CARCINOMA HEPATOCELULAR CLÁSICO EN UNA

PACIENTE DE 29 AÑOS SIN ANTECEDENTES DE

ENFERMEDAD HEPÁTICA: UNA PRESENTACIÓN
INUSUAL

AUTOR PRINCIPAL
GUZMÁN ALONSO CASAL
HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALENCIA. VALENCIA

COLABORADORES

PABLO TOLOSA ORTEGA, AINA IRANZO SABATER, RICARD BORRAS FERRERES, ANAÍS MOSCARDÓ NAVARRO

SUPERVISIÓN
NOELIA TARAZONA LLAVERO

CASO CLÍNICO

Diagnóstico clínico

Presentamos el caso clínico de una paciente de 29 años diagnosticada en abril de 2016 de un

carcinoma hepatocelular clásico avanzado por metástasis óseas con componente de partes blandas a
nivel femoral izquierdo que debutó con dolor y posterior fractura patológica de cadera.

Anamnesis

ANTECEDENTES PERSONALES:

Sin alergias medicamentosas conocidas. Sin antecedentes personales de interés excepto

hipercolesterolemia familiar en tratamiento con rosuvastatina 20 mg al día y ezetimiba 10 mg al día. Sin
antecedentes oncológicos familiares

MOTIVO DE CONSULTA:

Consulta en marzo de 2016 en Urgencias Médicas por dolor en cadera izquierda de 4 meses de
evolución que no cede a pesar de analgesia de primer escalón de la OMS.

Exploración física

ECOG-PS 2 por dolor en cadera izquierda invalidante.

Concurso +mir de Casos Clínicos para Residentes de Oncología Médica 2017 ISBN: 978-84-7989-748-2 Página 1
No hay deformidad, crepitación ni hematoma. Sin acortamiento ni actitud en rotación externa ni interna.
Movilidad activa conservada. Rotaciones tanto a 0º como a 90º conservadas pero dolorosas. No hay
dolor durante la compresión axial, tampoco en la palpación trocantérea ni inguinal.

El resto de la exploración física destaca una hepatomegalia de tres traveses de dedo no dolorosa.

Pruebas complementarias

El 14/03/16, se realiza tomografía computarizada (TC) donde se identifica una lesión lítica en región
intertrocantérea-diáfisis proximal del fémur izquierdo con adelgazamiento y ruptura de la cortical, así
como componente de partes blandas asociado.

Analítica: debemos destacar únicamente una hipertransaminasemia G2 de meses de evolución que

habían asociado al tratamiento hipolipemiante.

Diagnóstico

Ante una paciente de 29 años con una lesión osteoblástica en cadera izquierda, tras presentar el caso
en Comité de Tumores Musculoesqueléticos y no disponer de diagnóstico histológico, se decide biopsia
excisional. Previo a la intervención, el 30/3/16, presenta fractura patológica de cadera izquierda. El 1 de
abril de 2016 se realiza toma de biopsia quirúrgica tras la cual se produjo sangrado procediendo
mediante radiología intervencionista a la embolización de la arteria circunfleja femoral lateral con
posterior cese del sangrado.

El 07/04/16 se realiza enclavado medular de fémur izquierdo sin complicaciones.

Se completó estudio mediante TC toracoabdominopélvica (fig. 1) en la que se evidencian masas

hepáticas heterogéneas e hipervasculares sugestivas de hepatocarcinoma fibrolamelar.

Se realiza analítica completa con alfa-fetoproteína, serología hepática y pruebas de autoinmunidad.

Destaca una alfa-fetoproteína (AFP) de 182,6 ng/ml; hipertransaminasemia G2; GOT > GPT desde el
inicio, con un índice de MELD de 9. El resto de estudios son negativos por lo que la sospecha
diagnóstica inicial fue de un hepatocarcinoma fibrolamelar estadio IV por metástasis óseas. No se
realizó biopsia hepática para confirmar el diagnóstico por el alto riesgo de sangrado de la paciente.

Sin embargo, el resultado definitivo de la anatomía patología es de metástasis por hepatocarcinoma

celular clásico con positividad débil a moderada y difusa para hepatocito en todas las células tumorales
(fig. 2). Se muestra discrepancia con las imágenes radiológicas, edad de la paciente y antecedentes.

Tratamiento

En un primer momento, ante sospecha de un hepatocarcinoma variante fibrolamelar por la edad de la

Concurso +mir de Casos Clínicos para Residentes de Oncología Médica 2017 ISBN: 978-84-7989-748-2 Página 2
paciente, imágenes radiológicas y ausencia de factores de riesgo, se inicia, dado el riesgo de sangrado
de la paciente y la inestabilidad secundaria a la biopsia excisional, primera línea de tratamiento
quimioterápico con esquema gemcitabina 1000 mg/m2 + oxaliplatino 100 mg/m2 cada 14 días, siendo el
primer ciclo el 14/04/16.

Recibe un total de 3 ciclos, el último el 13/05/16. Presenta aumento progresivo de la AFP, con un valor
de 182,60 ng/ml previo al inicio del tratamiento y de 939,20 ng/ml tras el último ciclo (fig. 3), así como
deterioro de la función hepática con aumento de la bilirrubina 1,22 mg/dl. Se solicita nueva TC para
descartar progresión de enfermedad (11/5/16), manteniendo criterios de enfermedad estable.

Se realiza en este momento FibroScan® tras estabilización de la paciente que objetiva una fibrosis
grado 4 (40,9 Kp) compatible con cirrosis hepática.

Se completó el estudio con una gastroscopia donde no se aprecian varices esofágicas ni signos de
gastropatía por hipertensión portal.

Tras comentar en Comité de Tumores Hepatobiliares con el radiólogo, sin objetivar progresión de
enfermedad pero, dado el aumento progresivo de la AFP, el empeoramiento de la función hepática y la
confirmación histológica de que nos encontramos ante un hepatocarcinoma clásico BCLC estadio C, se
decide suspender el tratamiento quimioterápico e inicio de sorafenib 200 mg/12 h con aumento
progresivo según tolerancia hasta progresión o toxicidad.

Discusión

El carcinoma hepatocelular (CHC) es el tumor primario más frecuente del hígado, con una morbilidad y
mortalidad significativa(1). Afecta principalmente a pacientes con cirrosis secundarias a virus de la
hepatitis B/C y alcohol. Sin embargo, sólo un 0,5-1 % de los CHC se diagnostican en < 20 años de
edad y parece estar relacionado con afectación hepática crónica producida por colestasis,
enfermedades metabólicas, virales (hepatitis B y C), enfermedades genéticas (como la atresia biliar, la
tirosinemia hereditaria y la enfermedad de almacenamiento de glucógeno tipo I)(2).

El carcinoma hepatocelular variante fibrolamelar es más ampliamente reconocido como una entidad
clínica distinta del CHC. Se puede diagnosticar en pacientes más jóvenes, con parénquima hepático
sano y tiene un pronóstico relativamente bueno. La etiología del carcinoma fibrolamelar sigue siendo
incierta. Típicamente ocurre en ausencia de inflamación o fibrosis hepática subyacente, y no se ha
identificado ninguna lesión histológica precursora del carcinoma fibrolamelar. La patogénesis molecular
del carcinoma fibrolamelar es poco conocida. Sin embargo, recientemente se ha descubierto una
mutación en DNAJB1-PRKACA presente sólo en esta variante que explicaría la patogénesis de esta
enfermedad y ayudaría al diagnóstico de pacientes en los que existe discrepancia como en nuestro
caso. Presenta menos alteraciones cromosómicas que el CHC, pero se han observado ganancias
frecuentes del cromosoma 1q. Se han descrito también sobreexpresión de genes en las vías de RAS,
MAPK y PIK3. A diferencia del CHC asociado a virus, la inestabilidad epigenética es rara en el
carcinoma fibrolamelar(3). En nuestra paciente, intentamos determinar la mutación pero no
disponíamos de tejido tumoral íntegro para dicha evaluación. El tratamiento estándar se puede

Concurso +mir de Casos Clínicos para Residentes de Oncología Médica 2017 ISBN: 978-84-7989-748-2 Página 3
considerar un régimen basado en platino como XELOX (capecitabina + oxaliplatino) o GEMOX
(gemcitabina + oxaliplatino). Ante la sospecha inicial de que nuestra paciente no se correspondía con
un CHC, decidimos administrar tratamiento quimioterápico con GEMOX(4).

Tras 4 ciclos no se detectó ningún beneficio clínico. Se realizó una TC de valoración de respuesta
donde no se observaban cambios significativos respecto al inicio del tratamiento. Sin embargo, se
produjo un deterioro de la función hepática, elevación de la AFP y el FibroScan® objetivó una cirrosis
hepática. Estos hallazgos nos orientan definitivamente hacia el diagnóstico de un carcinoma
hepatocelular clásico BCLC C(5).

Como hemos comentado, durante la presentación del caso, nuestra paciente debuta con una fractura
patológica en fémur izquierdo. Es conocido que las metástasis extrahepáticas en CHC son infrecuentes.
Se han descrito en pulmón (55 %), ganglios linfáticos (53 %), óseas (28 %), suprarrenales (11 %),
carcinomatosis peritoneal (11 %) y sistema nervioso central (2 %). En ocasiones, las metástasis óseas
es la presentación inicial de CHC, que se presenta como dolor esquelético o fracturas patológicas(6).

Debido a la confirmación diagnóstica de CHC, se suspendió el tratamiento quimioterápico con GEMOX.

El tratamiento paliativo tiene como objetivo mejorar la supervivencia manteniendo la calidad de vida del
paciente. Se decide inicio de nueva línea con sorafenib 200 mg/día inicialmente basándose en los
resultados del ensayo fase III SHARP(7), donde se demostró que sorafenib prolongaba la mediana de
supervivencia y el tiempo a la progresión cerca de 3 meses en pacientes con hepatocarcinoma celular
avanzado. Sorafenib es un inhibidor multitirosina quinasa que bloquea PDGF, VEGF, c-Kit y RAF.
Sorafenib se metaboliza principalmente por metabolismo oxidativo en el hígado (mediado por el
CYP3A4) y la glucuronidación (mediada por la UGT1A9).

Los efectos secundarios comunes (cualquier grado en más del 30 % de los pacientes) son diarrea,
erupción cutánea, disnea, astenia y síndrome mano-pie. En el ensayo aleatorizado fase III de sorafenib
en CHC no resecable, mencionando anteriormente, el 1 % de los pacientes tenían toxicidad hepática
grado IV, aunque la mayoría de estos pacientes tenían cirrosis Child Pugh A basal.

En caso de progresión o intolerancia a sorafenib como en el caso de nuestra paciente se disponen

actualmente de dos fármacos como son regorafenib y nivolumab. El estudio fase III aleatorizado
RESOURCE demostró que regorafenib 160 mg/día era el único tratamiento sistémico que proporciona
beneficio en la supervivencia en pacientes con CHC que han progresado a tratamiento con sorafenib(8)
con una tasa de respuesta del 7 %. Más recientemente, la inmunoterapia llega también a esta entidad
con el estudio CheckMate 040, un estudio fase 1/2 no comparativo de escalación de dosis y expansión
informó de que nivolumab, un anticuerpo monoclonal humano de tipo inmunoglobulina G4 que se une al
receptor de muerte programada 1 (PD-1) evitando su unión a los ligandos PD-L1 y PD-L2, tenía un
perfil de seguridad manejable y tasas de respuesta objetivas de 15-20 % independientemente de la
línea de terapia en pacientes con CHC avanzado(9).

A pesar de los avances que se han producido en los últimos años, es necesario un mejor entendimiento
de la patogénesis de la enfermedad sobre todo en adultos jóvenes, y nuevos avances en el tratamiento
sistémico que aumenten la mediana de supervivencia. El carcinoma hepatocelular es un tumor
frecuentemente mutado(10) y si tenemos en cuenta los datos presentados en ASCO de este año en

Concurso +mir de Casos Clínicos para Residentes de Oncología Médica 2017 ISBN: 978-84-7989-748-2 Página 4
cáncer de colon donde los pacientes jóvenes (< 45 años) con alta carga mutacional responden mejor a
inhibidores checkpoint, parece lógico pensar que en la era de la inmunoterapia sea, en este sentido,
donde se produzcan los mayores progresos en el futuro.

Bibliografía

1. Torre LA. Global cancer statistics. [Internet] Cancer Journal for Clinicians. 65(2):87-108, 2015

2. Kelly D. Hepatocellular carcinoma in children. . [Internet] Clinics in liver disease. 19(2):433-47, 2015

3. Riggle KM. Fibrolamellar hepatocellular carcinoma: mechanistic distinction from adult hepatocellular
carcinoma. [Internet] Pediatr Blood Cancer. 63(7):1163-7, 2016

4. Gras P. Prolonged Complete Response after GEMOX Chemotherapy in a Patient with Advanced
Fibrolamellar Hepatocellular Carcinoma. [Internet] Case Rep Oncol. 5(1):169-72, 2012

5. Llovet JM. Prognosis of hepatocellular carcinoma: the BCLC staging classification. [Internet] Semin
Liver Dis. 19: 329-338, 1999

6. Becker A. Extrahepatic Metastases of Hepatocellular Carcinoma: A Spectrum of Imaging Findings.

[Internet] Canadian Association of Radiologists Journal. 65:60-66, 2014

7. Llovet JM. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. [Internet] N Engl J Med. 359(4):378-90,
2008

8. Bruix J. Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib
treatment (RESORCE): a randomised, double-blind, placebo-controlle. [Internet] Lancet. 289:56-66,
2017

9. EI-Khoueiry. Nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 040): an

open-label, non-comparative, phase 1/2 dose escalation and expansion. [Internet] Lancet. doi:
10.1016/S0140-6736(17)31046-2, 2017

10. Lawrence MS. . Mutational heterogeneity in cancer and the search for new cancer-associated
genes. [Internet] Nature. 499(7457):214-8, 2013

230

Concurso +mir de Casos Clínicos para Residentes de Oncología Médica 2017 ISBN: 978-84-7989-748-2 Página 5
Figura 1: Figura 1. 01/04/16 Masas heterogéneas hipervasculares de predominio en el lóbulo hepático
derecho con ocupación de gran parte del mismo de hasta 108 mm.

60

Figura 2: Figura 2. Parte superior: H&E 20x. Proliferación neoplásica sólida conformada por células de
núcleos redondeados y cromatina vesiculada, nucleolo prominente y abundante citoplasma amplio y
poligonal de aspecto eosinófilo granular con áreas claras. Se disponen conformando trabéculas bien
definidas que rodean espacios sinusoidales de aspecto hepatoide.
Parte inferior: Hepatocyte 40x. Positividad débil a moderada y difusa en todas las células tumorales.
Cedido por el servicio de Anatomía Patológic

Concurso +mir de Casos Clínicos para Residentes de Oncología Médica 2017 ISBN: 978-84-7989-748-2 Página 6