die verzögerte Diagnosestellung erhöht das Risiko für das Auf-
nicht, auch wenn sie aus Sorge und Vorsicht unnötig oder ver- treten von Addisonkrisen. Zudem führt sie aber auch zu einer
früht verabreicht worden sein sollte. signifikanten Abnahme der Lebensqualität der Betroffenen. Die
Latenz zwischen erstem Auftreten von Symptomen und Diagno-
Noch vor 100 Jahren führte die Manifestation einer Neben- sestellung ist der Faktor mit dem stärksten negativen Einfluß auf
niereninsuffizienz in aller Regel innerhalb kurzer Zeit zum die Lebensqualität der Patienten. Patienten, die innerhalb weni-
unausweichlichen Tod des Patienten. Seit der Entwicklung ger Monate diagnostiziert und einer Substitutionstherapie zuge-
synthetischer Glukokortikoide in den 1930er und syntheti- führt wurden, zeigen signifikant höhere Lebensqualitätsscores
scher Mineralokortikoide in den späten 1950er Jahren ist die im AddiQoL, einem spezifischen Lebensqualitätsfragebogen für
Erkrankung prinzipiell zu einer gut behandelbaren Entität ge- nebenniereninsuffiziente Patienten, verglichen mit Patienten,
worden. Unter adäquater Substitution haben Betroffene eine bei denen Diagnose und Therapiebeginn mehr als 12 Monate
weitgehend normale Lebenserwartung und können eine gute verzögert waren. Der Effekt auf die Lebensqualität der Betrof-
Lebensqualität erreichen. Innerhalb den letzten fünf Jahren gab fenen ist sogar noch Jahre nach Manifestation der Erkrankung
es mit der Erstellung internationaler Leitlinien zur Diagnostik nachweisbar [6].

Endokrinologie Informationen Sonderheft 201831


Gesine Meyer – Gefahren und Risiken bei Nebenniereninsuffizienz

Eine zeitnahe Diagnosestellung ist für Patienten mit Nebennie- und rasche physiologische Erhöhung der Kortisolsekretion in
reninsuffizienz essentiell. Das Einleiten einer adäquaten Thera- Streßsituationen ist bei Nebenniereninsuffizienten naturgemäß
pie führt zu einer raschen Besserung der klinischen Beschwer- nicht gegeben. Die eingesetzten Substitutionsdosen müssen
den, vermindert das Risiko für tödliche Komplikationen und somit zur Vermeidung symptomatischer und potentiell bedroh-
vermindert darüber hinaus das Risiko für eine langanhaltende licher Kortisolmangelzustände immer oberhalb der physiologi-
Beeinträchtigung der Lebensqualität. schen Kortisolsekretion Nebennierengesunder liegen. Auch die
circadiane Rhythmik ist mit den bislang zur Verfügung stehen-
Leitlinienempfehlungen zur Diagnostik der primären Nebennie- den Präparaten nur unzureichend nachahmbar.
reninsuffizienz [1]: Die negativen Auswirkungen einer dauerhaft supraphysiolo-
gisch dosierten Steroidtherapie auf metabolische Faktoren, das
Empfehlung Cut-off Evidenz kardiovaskuläre Risiko sowie den Knochenstoffwechsel sind gut
Durchführung Peak-Kortisol 30 oder 2 („we suggest“) bekannt. Mehrere Studien deuten auf eine erhöhte kardiovas-
eines ACTH- 60 Minuten nach low quality kuläre Mortalität nebenniereninsuffizienter Patienten hin [8, 9],
Stimulationstestes ACTH-Gabe < 18 µg/dl ein Zusammenhang mit einer supraphysiologischen Glukokorti-
in Standarddosis bzw. 500 nmol/l (Assay koidsubstitution wird vermutet. Vor allem supraphysiologische
(250 µg i.V.) beachten) weist auf Kortisolspiegel in den Abend- und frühen Nachtstunden, in de-
eine Nebenniereninsuf- nen die endogene Kortisolsekretion normalerweise sehr gering
fizienz hin ist, scheinen einen negativen Einfluß auf metabolische Faktoren,
Falls ACTH-Test Morgenkortisol < 5 µg/ 2 („we suggest“)
insbesondere den Glukosestoffwechsel, zu haben [10].
nicht durchführ- dl bzw. 140 nmol/l ist very low quality Die Substitution nebenniereninsuffizienter Patienten sollte zur
bar alternativ verdächtig auf eine Ne- Vermeidung dieser Komplikationen daher sowohl in der Dosis
Bestimmung des benniereninsuffizienz als auch in der Verteilung der Tagesdosen so physiologisch wie
Morgenkortisols möglich erfolgen. Das kurzwirksame Hydrocortison aufteilt auf
2-3 Tagesdosen mit einer letzten Einnahme am Nachmittag ist
gegenüber länger wirksamen und unphysiologischeren Steroi-
2. Gefahr der dauerhaften Überbehandlung den wie Prednisolon und insbesondere Dexamethason zu be-
vorzugen (Evidenzgrad 2, low quality). Letztere können jedoch
Die tägliche endogene Kortisolproduktionsrate eines nebennier- im Einzelfall insbesondere bei Patienten, die Schwierigkeiten mit
engesunden Menschen liegt bei etwa 5,7 mg/m² Körperober- einer mehrmals täglichen Medikamenteneinnahme haben, auch
fläche [7]. Die Kortisolsekretion unterliegt einer ausgeprägten Vorteile bieten (Evidenzgrad 2, very low quality). [1]
circadianen Rhythmik mit der höchsten Rate in den frühen Die richtige Dosierung und Aufteilung der Glukokortikoidsubs-
Morgenstunden und sehr niedriger Ausschüttung in der ersten titution im individuellen Fall ist anspruchsvoll und braucht klini-
Nachthälfte. sche Erfahrung. Die Anpassung erfolgt allein anhand der anam-
nestischen Angaben des Patienten und dem klinischen Befund.
Laborparameter sind nicht hilfreich, ihre Bestimmung wird nicht
empfohlen. Auf mögliche Zeichen einer Übersubstitution muß
geachtet werden. [1] (Evidenzgrad 2, moderate quality).
Eine kurzfristige deutliche Erhöhung der Glukokortikoiddosis im
Falle fieberhafter Erkrankungen, bei Traumen, Operationen oder
in besonderen Streßsituationen ist für Patienten mit Nebennie-
reninsuffizienz essentiell. Sie darf keinesfalls aus Sorge vor Ste-
roidnebenwirkungen unterbleiben.
Abbildung 1

3. Gefahr der Unterbehandlung: Nebennierenkrise –


Die empfohlenen Tagesdosen der Substitution liegen heute mit
die tödliche Gefahr
15-25 mg Hydrocortison [1] (Evidenzgrad 2, low quality) un-
ter denen noch vor einigen Jahren eingesetzten Dosierungen. Nebennierenkrisen entstehen, wenn ein akut erhöhter Glukokor-
Patienten mit sekundärer Nebenniereninsuffizienz benötigen tikoidbedarf im Rahmen einer Streßsituation (insbesondere In-
tendentiell niedriger Substitutionsdosen und kommen häufiger fekte, chirurgische Eingriffe und invasive Prozeduren, erheblicher
auch mit etwas geringeren Tagesdosen zurecht. psychischer Streß) nicht ausreichend gedeckt wird. Wie mehrere
Die Substitution bleibt eine künstliche Situation, die zu supra- retrospektive und auch eine prospektive Studie der letzten Jahre
physiologischen Kortisolspiegeln unmittelbar und zu subphy- eindrucksvoll zeigen konnten, treten Nebennierenkrisen mit einer
siologischen Spiegeln einige Stunden nach oraler Einnahme der Prävalenz zwischen 5,2 und 8,3 Krisen pro 100 Patientenjahren
Medikation führt. Die bei Nebennierengesunden fein justierte deutlich häufiger auf, als früher angenommen wurde [4, 11, 12].

32  Endokrinologie Informationen Sonderheft 2018


Gesine Meyer – Gefahren und Risiken bei Nebenniereninsuffizienz

Das Risiko ist für Patienten mit primärer Nebenniereninsuffizienz unberechtigte – Sorge vor einer immunsuppressiven Wirkung der
höher als für Patienten mit sekundärer Nebenniereninsuffizienz. Steroide bei bestehendem Infekt. [15]
Nebennierenkrisen sind lebensbedrohlich. Trotz der prinzipiell Nebenniereninsuffiziente Patienten mit Zeichen einer drohenden
guten Behandlungsmöglichkeiten zeigen aktuelle Daten an, daß Addisonkrise benötigen unverzüglich parenterale Glukokortiko-
etwa 6 % der Krisen letal verlaufen [11]. ide, um die Entstehung einer lebensbedrohlichen Situation zu
Der Primär- sowie auch der Sekundärprophylaxe von Addison- verhindern. Die einmalige Gabe von 100 mg Hydrocortison oder
krisen kommt daher in der Betreuung nebenniereninsuffizienter entsprechend 25 mg Prednisolon gefährdet einen nebennierenin-
Patienten ein hoher Stellenwert zu. Die Betroffenen und ihre suffizienten Patienten hingegen nicht, auch wenn sie aus Sorge
Angehörigen müssen die Erkrankung verstehen und lernen, die und Vorsicht unnötig oder verfrüht verabreicht worden sein sollte.
Substitution mit Glukokortikoiden an besondere Situationen an-
zupassen. Das seit 2014 von der DGE angebotene strukturierte Fazit
Schulungsprogramm für nebenniereninsuffiziente Patienten leis-
tet hierzu einen wertvollen Beitrag. Erste Analysen zeigen eine – Bei Verdacht auf das Vorliegen einer Nebenniereninsuffizienz
anhaltende Verbesserung des Schulungsstatus und des subjekti- sollte eine zeitnahe Abklärung mittels ACTH-Stimulationstes-
ven Sicherheitsempfindens der Patienten [13]. tes erfolgen: ein stimulierter Kortisolspiegel von < 18 µ/dl deu-
Bei Auftreten eines Infektes, insbesondere, wenn dieser mit Fie- tet auf eine Nebenniereninsuffizienz hin.
ber einhergeht, muß die Hydrocortisondosis durch den Patienten – Eine dauerhafte Übersubstitution sowie eine unphysiologi-
selbstständig und unverzüglich erhöht werden. Bei leichteren sche Verteilung der Glukokortikoiddosen erhöhen das meta-
Infektionen mit allenfalls subfebrilen Temperaturen ist eine Ver- bolische und kardiovaskuläre Risiko der Patienten und sollten
doppelung der üblichen Hydrocortisondosis meist ausreichend. vermieden werden. Empfohlen wird eine Dosis von 15-25 mg
Bei Infekten mit deutlicher Beeinträchtigung des Allgemeinbe- Hydrocortison/Tag, aufgeteilt auf 2-3 Einzeldosen mit Einnah-
findens und/oder hohem Fieber muß die übliche Dosis bis auf me der höchsten Dosis morgens.
das Vierfache erhöht werden. Diese Dosiserhöhung sollte bis zur – Nebennierenkrisen sind häufig und potentiell lebensbedroh-
deutlichen Besserung der Symptome, meist über 2-3 Tage beibe- lich. Eine rasche Anhebung der Kortisolsubstitution auf das
halten werden. [1, 14] (Evidenzgrad 2, low quality) Auch im Fal- 2-4 fache ist bei Auftreten von Infekten und in erheblichen
le besonderer psychischer Belastungen wie beispielsweise einer psychischen Streßsituationen notwendig.
Prüfung oder dem Tod eines Angehörigen kann eine vorüber- – Gastrointestinale Infekte sind die häufigste Ursache adrena-
gehende Dosiserhöhung notwendig werden, um das Auftreten ler Krisen und bedürfen bei rezidivierendem Erbrechen und/
einer Addisonkrise zu verhindern. Gastrointestinale Infekte mit oder Diarrhoen einer hochdosierten parenteralen Kortisolga-
rezidivierendem Erbrechen und/oder Diarrhoen sind die häufigs- be (100 mg).
te Ursache für Addisonkrisen. Der erhöhte Kortisolbedarf kann – Nebenniereninsuffiziente Patienten mit Zeichen einer drohen-
in diesen Situationen durch eine orale Zufuhr auch bei adäqua- den Addisonkrise benötigen unverzüglich parenterale Gluko-
ter Dosiserhöhung unter Umständen nicht ausreichend gedeckt kortikoide, um die Entstehung einer lebensbedrohlichen Situ-
werden, die Patienten benötigen eine rasche und hochdosierte ation zu verhindern.
parenterale Kortisolsubstitution mit 100 mg Hydrocortison oder
entsprechenden Äquivalentdosen intravenös, intramuskulär Literatur
oder als Nofallselbstinjektion auch subkutan, bei Erbrechen ge-
gebenfalls auch durch Gabe eines Prednisolonsuppositoriums. 1. Bornstein SR, Allolio B, et al. Diagnosis and Treatment of Primary Ad-
[1, 14] (Evidenzgrad 2, low quality / Expertenmeinung) renal Insufficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline.
Auch im Rahmen invasiver beziehungsweise operativer Eingriffe J Clin Endocrinol Metab. 2016 Feb;101(2):364-89.
sowie während einer Entbindung sind eine adäquate Dosiserhö- 2. Oksnes M, Björnsdottir S, et al. Continuous subcutaneous hydro-
cortisone infusion versus oral hydrocortisone replacement for treat-
hung der Glukokortikoidsubstitution und gegebenenfalls eine
ment of addison‘s disease: a randomized clinical trial. J Clin Endocri-
vorübergehende parenterale Gabe notwendig. [1, 14] (Experten- nol Metab. 2014 May;99(5):1665-74.
meinung) 3. Johannsson G, Nilsson AG, et al. Improved cortisol exposure-time
Alle Patienten mit Nebenniereninsuffizienz benötigen einen Not- profile and outcome in patients with adrenal insufficiency: a pros-
fallausweis und/oder eine Notfallkarte und sollten diese immer pective randomized trial of a novel hydrocortisone dual-release for-
mit sich führen. [1, 14] (Evidenzgrad 2, low quality / Experten- mulation. J Clin Endocrinol Metab. 2012 Feb;97(2):473-81.
4. Meyer G, Badenhoop K, Linder R. Addison‘s disease with polyglan-
meinung)
dular autoimmunity carries a more than 2·5-fold risk for adrenal
Leider berichten Patienten immer wieder über eine verzögerte crises: German Health insurance data 2010-2013. Clin Endocrinol
oder gar verweigerte parenterale Gabe von Glukokortikoiden (Oxf). 2016 Sep;85(3):347-53.
durch Ärzte sowie in Medizinischen Notdiensten oder Not- 5. Bleicken B, Hahner S, et al. Delayed diagnosis of adrenal insufficien-
aufnahmen trotz entsprechender Symptome und Vorlage des cy is common: a cross-sectional study in 216 patients. Am J Med Sci.
Notfallausweises. Mögliche Ursachen hierfür sind das fehlende 2010 Jun;339(6):525-31.
Wissen über das insgesamt seltene Krankheitsbild sowie die – 6. Meyer G, Hackemann A, et al. What affects the quality of life in au-
toimmune Addison‘s disease? Horm Metab Res. 2013 Feb;45(2):92-5.

Endokrinologie Informationen Sonderheft 201833


Gesine Meyer – Gefahren und Risiken bei Nebenniereninsuffizienz

7. Esteban NV, Loughlin T, et al. Daily cortisol production rate in man 12. Smans LC, Van der Valk ES, et al. Incidence of adrenal crisis in
determined by stable isotope dilution/mass spectrometry. J Clin En- patients with adrenal insufficiency. Clin Endocrinol (Oxf). 2016
docrinol Metab. 1991 Jan;72(1):39-45. Jan;84(1):17-22.
8. Ross IL, Bergthorsdottir R, et al. Increased cardiovascular risk in Sou- 13. Burger-Stritt S, Hahner S. Nebenniereninsuffizienz. Dtsch Med Wo-
th African patients with Addison‘s disease. Horm Metab Res. 2013 chenschr. 2016 Nov;141(24):1740-1742.
Nov;45(12):905-10. 14. Husebye ES, Allolio B, et al. Consensus statement on the diagnosis,
9. Giordano R, Marzotti S, et al. Metabolic and cardiovascular profile in treatment and follow-up of patients with primary adrenal insuffici-
patients with Addison‘s disease under conventional glucocorticoid ency. J Intern Med. 2014 Feb;275(2):104-15.
replacement. J Endocrinol Invest. 2009 Dec;32(11):917-23. 15. Hahner S, Hemmelmann N, et al. Timelines in the management of
10. Plat L, Leproult R, et al. Metabolic effects of short-term elevations adrenal crisis - targets, limits and reality. Clin Endocrinol (Oxf). 2015
of plasma cortisol are more pronounced in the evening than in the Apr;82(4):497-502.
morning. J Clin Endocrinol Metab. 1999 Sep;84(9):3082-92.
11. Hahner S, Spinnler C, et al. High incidence of adrenal crisis in educa-
ted patients with chronic adrenal insufficiency: a prospective study.
J Clin Endocrinol Metab. 2015 Feb;100(2):407-16.

34  Endokrinologie Informationen Sonderheft 2018


Helmut Kleinwechter – Diabetes und Schwangerschaft 2018

Diabetes und Schwangerschaft 2018


Helmut Kleinwechter, Kiel

Abstract Typ-1- u. Typ-2-Diabetes mellitus

In Deutschland lag nach der letzten Erhebung im Jahr 2016 bei Ziele der Betreuung diabetischer Schwangerer sind die Re-
6,3% aller Geburten ein Diabetes der Mutter vor (0,9% prä- duktion der Risiken für Mutter und Kind sowie der Angleich
konzeptionell bekannt; 5,4% GDM). Diabetische Schwangere der Schwangerschaftsergebnisse („Outcome“) an diejenigen
sollen von diabetologisch qualifizierten Ärzten betreut werden. von Frauen ohne Diabetes. Die Risikosteigerung gegenüber
Die Risiken sind bei Typ-1- und Typ-2-Diabetes vergleichbar und Schwangerschaften bei nicht-diabetischen Frauen zeigt Tab.2.
der gute Ausgang der Schwangerschaft hängt davon ab, ob Ein wichtiger Schlüssel zum Erfolg für den guten Ausgang der
die Frauen präkonzeptionell diabetologisch und gynäkologisch Schwangerschaft bei bekanntem Diabetes liegt in der präkon-
beraten werden, eine perikonzeptionell optimierte Stoffwechse- zeptionellen Beratung [3] und perikonzeptioneller Folsäureein-
leinstellung mit einem HbA1c-Wert möglichst <6,5% erreichen nahme. Leider wird dies nur in höchstens 30% (Typ-2-Diabetes)
und mindestens 8 Wochen vor der Konzeption 800 µg Folsäure/ und höchstens 50% (Typ-1-Diabetes) der Fälle erreicht.
Tag als Supplement einnehmen. Schwangerschaften bei diabeti-
schen Frauen nach bariatrisch-metabolischer Chirurgie nehmen Diabetesanamnese
zu, Mangelzustände der Mutter sollen diagnostiziert und ausge- Schwangerschaften bei Typ-1-Diabetes führen zu erhöhten Ri-
glichen, Bauchschmerzen in der 2. Schwangerschaftshälfte auch siken bei
auf eine interne Hernie hin untersucht werden. Die Methode – einer Diabetesdauer von 10 oder mehr Jahren
der Wahl zur Diagnose eines GDM ist der 75-g-oGTT unter stan- – Manifestation des Diabetes in der Kindheit
dardisierten Bedingungen und qualitätsgesicherter Blutglukose- – einer unzureichenden Stoffwechseleinstellung in den ersten
messung mit 24+0-27+6 Schwangerschaftswochen. Rund 80% Diabetesjahren („legacy effect“)
der Schwangeren mit GDM können mit Basismaßnahmen ohne
Insulin eingestellt werden. Durch erhöhte interkontinentale Mo- Bei Typ-2-Diabetes ist, neben der fast ausschließlich hausärztli-
bilität sollte das Krankheitsbild des fulminanten Typ-1B-Diabetes chen Betreuung
bei Asiatinnen mit Manifestation in der Schwangerschaft be- – die Dauer des bekannten Diabetes signifikant kürzer, oft nur
kannt sein. In 1-2% der Fälle von GDM liegt eine Glukokinase- 1-3 Jahre
Genmutation vor, auffällig beim häufigen GCK-MODY sind per- – der Anteil Migrantinnen deutlich höher
sistierend hohe Nüchtern-Blutglukosewerte. – auf die Begleitmorbidität zu achten (Adipositas, Dylipidämie,
Hypertonie)
Zur Situation
Diabetesspezifische Begleitrisiken
Im Jahr 2016 wurden nach der Qualitätssicherung Geburtshilfe
durch das Institut für Qualität und Transparenz im Gesundheits- Retinopathie
wesen (IQTIG) 6.745 Kinder von Müttern mit einem präkon- – Neuauftreten oder Progression in der Schwangerschaft mög-
zeptionell bekanntem Diabetes mellitus geboren, entsprechend lich
0,89% [1] aller rund 759.000 Geburten. Die Mehrzahl der Müt- – Untersuchung präkonzeptionell, danach alle 3 Monate bis zur
ter hat inzwischen einen Typ-2-Diabetes. Typ-2-Diabetes hat in Geburt, immer in Mydriasis
den letzten Jahren bei Frauen im Reproduktionsalter deutlich – Augenärztliche Therapie (Laser, IVOM [Intravitreale Ophthal-
zugenommen. Ebenso wurden im Jahr 2016 bei der Geburt mologische Therapie], Glaskörperchirurgie) vor der Konzepti-
rund 40.650 Fälle von Gestationsdiabetes mellitus (GDM) erfasst on abschließen, das verbessert die intragravide Prognose
(5,38%). Damit gehört der GDM zu den häufigsten Schwanger-
schaftskomplikationen. Seit dem Jahr 2002 sind die absoluten Nephropathie
Zahlen des GDM um das 4,5-fache gestiegen. Die Klassifikation Exzessiv erhöhte Risiken bestehen für (Propf-)Präeklampsien,
des Diabetes mit Besonderheiten der Schwangerschaft struktu- Frühgeburtlichkeit, Geburt eines dystrophen Kindes und weitere
riert Tab.1. Diabetische Schwangere sollen von diabetologisch neonataler Komplikationen bei
qualifizierten Ärzten leitliniengerecht betreut werden [2]. – 
Fortgeschrittener Nephropathie (Kreatinin-Clearance [CrCl]
<60 ml/min/1,73 m²). Beachte: Die CrCl steigt in der Schwan-
gerschaft physiologisch deutlich an

Endokrinologie Informationen Sonderheft 201835


Helmut Kleinwechter – Diabetes und Schwangerschaft 2018

Diabetes-Klasse Klinik, Subtypen Labor, Bemerkungen Schwangerschaft

Typ-1 Diabetes Manifestation meist bis 25 Führt zu absolutem Insulinmangel


mellitus Jahre
300.000 Fälle Typische Symptome, schlank

1A autoimmun ca. 90% Nachweis von Auto-Antikörpern ca. 0,3-0,4% aller Schwanger-
(GAD65, IA2β, ICA; ZnT8, IAA) schaften/Jahr
ca. 50% präkonzeptionell in
diabetologischer Betreuung

1B ohne Autoantikörper ca.10%

Fulminanter 1B (Asiatinnen, Ohne Autoantikörper, schwere Ketoazido- Manifestation in der Schwan-


besonders Japan) plötzlicher se, Anstieg Pankreas-Enzyme, Insulinman- gerschaft innerhalb weniger
Beginn gel, bisher bei europäischen Frauen nicht Tage, bei Nicht-Erkennen
beschrieben, aufgrund von Reisemobilität fataler Ausgang
in Deutschland bereits vorgekommen

LADA (Latent Autoimmun Mischform mit Autoantikörper-Nachweis Bei GDM werden in bis zu 10%
Diabetes in Adults) mittlerer Titer-Höhe, ausreichend vorhan- Autantikörper gemessen, am
dener Insulinsekretion, häufig unerkannt häufigsten ZnT8 und GAD65
und zielgerecht mit oralen Antidiabetika
oder GLP-1-Agonisten einstellbar

Typ-2 Diabetes Manifestation meist nach 40 Insulinresistenz und ß-Zell-Defekt ca. 0,6-0,7% aller Schwanger-
mellitus Jahren, schaften/Jahr
7-8% der Erwach- symptomarm, häufig uner- Mehrzahl in hausärztlicher
senen kannt (ca. 2% aller Fälle), Betreuung
5,6 Millionen Fälle 95% mit Übergewicht oder
Volkskrankheit Adipositas

Therapie mit Basismaßnahmen, nachfol- zunehmend Manifestation


gend orale Antidiabetika, GLP-1-Ago- im reproduktiven Alter, hoher
nisten, final Insulin oder bei morbider Anteil Migrantinnen
Adipositas metabolische Chirurgie

Spezifische Beispiele
Diabetes-Typen
Prävalenz meist Zugrunde liegende Erkrankung Mukoviszidose, Hyperthyreose, M.Cushing, Keine Daten
unbekannt, mehr Hämochromatose
als 100 Varianten

Medikamentös induziert Glukokortikoide, Diuretika, Neuroleptika, Keine Daten


HIV-Therapeutika

Gendefekte GCK-MODY (MODY 2), HNF-1α-MODY GCK-MODY: 1-2% aller Fälle


(MODY 3), permanenter neonataler Diabe- von Gestationsdiabetes bei
tes (Mutation des KCNJ11-Gens) europäischen Schwangeren

Gestationsdiabetes Ohne Symptome Seit 3.3.2012 Screening in den Mutter- ca. 5,4% aller Geburten,
mellitus (GDM) schaftsrichtlinien, muss verbindlich allen diabetologisch qualifizierte
2016: 41.000 Fälle Schwangeren in Deutschland angeboten Mitbetreuung vorgeschrieben
werden

Tab.1 Kennzeichen der Diabetesklassen unter Berücksichtigung der Schwangerschaft

36  Endokrinologie Informationen Sonderheft 2018


Helmut Kleinwechter – Diabetes und Schwangerschaft 2018

Endpunkte Rel. Häufigkeit (%) Risikosteigerung verglichen mit


nicht-diabetischen Schwangeren

Perinatale Mortalität 2-5* x 4-10

Kongenitale Fehlbildungen 6-10 x 2-4

Frühgeburt <37+0 SSW 25-77* x 3-9

Präeklampsie 11-66* x 2-10

Makrosomie/LGA 20-40 x 2-4

Mangelgeburt/SGA 15-22* x 1,5-2

Sectio-Entbindung 40-100* x 1,5-4

Tab.2 Perinatale und peripartale Risiken von Schwangerschaften bei Typ-1 und Typ-2 Diabetes.
*Hohe Risiken bestehen insbesondere bei Typ-1-Diabetes und diabetischer Nephropathie.

– Makroalbuminurie (>300mg/g Kreatinin) oder großer Protein- Therapie


urie
– Unzureichender Blutdruckeinstellung (Ziel <140/80 mmHg) Zur Blutglukoseeinstellung sind Humaninsuline die 1. Wahl. Man
Das Präeklampsie-Risiko kann heute durch frühzeitige Gabe von muss aber zur Kenntnis nehmen, dass heute die Mehrzahl dia-
ASS 150 mg/Tag deutlich gesenkt werden [4-6]. Die „low-dose“ betische Frauen im reproduktiven Alter mit Insulinanaloga be-
ASS-Therapie ist besonders effektiv, wenn vor 16 SSW damit be- handelt werden. Die Studienlage zu den Insulinanaloga zeigt
gonnen wird. Tab.4. [7-12]. Bei guter bis noch akzeptabler perikonzeptioneller
Diabeteseinstellung (HbA1c <6,5-7,0%, intragravide: Blutgluko-
Neuropathie se nüchtern <95 mg/dl/5,3 mmol/l, 1 Stunde postprandial <140
Von Bedeutung ist die fehlende Hypoglykämie-Wahrnehmung mg/dl/7,8 mmol/l) ist das Risiko neuerer Insulinanaloga gegen
als Variante der autonomen diabetischen Neuropathie (defekte eine mögliche Verschlechterung der Stoffwechsellage bei Wech-
Gegenregulation), die noch durch die niedrigeren Einstellungs- sel der Insulinpräparate sorgfältig abzuwägen. Zur Vorbereitung
ziele des Blutzuckers funktionell verstärkt werden kann (HAAF: einer Schwangerschaft sollte den Frauen eine erneute Schulung
Hypoglycemia Associated Autonomic Failure). Risiken sind angeboten werden, besonders wenn die letzte Schulung länger
– Typ-1-Diabetes mit einer Laufzeit >10 Jahre als drei Jahre zurückliegt.
– Fehlende adrenerge Warnzeichen (Schwitzen, Zittern, Herz-
klopfen) Hinsichtlich der Therapiestrategien ist die Studienlage wie folgt:
– 
> = 1 schwere Hypoglykämie mit der Notwendigkeit von – 
Intensivierte konventionelle Insulintherapie (ICT) und Insu-
Fremdhilfe im Jahr vor der Schwangerschaft (Glucose oral, linpumpe (CSII: Continuous Subcutaneous Insulin Infusion)
Glukagon s.c., Glucose i.v.) sind gleichwertig, die Entscheidung trifft in erster Linie die
Bei Typ-1-Diabetes verdoppelt sich das Risiko für schwere Hypo- Schwangere. Gehäufte schwere Hypoglykämien sind z.B. eine
glykämien in der Schwangerschaft: 80% treten bis zur 20. SSW gesicherte Indikation für die Pumpe. Die Pumpeneinstellung
auf. Es sind nicht alle Schwangeren gleichermaßen betroffen, sollte mindestens 3 Monate präkonzeptionell erfolgen.
sondern nur eine bestimmte Risikogruppe (Cluster-Bildung). – Continuous Glucose Monitoring Systeme (CGMS), auch als
Sensor-unterstützte Pumpentherapie (SuP), intermittierend
Makroangiopathie scannende subkutane Glukosemessung (Flash Glucose Mo-
Nach einem Myokardinfarkt (heute selten) und deutlich redu- nitoring - FGM) und rückgekoppelte, automatisierten Mess-
zierter, linksventrikulärer Funktion wird im Allgemeinen von und Insulinabgabe-Systeme (Closed-Loop), ggf. mit zusätzlich
einer Schwangerschaft abgeraten. Kardiovaskulären Risiken, Glukagonabgabe, bringen derzeit auf relevante Endpunkte
wie arterielle Hypertonie und Dyslipidämie, sollen präkonzepti- der Schwangerschaft keine Annäherung an ein allgemeines
onell zielgerecht eingestellt werden aber schon bei Planung der geburtshilfliches Kollektiv
Schwangerschaft sollen die Risiken der häufig eingesetzten Me- – Alle neuen algorithmus-gestützten Techniken können weder
dikamente bedacht werden (Tab.3). mangelnde ärztliche Erfahrung, Konzeptlosikeit im Vorgehen,
unzureichende Adhärenz der Schwangeren noch fehlende
präkonzeptionelle Beratung ersetzen. Sie kommen derzeit nur
für ausgewählte Einzelfälle in Frage.

Endokrinologie Informationen Sonderheft 201837


Helmut Kleinwechter – Diabetes und Schwangerschaft 2018

Begleiterkran­ Medikamen­ Medikament Medikament Beispiel Risiko Alternative/


kung ten-Gruppe Freiname für Handelsname® Maßname

Arterielle ACE-Hemmer Enalapril Xanef Fetotoxisch α-Methyl-Dopa


­Hypertonie AT1-Rezep- Candesartan Blopress Teratogenität nicht (Mittel 1. Wahl)
toren-Blocker geklärt, kein typisches
(Sartane) Aliskiren Rasilez Fehlbildungsmuster
Reninantagonist

β-Blocker Atenolol Tenormin Wachstumsretardie- Metoprolol zusätzlich bei


rung unzureichendem Effekt
von α-Methyl-Dopa

Schleifendiu- Furosemid Lasix Abnahme der utero- HCT (wenn überhaupt


retika placentaren Durch- erforderlich)
blutung, neonatale
Hyperbilrubinämie

Hypercholeste- HMG-CoA-Re- Simvastatin Zocor Fehlbildungen nur bei Präkonzeptionell und für
rinämie duktase-Hem- lipophilen Statinen die Dauer der Schwan-
mer (Statine) beschrieben, aber Kau- gerschaft absetzen
salität nicht gesichert

Hypertriglyceri- Fibrate Fenofibrat Lipidil Nach Fachinformation bei Triglyceriden >1000


dämie kontraindiziert mg/dl ω-3-Fettsäuren
erwägen, Ultima ratio:
Plasmapherese

Z.n. tiefer Ven- Vitamin-K-Anta- Phenprocou- Marcumar Cumarin-Embryopathie Heparin


enthrombose, gonist mon Erhöhtes fetales Blu-
Lungenembolie, tungsrisiko
Vorhofflimmern

Tab. 3 Risiken medikamentöser Therapie von Begleiterkrankungen bei diabetischen Schwangeren und Alternativen. Detaillierte Auskünfte sind bei
https://www.embryotox.de/wirkstoffe-auswahl.html erhältlich (letzter Zugriff am 30.8.2017).

Ketoazidose kontinentaler Mobilität mit diesem Krankheitsbild und dessem


fatalen Ausgang bei nicht rechtzeitig gestellter Diagnose ver-
Eine Ketoazidose kann bei Typ-1- und Typ-2-Diabetes auftreten traut sein sollten. Die klinischen Kriterien dieses Subtyps sind:
und u.U. zu keinem oder nur zu geringem Blutglukose-Anstieg – Urplötzlicher Diabetesbeginn wie ein „Blitz aus heiterem Him-
führen (Euglykämische Ketoazidose). Die Höhe der Blutgluko- mel“
se korreliert nicht mit dem Schweregrad der metabolischen – Dauer der diabetesassoziierten Symptome <1 Woche
Azidose. Aus Urinketon- oder Blutketonmessungen und den – Zusätzlich grippeartige oder abdominelle Symptome
Symptomen kann nur indirekt auf eine Ketoazidose geschlossen – Schwere Ketoazidose zum Diagnosezeitpunkt
werden, der Nachweis wird mit einer Blutgasanalyse erbracht – Kein Nachweis von Inselzell-Autoantikörpern
(pH venös <7,30, Anionenlücke >11 mmol/l bzw. niedriger Base – Niedriges C-Peptid als Ausdruck absoluten Insulinmangels
Exzess, niedriges Bikarbonat). – Blutglukosekonzentration hoch, HbA1c-Wert relativ niedrig
– Erhöhte Serumspiegel der Pankreasenzyme (98%)
Fulminanter Typ-1B-Diabetes
Therapeutisch stehen die intensivmedizinische Ketoazidose-
Dieser Subtyp des Typ-1-Diabetes kommt vorwiegend bei Frau- Therapie der Mutter und nachfolgend die Notfall-Sectio zum
en aus Südostasien, speziell Japan, vor. Die Manifestation in der frühestmöglichen Zeitpunkt im Mittelpunkt, in 67% der Fälle
Schwangerschaft ist typisch. Kürzlich wurde ein Fall in Bayern kommt es zur Totgeburt.
beobachtet [13], sodass deutsche Ärzte infolge erhöhter inter-

38  Endokrinologie Informationen Sonderheft 2018


Helmut Kleinwechter – Diabetes und Schwangerschaft 2018

Insulinanalogon Beispiel RCT Metaanalyse Klinisch relevante Unterschiede zu


Freiname Handelsname® Nicht-RCTs ­Humaninsulin/sonstige Anmerkungen
Ultrakurzwirksam
Fast acting Insulin Fiasp Keine Daten
aspart
Kurzwirksam
Insulin lispro Humalog T1DM T1DM, GDM RR 1,38 für LGA-Neugeborene
Keine Daten für Insulin lispro 200
Insulin aspart NovoRapid T1DM – Keine Unterschiede
Insulin glulisin Apidra – – Vorwiegend Pharmakovigilanzdaten des
Herstellers, 56% mit unbekannten fetalen
Endpunkten, kein Hinweis für Fehlbildungen
Mittellang wirksam
Insulin glargin Lantus – T1DM, GDM Keine Unterschiede
Insulin glargin Abasaglar – – Biosimilar, keine Daten
Insulin detemir Levemir T1DM, T2DM, GDM – Weniger Hypoglykämien, mehr Allergien
Mischinsulinanalogon
30% Insulin aspart NovoMix 30 GDM – Keine Unterschiede
+ 70% Insulin­
aspart-Protamin-
Kristalle
Langwirksam
Insulin degludec Tresiba – – In Deutschland nicht mehr im Handel,
keine Daten
Insulin glargin 300 Toujeo – – Keine Daten

Tab. 4 Studienlage zu diabetischen Schwangerschaften bezüglich Insulinanaloga aus randomisierten Studien (RCT) und Metaanalysen nicht-randomi-
sierter Studien (LGA=Large for Gestational Age, RR= Relatives Risiko). Metaanalysen randomisierter Studien sind bislang nicht publiziert.

Schwangerschaft nach bariatrisch-metabolischer – Eine effektive Kontrazeption soll postoperativ empfohlen wer-
Chirurgie den, hierzu zählen besonders Intrauterin-Pessare
– Metformin soll in den ersten 6 Monaten postoperativ wegen
Die Anzahl bariatrisch-chirurgischer Eingriffe nimmt ständig zu. erhöhter Ketonbildung nicht eingesetzt werden
Die meisten Eingriffe werden bei Frauen gemacht und die Mehr- – 
Zur Vermeidung fetaler Mangelerscheinungen soll die
zahl von diesen ist im reproduktiven Alter [14]. Häufig ist eine Schwangerschaft frühestens 1-2 Jahre postoperativ nach der
morbide Adipositas mit Typ-2-Diabetes assoziiert. Von daher re- Zeit des größten Gewichtsverlustes geplant werden
duziert z.B. ein Magen-Bypass nicht nur das Körpergewicht son- – Mangelzustände an Eisen, Eiweiß, den Vitaminen D, A, K, B12
dern normalisiert auch die diabetische Stoffwechsellage. Ebenso sowie Folsäure und Calcium müssen erfasst und ausgeglichen
rapide bessert sich die Fertilität durch Normalisierung der Ova- werden
rialfunktion. Die sexuelle Aktivität bei gewandelter körperlicher – Bis 2016 wurden 52 Fälle akut lebensbedrohlicher Darmkom-
Selbstwahrnehmung und erhöhter Attraktivität für den Partner plikationen veröffentlicht [15], die während der Schwanger-
nimmt zu. Gleichzeitig muss die übliche orale Kontrazeption bei schaft auftraten (Intraabdominelle Hernien, Obstruktionen,
malabsorptiven Eingriffen als unsicher eingestuft werden, wo- Organperforationen)
durch das Risiko ungeplanter Schwangerschaften steigt.
Bei akuten Bauchschmerzen, besonders in der 2. Schwanger-
Um mütterliche und fetale Risiken möglichst gering zu halten, schaftshälfte, soll immer sofort ein in bariatrischen Verfahren
hat sich in den letzten Jahren die Beachtung folgender Aspekte versierter Chirurg zur Beurteilung zugezogen werden. Nur eine
herauskristallisiert: definitive chirurgische Therapie einer internen Hernie <48 h re-

Endokrinologie Informationen Sonderheft 201839


Helmut Kleinwechter – Diabetes und Schwangerschaft 2018

duziert das Risiko für mütterliche und kindliche Mortalität und und ein bereits durchgemachter GDM. Ansonsten erhalten alle
Darmresektionen der Mutter. Schwangeren nicht nüchtern mit 24+0 – 27+6 SSW einen Gluko-
se-Belastungstest:
Die häufigsten fetalen und neonatalen Komplikationen nach ba- – Methode der Wahl ist der einzeitige 75-g-oGTT
riatrischer Chirurgie sind – Die Mutterschaftsrichtlinien sehen bei zweizeitigem Vorgen
– Sehstörungen zunächst einen 50-g-Glukose-Suchtest vor (nicht nüchtern,
– intrakranielle Blutungen zu jeder Tageszeit). Ein Ergebnis von 135-200 mg/dl (7,5-11,1
– neurologische Defizite und Entwicklungsstörungen mmol/l) gilt als positíves Screening und es soll sich zeitnah ein
– Neuralrohrdefekte 75-g oGTT nach standardisierter Vorbereitung anschließen,
– Mangelgeburten Bei einem Wert im GCT >200 mg/dl (11,1 mmol/l) wird auf
– eine erhöhte perinatale Mortalität den oGTT verzichtet und ein GDM kann so bereits diagnosti-
ziert werden
Gestationsdiabetes mellitus (GDM) – Die GDM-Diagnose wird gestellt, wenn mindestens ein Wert
erhöht ist
Gestationsdiabetes mellitus (GDM) gilt heute funktionell als Prä- – Nüchtern 92–125 mg/dl (5,1-6,9 mmol/l)
Typ-2-Diabetes. Es bestehen mütterliche, fetale und kindliche – Nach 1 Stunde >180 mg/dl (10,0 mmol/l)
Risiken (Abb.1). Eine Hyperglykämie in der Schwangerschaft – – Nach 2 Stunden 153-199 mg/dl (8,5-11,06 mmol/l)
unterhalb der Grenzen eines manifesten Diabetes – ist auch für
den Verlauf und Ausgang der Schwangerschaft selbst von Be- Nüchternwerte >126 mg/dl (7,0 mmol/l) und 2-h-Werte >200
deutung. Der Zusammenhang zwischen steigenden Blutgluko- mg/dl (11,1 mmol/l) deuten auf einen bereits manifesten Dia-
sewerten und dem Ausgang der Schwangerschaft ist dabei kon- betes hin und sollen durch eine Zweitmessung, besser alternativ
tinuierlich und zeigt keine definierte Schwelle. Ein GDM nimmt durch eine HbA1c-Bestimmung, bestätigt werden.
für Mutter und Kind auf lange Sicht nachteiligen Einfluss auf
ihre Gesundheit, in erster Linie erhöht ein GDM die Risiken für Bei Point-of-Care Tests (POCT) sind die Kriterien der Richtlinie der
die Entwicklung eines Diabetes oder seiner Vorstufen, aber auch Bundesärztekammer für die Labordiagnostik einzuhalten. Bei
für Übergewicht/Adipositas, das metabolische Syndrom sowie Laborversand (auch innerhalb von Kliniken) sollen aussschließ-
Abb.1 Gestationsdiabetes: Krankheitsentstehung
makro- und mikrovaskuläre Risiken [16,17]. lich Gefäße verwendet werden, die NaF und Citrat zur soforti-
gen Hemmung der In-vitro-Gykolyse enthalten. Der Versand in
Mutter Plazenta Fetus Serumbehältern ist als grob fahrlässig einzustufen.
Schulterdystokie Ikterus, ANS
Insulin-
wirkung Makrosomie Hypoglykämie
Therapie
Resistenz β-Zelldefekt
+ peripher Unreife
+
++ Leber Inflammation Nach einem Erstgespräch bei einem diabetologisch qualifizier-
Wachstum Funktion
Glukose-
ten Arzt über Umfang und Dauer der GDM-Therapie werden
Insulin
verwertung zunächst folgende Basis-Maßnahmen ergriffen:
Veränderte – Einweisung in die Blutglukose-Selbstkontrolle (4 Messungen/
Konzentrationen: Nahrungs-
Aminosäuren BZ, AS, FFS Tag), es sollen nur Geräte hoher Genauigkeit nach DIN EN ISO
Fehlmischung
Lipide 15197:2015-D verschrieben werden
BZ GLUT-1 BZ – Individuelle Ernährungsberatung
– Festlegen der Gewichtsziele nach den IOM (=Institute of
Medicine)-Kriterien
Abb.1 Gestationsdiabetes: Krankheitsentstehung – Gruppen- oder Einzelschulung durch Diabetes-Fachpersonal
Durch eine Kombination aus Insulinresistenz, β-Zelldefekt und Inflam- – Empfehlungen zu körperlicher Bewegung
mation verschlechtert sich die Glukoseverwertung und die Blutglukose
der Mutter steigt. Mütterliche Hyperglykämie erzeugt via plazentaren
Glukosetransport fetale Hyperglykämie, verstärkt durch Aminosäuren Die Therapie wird in erster Linie nach den Ergebnissen der ge-
und freie Fettsäuren, dann schließlich fetale Hyperinsulinämie mit mor- messenen Blutglukosewerte unter berücksichtigung des feta-
phologischen und funktionellen Folgen. len Wachstums im Ultraschall gesteuert. In ca. 80% reicht eine
Basistherapie aus. Eine Pharmakotherapie mit Humaninsulin ist
Screening und Diagnostik indiziert
– bei systematischer Erhöhung der Blutglukose­werte über den
Bei Schwangeren mit Diabetesrisiken werden zum Ausschluss Zielbereichen
eines manifesten Diabetes in der Frühschwangerschaft Blutglu- – Zielbereich Nüchtern: <95 mg/dl (5,3 mmol/l)
kosewerte nüchtern oder postprandial (Gelegenheitsglukose) – Zielbereich 1 h nach Beginn einer Hauptmahlzeit: <140 mg/
gemessen. Wichtige Risiken sind höheres Lebensalter, Adipositas dl (7,8 mmol/l)

40  Endokrinologie Informationen Sonderheft 2018


Helmut Kleinwechter – Diabetes und Schwangerschaft 2018

– der Fetus bietet ein asymmetrisches Wachstumsprofil GCK-MODY (MODY 2)


– die Fetale Ultraschallbiometrie zeigt eine Kopf-Abdomen-Ra-
tio <10.Perzentile, gleichzeitig Abdomen >75. Perzentile In 1-2% der Fälle von GDM liegt bei europäischen Frauen eine
Glukokinase-Genmutation mit Defekt des Enzyms Glukokinase
Die Insulindosis soll initial mit 0,3-0,4 I.E. pro aktuellem kg Kör- vor, was durch die GDM-Diagnostik demaskiert wird [18]. Kli-
pergewicht kräftig gewählt werden. In der Regel wird eine ICT nisch besteht der Verdacht auf GCK-MODY bei
oder prandiale Bolustherapie (bei postprandial erhöhten Wer- – Präkonzeptionellem Normgewicht (BMI <25 kg/m²)
ten) begonnen, alternativ kommt auch eine CT in Frage, sofern – Erhöhter Nüchternglukose (> 99 mg/dl, meist 100-150 mg/dl)
die ICT nicht verstanden wird oder sachgerecht umgesetzt wer- – Nur geringem Anstieg der Blutglukose im OGTT (bei 70% der
den kann. Auch eine CT oder Basisinsulin zur Nacht (bei nur Betroffenen um weniger als 60 mg/dl)
erhöhten Nüchternwerten) kann zu einem guten Ergebnis füh- – Fehlenden Auto-Antikörpern gegen Insellzellen
ren. Metformin und Glibenclamid werden in Deutschland nicht – Nicht oder nur gering erhöhtem HbA1c-Wert
eingesetzt, zu häufig muss sekundär gerade beim Metformin – Positiver Familienanamnese
doch noch Insulin zugefügt werden und beide Präparate sind
für die Schwangerschaft nicht zugelassen, das gilt auch für alle Der GCK-MODY wird autosomal-dominant vererbt, d.h. 50%
anderen oralen Antidiabetika und GLP-1-Analoga. Insulin wird der Nachkommen erhalten die Mutation unabhängig vom Ge-
mit Beginn der Geburt abgesetzt. schlecht. Das Wachstumsverhalten des Fetus ist abhängig da-
von, ob er die Mutation von der Mutter oder vom Vater geerbt
Nachsorge hat oder ob er bei erkranktem Elternteil mutationsfrei bleibt. Bei
einem GCK-MODY der Mutter und fehlender Mutation beim
Die Bedeutung der Nachsorge von Frauen nach GDM wird un- Fetus reagiert dieser genauso wie bei einem GDM mit Hypergly-
terschätzt. Innerhalb von 10 Jahren nach der Schwangerschaft kämie-assoziierter Wachstumsakzeleration und Trend zur asym-
entwickeln 50% der Frauen einen manifesten Typ-2-Diabetes. metrischen Makrosomie. Die Geburtsgewichte sind in diesen
Daher soll innerhalb von 6-12 Wochen nach der Geburt erneut Fällen im Mittel 600 g höher, verglichen mit normoglykämischen
ein 75-g oGTT durchgeführt werden, dann weiter je nach Risi- Müttern. In diesen Fällen ist intragravide eine Pharmakothera-
koprofil alle 1-3 Jahre. Erhöhte Risiken für die frühzeitige Mani- pie mit Insulin nur bei auffälliger Ultraschall-Biometrie des Fetus
festation eines Diabetes haben Frauen mit indiziert. Die krankheitsspezifisch erhöhte Nüchtern-Blutglukose
– einem Prädiabetes (IGT > IFG) per se kann häufig auch durch hohe Dosierungen eines Basisin-
– einer Stilldauer <3 Monate sulins zur Nacht nicht vollständig zielgerecht abgesenkt werden.
– Adipositas Trägt der Fetus die Mutation, so neutralisieren sich mütterliche
– Insulintherapie Hyperglykämie und unzureichendes fetales β-Zell-Sensing und
– Diagnose des GDM <24 SSW die Geburtsgewichte liegen im normalen Perzentilen-Bereich.
– Diagnosewerte >110 mg/dl (6,1 mmol/l) nüchtern und >200 Außerhalb der Schwangerschaft ist meist keine Pharmakothera-
mg/dl (11,1 mmol/l) nach 1 Stunde im oGTT pie erforderlich, die Prognose ist gut, diabetesspezifische Folge-
– europäischer Herkunft komplikationen treten so gut wie nie auf.

Wird bei der Nachsorge eine gestörte Glukosetoleranz (IGT) dia- HNF-1α-MODY (MODY 3)
gnostiziert, dann erreichen durch ein Präventionsmamagement
begleitete Lebensstilinterventionen (7% Gewichtsreduktion, Beim HNF-1α-MODY liegt eine Mutation des HNF-1A-Gens vor
150 Minuten Bewegung/Woche, gesunde Ernährung und Nicht- mit komplexer Störung der β-Zell-Funktion. Zur Häufigkeit bei
rauchen) eine Reduktion der Diabetesmanifestation um 50% in Schwangeren gibt es keine genauen Angaben, seine Häufigkeit
3 und um 35% in 10 Jahren mit einer Number Needed to Treat ist geringer als GCK-MODY. Mit zunehmendem Lebensalter,
(NNT) von 5-11. meist beginnend um das 25. Lebensjahr herum, kommt es zur
hyperglykämisch-symptomatischen Penetranz der Erkrankung.
Monogene Diabetesformen Bei Schwangeren sollte bei nur gering erhöhter Nüchterngluko-
se und stark erhöhtem 2-Stunden-Wert im oGTT daran gedacht
Monogene Diabetesformen finden sich in der dritten Diabetes- werden.
klasse. Für die Diagnose ist eine Genanalyse erforderlich, wofür Mutationstragende Feten, die intrauterin einer Hyperglykämie
die veranlassenden Ärzte die Regularien des Gendiagnostik-Ge- ausgesetzt waren, erleben etwa 12 Jahre früher den Ausbruch
setzes berücksichtigen sollen. der Diabetes-Erkrankung. Zur Therapie werden Sulfonylharn-
stoffe, und Insulin eingesetzt, in der Schwangerschaft soll nur
mit Insulin behandelt werden. Im Verlauf der Erkrankung kommt
es zu progredientem Verlust der endogenen Insulinproduktion

Endokrinologie Informationen Sonderheft 201841


Helmut Kleinwechter – Diabetes und Schwangerschaft 2018

und bei unzureichender Stoffwechseleinstellung zu diabetischen 8. Mathiesen E, Kinsley B, Amiel S et al. on Behalf of the Insulin Aspart
Folgekomplikationen. Pregancy Study Group. Maternal Glycemic Control and Hypoglyce-
mia in Type 1 Diabetic Pregnancy. A randomized trial of insulin as-
part versus human insulin in 322 pregnant women. Diabetes Care
Fazit 2007; 30: 771-776
9. Hod M, Damm P, Kaaja R et al. Fetal and perinatal outcomes in type
– Die häufigste Form der Hyperglykämie in der Schwangerschaft 1 diabetes pregnancy: a randomized study comparing insulin aspart
ist der Gestationsdiabetes with human insulin in 322 subjects. Am J Obstet Gynecol 2007; DOI
– Ca. 80% der Schwangeren mit GDM können zielgerecht mit 10.1016/j.ajog.2007.08.005
Ernährungsumstellung und Bewegung behandelt werden 10. Hod M, Mathiesen E, Jovanovic L et al. A randomized trial compa-
ring perinatal outcomes using insulin detemir or neutral protamin
– Schwangere mit Typ-1- und Typ-2-Diabetes sollen von diabe- Hagedorn in Type 1 Diabetes. J Matern Fetal Neontal Med 2013;
tologisch qualifizierten Ärzten betreut werden DOI 10.3109/14767058.2013.799650
– Für Verlauf und Ausgang der Schwangerschaften bei bekann- 11. Herrera K, Rosenn B, Fourutan J et al. Randomized controlled trial
tem Diabetes hat die präkonzeptionelle Beratung einen hohen of insulin detemir versus NPH for the treatment of pregnant women
Stellenwert with diabetes. Am J Obstet Gynecol 2015; 213: 426.e1-426.e7
– Bei Typ-1-Diabetes erhöht sich das Risiko für intragravide Hy- 12. Blanco C, Ballesteros A, Saladich I et al. Glycemic Control and Preg-
nancy Outcomes in Women with Type 1 Diabetes Mellitus Using
poglykämien
Lispro Versus regular Insulin: A Systematic Review and Meta-Analy-
sis. Diabetes Technol Ther 2011; 13: DOI 10.1089/dia.2011.0032
Literatur 13. Hummel M, Bayer C. Fulminanter Typ-1b-Diabetes. Manifestation in
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1. https://www.iqtig.org/downloads/ergebnisse/bundesauswer-
tung/2016/indirekte_verfahren/QSKH_16n1-GEBH_2016_BUAW_ 14. Johansson K, Cnattingius S, Näslund I et al. Outcomes of Pregnancy
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matic review and meta-analysis. Am J Obstet Gynecol 2017: doi:
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fety Outcomes in a Randomized, Controlled Trial Comparing Insulin
Angaben zu Interessenkonflikten: Vortragshonorare von Berlin-
Detemir With NPH Insulin in 310 Pregnant Women With Type 1 Di- Chemie, NovoNordisk, Lilly, Bayer Vital, Sanofi. Beraterhonorar
abetes. Diabetes Care 2012; DOI 10.2337/dc11-2264 von Bayer Vital. Aktien von NovoNordisk.

42  Endokrinologie Informationen Sonderheft 2018


VERANSTALTUNGSKALENDER

Veranstaltungskalender
ESE Summer School on Endocrinology 2018 9. Intensivkurs Schilddrüsenerkrankungen 2018
15.07.2018 – 19.07.2018 19.10.2018 – 20.10.2018
Berlin Marburg

41st Annual Meeting of the European ­Thyroid XXI Intensivkurs Klinische Endokrinologie
Association 14.11.2018 – 17.11.2018 
15.09.2018 – 18.09.2018
Hamburg
Newcastle, UK

Jahrestagung der Sektion Schilddrüse


4. INFORM-Meeting / Endokrine Tumoren – 23.11.2018 – 24.11.2018
Update 2018
Essen
19.09.2018
Düsseldorf
62. Deutscher Kongress für Endokrinologie
20.03.2019 – 22.03.2019
YARE – 20th Annual Meeting Young Active
Research in Endocrinology Göttingen

05.10.2018 – 07.10.2018
Herrsching am Ammersee, Germany

18th Congress of the European Neuroendocrine


Association
17.10.2018 – 20.10.2018
Wroclaw, Poland

Endokrinologie Informationen Sonderheft 201843