ssçÀo 3 FÁRMACOS QUE AFETAM (DS GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS

Fármacos anti-inflamatóriose
imunossupressores
edema em artropatia crônica, como ocorre na osteoartrite e
consnncmçóss GERAIS na artrite reumatoide, assim como em afecções irltlamatórias
mais agudas, como fraturas, entorses, traumas esportivos e
Este capitulo trata dos fármacosusados no tratamento outras lesões de partes moles. Eles são também úteis no
de distúrbios inflamatóriose imunolágicos. Ainda que tratamento de dores pós-operatórias,Odontológicas e mens-
geralmente associada a doenças como a artrite reuma- truais, e para o alívio de oefaleias e enxaqueca- Vários AlNEs
toide, tornou-se claro que a inflamaçãoforma um com- estão à disposição para venda livre e são amplamente usados
ponente significativo de muitas, se não a maioria, das para outros tipos de dores menores. Há muitas formulaçõü
diferentes disponiveis de AINEs, incluindo comprimidos,
doenças encontradas na clínica e, consequentemente,
os anti-inflamatórios sáo extensamente empregados
injeções e géis. Praticamentetodos esses fármacos, em espe-
cial os AlNEs "clássicos", podem causar efeitos indesejáveis
em virtualmente todos os ramos da medicina.
Os principais fám1aoos usados para tratar a infla-
significativos, especialmente em idosos. Agentes mais mod-
ernos tem menos ações adversas.
mação podem (de maneira um pouco arbitrária] ser Ainda que haja diferenças entre AlNEs individuais, sua
divididos em três grupos principais: ação farmacológicaprimária está relacionadacom sua habili-
o Fármacos que inibem a enzima ciclo-oxigenase dade compartilhada de
- os anti-inflamatóriosnáo esteroidais (AINEs) e
os coxibes.
o Fármacos antirreumáticos - os antirreumáticos
modificadores dadoença [ARMDsL incluindo
alguns imunossupressores.
c Os novos fármacos anticitocinas e outros agentes
biológicos.
Descrevemos primeiramente os efeitos
terapêuticos,
mecanismos de ação e efeitos indesejáveis comuns a
todos os AINEs e estudamos, com um pouco mais de
detalhe, a aspirina, o paracetamol e os fármacossele-
tivos para a cicIo-oxigenase (COX)-2. Os fármacos
antirreumáticos compreendem um grupo heterogêneo,
muitos cuio mecanismo de ação é desconhecido. Estes
incluem fánnacos imunossupressores que também são
utilizados para prevenir a reieiçáo de transplantes de
órgãos. Os glicocorticoides são descritos no Capitulo
32, mas sáo discutidos brevemente neste capitulo.
Fazemos considerações sobre os agentes biológicos de
última geração que estão revolucionandoo tratamento
em muitos casos de doença grave. Por fim, considera-
mos os fármacos que não se encaixam facilmente
nessas categorias: aqueles usados no tratamento da
gota e os antagonistas dos receptores H¡ da hista mina,
usados em afecções alérgicas agudas.

INIBIDORES DA CICLO-OXIGENASE
Este grupo compreende os AINEs' "tradicionais" (no sentido
histórico), assim como os novos coxibes que são mais seleti-
vos para a COX-Z (ver adiante). Estes fármacos algumas
vezes chamados_fiímmtvs semelhantes à aspirina, ou analgésicos
aniipiréticos, estão entre os mais largamente usados de todos
os agentes. Atualmente há mais de 50 AINEs diferentes no
mercado mundial; alguns exemplos atuais estão relaciona-
dos na Tabela26.1 e algumas estruturas estão na Figura 26.1.
Esses fármacos proporcionam alívio sintomático de dor e

lñqui, utilizamos o termo AlNEs para incluir os coxibcs, porém

318 isso não é uma convenção sempre segunda na literatura_
 FÁRMACOS ANTI-INFLAMATÓRIOS E IMUNOSSUPRESSORES 26

Fármaco Tipo Indicações seletividade pra a

lsoforrna de 00)(

Aoeclofenaoo Fenilaoetato AR, OA, EA

Aoemetacína Ester indólioo DR, OA, ME, PO Ester da indometacina
Acido mefenámioo Fenamato AR, OA, P0, D Atividade moderada
Addo liaprolênioo Prppionato AR. OA. ME
Fenamato CBE
Aspirina Salicileto Fracamenteseletiva para COX-l Prircipal uso isoladamente é
cardiovascular
Componente de mLitas preparações SPM
Azapropazona DR, EA, G Usada quando outros fánnaoos falharam
Efeitos geslrinteslinais @aves
Celecoxíbe Coxire AR, OA, EA, C&E Moderadamente seletivo para COX-2 Menos efeitos gaslrintesiinais
Cetoprofeno Propionain AR, OA, G, ME, P0 Adequado para doença leve
Cetorolaoo Pirrolizina P0 Altamente seletivo pela COX-1
Dexibuprofem Prppionato OA, ME, D, C&E Enaniiômero ativo do ibmrofeno
Dexoetopmfeno Propionato PO, D, C&E Isômero do oetoprofeno
Didofenooo Fenilaoeiato AR, OA, G, ME, PO Fraoemente seletivo para COX-2 Potencia moderada
Etodolaoo Piranotrarboxiaio AR, OA Possivelmente menos eleitos
gastrintestinais
Etoriooxibe Coxihe AR, OA, G Altamente seletivo para COX-Z
Fernbufeno Prppionaio AR, OA, ME
Fenoprofeno Propionaio AR, OA, ME, PO Não seletivo Pró-fármaco ativado no ligado
Flurbiprofeno Propionato AR, OA, ME, PO, D, C&E Altamente seletivo para COX-1
lbuprofeno Propionato AR. OA, ME, PO, D, C&E Fracamenteseletivo para COX-1 Adequado para crianças
lndometaoina Indoi AR. OA. G, ME, P0, D Fracamenteseletiva para COX-1 Adequada para doença moderada a
intensa
Meloxim Oxicena AR. OAEA Possivelmente menos efeitos
gastrintestinais
Naburnetona Haftilalnona AR, OA Pró-fármaco ativado no fígado
Naproxeno Propionaio AR, OA, G, ME, P0, D Fracamenteseletivo para COX-i
Pereooxibe Coxibe PO Pró-fánnaoo ativado no ligado
Pioxioem Oxicena AR, OA, G, ME, P0 Fraoemente seletivo para COX-Z
Suindaoo lndeno AR, OA, G, ME Fraoamente seletivo para COX-Z Pró-fánnaoo
Tenoxim Oxicona AR, OA, ME

AR, artrite raumaloido; CME, oofalaia a enxaqueca; D, dismanorrria; DR, doença raumálirar; EA, sspondiaanquiosarto; G, gola aguda; ME lesões musurioosquslálicas
a dor, CIA, osiaoarlrito; PO, dor pós-oprimido; SPM, sem presunção maria
(Dados do Brilidi Medical Formula); and lhhmar T D, linha" .I A 2004 FASE .l 1B: 790-604.)

podem vir a ocorrer. Também existe uma preocupação sobre

os efeitos cardiovasculares de todos os AINEs quando esses
são utilizados por longos períodos (Ver adiante). Algumas
observações sobre a seletividade relatitra de alguns AINEs
atualmente disponíveis e coxibes são dadas na Tabela 26.1.
Y Conquanto de modo geral as ações farmacológicas dos
AlNEs sejam similares (embora haja diferenças acentuadas de
toxicidade e de grau de tolerância do paciente),há exceções. A
aspirina tem outras ações farmacolúgicas qualitativamente
diferentes (Ver adiante), e o paracetamol é
uma interessante
exceção ao "estereótipo" geral dos AINEs. Apesar de excelente
analgésico e antipirético, sua atividade anti-inflamatóriaé dis-
Creta e parece estar restrita a alguns casos especiais
26 seção 3 o FÁRMACOS QUE AFETAM os GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS

C02H G02H

o OH
Hac CH3
XC CH 3
CH3
oz;
_

Aspirina Ácido sallcíllco lbuprofeno

(Ácidoacetilsalicilico)
COZH

@í
O CH2CO2H
H3 C/
CH 3
CHQ
N
I x NH
CHCOQH C = 0
c¡ / c¡
CH30 \
I

Naproxeno lndometaclna Dlclofenaco

/ SOZN H2
NHCOCHS |
NK" R”

N
G02H H
CH 3
F30 /
CHS f

OH CH3
PBFBOBÍBMO¡ Ácido mefenâmico Celecoxlbe

Fly. 26.1 Características estruturais significativas de alguns anti-inflamatóriosnão estercidais (AlNEs) e coxibes. A
aspirina contém um grupamento aoelil que é responsável pela inativação da enzima 00X. O ácido salicllioo é o produto ñnal quando a aspirina é
desaoetilada. Eslranhamente apresenta atividade anti-inflamatória própria_ O paraoetamol é um agente analgésico de uso comum, também de estrutura
simples. Os AlNEs mais 'dássicos' são ácidos rboxilioos. Os ooxibes (o exemplo aqui mostrado é o oeleooxibe),entretanto, geralmente contêm
grupamentios sulfonarnida ou sulfona, que são importantes na seletividade da molécula, pois impedem o acesso ao canal hidrofóbioo da enzima COX-1
_'
(Fig. 25.2).

Esses fármacos tem três efeitos terapêuticos principais,

fundamentados na supressão da síntese de presta-
noides em células inflamatóriaspor inibição da isofonna
ciclo-oxigenase (COX)-2 da COX do ácido araquidônioo.
São os seguintes:
o Efeito

320
 FÁRMACOS ANTI-INFLAMATÓRIOS E IMUNOSSUPRESSORES

l l l l ül il
COX-t COX-2

lllll ambrana intraoalutar

llllllll
O
26 seção 3 o FÁRMACOS QUE AFETAM os GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS

Em primeiro lugar, na periferia, os AINEs reduzem a

produção de prostaglandinasque sensibilizamos nocicep-
torespara mediadores da inflamação como a bradicinina
(Caps. 17 e 41), e são, portanto, eficazes em artrite, bursite,
dores de origem muscular e vascular, odontalg-ia, dismenor-
reia, a dor do pos-parto e a dor por metástases ósseas. Todas
as afecções estão associadas a aumento da sintae local de
prostaglandinascomo resultado de indução da COX-Z. Iso-
ladamente ou em combinação com opioides, diminuem a
dor do pós-operatório e, em alguns casos, podem reduzir a
necessidade de opioides em até um terço. Sua capacidade
de aliviar a cefaleia pode estar relacionada à redução do
efeito vasodilatador das prostaglandinas sobre a vascula-
tura cerebral.
Além desses efeitos periféricos, há uma segunda ação
central, possivelmente na medula espinal, menos hein carac-
terizada.As lesões inflamatóriasaumentama atividadeCOX-Z
e a liberação de prostaglandinasna medula, causando facili-
tação da transmissão nas fibras de dor aferentes para inter-
neurônios no corno posterior.

EFEITOS ADVERSOS
De maneira geral, a carga de efeitos colaterais indesejáveis e
alta, provavelmente pelo fato de os AlNEs serem usados
exhensamente na população idosa, mais vulnerável, e fre-
quentemente por períodos de tempo prolongados. Quando
são usados em doenças articulares (que geralmente neces-
sitam de doses razoavelmente elevadas e uso contínuo e
prolongado), há alta incidência de efeitos colaterais par--

ticularmente no trato gastrintestinal, mas também no fígado,

rim, baço, sangue e medula óssea.
Como as prostaglandinasestão envolvidas em citopro-
teção gástrica, agregação plaquetária, autorregulação vas-
cular renal e indução de trabalho de parto, entre outros
efeitos, pode-se esperar que todos os AlÍNEs compartilhem
um perfil semelhante de efeitos colaterais dependentes de
seus mecanismos de ação. Contudo, pode haver outros efeitos
indesejáveis adicionais, próprios de membros individuais
do grupo. Os fármacos seletivos para COX-Z apresentam
menor (porem não desprezível) toxicidade gastrintesünal
(ver adiante).
Distúrbios gastrintestinois
Eventos gastrintestinais adversos são os efeitos indesejáveis
mais comuns dos AlNEs, e admite-se que resultem princi-
palmente da inibição da COX-íl gástrica, que e responsável
pela síntese das prostaglandinasque normalmente inibema
secreção de ácido e protegem a mucosa (Fig. 29.2).
Tais eventos, via de regra, compreendem desconforto
gástrico, dispepsia, diarreia (mas algumas vezes constipa-
ção), náuseas e võnútos e, em alguns casos, hemorragia e
ulceração gástricas. Estima-se que 34%-46% dos usuários de
AlNEs venham a ser acometidos de algum comprometi-
mento gastrintestinal que, mesmo eventualmente assin-
temático, representa um risco de hemorragia grave e/ ou
perfuração (Fries, 1983). Relata-se que os efeitos gastrintes-
tinais graves (perfurações, úlcerasou sangramento) resultam
em mais de 100.000 hospitalizações por ano nos Estados
Unidos. Cerca de 15% desses pacientmmorrem dessa doença
iatrogênica (Fries, 1998). Ocorre lesão quer os fármacossejam
dados por via oral ou sistêmica. No entanto, em alguns casos
(sendo a aspirina um bom exemplo), a agressão local da
mucosa gástrica causada diretamente pelo próprio fármaco
pode piorar a lesão. A Figura 26.3 apresenta os riscos relati-
vos de lesão gastrintestinal com alguns AlNEs comuns. A
administração oral de análogos de prostaglandina, como o
misoprostol (Cap. 29), pode

322
 FÁRMACOS ANTI-INFLAMATÓRIOS E IMUNOSSUPRESSORES

fluxo sanguíneo renal, especificamente na vasodilatação

compensatória mediada por PGE¡ que ocorre em resposta à
ação da norepinefrina(noradrenalina) ou da angiotensina lI
(Cap. 23). O risco e maior em recem-nascidos e idosos, assim
como em pacientü com doenças cardíacas, hepáticas ou
renais ou com redução do volume de sangue circulante.
O consumo crônico de AlNEs, especialmente o "abuso"
de AINÉs, pode causar nefropatin analgésico, caracterizada
por nefrite crônica e necrose papilar renal (Cap. 28). A frena-
cetina, já retirada do mercado, foi o principal vilão; o parace-
tamol, um de seus principais metabólitos, é muito menos
tóxico. O uso regular de doses prescritas de AlNÉs e menos
prejudicial para o rim do que o consumo intenso e prolon-
gado de analgésicos de venda livre no contexto social.
Efeitos adversos cardiovasculares
Mesmo tendo sido aceito que os AINEs poderiam contra-
por-se aos efeitos de alguns fármacos anti-hipertensivos,
uma nova preocupação atualmente refere-se ao potencial
desses fármacos, quando administrados isoladamente, para
causar elevação da pressão arterial e, portanto, predispor a
eventos cardiovasculares adversos como AVC e infarto do
miocárdio.
Y As primeiras observações
26 seção 3 o FÁRMACOS QUE AFETAM os GRANDES SISTEMAS DE ÓRGÃOS

Os AINEs são amplamente utilizados, porém usam graves

O
efeitos adversos importantes (especialmente gastrintestinais,
renais, pulmonares e vasculares relacionados com suas
principais ações farrnacológicas,assim como efeitos idiossin-
crátioos). De especial I'isco são os pacientes idosos e aque-
les com distúrbios preexistentes. Os principais usos são:
- Antitmmbóobo: p. ex., aspirina (Cap. 24) para pacientes

com alto risco de trombose arterial (p. ex., após infarto do

miocárdio). (Outros AINEs, que causam inibição menos
profunda da síntese de tromboxano plaquetário do que a
aspirina, aumentam o risco de trombose e se possivel
devem ser evitados em individuos de alto risco).
- Aanalgesia (p. ex., oefaleia, disrnenorreia, lombalgia.
metástases ósseas, dor pós-operatória):
- uso por curto prazo: aspirina, paracetamol ou ibuprofeno
- dor cronica: fánnaoos mais potentes e com duração de
ação mais prolongada (p. ex., naproxeno, piroxioam),
geralmente combinadoscom um opioide de baixa
potencia (p. ex., codeina, Cap. 41)
-
para reduzir a necessidade de narooanalgésicos(p.
ex.. oetorolaco no pós-operatório).
o Anti-inflamatório:p. er., ibuprofeno, napmxeno para alivio
sintomático na artrite reumatoide, gota e distúrbios de
partes rrtoles.
- Antipirático: paracetamol.

dias). Iá que uma proporção das plaquetas é substituída diaria-

mente da medula óssea, sua inibição gradualmente diminui,
mas uma pequena dose diária (p. ex., 75 mg) é tudo o que é
necessário para suprimir a função plaquetária em níveis bené-
ficos para o paciente de risco para infarto do miocárdio ou
outros problemas cardiovasculares (Cap. 24). A visão de que
até mesmo os pacientes sem risco se beneficiariamna utilização
profilática do fármaco (uma prevenção primária) foi recém-
desafiada por metanálises (Baigent et ai., 2039) sugerindo que o
risco de sangramento gastrintestinal população normal
na

supera a ação protetora_ Se isso é ou não verdade, o uso da

aspirina para prevenir recorrencias (prevenção secundária)
parece indiscutível.
A aspirina está também sob investigação para utilização em
outras condições. Estas incluem:
câncer colorretxzl: a aspirina (e inibidores de COX-Z) pode
reduzir alguns tipos de câncer colorretal
doença de Alzheimer: a proposição da utilidade da
aspirina foi sugerida com base em evidências
epidemiológicas, porém até o momento os ensaios
clínicos foram desapontadores (Cap. 39)
diarreia induzida por radiação.
Aspectos farmucocinéticos
Como ácido fraco,a aspirinafica pmtonadano ambienteácido
do estômago, facilitando assim sua passagem pela mucosa.
Contudo, a maior parte da absorção ocorre no íleo, em razão
da extensa área de superfície das rrticrovilosidades.
7A aspirina é rapidamente hidrolisada (provavelmente em 30

324
 FÁRMACOS ANTI-INFLAMATÓRIOS E IMUNOSSUPRESSORES

pensada por mecanismos renais envolvendo aumento da elimi-

nação de bicarbonato_ Doses maiores podem causar depressão
do centro respiratório, o que culmina em retenção de dióxido
de carbono e, dessa forma, em aumento do dióxido de carbono
no plasma. Como isto é superposto a uma redução do bicarbo-
nato plasmático, ocorrerá acidose respiratória não compensada_
O quadro pode ser complicado por uma acidose metabólica,
que resulta do acúmulo de metabólitos dos ácidos pirúvico,
lático e acetoacético(consequênciaindireta da interferência com
o metabolismo dos carboidratos)- Também é provável a ocor-
rência de hiperpirexia provocada pelo aumento da taxa meta-
bólica, podendo sobrevir desidratação após vómitos repetidos.
No SNC, a estimulação
 szçño 3 o FÁRMACOS QUE AFETAM às GRANDES SISTEMAS DE
mento de úlceras preeadstmtes, de modo que a inibição
retardaria a recuperação de lesões mais antigas.
Celecoxibe e eloricoxibe
O celecoxibe e o etoricoxibe tem autorização para venda no
Reino Unido para alívio sintomático no tratamento de osteo-
artrite e artrite reumatoide e algumas outras condições.
Ambos são administrados por via oral e têm perfis farmaco-
cinetioos semelhantes, sendo bem absorvidos com concen-
trações plasmáticas máximas atingidas em 1-3 horas. São
extensamente (mais de 99%) metabolízados no fígado, e a
ligação a protemas plasmáticas é alta (mais de 90%).
Os efeitos adversos comuns podem incluir cefaleia, ton-
turas, rashes cutâneos e edema periférico causado por reten-
ção hídrica. Deve~se pensar na possibilidade de eve-ntos
cardiovascularesadversos antes da administração. Em razão
do papel potencial da COX-Z no fechamento de úlceras,
pacientes com doença preexistente devem evitar os fárma-
cos, se possível.
Po recoxibe
O parecoxibeé um pró-fármaco do valdecoxibe.Este último
foi retirado do mercado, mas o parecoxibe foi liberado para
o uso no tratamento de curto prazo de dor pós-operatória. É
Imunossuprassores;
Fig. 26.4 Diagrama esquemático
das células e mediadores emtolvidos
na patogênese da lesão articular
raumatoide, indicando os sitios de
ação dos fármacosantirreumátioos.
ARMD, antirreumálioomodiñcador da doença.
Para detalhes sobre agentes anti-receptores de
TNF, IL-1 e lL-2, ver Tabela 26.3.
326
ÓRGÃOS
empregado por via parenteral, intravenosa ou intramuscular
e é rapidamente quase todo convertido (mais de 95%) em
valdecoxibe ativo por hidrólise enzimática no fígado. Os
níveis sanguíneos máximos são atingidos em aproximada-
mente 30-60 minutos, dependendo da via de administração.
A ligação a proteínas plasmáticasé alta. O metabólito ativo,
o valdecoxibe, é convertido no fígado em vários metabólitos
inativos e tem uma meia-vida no plasma de aproximada-
mente 8 horas.
Têm sido relatadas reações cutâneas, algumas das quais
graves., com o metabólito ativo valdecoxibe, e os pacientes
devem ser monitorados cuidadosamente. O fármacotambém
deve ser usado com cautela em pacientes com comprometi-
mento da função renal, tendo sido relatada insuficiência
renal ligada a este fármaco. Tambem pode ocorrer anemia
pós-operatória.
FÁRMACOS ANTIIIREUMÁTICOS
A doença artrítica é uma das afecções mflamatóriascrônicas
mais comuns nos países desenvolvidos, e a artrite reuma-
toide é uma causa comum de incapacidade.Um em cada três
pacientes com artrite reumatoide tem a probabilidade de
Gllcooortlcoldes
a quimiocinas
inflamatórias
2/
lnfluxode células
inflamatórias
ARMDS: Mecanismo da
Sulfassalauna,panlcllamlna, ação: não está
compostos de ouro, cloroqulna esclarecido

Apenas no caso de procedimentos cirúrgicos simples seria
utilizadosomente um agente anestésico sozinho. Em cirur-
gias complexas, urna gama de fármacos será administrada,
em diferentes tempos, no decorrer do procedimento. Esses
podem incluir a pré-medicação sedativa ou ansiolitica (p.
ex., benzodiazepírúco;Cap. 43), um anestésico intravenoso
para indução rápida (p. ex., propofol), um opioide analgé-
sico perioperatório (p. ex., remifentanila;Cap. 41), um anes-
tésico inalatório para a manutenção da anestesia durante a
cirurgia (p. ex., óxido nitroso e isoflurano),um agente blo-
queador neuromuscular para produzir o relaxamento mus-
Aitkmhead, AR., Smith, GB., Rowbotham, DJ., 2006. Textbook of
anaestltesia, fifthed. (Churchill livingstone, London. (O título diz
tudo!)
Bayliss, DA., Barrett, PQ., 2008. Emerging rules for Mo-pore-do-
main
502
cular apropriado (p. ex., vecurônio; Cap. 13), um agente
antiemético (p. ex., ondansetrona; Cap. 29) e um antago-
nista muscarínico para prevenir ou tratar bradicardia ou
para reduzir as secreções brônquicas e salivares (p. ex., atm-
pína ou glicopirrolato;Cap. 13) e, próximo ao final do pro-
cedimento, um agente anticolinesterásico (p. ex., neostig-
mina; Cap. 13), para reverter o bloqueio neuromuscular, e
analgésicos para o alívio da dor pós-operatória (p. ex., um
opioide, como a mofina e/ ou um fármacoanti-inilarnatório
não esteroidal, como o diclofenaco;Cap. 41). Tais combina-
ções de fármacosresultam em indução e recuperação muito
mais rápidas, evitando longos (e potencialmenteperigosos)
períodos de semiconsciência, e também permitem que a
cirurgia seja realizada sem depressão cardiorrespiratória
indesejada.
 Fármacos analgésicos

CONSIDERAÇÕES GERAIS
A dor é uma acompanhante incapacitante de muitas
afecções em medicina, e o controle da dor é uma das
mais importantes prioridades terapêuticas.
Neste capítulo, discutimos os mecanismos neurais
responsáveispor diferentes tipos de clor e os vários
fármacosusados para reduzi-la. Os analgésicos "clás-
sicos", notavelmente opioides e anti-inflamatórios
não esteroidais [AlNEs, descritos no Cap. 26), têm suas
origens em produtos naturais que vêm sendo usados
há séculos. Os compostos originais, exemplificados
pela morfina e aspirina, ainda estão em uso genera-
lizado, mas foram desenvolvidos muitos compostos
sintéticos que atuam pelos mesmos mecanismos. Os
analgésicos opioicles serão descritos neste capitulo. A
seguir, consideraremos várias outras classes de fár-
macos, tais como os antidepressivos e antiepilélicos,
que a experiência clínica tem mostrado serem eficazes
em certos tipos de dor. Finalmente, olhando para o
futuro, veremos que muitos alvos potenciais para
novos fármacos emergiram mais ou menos na última
década, a medida que avançaram nossos conheci-
mentos dos mecanismos neurais subiacentes a dor.
Descrevemos de maneira breve alguns desses novos
enfoques no final do capítulo.

MECANISMOS NEUIIAIS DE DOR

A dor é experiencia subjetiva, difícilde definir exatamente,
embora todos saibam o que significa. Tipicamente, é a res-
posta dineta a um evento indesejável associado a lesão teci-
dual, como trauma, inflamação ou câncer, mas a dor mtensa
pode originar-se independentemente de qualquer causa pre-
disponente óbvia (p. ex., neuralgia do trigêmeo) ou persistir
por muito tempo depois que a lesão pnecipitante esteja resol-
vida
f'
 A substância P e o CGRP liberados dos neurônios aferentes
primários (Fig. 41.1) também atuam na periferia,promovendo
_.- . inflamaçãopor seus efeitos sobre os vasos sanguíneos e células
do sistema imune (Cap. 17). Este mecanismo, conhecido como
a

EHTÍIIULO ÚNICO
inflamaçãoneurogênica, amplifica e sustenta a reação inflama-
tória e a ativação de fibras aferentes nociceptivas que a
acompanha-
A facilitaçãocentral é um componente importante da hiperal-
Anrsgontsta do receptor NMDA gesia patológica (p. ex., aquela associada a respostas inflama-
tórias). Os mediadores responsáveis pela facilitação central
incluem a substância P, CGRP, fator de crescimento neural
(NGF, do inglês, nervo growth factor), fator neurotróflco deri-
vado do cérebro (BDNF, do inglês, brafn-dcrizred ncurotrupfríc
jizctor) e NO, bem como muitos outros (Ji et al., 2003). Por
exemplo, NGF, um mediador semelhante às citocinas produ-
zido pelos tecidos periféricos, particularmente na inflamação,
atua no receptor associado às quinases (conhecido como TrkA)
sobre os neurônios aferentes nociceptivos, aumentando sua
excitabilidadeeletrica, a quimiossertsibilidadee o conteúdo de
peptídeos e também promovendo a formação de contatos
sinápticos. O aumento da produção de NGF pode ser impor-
tante mecanismo pelo qual a transmissão nocioeptiva torna-se
facilitada na lesão tecidual, levando à hiperalgesia (Pezet ã:
McMahon, 2006). Aumento da expressão genética nos neurô-
nios sensitivos é induzido por NGF e outros mediadores infla-
matórios; genes suprarregulados incluem os gates para
neuropeptídeos e neuromoduladores (p. ex., CGRP, substância
P e BDNF), assim como para os receptores
esnuuução nepennwx

controle Anragonlsta do receptor NMDA

Flg. 41.3 Efeito do glutnmato e de antagonistas da

substância P sobre a transmissão nocioeptiva na
medula espinal de rato. A pata de rato é infiamada por
irradiação ultravioleta dois dias antes do experiment), procedimento
este que induz hiperalgesia e facilitação na medula espinal. A
resposta sináptica foi registrada a partir da raiz anterior em resposta
à estimulação de fibras C na raiz posterior com estímulos únicos (A)
ou estímulos repetitivos (B). São mostrados os efeitos do antagonista
do receptor NMDA D-AP-õ (Cap. 37) e do antagonista da substância
P RP 57580 (seletivo para receptores de neurocinina tipo 2, NKg).
O componente lento da resposta siráptica é reduzido pelos
antagonistas (A), assim como a expansão temporal (winrfatrp) da
resposta à estimulação repetitiva (B). Estes efeitos são muito
menos pronunciadas no animal normal. Deste modo, o glutamato,
atuando sobre receptores NMDA, e a substância F, atuando
sobre os receptores NK, envolvem-se na transmissão nociceptiva, e
sua contribuição aumenta err¡ decorrência da hiperalgesia
inflamatória. (Registros gentilmente fomecidos por L Urban e S W
Thompson.)
 o As vias descendentes provenientes do mesenoefalc e do
6
tronco encefálicoexercem forte efeito inibitóric sobre a
transmissão no como posterior. A estimulação elétrica da
área cinzenta periaquedutal causa analgesia suaves
deste menismo.
o A inibição descendente e mediada principalmente pelas
encefalinas, S-hidroxitriptamina,norepinefrlna
(noradrenalina) e adenosina. Os opíoides promovem
analgesia, em parte por alivarem essas vias
Mesencéfalo descendentes, em pane por 'nibirem a transmissão
no como dorsal, e em parte por hibirem a excitação das
tenninações nervosas sensitivas na periferia.
0 A atividade repetitiva das libras C facilita a transmissão
através do como posterior (actuaçãotemporal wind-up)
-

por menismos que envolvem a ativação de receptores

de NMDA e de substância P.

A CPA projeta-se primeiramente para o bulbo rostroven-

tral (RVM, do inglês, rastroventral medulia) e, daí, através do
funículo posterolateral da medula espmal, para o corno pos-
terior. Dois transmissores importantes nesta via são a 5-l1idro-

Fig. 41.4 Sistema de controle descendente da dor e

sitios de ação dos opíoides para alivio da dor. Os
opíoides induzem analgesia quando microinjetados no córtex insular
(CI), amldala (A), hipotálamo(H), região periaquedutal cinza (PAG) e
medula rostrovenlral (Ri/M), assim como dentro do como dorsal da
medula espinal. A PAG recebe o estímulo dos centros superiores e é
o principal centro de débito do sistem llmbico. Ela se projeta para a
medula rcstrovenlral (WM). De RVM, as ñbras inibitóiias
descendentes_ algumas das quais contém ã-hidmxitriptamina, se
projetam para o como dorsal da medula espinal. As áreas
scmbreadasindim as regiões que expressam os receptores
opíoides p. As vias ilustradas nesse diagrama encontram-se muito
simpliñcadas- [Adaptado de l-'Ields 2001 Prog Brain Res 122: 245-253.
Para um relato completo da descrição das vias descendentes
moduladoras da dor, ver Fields, 2004.)

(CPA) do mesencéfalo, pequena área de substancia cinzenta

que envolve o canal central Em 1969, Reynolds verificou que
a estimulação elétrica desta área cerebral no rato causava
analgesia suficientemente intensa para que pudesse ser rea-
lizada cirurgia abdominal sem anestesia e sem desencadear
qualquer resposta acentuada. A sensibilidadenão dolorosa
não era afetada. A CPA recebe impulsos de muitas outras
regiões cerebrais, inclusive do hipotálamo, amídala e córtex,
sendo a principal vía atraves da qual impulsos corticais e
outros atuam sobre o controle da "comporta" (gate) no corno
506 posterior'.
 .L üL
Receptor B, Receptor
 11po do nal TRPM TRPMB TRPV4 TFIPVS TRPV1

Temperattra de ativação FC) < 17 8-28 >27 >33 ›42

Atiradores químicos lcili1a Mental Icilina atczFDD Cantora Capsaioina
Óleo de Wintergeen Eucalipto Mental Prútons
(da planta Gaultheria Gerànio ELrgenoI Anandamida
procumberts) Cânfora
Óleo mostarda Resiiiferatoarina
Eugenol
IMPDO, 12,13-cidaoanuattt da 4-dfa-folbol; IEP-THE, AÍIEIIE-hiclntxtahili.

Os agonistas, como a capsaicina, abrem o canal, que é permea-

vel a NaÊ Ca” e outros cátions, causando despolañzação e
início de potenciais de ação. O grande influxo de Ca¡*nas ter-
minações nervosas periféricas também resulta em liberação de
peptideos (principalmente substância P e CGRP), causando 3
,o
WW somv[ WW
Z
intensas res ostas vasculares e outras respostas fisiológicas. O
influxo de P'
pode ser o suficiente para causar degeneração E
.e 20
das terminações nervosas, que leva dias ou semanas para se ã
recuperar. Tentativas de usar capsaicina aplicada topicamente É
para aliviar afecções dolorosas da pele
têm tido algum sucesso,
mas o acentuado efeito irritante irudal é uma grande desvanta-
O
t t
gem. A capsaicina aplicada à bexiga causa degeneração das Brad. PGE2 Brad. . .

terminações aferentes primárias e tem sido usada para tratar 28 pg 30 pg 26 pg 5 mln

incontinênciaassociada à hiper-reatividade vesical no AVC ou
em pacientes com trauma medular. Afaentescom fibras C na
be›dga servem a uma função reflexa local, que promove esva-
ziamento quando a bexi a é distendida, tornando-se exagerado
o reflexo quando se pe e o controle central-
O 'PRPV1 responde não somente aos agonistas semelhantes à
capsaicina, mas também a outr estímulos (Tabela 41.1),
incluindo temperaturas superiores a 42°C (o limiar para dor) e
concentrações de prótons na faixa micromolar (pH 5,5 e infe-
rior), o que também causa dor. Portanto, o receptor apresenta
características "polimodais" incomuns, que são parecidas com
as observadas nos neurônios nociceptivos, e acredita-se que
desempenhempapel central na nocioepção. Assim como muitos
outros receptores ionotnópícos, o 'TRPVI é modulado pela fos-
forilação, e várias substâncias causadoras de dor que atuam
_
Flg. 41.6 Resposta de um neurõnio aferente
nociceptivo à bracicinina(Brad.) e prostaglandina. Os
registros foram feitos de uma ñbra aferente nocioeptiva que inerva um
músculo, e foram injetados fármacos na irrigação arterial. Registros
superiores: registros de ñbra única, mostrando descarga causada
exclusivamente por bradicinina (à esquerda] e por bradicinina após
injeção de prostaglandina(à direita). Traçadoinferior". medidorde
frequência registrando descarga em fibra única, mostrando realce de
longa duração de resposta à bradicinina depois de uma injeção de
prostaglandina E¡ (PGEQ. Aprópria prostaglancina não provocou
desrga. [De Mense S 1981 Braii Res 225295.)

através dos receptores acoplados à proteína G (p. ex., bradici-

nina) agem sensibilizandoo TRPVI.Uma pesquisa por ligantes
endúgenos para TRPVI revelou, surpreendentemente, que a
anandamirm (mediador lipídico, previamente identificado
como agonista dos receptores canabinoides; Cap. 18) também é
agonista de TRPVl, embora menos potente que a capsaícina.
Confirmando o papel do TRPVlna nocicepção, foi descoberto
que os camundongos nocaute para TRPVI apresentam redução
da responsividade ao calor nocivo e também falharam em
mostrar hiperalgesia térmica em resposta à inflamação. Esta
última observação é interessante, pois sabe-se que a expressão
de TRPVI aumenta na inflamação e que este pode ser o meca-
nismo-cltatre através do qual a hiperalgesia ocorre. Atualmente,
algumas companhias farmacêuticasestão desenvolvendo anta-
teína precursora contida no plasma. A bradicinina é uma
substânciapotente na geração da dor, atuando, em parte, por
liberação de prostaglandirtas, que aumentam fortemente a
ação direta da bradicinina sobre as terminações nervosas
(Fig. 41.6). A bradicinina atua sobre os receptores B¡ (Cap.
17) nos neurônios nocicepüvos. Os receptores B, são acopla-
dos a ativação de uma isoforma específica de proteína
quinase C (PKCE), que fosforilaTRPVI e facilita a abertura
do canal TRPVI.
T A bradicinina é convertida, nos tecidos, por remoção de um

gonistas de TRPVI como a ntes analgésicos.

TRPINíS e TRPAlrespo em ao frio, ao invés do calor [Tabela
resíduo

41.1). O TRPMB é importante na hipersensibilidadeao frio na

neuropatia- Ele pode também ser capaz de originar um novo
controle inibitório analgésico sobre impulsos nociceptivos nos
estados de dor crônica (Fleetwood-Walkeret al., 2007]. OTRPAI
e ativado em algumas análises experimentais por temperaturas
baixas nocivas, cálcio, substância causadoras de dor e media-
dores inflamatóri (Patapoutian ct of., 2009); portanto, pode
também ser considerado um sensor polimoclal-

Cininus
As substâncias mais ativas causadores de dor são a bradici-
nina e a colidiu:: (Cap. 17), dois peptídeos estreitamente rela-
cionados, produzidos sob condições de lesão tecidual pela
508 clivagem proteolítica das cirúnas ativas a partir de uma pro-
como a 5-hidroxitriptamina ou a bradicinina (Fig. 41.6). As
prostaglandinasdas séries E e F são liberadasna inflamação
(Cap. 17) e também durante isquemia tecidual. Os antago-
nistas dos receptores EP1 reduzem a hiperalgesia inflamatrf»
ria em modelos animais (Hall et ai., 2007). As prostaglandi-
nas sensibilizamas tenninações nervosas a outros agentes,
em parte por inibiçãodos canais de potássio, e, em parte, por
facilitação através de reações de fosforilação do segundo
-
mensageiro (Cap. 3) dos canais de cátions abertos por
-
agentes nociceptivos. É de interesse o fato de que a própria
bradicinina causa liberação de prostaglandinas e, deste
modo, tem poderoso efeito de "autossensibilização"sobre os
aferentes nociceptivos. Outros eicosanoides, incluindo a
prostaciclina, os leucotrimos e os instáveis derivados do
ácido hidroxieicosatetraenoico (HETE) (Cap. 17), também
podem ser importantes (Semad et ral., 2002). Os efeitos anal-
gésicos dos AlNEs (Cap. 26) decorrem da inibição da síntese
de prostaglandinas.
Outros mediadores periféricos
Vários metabólitos e substâncias são liberados de células
ligadas ou isquêmicas, ou de tecidos inflamados, incluindo
ATP, prótons (produzidos por ácido lãtico),B-hidmxitripta-
mina, histamina e K', muitos dos quais afetam as termina-
ções nervosas nociceptivas.
O ATP excita as terminações nervosas nociceptivas por
atuação sobre os receptores P2X3 homomericos, ou sobre os
receptores heteromericos PEXJPZX.; (Cap. 16), canais
iônicos operados por ligantes, que são seletivamente expres-
sos por estes neurônios. A infrarregulação dos receptores
Pzxa, por tecnologia DNA antissenso, reduz a dor inflama-
tória* .antagonistas deste receptor mostraram-se analgési-
cos em modelos animais (Janis, 2MB) e podem ser desen-
volvidos para uso clínico. Outros receptores PZX (PZX, e
P2X;) são expressos na micróglia da coluna espinal; sua
ativação resulta na liberação de citocinas e quimiocinas que,
por sua vez, atuam nos neurônios adia-senta para promoção
de hipersenssibilidade. ATP e outros mediadores do tipo
purina, como a adenosina, também desempenham papel no
corno posterior, e outros tipos de purinorreceptores também
poderão ser acionadospor analgésicos no futuro (Sawynok,
2007).
O pH baixo excita os
neurônios aferentes nociceptivos,
em parte, por abertura de canais de cátions ativados por
prótons (canais iõnicos sensíveis a ácidos), e, em parte, por
facilitação de TRPV1 (Ver anteriormente).
A S-hidroxitriptaminacausa excitação, mas estudos com
antagonistas sugerem que desempenha, no máximo, um
papel menor. A histamina também é ativa, mas causa
prurido, e não dor real. Ambas as substâncias são liberadas
localmente na inflamação (Cap. 17).
Em raumo, as terminações para dor podem ser ativadas
ou sensibilizadaspor ampla variedade de mediadores endó-
genos cujos receptores costumam estar suprarregulados ou
ínfrarregtrlados sob condições fisiopatológicas. A neuroplas-
ticidade desempenha importante papel nos testados de dor
persistente, independentemente de sua causa primária; não
é de surpreender que as vias de sinalizaçãotenham muito em
comum com as vias envolvidas em outras patologias dos
SNC discutidas em capítulos posteriores, e sejam, pelo menos,
tão complexas quanto elas. As estratégias para desenvolver
a próxima onda de analgésicos, portanto, seguem linhas
semelhantes?
'Camundongos nocaute para PIX, diferentemente, são
razoavelmente normais a este respeito, prrsumivelmente porque
existem outros mecanismos.
50s céticos podem argumentar que enfrentam obstáculos
semelhantes em relação a mpeciñcidade e efeitos adversos.
o A nocicepçãc é o mecanismo pelo quai estímulos
periféricos nocivos são transmitidos ao sistema nervoso
central. Dor é uma experiência subjetiva, nem sempre
associada à nocicepção.
Ncciceptcres polimodais (NPMs) são c principal tipo de
neurbnio sensitive periférico que responde a estímulos
nocivos. A maioria é de fibras C não mielinizadas cujas
tenninações respondem a estímulos técnicos. mecânicos
e químicos.
Os estímulos químicos que atuam sobre os NPMs para
causar dor incluem bradicinina, prótons, ATP e vaniloides
(p. ex., capsaicina). Os NPMs são sensibiizados pelas
prostaglandinas, o que explica c efeito analgésico de
fánnaccssemelhantes à aspirina, pertiarlarrnente na
presença de inflamação.
O receptor vaniioide TRPV1 (receptor 1 vaniloide com
potencial para receptor transitório) responde ao calor
nocivo, bem como a agonistas semelhantes à
capsalcina. O mediador lipldico anandamida e um
agcnista nos receptores vaniloides. bem como agonista
dos receptores canabincides endógenos.
As fibras nociceptivas terminam nas camadas superliciais
do como posterior, fonrrando conexões sinapticas com
neurônios de transmissão que se dirigem ao tálamo.
Os neurônios NPMs liberam glutarnatc(transmissor
rápido) e vários pepiídeos (especialmente a substancia
P) que atuam como transmissores lentos. Também são
liberados pepiídeos periíericamente que contribuem para
inflamaçãoneurogânica.
A dor nerropática, associada à lesão dos neuronios da via
ncciceptiva, e não a estímulo periférico excessivo. é
frequentemente componente de estados dolorosas
crônicos e podem responder mal aos analgésicos
opioides.
TRANSMISSORES E MODULADORES DA VIA
NOCICEPTIVA
A família dos peptídeos opioides endógenos (Cap. 19)
desempenha papel fundamental na modulação da trans»
missão nociceptiva. Os analgésicos opioida atuam nos
diferentes receptores desses peptídeos.
Aeredita~se que inúmeros neuropeptídeos desempe-
nhern papeis fundamentais na transmissão da informação
nociceptiva no corno dorsal damedula espinal. Eles incluem
a substância P, o CGRP e a galanina, cada um deles sendo
expresso pelos neurônios nociceptivos aferentes, e deve-se
notar que eles podem ser liberados quer nos terminais ner-
vosos periféricos, quer nos centrais. Na periferia, a substân-
cia P e o CGRP produzem algumas das características da
inflamação neurogenica, enquanto a galanina é anti-infla-
matória. Os antagonistas de CGRP apresentam potencial
para o tratamento da enxaqueca (Cap. 15), mas não como
analgesia em outros estados de dor. No corno dorsal, a
substância P pode estar envolvida no efeito de somação
temporal e sensibilizaçãocentral. Em modelos animais, os
antagonistas da substância P nos receptores NK¡ mostra- 509
 ram-se fármacos analgésicos eficazes, porém nos testes clini-
cos não mostraram o mesmo potencial em humanos, por-
tanto as esperanças de desenvolvimentode um novo tipo de
fármaco analgésico para uso clinico mostraram-se infrutife-
ras até o momento (HillS: Oliver, 2007). O motivo para essa
falha ainda não esta claro, porém pode implicar que a subs-
tância P seja menos importante como mediador da dor em
humanos do que em ratos.
Outros mediadores incluem os seguintes:
o O glutamato (Cap. 37) é liberado de neurônios aferentes
primários e, atuando sobre os receptores ALÍPA, é
responsável pela transmissão sináptica rápida na
primeira sinapse no corno posterior. Também ha uma
resposta mais lenta mediada pelo receptor NMDA, que
é importante em relação ao fenômeno de somação
temporal (wind-up) (Fig. 41.3).
o O GABA (Cap. 37) é liberado por interneurõnios da
medula espinal e inibe a liberação de transmissor por
terminações aferentes primárias no corno posterior.
o O ATP é mediador de um componente da transmissão
sináplica rápida na primeira sinapse no corno dorsal,
bem como atua nas fibras primárias aferentes para
excita-las (xrer anteriormente).
o A S-hidroiduipmminaé o transmissor dos neurônios
inibitórios que se dirigem da RVM para o corno
posterior.
o A norepinefrina é o transmissor da via inibitóriado LC
ao corno posterior e, possivelmente, nas outras vias
antinocioeptivas.
o A adenosina desempenha duplo papel na regulação da
transmissão nociceptiva, com a ativação de receptores
A1 causando analgesia, por atuar tanto nas terminações
nervosas periféricas quanto sobre os neurônios do
corno posterior, enquanto a ativação dos receptores A¡
na periferia promove o oposto (Liu S: Saltar, 2005). I-Iã
evidências de vias purinérgicas inibitóriasdescendentes
atuando sobre a transmissão de dor através dos
receptores A1.
FÁRMACOS OPIOIDES
Ú ópio é um extrato do suco da papoula Papaversomnütrum,
que contém morñna e outros alcaloides relacionados. Vem
sendo usado com finalidades sociais e medicinais há rrúlha-
res de anos como agente promotor de euforia, analgesia e
para evitar a diarreia. Foi introduzido na Grã-Bretanha no
final do século XVII; geralmente, é administrado por via oral
como “tintura de láudano", cuja dependenciaadquiriu certo
selo social durante os 200 anos seguintes. A situação mudou
quando foram inventadas a seringa hipodérmica e a agulha
em meados do século XIX, e a dependência de opioides
começou a assumir signiñcado mais sinistro (Cap. 48).
0 campo dos opioides é completamente revisto por
Corbett et al. (2006).
ASPECTOS QUÍMICOS
A estrutura da morfina (Fig. 41.7) foi determinada em 1902,
e, desde então, muitos compostos opioides semissintéticos
(produzidos por modificação quimica da morfina) e inteira-
mente sintéticos foram estudados.
Anúlogos da morfina
A morfina é um derivado fenantrênico com dois anéis pla-
nares e duas estruturas alifálzicas em anel, que ocupam um
plano aproximadamente em ângulo reto com o restante da
510 molécula (Fig. 41.7). As partes mais importantes da molécula
para a atividade opioide são os grupamentos hidroxilalivres
no anel benzenico que está ligado ao átomo de nitrogênio
através de dois átomos de carbono. Têm sido produzidas
variantes da molécula da morfina por substituição em um
ou ambos os grupamentos hidroxila (p. ex., diamorñna” 3,6-
diacetilmorfina, codeína 3-metoximortina e oxicodona). A
substituição de um substituinte volumoso no átomo de
nitrogênio introduz a atividade antagonista na molécula (p.
ex., naloxona).
Derivados sintéticos
Série da fenilpiperidina. A petidina (conhecida como
meperidina nos Estados Unidos), o primeiro fármaco seme-
lhante ã morfina inteiramente sintético (Fig. 41.7), foi desco-
berta acidentalmente quando estavam sendo procurados
novos fármacos semelhantes ã atropina_ É quimicamente
diferente da morfina, embora suas ações farmacológicas
sejam muito semelhantes. A fentanila e a alfentanila, assim
como a sufentanila (não é usada no Reino Unido), são deri-
vados mais potentes e com ação mais curta. A remifentanila
foi desenhada como um potente análogo da fentanila, é rapi-
damente degrada pelas esterases, tanto no sangue quanto
nos tecidos, resultando em eliminação rápida.
Série da metadona. A metadona, embora não tenha
relação química óbvia, em sua fórmula estrutural, com a da
morñna, assume conformação semelhante em solução, e foi
elaborada por referàicia a características estruturais tridi-
mensionais comuns com a morñna e a petidina (Fig. 41.7).
Série do benzomoifano. Terapeuticamente, o membro
mais importante dessa classe é a pentazocina (Fig. 41.7). Os
benzomorfanosdiferem da morfina no seu perfil de ligação
ao receptor (ver adiante), e também apresentam algumas
ações e efeitos adversos diferentes. A ciclazocina foi uma
o Tennlnologle:
6
-
opioide: qualquer substancia, endógena ou sintética,
que produz efeitos semelhantes aos da morlina e que
são bloqueados por antagonistas como a naloxona
opiáceos: compostos como a morllna e a codelne,
que são encontrados na papoula
analgésicos :temáticos: lenno antigo para opioides; o
temo narcótioo refere-se à pacidade de induzir o
sono. Infelizmente, esse tenno foi subsequentemente
sequeslrado e inadequadamente utilido por alguns
para se referir aos fármacos oom potencial abusivo
(Cap. 48).
o Os agonislas semelhantes à morñna mais importantes
incluem a diamorlina, a oxioodona e a oodeína.
o Os principais gmpos de análogos sintéticos são as
piperidinas (p. ex., petldlna e fentanlla), os fármacos
semelhantes à metadona, os benzomorfanos
(p. ex., pentazoclna) e os derivados da tebalna (p. ex.,
buprenorñna).
0 Os analgésicos opioides podem ser administrados por via
oral, parenteral ou intrateral, para produzir analgesia.
"Enquanto "diamorfina" é o Nome InternacionalNão Próprio
recomendado, esse fármaco é mais bem conhecido como heroína.
 cu,
CH3
Í
CH 2 CH _

:
C/
l \

OH

cHa

O
::H3
"3°° o H0

Oadoodona Pemnzoclna

?Hg-CHg ?Hg-CHZJ'
 Receptor (terminologia clássica)
Receptor (nova laenninologia recomendada)
Analgesia
Supraespinal
Espinat
Periférico
Depressão respiratória
constrição da pupila
Redição da mobilidadegaslrintestind
Euforia
Disforia e eliminam
Sedaçáo
Catatonia
Dependência fisica

'Inicialmente acreditava-se que os agonistas de ORL. produzam¡ nocicepçáo ou hipemlgesia, porém, mais tarde, foi mostrado que eles revestem os efeitos
maigésioos supraespinais dos agonistas endógenos ou exógenos do receptor opioide p.

somente com o desenvolvimento de moléculas com ativi-
dade antagonista (primeiro a nalorñna, e depois a naloxona)
que a noção de um receptor específico foi aceita. Martin e
colaboradores forneceram, então, a evidência para múltiplos
tipos de receptores opioides. Eles propuseram três tipos de
receptor, denominados u, K e 5,7 para os quais os agonístas
prototípicos são a morfina, a cetociclazocinae a N-alilnorme-
tazocina (SKF 10047), respectivamente. Posteriormente, no
início da década de 1970, três grupos de pesquisadores lide-
rados por Simon, Snyder e Terenius, simultaneamente, des-
creveram a utilização da ligação de radioligantes para
demonstrar a presença dos receptores p. no cérebro.
Por que existem receptores específicos no cérebro para
mor-fina, um fármaco que está praente na papoula? Hughes e
Kosterlitz pensaram que deve haver uma substânciaendó ena
ou substâncias no cerebro que ativam maes receptores. Em
1975, eles descreveram o isolamento e a caracterização dos
primeiros ligantes endógenos, as euceyízlírras. Atualmente,
sabemos que as encefalinas são somente dois dos membros de
uma grande família de peptídeos opioides endógenos conhe-
?O “receptor” o não é mais considerado um receptor opíoide. Isso
foi postulado para dar conta dos efeitos disfóricos (ansiedade,
alucinacõts, pesadelos etc-) produzidos por alguns opioides.
Atualmente, é aceito que esses efeitos são resultantes de um
bloqueio do poro do canal do receptor NNIDA induzido pelo
fármaco, um efeito que também é causado por outros fármacos
como a (Jetamina (Cap. 40)_ Assim, o termo receptor a também
tc-m sido utilizado para descrever outros sítios de receptores não
NTVIDA, e foi reposta uma subdivisão em a¡ E G2 ÚÍBSÍTÍIITOÍD C*
Ishiwata, 2006 Essas proteínas podem ser novos alvos para
.
::idosmletivamentecomo endozfbtas, todas com um resíduo de
tirosina no N-ternúnal. A estrutura química da tirosina inclui
um grupamento amina separado do anel fenólico por dois
átomos de carbono. Essa mesma estrutura (fenol-2 átomos de
carbono-amina) também é encontrada na estrutura da morfina
(Fig. 41.7). Provavelmente, é somente uma coincidência que a
papoula sintetiza uma molécula de alcaloides semirrígida, a
morfina, cuja parte da estrutura se assemelha ao resíduo de
tirosina dos peptídeos opioides endógenos.
Após a descoberta das encefalinas,outro receptor, o õ, foi
descoberto utilizandoseuma combinação do manuseio far-
macológico clássico e de radioligantes. Mais tarde, outro
receptor opioide (01214) que apresenta acentuado grau de
homologia na sequência ("e 60%) com os receptores opioides
p, õ e tc, foi identificado, utilizando-setécnicas de clonagem,
embora o antagonista naloxona não se ligue a esse novo
receptor opioide. A terminologia utilizadapara os receptores
opioides passou por diversas revisões ao longo dos últimos
anos; neste capítulo, utilizaremosa terminologia clássica. Os
quatro receptores opioides, p., ô, tc e ORL, são receptores
acoplados à proteína G (Cap. 3).” Os principais efeitos com-
portamentais resultantes de suas ativagões encontram~se
resumidos na Tabela 41.2. A interação de diferentes peptí-
deos opioides endógertos com os diferentes tipos de recep-
tores encontra-se na Tabela 41.3. Alguns agentes que são
usados como ferramentas experimentais para

fármacos para alterações psiquiátricas.

"Atualmente, pode ser óbvio que, m existe um receptor,

provavelmente tambemexiste um ligantc endógeno para esse
receptor, mas foi a busca e a subsequente descoberta das
encefalinas que deram :Ji-dito a essa ideia Entretanto, existem
exceções a essa regra. Por exemplo, embora muitos ligantes
endógenos para o "receptor" de benzodiazepínicos ou o sítio de
ligação no receptor GABAA tenham sido sugeridos, até o momento
512 nenhum atingiu completa aceitação (Cap. 43).
Peptídeos endógenos
B-endorflra
Leuencefalina
Melsncefalina
Dinorñna
Orfanina Fwnoniceptina'

Ferramentas de pesquisa
Agonistas
DAMGU'
DPDPE”
Enadolina
Ro64-619B

Antagonistas
CT0P”
Ndlrindol
Nor-bineltorñmira
SB 612111

Nota: + representa atividade agonista; entre parãnteses são agonkhs parciais; -

américa de atividade ou atividade fraca.

'Gigante errdógeno pamo raceplorüRl.. àdasrzrilom Iiteralura, tanto como
criaria, quanto como
 desenvolver novos fármacos que se tornem analgésicos com
vantagens significativas sobre a morfina. Ainda assim, a
morfina descrita por Osler como "o próprio medicamento
-

de Deus" - continua a ser o padrão contra o qual os novos

analgésicos são ensaiadas.
Ações celulares
Todos os quatro tipos de receptores opioides pertencem a
família de receptores acoplados à proteína GJG, Portanto,
os opioides exercem efeitos poderosos sobre os canais iônicos
presentes na membrana neuronal, através do acoplamento
direto com proteína G ao canal- Os opioida promovem a
abertura de um tipo específico de canal de potássio (canal de
potássio retificador interno) e inibema abertura de canais de
cálciocontrolados por voltagem (principalmente o tipo N de
canal de cálcio). Estes efeitos de membrana reduzem a exci-
tabilidadeneuronal (porque o aumento da condutãncia de
K* causa hiperpolarização da membrana, fazendo com que
seja menos provável que a célula dispare potenciais de ação)
e reduzem a liberação de transmissores (pela inibição da
entrada de Ca1*). O efeito global, portanto, é inibitorio ao
nível celular. Não obstante, os opioides aumentam a ativi-
dade em algumas vias neuronais (ver adiante). Eles fazem
isso através de um processo de desiníbição, em que causam
excitação dos neurônios de projeção por supressão das des-
cargas de interneurôrtios inibitórios,o que tonicamente inibe
os neurônios de projeção (Cap. 36, Fig. 36.2).
Ao nível bioquímico,todos os quatro tipos de receptores
inibem a adenililciclase e levam ã ativação da MAP quinase
(HRK,- Cap. 3). Essas respostas celulares provavelmente são
importantes na mediação das alter-ações adaptativas de
longo prazo que ocorrem em resposta ã ativação prolongada
do receptor e que, para os receptores u, podem ser respon-
sãveis pelo fertômeno de dependência física (Cap. 4B).
Ao nivel celular, contudo, todos os quatro tipos de recep-
tores opioides medeiam efeitos muito semelhantes. É a sua
distribuição anatomicamente heterogàrea pelo SNC que dá
origem ãs diferentes respostas que ocorrem com os agonistas
seletivos para cada tipo de receptor.

Sítios de ação dos opioides para produção de

anolgesio
Os receptores de opioides distribuem-se amplamente no
cérebro e na medula espinal. Os opioides são eficazes como
analgésicos se injetados em doses mínimas dentro de um
número de núcleos cerebrais especificos (como o córtex
insular, arnidala, hipotálamo, região PAG e RIVIV), assim
como dentro do corno posterior da medula espinal (Fig. 41.4
e, para uma descrição mais completa, Fields, 2004). Existem
evidências que sugerem que a analgesia supraespinal dos
opioides envolve a liberação de pepttdeos opioides endóge-
nos, tanto dos locais supraespinais, quanto dos espinais, e
que, ao nivel espinal, existe também um componente da
analgesia que e resultado da liberação de serotonina (S-HT)
das fibras inibitóriasdescendentes. A interrupção cirúrgica
da via descendente, a partir da RMV até a medula espinal,
reduz a analgesia induzida pela morfina que foi adminis-
trada sistemicamente ou microinjetada dentro dos sítios
supraespinais, implicando que, em humanos, a combinação
dos efeitos dos sítios supraespinais e espinais contribui para
a resposta analgésica.
Ao nível espinal, a morfina inibe a transmissão de impul-
sos nociceptivos através do corno posterior e suprime os
reflexos espinais nociceptivos, mesmo nos pacientes com
transecção da medula espinal. Pode atuar de forma pré-si-
naptica, para

514
Depressão respiratório
A depressão respiratória, resultando em aumento da PCC);
arterial, ocorre com uma dose normal analgésica de morfina
ou compostos relacionados, embora em pacientes com dor
grave o grau de depressão respiratóriaproduzido possa ser
menor do que o antecipado. A depressão respiratória é
mediada por receptores u. O efeito depressor está associado
ã diminuição da sensibilidadedo centro respiratório ã PCC):
arterial e ã inibição da geração do ritmo respiratório. As
alterações na Pao¡ são detectadas por neurônios quimiossen-
síveis no tronco cerebral e no núcleo medular. O aumento
do CO¡ arterial (hipercapnia), portanto, normalmente resulta
em aumento compensatório na taxa de ventilação (VE) por
minuto. Em algumas das regiões qIJiIIIÍOBSEIISÍVEÍS, os opio-
ides exercem efeito depressivo na resposta hipercãpnica,
fazendo com que o aumento da V¡ não seja suficiente para
contrabalançar o aumento de G0,_ Os movimentos respira-
tórios são originados da atividade de um gerador de ritmo
(complexopré-Bõtzinger),dentro da coluna respiratória ventral
da medula. Os receptores p. dos opioides estão localizados
nessa região, e a injeção local de agonistas de opioides reduz
a frequência respiratória.
A depressão respiratória pelos opioides não é acompa-
nhada por depressão dos centros bulbares que controlam a
função cardiovascular (diferentemente da ação dos anestési-
cos e outros depressores gerais). Isto significa que a depres-
são respiratória produzida pelos opioides é muito mais tole-
rada que um grau semelhante de depressão causado por,
digamos, um barbitúrico.Não obstante, a depressão respira-
tória é o efeito adverso mais problemático desses fármacos
e, diferentemente daquele causado por depressores gerais do
SNC, ocorre em doses terapêuticas. É a causa mais comum
de óbito na intoxicação aguda por opioides.

Depressão do reflexo da tosse

A supressão da tosse, (efeito antitosse; Cap. 27), surpreen-
dentemente, não se correlaciona estreitamente com as ações
analgésicas e depressoras dos opioides, e seu mecanismo ao
nível dos receptores não está claro. Em geral, aumentar a
substituição no grupo hidroxilafenólicoda mor-fina aumenta
a atividade antitussígerm em relação a atividade analgésica.
A codeina e a folcodina suprimem a tosse em doses suba-
nalgésicas, porém causam constipação como efeito adverso.
T O dextromelaorfarm, o isômero dextro do opioide analgésico
levorfarml, não apresenta afinidade pelos receptores opioides
e sua atividade na supressão da tosse não é antagonizadapela
naloxona. É um agonista não competitivo do receptor NhIDA,
com ações putativas nos receptores o, e acredita-se que fLm-
cione em diferentes sítios no cérebro e na medula para
 0 Os principais efeitos famtaoológicos são:
6 Tolerância
analgesia
euforia e sedação
depressão respiratória e supressão da tosse
náuseas e vômitos
constrição pupilar(miosa)
redução da motilidade gástrica, levando à constipação
liberação de histamina, usando constrição
brõnquica e hipotensão.
o Os efeitos adversos mais problemáticos são a constipação
e depressão respiratória.
o A superdosagem aguda com a morñna produz coma e
depressão respiratória.
o O metabóliloda morlina, morina-ô-glicuronideo, é mais
potente como analgésico.
o A diamorlina é inativa em receptores opioides, porém é
rapidamente clivada a B-acetilmorñnae rnorñna.
o A oodelna também é convertida a mrtina.
uterinos, da bexiga e dos ureteres. A reação da cauda de Straub,
um fenômeno improvável e adorado pelos farmacologistas
estudiosos dos opioides, consiste no levantamento e enrije-
címento da cauda dos ratos ou camundongos,quando adrni-
nistrados fármacos opioides, e isso ocorre devido a espasmos
musculares na base da cauda. Foi devido a essa ação que a
petidina foi descoberta.
Os opioides exercem efeitos imunossupressores comple-
xos, que podem ser importantes, como ligação entre
sistema nervoso e a função imunológica (Vallejo et ai., 2004).
0 significado farmacológicodisso ainda não está claro, mas
ha evidências, no homem, de que o sistema imunológico é
deprimido por abuso dos opioides por longo tempo, levando
a aumento da suscetibilidadea infecções.
TOLERÂNCIA E DEPENDÊNCIA
A tolerância ãs muitas ações dos opioides (i. e., aumento da
dose necessária para produzir dado efeito farmacológico)
desenvolve-se em alguns dias, com administrações repetiti-
vas. Existe controvérsia em relação a quando se desenvolve
a tolerância significativa para os efeitos analgésicos da
mor-tina, especialmente em casos de pacientes em cuidados
paliativos, com dor grave causada por câncer (McQuay,
1999; Ballantyne &.- Mao, 2003). A rotatividade de fármaco
(mudança de um opioide para o outro) é frequentemente
utilizada na clinica para superar a perda da eficácia. Na
medida em que a tolerância provavelmente depende do
nivel de ocupação do receptor, o grau de tolerância obser-
vado pode refletir o acesso ã resposta, a eficacia intrínseca
do fármaco e a dose que está sendo administrada.
A dependência faia¡ refere-se a determinado estado em
que a retirada do fármacocausa efeitos fisiológicos adversos,
ou seja, a síndrome de abstinência.
Os diferentes mecanismos adaptativos celulares são res-
ponsáveis pela tolerância e dependência (Williams et ai.,
2001; Caps. 2 e 48). Estes fertômenos ocorrem, em certo grau,
sempre que os opioides são administrados por mais que
alguns dias. Não podem ser confundidos com vicio (Cap.
48), no qual a dependência fisica é muito mais pronunciada,
e a dependência psicológica (ou "desejo compulsivo") é a
força principal. A dependência é rara em pacientes que
516 recebem opioides para controlar a dor.
Em experimentos em animais, a tolerância pode ser detec-
tada mesmo com uma única dose de morfina. A tolerância
estende-se ã maioria dos efeitos farmacolõgicosda morfirta,
incluindo analgesia, émese, euforia e depressão respiratória,
mas afeta muito menos as ações constipantes e constritora
da pupila. Portanto, os dependentes podem tomar dose 50
vezes acima da dose analgésica normal de morfina, com
depressão respiratória relativamente pequena, mas acentua-
das constipação e constrição pupilar.
Os mecanismos celulares responsaveis pela tolerância são
discutidos no Capítulo 2. A tolerância é resultado, em parte,
da dessensibilização dos receptores de opioides p. (ou seja,
ao nível do alvo do fármaco) e, em parte, devido as altera-
ções adaptativas em nível celular, sinãptico e de rede (Chris-
tie, 2008). A tolerância é fenômeno geral dos ligantes de
receptores de opioides, independentemente do tipo de
receptor sobre o qual atuem. Ocorre tolerância cruzada entre
fármacosque atuam no mesmo receptor, mas não entre opio-
ides que atuam sobre diferentes receptores. Em ambientes
clínicos, a dose de opioide necessária para alívio efetivo da
dor pode aumentar em decorrência do desenvolvimento de
tolerância, mas não constitui grande problema.
Dependência física
A dependência física caracteriza-se por sindrome de absti-
néncia nítida. Em animais de experimentação (como os
ratos), a retirada abrupta de morñna depois da administra-
ção repetitiva por alguns dias, ou a administração de um
antagonista como a naloxona, causa aumento da irritabili-
dade, perda de peso, diarreia e vários padrões anómalos de
comportamento, como estremecimentos do corpo (fibrila-
ções musculares), contorções, saltos e sinais de agressivi-
dade. Estas reações diminuem depois de alguns dias, mas a
irritabilidade anõmala e a agressividade persistem por
muitas semanas. Os sinais de depmdêrtcia física são muito
menos intensos se a retirada do opioide for gradual. O
o homem costuma experimentar a sindrome de abstinência
durante dias ou semanas, com sintomas de agitação, coriza,
diarreia, tremores e piloereçãoPA intensidade da sindrome
de abstinência varia grandemente, e a dependência rara-
mente evolui para o habito, no qual a depender-ncia psicoló-
gica (i. e., o desejo compulsivo pelo fármaco) é a caracterís-
tica predominante.
Têm sido descritas muitas alterações fisiológicas em
relação à síndrome de abstinàtcia. Por exemplo, ocorre hipe-
rexcitabilidadereflexa espinal em animais dependentes de
morfina e pode ser produzida pela administração intratecal
ou sistêmica crônica de morfina. As vias noradrenérgicas
que saem do DC (Cap. 38) também podem desempenhar
papel importante na causa da sindrome de abstinência
(Ivanov & Aston-Jones, 2001), e o agonista dos receptores
uyadrenérgicos clonidina (Cap. 14) pode ser usado para
ameniza-la.A taxa de disparo dos neurônios LC é reduzida
pelos opioides e aumentadadurante a sindromeda abstinên-
cia. Em modelos animais e também no homem, a síndrome
de abstinência reduz-se quando são dados antagonistas dos
receptores NMDA (p. ex, cetantina).
ASPECTOS FARMACOCINÉTICOS
A Tabela41.4 resume as propriedades farmacocinétícasdos
principais analgésicos opioides. A absorção de congêneres
da morfina por via oral é variável. A própria morfina é
absorvida lenta e erraticamettte, sendo comumente adminis-
trada por via intravenosa ou intramuscular para tratar dor
aguda intensa; a morfina por via oral, contudo, costuma ser
“Causando pele arrepiado. Est-a é a origem da expressão "peru
com frio” usada para descrever o efeito da retirada da marfim.
 0 A tolerância desenvolve-se rapidamente.
6
o O mecanismo de tolerância envolve a dessensibilizaçãodo
receptor. Não á de origem fannacocinéti.
o A dependência compreende dois componentes:
-
dependencia fisi, associada à sindrome de abstinên-
cia e perdurando por alguns dias
-
dependencia psicológica, ciada ao desejo e poden-
do pemranecer por meses ou até anos. A dependência
psicológica raramente ocorre em pacientes que estão
utindo os opioides como analgésicos.
o A dependencia fisica, caracterizada pela sindrome da
abstinência na interrupção de administração do fánnaco,
ocorre com os agonistas dos receptores p.
0 A sindrome de abstinência é precipitada pelos antagonistas
dos receptores p.
0 Os agonistas do receptor p de ação longa, como a
metadona e a buprenomna, podem ser utilizados para
aliviar os sintomas da sindrome de abstinência.
o Alguns analgésicos opioides, como a codeína,
pentazoclna, buprenorflna e tramadol, tem muito menos
probabilidadede causar dependência fisica ou psicológica.

usada para tratar a dor crônica, e existem preparações de

liberação lenta para aumentar sua duração de ação. Atual-
mente, a oxicodona ertcontra-se amplamente disponível em
preparação oral de liberaçãolenta. Infelizmente,ela se tornou
popular entre os viciados em opioides para moer e
 Mais) de Principais efeitos Observações
administração adversos

Oral, incluindo a Meia-vida de 3-4 h Sedagño Tolerância e siitomas de

fonna de Iiberagao convertida em Depressão respiratória absthencia não são
sustentada rnetabólito ativo Constpação comuns quando usada
Injeção' (morñna Náuseas e vômitos para analgesia
Intratecai Bgiiwronideo) Prurido (Iberagao de
histamina)
Tolerância e dependencia
Euforia
Diarnorñna (heroína) Dor aguda e crônica Atua mais rapida- Como a morfm Não disponivel em todos
mente que a morlina, os paises
em razão da @ida Metabolizada em morñna e
penetração cerebral em outros rnetabólitos
ativos
Hidromorfona Dor aguda e crônica Oral Meia-vida de 2-4 h Corno a morfna, porém 0 Ievorfanol é semelhante,
Injetavei Não tem metahóibs alega-se que seja menos com maior duração de
ativos sedativa ação
Dor aguda e crônica Oral, incluindo a Tempo meia-vida Corno morñna Queixas por menor diuso
fon11a de liberação 34.5 h potencial não são
sustentada registradas
injetàvei
Dor crónica Oral Meia-vida longa Como a morfna. porém Recuperação lenta resulta
Manutenção de lnjetável (› 24 h) pouco efeito eufórioo em sindrome de
inicio de ação lento Pode ocorrer aaimulo abstiiertcia atenuada em
consequência da meia-vida
longa
Meia-vida de 2-4 h Como a morfna Conhecida como
Metabólito ativo Efeitos anticolinérgioos meperidina r1os Estados
(norpetidiia) pode ser Risco de excitação e Unidos
responsável pelos convulsões interage com inibidores da
efeitos estimulantes monoarriro-oxidase
(Can 46)
Dor aguda e crônica Sublingml Meia-vida de Como a morfna, porém Útil na dor crônica com
Manutenção de injeção intratecal aproximadamente menos pronunciadas sistemas de hjeção
dependentes 12 h Depressão respiratória não controlados pelo paciente
Inicio lento revertida pela naloxona
oralmente inativa por (portanto, não adequada
usa do metaboismo para uso)
de primera passagem Pode precipitar a retirada
do opioide (agonista
parcial)
Principalmente dor Oral Meia-vida de 2-4 h Efeitos psiootomineticos Nalbuñna é semelhante
aguda Injetavei (disforia)
irritação no local da injeção
Pode predpitar sindrome
de abstinência da morfna
(efeito antagonista p)
Meia-vida de 1-2 h Corno a morfna Ala potência permite
adrrinistração trmsdémri
Sufentania é semelhante

Depressão respiratória

518
 Mais) de Aspectos Principais efeitos Observações
administração farmacoclnétloos adversos
Oral Atua como Principalmenteconstipação Eiiz somente em dor
pró-fánnacc Não é possivel de moderada
Meiaboizada em dependencia Também usada para
morñna e outros suprimir a tosse
opioides ativos Di-hidrocodelna é
semelhante
Meia-vida de 4 h
~
Depressão respiratória Semelhante à wdelna
Metabóilo ativo Pode causar convulsões Não é mais
(norpropoxifeno) corn (possivelmente por ação do recomendado
mia-vida de -24 h norpropoxiieno)
Dor aguda Oral Bem absorvido Tontura Mecanismo de ação
(principalnente intravenosa Meia-vida de 4-6 h Pode causar mnwlsües incerto
pós-operatório) e Sem depressão respirató- Agonia fraco nos
oünioa ria) receptores de opinioes
Também 'nibe a captura
de norepinefrina

'itjaçõas podem ser feitas pour": intravenosa, intramusuiar ou subouthaa pin a maioria dos fármacos.

receptor |.L Mutações em diferentes enzimas citocromo P450 turas para tosse (Cap. 27). A di-hidrocodeína é farmacologi-
(CYP) influenciamo metabolismoda codeírta, oxicodona,meta- camente muito semelhante, não tendo vantagens ou desvan-
dona, tramadol e dextmmetorfano. tagens substanciais sobre a codeína. Cerca de 10% da popu-
A genoiipagem poderia sm' usada, em princípio, para identifi- lação é resistente ao efeito analgésico da codeína, porque não
car indivíduos resistentes aos opioides, mas, primeiramente, a possui a enzima desmetilante que a converte em morfina.
contribuição da genotipageui, para o resultado clínico, deve ser A oxicodona é utilizada para o tratamento de dor aguda
confirmada na população em geral.
e crónica. A sugestão de que atua em um subtipo do receptor
opioide rc não é aceita por toda a comunidade cientifica. A
OUTROS ANALGÉSICOS OPIOIDES afirmação de ue apresenta menor efeito eufórico e menor
A diamorñna (heroína) é a 3,6-diacetilmorfina;pode ser con- potencial de a uso é infundada. O desvio para a comercia-
siderada um pró-fármaco, já que sua grande potência anal- lização clandestina fez com que a oxicodona se transfor-
masse no principal fármaco de abuso (Cap. 48), algumas
gésica é atribuída ã sua rápida metabolização a õ-monoace- vezes denominada de "heroína caipira".
tilmorfina e morfina (Casy S: Parfitt, 1986). Seus efeitos são
indistinguíveis dos causados pela morfina após a adminis- Fentanila,alfentanila,sufentanilae remifentanilasão deri-
vados fenilpiridínicosaltamente potentes, com açõa semelhan-
tração oral. No entanto, em razão de sua maior lipossolubi- tes às da mor-fina, porem com início mais rápido e menos dura-
lidade, atravessa a barreira hematoencefálica mais rapida- douro, particularmente a
mente que a morfina e dá "onda" (sensação da "droga")
maior quando injetada por vía intravenosa. Diz-se que é
menos emética que a morfina, mas são discretas as evidên-
cias disso. Ainda é encontrada na (Era-Bretanha para uso
como analgésico, embora tenha sido vetada em muitos
países. Sua única vantagem sobre a morfina é a maior solu-
bilídade,que permite que menores volumes sejam adminis-
trados por via oral, por via subcutãnea ou por via intratecal.
Exerce o mesmo efeito depressor respiratório que a mor-fina
e, se aplicada por via intravenosa, tem mais probabilidade
de causar dependência.
A codeína (3-metoximorfina) apresenta absorção mais
confiável por via oral que a morñna, mas tem apenas 20%
ou menos da potência analgésica. Além disso, seu efeito
analgésico não aumenta apreciavelmente em níveis posoló-
gicos mais elevados. É usada, portanto, principalmentecomo
analgésico oral para tipos leves de dor (cefaléia, lombalgia
etc). Diferentemente da mor-fina, causa pouca ou nenhuma
euforia. Costuma ser combinada ao paracetamol em prepa-
rações analgésicas patenteadas (ver adiante a seção sobre
uso combinado dos opioides e AJNE-s). Em relação a seu
efeito analgésico, a codeína produz o mesmo grau de depres-
são respiratória que a morñna, mas sua resposta limitada até
em doses elevadas significa que quase nunca é problema na
prática. No entanto, causa constipação. A codeína tem acen-
tuada atividade antitussígena e costuma ser usada em mis-
 do SNC, incluindo o bloqueio dos canais de potássio, recep-
tores NMDA e 5-HT, o que pode explicar seu perfil de efeitos
adversos no SNC. Também existe variação interindividual
na resposta ã metadona, provavelmente devido ã variabili-
dade genética entre os indivíduos em relação ao seu meta-
bolismo.
A petidína (meperidina) é muito semelhante ã morfina
em seus efeitos farmacológicos, exceto que tende a causar
agitação, e não sedação, e tem ação antimuscarínica adicio-
nal que pode causar boca seca e embaçammto visual, como
efeitos adversos. Produz efeito eufórico muito semelhante e
é igualmente passível de causar dependência Sua duração
de ação é a mesmaou um pouco mais curta que a da morfina,
mas a via de degradação metabólica é diferente. A petidina
é parcialmente N-dametiladano fígado, tornando-se norpe-
tidina, e possui efeitos alucinogênico e convulsivantes. Estes
se tornam significativos com doses orais expressivas de peli-
dina, produzindo a síndrome de superdosagem um pouco
diferente daquela da moriina. A petidina é preferida ã
morñna para analgesia durante o trabalho de parto, porque
não reduz a força de contração uterina. A petidina é elimi-
nada apenas lentamente no recém-nascido, e pode ser neces-
sário o uso de naloxona para reverter a depressão respirató-
ria no bebê. (A morfina é ainda mais problemática a este
respeito, porque as reações de conjugação das quais depende
a eliminação da morfina, mas não a da peiidina, são deficien-
tes nos recent-nascidos.) Têm sido relatadas várias reações,
consistindo em agitação, hipertermia e convulsões, quando
a petidina é administrada em pacientes que estão recebendo
inibidores da monoamino-oxidase. Isto parece ser causado
pela inibição de uma via metabólica alternativa, levando a
aumento da formação de norpetidina, mas não se conhecem
os detalhes_
A etorñna é umanãlogo da morfina com potência notável,
mais de 1.000 vezes a da morfina, mas, de outra forma, muito
semelhante em suas ações. Sua potência não confere vanta-
gem clínica em humanos em particular, mas é usada na
prática veterinária, especialmente no caso de animais
grandes. Pode ser utilizada em conjunto com agentes seda-
tivos (neuroleptanalgesia)para imobilizaranimais selvagens
para aprisioná-losí”
Abuprenorñna é um agonista parcial nos receptores p
que produz uma forte analgesia, porém existe limite de uso
devido ao seu forte efeito depressivo respiratório. Em razão
de sua ação antagonista, pode produzir sintomas leves de
abstinência em pacientes com dependencia em outros opio-
ides. Sua ação tem longa duração e pode ser difícilde rever-
ter com a naloxona. Apresenta a possibilidade de levar ao
abuso, porém, assim como a metadona, também e utilizada
no tratamento do vício heroína. Quando a heroína é
em
injetada "sobre" a buprenorfina, obtém-se menos euforia,
pois a buprenorfina é agonista parcial que se liga quase de
forma irreversível aos receptores.
O meptazinol é um opioide com estrutura química
incomum. Pode ser administrado por via oral ou parenteral,
e tem duração de ação mais curta que a da morfina. Parece
relativamente livre de efeitos adversos semelhantes aos da
morfina, não causando disforia nem euforia, tampouco
depressão respiratória grave. Produz, contudo, náuseas,
sedação e tontura, e tem ações semelhantes às da atropine.
Em razão da curta duração da sua ação e da ausência da
depressão respiratória, pode ter vantagens para a analgesia
obstetrica.
“A dose necessária de ctorñna, mesmo para um elefante, é
520 pequena o bastante para scr incorporada a um dardo ou um pcllef.
O tramadol é amplamente usado como analgésico para
dor pós-operatória_ É agonista fraco nos receptores de opioi-
des p e também inibidorfraco da captura de norepinefrina.
É eficaz como analgésico e parece ter melhor perfil de efeitos
adversos que a maioria dos opioides, embora tenham sido
relatadas reações psiquiátrícas. É administrado por via oral,
intramuscular ou intravenosa para dor moderada a intensa
A pentazocina é mista de agonista-antagonista, com pro-
priedades analgésicassemelhantes aquelas da mor-fina. Entre-
tanto, causa disforia profunda, com pesadelos e alucinações,
em vez da euforia, e atualmente é utilizada raramente.
A loperanúda e um opioide que não penetra no cérebro
e, portanto, não possui atividade analgesica. Ele inibe o
peristaltismo e é utilizado para o controle de diarreia (Cap.
29).
ANTAGONISTAS DOS OPIOIDES
A naloxona foi o primeiro antagonista puro de opioides,
tendo afinidade por todos os três receptores de opioides
clássicos (p > ic 2 ô). Bloqueia as ações dos peptídeos opioides
endógenos, bem como as dos fármacos semelhantes ã
morfina, e tem sido amplamente usada como instrumento
experimental para determinar o papel fisiológico destes pep-
tídeos, particularmente na transmissão da dor.
lsoladamente, a naloxona produz muito pouco efeito em
indivíduos normais, mas produz reversão rapida dos efeitos
da morfina e de outros opioides. Tem pouco efeito sobre o
limiar doloroso sob condições normais, mas causa hiperal-
gesia sob condições de estresse ou inflamação, quando são
produzidos opioides endógenos. Isto ocorre, por exemplo,
em pacientes submetidos ã cirurgia dental ou em animais
submetidos a estresse físico. A naloxona também inibe a
analgesia pela acupuntura, o que se sabe estar associado ã
liberação de peptídeos opioides endógenos. Também é
impedida a analgesia produzida por estimulação da área
CPA.
Os principais usos clínicos da naloxona são para tratar a
depressão respiratória causada por superdosagem de opioi-
des e, ocasionalmente, reverter o efeito dos analgésicos
opioides usados durante o trabalho de parto sobre o recém-
nascido. Geralmente, é administrada por via intravenosa, e
seus efeitos são produzidos imediatamente. É rapidamente
metabolizadapelo fígado, e seu efeito dura apenas 2-4 horas,
o que é consideravelmente menor que para a maioria dos
fánnacos semelhantes ã morfina, e portanto pode precisar
ser administrada repetidamente.
A naloxona não apresenta efeitos adversos importantes
por si própria, mas precipita os sintomas de abstinência nos
dependentes. Pode ser usada para detectar dependência a
opioides.
A nallrexona e muito semelhante ã naloxona, mas tem a
vantagem de apresentar duração de ação muito mais longa
(meia-vida de cerca de 10 h). Pode ser útil no caso de vicia-
dos que foram "desintoxicados", pois anula o efeito de uma
dose de opioides, caso o paciente tenha recaída. Por esse
motivo, encontra-se disponível como formulação para
implante subcutãneo de liberação lenta. Também e eficaz
para a redução do consumo de alcool em alcoólatras; o
motivo para isso é que parte do efeito do alcool é devido ã
liberação de peptídeos opioides endógenos. Pode também
apresentar efeitos benéficos no choque séptico. É eficaz no
tratamento de coceira crônica (prurido) que ocorre no caso
de doença hepática crônica. Novamente, pode indicar o
envolvimento de peptídeos opioides endógenos na fisiopa-
tologia dessas condições de prurido.
O bmmeto de metilnaltrexonae o alvimopan são anta-
gonistas dos receptores opioides p que não atravessam a
barreira hematoencefálica.Podem ser utilizados em combi-
nação com agonistas de opioides para bloquear efeitos
 o
9
Os antagonistas puros incluem naloxona (ação curta) e
naltrexona (ação longa). Bloqueiam os receptores p, õ e
x. Os antagonistas seletivos estao disponíveis como
instrumentos experimentais.
O alvlmopan é um antagonista do receptor p que não
atravessa a barreira hematoencefálica.Bloqueia a náusea,
o võntito e a constipação induzidos pelos opioides.
Outros fánnacos, como a pentazoclna, produzem mistura
de efeitos ¡c-agonistas e p-antagonistas.
o A naloxona normalmente não afeta o limiar da dor, mas
bloqueia a analgesia induzida pelo estresse e pode
exacerbar a dor cllni.
o A naloxona reverte rapidamente a analgesia induzida por
opioides e a depressão respiratória, sendo usada
principalmente para tratar superdosagem de opioides
ou para melhorar a respiração em bebes
recém-nascidos afetados por opioides que foram
adninistrados à mãe.
0 A naloxona preclpita os sintomas de abstinência em
pacientes ou animais dependentes da morlina.
A pentazocina também pode fazer isto.
adversos, mais acentuadamente na redução da motilidade
intestinal, náusea e êmese.
Agonistas específicos dos receptores u, õ e t( estão dispo-
níveis para uso experimental (Tabela 41.3), porém não são
utilizadosclinicamente.
PARACHAMOL
Os fármacos anti-inflamatórios não esteroidais (AlNEs,
cobertos em detalhes no Cap. 26) são amplamente usados
para tratar afecções inflamatóriasdolorosas e para reduzir
quadros febris. O paracetamol (conhecido como acetamino-
feno nos Estados Unidos) merece menção especial. Foi sin-
tetizado pela primeira vez há mais de um século e, desde a
década de 1950, tem (juntamente com a aspirina) sido o
medicamento de venda livre mais usado para dores de
pequena intensidade. O paracetamol difere dos outros
AINEs por produzir efeitos analgésicos e antipiréticos,
enquanto lhe faltam os efeitos anti-inflamatórios.Também
não possui a tendência de outros AINEs para causar ulcera-
ção gástrica e sangramento. Não está clara a razão para a
diferença entre o paracetamol e os outros AINEs. Exames
bioquímicosmostraram que é o único inibidorfracoda ciclo-
oxigenase (COX), com certa seletividade para a COX cere-
bral. Ainda permanence sob controvérsia se o Paracetamol
alivia a dor centralmente através da inibição de COX-3 (não
um produto gênico separado, mas sim uma variante proces-
sada da COX-l) ou através da inibição de COX-2 em baixas
taxas de atividade enzimática (Davies et al., 2004; Graham 8:
Scott, 2005).
O paracetamol é bem absorvido por via oral, e sua
meia-vida plasmáticaé de cerca de 3 horas. É metabolizado
por hidroxilação, conjugado principalmente como glicuro-
nídeo eliminado na urina. Em doses terapêuticas, tem
e
poucos efeitos adversos. No entanto, a superdosagem de
paracetamol causa grave lesão hepática, comumente fatal
(Caps. 26 e 57), e o fármaco costuma ser usado em tentati-
vas de suicídio.
USO COMBINADO DOS OPIOIDES E AINEs
O motivo por tás da coadminisuação de dois fármacos que
produzem analgesia através de diferentes mecanismos e
efeitos forem aditivos, podem-se administrar
que, se os
quantidades menores de ambos os fármacos e, ainda assim,
produzir o mesmo grau de analgesia. Isso possui o efeito de
reduzir a intensidade dos efeitos adversos produzidos por
cada fármaco. No caso dos opioides (p. ex., codeína) em
combinação com o paracetamol ou aspirina, a combinação
parece produzir sinergia em vez de simples efeito aditivo. A
combinação do dextropropoicifeno com o paracehamol foi
retirada do Reino Unido devido a preocupações com
superdosagem.
TRATAMENTO DA DOR NEUROPÁTICA
A dor neuropática é a dor grave e debilitanteque ocorre em
certas condições, como neuralgia do trigêmeo, neuropatia
diabética, neuralgia pós-terapêutica e dor do membro fan-
tasma, que afetam milhões de pessoas em todo o mundo.
Geralmente, assume-se que a dor neuropática é resistente
aos opioides. Entretanto, estudos clínicos recentes mostra-
ram que os opioides como morfina, oxicodona, levorfanol e
tramadol são eficazes no tratamento da dor neuropática,
fornecendo-se a dose adequada que produz analgesia sem
efeitos adversos excessivos.
Inúmeros fármacos não opioides, que também são utili-
zados clinicamente para efeitos outros que não analgésicos,
foram descritos como clinicamente eficazes sobre a dor neu-
ropática [Dworkin et al., 2007), em grande parte como resul-
tado de observações casuais, em vez de um programa racio-
nal de descoberta de fármacos.
Os antidepressivos tricíclicos, particularmente a amifrip-
tilína, a nortriptilina e a desipramina (Cap. 46), são ampla-
mente utilizados. Estes fármacos atuam centralmente, ini-
bindo a captura de norepinefrina, e são altamente eficazes
para aliviar a dor neuropática, em alguns casos, mas não em
todos. Sua ação é independente de seus efeitos antidepressi-
vos, e os inibidores seletivos da captura da serotonina não
mostram efeito. Fármacos como a venlafaxina, que inibem
a captura de 5-HT e norepinefrina, também são eficazes e
apresentam diferentes perfis de efeitos adversos, porém os
inibidoresseletivos da captura de serotonina mostram bene-
fício menor ou ausente.
A gabapentina e seu congênere, pregabalirta, são fárma-
cos antiepilépticos (Cap. 44) que também são eficazes no
tratamento da dor neuropálica.Eles se ligam ãs subunidades
0.281 e (1.282 dos canais de cálcio ativados por voltagem (Cap.
4) e reduzem a liberaçãode neurotransmissores. Temhavido
debate considerável sobre como exatamente esses fármacos
inibem o funcionamento dos canais de cálcio: pode ser
através da inibição da abertura do canal ou através da inter-
ferência com o tráfego dos canais de cálcio para a membrana
plasmática. As subunidades (7.25 são suprarreguladas nos
neurônios sensoriais danificados, explicando, portanto, o
porquê de esses agentes serem mais eficazes em certa gama
de estados de dor associados com lesão neurológica, que em
outras formas de dor.
A carbamazepina, ouuo tipo de fármaco antiepileptico,
é eficaz na neuralgia do trigêmeo, porém não existem evi-
dências da sua eficácia sobre outros tipos de dor neuropática
A carbamazepina bloqueia os canais de sódio controlados
por voltagem (Cap. 4), sendo levemente mais potente no
bloqueio dos canais Na,1.8 do que Na, 1.7 e Na., 1.3; acredi-
ta-se que todos esses subtipos de canais sejam estejam
suprarregulados na lesão neurológica e contribuam para a
sensação de dor. Em concentrações elevadas, inibe os canais
de cálcio ativados por voltagem.
Outros agentes antiepilépticos, como ácido valpnoico,
lamouigina, oxcarbazepina e topiramato, podem ser efica-
zes em alguns estados de dor neuropática. 521
 o
9
0 paraoetamol assentelha-se aos anti-inflamatóriosnão
esteroidais e e eficaz como analgésico, mas não possui
atividade anti-inflamatória.Pode atuar inibindo a cido-
oxigenase (BOJO-S, urna variante processada da COX-1,
mas provavelmente tem também outros efeitos. Em
superdosagem, causa hepatotoxicidade.
o Vários antidepressivos (p. ex., amltrlptlllrta), bem como

antiepiléptioos(p. ex.. carbamazeplna, gabapentlna), são

usados pdnciaalmente para tratar dor neuropática.
o Outros fánnacosocasionalmente usados incluem o
antagonista dos receptores NMDA cetamlna e o anesté-
sioo local Iignocaina (lidocaina).

o Em doses elevadas. os opioides podem ser eficazes, so

os efeitos adversos possam ser tolerados.
o Diferentes antidepressivos (p. ex., amltdptldina) que
bloqueiam a ptura de norepinefrha também oferecem
beneficiosterapêuticos.
o A gahapentlna e a pregabaltna são utildas atualmente
mais para alívio da dor neuropática do que oomo agentes
antiepiláptioos.
o A carbamazeplna, assim como outros agentes

antiepiláptioos que bloqueiam os canais de sódio. pode ser

eñcaz no tratamento da neuraigia do trigémeo.
o A lldocatna pode oferecer alivio quando aplicada

topicamente ou administrada por via intravenosa.

A lidocaína (lignocaína), um anestésico local(Cap. 42)

com meia-vida plasmática curta, administrada tanto topica-
mente, por meio de adesivos, quanto intravenosamente,
pode promover alívio prolongado em estados de dor neuro-
pática. Provavelmente, atua bloqueando descargas espontâ-
neas de terminações nervosas sensitivas lesadas, mas não
está clara a razão para seu efeito analgésico persistente.
Alguns fármacos antiarrítmicos (p. ex., mexiletina, tocai-
nída, flecainida; Cap. 21) são eficazes por via oral (Challe-
palli et ol., 2005).
TRATAMENTO DA FIBROMIALGIA
A fibromialgia é uma alteração crônica caracterizada por
dor musculoesquelética generalizada,fadiga e insônia. Sua
causa é desconhecida, e não apresenta nenhuma caracterís-
tica patológica óbvia aparente. Está associada com alodinia
(sensação dolorosa em resposta a estímulo que normal-
mente seria inócuo). Assim como com a dor neuropática,
os analgésicos clássicos

522
0 Os analgésicos são usados para tratar e
O
prevenir dor, por
exemplo:
no prá e no pós-operatório
em afecções dolorosas comuns, incluindo oefaleia, dis-
menorreia. trabalho de parto, trauma, queimaduras
em muitas emergências clinicas e cinirgi (p. ex.,
infarto do miocárdio e oóli renal)
- em doença terminal (especialmente câncer metastátioo)
Os analgésicos opioides são usados em algumas afecções
não dolorosas, por exemplo, insuficiência
rdla aguda (em razão de seus efeitos hemodinãmioos)
e insuficiência rdiaca trôni tenninal (para aliviar a
angústia).
A escolha e a via de administração dos analgésicos
dependem da natureza e da duração da dor.
Costuma ser usado direcionamento progressivo, inician-
do-se com anti-inflamatóriosnão esteroidais (AINEs),
suplementados primeiramente por analgésicos opioides
fracos e depois por opioides fones.
Em geral, a dor aguda intensa é tratada com opioides fortes
(p. ex., morflna, fentanlla) administrados por via parente-
ral. Dor inflamatórialeve (p. ex., entorses, ariralgia leve) é
tratada com AINEs (p. ex., Ibuprofeno) ou por paraceta-
mol suplementado por opioides fracos (p. ex., oodelna).
Dor intensa (p. ex.. dor do câncer) é tratada com opioide
forte administrado por via oral, intratecal, epidural ou
subartãnea. Os sistemas de infusão controlados pelo
paciente são úteis no pós-operatório.
0 A dor neuropáiica crôn é menos responsiva aos opioides
e pode ser tratada com antidepressivos triclclicos (p. ex.,
amltrfptlllna) ou anticonvirlsivantes (p. ex., carhamaze-
plna, gabapentlna).
° A retigabina,11m oprador (abre) do canal KCNQ (KJ, lvl-asso-
ciado), inibe as respostas nociceplixras mediadas pelas fibras
C e A8 nos neurônios do corno dorsal, tanto em ratos con-
trole quanto em neuropátic-
0 Os agonistas dos receptores rzicotínicos de acetilcolina,baseados
na epibatidina (um alacoídeda pele do sapo, que é potente
agonista nicotínico] mostrou inesperadamente poten-
- -
tes efeitos analgésicos em modelos animais. Atualmente,
encontram-se em invatigaçãoalguns derivados com menos
efeitos adversos-
* Diferentes neuropeptideos, como a somatostatina (Cap.
32) e
a calcitonina (Cap. 35), produzem analgesia poderosa
quando aplicados por via intratecal, e há relatos clínicos
o Os anti-inliamatórios não esteroidais incluindo o
paracetamol, são úteis para dor musculoesquelética,
odontológica e dismenorreia. Reduzem as necessidades de
opioides na dor aguda (p. ex., pós-operatória) e crônica
(p. ex., metástase óssea).
Os opioides fracos (p. ex., codeina) combinados com o
paracetamol são úteis para dor moderadamente intensa se
os não opioides não forem suficientes. O tramadol (opioide
fraco que tem ação adicional sobre a captura de 5-hidroxi-
triptamina e norepinefrina; p. 606) é uma alternativa.
Os opioides fortes (p. ex., morlina) são usados para dor
intensa, particulamiente de origem visceral.
Observe que:
a via intravenosa proporciona alivio rápido da dor e da
angústia
a dose intravenosa e muito mais bahia que a oral, em
razão do metabolismo pré-sistêmico
a morlina é administrada por via oral, como solução ou
como comprimidos de “liberação imediata" a cada 4
horas
a dose e titII|ada; quando a necessidade diária e
aparente, a preparação é mudada para uma
fonnulação deliberação modificada, permitindo posolo-
gia uma ou duas vezes ao dia
a oxloodona é administrada oralmente como
comprimido de liberação lenta
a administração lransdénnica (p. ex., adesivos de
fentanlla) é uma alternativa rápida para alivio da dor
os efeitos adversos (náuseas, constipação) são
antecipados e tratados preventivamente
a dependência não é uma questão na situação de
cuidados tenninais
0 Doses subanestásis de óiddo nltroeo (Cap. 40) são
analgésicas, e a autoadministração de mistura de óxido
nitroso com oxigênio é amplamente usada durante trabalho
de parto, para trocas de curativo dolorosas etc.
sugerindo que podem ter efeitos semelhantes quando usados
sistemicamente para tratar alterações endócrinas.
0 Os mrtagonistas do glutamina que atuam sobre receptores
NNIDA ou AlvIPA mostram atividade analgésica em modelos
animais, mas ainda não é possível obter este efeito no homem
sem efeitos adversos. Para contornar isso, estão sendo feitas
tentativas para desenvolver antagonistas seletivos para os
canais compostos por diferentes subunidades (Cap. 37), ou
antagonistas no sítio da