Sie sind auf Seite 1von 83

HVL Leber - Übersicht

• Grundlagen (Funktion, Histologie)


• Hepatitis
HVL Leber I - Akut – chronisch
- Virushepatitis
Diffuse Leberekrankungen - Autoimmunhepatitis
• Leberschädigung durch Medikamente und Toxine

• Fettleber und Steatohepatitis


• Metabolische Lebererkrankungen
• Cholangitis
C. Lackner
• Folgen chronischer Lebererkrankungen
Institut für Pathologie der - Lebertumore
Medizinischen Universität Graz - Leberfibrose, Cirrhose
- Durchblutungsstörungen in der Leber und im Pfortadersystem
• Bilirubinmetabolismus und Ikterus

Leberläppchen und Acinus


Funktion (aus Liver Biopsy Interpretation, Scheuer, Lefkowitch; 7thEdn)

• Metabolisch: Glukose-, Fettstoffwechsel


• Synthetisch: Proteine, Gerinnungsfaktoren
• Katabol und biotransformatorisch: Abbau von
Serumproteinen, Hormonen, biotrans. von Fremdstoffen
• Speicherung: Glykogen,Triglyzeride, Metalle, Vitamine
• Ausscheidung: Galle
• Immunreaktion: Elimination von löslichen und
unlöslichen Substanzen aus dem Pfortaderblut,
Produktion von Zytokinen durch Kupfferzellen

• FUNKTION  räumliche und funktionelle Beziehung


zwischen Zellen der Leber und dem Blut, gewährleistet
durch die Leberläppchenarchitektur

Canaliculi, Hering Kanal und Duktulus


(aus Liver Biopsy Interpretation, Scheuer, Lefkowitch; 7thEdn)
Sinusoide und Disse´Raum

•Sinusoide
-Endothelzellen
-Kupfferzellen
-Pitzellen (Lyz, NK
Aktivität)

•Disse´Raum
-Ito-Zellen (stellate cells)

Mc Sween Pathology of the Liver 2004


Histologische Grundlagen I Histologische Grundlagen II

PF

ZV

Porto-zentrale Beziehung
Retikulinfaserfärbung

Histologische Grundlagen III Histologische Grundlagen IV

Entzündliche Lebererkrankungen
Manifestationen

• Leberparenchym: „Hepatitis“
• Intrahepatisches Gallengangssystem: „Cholangitis“ Hepatitis
• Gefäße
Hepatitis - Ursachen

• Erreger: Viren, Bakterien, Pilze, Parasiten • Akute Hepatitis


• Immunreaktionen Dauer der Lebererkrankung < 6 Monate
• Toxische Faktoren/Medikamente • Chronische Hepatitis
• Stoffwechselstörungen Dauer der Lebererkrankung > 6 Monate

Akute Hepatitis Akute Hepatitis


Klinik Histologische Kennzeichen

• MMA, Übelkeit Hauptkriterien


• Schmerzen im rechten Oberbauch • Leberzellschädigung
• Entzündung (va. Lymphozyten; in Abhängigkeit
• Ikterus (häufiger: anikterischer Verlauf) von der Ätiologie: eventuell auch PLZ, EGZ,
• GOT, GPT (>20x; GOT<GPT) NGZ, Histiozyten)
• Bilirubin  (variabel)
• AP, GT  (variabel) Zusätzliche histologische Kennzeichen (variabel)
• Prothrombinzeit  Cholestase
Gallengangsschaden
Endothelitis
Regeneration

Akute Hepatitis
Histologische Kennzeichen

• Leberzellschädigung
Ballonierung
Nekrose
Apoptose
Eosinophile Degeneration

• Infiltration durch Entzündungszellen


Zusammensetzung hängt u.a. von Ursache ab
Lobulär > portal
Akute Hepatitis
Histologische Kennzeichen

• Leberzellschädigung
Ballonierung
Nekrose
Apoptose
Eosinophile Degeneration

• Infiltration durch Entzündungszellen


Zusammensetzung hängt u.a. von Ursache ab
Lobulär > portal

Akute Hepatitis
Histologische Kennzeichen

Hauptkriterien
• Leberzellschädigung
Entzündung

Zusätzliche histologische Kennzeichen (variabel)


Cholestase
Gallengangsschaden
Endothelitis
Regeneration (u.a., Mitosen, „duktulare Reaktion“)

Akute Hepatitis
Klassifikation

Akute Hepatitis mit


• Fokalen Nekrosen
• Konfluenten Nekrosen
• Brückenbildenden Nekrosen
• Panlobulären Nekrosen
PF

ZV

ZV

PF

PF

Folgen der akuten Hepatitis Akute vs. chronische Hepatitis

• Ausheilung Akute Hepatitis Chronische Hepatitis

• Entzündliche Residuen Lobulär>portal Portal-periportal>lobulär


Areale mit Leberzellausfall Bindegewebssepten
• Fibrose, Narbenleber, Cirrhose

• Chronische Hepatitis Retikulinfaserkollaps Elastische Fasern

• Hepatozelluläres Carcinom Positiver Virusnachweis Positiver Virusnachweis


und / oder und / oder
 Transaminasen  Transaminasen
< 6 Monate > 6 Monate
Chronische Hepatitis Chronische Hepatitis
Ursachen Klinik

• Chronische Infektion mit HBV (+/- HDV) • Unspezifische Symptomatik

• Chronische Infektion mit HCV • Symptomloser Verlauf über viele Jahre

• Autoimmunmechanismen • Manifestation meist im Cirrhosestadium

• Medikamente und Toxine

Chronische Hepatitis
Histologische Kriterien

Hauptkriterien
• Leberzellschädigung
Entzündung
Portal-periportal > lobulär
Grenzzonenhepatitis
Lymphozyten und Plasmazellen; in Abhängigkeit
von der Ätiologie: eventuell auch EGZ, NGZ,
Histiozyten)
Fibrose
VIRUSHEPATITIS

Virushepatitis Zusammenfassung virologischer, klinischer und


Ursachen epidemiologischer Daten der Virushepatitis

• Infektion mit „klassischen“ hepatotropen Genom Hepatitis A Hepatitis B Hepatitis C Hepatitis D Hepatitis E
Viren „Hepatitisviren“: HAV, HBV, HCV, RNA DNA RNA RNA RNA

HEV → akute/chronische Virushepatitis Inkubations


zeit (Tage)
15-50 30-180 14-180 ca. 100 ca. 40

• Systemische Infektion mit anderen Viren:


Übertragung Fäko-oral Blut/Blutbei Blut/Blutbei Blut/Blutbei Fäko-oral
mengung mengung mengung
EBV, CMV, Adenovirus, Herpesviren u.a. → Chronische
Verläufe
keine 5-10% 5-80% > 10% Sehr selten;
Immun-
Begleithepatitis supprimierte
Patienten
Hepatitis A Hepatitis A

• Erreger: HAV: Picorna-(RNA)-Virus (Genus: • HAV: Immunreaktion gegen infizierte Zellen;


Hepatovirus) direkter zytopathischer Effekt weniger
• Ausscheidung über die Galle mit dem Stuhl wahrscheinlich
►fäko-orale Übertragung (kontaminierte
Nahrungsmittel)
• Akute selbstlimitierte Erkrankung
• Hohe Durchseuchung in Ländern mit niedrigem • Üblicherweise milder Verlauf (v.a. bei Kindern)
Hygienestandard
• Serologisch: anti-HAV-IgM
• Reisekrankheit (Prophylaxe: aktive/passive • Durchgemachte Hepatitis A:  Anti-HAV- IgG ►
Immunisierung) lebenslange Immunität
• Kein chronischer Virusstatus

Hepatitis A Hepatitis E

• Histologie: • Erreger: HEV: Hepeviridae; einzelsträngiges-


(RNA)-Virus; 4 Spezies (A-D); für Menschen
 Akute Hepatitis: hauptsächlich zwei Muster pathogen: Spezies A, 8 Genotypen

o Periportale Nekrosen und • ►Fäkal-orale Übertragung (kontaminierte


Nahrungsmittel) v.a. Genotyp 1 und 2
Grenzzonenaktivität mit Plz, wenig  Kurze selbst-limitierte Hepatitis bei jungen Erwachsenen
zentrilobuläre Aktivität  Hohe Sterblichkeit bei schwangeren Frauen (ca.25%)
 Höhere Sterblichkeit bei Patienten mit chronischen
o Perivenuläre Cholestase, wenig Aktivität Lebererkrankungen
 Derzeit keine chronische Verlaufsform bekannt

Hepatitis E Hepatitis E

• ►Zoonose: Genotyp 3 und 4, endemisch in • Histologie:


verschieden Wildtieren, va. Wildschweinen,
Hausschwein;  Akute Hepatitis: hauptsächlich zwei Muster
• Genuß von ungekochten Fleisch und anderen o Klassische akute Hepatitis
tierischen Produkten; Fäkal-orale Infektionen
ebenfalls möglich o Cholestatische Hepatitis mit lymphozytären
 Infektion verläuft in den meisten Patienten klinisch stumm
 Riosikogruppen: ältere Männer, Patienten mit chronischer
und neutrophil granulozytären Infiltraten
Lebererkrankung
 Immunsupprimierte Patienten können chronische Verläufe mit
Risiko der Entwicklung einer Leberfibrose entwickeln
Hepatitis B Hepatitis B

Erreger: Hepatitis B Virus (HBV) • Weltweit 350 Mio „carrier“

DANE Partikel: komplettes Virus: 42 nm • Weltweit Hauptursache des hepatocellulären


Carcinoms
Zentrum
Core Antigen (HBcAg) • Übertragung durch Blut, Blutprodukte
DNS-Polymerase Körperflüssigkeiten, bei der Geburt („vertikal“)
Virus DNS
Prä C/C-Gen: e Antigen (HBeAg)

Hülle
Surface Antigen (HBsAg)

Worldwide Prevalence of Hepatitis B


Hepatitis B

• HBV nur gering direkt zytopathisch

• Zelluläre Immunreaktion gegen virusabhängige


Antigene an der Zelloberfläche ►Zerstörung
infizierter Zellen

HBsAg carriers prevalence


<2%
2-7%
8%
poorly documented WHO 2003

Akute HBV Infektion und Ausheilung


Akute Hepatitis B
Serologische Befunde

Wichtiger Faktor: Immunkompetenz Symptoms

HBeAg anti-HBe
• HBV wird eliminiert: akute Hepatitis B
Total anti-HBc
• Dauer 3 Monate
Titer

- 20-30% klin. akute H. IgM anti-HBc

- 1% schwere Verlaufsformen HBsAg anti-HBs

- 60% subklinischer Verlauf


• prolongierter Verlauf: Dauer 3-6 Monate
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 52 100

Weeks after Exposure


Chronische Hepatitis B & Trägerstatus Progression zu chronischer HBV Infektion
Serologische Befunde

Persistenz von HBsAg >6 Monate


Acute Chronic
• HBV persistiert im Zellkern und im Zytoplasma: (6 months) (Years)
HBeAg anti-HBe
chronische Hepatitis B
HBsAg
- Dauer > 6 Monate Total anti-HBc
- 3% der Patienten mit Hep B
- Virusreplikation, enztdl. Leberveränderungen, hohe
Infektiosität
IgM anti-HBc
• HBV wird in das Genom integriert - gesunder
Träger/Carrier
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 52
- geringe Virusreplikation, geringe Infektiosität
Weeks after Exposure

4 Phases of chronic HBV Infection Chronische Hepatitis B


Histologie

•Histologische Kennzeichen der chronischen


Hepatitis

• Milchglaszellen ( glattes ER, HBsAg)

•Immunhistochemischer Nachweis von


HBs-/HBcAg

Yim & Lok 2006

Chronische Hepatitis B
Histologie

Zusätzliche histologische Kennzeichen (variabel)

Anisokaryose
Enge Nachbarschaft von Hepatozyten und Lymphozyten
Lymphfollikel in den PF – meist weniger ausgeprägt als
bei chronischer Hepatitis C
Korrelation von immunhistochemischem HBs-
und HBcAg-Nachweis mit HBV-Replikation
Hepatitis D

HBs- und HBc HBV-Replikation Infektiöses Potential • Erreger: HDV („Delta Agens“), defektes RNA-
Expression des carriers Virus
HBsAg + Sehr niedrig Sehr gering • Ungenügende genet. Info. um eigene
HBcAg –
Replikation zu steuern
HBsAg + Niedrig Gering - mäßig
HBcAg + • HDV-Infektion kann nur bei HBV-Infektion
in Nuclei auftreten (HBV: Helfervirus, „spendiert“ HBs-
Hüllproteine) ► Coinfektion, Superinfektion
HBsAg + Hoch Hoch
HBcAg +
im Zytoplasma und
• Progression (hepatitische Schübe)  Cirrhose
in Nuclei
Hepatitis C Worldwide Prevalence of Hepatitis C

• Erreger: HCV: lineares einzelsträngiges RNA-


Virus (Flaviviridae)
• Genetische Instabilität, hohe Mutationsrate
- 6 Genotypen und Subtypen mit geographisch
unterschiedlicher Prevalenz
- „Quasispezies“
- Entkommen der Immunabwehr, häufig chronische
Verläufe (80%)

Hepatitis C
Hepatitis C
Epidemiologie

• Weltweit 200 Mio. Infizierte


• Pathogenese der Leberzellschädigung noch
• 0.2-2% der Bevölkerung der Westlichen Welt unklar, direkte zytopathische Effekte,
• 13 %der Bevölkerung von Süditalien Immunreaktion gegen virusabhängige Antigene
an der Zelloberfläche
• 24 %der Bevölkerung des Nildeltas
• Eine der wichtigsten Ursachen des
hepatozellulären Carcinoms

Akute HCV Infektion und Ausheilung


Akute Hepatitis C Serologische und virologische Befunde

• Übertragung anti-
– Blut und Blutprodukte Symptoms +/- HCV

– i.v. Drogenabusus
– Nadelstichtrauma (Infektionsrisiko 1-3%) HCV RNA
Titer

– „Sporadisch“ (56%!)

• Diagnose ALT
– HCV-RNA
– HCV Antikörper
Normal
0 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4
Months Years
Time after exposure
Progression zu chronischer HCV Infektion
serologische und virologische Befunde Natürlicher Verlauf der chronischen Hepatitis C

anti-
HCV
Symptoms +/-

HCV RNA
Titer

ALT

Normal
0 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4
Months Years
Time after exposure

Chronische Hepatitis C Chronische Hepatitis C


Histologie Histologie

Hauptkriterien Zusätzliche histologische Kennzeichen (variabel)


• Histologische Kennzeichen der chronischen PF wechselnd dicht entzündlich infiltriert
Hepatitis Makrovesiculäre Steatose – vor allem bei Fällen mit
HCV Genotyp 3 Infektion
Gallengangsschäden
Zusätzliche histologische Kennzeichen (variabel)
Granulome in PF und/oder Läppchen
Portale Infiltrate bestehen hauptsächlich aus
Lymphozyten
Lyphozytenaggregate und/oder Lymphfollikel in den PF
Autoimmunhepatitis
Definition

AIH ist eine persistierende, gegen Hepatozyten


gerichtete Entzündung mit charakteristischen aber
Autoimmunhepatitis nicht spezifischen histologischen Veränderungen,
Hypergammaglobulinämie und Autoantikörpern
im Serum

Autoimmunhepatitis
Autoimmunhepatitis
Klinik

• Autoantikörper
ANA: antinukleäre AK • Häufiger bei Frauen als bei Männern (5:1)
SMA: anti smooth muscle actin • Meist schleichender chronisch-rezidivierender
LKM: anti liver/kidney microsome klinischer Verlauf, selten Manifestation als akute
SLA: anti soluble liver antigen Hepatitis

• Titer von > 1:40 pathologisch • Transaminasen und IgG 

• Cave: pathologisch erhöhte Autoantikörper • Autoantikörper im Serum (ANA, SMA, LKM, SLA)
können auch bei gesunden Personen auftreten!
- Der Nachweis von leberrelevanten Autoantikörpern ist
nicht mit der Diagnose einer AIH gleichzusetzen
Autoimmunhepatitis
Histologische Kriterien I

Hauptkriterien
• Chronische Hepatitis mit ausgeprägter
Grenzzonenhepatitis
Zahlreiche Plasmazellen

Zusätzliche histologische Kennzeichen (variabel)


Ausgeprägte Aktivität (cave: therapierte AIH)
Ballonierung
Leberzellrosetten
Mehrkernige Riesenleberzellen
Lymphocytäre oder pleomorphe Cholangitis

EASL CPG: Autoimmune Hepatitis


Leberparenchymschaden durch Medikamente
und Toxine

• Leber = zentrales Organ der Biotransformation:


Umwandlung von lipidlöslichen in besser wasserlösliche
Substanzen
Leberparenchymschaden durch
• Enzymsysteme im glatten endoplasmatischen Retikulum
Medikamente und Toxine
• 1.Phase: Oxidation oder Hydroxylierung
• 2.Phase: Metabolit wird mit Molekülen konjugiert, die die
Wasserlöslichkeit steigern (zB Glukuronsäure,
Schwefelsäure)  aktive/inaktive Metaboliten 
Entgiftung/Bildung von Toxinen
• Ausscheidung über die Nieren oder die Galle

Leberparenchymschaden
Hepatotoxizität durch Medikamente/Toxine
durch Medikamente

Toxin Experimentell Dosis- Latenzzeit Medikamente sind eine häufige Ursache eines
reproduzierbar abhäng
Leberparenchymschadens
Obligat Ja Ja Häufig konstant
(intrinsisch) und kurz • 10-80 Fälle an Leberschädigung/Million/Jahr

Fakultativ nein nein Häufig variabel • „Case fatality rate“ ca. 12%
(idiosynkratisch) und lang
• Ca. 1000 Fälle von akutem Leberversagen
pro Jahr (USA); wichtige Ursache:
Überdosierung von Acetaminophen in
suizidaler Absicht

Leberläsionen durch Medikamente/Toxine Leberläsionen durch Medikamente/Toxine

• Leberzellschaden (ohne Hepatitis)


Makrovesikuläre Steatose • Chronische Hepatitis
Corticosteroide, Methotrexat, Warfarin, Interferon Sulphonamide, Lisinopril, Nitrofurantoin
Mikrovesikuläre Steatose Phenytoin, Jin Bu Huan
Salicylat, Sodium Valproat, Tetracycline
Hepatozelluläre Nekrosen (intrinsische Toxizität) • Steatohepatitis
Acetaminophen (Paracetamol), Tetrachlorkohlenstoff Synthetische Östrogene, Glucocorticoide, Amiodaron,
Tamoxifen, Nifedipin
• Akute Hepatitis (idiosynkratische Medikamenten- • Canaliculäre Cholestase („blande“ Cholestase)
reaktion) Anabole und kontrazeptive Steroide
Alle Medikamente; Antituberkulostatika, NSAIDS,
„Nahrungsergänzungsmittel“ , Tees
Leberläsionen durch Medikamente/Toxine Hepatitis
Beispiele III medikamentöse/toxische Genese

• Idiosynkratische medikamentös-induzierte Hauptkriterien


Cholestase (mit Gallengangsläsion)
• Histologische Kennzeichen der akuten / chronischen
Chlorpromazin, Amoxicillin Clavulansäure
Hepatitis
(Augmentin)
Mit vanishing bile duct Syndrom Zusätzliche histologische Kennzeichen (variabel)
Chlorpromazin, Ciprofloxacin, Amoxicillin,
Flucloxacillin, Augmentin, Haloperidol, Ajmalin Geringe Entzündung im PF
Entzündliche Infiltrate mit EGZ, NGZ und Histiozyten
• Granulome Epitheloidzellgranulome (portal und/oder lobulär)
Zahlreiche Medikamente/Substanzen Steatose
Ähnlich einer Autoimmunhepatitis
• Fibrose/Cirrhose, vaskuläre Läsionen
Neoplasie

HVL Leber II
Diffuse Leberekrankungen

C. Lackner
Institut für Pathologie der
Medizinischen Universität Graz
HVL Leber II: Übersicht Fettlebererkrankung

• Fettlebererkrankung • Fettleber: Anhäufung von Triglyceriden in


den Leberzellen
• Erbliche metabolische Lebererkrankungen
• Spektrum
– AAT-Mangel
- Fettleber (Steatose)
– Hämochromatose - Fettleber mit Entzündung (Steatohepatitis)
– Mb Wilson - Leberfibrose/cirrhose

• Cholangitis

Fettleber Fettleber
Einige Ursachen Klinik und biochemische Marker

• Alkohol • Asymptomatisch
• Adipositas • Hepatomegalie
• Diabetes mellitus • Biochemische Marker
• Toxine/Medikamente - Glutamat-Pyruvat-Transaminase (GPT)×
• Hunger - J-Glutamyltransferase (J GT)×
• Proteinmangelernährung (Bsp Kwashiorkor)

Fettleber
Fettleber
Histologie

Hauptkriterium Ausmaß der Steatose Verfettung bezogen auf


• Lipidvakuolen im Zytoplasma die Parenchymfläche (%)
Mittel- und großtropfige Steatose Gering 5 - 33
Feintropfige (mikrovesikuläre) Steatose
Mittelgradig 33 - 66
Zusätzliche histologische Kennzeichen (variabel) Hochgradig > 66
Lipogranulome
Fibrose
PF

ZV

Steatohepatitis Steatohepatitis
Definition Ätiologie

• Alkohol Alkoholische SHASH


• Steatohepatitis • Erworbene metabolische Erkrankungen
(wichtige Beispiele)
Fettleber mit zentrolobulär betonter
Adipositas
Leberzellschädigung (Ballonierung) und Diabetes mellitus
Nicht alkoholische SH
Entzündung  NASH
• Mb Wilson
• Medikamente/Toxine
• Andere

Alkohol

• Obligates Lebertoxin, individuell


unterschiedliche Auswirkung
– Kritische Alkoholmenge: Männer: 60-80 g/d
Frauen: 20-40 g/d

• Faktoren, die das Auftreten eines alkoholischen


Leberschadens beeinflussen:
– Alkoholmenge
– Dauer der Exposition
– Geschlecht
– Genetische Faktoren
– Andere Lebererkrankungen Pro Stunde Abbau von
ca 7-10g ETOH
Acetaldehyd

• Toxisch, u.a.,
- Bindet an Phospholipide, Aminosäuren,
Hormone, Zellmembranen, Zytoskelett-
komponenten (Mikrotubuli)
- ×Kollagensynthese
- ×Lipidperoxidation
- Interferiert mit dem mitochondrialen
Elektronentransport

Spektrum des alkoholischen Leberschadens

• Alkoholische Fettleber
• Alkoholische Steatohepatitis (ASH)
• Alkoholische Leberzirrhose

Alkoholische Steatohepatitis (ASH) ASH /NASH


Klinik und biochemische Marker Histologie I

• Hepatitisches Krankheitsbild
• Hepatomegalie • Steatose
• Entzündung
• Ikterus (variabel)
• Ballonierte Leberzellen
• Systemic inflammatory response (SIRS) Mallory-Denk-Körper
Fieber, Leukozytose, CRP×
Perizelluläre Fibrose (Fibrose vom
• Biochemische Marker Maschendrahttyp)
GOT/GPT Ratio > 2; JGT ×
Carbohydrate deficient transferrin (CDT) ×, MCV ×

• Akutes Leberversagen
ASH und NASH
Histologie II

Zusätzliche histologische Kennzeichen (variabel)


Mikrovesikuläre Verfettung (eher ASH)
Megamitochondrien (eher ASH)
Glykogenkerne (eher NASH)
Zentrale hyaline Sklerose (ASH)
Lebervenenläsionen (ASH)
Cholestase (eher ASH)
Stoffwechselstörungen

Alpha-1-Antitrypsinmangel Alpha-1-Antitrypsin (AAT)


Definition

Alpha-1-Antitrypsinmangel (AAT-Mangel) ist eine • AAT –Gen: Chromosom 14


autosomal rezessiv vererbte metabolische • Akute-Phase-Protein
Lebererkrankung, die mit spezifischen Allelen des • Hauptkomponente der D1-Globulinfraktion des
AAT- Gens und mit Akkumulation von misgefaltetem Serums
AAT im endoplasmatischen Retikulum der • Von Leberzellen produziert
Hepatozyten einhergeht. • Proteaseinhibitor (Trypsin, Chymotrypsin,
Häufigkeit: 1/3500 Thrombin, Elastase der Ngz)
• Schutzfunktion gegenüber Gewebsschädigung

Alpha-1-Antitrypsinmangel Alpha-1-Antitrypsinmangel
Genotypen Genotypen – Korrelation zu AAT-Serumkonz

• 70 verschieden Allele des AAT-Gens sind bekannt


• Produktion abnormer AAT-Proteine, die nicht abgebaut AAT - Allel AAT-Serumspiegel
werden können und im ER gespeichert bleiben Æ
Inklusionen im Zytoplasma der Leberzellen, MM Normal
Ø AAT-Serumspiegel
MZ, S, I Mäßig reduziert
• Mutationen (Z-Allel) in 1-2% der skandinavischen
Bevölkerung! Kommt bei Personen mit afrikanischer oder ZZ, Mmalton, Hochgradig reduziert
orientalischer Abstammung praktisch nicht vor Sijama Mutation
Alpha-1-Antitrypsinmangel Alpha-1-Antitrypsinmangel
Klinik Diagnostische Kriterien

• Neonatale Hepatitis Hauptkriterium


• Cholestase bei Kindern • Eosinophile, D-PAS positive globuläre
• Häufigste Ursache der Cirrhose im Kindesalter Inklusionen im Zytoplasma periportaler
Hepatozyten
• Cofactor für andere Lebererkrankungen
• event. Leberfibrose,-zirrhose Zusätzliche histologische Kennzeichen (variabel)
Chronische Hepatitis
• Lungenemphysem
Fibrose/Cirrhose
• Penetranz der Lebererkrankung ist individuell
unterschiedlich!
Hereditäre Hämochromatose Hereditäre Hämochromatose
Definition Pathogenese

Hereditäre Hämochromatose ist eine autosomal • Die Erkrankung ist mit spezifischen Allelen des HFE-Gens
rezessiv vererbte Erkrankung des Eisenstoff- (nahe am HLA-Genort am Chromosom 6p) assoziiert.
wechsels, die durch Eisenüberladung von • HFE-Genprodukt = transmembranöses Glykoprotein, das
Organen und Geweben gekennzeichnet ist. an den Transferrinrezeptor bindet und die Bindung und
Aufnahme von Eisen in das Zytoplasma der Enterozyten
des Dünndarms ermöglicht – Sensormechanismus für Fe
Konz. Entsprechende Regulation der Fe-Aufnahme über die
Enterozyten

• Fe ist zytotoxisch: ×Lipidperoxidation, ox.Stress


Direkte Interaktion mit DNS

Hereditäre Hämochromatose Non-HFE Hämochromatose


Genotypen Definition

Klinische Syptome der HH können auch bei


HFE - Genotyp Klinische Symptome Patienten mit normalem HFE-Gen auftreten.
der HH (% der Fälle)
Mutationen in anderen Genen sind für das
C282Y Homozygot 70-100% Auftreten von klinischen Symptomen wie bei
HH verantwortlich: Non-HFE Hämochromatose
C282Y Heterozygot 0-5%
Mutationen in Genen für
H63D Heterozygot 0-5% - Hämojuvelin
- Hepcidin
- Transferrin-Rezeptor 2
- Ferroportin
C Cystein, Y Tyrosin, H Histidin, D Asparagin

Hereditäre Hämochromatose Hereditäre Hämochromatose


Klinik I Klinik II

• Hepatomegalie, Fibrose, Cirrhose


• Diabetes mellitus und andere Störungen Symptom Frequenz (%)
endokriner Funktionen Leberwerte × 75
• Herzinsuffizienz MMA 74
• Hyperpigmentation der Haut
Hauthyperpigmentation 70
• Arthralgien
Diabetes mellitus 48

• Klinik hängt v.a. vom HFE Genotyp, Geschlecht Arthralgien 44


und Alter ab: Männer 10x häufiger als Frauen
betroffen
Hereditäre Hämochromatose Hereditäre Hämochromatose
Biochemische Parameter des Eisenstoffwechsels Histologie

Marker C282Y Homozygot (Normwert) Hauptkriterium


Transferrin-  45 % (20-45%) • Parenchymatöse Siderose
sättigung
Ferritin  300 Pg/L bei Männern Weitere histologische Kennzeichen (variabel)
 200 Pg/L bei Frauen
Eisenspeicherung in interlobulären Gallengängen
Lebereisen > 2200 Pg/g dry weight bei Männern und in Duktuli
> 1600 Pg/g dry weight bei Frauen Sideronekrose
Fibrose/Cirrhose
Hepatic iron > 1,9
idex (HII) Parenchymareale ohne Eisenspeicherung

HII: Lebereisen (Pmol/g) / Patientenalter (y)


Sekundäre Hämochromatose

• Chronische Lebererkrankungen
Chronische Virushepatitis
Alkoholische Lebererkrankung
Nicht alkoholische Steatohepatitis
• Parenterale Eisenüberladung
• Eisenüberladung durch Diät
• Anämien
Mit Störung der Erythropoiese und erhöhter
Eisenresorption aus dem Darm

Mb. Wilson Mb. Wilson


Definition Genmutation und Pathogenese I

Mb. Wilson ist eine autosomal rezessiv vererbte • ATP7B Gen (Chromosom 13) kodiert für eine kupfer-
Erkrankung des Kupferstoffwechsels, die zu transportierende ATPase an der canaliculären
pathologischer Kupferanreicherung in vielen Membran von Leberzellen
Organen und Geweben führt. • Derzeit sind > 200 verschiedene Mutationen
Der zugrunde liegende Defekt ist eine Störung des ATP7B Gens bekannt; H1069Q Mutation
am häufigsten
des Kupfertransportes in den Hepatozyten.
Die Erkrankung ist mit spezifischen Allelen des
ATP7B Gens (Wilson Gen) assoziiert.
Mb. Wilson Mb. Wilson
Genmutation und Pathogenese I Klinik

• Kupfer kann nicht über die Galle ausgeschieden • Lebererkrankung


werden, wird in der Leberzelle abgelagert Hepatomegalie
Persistierende Transaminasen ×
• Kupfer kann nicht in Caeruloplasmin eingebaut werden
Steatose
 Degradation von Apocaeruloplasmin
 ØCaeruloplasminspiegel Akute Hepatitis
Chronische Hepatitis
• Kupfer wirkt zytotoxisch (Schädigung von Cirrhose
Mitochondrien und Mikrotubuli, ox Stress); Fulminantes Leberversagen
wird aus geschädigten Leberzellen freigesetzt und über
die Nieren ausgeschieden • Neurologische oder psychiatrische Symptome
• Kayser-Fleischer Cornealring

Mb. Wilson Mb. Wilson


Biochemische Parameter des Kupferstoffwechsels Histologie I

Hauptkriterien
Marker Typischer Wert (Normwert)
• Variable Portalfeldentzündung
Caeruloplasmin < 200 mg/L (220-605 mg/L) Glycogenkerne in periportalen Hepatozyten
Steatose
Kupfer im > 100 μg/d (< 50 μg/d) Leberzellapoptosen
24 Stunden Harn Fibrose / Cirrhose
Leberkupfer > 250 μg/g Trockengewicht
• Histochemischer direkter oder indirekter
Kupfernachweis in Hepatozyten
bei fortgeschrittenem Krankheitsstadium positiv

Mb. Wilson
Diagnostische Kriterien II

Zusätzliche histologische Kennzeichen (variabel)


Vergrößerte periportale Hepatozyten mit vergröbertem
Lipofuscin-ähnlichem Pigment
Mallory-Denk-Körper in periportalen Hepatozyten
Ballonierung
Siderinspeicherung in Kupfferzellen
Duktulare Reaction
Entzündung der intrahepatischen
Gallenwege (Cholangitis)

• Akute eitrige Cholangitis


• Primär-biliäre Cirrhose (PBC)
• Sklerosierende Cholangitis

Viktoriablau

Akute eitrige Cholangitis


Akute Cholangitis
Histologie

• Erreger Hauptkriterium
– E. coli, Streptokokken • Neutrophile Granulozyten um und im Lumen
interlobulärer Gallengänge
• Canaliculär aszendierend (meist +mechanischer
Cholestase/Abflußhindernis), hämatogen Weitere histologische Kennzeichen (variabel)
Neutrophile Granulozyten auch im periportalen
• Klinik
Parenchym und/oder in den Sinusoiden
– Fieber
Abszesse im PF/periportal (cholangitischer Abszeß)
– Leukozytose
Pyelophlebitis
– Schmerzen im rechten Oberbauch
Parenchymnekrosen
– Event. Ikterus
Canaliculäre Cholestase
Primär-biliäre Cirrhose (PBC)
Definition

PBC ist eine eine Autoimmunerkrankung, die durch


progressive Zerstörung kleinerer und mittelgroßer
interlobulärer Gallengänge durch Lymphozyten
charakterisiert ist (chronische nicht-eitrige
destruierende Cholangitis, Immuncholangitis) und zu
cirrhotischem Umbau der Leber führen kann.

Primäre biliäre Cirrhose Primäre biliäre Cirrhose


Pathogenese Klinik

• Die Pathogenese ist nicht vollständig geklärt • Betrifft meist Frauen zw. dem 40. und 60. LJ;
Frauen:Männer = 10:1; nicht bei Kindern
autoimmunolog. Zerstörung der
Cholangiozyten durch zytotox T-Zellen • Der Verlauf ist asymptomatisch oder oligosymptomatisch.
Ikterus tritt meist erst in einem fortgeschrittenen
• Autoantikörper gegen eine Komponente eines Krankheitsstadium auf
Enzymkomplexes (Pyruatdehydrogenase) der • Häufig assoziiert mit anderen Autoimmunerkrankungen
inneren Mitochondrienmembran (AMA) bei
• Rückresorption von Gallebestandteilen (Bilirubin,
85-95% der Patienten
Gallensäuren, Cholesterin) Æ Ikterus, Juckreiz,
• 5-10% der PBC-Fälle sind AMA negativ Hautxanthome
 „AMA-negative PBC“

Primäre biliäre Cirrhose Primäre biliäre Cirrhose


Biochemische und serologische Marker Histologie

Hauptkriterium (diagnostische Läsion)


Marker Änderung Prävalenz (%)
• Floride Gangläsion: granulomatöse Cholangitis
AP ×-×× mittelgroße und kleinere interlobuläre Gallengänge
JGT ×-××
IgG × Zusätzliche histologische Kennzeichen (variabel)
IgM ×××
Portalfeldentzündung, Grenzzonenhepatitis
AMA ××× 85 - 95 Duktulare Reaktion
ANA × 5 - 50 Rarifizierung interlobulärer Gallengänge
SMA × 25 - 50 Ratio interlobuläre Gallengänge : PF = < 0,5
p-ANCA × 6 - 28 Granulome
Cholestase, event Mallory-Denk-Körper in periportalen LZ
Biliäre Fibrose/Cirrhose
Primäre biliäre Cirrhose
Morphologische Stadien

Stadium 1 Andere Übersicht


Granulomatöse Cholangitis und Portalfeldentzündung
Stadium 2 Mittelgroße Gallengänge sind
Duktulare Reaktion und Grenzzonenhepatitis betroffen
Stadium 3
Vernarbung und septale Fibrose
Stadium 4
Cirrhose
Die PBC befällt die Leber herdförmig
Stadien können simultan auftreten
Primär-sklerosierende Cholangitis (PSC) Primär sklerosierende Cholangitis
Definition Pathogenese

• Pathogenese ist nicht vollständig geklärt


PSC ist eine Autoimmunerkrankung, die durch
progressive segmentale fibroobliterative Zerstörung
• Genetische Prädisposition
zum Teil der extrahepatischen (large duct PSC) oder
zum Teil der intrahepatischen oder gleichzeitig der Familiäre Häufung
extra- und intrahepatischen Gallenwege Assoziation mit HLA-B8 and DR3
gekennzeichnet ist. Assoziation mit DR2: bei HLA-DR3 negativen Personen

Primär sklerosierende Cholangitis Primäre sklerosierende Cholangitis


Klinik Biochemische und serologische Marker

• Frauen: Männer = 1:2 Marker Änderung Prävalenz (%)


• Kann bei Kindern auftreten AP ×-××
• Häufig assoziiert mit CED JGT ×-××
Colitis ulcerosa > Mb. Crohn, andere AutoimmunKH AST, ALT ×
• Asymptomatischer oder symptomatischer Verlauf IgG ×
mit Ikterus, Schmerzen im rechten Oberbauch, IgM ×
Juckreiz und rezidivierenden bakteriellen
AMA ± <5
Cholangitiden. Bei 5-16% Entwicklung eines
cholangiozellulären Carcinoms. ANA × 6 - 35
SMA ± < 10
• Diagnostischer Test: ERCP
p-ANCA ×× 26 - 87

Primäre sklerosierende Cholangitis Primäre sklerosierende Cholangitis


Histologie I Histologie II

Hauptkriterium (diagnostische Läsion) Zusätzliche histologische Kennzeichen (variabel)


• Sklerosierende Cholangitis Ödematöse Auflockerung der PF
Konzentrische periductale („zwiebelschalen- Grenzzonenhepatitis
förmige“)Fibrose um mittelgroße oder große Duktulare Reaktion
Gallengänge mit Degeneration und Atrophie des
Rarifizierung interlobulärer Gallengänge:
Gallengangsepithels und Ersatz der Gallengänge
durch strangförmige Narben Ratio interlobuläre Gallengänge : PF = < 0,5
Cholestase, event Mallory-Denk-Körper in
• „Small duct“ PSC
periportalen LZ
Nur kleine interlobuläre Gallengänge sind betroffen - kein
PSC-typisches ERCP-Bild (ca. 5% der Fälle) Biliäre Fibrose/Cirrhose

Die PSC befällt die Leber herdförmig


Large duct PSC Large duct PSC
Makroskopie Histologie

- Expansion der Lamina propria durch ein


- Stenosen und divertikelartige Cholangioektasien
plasmazellreiches Infiltrat +/- NGZ
- Variabel: Ulceration des Epithels, cholangitische
- Periduktale Fibrose (v.a. stenosierte Gangab-
Abszesse, Gallensteine, inflammatorischer
schnitte)
Pseudotumor (Hilus)
- Ulceration des Epithels
- Reaktive Epithelveränderungen
- Entwicklung von CCC bei 4-20% der Fälle

Über sicht PSC – große


Gagä sind betroffen

Andere typische Läsion Ductular reaction


Sekundäre sklerosierende Cholangitis

• Morphologisch vergleichbares Bild wie bei PSC


– Immundefizienzsyndrome
– Chronische Galleabflußstörungen
– GvHD
– Transplantatabstoßung
– Bakterielle Infektion der Gallenwege
– Ischämie des peribiliären Plexus (OP-Folge, LTX,
Zytostatikainfusion in die A. hepatica, Schock)

Keratin 7

HVL Leber III


Übersicht

HVL Leber III • Folgezustände von Lebererkrankungen


Folgezustä
Folgezustände von Lebererkrankungen
Folgezustände
– Leberfibrose
Lebertumore
– Leberzirrhose
– Leberversagen
• Lebertumore
C. Lackner
– Benigne Lebertumore
Institut für Pathologie der – Maligne Lebertumore
Medizinischen Universität Graz
Folgezustände von Leberekrankungen Leberfibrose
Leberfibrose Definition

• Akute
Lebererkrankung
• Bindegewebsvermehrung, bei gewahrter
• Chronische Leberläppchenarchitektur (i.e. gewahrte porto-
zentrale Beziehung) die sich durch Bestimmung
Leberparenchymuntergang des Gesamtkollagens nachweisen läßt.

×Fibroneogenese, ØRegeneration • Kollagen I × - Kollagen IIIØ

Fibrose

Leberfibrose
Folgen der Leberfibrose
Formen/Beispiele

Portal, periportal
chronische Hepatitis • Störung des Stoffaustausches zwischen Blut
P Perisinusoidal und Leberparenchym ÆØLeberfunktion
chronische Stauung
• Kapillarisierung der Sinusoide
zentral perizellulär (Maschen-
ZV drahttyp) / perivenulär • Blutdruckerhöhung im Pfortadersystem
ASH, NASH (portaler Hypertonus)
Septal: porto-portal
biliär, chron Hepatitis,
metabolische KH
porto-zentral
chron Hepatitis
metabolische KH

Leberzirrhose
Lebercirrhose
Definition Ursachen

•Ein diffuser Prozess, der durch Fibrosierung und Virushepatitis 41 %


Umwandlung der normalen Leberläppchen- Alkoholischer Leberschaden 20 %
architektur in strukturell abnorme Leberparenchym-
knoten charakterisiert ist. Nicht alkoholische
Steatohepatitis 19 %
•Endstadium chronischer Lebererkrankungen
Biliäre Lebererkrankungen 9%
Medikamente 6%
Autoimmunhepatitis 5%
Leberzirrhose Leberzirrhose
Klassifikation Histologie

• Makroskopie
Hauptkriterien
– Mikronodulär (kleine Knoten ohne Läppchen) • Leberparenchymknoten
– Makronodulär (Größere Knoten mit PF) Fibrose
– Mischtyp
• Histologie
Zusätzliche histologische Kennzeichen (variabel)
– Aktiv (progredient) Fragmentierter Leberbiopsiezylinder
– Inaktiv (stationär) Abnorme Architektur der Leberzellplatten
• Ätiologie
- Hepatitis B, C, alkoholisch, biliär…etc.
Leberzirrhose
Folgen
Portaler Hypertonus

• Behinderung des Blutflusses im


• Parenchymatöse Leberinsuffizienz Pfortadersystem
– Parenchymverlust • Erhöhung des Blutdruckes auf > 10 mmHg
• Zirkulatorische Leberinsuffizienz • Ursachen:
– Störung der Blutzirkulation und Umgehung - Prähepatisch
des Leberparenchyms - Intrahepatisch
– Portaler Hypertonus - Posthepatisch
• Folgen: Ausbildung und Erweiterung
porto-systemischer Kollateralen

Leberinsuffizienz (Leberversagen)
Portosystemische Kollateralen Definition
• Ösophagusvarizen
- Verbindungen der V gastrica dextra –Ösophagusvenen Eingeschränkte Leberfunktion als Folge von
– V azygos/hemiazygos – V cava sup
- Wichtigste Komplikation: Blutung
Parenchymdestruktion, Durchblutungs-
störung und/oder der Zerstörung der
• Andere portocavale Anastomosen Leberläppchenarchitektur
- Rektalvenen -V iliaca interna - V cava inf
- Bauchwandvenen – V thoracoepigastricae – V cava sup
- Mesenterialvenen – retroperitoneale Venen
Leberinsuffizienz (Leberversagen) Leberinsuffizienz (Leberversagen)
Folgen Folgen

• Hepatorenales Syndrom
• Ikterus – Funktionelle Nierenfunktionsstörung (normale
– mangelhafte Bilirubinausscheidung Nierenhisto) + Aszites durch ØAbbau vasoaktiver
Substanzen Æ syst. Vasodilatation, × Serumrenin,
Vasokonstriktion, ØNierenrindendurchblutung, Glom
• Hepatische Enzephalopathie Filtration
– Toxische Substanzen werden nicht abgebaut –
erreichen das Gehirn (Ammoniak, pharmakologisch • Blutgerinnungsstörung
aktive Amine) – Ø Gerinnungsfaktoren
– Ø Vitamin K Resorption
– Ø Thrombozytopenie (pooling bei Splenomegalie,
Ø Thrombopoietinproduktion)
– Dysfibrinogenämie

Leberinsuffizienz (Leberversagen)
Folgen

• Hypalbuminämie
– Ø Syntheseleistung
– Ödemneigung, Ascitesbildung
Lebertumore

• Endokrine Störungen
– Ø Abbau von Steroiden mit östrogener Wirkung
– Feminisierung, Amenorrhoe

Benigne Lebertumore Leberzelladenom - Definition

• Leberzelladenom • Benigner Lebertumor, der aus trabekulär (max.


• Fokale noduläre Hyperplasie 2-3 Zellagen) angeordneten Leberzellen und
• Noduläre regenerative Hyperplasie (noduläre Sinusoiden aufgebaut ist.
Transformation
• Gallengangsadenom
• Mikrohamartom (von Meyenburg Komplex)
• Hämangiom
Leberzelladenom
Epidemiologie / Ätiologie Leberzelladenom - Makroskopie

- Gut begrenzte meist solitäre Knoten


- Meist bei Frauen
- Meist nicht bekapselt
- Contraceptive und anabole Steroide
- Gelb-braune bis hellbraune Schnittfläche
- Diabetes mellitus, Glykogenose Typ I
- Weiche Konsistenz
- Somatische und Keimbahnmutationen des
HNF-1α Gens - Vor allem bei großen Knoten: Nekrose-,
Fibroseareale und/oder Einblutungen
- Ohne Risikofaktoren selten
- Über 10 Adenome: Adenomatose

Leberzelladenom - Histologie

- „Parenchymmassen ohne Portalfelder“


- Trabekel umfassene eine – maximal drei
Zelllagen, dazwischen Sinusoide mit
Kupfferzellen und Retikulinfasern
- Blutgefäße
- Adenomzellen häufig größer als nicht
neoplastische Leberzellen

Leberzelladenom - Histologie

- Variabel: Verfettung, Ballonierung, Mallory-


Denk-Körper, Glykogen, Galle, Dubin-Johnson-
ähnliches Pigment, Riesenzellgranulome,
sinusoidale Dilatation
- Keine nukleären Atypien, äußerst selten
Mitosen
Fokale noduläre Hyperplasie (FNH)
Definition

• Aus hyperplastischen Leberparenchymknoten


und bindegewebige Septen aufgebauter
benigner Lebertumor, meist mit einer zentralen
bindegwebigen Narbe („fokale Zirrhose“).

FNH – Epidemiologie / Ätiologie FNH - Makroskopie

- Bei beiden Geschlechtern - Gut begrenzte Tumore


- Jedes Alter - Hellbraune lobulierte „cirrhoseähnliche“
- Reaktive Hyperplasie polyklonaler Leberzellen, Schnittfläche
Bindegewebe und Gallengängen auf eine - Häufig zentrale bindgewebige Narbe
Durchblutungsstörung im Bereich einer - Feste Konsistenz
präexistenten arteriellen Malformation
- Multiple FNH meist in Zusammenhang mit
anderen vaskulären Malformationen
FNH - Histologie FNH Makro

- Läppchenarchitektur fokal gestört: Leber-


parenchymknoten, bindegewebige Septen
- Septen: Blutgefäße (Arterien) mit unregel-
mäßigem Wandaufbau, duktulare Reaktion,
KEINE interlobulären Gallengänge
- Variabel: Verfettung, Glykogen, canaliculäre
Cholestase, chronische Cholestase periseptaler
Leberzellen, sinusoidale Dilatation
Nodulär regenerative Hyperplasie
Definition NRH – Ätiologie

- Durchblutungsstörung mit heterogener


• Hyperplastische, meist periportale
Blutverteilung mit unspezifische reaktiver
Leberparenchymknoten, die von atrophen Anpassung des Lebergewebes mit der Bildung
Leberzellbalken umgeben sind von herdförmigen – meist periportalen
hyperplastischen und atrophen – meist
läppchenzentralen Leberzelltrabekeln (Wanless
1990).
- Assoziiert ua. mit rheumatischen KH,
myeloproliferativen KH, chronischer Stauung,
PBC Stadium I, Medikamenten

NRH -Makroskopie NRH - Histologie

- Cirrhoseähnliche Schnittfläche mit 0,1-1 cm - Periportale hyperplastische Leberzelltrabekel


großen Knoten OHNE Bindegewebesepten (eine – zwei Zelllagen breit)
- Partielle noduläre Transformation: größere - Atrophe – meist läppchenzentrale Leberzell-
Knoten perihilär trabekel manchmal mit perisinusoidaler Fibrose
(Reticulinfärbung)
- Keine Bindegewebesepten

Gallengangsadenom - Definition

• Aus Gallengangsstrukturen und Bindegewebe


aufgebauter, meist subkapsulärer Tumor, der
Portalfelder enthält.
Gallengangsadenom
Ätiologie / Makroskopie
Gallengangsadenom – Histologie

- Fokale Reaktion auf Parenchymschaden (?) - Kleine Gallengangsstrukturen, aufgebaut aus


kubischen Zellen
- Hamartom (?)
- Keine Kern- und Zellatypien
- Meist subkapsuläre kleine, bis 2 cm große gut
begrenzteTumore (DDX Metastase) - Keine Verbindung zu den intrahepatischen
Gallenwegen (keine Galle im Lumen)
- Weiße Schnittfläche
- Fibrohyalinisiertes Stroma
- Feste Konsistenz
- Portalfelder

Gallengangsadenom Makro

Von Meyenburg Komplex


Von Meyenburg Komplex - Definition Makroskopie / Histologie

- Kleine weißliche – grüne Knötchen


• Aus unregelmäßigen, erweiterten Gallengangs-
strukturen und fibrosiertem Stroma aufgebautes,
weniger als 0,5 cm großes Mikrohamartom (Teil - Periportale erweiterte Gallengangsstrukturen
des Spektrums der Duktalplattenfehlbildungen) - Im Lumen: häufig eosinophiles Material
und/oder Galle
- Kubisches Epithel ohne Atypien
- Kollagenöses Stroma
- Können multipel vorkommen
Leberhämangiom - Definition Hämangiom - Epidemiologie

• Aus endothelausgekleideten Bluträumen - Häufigster benigner Lebertumor


aufgebauter benigner Lebertumor.
- Bei beiden Geschlechtern
- Jedes Alter (meist Erwachsene)

Hämangiom – Makroskopie

- Wenige mm große – „riesige“, die Leber groß-


teils einnehmende Tumore
- Solitär oder multipel, gut begrenzt
- Blutreiche, braunrote schwammartige Schnitt-
fläche
- Weiche bis fluktuierende Konsistenz
- Variabel: fibrosierte Areale, Verkalkungen
Hämangiom – Histologie

- Von Endothel ausgekleidete Bluträume


- Bindegewebiges Stroma
- Variabel: Thrombosen, Infarkte, fibrosierte
Areale, Verkalkungen

Maligne Lebertumore

• Hepatozelluläres carcinom (HCC)


• Cholangiozelluläres Carcinom (CCC)

HCC - Definition HCC - Ätiologie

• Maligner Tumor, der von Hepatozyten - Leberzirrhose


abstammt. - Chronische HBV-Infektion
- Chronische HCV-Infektion
- Alkoholabusus
- Aflatoxin B1
HCC - Epidemiologie HCC - Makroskopie

- Variables makroskopisches Bild – abhängig von


- Wesentliches Problem der Volksgesundheit
Tumorgröße und Assoziation mit Leberzirrhose
weltweit
- Männer: 7,4% der malignen Erkrankungen - Meist gut begrenzte/bekapselte singuläre oder
multiple Tumore
- Frauen: 3,2% der malignen Erkrankungen
- 80% aller Fälle weltweit in Entwicklungsländern - Gelbe-gelbbraune oder gelbgrüne, bei größeren
Tumoren meist septierte Schnittfläche
- Variabel: Nekrosen, Einblutung

HCC – Histologie I

- Leberzellähnliche Tumorzellen
- Tumorzellen meist kleiner als nicht neo-
plastische Leberzellen
- Basophiles Zytoplasma
- Sinusoidäquivalente (CD34-positive Endothel-
zellen, keine Kupfferzellen)

- Rarifizierte/fehlende Retikulinfasern
- „Knoten in Knoten“
HCC – Histologie II

- Meist stromaarm – Fragmentation der Biopsie


- Wachstumsmuster
Trabekel mit mehreren Zelllagen
Pseudoglandulär / acinär
Solid
Scirrhös

HCC – Histologie III

• Zytologische Besonderheiten der


Tumorzellen
- Verfettung
- Ballonierung
- Gallebildung
- Zytoplasmatische Inklusionen
HCC
Tumorausbreitung

• Gefäßeinbrüche häufig
• Hämatogene und lymphogene (seltener)
Retikulin Retikulin
Metastasierung
• Intrahepatische Metastasierung
• Extrahepatische Metastasierung – v.a. Lunge,
Knochen, Haut

CD 34 CD 34

HCC
Fibrolamelläres Carcinom
Klinik

• Schlechte Prognose • Jüngere Patienten


• Keine Assoziation mit Cirrhose oder HBV-
• Event. mit paraneoplastischen Syndromen assoziiert Infektion
(Erythrozytose, Hypoglykämie, Hypercalcämie)
• Bessere Prognose
• × Alpha-1-Fetoprotein im Serum, aber nur bei ca. 20% • Histologie
in einem für das HCC diagnostischen Bereich (>400
ng/ml) – Große eosinophile Tumorzellen
– Große Zellkerne mit sehr großen Nukleolen
– Lamelläres kollagenes Stroma

CCC - Definition CCC - Epidemiologie

- 15% der primären Lebercarcinome


• Maligner Lebertumor, der aus cholangiozellulär
differenzierten Zellen aufgebaut ist - Bei beiden Geschlechtern
- Höheres Lebensalter
• Intrahepatisches Cholangiocarcinom - Hohe Inzidenz (bis zu 88/100000/J) in
Opisthorchis viverrinii- und Clonorchis sinensis-
• Hiläres Cholangiocarcinom
Endemiegebieten
CCC - Ätiologie CCC - Makroskopie

- Parasiten der Gallenwege - Gut begrenzte singuläre oder multiple konfluente


- Hepatolithiasis Knoten
- CED und PSC - Bei Hepatolithiasis: Ausbreitung entlang der
- EBV-Infektion steinbeladenen Gallengänge
- Leberzirrhose (nicht biliär) - Grau-weiße Schnittfläche
- Thorotrast
- Feste Konsistenz
- Malformationen der Gallenwege
- Variabel: Nekrosen, Muzin, intrahepatische
Metastasen, Assoziation mit Cholangitis

CCC – Histologie I CCC – Histologie

- Tubuläres/tubulopapilläres Adenocarcinom • Adenocarcinom


- Adenosquammöses Carcinom - Meist tubuläres Wachstumsmuster
- Papilläres Wachstumsmuster
- Plattenepithelcarcinom
- Zytologische Atypien
- Muzinöses Carcinom
- Blasses eosinophiles, manchmal vakuolisiertes
- Siegelringzellcarcinom oder klares Zytoplasma (klarzellige Variante)
- Klarzelliges Carcinom - Intrazelluläres/extrazelluläres Muzin (D-PAS)
- Stromareich (v.a. in zentralen Tumorabschnitten)
- Keine Galleproduktion

K7
CCC Klinik Lebermetastasen

• Schlechte Prognose • Häufigste maligne Lebertumore


• Metastasierung va lymphogen in die Lyno der • Va Carcinome des Magen-Darm-Traktes,
Leberpforte Brustdrüse, Lunge, Pancreas
• × Ca 19-9 im Serum • Singuläre oder multiple Fremdgewebsknoten,
• Symptomatik hängt vom Tumorsitz ab manchmal mit „Krebsnabel“.
– Häufig Ikterus • Hinweise auf einen bestimmten Primärtumor in
– Eitrige Cholangits vielen Fällen durch histologische und
immunhistochemische Untersuchung des
Tumorgewebes möglich

Leberzelladenom - Definition

Leberpathologie Teil II
Pathologie der • Benigner Lebertumor, der aus trabekulär (max.
extrahepatischen Gallenwege 2-3 Zellagen) angeordneten Leberzellen und
Sinusoiden aufgebaut ist.

C. Lackner

Institut für Pathologie der


Medizinischen Universität Graz

Leberzelladenom
Benigne Lebertumore Epidemiologie / Ätiologie

• Leberzelladenom - Meist bei Frauen


• Fokale noduläre Hyperplasie - Contraceptive und anabole Steroide
• Noduläre regenerative Hyperplasie - Diabetes mellitus, Glykogenose Typ I
• Gallengangsadenom - Somatische und Keimbahnmutationen des
• Mikrohamartom (von Meyenburg Komplex) HNF-1α Gens
• Hämangiom - Ohne Risikofaktoren selten

1 2

Leberzelladenom - Makroskopie Leberzelladenom - Histologie

- Gut begrenzte meist solitäre Knoten - „Parenchymmassen ohne Portalfelder“


- Meist nicht bekapselt - Trabekel umfassene eine – maximal drei
- Gelb-braune bis hellbraune Schnittfläche Zelllagen, dazwischen Sinusoide mit
- Weiche Konsistenz Kupfferzellen und Retikulinfasern
- Vor allem bei großen Knoten: Nekrose-,
- Blutgefäße
Fibroseareale und/oder Einblutungen
- Über 10 Adenome: Adenomatose - Adenomzellen häufig größer als nicht
neoplastische Leberzellen

Leberzelladenom - Histologie

- Variabel: Verfettung, Ballonierung, Mallory-


Denk- Körper, Glykogen, Galle, Dubin-Johnson-
ähnliches Pigment, Riesenzellgranulome
- Keine nukleären Atypien, äußerst selten
Mitosen

3 4
5 6

Fokale noduläre Hyperplasie (FNH)


FNH - Makroskopie
Definition

- Gut begrenzte Tumore


• Aus hyperplastischen Leberparenchymknoten
- Hellbraune lobulierte „cirrhoseähnliche“
und bindegewebige Septen aufgebauter
Schnittfläche
benigner Lebertumor, meist mit einer zentralen
bindegwebigen Narbe („fokale Zirrhose“). - Häufig zentrale bindgewebige Narbe
- Feste Konsistenz

FNH – Epidemiologie / Ätiologie FNH - Histologie

- Bei beiden Geschlechtern - Läppchenarchitektur fokal gestört: Leber-


- Jedes Alter parenchymknoten, bindegewebige Septen
- Reaktive Hyperplasie polyklonaler Leberzellen, - Septen: Blutgefäße (Arterien) mit unregel-
Bindegewebe und Gallengängen auf eine
mäßigem Wandaufbau, duktulare Reaktion,
Durchblutungsstörung im Bereich einer KEINE interlobulären Gallengänge
präexistenten arteriellen Malformation
- Variabel: Verfettung, Glykogen, canaliculäre
- Multiple FNH meist in Zusammenhang mit Cholestase, chronische Cholestase periseptaler
anderen vaskulärenMalformationen, Leberzellen, sinusoidale Dilatation
Neoplasmen des ZNS, Hemihypertrophie

7 8

FNH Makro

9 10
NRH – Ätiologie

- Durchblutungsstörung mit heterogener


Blutverteilung mit unspezifische reaktiver
Anpassung des Lebergewebes mit der Bildung
von herdförmigen – meist periportalen
hyperplastischen und atrophen – meist
läppchenzentralen Leberzelltrabekeln (Wanless
1990).
- Assoziiert ua. mit rheumatischen KH,
myeloproliferativen KH, chronischer Stauung,
PBC Stadium I, Medikamenten

Nodulär regenerative Hyperplasie


Definition NRH -Makroskopie

• Hyperplastische, meist periportale - Cirrhoseähnliche Schnittfläche mit 0,1-1 cm


Leberparenchymknoten, die von atrophen großen Knoten OHNE Bindegewebesepten
Leberzellbalken umgeben sind - Partielle noduläre Transformation: größere
Knoten perihilär

11 12

NRH - Histologie Gallengangsadenom - Definition

- Periportale hyperplastische Leberzelltrabekel • Aus Gallengangsstrukturen und Bindegewebe


(eine – zwei Zelllagen breit) aufgebauter, meist subkapsulärer Tumor, der
- Atrophe – meist läppchenzentrale Leberzell- Portalfelder enthält.
trabekel manchmal mit perisinusoidaler Fibrose
(Reticulinfärbung)
- Keine Bindegewebesepten

Gallengangsadenom
Ätiologie / Makroskopie

- Fokale Reaktion auf Parenchymschaden (?)


- Hamartom (?)
- Meist subkapsuläre kleine, bis 2 cm große gut
begrenzteTumore (DDX Metastase)
- Weiße Schnittfläche
- Feste Konsistenz

13 14

Gallengangsadenom – Histologie

- Kleine Gallengangsstrukturen, aufgebaut aus


kubischen Zellen
- Keine Kern- und Zellatypien
- Keine Verbindung zu den intrahepatischen
Gallenwegen (keine Galle im Lumen)
- Fibrohyalinisiertes Stroma
- Portalfelder

Gallengangsadenom Makro Von Meyenburg Komplex - Definition

• Aus unregelmäßigen, erweiterten Gallengangs-


strukturen und fibrosiertem Stroma aufgebautes,
weniger als 0,5 cm großes Mikrohamartom (Teil
des Spektrums der Duktalplattenfehlbildungen)

15 16
Von Meyenburg Komplex
Makroskopie / Histologie

- Kleine weißliche – grüne Knötchen

- Periportale erweiterte Gallengangsstrukturen


- Im Lumen: häufig eosinophiles Material
und/oder Galle
- Kubisches Epithel ohne Atypien
- Kollagenöses Stroma
- Können multipel vorkommen

Leberhämangiom - Definition

• Aus endothelausgekleideten Bluträumen


aufgebauter benigner Lebertumor.

17 18

Hämangiom - Epidemiologie

- Häufigster benigner Lebertumor


- Bei beiden Geschlechtern
- Jedes Alter (meist Erwachsene)

Hämangiom – Makroskopie Hämangiom – Histologie

- Wenige mm große – „riesige“, die Leber groß- - Von Endothel ausgekleidete Bluträume
teils einnehmende Tumore
- Bindegewebiges Stroma
- Solitär oder multipel, gut begrenzt
- Variabel: Thrombosen, Infarkte, fibrosierte
- Blutreiche, braunrote schwammartige Schnitt- Areale, Verkalkungen
fläche
- Weiche bis fluktuierende Konsistenz
- Variabel: fibrosierte Areale, Verkalkungen

19 20

Maligne Lebertumore

• Hepatozelluläres carcinom (HCC)


• Cholangiozelluläres Carcinom (CCC)

HCC - Definition

• Maligner Tumor, der von Hepatozyten


abstammt.

21 22
HCC - Ätiologie HCC - Makroskopie

- Leberzirrhose - Variables makroskopisches Bild – abhängig von


- Chronische HBV-Infektion Tumorgröße und Assoziation mit Leberzirrhose
- Chronische HCV-Infektion - Meist gut begrenzte/bekapselte singuläre oder
- Alkoholabusus multiple Tumore
- Aflatoxin B1 - Gelbe-gelbbraune oder gelbgrüne, bei größeren
Tumoren meist septierte Schnittfläche
- Variabel: Nekrosen, Einblutung

HCC - Epidemiologie

- Wesentliches Problem der Volksgesundheit


weltweit
- Männer: 7,4% der malignen Erkrankungen
- Frauen: 3,2% der malignen Erkrankungen
- 80% aller Fälle weltweit in Entwicklungsländern

23 24

HCC – Histologie I

- Leberzellähnliche Tumorzellen
- Tumorzellen meist kleiner als nicht neo-
plastische Leberzellen
- Basophiles Zytoplasma
- Sinusoidäquivalente (CD34-positive Endothel-
zellen, keine Kupfferzellen)

- Rarifizierte/fehlende Retikulinfasern
- „Knoten in Knoten“

HCC – Histologie II

- Meist stromaarm – Fragmentation der Biopsie


- Wachstumsmuster
Trabekel mit mehreren Zelllagen
Pseudoglandulär / acinär
Solid
Scirrhös

25 26

HCC – Histologie III

• Zytologische Besonderheiten der


Tumorzellen
- Verfettung
- Ballonierung
- Gallebildung
- Zytoplasmatische Inklusionen
Mallory-Denk Körper,
Pale bodies,
Intrazytoplasmatische hyaline Körper,
Milchglasinklusionen,

27 28
HCC – ImmunHistochemische Charakteristika

• Tumorzellen positiv mit Antikörpern α


- Hepar 1 (hepatozelluläres Antigen, Dako)
- Keratin 8/18
- Polyklonales CEA (canalikuläre Reaktion)
• Tumorzellen negativ mit Antikörpern α
- Keratin 7/19/20
- Alpha-1-Fetoprotein (meistens)
• Endothelzellen in Sinusoidäquivalenten positiv mit
AKα CD34
• Vermindertes Retikulinfasergerüst in der Gomorri-Fbg

HCC – grading (WHO) I

• G1
- Meist nur in „early stage“ HCC (<2cm DM)
- Geringe zytologische Atypien
- × Kern/Plasmarelation
- × Basophilie/Eosinophilie der TU-Zellen
- Dünne Trabekel
- Häufig pseudoglanduläres Wachstum
- Verfettung
- Portalfeldinfiltration

29 30

HCC – grading (WHO) II CCC - Epidemiologie

• G2
- 15% der primären Lebercarcinome
- Meist in Tumoren > 3cm DM
- Häufig trabekuläres und/oder pseudoglanduläres
- Bei beiden Geschlechtern
Wachstum - Höheres Lebensalter
- Zytologische Atypien - Hohe Inzidenz (bis zu 88/100000/J) in
Opisthorchis viverrinii- und Clonorchis sinensis-
• G3
Endemiegebieten
- Solides Wachstumsmuster
- Keine Sinusoidäquivalente
- Höhergradige zytologische Atypien
- Sehr selten bei „early HCC“

CCC - Definition CCC - Ätiologie

- Parasiten der Gallenwege


• Maligner Lebertumor, der aus cholangiozellulär - Hepatolithiasis
differenzierten Zellen aufgebaut ist
- CED und PSC
- EBV-Infektion
• Intrahepatisches Cholangiocarcinom
- Leberzirrhose (nicht biliär)
• Hiläres Cholangiocarcinom
- Thorotrast
- Malformationen der Gallenwege

31 32

CCC - Makroskopie CCC – Histologie

- Gut begrenzte singuläre oder multiple konfluente • Adenocarcinom


Knoten - Meist tubuläres Wachstumsmuster
- Papilläres Wachstumsmuster
- Bei Hepatolithiasis: Ausbreitung entlang der
- Zytologische Atypien
steinbeladenen Gallengänge
- Blasses eosinophiles, manchmal vakuolisiertes
- Grau-weiße Schnittfläche oder klares Zytoplasma (klarzellige Variante)
- Intrazelluläres/extrazelluläres Muzin (D-PAS)
- Feste Konsistenz
- Stromareich (v.a. in zentralen Tumorabschnitten)
- Variabel: Nekrosen, Muzin, intrahepatische - Keine Galleproduktion
Metastasen, Assoziation mit Cholangitis

CCC – Histologie I

- Tubuläres/tubulopapilläres Adenocarcinom
- Adenosquammöses Carcinom
- Plattenepithelcarcinom
- Muzinöses Carcinom
- Siegelringzellcarcinom
- Sarcomatoides Carcinom
- „Lymphoepithelioma like carcinoma“
- Klarzelliges Carcinom
- Mukoepidermoides Carcinom

33 34
CCC –ImmunHistochemische Charakteristika

• Tumorzellen positiv mit Antikörpern α


- Keratin 7/19
- CEA
- EMA

• Tumorzellen negativ mit Antikörpern α


- HEPAR1
- Keratin 20

• Muzinproduktion in Tumorzellen
- D-PAS
- Alcianblau
K7

CCC- grading (WHO)

• G1
- Gleichmäßige tubuläre oder papilläre Strukturen
• G2
- Unregelmäßige tubuläre Strukturen, cribriformes
Wachstum, Zellstränge
• G3
- Angedeutete tubuläre Strukturen, ×zelluläre
Atypien

35 36

Durchblutungsstörungen Venöse Abflußstörung - Histologie

• Akute Ablußstörung
• Venöse Abflußstörung Blutgefüllte dilatierte Zentralvenen und
• Akute hepatische Ischämie Sinusoide
• Chronische Abflußstörung
Perisinusoidale Fibrose
Atrophie der Leberzellplatten, Leberzellverlust
Zentralvenenverschlüsse
Sekundäre Portalvenenthrombose
Venozentrische Zirrhose

Venöse Abflußstörung

- Lebervenenthrombose (Budd-Chiari-Syndrom)
ua. bei myeloproliferatien KH
Coagulopathien
Vaskulitis
- Rechtsherzinsuffizienz
- Pericarditis constrictiva
- Venenverschlußkrankheit (veno-occlusive disease,
VOD)ua. bei KMT, NTX, TLX
Bestrahlung
AIDS
Medikamente/Toxine

37 38

Akute hepatische Ischämie

- Ischämischer Infarkt
Mindestens zwei Läppchen betroffen
Meist durch Obstruktion der A. hepatica und
V. portae (-Äste) oder V.portae und Leber-
venenäste
Bei 40% keine vaskuläre Ursache
- Perivenuläre Nekrose
Schock
DDX Leberschädigung durch Toxine
(cave Acetaminophen, Cocain)

Ischämie - Histologie

- Leberzellnekrosen perivenuäre-intermediäre
Läppchenabschnitte
- Periportales Parenchym erhalten
- PF regelrecht
- Variabel: geringe entzündliche Infiltrate (NGZ,
mononukleäre Zellen), Φ, Cholestase, Steatose

39 40
41 42

Extrahepatische Gallenwege und Gallensteine


Gallenblase
• Cholelithiasis: Konkrementbildung in der
• Gallensteine Gallenblase (Cholezystolithiasis) und/oder intra-
• Entzündungen der Gabla /extrahepatischen Gallenwegen
• Benigne Tumore (Cholangiolithiasis)
• Intraepitheliale Neoplasie • Häufiger bei Frauen, ×Alter
• Maligne Tumore
• Tumorähnliche Läsionen

Pathogenese und Zusammensetzung Entzündungen der Gabla


• Labiles Löslichkeitsverhältnis der Gallenbestandteile (Bili,
Cholesterin, Phospholipide, Gallensäuren) • Akute Cholezystitis
• Chronische Cholezystitis
• Steinbildung abhängig von
- Lokalen Faktoren (Stenosen, Entzündungen)
- Gallezusammensetzung

• Cholesterin-, Pigment-, Kalziumcarbonatsteine oder


Kombinationen

• Klinik: asymptomatisch – Symptome durch Verschluß oder


Alteration der Gawe
Akute Cholezystitis Akute Cholezystitis - Makroskopie

• Ursachen • Vergrößerte Gallenblase


- Tox Wirkungen der Galle (Gallensäuren)
• Matte Serosa
- Mechanische Faktoren (va Steine)
• Ödematöse Wand +/- Hämorrhagien, Ulceration
- Sekundäre Infektion durch Bakterien
der Mukosa, Nekrosen
- Bei schweren KH (nicht assoziiert mit Steinen)
• +/- Gallensteine

Akute Cholezystitis - Histologie

• Aktive Entzündung variabler Ausprägung


• Später: entzündliches Infitrat zusätzlich mit Lyz
Plz, Makrophagen und häufig zahlreiche
eosinophile Granulozyten, Granulationsgewebe

Komplikationen der akuten Cholezystitis Chronische Cholezystitis

• Ausdehnung des entzündlichen Prozesses • Ursachen


(event Sepsis) - Gallensteine
• Perforation - Chronische bakt. Infektion
• Fisteln
• Empyem
• Narbige Wandveränderungen
Chronische Cholezystitis - Makroskopie Chronische Cholezystitis - Histologie

• Meist verbreiterte, derbe Wand • Prädominant mononukleäres entzündliches


Infiltrat – variabel
• Unregelmäßige Mukosa
- prominentes/atrophes Schleimhautrelief • Wandfibrose
• +/- Gallensteine – variabel assoziiert mit
• Metaplasie (pylorisch,intestinal,plattenepithelial)
Schleimhautulceration
• Variabel: Lymphfollikel (follikuläre Cholezystitis),
Aktivität (EGZ, NGZ),Verkalkung, Ceroid-,
Fremdkörpergranulome, Hyper-, Atrophie der
Mukosa

Adenome – Definition und Typen

• Gutartige Neoplasien des Drüsenepithels.

• Pylorustyp
• Intestinaler Typ
Adenome Adenome – Histologie

- Gut begrenzte polypoide Läsionen • Papilläre/tubuläre polypoide Neoplasien


- Meist singulär • Atypisches Epithel mit variabler Differenzierung und Atypie
- Häufiger bei Frauen
- Selten bei Kindern
- Häufiger in der Gabla als in den extrahepatischen
Gallenwegen
- In den extrahepatischen Gallenwegen mit Galle-
abflußstörung aber nicht mit Choledocholithiasis assoziiert

Intraepitheliale Neoplasie – Makro/Histo


• Makroskopisch nicht sichtbar
• Atypische Zellen zuerst im Oberflächenepithel, später
Ausbreitung in Rokitansky-Aschoff Sinus/meta-
plastische Drüsen
• „Homogene“ atypische Zellpopulation
• Aprupter Übergang von neoplastischem zu nicht neo-
plastischem Epithel
• Zytologische Atypien (gering – hochgradig)
• Häufig ausgedehnt – “field change“ (Æ mehr einbetten)
Carcinome der extrahepatischen Gawe und
der Gallenblase - Definition

• Maligne epitheliale Tumore mit glandulärer


Differenzierung, die in der Gabla oder den
extrahepatischen Gawe entstehen

Carcinome der extrahepatischen Gawe Carcinome der Gallenblase


Epidemiologie / Ätiologie Epidemiologie / Ätiologie

- Häufiger bei Männern - Häufiger in Bevölkerungen mit hoher


- Ältere Patienten (6.-7. Dekade) Gallensteininzidenz (Frauen; Lateinamerika,
Japan)
- (P)SC
- Colitis ulcerosa - Ältere Patienten (6.-7. Dekade)
- Abnormale choledochopancreatische Junktion - Gallensteine
- Clonorchis sinensis, Opisthorchis viverrini - Porzellangallenblase
- Genetische Disposition

Carcinome der Gabla & extrahep Gawe


Carcinome der Gabla & extrahep Gawe Histologie
Makroskopie
• Tubuläres Adenocarcinom
• Polypoid - Papilläres Adenocarcinom
• Nodulär - Adenocarcinom intestinaler Typ
• Scirrhös - Muzinöses Adenocarcinom
• Diffus infiltrierend - Klarzelliges Adenocarcinom
• Grauweiße / muzinöse /gelatinöse Schnittfläche - Siegelringzellcarcinom
- Adenosquammöses Carcinom
- Plattenepithelcarcinom
- Undifferenziertes Carcinom
- Carcinosarcom
Carcinome der Gabla & extrahep Gawe
Histologie

• Tubuläres Adenocarcinom
- Häufig hoch- / mittelgradig differenziert
- Stromareich
- Intrazelluläre und/oder extrazelluläre Muzinbildung
- Areale mit intestinaler Differenzierung bei 30% der
Fälle
- Positiv mit Antikörpern gegen p53 (häufig)

Tumorähnliche Läsionen der Gabla Adenomyomatöse Hyperplasie


Definition / Formen
• Regenerative Atypie
• Papilläre Hyperplasie • Verzweigte gangähnliche Strukturen in der
• Adenomyomatöse Hyperplasie Gallenblasenwand in Kombination mit
• Metaplasien (intestinal, pylorisch, plattenepithelial) Hyperplasie glatter Muskelzellen.
- Diffus
• Cholezystitis mit lymphoider Hyperplasie
- Segmental
- Fokal, im Fundus (Adenomyom)
Histologische Grundlagen
Pancreas
• Normale Histologie und Funktion
• Entzündungen
• Tumore des exokrinen Pancreas
tumorphaenotyp2.jpg
01_01.jpg

Carolin
Lackner

Akute Pancreatitis

Definitionen
Akute infektiöse P.: primäre sehr seltene Entzündung des P durch Bakt
oder Viren
Akute nicht infektiöseP.: nekrotisierende Erkrankung des Pancreas als
Folge einer plötzlich eingetretenen primären Autodigestion und
sekundären Entzündung
Inzidenz (akute nicht inf P)
15-20 / 100 000 / a
Bei Männern und Frauen etwa gleich häufig
Männer: 30.-50. LJ
Carolin Carolin
Frauen: 50.-70. LJ
Lackner Lackner
Ätiologie
Akute infektiöse P.: Viren, selten Bakterien
Akute nicht infektiöse P.: chron EtOH Abusus, Obstruktion durch
Gallenstein
Schock, Trauma, Medikamente, Toxine, Hyperlipidämie, genet Faktoren

Akute nicht infektiöse Pancreatitis – Makroskopie Akute nicht infektiöse Pancreatitis – Histologie

Milde Form: ödemaöse Vergrößerung des Organs (variabel), kleine Milde Form: kleine Fettgewebsnekrosen peripancreatisch, Ödem
Fettgewebsnekrosen („Kalkspritzer“)
Schwere Form: große Fettgewebsnekrosen, Demarkation der Nekrosen
Schwere Form: hämorrhagische Nekrosefelder, event mit durch Entzündungszellen (Ngz, Makrophagen ua) +/-
Venenthrombosen v.a. peripancreatisch – können sehr ausgedehnt sein. Einblutungen,Venenthrombosen
Lokalisation der Fettgewebsnekrosen va peripancreatisch
Pseudozysten: epithellose, durch Granulationsgewebe begrenzte
Hohlräume
Carolin Carolin
Lackner Lackner
Pseudozyste Akute Pancreatitis – Klinik

Anhaltender heftiger gürtelförmiger Schmerz im oberen Abdomen


Erbrechen
Hypovolämischer Schock

Im Serum : Amylase, Lipase ×

Carolin Carolin
Lackner Lackner

Akute Pancreatitis – Folgen Chronische Pancreatitis

Definition
Systemische Komplikationen Irreversible Zerstörung des Pancreas durch Fibrosierung des
Kreislaufschock, Schockorgane – wichtiger pathogenetischer Faktor: Drüsenparenchyms hervorgerufen durch nekrotisierende und
Kallikrein: aktiviert die Bradykinin-Kaskade und langandauernde entzündliche Prozesse
Vasodilatation
Inzidenz
Lokale Komplikationen
Pseudozyste - Ruptur – Fistelbildung – Arrosion benachbarter Gefäße – 4-13 / 100 000 / a (primäre chronische Pancreatitis)
Stenose benacbarter Hohlorgane Häufiger bei Männern
Abszeß
Peritonitis Ätiologie
Carolin Sepsis Carolin Chronischer Alkoholabusus (primäre chronische Pancreatitis)
Lackner Lackner
Chronische Pancreatitis
Mutationen im Trypsinogengen (hereditäre chronische Pancreatitis)
Malnutrition
Autoimmunmechanismen (Autoimmunpancreatitis, PSC)
Obstruktion (obstruktive chronische Pancreatitis)

Chronische Pancreatitis – Pathogenese Chronische Pancreatitis – Makroskopie

??? Alkoholabusus erhöht die Proteinkonzentration im Pancreassekret – Frühform: herdförmige Fibrosierung oft kombiniert mit Pseudozysten
Proteinpräzipitate in den Gängen, die verkalken (Ø pancreatic stone
Spätform: narbige Schrumpfung der Drüse, erweiterte große Gänge mit
protein) – Kalziumcarbonatsteine – Gangulceration und periduktale
„Calculi“, selten Pseudozysten
Fibrose – Gangobstruktion – Atrophie des exokrinen Gewebes
•Chron Pancreatitis entwickelt sich aus Schüben von akuter
Pancreatitis. Perilobuläre/intralobuläre Fibrose – Stenosierung der
Pancreasgänge – Behinderung des Sekretflusses und Präzipitation des
calcium Sekretes mit Bildung von Calculi ….
Carolin Carolin
Lackner Lackner
Chronische Pancreatitis – Histologie Chronische Pancreatitis

Frühform: herdförmige perilobuläre Fibrose mit chron Entzündung


(variabel), Pseudozysten
Spätform: intralobuläre Fibrose, Atrophie va des exokrinen Gewebes,
unregelmäßig erweiterte Gänge mit Konkrementen

Carolin Carolin
Lackner Lackner

Chronische Pancreatitis Chronische Pancreatitis – Klinik und Folgen

Frühstadium: Schübe akuter Pancreatitis mit Schmerzattacken


Spätstadium: Dauerschmerz, exokrine (Maldigestion, Steatorrhoe)
und endokrine Insuffizienz (Diabetes mellitus)
Pseudozysten
Narbige Veränderungen des D choledochus – mechanischer Ikterus
Gering erhöhtes Pancreascarcinomrisiko
Bild9v1.jpg
Carolin Carolin
Lackner Lackner

Epitheliale Tumore des Pancreas


Chronische Pancreatitis – Sonderformen
Tumorphänotyp

Molekulargenetische
Hereditäre Pancreatitis: häufigste Ursache einer P im Kindesalter Veränderungen
Mutation im Trypsinogengen: Autoaktivierung von Trypsinogen im
Pancreas begünstigt Ductular differenzierte Serös zystisches N.
Autoimmune chronische Pancreatitis Zellen Solid pseudopapillärer TU ?
Obstruktive chronische (sekundäre) Pancreatitis – meist keine Calculi
Muzinös zystische N.
Ductal differenzierte
Intraductal papillär muzinöse N.
Zellen
Ductales Adenocarcinom
Carolin Carolin
Lackner Lackner
Acinär differenzierte Azinuszellcarcinom
Zellen

Endokrin differenzierte Endokrine TU


Zellen
Epitheliale Tumore des Pancreas Epitheliale Tumore des Pancreas
Inzidenz Altersverteilung

Tumore Häufigkeit Gesamt


Ductales Adenocarcinom* 80% 0 – 15 Jahre < 40 Jahre > 40 Jahre

ca. 85 %
Muzinöses nichtzystisches Carcinom 1-3% Ductales
Pancreatoblastom Endokriner TU
Adenosquammöses Carcinom 3-4% Adenocarcinom
Anaplastisches Carcinom 2-7% Azinuszellcarcinom Solid pseudopapilläres N
Serös zystisches N. 1-2%
Solid pseudo- Muzinös zystisches N
Muzinös zystisches N 2-5% papilläres N.

ca. 10 %
Intraductal papillär muzinöses N 1-3% Azinuszellcarcinom
Azinuszellcarcinom 1-2%
Pancreatoblastom <0,5% Intraductal papillär
Carolin Carolin muzinöses N
Lackner 1-2% Lackner
Solid pseudopapillärer TU
Pancreatoblastom
Endokrine TU 2-5%

Seröse zystische N
* 2. häufigster TU im GI Trakt
Männer: 14 / 100 000 / a; Frauen: 10 / 100 000 / a

Epitheliale Tumore des Pancreas


Korrelation Tumortyp und Lokalisation mit Klinik Seröse zystische Neoplasmen

Tumor im caput Klinik


Definition
Duct. Adenocarcinom Azinuszellcarcinom +/- Schmerzen, Gewichtsverlust, Ikterus Zystische epitheliale N., die aus glycogenreichen ductular
differenzierten Epithelzellen aufgebaut sind und seröse Flüssigkeit
Tumor in corpus/cauda
produzieren.
Ductales Adenocarcinom
Azinuszellcarcinom Organüberschreitendes Klassifikation
Endokrine Carcinome Tumorwachstum, Metastasen
Seröses mikrozystisches Adenom
Benigne und „borderline“ Tumore Seröses oligozystisches Adenom
Muzinös zystisches N. Seröses Zystadenocarcinom
Seröses zystisches N. Abdomineller TU +/- Schmerzen
Carolin Carolin Epidemiologie
Lackner Solid pseudopapilläres N Lackner
1-2% aller Pancreastumore; Erwachsene (30 – 90 LJ); 70% Frauen
Intraductal papillär muzinöses N Chronische Pancreatitis
Lokalisation
Endokrine TU mit Hormonproduktion Endokrine Syndrome
Häufig in corpus/cauda

Seröses mikrozystisches Adenom Seröses mikrozystisches Adenom

bild1.jpg

Carolin Carolin
Lackner Lackner bild2v1.jpg
Muzinöse zystische Neoplasmen Muzinöses zystisches Neoplasma

Definition:
Zystische epitheliale N., die bei Frauen auftreten, keinen Zusammenhang
mit dem Gangsystem aufweisen und aus muzinproduzierenden
Zylinderepithelzellen und „ovariellem“ Stroma aufgebaut sind.

Klassifikation
Muzinöses Zystadenom
Muzinös zystisches N. mit mittelgradiger Dysplasie
Muzinöses Zystadenocarcinom (nicht invasiv / invasiv)
Carolin Carolin
Lackner Lackner
Epidemiologie:
2-5% aller Pancreastumore, Erwachsene (20 – 80 LJ); (fast) nur Frauen
Lokalisation
Corpus/cauda; muzinöses Zystadenocarcinom häufiger im caput

Muzinöse zystische Neoplasmen Muzinös zystisches Neoplasma

Carolin Carolin
Lackner Lackner

Intraductal papillär-muzinöse Neoplasmen Intraduktales papillär-muzinöses Neoplasma

Definition
Intraductales papilläres muzinproduzierendes N. im D. pancreaticus
oder in einem größeren Seitenast, assoziiert mit zystischer Gang-
ausweitung
Klassifikation
Intraductales papillär-muzinöses Adenom
Intraductales papillär-muzinöses N. mit mittelgradiger Dysplasie
Intraductales papillär-muzinöses Carcinom (nicht invasiv/invasiv)

Carolin
Epidemiologie Carolin
Lackner 1-3% aller Pankreastumore; Erwachsene (30 -90 LJ), häufiger bei Lackner
Männern
Lokalisation
D. pancreaticus, große interlobuläre Gänge; häufiger im caput
Intraduktales papillär-muzinöses Neoplasma Intraduktales papillär-muzinöses Neoplasma

Carolin Carolin
Lackner Lackner

Ductales Adenocarcinom
Ductales Adenocarcinom

Definition
Lokalisation
Fast ausschließlich bei Erwachsenen auftretendes Carcinom, das
wahrscheinlich aus den Epithelzellen der Pancreasgänge hervorgeht und 60 - 70% aller ductalen Adenocarcinome treten in der cranialen Hälfte
durch Muzinproduktion und ein spezifisches Keratinexpressionsmuster des caput pancreatis auf
charakterisiert ist. Seltener in corpus/cauda
Sehr selten im Prozessus uncinatus
Epidemiologie
85-90% aller Pancreastumore, häufiger bei Männern
80% treten zwischen dem 60-80 LJ auf, vor dem 40 LJ selten Klinik
Ikterus, Gewichtsverlust, Schmerzen
Inzidenz
Carolin Carolin Diabetes mellitus
Lackner In den westlichen Industrienationen und den Ländern der ehemaligen Lackner
Paraneoplastische Syndrome
Sowjetunion 7.8-8.9/100 000 / a; Tendenz steigend

Ductales Adenocarcinom Ductales Adenocarcinom

Risikofaktoren
Hereditäre Pankreatitis
Nikotinabusus
Alkoholabusus Bild13v1.jpg
Chronische Pankreatitis
Zustand nach Magenoperation
Chlorierte Kohlenwasserstoffe DAH_01.jpg
Protein-, fettreiche und ballaststoffarme Ernährung
Carolin Carolin
Lackner Lackner
Bild18v1.jpg

Solcia, Capella, Klöppel, Tumors of the Pancreas


Azinuszellcarcinom
Azinuszellcarcinom

Definition
Vor allem bei Erwachsenen auftretendes Carcinom, das aus in soliden
oder azinären Verbänden angeordneten Tumorzellen aufgebaut ist und
Pankreasenzyme produziert

Epidemiologie AZH_01.jpg
1-2% aller Pancreastumore
Doppelt so häufig bei Männern als bei Frauen, älter als 40 J
AZ_01.jpg
Auch bei Kindern (8-15 LJ)
Carolin Carolin
Lackner Lackner

Lokalisation
Etwas häufiger im caput

Solcia, Capella, Klöppel, Tumors of the Pancreas

Solid pseudopapilläres Neoplasma Solid pseudopapilläres Neoplasma

Definition
Meist benigner Tumor, der meist bei jungen Frauen auftritt, aus soliden
und pseudopapillären Tumorzellformationen aufgebaut ist, häufig
hämorrhagisch-zystische Veränderungen und variable Expressionen
epithelialer, mesenchymaler und endokriner Marker aufweist

Klassifikation
Solid pseudopapilläres N.
Solid pseudopapilläres Carcinom

Carolin
Epidemiologie Carolin
Lackner 1-2% aller Pancreastumore Lackner

Meist bei jungen Frauen, selten bei Männern


Lokalisation
Überall im Pancreas

Solid pseudopapilläres Neoplasma Tumore des endokrinen Pancreas

Zelltypen des endokrinen Pancreas

Langerhans Inseln

Glukagonproduzierende A-Zellen
Insulinproduzierende B-Zellen
Somatostatinproduzierende D-Zellen
Pankreatisches Polypeptid-produzierende PP-Zellen

Carolin Carolin Isoliert im exokrinen Pancreas liegende endokrine


Lackner Lackner
Zellen
5,5v2.jpg
Langerhans Insel Tumore des endokrinen Pancreas

„Morphofunktionelle Klassifikation“
Die meisten endokrinen Tumoren des Pankreas sind aus mehreren
endokrinen Zelltypen aufgebaut
Nur ein endokriner Zelltyp ist für das klinische endokrine Hyper-
funktionssyndrom verantwortlich. Deshalb ist eine Klassifikation nur auf
LHI_01.jpg Basis der Typisierung der endokrinen Zellen nicht von klinischer
B_Zellen_01.jpg A_Zellen_01.jpg Bedeutung
Klinik der endokrinen Hyperfunktionssyndrome hat größere pro-
Carolin Carolin
Lackner Lackner gnostische Bedeutung als morphologische Charakteristika des Tumors

Die WHO-Klassifikation ist eine Kombination aus histologischen und


funktionellen Parametern

Tumore des endokrinen Pancreas Tumore des endokrinen Pancreas Lokalisation


Klassifikation

I Hochdifferenzierter endokriner Tumor caput corpus/cauda


Benigne: < 2cm, ≤ 2 Mitosen / 10 HPF +/- endokrine Endokrine Tumore ohne Insulinom
Borderline: ≥ 2cm, > 2 Mitosen / 10 HPF Hyperfunktion
Hormonproduktion
ev. Gefäß/Nerveninvasion
Glucagonom
Gastrinom
II Hochdifferenziertes endokrines Carcinom
VIPom
Maligne Somatostatinom
+/- endokrine
Lokale Tumorinvasion
Hyperfunktion
Carolin Metastasen Carolin
Lackner Lackner

III Niedrig differenziertes endokrines (kleinzelliges) Carcinom

Hochmaligne

Tumore des endokrinen Pancreas

Bilirubinmetabolismus und
Ikterus
CG INS

Carolin
Lackner

GLU
Medizinische Universität Graz, Universitätsplatz 3, A-8010 Graz, www.meduni-graz.at
Bilirubin Bilirubinausscheidung

 Abbauprodukt von Häm  Mizellen aus Bilirubin, Cholesterin, Phosphopholipiden, Gallensäuren


- Hämoglobin der Erys (80%)  Auscheidung von Bilirubin mit der Galle
- Unreife Erythrozytenvorstufen - extrahepatische Gallenwege Æ Dünndarm
- Distaler Düda/Colon durch ß-Glukuronidase zu freiem Bilirubin und zu Urobilinogen
- Myoglobin hydrolysiert und zu Urobilin oxidiert
- Mitochondriale und mikrosomale Zytochrome - Ausscheidung über den Stuhl
- Bei Leberzellschädigung Ausscheidung über die Nieren
 Produziert durch Phagozyten der Leber, Milz, KNM
 Enterohepatischer Kreislauf
 Lipidlöslich - Rückresorption im terminalen Ileum ÆLeber ÆGalle ÆDarm

Autor/In: Autor/In:

Hyperbilirubinämie und Ikterus Hyperbilirubinämie und Ikterus

 Ikterus – Definition  Klassifikation nach Pathogenese


- Erhöhung der Bilirubinkonz im Blut - Prähepatischer Ikterus
¾ >1 mg/dl: Subikterus - Hepatischer I.
¾ >2mg/dl: Ikterus (=Gelbsucht) - Posthepatischer I.

Autor/In: Autor/In:

Prähepatischer Ikterus Hepatischer Ikterus

 Überproduktion von Bilirubin  Ursachen


 Unkonjugierte Hyperbilirubinämie - Verminderte Bilirubinaufnahme in die Leberzellen
- Überschreitung der Konjugations- u. Ausscheidungs-kapzität der Leber - Störung der Bilirubinkonjugation
¾ Hämolyse (zB hämolyt Anämien, Icterus neonatoum gravis) - Störung des Transportes von konjugiertem Bilirubin
- Störung des Galleflusses aus den Canaliculi in die extrahepatischen
Gallenwege

Autor/In: Autor/In:
Hepatischer Ikterus mit unkonjugierter
Hepatischer Ikterus mit
Hyperbilirubinämie
unkonjugierter Hyperbilirubinämie

• È Aufnahme von Bilirubin in die Leberzelle • Störung der Bilirubinkonjugation


¾Leberzellschädigung (zB Hepatitis, ¾Mb Gilbert-Meulengracht
Medikamente) È (milde) UDP-Glukuronyltransferase-Aktivität
• Störung der Bilirubinkonjugation
¾Crigler-Najjar Syndrom Typ I
¾Mb Gilbert (Meulengracht)
Komletter Defekt der UDP-Glukuronyltransferase
¾Crigler-Najjar Syndrom Typ I und II
¾Crigler-Najjar Syndrom Typ II
È (hochgradig) UDP-Glukuronyltransferase-Aktivität
- Induzierbar mit Phenobarbital

Autor/In: Autor/In:

Mechanismen des Galleflusses und Sekretion Cholestase

 Hepatobiliäre Sekretion: kanaliculäre Galle  Beeinträchtigung des Galleflusses


- Transportsysteme an der basolateralen (sinusoidalen) und apikalen
(canaliculären) Membran
- Gallensäureabhängige Fraktion: Gallensäuren, Cholesterin, Phospholipide,
Bilirubin
- Gallensäureunabhängige Fraktion: Glutathion und Bicarbonat
- Osmotischer Gradient:+Wasser
 Duktuläre Galle

Autor/In: Autor/In:

Intrahepatische hepatozelluläre Cholestase

• Störung des Galleflusses aus den Canaliculi in die extrahepatischen  Mutation hepatozellulärer Transportsysteme
Gallengänge  Autosomal-rezessiv vererbte Cholestasesyndrome
- PFIC-1: FIC1

¾ Intrahepatische nicht-mechanische Ch:


Progressive familiäre intrahepatische Cholestase Subtyp 1
Störung in der Leberzelle (Byler Erkrankung): Mut. des Aminophospholipidtransporters
Benigne rezidivierende intrahepatische Cholestase (BRIC)
¾ Intrahepatische mechanische Ch: - PFIC-2: bile salt export pump, BSEP
Störung in den intrahepatischen Gallenwegen
- PFIC-3: Phospholipidexportpumpe: multidrug-resistance protein 3, MDR3
Schwangerschaftscholestase, Cholesterinsteine
- MRP2: Bilirubin-Konjugatexportpumpe: multidrug resistance protein, MRP2
Dubin-Johnson Syndrom, Rotor Syndrom
- MDR1: Medikamentenexportpumpe, multidrug resistance protein1, MDR1
Medikamentös induzierte Cholestase

Autor/In: Autor/In:
Hepatischer Ikterus mit konjugierter
Hyperbilirubinämie Intrahepatische hepatozelluläre Cholestase

 Störung des Transportes des konjugierten Bilirubins  Erworbene Veränderungen der Transportsysteme
 Hemmung der Expression der Gallensäureexportpumpe BSEP und der
¾Dubin-Johnson Syndrom Bilirubinkonjugatexportpumpe MRP2
Mutation der Bilirubinexportpumpe: multidrug resistance - Medikamente
related protein2, MRP2 - Proinflammatroische Zytokine (Sepsis, Hepatitis)
Melaninähnliches schwarz-braunes Pigment in Leberzellen - Sexualhormone
Verstärkt durch Schwangerschaft u. Kontrazepiva
¾Rotor Syndrom
Mutation der Bilirubinexportpumpe: multidrug resistance
related protein2, MRP2 – milde Form, kein Pigment

¾Leberzellschaden
virale, toxische Schädigung

Autor/In: Autor/In:

• Störung des Galleflusses aus den Canaliculi in die extrahepatischen


Gallengänge
 Störung des Galleflusses aus der Leber über die extrahepatischen Gallenwege
¾ Intrahepatische nicht-mechanische Ch:
in das Duodenum
Störung in der Leberzelle
¾ Extrahepatische mechanische Cholestase
¾ Intrahepatische mechanische Ch:
Störung in den intrahepatischen Gallenwegen: Cholangitiden

Autor/In: Autor/In:

Cholestase - Morphologie Mechanische Cholestase

 Komplette Obstruktion großer Gallengänge


 Ähnliche Morphologie bei Extra- und intrahepatischer Cholestase
Frühe Läsionen (bis 14 Tage)
 Morphologische Veränderungen bei extrahepatischer – mechanischer Perivenuläre canaliculäre Cholestase (erstes Zeichen)
Cholestase am stärksten ausgeprägt Ödematöse Auflockerung der PF
Entzündliche Infiltrate mit Ngz, Egz, Histiozyten
Verlängerte, geschlängelte interlobuläre Gallengänge

Autor/In: Autor/In:
Mechanische Cholestase
Ätiologie und Klinik Mechanische Cholestase

 Komplette Obstruktion großer Gallengänge  Komplette Obstruktion großer Gallengänge


Eingeklemmte Gallensteine Chronische Cholestase (mehrere Wochen bis
Tumore der Leber und des Pancreaskopfes mit Monate)
Obstruktion des D. choledochus/Papille Periportale canaliculäre Cholestase
Bilirubin × × × Ductulare Reaktion ×
 Inkomplette / partielle Obstruktion großer Gallengänge Cholatstase und Netzdegeneration in periportalen/ periseptalen Hepatozyten
Rezidivierende Gallensteinabgänge, Gallesludge Biliäre Rosetten,
Stenosen großer Gallengänge Gallepigment in Kupfferzellen
Bilirubin meist normal Galleinfarkte
Biliäre Fibrose

Autor/In: Autor/In:

Autor/In: Autor/In:

Autor/In: Autor/In:
Autor/In: Autor/In:

Giuseppe Zamboni Cord Langner MD


University of Verona Institute of Pathology
Ospedale SC Don Calabria, Medical University Graz /
Negrar, Italy Austria
giuseppe.zamboni@sacrocuore.it www.medunigraz.at/ENGIP

Inflammation and tumours of pancreas


and
extrahepatic bile ducts

Autor/In:

PANCREATIC LESIONS
Our map
Clinical questions

1. Is it a solid or cystic lesion?

2. Is it a neoplasm?
PANCREATIC LESIONS PANCREATIC LESIONS

Imaging Imacroscopy

Solid Cystic Solid Cystic

PANCREATIC LESIONS SOLID NEOPLASMS

Macroscopy

Solid Cystic
Glands+stroma Predominantly cellular

DC PEN ACC SPN


Ductal carcinoma Endocrine Neoplasm Acinar Cell Carcinoma Solid Pseudopapillary N.

PANCREATIC CARCINOMA PANCREATIC CARCINOMA

THE “SILENT KILLER” Epidemiology

• 4th leading cause of U.S. cancer death


• projected to be second (after lung cancer) by 2020
• Late clinical manifestations • Male to female ratio = 1.6:1

• Early infiltrative growth and metastases Sites


• Head: 60 - 70%; body: 5 - 15%; tail: 10 - 15%
Poor response to conventional and “target” • Head tumors: 50% with distention of biliary tree and jaundice; 85%
with extrapancreatic extension
therapy • Body / tail tumors: larger tumors at diagnosis; 25% have peripheral
venous thrombi
5 yrs survival: 3-5%

90% die within 1 year


PANCREATIC CARCINOMA NON-ADENOCARCINOMA
Neoplastic ducts outnumbered by non-neoplastic fibroblastic, vascular,
SOLID NEOPLASMS
and inflammatory cells surrounded by a rich extracellular matrix

MUC-1

Genetic landscape

DPC4-loss P53-pos
1. Endocrine Neoplasms
2. Solid Pseudopapillary Neoplasm
3. Acinar-cell Carcinoma

1. Endocrine neoplasms 1. Endocrine neoplasms


•Gender: no sex prevalence Composed of nests and trabeculae of uniform neuroendocrine cells without stromal fibrosis
Genetics: two types Separated into well differentiated tumors and poorly differentiated carcinomas
•Sporadic/MEN associated
1.MEN1-DAXX/ATRX,
•Most solid, rarely cystic mTOR (TSC2/PTEN/PIK3CA)
•Functioning/Non-functioning 2. TP53/RB1/P16

•Prognosis: grade dependent

SYNAPTOPHYSIN

CHROMOGRANIN A

2. Solid Pseudopapillary Neoplasm 2. Solid Pseudopapillary Neoplasm


• F/M: 7-8:1 • Metastases: 10%
Neoplasm of uncertain cellular differentiation, composed of solid nests and pseudopapillae in the
• Age: 50% second decade • Curable: 95% of cases degenerative areas

• Ubiquitary • 90% b-catenin-mutation The tumor cells are homogeneous, lack atypia and show nuclear positivity for b-catenin

• Solid/Cystic/Hemorrhagic • KRAS, p16, p53, DPC4-wild

b-Catenin-pos
3. Acinar Cell Carcinoma 3. Acinar Cell Carcinoma
•Gender: M/F 3,6:1 •50% metastases at Dx Highly cellular neoplasms, forming large nodules, lacking desmoplastic stroma

•Age: second decade •Prognosis: better than DC Monotonous tumor cells, arranged in solid sheets, nests and trabeculae with small glandular spaces
resembling the normal acinar structures. The neoplastic cells stain positively for trypsin
•Polyartralgia/polyartritis, • 20% b-catenin-mutation
fat necrosis • KRAS, p16, p53, DPC4-wild

Trypsin

Mucinous Cystic Neoplasm


Pancreatic Cystic Neoplasms Cystic epithelial neoplasms occurring almost exclusively in women,
showing no communication with the pancreatic ductal system,
composed of columnar, mucin-producing epithelium, supported by
ovarian-type stroma
Cystic

No duct connection Intraductal

MCN SCN IPMN


Mucinous Cystic Neoplasm Serous Cystic Neoplasm Intraductal Papillary Mucinous Neoplasm

Intraductal Papillary Mucinous Neoplasm IPMN Classification


(IPMN)
DIFFUSE / SEGMENTAL TYPE

A diffuse/segmental dilatation of the MPD >5 mm without other obstructive


causes
Macroscopic (cystic or mass forming) epithelial neoplasms with
ductal differentiation that grow primarily within the ductal
system; minimal size >0.5 cm

Relatively slow-growing neoplasms that reach large sizes before


they come to clinical attention

May be associated with (or progress to) invasive carcinoma


IPMN Classification SEROUS CYSTIC NEOPLASM
BRANCH TYPE Subtypes
A cystic dilatation of side branches of the pancreatic duct system >5 mm which
communicate with a non-dilated MPD. • MICROCYSTIC

• MACROCYSTIC (Oligocystic)

• SOLID

• VHL-ASSOCIATED

• CYSTADENOCARCINOMA

• Clear cuboidal cells


MIXED TYPE
A cystic dilatation of side branches of the pancreatic duct system >5 mm which • Glycogen-rich
communicate with a dilated MPD.
• No mucin production

• No atypia

Disease-specific mortality is almost nil

SCN - Microcystic SCN - Macrocystic


• 65%, F/M: 5:1 • 35%; F/M: 10:1
• Mean age 65 (20-85) • Mean age 50 (P:43;M:51)
• Ubiquitary
• Ubiquitary
• “Sponge-like”
• Uni/Oligolocular (d.>2 cm)
• Well circumscribed
• Central scar • Ill demarcated

• Non central scare


• Olmost certain preoperative diagnosis
• Follow-up • Frequently resected for uncertain
preoperative diagnosis
• Resection only with disabling symptoms

PANCREATIC LESIONS
Chronic pancreatitis
Clinical questions
Fibroinflammatory disorder in which the pancreatic acinar
compartment is replaced by fibrosis, eventually leading to
exocrine insufficiency

1. Is it a solid or cystic lesion? In some circumstances, the composition of the inflammatory


infiltrate and the pattern of fibrosis provide clues to the
etiology of the disease
2. Is it a neoplasm?
Histology on resected specimen remains the gold standard for
the diagnosis; however in “focal lesions” biopsy or cytology may
be useful
ADENOCARCINOMA DIAGNOSIS ADENOCARCINOMA
Loss of honeycomb pattern
Cytology Histology Cellular discohesion
Haphzard growth pattern

Loss of honeycomb pattern

Cellular discohesion

Irregular nuclear contours

Chromatin clearing and clumping

Fourfold anisonucleosis

Macronucleoli

Background necrosis

Atypical mitoses

Pancreatic Carcinoma Semplified etiological classification


Differential Diagnosis with Chronic Pancreatitis of chronic pancreatitis

1. Alcoholic ( and smoking-related ) CP


2. Obstructive CP
3. Hereditary CP
4. Autoimmune CP
5. Paraduodenal CP

M. C. Escher, Whiteblack

1.Alcoholic ( and smoking-related ) CP 1.Alcoholic ( and smoking-related ) CP

The hallmark:
Bile duct - Interlobular fibrosis
stenosis and dilatation

- Cysts:
Calcification - intrapancreatic (retention cysts Protein plugs
-or pseudocysts)
-extrapancreatic (pseudocysts)
Fibrosis
- Calcification
Wirsung obstruction and
dilatation - Wirsung duct: obstructed and dilated

Stones
Interlobular fibrosis
2. Obstructive CP 2. Obstructive CP

Wirsung
Neoplastic/non-neoplastic diseases:
Ampullary carcinoma
- Wirsung duct obstruction and dilatation
- Extensive loss of acinar tissue

- Inflammation

- Nerve hyperplasia

- Relative islets preservation (nacked islets)

duct Inflammation Nacked insulae

3. Hereditary CP - SPINK1+ Special types of pancreatitis, frequently


misdiagnosed as carcinoma

- Histologically similar to alcoholic CP


Wirsung
- Periductal and interlobular fibrosis.
1. Prevalent Solid Type
• Autoimmune Pancreatitis
- Dilated ducts

- Huge calcifications

- Periductal inflammation
2. Prevalent Cystic Type
• Paraduodenal Pancreatitis
Duct dilatation

4. Autoimmune Pancreatitis 4. Autoimmune Pancreatitis


Fibro-inflammatory condition, often mistaken for malignancy, characterized
Clinical identikit by a dense lymphoplasmacytic infiltrate, storiform fibrosis, obliterative
phlebitis, frequent elevation of serum and tissutal IgG4.
• Nonalcohol drinker, at any age
• No pancreatic pain Periductal inflammation

• Presence of jaundice
• Frequent increase of serum IgG4
• Clinical history of IgG4-RDs
• Response to steroids
5. Paraduodenal Pancreatitis 5. Paraduodenal Pancreatitis
A distinct form of chronic pancreatitis that involves the sovraampullary, intraduodenal
pancreatic tissue, centered on the minor papilla

Clinical identikit Histologically, with features similar to alcoholic CP and obstructive CP

• Strict male prevalence Intraduodenal


cysts
Middle age Intraduodenal
cysts
Papilla
minor


Groove
Heavy drinkers cysts

• Clinical presentation:
- Pain Intraduodenal
- Vomiting pancreas

- Jaundice
Pancreas
Protein
plugs

PANCREATIC PSEUDOCYST PANCREATO-BILIARY NEOPLASMS


Common features
Mostly unilocular, with blood-tinged fluid
The wall is thick and fibrotic
Pseudocysts are lined by granulation tissue, but lack of a lining epithelium 1.a PREVALENCE OF DUCTAL CARCINOMA

“ Hole ...

Steatonecrosis … without epithelium”


Extremely poor survival

PANCREATO-BILIARY NEOPLASMS PANCREATO-BILIARY NEOPLASMS


Common features Common features

Infiltrating Heterogeneous Infiltrating Heterogeneous


Ductal Entities Cholangioarcinoma Entities
Carcinoma (20%) (80%) (20%)
(80%)
• IPMN
• Biliary IPN
• MCN
• Biliary MCN
• SCN
• Bile duct adenoma
• SPT

• PEN

Highly malignant Most treatable Highly malignant Most treatable
(silent Killer) (curable) (curable)
IPMN: Intraductal Papillary Mucinous Neoplasms; MCN: Mucinous Cystic Neoplasm; SCN: Serous Cystic Neoplasm: Biliary IPN: Biliary Intraductal Papillary Neoplasms; Biliary MCN: Biliary Mucinous Cystic Neoplasm
SPT: Solid Pseudopapillary Neoplasm; PEN; Pancreatic Endocrine Neoplasm
PANCREATO-BILIARY NEOPLASMS PANCREATO-BILIARY NEOPLASMS
Common features Common features

1.b SIMILAR PREINVASIVE NEOPLASMS


1.b SIMILAR PREINVASIVE NEOPLASMS
1. PanIN 1. BilIN
1. PanIN 1. BilIN
INVASIVE CARCINOMA
POOR PROGNOSIS

INVASIVE CARCINOMA
POOR PROGNOSIS
2. IPMN 2. Biliary IPN
3. MCN 3. Biliary MCN

INVASIVE CARCINOMA
BETTER PROGNOSIS

PanIN: Pancreatic Intraepithelial Neoplasia; BilIN: Biliary Intraepithelial Neoplasia

Intraductal Mucinous Neoplasms Mucinous Cystic Neoplasms


Pancreas Biliary Pancreas Biliary
IPMN IPN MCN MCN
• ADENOMA • ADENOMA
• BORDERLINE • BORDERLINE
• CARCINOMA • CARCINOMA

a. Non-invasive a. Non-invasive
b. Invasive b. Invasive

Slight male prevalence Slight male prevalence Female prevalence Female prevalence
Intraductal growth Better prognosis than PDC Intrabiliary growth No duct connection
Betterprognosis
Better prognosis than
thanPDC
PDC Ovarian-type stroma
Head-Diffuse type Intra-extrahepatic Body-tail Intrahepatic
Branch type Ovarian-type stroma Ovarian-type stroma

BILIARY CARCINOMA BILIARY CARCINOMA


Adenocarcinoma with “pancreatobiliary” features characterized by irregular glands, (Liver Cancer Study Group, Japan)
resembling bile ducts or pancreatic ducts associated with desmoplastic stroma and
frequent perineural infiltration 1.Sclerosing Periductal-infiltrating
Most frequent
Intrahepatic Perihilar Low resectability
(peripheral) Klatskin
5 yrs survival: 15%

2.Nodular Mass-forming
Annular lesions
costricting bile duct

5 yrs survival: 40%


3.Papillary Intraductal growth
Intraductal growth
Highest resectability
Distal
(extrahepatic) 5 yrs survival: 80%
Ampullary carcinoma
AMPULLARY CARCINOMA
Adenocarcinoma with epicenter at ampulla Two main histological subtypes
The presence of preinvasive component at ampulla is useful for diagnosis

Intestinal Pancreatobiliary

Papilla

Bile duct

Wirsung

Intestinal /Pancreatobiliary type and Survival PANCREAS and BILIARY SYSTEM

Intestinal Pancreatobiliary COMMON EMBRIOLOGY

Pancreatic Undifferentiated Differentiated


buds epithelium epithelium

Westgaard et al, BMC Cancer-2008

www.valpolicella.it