Sie sind auf Seite 1von 40

25 November 1999 Supplement to Volume 402 | issue no. 6760 www.nature.

com

Allergy and asthma


Introduction:

M
ost of us are familiar with the consequences of allergic disease.
We all know people who are affected by a condition such as hay B2 The epidemic of allergy
fever, asthma or eczema. The costs to public health and the and asthma
economy are massive and growing, and a major research effort has been Stephen Holgate
underway for many years to understand these diseases. Despite much
progress, allergic diseases still present significant puzzles, which hinder
the development of effective therapies. This supplement provides a Reviews:
framework for tackling these puzzles — an overview of current thinking, B5 The alliance of genes and
from the ultimate causes of allergic disease to the plethora of approaches environment in
that are being contemplated for therapeutic intervention. asthma and allergy
Allergies are disorders of the immune system. In healthy individuals, William Cookson
the immune system is poised between maximizing protection from
unwelcome invasion or internal imbalance, and minimizing harmful
over-reaction to external or internal events. But in allergic disease, B12 The role of allergy in the
Cover illustration this delicate balance is disturbed, with consequent adverse effects on development of asthma
Scanning electron micrograph of morbidity and mortality. P. G. Holt, C. Macaubas,
a house dust mite superimposed
Although allergic diseases can affect people in different ways, they P. A. Stumbles
on a photomicrograph of an
asthma sufferer’s airway, which is have many features in common. Underlying these diseases, there seems to & P. D. Sly
blocked with fibrin and be a sequence of events that may begin as early as during fetal life, and
eosinophils. (Images courtesy of that leads inexorably to allergy. Understanding these early events will
A. Syred/SPL and A. J. Frew.) provide new opportunities to curb the development of allergic disease. B18 Induction and regulation
The development of allergic disease depends on many factors, both of the IgE response
genetic and environmental. Pollution clearly plays its part, but the cast of David B. Corry
players and their mechanisms of interaction are highly complex. It is the & Farrah Kheradmand
Nature London great number of the factors influencing allergy that makes it difficult to
Porters South, 4 Crinan St,
London N1 9XW, UK decide where to focus efforts aimed at cure and prevention.
Tel +44 171 833 4000 Whether from the perspective of a researcher, a health-care provider,
or indeed a sufferer, we are confident that you will find much useful B24 Signalling through the
Fax +44 171 843 4596/7
e-mail: nature@nature.com information within these pages. We are very pleased to acknowledge high-affinity IgE
http://www.nature.com Schering-Plough, whose financial support helped to make this receptor Fc�RI
supplement possible. Helen Turner
Nature Washington
968 National Press Building,
& Jean-Pierre Kinet
529 14th St NW, Philip Campbell Editor, Nature Ursula Weiss Associate Editor

Washington DC 20045, USA

Tel +1 202 737 2355

Fax +1 202 628 1609 B31 Therapeutic strategies for

e-mail: nature@naturedc.com allergic diseases

http://www.nature.com

Peter J. Barnes
Nature Tokyo Editor, Nature : Production Editor: Production Manager:

Shin-Mitsuke Building (4F), Philip Campbell Simon Gribbin Yvonne Strong

3-6 Ichigaya Tamachi, Supplement Art Editor: Publisher:

Shinjuku-ku, Editors: Majo Xeridat Liz Allen


B39 Glossary

Tokyo 162, Japan Mark Patterson, Layout:

Tel +81 3 3267 8751


Fax +81 3 3267 8746 Ursula Weiss Nicola Barker
e-mail: nature@naturejpn.com
http://www.naturejpn.com
Nature® (ISSN 0028-0836) is published weekly on Thursday, except the last week in December, by Macmillan Magazines Ltd (Porters South, 4 Crinan Street, London N1 9XW). Registered as a newspa­
per at the British Post Office. Annual subscription for the Americas US$595 (institutional/corporate), US$159 (individual making personal payment). Canada residents please add 7% GST (No.
140911595). North and South American orders to: Nature, Subscription Dept, P. O. Box 5055, Brentwood, TN 37024-5055, USA. Other orders to Nature, Brunel Road, Basingstoke, Hants RG21 2XS, UK.
Periodicals postage paid at New York, NY 10010-1707, and additional mailing offices. Authorization to photocopy material for internal or personal use, or internal or personal use of specific clients, is
granted by Nature to libraries and others registered with the Copyright Clearance Center (CCC) Transactional Reporting Service, provided the base fee of $12.00 an article (or $2.00 a page) is paid direct
to CCC, 222 Rosewood Drive, Danvers, MA 01923, USA. Identification code for Nature: 0028-0836/99 $12.00+$2.00. US Postmaster send address changes to: Nature, PO Box 5055, Brentwood, TN
37024-5055. Published in Japan by Nature Japan K.K., Shin-Mitsuke Bldg. 36 Ichigaya Tamachi, Shinjuku-ku, Tokyo 162, Japan. © 1999 Macmillan Magazines Ltd.

NATURE | VOL 402 | SUPP | 25 NOVEMBER 1999 | www.nature.com © 2000 Macmillan Magazines Ltd B1
introduction

The epidemic of
allergy and asthma

Stephen T. Holgate

Allergic diseases, such as asthma, rhinitis, eczema and food allergies, are
reaching epidemic proportions in both the developed and developing world. Key
factors driving these rising trends are increased exposure to sensitizing
allergens and reduced stimulation of the immune system during critical periods
of development. In allergic disease, there is a polarization of T-lymphocyte
responses, and enhanced secretion of cytokines involved in regulation of
immunoglobulin E, mast cells, basophils and eosinophils, ultimately leading to
inflammation and disease. A clear understanding of the cellular and molecular
mechanisms of allergic disease and the complex interplay between genetic and
environmental factors will undoubtedly create new opportunities for public
health and therapeutic interventions.

disorders caused by new allergens such as cells occurs through antigen-processing


nuts, soya and latex. cells, such as dendritic cells. A major break­
At one extreme, anaphylaxis and asthma through in our understanding of the patho­
can be life threatening and every year there physiology of allergy, irrespective of the
occur deaths often in young people that are organ in which the phenotype is expressed,
avoidable. Fortunately, most allergic disor­ has been the discovery that, in response to
ders are not life threatening, but they all allergens, T lymphocytes produce a restrict­
cause distress and misery for millions — ed array of cytokines encoded in a small
often at a time in their lives when they should cluster on the long arm of chromosome 5 at
be most active. Allergic rhinitis, asthma and bands 31–33 (chromosome 5q31–33),
eczema all interfere with sleep, intellectual which has been shown to be the IL-4 gene

T
functioning and recreational activities, cluster. The proinflammatory cytokines are
he foundations of allergy* have whereas food allergy leads to considerable produced in particular by a subtype of T
evolved slowly, beginning with John anxieties for fear of inadvertently ingesting helper cells known as Th2. The other T
Bostock’s description of catarrus the offending allergen. helper subtype, Th1, tends to antagonize the
aestivus or hay fever (1819), Charles Black­ allergic response (Fig. 1). Factors that select
ley’s recognition of pollen grains as causative The basis of allergy for Th2 responses include low-affinity bind­
agents (1873), the discovery of a transferable With the exception of insect anaphylaxis, the ing of the allergen peptide to the groove of
tissue-sensitizing factor in the serum by process of sensitization usually results from major histocompatibility complex (MHC)
Prausnitz and Küstner (1921) and, finally, contact of allergens with mucosal surfaces. class II, selective use of co-stimulatory mol­
the identification of this factor as an In the case of respiratory allergy, it is ecules (for example, engagement of T-cell
immunoglobulin subclass (immunoglobulin exposure to aeroallergens that is important, CD28 by CD86 in preference to CD80) and
E or IgE) by Johansen in Sweden and the asthma being associated more with indoor reduced dendritic cell secretion of IL-12. The
Ishizakas in the United States (1967)1. The allergens derived from dust mites, pets and microenvironment in which the dendritic
past 30 years has witnessed a spectacular fungi, whereas seasonal rhinoconjunctivitis cell finds itself is also emerging as an impor­
increase in our knowledge of the cellular and requires exposure to grass and tree pollens. tant determinant of the balance between
molecular mechanisms of allergic disease The nature of the allergen itself seems impor­ interferon-� (IFN-�)-producing Th1 cells
(Fig. 1), which has been paralleled by the tant, with many inhalant allergens exhibiting and proallergic Th2 cells. One suggestion is
rising trends in the incidence and health enzymic activities (for example, Der P1 and that prostaglandin E2 produced by epithelial
impacts of these diseases worldwide2. Der P9 from dust mites4). In an experimental cells, inhibits IL-12 production by dendritic
Whereas in Bostock’s and Blackley’s day hay setting, simultaneous exposure to allergen cells, thereby favouring a Th2 response.
fever was a rare disorder restricted to the and proteolytic activity enhances sensitiza­ The property of dendritic cells to acquire a
privileged class, as we approach the millen­ tion, possibly by disrupting epithelial tight phenotype that is capable of directing T-cell
nium almost half the population of the West junctions. This might in turn allow greater cytokine polarization has led to the sugges­
demonstrates sensitization to one or more access of allergen to dendritic cells or inter­ tion that there are two types of dendritic cell
environmental allergens. In countries such as rupt critical molecules involved in IgE designated DC1 and DC2 (ref. 6). But in mice,
Britain or Australia, this translates to 1 in 4 regulation such as the low-affinity receptor lung tissue macrophages with some proper­
children under the age of 14 years having for IgE (CD23) and the interleukin (IL)-2 ties of dendritic cells are capable of shutting
asthma and 1 in 5 having eczema3. Added to receptor (CD25)4,5. In the case of food down local T-cell responses, a mechanism
this is the occurrence of serious allergic allergens, the biological challenge for the that may help explain why all individuals
allergens is to survive digestion. testing positive for an allergic reaction are
*Terms in italic are defined in the glossary on p. B39. Communication between allergens and T not asthmatic7.
B2 © 2000 Macmillan Magazines Ltd NATURE | VOL 402 | SUPP | 25 NOVEMBER 1999 | www.nature.com
introduction

Dendritic E
cell Th2 cell B cell

– +
IL-12 IL-4
Allergen + Allergen
IL-10 IL-13
– IgE
IL-3, IL-4
– IL-6, IL-9 SEC
IFN-γ
Mast
M
IL-3, IL-5 cell

GM-CSF

Bacteria IL-12
+ M
Viruses
IC IC
Inflammatory
Dendritic Th1 cell Eosinophil mediators
cell
IC
Figure 1 Proposed cellular and molecular mechanisms of allergy. Both soluble mediator and cognate
interactions between dendritic cells and naive CD4+ T cells direct their differentiation to the Th2 Figure 2 Transmission electron micrograph of
phenotype with the capacity for enhanced secretion of cytokines encoded in the IL-4 gene cluster on allergic asthmatic bronchial mucosa showing
chromosome 5q31–33. Th2 polarization is effectively suppressed if T cells are driven along the Th1 epithelial disruption (E), subepithelial collagen
pathway by IL-12 to produce increased IFN-�. It is suggested that exposure to bacterial and possibly deposition (SEC), myofibroblasts (M) and
viral ‘danger’ signals at a critical time during immune development in childhood enhances Th1 at the inflammatory cell infiltrates (IC) (�1,060).
expense of Th2 polarization producing protection against allergy.

Helper T cells are not the only source of chronic allergic disease, including the pro­ dase A. The high content of neutral proteases
proallergic cytokines. Mast cells, basophils, duction of inflammatory mediators. Release in mast-cell granules implies important
eosinophils, CD8+ T cells and, under certain of histamine and cysteinyl leukotrienes mediator functions. For example, tryptase
circumstances, bronchial epithelial cells, account for most of the early- and late-phase can activate one of the protease-activated
fibroblasts and smooth muscle can all responses, although the cellular origin of receptors (PAR-2) expressed on the surface of
produce cytokines encoded by the IL-4 gene these mediators may differ — mast cells in endothelial and epithelial cells. This leads to
cluster8. the early phase and eosinophils, basophils enhanced cytokine production, and the
and macrophages in the late phase. expression of adhesion molecules that selec­
IgE as the allergic trigger The discovery of histamine by Dale and tively recruit eosinophils and basophils13.
Both asthma and eczema are considered to Laidlaw in 1911 created a new science — Although mast cells contribute to chronic
be primarily T-cell-mediated disorders with immunopharmacology. Histamine H1­ airway inflammation, it is activated
IgE serving as an important trigger. In asth­ antagonists are first-line drugs for the treat­ eosinophils that are considered to mediate
ma, this view is supported by the efficacy of a ment of anaphylaxis, rhinoconjunctivitis most of the disordered airway function char­
humanized blocking antibody directed and urticaria but are singularly ineffective in acteristic of this disease. Their selective
against T cells9. Detailed knowledge of the asthma and eczema. The discovery of slow recruitment and activation is a characteristic
site of molecular interaction between IgE reacting substance by Feldberg and Kellaway feature of asthma, whether allergic or non­
and the high-affinity IgE receptor (Fc�R1) in 1938 and its subsequent chemical charac­ allergic. Until recently, relatively little was
has also enabled mouse monoclonal anti­ terization in 1979 by Bengt Samuelsson’s known about how eosinophils released their
bodies to be developed that selectively bind group as a mixture of three cysteinyl mediators in allergic tissue responses. The
to the relevant IgE epitopes. By splicing leukotrienes — LTC4, LTD4 and LTE4 — has recent recognition that, in the presence of
sequences encoding the antigen-binding stimulated the development of antagonists IL-4 or IL-13, tissue but not circulating
regions of one of these monoclonal antibod­ for this class of lipid mediator11. It seems that eosinophils express Fc�R1 provides one
ies into a human IgG framework, a therapeu­ this new asthma treatment is especially effec­ mechanism whereby the local cytokine
tic antibody (MAb E-25) has been tive in a sub-population of asthmatics who milieux is able to create allergen-responsive
developed10. Administration of MAb E-25 to are intolerant of aspirin and other non­ cells, while cleavage of eosinophil PAR-2
allergic asthmatic subjects led to rapid elimi­ steroidal anti-inflammatory drugs and who receptors by mast cell tryptase offers another.
nation of circulating IgE to almost exhibit enhanced LTC4 synthase activity11,12. Eosinophil recruitment from the circula­
undetectable levels and was paralleled by a Understanding the factors that regulate the tion into a tissue subjected to an allergic
marked reduction in Fc�R1 expression. Over synthesis and release of these mediators from response requires signals to reach the bone
a period of 9 weeks, this treatment markedly mast cells, eosinophils, macrophages and marrow. IL-5 is highly effective at releasing
attenuated the early-phase (mast-cell depen­ monocytes, as well as understanding genetic eosinophils and their precursors from the
dent) and late-phase (inflammatory) bron­ variants of the cysteinyl-LT1 receptor and its bone marrow14. Thus, in allergic asthma,
choconstriction to inhaled allergen. The effi­ promoter, will create an opportunity for both the circulating and sputum eosinophil­
cacy of MAb E-25 in treating chronic asthma using genetic screening as a method for ia before and after allergen exposure were
and rhinitis is evidence for a key role of IgE in predicting drug responsiveness (pharmaco­ effectively suppressed by a single injection of
chronic allergic inflammation, although not genetics). a humanized blocking anti-IL-5 monoclonal
all patients responded equally well9. Human mast cells can be classified on the antibody15. A similar effect has been
basis of their granule content of neutral observed with human recombinant IL-12,
The effectors of allergic disease proteases. All mast cells contain the unique in this case operating by the suppression of
Although IgE production is associated close­ four-chained neutral protease tryptase, but IL-5 and other Th2 cytokine production by
ly with allergic hypersensitivity responses, a only those located in connective tissue are INF-� (Fig 1). In contrast to similar experi­
wide range of cellular responses underlies enriched with chymase and carboxypepti­ ments conducted in animal ‘models’ of
NATURE | VOL 402 | SUPP | 25 NOVEMBER 1999 | www.nature.com © 2000 Macmillan Magazines Ltd B3
introduction

asthma, neither of these treatments affected transplantation18. Stephen T. Holgate is in the Respiratory, Cell &
the early or the late bronchoconstriction In all types of asthma, fragility and activa­ Molecular Biology Research Division of the School
responses, nor bronchial hyperresponsiveness tion of the bronchial epithelium, prolifera­ of Medicine, University of Southampton, Mail
in humans. These highly selective interven­ tion of the underlying myofibroblasts and Point 810, Southampton General Hospital,
tions in allergic asthma not only question the the laying down of ‘repair’ collagens (types I, Tremona Road, Southampton SO16 6YD, UK.
interpretation of relatively acute animal III and V) in the lamina reticularis, which e-mail: sth@soton.ac.uk
models, but also the primacy of eosinophils causes thickening of the sub-basement 1. Cohen, S. G. & Samter, M. (eds) Classics in Allergy (NIH
as mediator-secreting cells in asthma. One membrane region, are as characteristic of the Symposia Foundation, California, 1992).
2. Peat, J. & Li, J. Reversing the trend: reducing the prevalence of
interpretation for the findings is that reduc­ disease as the presence of activated mast cells asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 103, 1-10 (1999).
ing circulating and sputum eosinophils may and eosinophils (Fig. 2). These unique 3. Beasley, R. [for the International Study of Asthma and Allergies
not reflect a parallel reduction in primed pathological features of asthma indicate in Childhood (ISAAC) Steering committee] Worldwide
variations in the prevalence of symptoms of asthma, allergic
eosinophils already resident in the airways, strongly that reactivation of the epithe­
rhinoconjunctivitis and atopic eczema. Lancet 351, 1225-1232
especially as in asthma protection of tissue lial–mesenchymal trophic unit occurs (1998).
eosinophils from apoptosis is at least as which, in the fetus, is involved intimately in 4. Robinson, C. et al. On the potential significance of enzymatic
important as new cell recruitment16. In this lung growth and branching19. In asthma, the activity of mite allergens to immunogenicity. Clues to structure
and function revealed by molecular characterisation. Clin. Exp.
regard, granulocyte-macrophage colony­ same morphogenetic signalling molecules, Allergy 27, 10-21 (1997).
stimulating factor (GM-CSF) produced by including the epidermal growth factor fami­ 5. Schulz, O., Sewell, H. F. & Shakib, F. The interaction between the
the epithelium and subepithelial myofibrob­ ly, transforming growth factors, basic and dust mite antigen Der P1 and cell signalling molecules in
lasts as well as eosinophil contact with matrix acidic fibroblast growth factors, nerve amplifying allergic disease. Clin. Exp. Allergy 29, 439-444
(1999).
proteins are especially relevant. growth factors, vascular endothelial growth 6. Kapsenberg, M. L., Hilkens, C. M. U., Wiesenga, E. A. &
factor and keratinocyte growth factor and Kalinski, P. The paradigm of type 1 and type 2 antigen­
Allergy: nature or nurture their respective receptors, are either over­ presenting cells. Implications for atopic allergy. Clin. Exp.
Allergy 29(Suppl. 2), 33-36 (1999).
Asthma clusters in families. The role of expressed or exhibit evidence of activation.
7. Lee, S.-C. et al. Regulation of pulmonary T cell responses to
genetic factors as important determinants of This suggests that epithelial–mesenchymal inhaled antigen: role of Th1 and Th2-mediated inflammation.
allergic disease is revealed in studies of signalling is enhanced, and may account for J. Immunol. 162, 6867-6879 (1999).
mono- and di-zygotic twins and in highly some of the airways smooth muscle hyper­ 8. Chung, K. F. & Barnes, P. J. Cytokines in asthma. Thorax 54,
825-857 (1999).
inbred populations such as those living in trophy and other features of the remodelling 9. Kon, O. M. et al. A double blind placebo controlled trial of a
Tristan da Cunha where asthma affects up to of the airway wall in this disease20. chimeric anti CD-4 monoclonal antibody, kleximab (IDEC
40 per cent of the population. Genetic factors Key questions to answer are whether CE9.1) in chronic severe asthma. Lancet 352, 1109-1113 (1998).
operate at two levels determining: (i) aller­ epithelial–mesenchymal signalling is a pri­ 10. Holgate, S. T., Corne, J., Jardieu, P., Fick, R. B. & Heusser, C. H.
in 30 years with IgE (eds van Hage-Hamsten, M. & Wickman,
gen recognition through MHC class II hap­ mary or acquired abnormality and how these M.) 91-96 (Munksgaard, Copenhagen, 1998).
lotypes; and (ii) the organ localization and morphogenetic changes interface with 11. Drazen, J. M., Israel, E. & O’Byrne, P. M. Drug therapy:
response. Although genetic factors may the Th2 cytokine response. Epithelial cells treatment of asthma with drugs modifying the leukotriene
pathway. N. Engl. J. Med. 340, 197-206 (1999).
explain at least part of the wide intercountry and fibroblasts express receptors for IL-4
12. Cowburn, A. S. Over expression of leukotriene C4 synthase on
differences in disease incidence, they do not and IL-13 as well as signal transducer bronchial biopsies of aspirin intolerant asthmatics. J. Clin.
explain the rising disease trends. The and activator of transcription 6 (Stat-6) Invest. 101, 834-846 (1998).
hypothesis that currently finds most favour and insulin-receptor substrates (IRS-1 and 13. Walls, A. F. in Asthma and Rhinitis: Implications for Diagnosis
and Treatment (eds Holgate, S. T. & Busse, W.) 2nd edn
is the influence of hygiene in western society IRS-2) and respond to these Th2 cytokines (Blackwell Scientific Publications, Oxford, in the press).
that deprives the developing immune with phenotypic responses that are compati­ 14. O’Byrne, P. M., Gauvreau, G. M. & Wood, L. J. Interaction
response of important signals for Th1 devel­ ble with observations in asthma (for exam­ between haemopoietic regulation and airway inflammation.
opment, especially in children born of atopic ple, goblet cell metaplasia21,22, the enhanced Clin. Exp. Allergy 29(Suppl. 2), 27-32 (1999).
15. Leckie, M. J. et al. SB 240563, a humanised anti-IL-5
parents and who at birth exhibit impaired secretion of the eosinophil chemoattractant monoclonal antibody. Initial single dose safety and activity in
IFN-� production17. eotaxin, and differentiation of fibroblasts to patients with asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 159, A624
The hygiene hypothesis best accommo­ myofibroblasts23). Functional polymor­ (1999).
16. Her, E., Frazer, J., Austen, K. F. & Owen, W. F. Eosinophil
dates the link between allergy and social phisms of the relevant genes will not only
haemopoietins antagonise the programmed cell death of
class, the urban to rural gradient, infant diet, impact on Th2 and IgE responses but will eosinophils. J. Clin. Invest. 88, 1982-1987 (1991).
over-use of antibiotics and the East to West also influence the organ phenotype upon 17. Jones. C. A., Kilburn, S. A., Warner, J. A. & Warner, J. O.
gradient of disease. It involves the concept of which these immune responses act. Intrauterine environment and fetal sensitisation. Clin. Exp.
Allergy 28, 655-659 (1998).
faulty programming of the mucosal immune 18. Corris, P. A. & Dark, J. H. Aetiology of asthma: lessons from
system in utero and during a critical period of Conclusions lung transplantation. Lancet 341, 1377-1378 (1993).
childhood up to five years of age. However, In this supplement, the up-to-date set of 19. Evans, M. J. U., Van Winkle, L. S., Fanucchi, M. V. & Plopper,
these environmental influences best fit the reviews by a group of international experts C. G. An attenuated fibroblast sheath of the respiratory tract
epithelial-mesenchymal trophic unit. Am. J. Respir. Cell Mol.
rising trends in atopy, rather than asthma. covers the spectrum of knowledge of allergy Biol. (in the press).
Since the reunification of Germany in 1989, and asthma, from epidemiology to molec­ 20. Davies, D. E., Polosa, R., Puddicombe, S. M., Richter, A. &
the prevalence of atopy in east Germany has ular mechanisms and future therapies. The Holgate, S. T. The epidermal growth factor receptor and its
ligand family: their potential role in repair and remodelling in
almost caught up with that in the western recognition that most atopic disorders have
asthma. Allergy 54, 771-783 (1999).
half of the country and yet the prevalence of their origins in childhood, are increasing in 21. Zhu, Z. et al. Pulmonary expression of interleukin-13 causes
asthma has not changed. Similarly, over the incidence in developed and developing inflammation, mucus hypersecretion, subepithelial fibrosis,
past two decades, atopy has increased countries and have strong links to the physiologic abnormalities and eotaxin production. J. Clin.
Invest. 103, 779-788 (1999).
markedly in Nigeria, Ethiopia and the environment suggests that solutions to stop 22. Dabbagh, K. et al. IL-4 induces mucin gene expression and
Gambia, but the prevalence of asthma and the epidemic are more likely to come from goblet cell metaplasia in vitro and in vivo. J. Immunol. 162,
bronchial hyperresponsiveness has failed to public health than pharmacological inter­ 6233-6237 (1999).
parallel this. It would seem that factors other ventions22. The challenge for the new century 23. Mattey, D. L., Dawes, P. T., Nixon, N. B. & Slater, H.
Transforming growth factor beta 1 and interleukin-4-induced
than atopy are required for the expression of is to understand how environmental factors
alpha smooth muscle actin expression and myofibroblast-like
the more chronic allergic disorders and that interact with the human genome to reveal differentiation in human synovial fibroblasts in vitro:
they are likely to have their origin in the the atopic state, its organ specificity and the modulation by basic fibroblast growth factor. Ann. Rheum. Dis.
organ itself as revealed in asthma by lung associated diseases. 56, 426-431 (1997).

B4 © 2000 Macmillan Magazines Ltd NATURE | VOL 402 | SUPP | 25 NOVEMBER 1999 | www.nature.com
�B�aB� 8��a9cB�

P�b S���S�Wb �c �b�b� S�a b�������b��


�� S����S S�a S��b���
R����S� .������
))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))

P�b a��bR�b� �c R����R� bT�b�R R�a �R� cb�b� R�b �����ba S� �bRT����� �� T����� R��b��b��� ���T� R�b �ba�R�ba S�
���������S���� A) P�b�b R��b���T a��bR�b� R�b ��T�bR���� �� ��b�R�b�Tb� R�a R�b ��� R �R��� ����Tb �c a��RS����� ���������� ��b
ab�b���ba ����a) P�b� R�b ��b �b���� �c T����b� ���b�RT����� Sb��bb� �R��b�� ������� �b�b��T R�a b�������b��R� �bT�R�����)
P�b �ab����TR���� �c ��b b�������b��R� cRT���� �ccb�� ��b �bR� �����S����� �c ��b�b����� �c a��bR�b� R�a ���R�b����� ��b �b�b��T� �c
R��b���T ����b��b� �� ���b�� �� T�R��b ��b�� T�R����TR���� R�a ��bR��b��) AR��� ��cb �bb�� �R���T��R��� ������R��� ��b� ��b �����R���� �c
R��b���T a��bR�b �R� �b���� c��� �b�b��T R�a b�������b��R� ��a��TR���� �c ��b �����b ���b�RT���� Sb��bb� ����b� R�a T���a)

;��b���b� �� ��b c��� �� [����b� [ccb`� [ �[��b �[�� �c ���[����+ �[�b� ��[`b) c�����ba ]� ����[`�[]�b ]���`����[��) `[�a���[�`��[�
Z9��b���'$ �[� ������[��� ���b�aba �� �b[� Zab��[���� c��� ��b `���[��b [�a b�b� ab[��+
������[� ��[�b$ ��b� �[``��[���� [�a ���b`���� ���� ����b��� [�a ;����` ��a���a�[�� `[� [��� ]b �b`�����ba ]� ��b ��b�b�`b �c
�b�[ �b�b �bb� �� �b[a �� [ �[��b�� �c �[��c�� �����b �b[`�����.+ [��b��b�*��b`��` F�B �� ��b�� �b���) ]� b�b�[����� �c ��b ���[� �b���
Q�b ���a ZW����$ %�b[���� Z���[��b a��b[�b$& �[� `���ba �� a�ccb�* F�B) [�a ]� ��b ��b�b�`b �c b����������[ �� ��b�� ]���a+ Q�b�b
b���[�b ��b c[����[� ���a���b �c W����W [�a �[� cb�b� c��� ��b�b �[��b��� [�b [��� �bb� �� ����[� ��a���a�[�� ��� [�b ��ccb���� c���
���ba �b[`�����/+ F�c[����b bY�b�W �[� ��]�b��b���� ]bb� �b`�����ba �[�[����` ��cb`����) ��a�`[���� ��[� ��b ���`b��b� �c [����` ���[��[����
�� ]b �[�� �c ��b �[�b ���a���b) [�a �� �c�b� �bcb��ba �� [� [����` b����ba �� ab[� ���� ��`� ��cb`�����+
ab��[�����+ ?����� ��[�b �[� �b[�� ��[� ��b ������[� ]��[a
�b[���� �c [��b��� �� ����) [�a ��b �b��� Z[��b���$ [�a Z[����$ [�b 4����R R�a bT�b�R
�c�b� ��ba ���b�`�[��b[]��) ���`� �[� ]bb� ��b ��[`��`b �� ���� ;����[ [�a b`�b�[ [�b ��b ���� �b����� �c ��b [��b���` a��b[�b�+
�����b�b��+ ;����[ �[� ]b`��b [� b��ab��`) [ccb`���� .22 ������� ��a���a�[��
;��b���b� [�b `[��ba ]� ��b �����b �b[`���� �� `����� ���[�ba �� ��b ����a+ Q�b `��� �c ��b[���� ��b a��b[�b �� ��]��[���[�+ F� ��b
����b���) ����� [� W��b��b��+ Q���`[� [��b��b� ����`b� ��`��ab ����b R���ba P�[�b� ��b ����b [�������[�b� RP�3 ]������ a���[�� �b�
a��� ���b) ��[�� ����b�� [�a [���[� a[�ab�� %��baa���� c��� ���� [����0) �� Db��[�� 2 ]������ AJ %RP�0 ]������&1) [�a �� =���[��
[�a c��&+ C��� [ ����a��ab �b���b`���b �� �� ��b ����b a��� ���b ��[� �. ]������ %RP�.+3 ]������&2+ J��b ��[� �[�c �c ���� b��b��b �� ��b��
�� �c ���� ������[�`b �� [����[��`�+ Q�b ���[� [���[� b������b �c �� ������[� `[�b [�a 5-� �c ��b b����b ]��� �� [����]��[]�b �� ��b /-�
[� ��a���a�[� �� [��b��b�� �� �c�b� ���� �� ��b ��ab� �c ��`����[��+ �c �[��b��� ��� �b����b ��b ���� ��b[��b��0+ Q�b �[��b� �� ��b
;��b��b�� [��b[� �[���b�� �� ��b��b��b�) [�a ���� `[��b a��b[�b ��[��[`b���`[� ��a����� c�� [����[ �ba�`[���� �� �2+2 ]������ �b�
]b`[��b �c ��b ���b����� �c ��b �����b �b[`���� ���`� ��b� ������b+ [����3+
Q��� �b[`���� �� �����ba ]� ���������X���� B %F�B& �b�����b� ;����[ �� [� ���[��[���� a��b[�b �c ��b [���[�� �c ��b ����
[�[���� ��b [��b��b�+ F�B ]��a� �� ��� ����*[c����� �b`b���� %C`aOF& %C��+ .]&+ K[������� �``��� ]b`[��b �c ���[��[���� [�a ��`���
�� �W�� Yb��� [�a ���b� bccb`��� `b���+ B������b �� [��b��b� �� ���b��b`�b����) [�a �� b�[`b�][�ba [� ��b ������ ���`��[���b �� ��b
[ �b������ba ��a���a�[� �b[a� �� `����������� �c F�B,C`aOF `����b�b�) ]���`���[� �[��� ]b`��b� ���b��b�������b �� �����b`��` �������+
���`� `[��b� �[��*`b�� ab��[���[���� [�a ��b �����[���� �c F��b�����b�� [���[� `������`���� ���b� ���b �� ��b [����[��`
���[��[����+ �������� �c ��bb�b) `����) `�b�� ������b�� [�a ������b�� �c
Q�b �����b��� �c F�B �� ��ab� `����b� `������) ���`� �� a��`���ba ]�b[��+ L�b� ���b ��b ]���`����b� �[� ]b`��b �]���ba �� �`[��ba)
�� ab�[�� ]� ?���� � H�b�[a�[�a �� ���� �����b�b��+ F��b��b���� [�a ��b [����� �����[���� �[� ]b`��b �b��[�b��+
%FI&*1 �� �[���`��[� �� [���`�[�ba ���� ���b���[���� �c F�B) [�a ;����[ �� �����b�� �� ]b [ �����b a��b[�b+ ;������� ���� `���a*
���b�cb���*b %FCK*b& ���� a����b���[����+ Q�b ��a��[���� [�a ���a [����[��`� [�b [��� [����`) ��b�b �� [ ��ab ��b`���� �c �b�b����
�[���b�[�`b �c ���[��[���� �[� ]b `[���ba ��� ]� �b`�[����� ���� ���a ���b�����b�� ��bb���� ����ba a�[������`[��� ���� �b�b�b
��[� [�b ��ab�b�ab�� �c ��b F�B,�[��*`b�� [���+ ����[`�[]�b a��b[�b+ ;a���*���b� [����[ �� [ ������ ab��ba ����b��)
Q�b [����` ��[�b �� �b`�����ba `����`[��� ]� ���� ���`� �b���) �� ���`� �� ���b `����� �� ���b� [�a a�c�`��� �� ��b[�) [�a ���`�
���`� [��b��b� ��������� [�b ��[`ba �� ��b ����) [�a �����b �� �[�� `[�b� a�b� ��� �bb� �� ]b [����`+ ?��[�b��b ������� �� �c�b�
��[�����b� �c [��b��b� [�b �����a�`ba ���� ��b b��ab���� ]� ���`���� [ `�����]����� `[��b+ L��b� [����[ ���a���b�) ��`� [� [������*
���� [ �bba�b ������� ��b ��������+ Fc F�B ��b`��` c�� ��b [��b��b� �� �b������b [����[ [�a ��a�����[� [����[) �[� [��� ��b�[�b �������
��b�b��) �[��*`b�� ab��[���[���� �[�b� ��[`b) ���� [ �b������� ����]�b ���*[����` �b`�[�����+
�b[� [�a �[�b %C��+ .[&+ Q��� b[��� �b[`���� �b����b� ������ �b�� �c B`�b�[ �� [� `����� [� [����[) [ccb`���� ]b��bb� .- [�a /-� �c
�����b�) ]�� �� `[� ]b c�����ba ���b ����� [c�b��[�a� ���� [ �[�b `���a�b� �� �b��b�� �����[�����4)5+ F� �� `�[�[`�b���ba ]� [� ��`�� �ba
�b�����b) �� ���`� �����b `b��� ������[�b ���� ��b ����+ =��� b[��� �[�� ��[� �[� [� b[���� ]���b� ���c[`b [�a �� ����[���� [ a��b[�b �c
[�a �[�b �b�����b� [�b �bb� �� ��b ����� [�a ���b) ��b� b������b �� b[��� `���a���a+ F� �[� [ ��ba���������� c�� �b���b� �� ��b ����) ��`�
[��b��b�� ��a�`b� ��b �������� �c [����[ �� �[� cb�b�+ J[�� [� [� ��b c���� �c b�]��� �� ]b���a ��b ��bb�) ]�� �� �b�b�b `[�b� ��b
�b���b ��� [�b [����` ]� ���� �b��� a� ��� �[�b �������� �c �[�� ]b`��b� �b�b�[���ba+ Q�b�b �� [ �b�� ������ [���`�[���� ]b��bb�
[��b���` a��b[�b) ��a�`[���� ��[� c[`���� ���b� ��[� ��b [����` ��[�b [�b [����` ab��[����� [�a [����[) �� ��[� 3-� �c `���a�b� [��b�a��� [
������[�� �� `[����� [����[ �� b`�b�[+ 9�W����W��� �� [� b���b�b `����` c�� b`�b�[ �[� [��� �[�b ��b ���b� a��b[�b6+
c��� �c [��b���` �b[`����) �� ���`� ����b��` �[��*`b�� ab��[���[����
P�b �R���b �c R��b��b��
' Qb��� �� ��[��` [�b ab��ba �� ��b �����[�� �� �+ =06+ Q�b �b����[���� ���[�� ab[� ���� [ �������ab �c [��]���b �[���`�b�)

K;QROB � SLI 1-/ � PRMM � /2 KLSBJ=BO .666 � ���+�[���b+`��


© 1999 Macmillan Magazines Ltd 72
�B�aB� 8��a9cB�

�b� ���� [ cb� �c ��b�b �[���`�b� c��� [ �����ba ���]b� �c ����`b� [����[.-+ Q��� a�ccb�b�`b �� ���][]�� a�b �� ��b �����`[� a��b������
`������b���� ���a�`b [��b���` �b[`�����+ A��b[�b*[���`�[�ba [��b��b�� �c ��b �[���`�b�) [� ����b� �[���`�b� [�b �b�[���b�� �[��b [�a a� ���
[�b ���[��� ����]�b ����b���+ J��� [��b��b�� �[�b [� b����[��` �b�b��[�b ��� ���� ��b ]���`��[� ��bb+ ?���a�b� ���� b`�b�[ a� ���
c��`���� �� ��b�� �[���[� ��[�b) ]�� ���� �� [��� ���b �c ���� ����b���) ���� [ `������b�� �[��b�� �c [��b��b� �b������[����) ]�� �b[`� �� �[��
[�a [ `������b�� [`������ ��[�ba ]� [��b��b�� �[� ��� ]bb� �ab����ba+ [��b��b��) ��`��a��� ����b ab���ba c��� b���) ���� [�a `�bb�b [� �b��
J��� [��b��b�� c��� �[���`�b� �c a��b������ ��[� [���� ��b� �� [� ��b `����� [��]���b [��b��b��+ Q�[���b�� F�B �b�����b� �� c��a
]b`��b [��]���b [�a �� �b�b��[�b ��b �b����[���� ��bb+ L��� [ ����b��� [�b �bb� �� [ �b��b� ab��bb �� ���� `���a�b�.0) �� �b������[*
�����ba �[��b �c �[���`�b ���b� [�b �b����[]�b) [�a [�b []�b �� �b[`� ���� �� c��a [��b��b�� �[� ]b [ �����b`��` �[��b� �c [ �b����b�ba
���� ��b ���� �[��b� ��[� ]b��� ab�����ba �� ��b ���b [�a ����[�+ F� �� [��b���` ����b�����+ E�� b���b� c��a �� �b����[���� [��b��b�� ��a�`b
����� ��`�b[� ��b��b� ��b �����`[� c[`�� �c [��b��b��$ �]������) a��b[�b �� ��b ���� �� ���]�b�[��`) ]�� [ �����b �����`[� ��������
�b����[]����� [�a ����]����� [�b ��c�`�b�� �� b���[�� ��� ��b� ����� ]b ��[� `���a�b� ���� b`�b�[ �[�b ab��`[�b ����) [�a ��[�
��a�`b a��b[�b+ [��b��b�� a������b �� ����b�� `��`b���[����� �� ��b ����� �b���[�
Q�b [��b��b�� ��[� ���� `������� ���a�`b �b[`����� �� ���`b�* [�b[� ��[� ���� ��ba��b`���� �� a��b[�b+
��]�b ��a���a�[�� [�b ����� [� Z�[��� [��b��b��$+ ;��b��b�� [�b �[�ba
[``��a��� �� ��b�� ����`b [�a ��b ��ab� �� ���`� ��b� �b�b P�b b��ab��T �c R����R R�a R����T a��bR�b
a��`��b�ba+ J[��� [��b��b�� c��� ��b ����b a��� ���b ;����[ �[� ����b �[�b [� ��b ]b������� �c ��b `b�����) ]�� ���
Ab��W����W���ab� ��b����������� c�� b�[���b) ��`��ab Ab� � F [�a ��b�[�b�`b �� ab�b���ba `������b� �[� ��� ���b� �� ���b b��ab��`
Ab� � FF+ L��b� ������[�� �[��� [��b��b�� [�b Cb� a F c��� ��b `[� �����������+ ;������� ���b �c ��b ������ ��b�[�b�`b �� �����]��
Cb��� a��b���Y��� :b� � F c��� ����b� �c ��b ]��`� ��bb %:b���W �������� [�a a�b �� ������b�b��� �� a�[������ [�a ��`�b[�ba
�b���Y��W& [�a M�� � F [�a M�� � S c��� ��b ����b� �c ������� �b������� �c ��������.1) ��b b��ab�`b c�� `�[��b� �� �]�b`���b
��[�� M��b�� ��W�b��b) J[�� ���b� ��[�� ����b��) ��`� [� ��b ��[�� �b[���b�b��� �c [����[*[���`�[�ba ��b�����b� �� ��b���b��*
%I����� �b�b��b&) �[�b [��b��b�� ��[� [�b �����[� �� ����b �c M��b�� ���.1�.3+ Q�b ���]b� �c `���a�b� ���� a�[����ba [����` ab��[�����
��W�b��b %�bb �bc+ .- c�� �b��b�&+ �[� a��]�ba �� ��b �[�� /- �b[��.2) [�a �[� cb�b� �[� ����� [ �����[�
J��� `����� [��b��b�� �[�b ]bb� b���b�b�� �b�� `�[�[`�b���ba) b�`[�[���� �� ��b�[�b�`b+
���� ab������� �c ��b =* [�a Q*`b�� W����b��Y ab�b����W���) [�a b�b� Q��� ��`�b[�b �� [�� [����` a��b[�b� `[� ���� ]b a�b �� [ c[`��� ��
��b �������� �c ��b `����[� ����`���b� %C��+ /&.-�./+ Q��� �����[�b c[`���� �� ��b b�������b��+ Q�b ��b�b�`b �c ��b ��`�b[�b �[� [
�����ba�b �c ����`���b �b[�� ��[� ��b ����� ��� b���� c�� ��b �b��[�b �c ������[�`b7 �ab����`[���� �c ��b �b������]�b c[`���� ��
`����b�b ab�`������� c�� ��b b�b��� `���������� [��b��b� �b[`���� �b�� ���b�� �� �[�b [����[ [�a [���� ��b�b��[]�b+
���� ��b �����b ����b�+ F� ��b �����[� ��[���[����) [����[ �� ��b �b���� �c [�� ���������+
M[���`��[� [��b��b�� [�b [���`�[�ba ���� a�ccb�b�� ���b� �c [��b���` Q�b�b �� �� a��]� ��[� [�� ��������� ���� ����b [�a �[���`��[�b� `[�
����b��b�+ D�[�� ����b� [��b��b�� `[��b �[� cb�b�) [�a [��b��b�� b�[`b�][�b b������� [����[ [�a ��b`����[�b ������[� [a�������+
ab���ba c��� ����b a��� ���b�) `[�� [�a `�`���[`�b� `[��b E��b�b�) ��������� �� ���� �b��b����ba `������b� �[� ab`���ba
a�[�[��`[��� [� ��b �[�b ���b ��[� ��b ��b�[�b�`b �c [����[ �[�
]bb� ��`�b[����+
Mb�`b������ �c ��b ���b �c ��������� �� [����[ `�[��ba ���� ��b
���� �c ��� J����� [�a �b� `���b[��b�) ���) ��`b Db��[�� �[� �b*
����ba) `���[�ba ��b ��b�[�b�`b �c [����[ �� �`����`���a�b� c���
��b `���b� �c J���`� [�a Ib�����+ Q�b �b�b� �c ��������� �[� c[�
����b� �� Ib�����) [�a ��b �b�b[�`�b�� b��b`�ba �� ��a [ `��*
`����[�� ��`�b[�b �� [����[ c�b��b�`�+ P�����������) ��b�b �[�
������`[���� �b�� [��b���` a��b[�b �� ������ba Ib����� ��[� �� `�b[�
J���`�.4+ P�]�b��b�� ���a�b� ����ba ��[� [����) �b[���ba ]� ����*
�b�� �b�����b�) �[� [��� �b�� `����� �� ��b b[�� ��[� �� ��b �b��.5+
Q�b�b ��a���� �[�b ]bb� ������ba ]� `���[������ ]b��bb� ���b�
B����b[� �����[�����.6+ F� [aa�����) ��b ��b�[�b�`b �c [���� �[�
���b� ��b[a��� �� b[�� Db��[�� [� �� �[� ]b`��b ���b �b��b����ba/-)

B����b - ;���b��b�`b� �c [��b���` ���[��[����+ R( P���`[� ����)�b�� �b�����b� �� [�


[��b���` ��]�b`�( ������� ��� ��b[�� c��� ��[�� ����b� [�a ����[���b+ S( B�a��`���`
[��b[�[�`b� �c [� [����[��` [���[�( ]bc��b [�a [c�b� ��`[� `�[��b��b ���� [� [��b��b� B����b . P�b `����[� ����`���b �c ��b ]��`� ����b� [��b��b�( �B� � F+ �;����b�� �c I+
��������( ������� ���[��[���� �� [� [����[��` [���[�+ �;����b�� �c 9+ C�b�+� D[��bab+�

73
© 1999 Macmillan Magazines Ltd
K;QROB � SLI 1-/ � PRMM � /2 KLSBJ=BO .666 � ���+�[���b+`��
�B�aB� 8��a9cB�

:�� -+ ����b��� ��[� c����b� b��ab�������`[� ��`����b� [�b �����]�b+


3��ab�������TE� �G�b��E����� EG��� E����E E�a E��b���
P�b �b�b��T SR��� �c R����R R�a R����T a��bR�b
� N�b�b P�b �b�c��a �b����P� a�ccb�b�Tb� �� ��b ��b�P�b�Tb �c P����P P�a ;����[) b`�b�[ [�a ��b [����` ��[�b [�b �������� c[����[� [�a �[�b [
P����T a��bP�b� �b�b��` ][���+ P��a�b� �c ����� �[�b ����� �b�b�[��� ��[� `��*
� 9��b���T a��bP�b �� ���b T����� �� T�bP� �b��b����ba b�������b��� `��a[�`b �[�b� c�� [����[ [�b ������`[���� ����b� �� ����������`
� 9����P P�a P���� P�b �b�� T����� �� ��b T���a�b� �c P���P� cP��b�� ����� ��[� a�������` �����) [�a ��[� ��b �b���[]����� �c [����[ �[�
� 9����P P�a P���� P�b �b�� T����� �� �����b� ��R����� ]b [� ���� [� 42� %�bc+ 00&+ ;�[����� �c ��b �b��b�[���� �c [����[
� 9����P P�a P���� P�b �b�� T����� �� ����b���a� ���� a��� P� �b�� ������ c[����b� ��a�`[�b� ��[� [����[ �� ����b�`ba ]� [ cb� �b�b�
���� [ ��ab�[�b bccb`� %Z������b�b�$&) �[��b� ��[� �[�� �b�b� �c
��[�� bccb`� %Z�����b�b�$&01�03+ Q��� ���a�b� �c b`�b�[ �� `���a�b�
�[�b ����� `��`��a[�`b �[�b� �c 44� [�a .2� �� ����������` [�a
[������� [� ��`�b[�b �� ��b ��b�[�b�`b �c [����[ �� ��� �b� b��ab��+ a�������` �����) �b��b`���b��04) ��a�`[���� ������ �b�b��` bccb`�� ��
Q�b �b����� ����b�� ��[� ��b ��`�b[�b �� ��b ��b�[�b�`b �c [��b���` ��b a��b[�b+ M[�b��[� b`�b�[ `��cb�� [ ����b� ���� �c b`�b�[ ��
a��b[�b �� a�b �� c[`���� [���`�[�ba ���� [ �b��b�� ��cb����b+ �cc������ ��[� �[�b��[� [����[ �� ��������05) ����b����� ��b ��b�b�`b
F��b��[����[� ���a�b� �c `���a�b�/. [�a [a����// �[�b ����� �c b`�b�[*��b`��` �b�b�+ ;�[����� �c ��b ���b���[�`b �c ��b ���[�
��]��[���[� �b����[� a�ccb�b�`b� �� ��b ��b�[�b�`b �c [����` a��b[�b) �b��� F�B) ���`� �� ��b ����`��[� �[��b� �c ��b [����` ��[�b) �[� [���
��a�`[���� ��[� b��ab�������`[� ���a�b� �[� ]b []�b �� �ab���c� ��b ����b��ba ��b ��b�b�`b �c �b�b� �c ������ bccb`�06)1-+
c[`���� ��ba�������� �� a��b[�b %=�� .&+ ;����[) a�[����ba ]� D��b� ��b ���b�� ��b�b�`b �c �b�b� �c ������ bccb`�) �� �� [ �b[���*
��b������[��b) �� ���� `����� �� `���a�b� c��� =���[��) ;����[��[) []�b b��b`�[���� ��[� ��ab���[�a��� ��b �b�b��`� �c ]��� [����[
Kb� Wb[�[�a [�a ��b Ob��]��` �c F�b�[�a) [�a ���b�� �� b[��b�� [�a b`�b�[ ���� �b[a �� ������b�b��� �� ��b�� a�[������) ��b�b�����
B����b) F�a��b��[) D�bb`b) ?���[) Q[��[�) R�]b����[�) F�a�[ [�a [�a ��b[��b��+ ;� [ �b����) �����[��b� [��ba [� ��b a��`��b�� �c
B������[/.+ ; ���[� ��cb����b �� ����b`���b ]��� �� B����b [�a �b�b� ��[� ��ba�����b ��a���a�[�� �� ��b�b ����b��b� [�b ]b��� `[���ba
;c��`[.6)/0)/1+ T����� B����b) ��b ��b�[�b�`b �c [����` a��b[�b [�a ��� ]��� ������ ��b ��a�����[� [�a ��b [`[ab��` ���b�b�+
[����` �b������[���� %�b[���ba ]� ���� �b���& �� ���b�� �� ��b `���a�b� J��b`��[� �b�b��`� �� []��� �[�`���� ������������ �� ��b��*
�c c[��b�� ��� �bb� [���[�� �b[� �� ��b ����b/0)/2+ F� ���*c[����� ���b �� ������������ �� ��b �b�b��` �[�b��[�+ ?����� a��b[�b�
����b���a�) ��b ��b�b�`b �c [ a�� �� [��� ����b`���b [�[���� a��b[�b/3+ ��`� [� [����[ [�b ���b�� �� ]b a�b �� `����� �[��[��� %ZW��b�b�$& ��
Q�b�b �� [� bccb`� �c ]���� ��ab�) ���� ��b �����b�� `���a�b� �c �[��b �b�b� ��[� [��b� �b�b c��`����� �� [ ��]��b �[� �[��b� ��[� []�[�b
��]����� [��� ]b��� ����b`�ba/4) [�a ��b ��b�b�`b �c [� ��ab� ]����b� �b�b c��`����+ Q��� �[��[���� �� [� ���b�� �� ]b `��`b���[�ba ������
]b��� �[���`��[��� bccb`���b//+ ��b �b���[���� b�b�b��� �c ��b �b�b [� ������ `�a��� �b��b�`b�+
B�b��� �� b[��� ��c[�`� [�b `����`[� �� ab�b������� ��b ��]�b��b�� Q�� �b�b�[� �b`�����b� [�b �����]�b c�� �ab���c���� �b�b��` bccb`��
`����b �c [��b���` a��b[�b+ F� ��b P`[�a��[��[� `������b�) [ ����� �� [ a��b[�b+ Q�b ����) ����� [� ��b `[�a�a[�b �b�b [����[`�) �� ��
���b��b ������ ���b���� �c ]��`� ��bb� �� [``���[��ba ]� �������� ��a ������������ �� [ ����� �b�b [�a �� `���[�b ��b c�b��b�`�
�� �[�� ��a���a�[��+ ?���a�b� ]��� �� ��b ���bb ������ [����a ��b �c [��b�b� �� `[�b� [�a `�������+ Q�b �b`��a) [�a c[� ���b [�]������
����b� �b[��� `[��� [� ��`�b[�ba ���� �c [��b��� �� ]��`� ����b� c�� ��b [�a b��b����b [����[`� �� ��[� �c ��������[� `������) ���`� �b��b�
�b�� �c ��b�� ��cb/5+ F� B������ `���a�b� ��b �b�b� �c ����b a��� ���b �� �����[��� �� ������� ��b ���b���[�`b �c ��b`��` `��������[� �b�����
��c[���$ ]baa��� a����� ��b ���� �b[� �c ��cb `���b�[�b� ���� ��b ���� ��b ���b���[�`b �c a��b[�b1.+ M�������[� `������ �[� ]bb�
��]�b��b�� ���� �c `���a���a [����[/6+ b���b�b�� ��``b��c�� �� �ab���c���� ��b �b�b��` abcb`�� ��ab������
Q�b �[��b��� �c [����` a��b[�b `���a ]b b���[��ba ]� a�ccb�b�`b� �� �����b �b�b a����ab��) ��`� [� ���`��[� a��������) `����` �]�����
��b �[���b �c `���a���a ��cb`���� �� `�[��b� �� ��b ][`�b��[� ���[ �c [�a E���������$� a��b[�b+ F� �� ���b�� �� �[�b �����[� `�����]������
��b ]��b� ��[� c����� c��� [ `�b[� �b��b�� ��cb����b.4).6)0-+ F� �[� ]bb� �� `����b� a��b[�b� ��`� [� [����[ [�a [����+
[���ba ��[� ��� �����b ����b�� �bba �� ]b �[����) �� ��b �[�b �[� ;� [ ���b) [`[ab��` ������ [�b `����ba �� ��b `[�a�a[�b �b�b
[� ��� �b����� ����b��0.+ Tb �[�b `�*b����ba ���� ��� �[�[���b� [�a [����[`� ]b`[��b �� �� b[��b� [�a `�b[�b�) [�a ��a�����[� ������
��b `����[�� ���b[� �c ][`�b��[� [�a ���[� ��cb`�����) [�a ��� ��[� ��bcb� ��������[� `������ ]b`[��b �� �� ����b�[��` [�a ]b`[��b �� �[�
��c[�`�b� �� ��b �b��b����ba ����a [�b �[��b�� c�bb c��� ��`� ��b []����� �� �ab���c� ��b��b`�ba �b�b� [�a �b`�[�����+ F�
`���[��������) Z�����b ab��[����$ [�a [��b���` [�a ���b� a��b[�b� [aa�����) ��b �b����`b� �c ��a����� [���� ��b �[����[� �[�`���� �c
�[� ]b ��b �b����+ Q�b `b����[� [����b��� ]b���a ���� ������b��� [�b ��b RP�2+2 ]������ [���[� �[��b� c�� [����[ [�[���� ��b cb� �������
ab�b���ba �� ��b ��]�b��b�� �b��b� �� ���� �����b�b�� ]� E��� b� W�+ a���[�� �b����ba c�� �b�b a��`��b�� �����[��b�+
B��ab������� �� [ ]�[�`� �c �ba�`[� �`�b�`b ���`� ���b� ������
]�� ���� ��b[� c��`b+ Q�b ���b� �c ��b b��ab�������`[� [����[`� �� :R�a�aR�b �b�b ���a�b�
b�b�����ba ]� [� ���b����[���� �c ���]�b[�� �c �b�b�b ��cb*���b[�b���� ;������� `[�a�a[�b �b�b ���a�b� �[� ��� ��a �b� �b�b�) ��b� �����
[����[ �� =[�`b���[0/+ Q�b���*��� `��`���`��]ba ���]�b[�� ���� �b�� ��b `���`b �c �[��b�� c�� ��b�[�b���` ���b��b�����+ J[�`����
��[`b ]b��bb� .65. [�a .653) ������ ��b `���$� ������[�� [�a `[����� ������������ �� [ `[�a�a[�b �b�b �� [ �[���`��[� ��b�����b ����
�b�b�[� ab[���+ ;� b��ab�������`[� ���b����[���� �[� �b� ��) ���`� ab������[�b ��[� ���b�cb�b�`b ���� ��b [`���� �c ���� �b�b ����
[c�b� b�[������ �[�� �����]�����b� �b`�����ba ��[� ��b `[�b� �c ���a�`b [ `�[��b �� ��b ��b�����b+ F� ���� [��� ���� ��[� ��b
[����[ �b�b `����b�ba �b[� �� ��b =[�`b���[ �[�]���+ Q�b ���b�* ��a��[���� �c ��[� �b�b$� c��`���� �� ���b�� �� ]b �[cb) ]b`[��b
���[���� ����ba c�� `���b�[����� ]b��bb� ��b ���b �c ���a�`�� �[��[���� �� ���� �[���[� �[� ]bb� b�`���[�ba �� �[���b+ Q�b
����[aba c��� ����� [�a a[�� �� ���`� ���]�b[�� �c [����[ ���� []�b�`b �c ������������ a�b� ��� ��cb� []�b�`b �c [ `����`[� ���b
��[`b+ ;�� [����[�b��ab��` a[�� �� ��b �b[�� ��[� ��b� �b��ba �[a �� [ �[���`��[� �[���[�) ]�� ��b `�����[�� ��[� `���b��[���� �c
`���`�aba ���� ��b ����[a��� �c ���]b[��+ Q�b ���b����[���� [��� �b�����b �� ������[�� �� b��������[�� �b��� �[� ]b [ �[�����
c���a ��[� ��b ���a `��a������ c[����ba ��b ���b�b�� �c [�� c��� [�[���� ���b�cb�b�`b ���� [ �[���`��[� �b�b �� �[���[�+
��b �[�]��� �� ��b `��� �� b�b�� b��ab��` a[�+ C��[���) ��b� ��[`�ba Pb�b�[� `[�a�a[�b �b�b� �[�b ]bb� �����`[�ba �� [��b���` a��b[�b+
��b ����`b �c ��b ���[]b[� a��� �� [ �����b �[�]��� ���� ��[� �[`�ba Q�b ���� bccb`� �� ]b �b`�����ba �[� ��b ���[� �b���`��b [����b�
][� ���b�� [� ��� ���+ %EI;& `�[�� FF �b����`���� �c ��b �b�����b �� �[���`��[� [��b��b��
;������� ��b ����a��ab ��`�b[�b �� ��b ��b�[�b�`b �c [����[ [�a %C��+ 0&+ Q�b ������b�� [�a ���� `������b�� [���`�[���� �� ]b��bb� [
[��b���b� �[� ��� b�b���[��� ]b [����]��[]�b �� ��`� [ �b�� ab��ba ����� `�����b�� �c �[��bba W����b� %9�X W S& [�a EI;*AO/+
����`b) ��b ��`� [�a �[��ba �[��b�� �c ��b�[�b�`b �c [����` a��b[�b� J[�� ���b� �����]�b �������b [�a �b�[���b [���`�[����� �c ��b �[���

K;QROB � SLI 1-/ � PRMM � /2 KLSBJ=BO .666 � ���+�[���b+`��


© 1999 Macmillan Magazines Ltd 74
�B�aB� 8��a9cB�

a Class II Class III Class I


DP DQ DR C4 C2 Bf TNF BC A

LTβ TNF LTα

TNF-308 Nco I

FGFA
IL-13
D5S642

D5S666

IL-4

IRF1

D5S1995

D5S458

D5S2115

IL-9

D5S393

D5S399

D5S816

D5S396

D5S500

CD14
4 Mb 2 Mb

B����b / Db�b `����b�� [ccb`���� [��b���` ���[��[����+ R( P�b ���[� �[��� FH).0( FNC.( FH)6( ;A.1 [�a CDC9�( ���`� �[� ��a��[�b ��b ���b����� �c ��b [��b���`
�����`���[��]����� `����b�+ EH9 `�[�� FF �b�b� ����b�`b ��b []����� �� �b[`� �� �[���`��[� �b�����b+ F� �� �����]�b ��[� �b�b� ������ ��b `����b� [�b `�)�b���[�ba �� ���b [ `������b��
[��b��b��( [�a PKC �b�b� �[� ��a��[�b ��b ���b����� �c [���[� ���[��[���� ��a���a�[� �[��b�� �c `������b b���b�����+ A2O ���]b�� �bcb� �� [�������� ��`���[�b����b
��ab�b�ab���� �c F�B �b�����b�+ S( P�b `������b `����b� �� `��������b 2+ �[��b�� ��ba �� ��b �b�b��` �[����� �c ��b ��`��+
M������������ [�b �b`�����ba �� �b�b�[� �c ��b�b �b�b� ���`��a��� ����b b�`�a��� FH)1(

�����`���[��]����� `����b� %JE?& ���� [��b��b� �b[`������ �[�b [�a �b�b� �c ��b `��������b 2 Y������b `����b�) ��`��a��� FI(1 [�a
]bb� ab�`��]ba) ���� �c ���`� �[�b ��� ]bb� `�����ba %�bb �bc+ . @A.1 %�bc� 16) 2-8 C��+ 0&+ Q�b `����b�[���� �c `������b �b�b� �� ��b
c�� �b��b�&+ Q�b ��b�[�� bccb`� �c ��b JE? �� [��b��b�� �bb�� �� ]b [ �b���� �[� �[�b b����ba c�� ��b�� `�*�b���[����) [�a `�[��� c�� ��b
��������`��� �c ��[�� bccb`��) ���[��� `��cb����� [ ���� c[`��� �b�� ��[� ������[�`b �c �[���`��[� ������������� ������ ��b `����b� �����a
���`b [� ���� [� ����[�.-+ Q�b�b �b����� [�b �����b�� �� ]b ��bc�� ]b ���b���b�ba �� ��b `���b�� �c ����W�b a��b�����X���� ���� ���b�
`����`[���+ P�����b� EI; bccb`�� �[� ]b �bb� ��b� ��b [����b� �� �[��b�� [�a ���b� ����� �� ������� �b�b�+ ;� bccb`� �� [����
��[�� [�a `���[��� [ �����b �� �b�� cb� [����b��` ab�b����[���+ Q��� [�a �b��� F�B �b�b�� �c FI(1 �bYb���� %�� `��������b .3& �[� ]bb�
�[� ]b ��b `[�b ���� [������*��a�`ba [����[ [�a AM=.'-0-.) [�a �b`�����ba2.) [�a �[� ]b ������b� ��[� ��b bccb`�� �c ������������
�b��������� �� ���[�ba [`�a [���a��ab� [�a EI;*AO0 %�bc+ .-&+ �� FI(1 ���b�c+ ?�a��� �[��[��� ������ ��b �(Wa�b�b���Y �bYb���� �[�b
I���[�b �c [���� �� [ �b�b��` �[��b� �� ��b ���� [�� %�& �c ]bb� ����� �� ����� �� ]b c��`����[��� ������[��2/) ]�� [���`�[�����
`��������b .. [� ][�a .0 %..�.0& �[� �b����ba �b� �b[�� [��1/) ���� [����[ �[�b ]bb� �b[� [�a ��`������b��20+
[�a �[� c�����ba ]� [ �����[`�ba [����b�� []��� ��b ������`[�`b �c Q����� �b`����� c[`��� %QKC& �� [ ���*���[��[���� `������b
�b�����10+ Q�b b��b��b�`b �[��ba c��� ��b ���b����[���� �c ���� ��[� �� []��a[�� �� [����[��` [���[��+ ;� [���`�[���� ]b��bb� PKC
�[���`��[� ��`�� �������[�b� ��� ��b ���]�b�� �c �[���b ���b [�a [��b�b� [�a [����[ �[� ]bb� �]�b��ba21 [�a �bb�� ��ab�b�ab�� �c
�b�b`����) �b���`[���� �c �b�b��` ����[�b) �[�b�� �c ������ bccb`�� ��b �b��� F�B �� ���b� �b[���b� �c [����) �������[���� ��[� [����[ ��
%a��`���ba ]b���&) �b�b��Y �b�b���b�b���) [�a ��b������` ��b������� ��� ��b �b���� �c ���� [��b���` �b`�[�����21+
���� ]b ����ba c�� ��b bccb`���b [�a ����b�[��` �ab����`[���� �c F� �b�b�[�) ��b�b ���a�b� �c `[�a�a[�b �b�b� �[�b ]bb� a��b ��
��b �b�b� ��ba�������� �� ��b [����` a����ab��+ �����ba �[���b ���b�+ Q�b �b�� ��b� �� ab����� ��b ������� �c �b�b��`
Q�b ]b�[ `�[�� �c ��b ����*[c����� �b`b���� c�� F�B %CYaNF(�& �[� ������������� �� ��b `����`[� `�[����`[���� �c [����[ [�a [��b���b�
��]�b��b���� ��`[���ba �� ��b �[�b �b����) [�a ������������ ���� ���� ]b ��b�� [����`[���� �� �[��b*�`[�b b��ab�������`[� ���a�b�+ F� ��
��b �b�b �b�[�ba �� a�ccb�b�� ���a�b� �� [����11) [����[12) X���Y��W� [��� ab���[]�b �� �b�� ��]*������ �c [��b���` a��b[�b) ��`� [� `���a�b�
���b��b�������b�b��13 [�a �b�b�b [����` ab��[�����6+ M����������� ���� �b�b�b ����b��) �� ����b�� ��[� �� �b����[�� �� ��b[��b��+ F� ����
������ ��b �b�b �[� [��� ]bb� [���`�[�ba ���� �b�b�� �c F�B �� �b[���� `���b��) ��b [���`�[���� �c CYaNF(� ������������� ���� �b�b�b
�[�[�����ba ;����[��[� []������b�) �������� [ ����b`���b ���b c�� ��b [����) [����[) [�a b`�b�[6)15)22 �[� b�b���[��� ab��b [ ���a���b
�b�b �� �b������ ��cb��[����14+ ;������� [ cb� `�a��� `�[��b� �[�b �c b[���*���b� �b�b�b [��b���` a��b[�b+
]bb� �ab����ba ������ CYaNF(�12)15) ��b� [�b `���b��[���b [�a a� ���
�bb� �� [��b� �b�b c��`����+ M�R��RT��b�b��T�
Q�b C`aOF �b`b���� [`�� [� ��b [��b���` �����b� �� �[�� [�a ���b� F�a���a�[�� �[�� ��ab�� �� ��b�� �b�����b �� ��b[��b��� ���� a����+
`b���) [�a �� `b���[� �� ��b [��b���` �b�����b+ F�� ]������ �� ab�`��]ba �� ;� ��b�b��) �����[� a��b� ��[� ][�[�`b ��ab bccb`�� [�[���� ��b�[*
ab�[�� ]� Q���b� � H��b� �� ��b �����b�b��+ Q�b .*`�[�� �� ��� �b���` [`����� �� [ �[���`��[� �[��b�� `[� �c�b� ]b ab�b����ba ����
b��b���[� c�� C`aOF c��`����) ]�� �� ]��� [���b��� ��b ���c[`b ]� ���[� [�a b����+ Q�b ���a� �c ��[��[`��b�b��`� �[� ]b []�b �� ��b
b���b����� �c ��b �b`b����) [�a [`�� [� [� [����c���� b�b�b�� �b�b��` ������������ �� ��ba�`� ��b �b�����b �c ��a���a�[�� ��
������ ��+ ;�� �[��[���� �� ��b �b�b� �c ��b .*`�[�� b���b����� �[� �[���`��[� ��b[��b���+ F� ��b `[�b �c [����[) [ �[��[�� ������ ��b
��b�bc��b ��a�c� �b`b���� c��`����+ Q�b `���������� b�b�b��� �c ��b ������b� �c ��b 2(�������b�W�b �b�b �[� �b`b���� ]bb� ����b��ba ��
�b�b [�b ��� ��ab� ���a� c�� �b�b��` ������������+ ��ba�`� ��b �b�����b �� ��b [����b������b�b ;=Q*43. %�bc+ 23&+ ;
Pb�b�[� [���`�[����� �[�b ]bb� ���ba ]b��bb� �b[���b� �c [���� Ib������b�b @1 �����W�b ������b� ������������ �[� ]bb� �����

75
© 1999 Macmillan Magazines Ltd
K;QROB � SLI 1-/ � PRMM � /2 KLSBJ=BO .666 � ���+�[���b+`��
�B�aB� 8��a9cB�

DEG�b � Cb�b��T ��T� EccbT���� E����E�E���T�E�ba ��b�����b� DEG�b � 1���T�ab�Tb �c ��T� EccbT���� E����E�E���T�E�ba ��b�����b� E�a
���b� a����ab��
;��������b ;P�a�aP�b �b�b� 9������
+++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++
;��������b ;P�a�aP�b �b�b� A��bP�b�
. 3-R., 3-R.R�I 4-�40 +++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++
2 3-R�4 3-R.�4 3-RA 3.( 30( 40 ;��������b . EH)- T����b� E��P��P���� R��b� a��bP�b(
3� ID; 34( 4,( 4 M�b��P���a P��������
-.� ECK)b 31( 32( 4, ;��������b 3 ID; I������b
-0� 34�4, ;��������b 4 E��P��P���� R��b� a��bP�b
+++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++
;��������b -- N��b E a�PRb�b�
N�b ��T� ��b�b��ba �� ��b �PR�b P�b ����b ��P� �P�b Rbb� �ab����ba T������b���� R� �b���b �T�bb��
;��������b -. ECK)b E��P��P���� R��b� a��bP�b
P�a �b�b��T)����P�b ���a�b� H�TP���P����� �� �P�� �b����� P�b ���� P�������P�b( P�a ��b �b����� �c
����P�b �P� T��b� �P��b P�bP�+ Ab����b T�)��TP���P���� P�P��� ������ ���� ��b �P�b �P��b�� �� P�� ;��������b -1 N;M)� M�b��P���a P��������
�P�b�� �c cP����b�+ ;��������b -3 E��P��P���� R��b� a��bP�b
+++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++

�� ]b [���`�[�ba ���� ��`�b[�ba ���� �c [������*��a�`ba [����[) [�a 2-- [ccb`�ba ��]���� �[��� ���� ���b �b�� ��[� 2-� ���b� �� ab�b`�
�[� [��� ��ba�`� ��b �b�����b �� ��b[��b��24+ F� [��� �bb�� �����]�b ����[�b �� [ ���b� �[��b�) [�a ��[� ��b� .)--- [ccb`�ba �[��� ���� ]b
��[� ��b ������������� �� ��b �(Wa�b�b���Y �bYb���� �b���[�b ��b �b����ba �� [`��b�b 6-� ���b�+ Q�b ��b �c ��[����[���b ��[���
�b�����b �� ��b ���`� [����[ ��b[��b�� �c .*[a�b�b���` [�������+ ��ab������ [����[ ���b��b� ���� �b�b`���� c�� ��b������` a��*
Q�b�b �b����� �b����b `�����[���� [�a `����ab�[]�b b��b�����) ]�� `��a[�`b ������ c[����b� �[� ]b ������[�� �c ���a�b� [�b �� ab�b`�
�[� �[�� ��b ]b������� �c ��b `����`[� ��b �c �b�������� [� [� ����[�b ���� ��c�`�b�� ���b� �� �b�b�[�b `������b�� ��a����3-)3.+
[a���`� �� ��[��[`���b�[�� c�� [����[ [�a �[�� ���b� a����ab��+ Ab����b ��b�b a�c�`����b�) �b�b�[� �b�b��` �b����� �[�b ]bb�
�ab����ba `������b���� ]� a�ccb�b�� ������ %Q[]�b .&+ Ob�����
M�������R� T������ ���a�b� ���a�ba ]b`[��b ��b� `���[�� ������[�� `[�a�a[�b� ��`��ab
M�������[� `������ �� ][�ba �� ��b ���a� �c c[����b� �� ���`� [ `��������b 2� %`���[����� ��b FI(1,FI(6 ���b��b���� `����b�&3/)30
�[���`��[� a��b[�b �� ��b�����b �� ��[������ba �� %�� Z�b��b�[�b�$ `��������b ./� %�b[� ��b FCK �b�b&31)32 [�a `��������b .1�
�������& c[���� �b�]b��+ Q�b c[����b� [�b ���a�ba ]� ����[������ %�b[� ��b P@N(�,� `����b�&33+
�����b`��` �b�b��` ������������� ��[� [�b �� ����� ��������� �� Pb�b�[� �b���b*��ab �b[�`�b� �[�b ]bb� `[���ba ���+ ; �b[�`� c��
��b `��������b�+ Q�b�b Z�[��b��$ ����`[��� `���[�� �b�b[� ��[����[���b ��[��� ��ab������ [����[ �ab����ba ������`[�� b��ab�`b
�b��b�`b� �c AK;) ��`� [� %?;&�) ���`� �[�� ��b[��� ]b��bb� c�� ����[�b �� `��������b� 1�) 3 %�b[� ��b JE?&) 4) ..� %`���[��*
��a���a�[�� [�a `[� a�ccb�b���[�b ]b��bb� ��a���a�[� `��������b� ��� CYaNF(�&) .0� [�a .3 %�bc+ 34&+ ; �b���`[���� �[���b �c c[����b� ��
�� [ c[����+ J[�� �����[�a� �c ��`� �[��b�� �[�b ]bb� �ab����ba ��b �[�b ���a� `�����ba ����[�b �� `��������b� 1) ..) .0 [�a .3
[�a ���b��[�ba ���� [ ab��b �[� ��[� `��b�� [�� `��������b�25+ %�bc+ 34&+ I���[�b �c ��b ���[� �b��� F�B �� [ ����b�� ������������
L�`b �[��b�� �[�b ]bb� ���ba) ��b c[����b� [�b b�[���ba �� �bb �c �� `��������b .0 �[a ]bb� �ab����ba �b�b�[� �b[�� b[���b�35) [�a
[�� �c ��b �[��b�� �� ���b���ba �� ��b �[�b �[� [� ��b ��b�����b �c ����[�b �� ��b �b���� �[� ]bb� [�[�� `�����ba ]� [ �����b ��`��
���b�b��+ T�b� �[��b� [�a ��b�����b [�b `�*���b���ba) �b�b��` ���a� �c G[�[�b�b c[����b�36+ Q�b �[�b ���a� �ab����ba ���b���[�
����[�b �� �[�a �� b����+ Q�b ab`����� []��� ��b��b� �b�b��` ����[�b �� ����[�b a��b�����]���� ]b��bb� a��b[�b [�a [ �[���`��[� �[��b�36+ ;
�b[� �� ��� �� ������ ��[�����`[�) [�a �[ab ���b a�c�`��� ��b� ���*��[�b �`�bb� �� E���b���b c[����b� c��� ��b R���ba P�[�b� c���a
���a�ba� �c �[��b�� [�a �b�b�[� ��b�����b� �[�b ]bb� �b��ba+ b��ab�`b c�� ����[�b �� �b�b�[� `��������b �b�����) ���� �b���`[*
P�����b�� `���b��[ �bba �� ]b [����ba �� ��b�b `��`����[�`b�) �� ���� c�� ��`� �� `��������b� 2�) ./�) .6� [�a /.� %�bc+ 4-&+
��[� �c [ �b���b*��ab �b[�`� c�� ����[�b �[� ]bb� `[���ba ���) [ I���[�b �� .0� �[� �bb� �� ��b ���� �[�b� �c c[����b� ����+ ; �`�bb� ��
���][]����� �c �b�� ��[� -+---4 �[� ���� ]b Z����b����b$ �c ����[�b) Db��[� c[����b� �ab����ba b��ab�`b c�� ����[�b �� [����[ ��
[�a [ ������`[��$ ����[�b �[� �b����b [ ���][]����� �b�� ��[� -+----/ `��������b� /�) 3� %�b[� ��b JE?&) 6 [�a ./� %�bc+ 4.&+ ;
%�bc+ 26&+ �b���b �`�bb� c�� �b�������b�b�� �� ����b a��� ���b [��b��b�
Q�b a��`��b�� �c �b�b��` ����[�b ���[��� �b[�� ��[� [ ]��[a c���a ����b����b ����[�b �� `��������b� /�) 3� %JE?& [�a .0�)
`��������[� �b���� �� ���b�� �� `���[�� [ �b�b ����b�`��� ��b [� �b�� [� `��������b 5� %�bc+ 4/&+ ; �b���b �`�bb� �� ;�b��`[�
a��b[�b ��b�����b+ P[���[���� �c ��b �b���� ���� ���b `���b�� c[����b� c��� ���bb �[`�[� ������ c���a �����]�b ����[�b �� ��b �[�b
��[`ba �[��b�� �[� �ba�`b ��b ���b��[� c�� ��`[���[���� �� ]b��bb� �b����� [� ���b� ���a�b� �� `��������b� /�) 2�) 3�) ./�) .0� [�a .1
2 [�a 0- ������� ][�b �[��� �c AK;+ Ob����� �c ���� ���b ���� `���[�� � %�bc+ 40&+ Pb�b�[� ���b� �����]�b ��`� �b�b �ab����ba) ]�� �[�b ���
c[� ��� �[�� �b�b� �� ]b ���a�ba �� ab�[�� c�� bccb`�� �� a��b[�b+ �b� ]bb� `�����ba+ ; ���*��[�b �b���b �`�bb� �� C�b�`� c[����b�
E[�����) a�����`���b [��b�b� �c ��a���a�[� ������������� ���� c���a �b���`[�ba ����[�b �� `��������b� .�) ./� [�a .4� %�bc+ 41&+
���*�[�a�� [���`�[���� ���� [��b�b� �c �b���]������ ����* Db���b �`�bb�� �[�b [��� ]bb� a��b ]� �b�b�[� ��a�����[�
��������� �� ��b AK;+ Q��� ��b���b���) ����� [� ����[�b ������3) ��b �b����� �c ���`� �b�[�� �b`�b�+ Q�b �b���`[���� �c
a��b�����]����) b��b�a� c�� c[� �����b� a���[�`b� ��[� �b�b��` ����[�b �b����� �� �b`b��[�� ]bc��b `��������� �� �ab���c���� �b�b�
����[�b) [�a `���b ��`[���[���� �c a��b[�b �b�b� �� ���b�� �� ab�b�a [`���� [ �[��b �b����+ F� ��b�b `��`����[�`b�) ��b ��a�����[� ������`�
�� ��b ab�b`���� �c ����[�b a��b�����]���� ]b��bb� �[��b� [��b�b� �c �b`�b`� �[� ]b `����b�*���a�`���b+
[�a a��b[�b ��b�����b�+ Q�b �b�[����� ���b��[�� �c -+2 �� .+ Q�b a[�[ c��� [�� ��b�b ���a�b� ��a�`[�b ��[� `��������b� /�) 2�)
�b�[][�b� `[� ]b ��b� ]b a���b`�ba ����b�[��`[���+ 3�) ./� [�a .0� `���[�� ��`� ��[� `������b���� [ccb`� [����[ [�a
Q�b `���`b �c ��b�����b �� `����`[� �� ab�b������� ��b ��``b�� �c [���� ���� ��c�`�b�� ���b���� �� ]b ab�b`�ba ]� �b�b��` ����[�b+ Q�b
��������[� `������+ 9����Y W����W �� b[���� �b`�����ba `����`[���) [�a `�[��b��b �� �� a����� [�� ���� a[�[ [�a �� �b��b ��b ��`[���[�����
�[� [� �]����� c[����[� `����b����+ C�� ���� �b[���) �[�� �b�b��` ��c�`�b���� c�� �b�b �ab����`[���� �� ]b���+ Q��� ���`b�� ����a ]b
���a�b� �[�b `��`b���[�ba �� ��b [����[ �c `���a���a) [�a ��b �b��ba ]� [��bb�b�� ]b��bb� ������ �� �[���[�b ��b�b �b����� ����
��ab������ [����` ��[�b+ Q�b �����b�� ���b �c �b�b��` ����[�b ���a� ��b �[�b �[�b�� �c �[��b��) [�a �� [���� �b�[*[�[����� �c ��b ����ba
�b��b� �� c[����b� ��[� `���[�� ��� [ccb`�ba `���a�b�+ Q�b [�����* a[�[+ M����b�� ���[�a� ���� ��[� �[� ]bb� �[�b� ]� ��b [��bb�b�� �c
���� ]b���a ���� [����[`� �� ��[� b�������b��[� c[`���� ���� �[�b ���b ������ �� ���� a[�[ c��� `��������b 2 �� ��b ?���������
[`�ba �� ]��� ��]�����) [�a �[� ]b a��`����ba �� ��b ��[�����`[� �� ;����[ Db�b��`� %?L;D& ���a�+
[�[���b� �c a[�[+ R�c�����[�b��) ��b ���� c�b��b�`� �c [����[ [�a Db�b��` ���a�b� �c ���b� a����ab�� �[� [��� �[�b [� ���[`� ��
[���� �� ��b �����[���� �[� [a�b��b bccb`�� �� ��b ���b� �� ab�b`� [����[ [�a [���� %Q[]�b /&+ ?����$� a��b[�b [�a ��`b�[���b `������
����[�b �� [ccb`�ba ��]���� �[���3-+ P����[���� ���a�b� ��a�`[�b ��[� [�b ���[��[���� ]��b� a��b[�b� �c ������� [b������� ���`� ����

K;QROB � SLI 1-/ � PRMM � /2 KLSBJ=BO .666 � ���+�[���b+`��


© 1999 Macmillan Magazines Ltd 76
�B�aB� 8��a9cB�

c[����[� `����b����+ Db���b*��ab �`�bb�� �[�b �����`[�ba ��`� �� `��������b ..�.0 �[� ]bb� `�[�[`�b���ba ]� [ �[�b��[� �[��b��)
`��������b� 0) 4) ./ [�a .3 %�bc� 42�44&+ Q�b �b����� �� ���� ����[�b [�a [���`�[���� �bb� ���� �������� �� �[�b��[���
`��������b� 4) ./ [�a .3 `���`�ab `���b�� ���� ��b [����[ [�a ab���ba [��b�b�56+ ; �b`b�� c[����*][�ba ���a� �c [���`�[���� ]b��bb�
[���� ��`� �� ��b �[�b `��������b�+ M����������� �� ��b FI(. ��b [��b�b� �c [� CYaNF(� PKM [�a [����` b`�b�[ ����ba [ ������
`����b� �� `��������b / �[� [��� ]bb� ����� �� ����b�`b ��b ������`[�� ��[��������� �c ��b �c ��b �[�b��[� [��b�b�) ���� [�
�b�b���� �c ���[��[���� ]��b� a��b[�b45+ ; �b���b*��ab �`�bb� �� ���������� ����b����� ��[� ��b �[�b [��b�b �[� ����b`���b ��b�
c[����b� ���� ��b��[���a [�������� �[� �����[��� ����� ����[�b �b[� ��[������ba c��� ��b c[��b�6+
��b [����[ ��`�� �� `��������b / [�a ��b P@N(� ��`�� �� Db����` ���������� ����a �b[a �� [� ���b�b`�ba �����[���� ��
`��������b .1 %�bc+ 46&+ I���[�b �� ���b F a�[]b�b� �� c���a �b[� ��bcb�b���[� �[�b��[� ��[��������� �c [ a��b[�b*[���`�[�ba [��b�b
CYaNF(� �� `��������b ..�.0 %�bc+ 5-&+ Q�b�b ��a���� ��a�`[�b ��[� �b�[�a�b�� �c �[�b��[� ��b�����b+ F��b����[���� �c ��b bccb`�� �c
������[�� �b�b� �� �b�b c[����b� �[� ]b `����� �� �b�b�[� �[�b��[� ��b�����b �� ����[�b �c ��b ���[� �b��� F�B �� CYaNF(� �[�
���[��[���� [�a �����b a����ab��+ ]bb� a��b �� c[����b� �[�b� c��� [ �b�b�[� �����[���� �[���b+
Q�b ��[`��`b �c �b�b��`� �� `�[����� �[��a��+ Q�b �b���b ���� ]b M[�b��� �b�b `�[����ba [� [ccb`�ba �c ��b�� [�b* [�a �b�*[a����ba ���[�
�[��b�� �b��b�`ba ������ [ �b[�) �� ��[� ��b �[����[���� `������`���� �b��� F�B �[� []��b 4-� �c ��b �����[����+ I���[�b �� ��b ��`��
�c �����`[� �[�� �c ��a���a�[� �b����� ���� �� ����b� ]b �bbaba+ Q�b �[� �bb� ���� �������� ��b� ��b ����b� �[� ��[ccb`�ba) �� ��b�
�b`������� ��[� [����� ��b b���b����� �c �����[�a� �c �b�b� �� ]b ��b c[��b� �[� [ccb`�ba6-) ���`� �� ��� `������b�� ���� �����b
�b[���ba ������[�b�����5. [����� ��b c[`��b �]�b��[���� ��[� ��b �b����` ����������+ ; �[�b��[� �[��b�� �c ����[�b �� [���� a�b�
b���b����� �c �[�� �b�b� a�ccb�� ]b��bb� [����[��`� [�a ���* ��� �bb� �� ]b `����ba �� CYaNF(�) [�a ��b ��b���b��� �[� ]bb�
[����[��`�+ Q�b ��bb� �����b �c �����b`��` �b�b� [`���[�ba �� �]�b��ba [� ��`� �� `��������b� 1 [�a .3 %�bc+ 34&+ Q�b�b �b�����
[�� `b����[� ���`b�� �[� ����� ��b ��bc���b�� �c ���� [����[`�+ [��� ��a�`[�b ��[� ��b �[�b��[� ����[�b �� ��� a�b �� [ �����b �b�b��`
Db���b*��ab [���`�[���� ���a�b� ��[� ��b ��b ������ �c �b`�[���� [� [ �����b ��`��+
�����[�a� �c �����b ��`�b���ab ������������� %PKM�& �[�b ]bb� M[�b��*�c*������ ����[�b� ��b�[�b �� ���b� a����ab��+ M�bcb�b���[�
������ba [� [ ���b ���b�c�� �b���a �c ab�b`���� �b�b��` bccb`�� ����[�b �c �[�b��[� [��b�b� �[� ]bb� �]�b��ba c�� ��b ������� ��`��
��[� ����[�b �[�����5/+ Q��� [����[`� ����a �bb� �� ]���� `��* [�a ���b F a�[]b�b�6.) [�a EI; [��b�b� c�� �b�b`���b F�; ab�`�b�`�54)
��ab�[]�b a�c�`����b� �c ��[�����`[� [�[�����) �c ���� c�� ��b �bba �� ��a�`[���� ��[� ��b �b`�[����� �b������]�b c�� ��b�b ��a���� �[�
[���� [ `���b`���� �c ���b ��[� .--)--- c�� �������b `���[������ ]b `����� �� �b�b�[� a����ab��+
�� b[`� a[�[ �����+ ;���������� []��� ��b b��b�� �c ����[�b J���*[��b��` b���b����� �[� ]bb� �ab����ba c�� [ ���]b� �c
a��b�����]���� ������� ��b �b���b �[�b �b� �� ]b �b��ba �� �b[� `������b�6/ [�a [��b��` b�`������ �� [ cb[���b �c Q*`b�� [����b� �b`b����
a[�[) [�a ��b bccb`�� �c [��b�b c�b��b�`� �� ab�b`���� �c ����[�b %Q?O& [��b�b� b���b��ba �� ��a���a�[� `b���+ Q�b�b ��b���b�[ [�b
a��b�����]���� �� a��b[�b [��b�b� �[� ��� ]bb� ���b����[�ba+ Kb�b�* ���][]�� ��b �b���� �c ��b �bba c�� ��a���a�[� `b��� �� `����� �� [
��b�b��) �� �� ����b �����]�b ��[� b���b����� ���a�b� [�a PKM �[����� `������b�� �[��b�� �c `������b ���a�`����+ P� c[� ��b�b �� ��
�[� c��� ��b ]��a�b ]b��bb� ��`[���[���� �� �[��b �b����� [�a ��b b��ab�`b ��[� ��b b���b��ba [��b�b ab���b� ��bcb�b���[��� c��� ��b
�ab����`[���� �c a��b[�b �b�b� [�a ��b�� c��`����+ �[�b�� �� [����b�+ F� �� �����]�b ���b�b�) ��[� ��b ]�[� �� ��b �[�b��
�� [����b� �[� ]b ��`����b�b) �� ��[� �� �� ���� �[��ba [� [ `����`[�
HR�b��R� bccbT�� �� R����R R�a R��b���T a��bR�b �b���a �� ab�b����b�� �c ��b �����b ����b�+
J[�� b��ab�������`[� ���a�b� �[�b ��a�`[�ba ��[� �[�b��[� ��b��* Q�b �[�b��[� bccb`� ��b�bc��b �bb�� ab�b����� �c c����b� ���a�) [�
���b ����b�`b� ��b ���b���[�`b �c [����[ [�a [��b��� %�bc+ 50 c�� �� ���� ����� ����� �� ��b �[����b�b��� �c [��b���` a��b[�b) [�a `���a
�b��b�&) [������� �� �b�b�[� ��b ���a�b� �b�b ��� ab����ba ��b`��* [��� ���� [ ��b[� ab[� �� �b�b�[� []��� ��b �[���b �c ����������`[�
`[��� �� �b�� c�� �[�b��*�c*������ bccb`��+ Q�b ��b�b�`b �c [����[) �b[`����� ]b��bb� ����b� [�a `���a+
b`�b�[) b�b�[�ba �b��� F�B �b�b�� [�a �������b ����*���`� �b��� ��
`���a�b� �[�b [�� ]bb� [``���[��ba ]� [� ��`�b[�ba ��b�[�b�`b �c :��T�������
[����[ �� [���� �� ����b��50+ Q�b a�ccb�b���[� ���� �c ��[��������� Q�b �b`�[����� �c [����[) b`�b�[ [�a [���� c����� c��� ���b�*
]b��bb� �[�b��� �� [�������[�b�� c���c��a+ M[�b��*�c*������ bccb`�� [`����� ]b��bb� [ ����b� ��[� �[� b����ba �� ab[� ���� �[�[����` [�a
�[�b ]bb� ���ba �� ���b� ����������`[� a����ab��) ���� ���[]�� ���b� ��cb`�����) [�a [ �����ba ���]b� �c �]�������� [��]���b
���b F a�[]b�b�51) ��b��[���a [��������52) ���[��[���� ]��b� ����b�� [����b��+ ;��b���` a��b[�b� [�b [ cb[���b �c �b��b����ba
a��b[�b53 [�a �b�b`���b F�; ab�`�b�`�54) ��a�`[���� ��[� �[�b��[� ��`�b��b�) [�a �����]�� �b���� c��� �ba�`����� �� ��b �[���b [�a
bccb`�� �� ��b ab�b������ ��c[��$� �����b ����b� �[� ]b [� c�b��b�`� �c `���a���a ��cb`�����+ M����b�� �� ]b��� �[ab ��
������[�� `����� ���`b��+ ab����� ��b �b�b��` ][��� �c [����[ [�a [����) ���� ��b ���b �c
Q�b �����b ����b�� �c ��b �[�b��[��cb�[� ���� ��b�[�b �� [ ]b��b� `�[����`[���� [�a �b� ��b[��b��� �c a��b[�b+ Q�b �b�b�[�`b
�[���� ��[`b ]b��bb� �b�b`���� [�a ������b) �� ���`� ����b��� �c ���b �b�b� [�a �b�b��` �b����� �[�b ]bb� b��[]����ba) �b�b�[� �c
ab���ba c��� �[�b��[� �b�b� �[� ]b a�ccb�b���[��� [����b��` �� ����b ���`� �[� ]b [`���b �� ���b� ���[��[���� a��b[�b�+ B�b��� b[��� ��
ab���ba c��� �[�b��[� [��b�b�+ Q�� ���b� �c �[�b��[��� a���b� ��cb �bb� `����`[�) [�a ��b ab�b����b�� �c [���� �� c���b�ba ]� ��b
�b`�[����� �[� �����]�� ��b�[�b �� `������ �� ��a�c� ��b cb�[� ����b�$� ���[��ba ����������`[� �b�[�������� ���� ��b cb���+ �
�����b ����b�+ C����) ��b �[�b��[� bccb`� ����� �b���� c���
�����b ���b�[`����� ]b��bb� ��b cb��� [�a ��b ����b�+ J[�b�* T����W� @������ �� W� ��b Tb��Y��b P���� @b���b c�� E��W� Db�b��Y�� N���b�b��
A���b� EbWa������� L�c��a LU0 4:K� RH �b(�W��7 �����W�)Y������8�a�)
�[��cb�[� �����b ���b�[`���� �� �b�� �b`�����ba) [�a �[�b� ��[`b ��)WY)���)
������� ��b ��[`b��[ [� �b�� [� ������� ]�b[�� ���� %�bb �b��b� ]�
.+ ��� M����b�) ?+ ;��b���b+ J���Y�) �ba) T�Y�b��Y��) 0,� .124 %.6-3&+
E��� b� W�)) ���� �����b�b��&+ Q��� ���b�[`���� �[� �[�b ���c���a /+ ?�`[) ;+ C+ � ?���b) O+ ;+ L� ��b ��b���b��� �c ���b��b������b�b��+ G) F������) 5� .30�.5/ %.6/0&+
bccb`�� �� ��b ab�b������ cb�[� �����b ����b�+ Pb`��a) ��b �[�b��[� 0+ P����) A+ E+ b� W�) ; �[����[� b����[�b �c ��b b`�����` `���� �c [����[+ 9�) G) Nb����) @���) @W�b Jba)
bccb`� �[� ]b ��b �b���� �c �b����` ����������+ Db����` ���������� -23� 454�460 %.664&+
�� [ ���`b�� �� ���`� ��b [��b�b c��� ��b �[�b�� �� a�ccb�b���[��� 1+ K��[�) A+) S���b�) Q+ � Tb��b��b�) O+ ;����[ ]���`��[�b�b��b H�[���b�������b�[�[���b+ M�b�(
������b 2,� 031�04. %.663&+
b���b��ba �b�[���b �� ��b [��b�b ab���ba c��� ��b ���b� �[�b��55+ 2+ K[����[� ;����[ ?[��[���+ 9����W 9�b�aW %K[����[� ;����[ ?[��[���) I��a��) .665&+
F��������� �bb�� ������[�� ��b� ��b�b �� [ `����`� �c ���b�b�� 3+ P��[��) J+ P�[��*�� ./�/- %;���� .666&+
]b��bb� �[�b��[� [�a �[�b��[� �b�b�) ��`� [� ����b ��[� `������ 4+ P[�����) E+ ;+ M[����b�b��� �c b`�b�[+ @���) B��) 9��b��� .,� 126�134 %.66-&+
5+ P`�����*I[��b�) C+ ; �b�b��`*b��ab�������` ���a� �� [ �����[����*][�ba ���� �[���b+ G) 9�) 9YWa)
cb�[� ������+ Ab��W���) .5� 4.6�4/0 %.660&+
; ���a�� �� ��b ���b����[���� �c �[�b��[� bccb`�� �[� `��b c��� 6+ ?��) E+ B+ b� W�) ;���`�[���� �c [����` ab��[����� �� ��b ]b�[ ��]���� �c ��b ���� [c�����
��b �]�b��[���� ��[� ����[�b �c �b�b�b [���� �� ��b CYaNF(� ��`�� �� F��������]���� B �b`b����+ :�) G) Ab��W���) -05� .5/�.54 %.665&+

7��
© 1999 Macmillan Magazines Ltd
K;QROB � SLI 1-/ � PRMM � /2 KLSBJ=BO .666 � ���+�[���b+`��
�B�aB� 8��a9cB�

.-+ J�cc[��) J+ C+ � ?������) T+ L+ ?+ J+ �� Db�b��Y� �c 9����W W�a 9���� %ba+ E[��) F+ M+ & %J�����) ���� [ �[��*�c*c��`���� ���[���� �� ��b [���[ ��]���� �c ��b ���b��b����*1 �b`b����+ K) B���) G) Jba)
9��b��� 00� 4.�64& %H[��b�) =[�b�) .663&+ 004� .4/-�.4/2 %.664&+
..+ I[��b�) G+ K+) P�[�����) P+ E+ � F��b�) E+ B�����b ����`���b �c �b`��]��[�� ���[��b��b�� �c =b� � .+ G) 2/+ D�bb�) P+ ;+) Q����) G+) F����) J+ � I���b��) P+ ;����*�b����[� ������������� �c ��b ���[�
9a�) B��) Jba) :���) 1,6� /10�/16 %.663&+ ./*[a�b�b���` �b`b���� ���[�� a�����`� [������*������ba �b���[���� ����b���b�+ :��Y�b������ 00�
./+ J�b��b�) D+ ;+) =b��[���) A+ ?+) O��b) D+ P+ � =b���b) =+ Qb���[�� ����`���b �c ��b �[��� ����b a��� ���b 61.1�61.6 %.661&+
[��b��b� Ab� � /7 �b��b���[� [�a ����`���[� ��������b�+ :��Y�b������ 04� ./4-4�./4.1 %.665&+ 20+ E[��) F+ M+ =b�[ / [a�b��`b���� �������������7 [�b ��b� `����`[��� ������[��: P���W� 2-� 02.�020
.0+ P�����) K+ b� W�) ;��b[�[�`b �c [����` a��b[�b �� �b�[���� �� �b��� F�B [���]�a�b� �� `���a�b� c�����ba %.663&+
�� c��� ]���� c�� 1 �� .2 �b[��+ G) 9��b��� @���) F������) 61� 424�430 %.661&+ 21+ J�cc[��) J+ C+ � ?������) T+ L+ ?+ J+ Q����� �b`����� c[`��� �[������b� [�a [����[+ E��) J��bY)
.1+ O��[) O+ G+) ?����) P+ � =���b�) M+ D+ Q�b�a� �� ��b ��b�[�b�`b �c [����[ �� P`������ [�a B������ Db�b�) 3� 22.�221 %.664&+
����[�� �`���� `���a�b� .65/�6/+ P���W� 2,� 66/�660 %.662&+ 22+ P���[�[�[) Q+ b� W�) I���[�b ]b��bb� �b�b�b [���� [�a `��������b ..� �� G[�[�b�b c[����b�+ @���)
.2+ ;]b��) K+) Eb��b��[�) =+) ;]b��) =+ � B�������) =+ F�`�b[�b �c [����[) [��b���` �������� [�a b`�b�[ �� Db�b�) 13� ./2�./6 %.661&+
P�ba��� �`����`���a�b� ]b��bb� .646 [�a .66.+ @���) B��) 9��b��� .2� 5.2�5.6 %.662&+ 23+ V[�a[�[) ?+ K+ b� W�) M�[��[`��b�b��` [���`�[���� ]b��bb� ;ILU2 ������b� �b�����b [�a ��b
.3+ A�]���) M+) Ab��[�b) B+ � S[�ab���[�) L+ ;����[ [�a [���[� ���b��b�������b�b�� [���� =b���[� �b�����b �� [���*[����[ ��b[��b��+ KW���b Db�b�) ..� .35�.4- %.666&+
`���`�����) .645�6.+ P���W� 20� .-.�.-2 %.665&+ 24+ P[�[�) J+) P����) E+ R+ � P�`�b����) ;+ Ib������b�b ?1 �����[�b ������b� ������������ [�a ���� �c
.4+ ��� J�����) B+) C�����`�) ?+) Tb��[�a) P+ H+) O���) D+ � J[�����b�) E+ M�b�[�b�`b �c [����[ [�a [������*��a�`ba [����[+ IW�Yb� 02,� .266�.3-- %.664&+
[��b���` a����ab�� [���� `���a�b� �� ����ba Db��[��7 [ ab�`������b `���[�����+ :���) Jba) G) 0,2� 25+ D�[�[�) D+ b� W�) Q�b .660*61 Db�b���� ���[� �b�b��` ����[�b �[�+ KW���b Db�b�) 4� /13�006
.062�.066 %.66/&+ %.661&+
.5+ ��� J�����) B+ b� W�) M�b�[�b�`b �c [����[ [�a [���� �� ��� [�b[� �c Tb�� [�a B[�� Db��[��+ 9�) G) 26+ I[�ab�) B+ � H�����[�) I+ Db�b��` a���b`���� �c `����b� ��[���7 ���ab���b� c�� ���b���b���� [�a
Nb����) @���) @W�b Jba) -16� 025�031 %.661&+ �b������� ����[�b �b�����+ KW���b Db�b�) --� /1.�/14 %.662&+
.6+ =������b�) =+ b� W�) M�b�[�b�`b �c `���a���a [����[) �������� [�a b`�b�[ �� P`[�a��[��[ [�a B[��b�� 3-+ ?������) T+ L+ � M[��b�) I+ G+ F��b����[���� ��b [����[ ��b�����b+ @���) B��) 9��b��� .5�O����) -��
B����b+ B��) Nb����) G) -.� 10/�104 %.665&+ 55�56 %a��`������ .-5�..-& %.665&+
/-+ ��� J�����) B+) Tb��[�a) P+ H+) C�����`�) ?+) A���b) E+ � Hb��) R+ F�`�b[���� ��b�[�b�`b �c �[� cb�b� 3.+ O��`�) K+ � W�[��) E+ B���b�b a��`��a[�� ��] �[��� c�� �[����� ��[����[���b ��[�� ��`� �� ���[��+
[�a [���� [���� `���a�b� �� Ib�����) B[�� Db��[��+ IW�Yb� 02-� 53/�533 %.665&+ OY�b�Yb .35� .251�.256 %.662&+
/.+ Q�b F��b��[����[� P��a� �c ;����[ [�a ;��b���b� �� ?���a���a %FP;;?& P�bb���� ?������bb+ 3/+ J[���) A+ D+ b� W�) I���[�b [�[����� �c FI*1 [�a ���b� `��������b 2�0.+ . �[��b�� [�a ���[� �b���
T���a��ab �[��[���� �� ��b�[�b�`b �c �������� �c [����[) [��b���` �����`�����`�������) [�a [����` F�B `��`b���[�����+ OY�b�Yb .31� ..2/�..23 %.661&+
b`�b�[+ IW�Yb� 02-� .//2�./0/ %.665&+ 30+ Jb�b��) A+ ;+ b� W�) B��ab�`b c�� [ ��`�� �b���[���� ���[� �b��� F�B �b�b�� �[����� �� `��������b 2+
//+ B����b[� ?�������� Ob����[���� Eb[��� P���b� %B?OEP&+ S[��[����� �� ��b ��b�[�b�`b �c Db����Y� .0� 131�14- %.661&+
�b����[���� ��������) �b�c*�b����ba [����[ [��[`��) [�a ��b �c [����[ �ba�`[���� �� ��b B����b[� 31+ =[��b�) H+ ?+ b� W�) I���[�b �c [����[ [�a ���[� �b��� F�B `��`b���[���� �� �[��b�� �� `��������b
?�������� Ob����[���� Eb[��� P���b� %B?OEP&+ B��) Nb����) G) 6� 354�362 %.663&+ ./�7 b��ab�`b c��� ;c��*?[��]]b[� [�a ?[�`[��[� �����[�����+ Db����Y� 04� 1.�2- %.663&+
/0+ S�� B��b���b��) L+) ��� J�����) B+) F���) P+) E[`��b���b�) ;+ � ��� H��b�) O+ Oba�`ba ��b�[�b�`b �c 32+ K�`�b�) O+ b� W�) B��ab�`b c�� ����[�b �c `��������b ./�.2*�/1+ . �[��b�� �� ���� ���[� �b��� F�B
[����` a��b[�b� �� `���a�b� ������ �� [ c[��+ B��ab������� 6� P..5 %.665&+ `��`b���[����� �� `���a�b� �c ��b Db��[� J����`b��b� ;��b��� P��a�+ Db����Y� 13� .26�.3/ %.664&+
/1+ D�ac�b�) O+ ?+ ;����[ [�a F�B �b�b�� �� ���[� [�a ��][� `��������b� �c Q�b D[�]�[+ @���) 9��b��� 2� 33+ J�cc[��) J+ C+ b� W�) Db�b��` ����[�b �c ��b Q?O*�,> �b���� �� ��b`��` F��������]���� B �b�����b�+
/-.�/-4 %.642&+ IW�Yb� 010� .264�.3-- %.661&+
/2+ =�[��*C[���[��ab�) ?+ b� W�) M�b�[�b�`b �c �[� cb�b� [�a [��b���` �b������[���� �� c[��b�$� `���a�b� [�a 34+ A[��b��) P+ B+ b� W�) ; �b���b*��ab �b[�`� c�� ��[����[���b ��[�� ��`� ��ab������ [����[+ KW���b 050�
��b�� �bb�� ������ �� ��b �[�b ���[� `��������+ @���) B��) 9��b��� .6� /5�01 %.666&+ /14�/2- %.663&+
/3+ P�[��b�) ?+ ?���a���a c[`���� [�a [a��� [����7 �b����� c��� ��b B����b[� ?�������� Ob����[���� 35+ B�]b��) E+) I��a) M+) J���) G+ � K�b��b�) I+ P+ I���[�b �b�[�������� ]b��bb� ��b ���[� ���������*
Eb[��� P���b�+ 9�) G) Nb����) @���) @W�b Jba) -24� ;.. %.665&+ ]����*B ������������ [�a BPA �[��b�+ @����b�) @b��) Db�b�) 1,� 3// %.652&+
/4+ ��� J�����) B+ b� W�) P��� �b�� �b[`������ [�a ���]b� �c ��]�����+ :�) Jba) G) 0,5� 36/�362 %.661&+ 36+ H����[) H+ b� W�) I���[�b [�a [���`�[���� �c [����` [����[ �� �[��b�� �� `��������b .0 �� ��b
/5+ E���) M+ D+) J`Jb�[���) ?+ � Kb����) A+ M���[�� �b������[���� �� ���[�[�� [��b��b�� a����� ��c[�`�+ G[�[�b�b �����[����+ E��) J��bY) Db�b�) 5� .154�.16- %.666&+
Mba�W��) 9��b��� F������) -� 0�.2 %.66-&+ 4-+ L]b�) ?+ b� W�) XQ�b ?���[]��[���b P��a� �� ��b Db�b��`� �c ;����[+ Y Db���b*��ab �b[�`� c�� [����[
/6+ P�����) O+) E���[�b) P+) M�[���*J����) Q+ ;+ B+ � ?����b���) G+ G+ B������b �� ����b a��� ���b [��b��b� Ab� ���`b���]����� ��`� �� [ c���ab� �����[����+ E��) J��) Db�b�) 4� .060�.065 %.665&+
� F [�a ��b ab�b����b�� �c [����[ �� `���a�b�+ K) B���) G) Jba) 0.0� 2-/�2-4 %.66-&+ 4.+ T���) J+ b� W�) XDb��[� ;����[ Db�b��`� D����+ Y ; �b���b*��ab �b[�`� c�� ����[�b �� [����[+
0-+ =������b�) =+ ;��b��� ������� b[��� �� ��cb+ IW�Yb� 020� .34�.35 %.666&+ Db����Y� 25� .�5 %.666&+
0.+ O���) D+ ;+ � P�[�c��a) G+ I+ D��b �� ���� a[� ��� a[��� �b���+ F������) P�aW� -6� ..0�..3 %.665&+ 4/+ E��[�[) K+ b� W�) XQ�b ?���[]��[���b P��a� �� ��b Db�b��`� �c ;����[ %?PD;&+ Y Db�b��` �b���[���� �c
0/+ ;���) G+ J+ � P���b�) G+ ; �����*����`b [����[ ���]�b[�+ IW�Yb� -� 6--�6-0 %.653&+ Ab��[����[���ab� ��b����������*��b`��` F�B �b�������b�b��7 [ �b���b*��ab ���������� ����[�b
00+ A�cc�) A+ I+) J[����) K+ D+) =[��������[) A+) E���b�) G+ I+ � J[��b��) G+ A+ Db�b��`� �c [����[ [�a �[� [�[����� �� c[����b� �b`����ba ������� / [����[��` ��]�+ G) 9��b��� @���) F������) -,.� 103�11/ %.665&+
cb�b� �� ;����[��[� �����+ 9�) Nb�) Nb����) A��) -1.� .02.�.025 %.66-&+ 40+ Q�b ?���[]��[���b P��a� �� ��b Db�b��`� �c ;����[ %?PD;&+ ; �b���b*��ab �b[�`� c�� [����[
01+ I[��b�`b) P+ b� W�) Db�b��` [�[����� �c [���� [�a [����[ [� ��[����[���b ��[��� [�a ��ab�ba ���`b���]����� ��`� �� b����`[��� a��b��b �����[�����+ KW���b Db�b�) -2� 056�06/ %.664&+
����`������b�+ 9��) E��) Db�b�) 25� 026�035 %.661&+ 41+ A���b�) J+ E+ b� W�) Db���b �`�bb� c�� [����[ [�a �b�[�ba ��b�����b� �� ��b C�b�`� BDB; ���a�+ 9�)
02+ E��]b��) ?+ b� W�) Pb��b�[���� [�[����� �c �����`�[�*a�[����ba [����[ �� ����[��` [�a ���*����[��` G) Nb����) @���) @W�b Jba) -26� ;316 %.666&+
����b c[����b�+ 9�) G) Nb����) @���) @W�b Jba) -21� .11�.2- %.663&+ 42+ P[��[���) G+ b� W�) Q�� ��[�b �b���b*��ab �b[�`� �� ���[��[���� ]��b� a��b[�b �����ab� b��ab�`b c��
03+ Gb�����) J+) E���b�) G+ � D��b�) D+ Ob��b����b �������` ��ab����� �c c[����[� [���b�[���� c�� [����[ �� ���`b���]����� ��`� �� `��������b� 0) 4 [�a ./+ KW���b Db�b�) -1� .66�/-/ %.663&+
4)061 �����[����*][�ba ��`�b[� c[����b�+ Db�b�) B��ab����) -1� 0.4�00/ %.664&+ 43+ E����) G+ M+ b� W�) J[����� �c [ ���`b���]����� ��`�� c�� ?����$� a��b[�b �� `��������b .3+ KW���b
04+ P`����� I[��b�) C+) E���) K+ S+ � Eb������b�) H+ ;����` ab��[�����+ ; �b�b��` b��ab�������` ���a� �� 046� 5/.�5/0 %.663&+
[ �����[����*][�ba ���� �[���b+ G) 9�) 9YWa) Ab��) -2� 154�161 %.653&+ 44+ A�b��) O+ E+ b� W�) I���[�b [�a [���`�[���� ]b��bb� ���[��[���� ]��b� a��b[�b [�a [ ��`�� ��
05+ A��a) P+ b� W�) Db�b��` ���� c�� [����[) [��b���` �������� [�a [����` ab��[�����+ 9�Y�) A��) @���a) 34� `��������b ./+ 9�) G) E��) Db�b�) 30� 62�.-- %.665&+
.-.5�.-// %.66/&+ 45+ J[���b�a) G+ ?+ b� W�) K��b� �b�b��` [���`�[���� ]b��bb� ��`b�[���b `������ [�a ��b [���*���[��[����
06+ =���b���[�) J+ K+) K[�]���a���) H+) Jb�ab��) K+) D�b�`�) ?+ � B�����) O+ ?+ Db�b��` ��[��������� �c `������b ���b��b����*. �b`b���� [��[������+ DW����b��b������ -,3� 304�31/ %.661&+
�b��� F�B �b�b��+ 9�) G) Jba) Db�b�) -,� /.6�//5 %.65.&+ 46+ E[�a��`�) I+ G+ b� W�) Db�b��` �[����� �c ���`b���]����� ��`� �� ��b �b�b� ������ba �� ��b��[���a
1-+ =��b`��) F+) O[�) A+ ?+) I[���b�) G+ J+) J`D�b) I+ � Db��[�a) G+ T+ Ab������[���� �c [ `����� [��������+ G) N�b��W���) .1� .64�.65 %.664&+
�[��� �b�b ���� ��b��������` bccb`�� �� F��������]���� B [�a [��b���+ Db�b�) B��ab����) .� 0/4�005 5-+ K[�[�[�[) V+ b� W�) C��b �[����� �c ��b a�[]b�b�*���`b���]����� ��`��) FAAJ1) �� `��������b
%.652&+ ..�.0+ 9�) G) E��) Db�b�) 30� 214�223 %.665&+
1.+ ?������) C+ P+ M�������[� `������ ���b� c��� �b�a�����[� �� ��[a�����[�+ KW���b Db�b�) 6� 014�02 5.+ O[��[�) D+ AK; `����7 ��[�b*�c*��b [��+ KW���b :���bY����) -3� 1-�11 %.665&+
%.662&+ 5/+ O��`�) K+ � Jb���[��[�) H+ Q�b c����b �c �b�b��` ���a�b� �c `����b� ���[� a��b[�b�+ OY�b�Yb .40�
1/+ ?������) T+ L+ ?+ J+) P�[��) M+ ;+) C[��) G+ ;+ � E�����) G+ J+ I���[�b ]b��bb� F��������]���� B .2.3�.2.4 %.663&+
�b�����b� ��ab������ [����[ [�a �������� [�a `��������b ..�+ IW�Yb� 532,� ./6/�./62 %�656&+ 50+ J�cc[��) J+ C+ � ?������) T+ L+ Q�b �b�b��`� �c [����[+ J[�b��[� bccb`�� �� [����` a��b[�b+ @���) B��)
10+ T[����) J+ b� W�) B�`������ c��� ������[� ..� �c [ `����� �b�b ���� �b�[��b��` bccb`� �� [����+ 9��b��� .5�O���� -�� 23�3. %a��`������ 32�33& %.665&+
9��) E��) Db�b�) 26� 1-0�1.. %.662&+ 51+ T[��[�) G+ E+) H���b����) ;+ P+) D�����b]) J+ P+ � H[��) ?+ O+ A�ccb�b�`b� �� ���� �c �������*ab�b�ab��
11+ E���) J+ O+ � ?������) T+ L+ ?+ J+ ; �b� �[��[�� �c ��b . ��]���� �c ��b ����*[c����� �b`b���� c�� a�[]b�b� �� �cc������ �c a�[]b��` ����b�� [�a a�[]b��` c[��b��+ K) B���) G) Jba) 0--� .16�.2/ %.651&+
F��������]���� B %C`aOF*. B/04D&7 [���`�[����� ���� �b[���b� �c [���� [�a ]���`��[� ���b�* 52+ ;����[�) M+ K+ b� W�) A�ccb�b�`b� �� ���� �c ?����$� a��b[�b �� �cc������ �c ����b�� [�a c[��b�� ����
�b�������b�b��+ E��) J��) Db�b�) 2� 626�63/ %.663&+ ���[��[���� ]��b� a��b[�b+ 9�) G) DW����b��b���) 6.� //1.�//11 %.664&+
12+ P���[�[�[) Q+ b� W�) ;���`�[���� ]b��bb� [����` [����[ [�a [ `�a��� �[��[�� �c C` b������ OF ]b�[ �� [ 53+ H���[��[��) V+ b� W�) C[���� ������� [� [ ���� c[`��� c�� ��b��[���a [��������7 [ `[�b*`������ ���a�+ G)
G[�[�b�b �����[����+ E��) J��) Db�b�) 2� ../6�..0- %.663&+ N�b��W���) .1� .2//�.2/3 %.664&+
13+ �[� Eb��b�ab�) I+ b� [�+ I���[�b �c ����*[c����� F�B �b`b���� �b�b ���� ]���`��[� ���b��b[`������) 54+ S��b`������) F+) Tb]��b�) ;+ A+ =+) M�b][��) ;+ � E[��[������) I+ Db�b��` ����[�b �c F�; ab�`�b�`� ��
b�b� �� []�b�`b �c [����+ IW�Yb� 013� ./3/�./32 %.662&+ ��b �[��� �����`���[��]����� `����b�7 b��ab�`b c�� [��b�b �b��b�[���� a���������) �[�b��*�c*������
14+ M[��b�) I+ G+ b� W�) C`aOF*. ������������ [�a ���[� �b��� F�B �b�b�� �� b�ab��`[��� �[�[�����ba �b�b��[�`b a�ccb�b�`b�) [�a ��b ���b �c F�; [���]�a�b� �� a��b[�b ��ba����������+ 9�) G) E��) Db�b�) 31�
;����[��[� ;]�������b�+ 9�) G) E��) Db�b�) 3-� .5/�.55 %.664&+ .-63�..-6 %.666&+
15+ P���[�[�[) Q+ P+ b� W�) ;���`�[���� ]b��bb� [���� [�a �[��[��� �c ��b . ��]���� �c ��b ����*[c����� 55+ E[��) G+ D+ Db����` ����������+ 9�Y�) A��) @���a) 32� .-.0�.-.3 %.66-&+
���������]���� B �b`b����+ KW���b Db�b�) 4� ./2�./6 %.661&+ 56+ J�cc[��) J+ C+ b� W�) C[`���� `��c���a��� �b�b��` ����[�b ]b��bb� [���� [�a `��������b ..�+ @���)
16+ O��b��[��b�) I+ G+ Db�b��`� �c [���� [�a [����[7 ������b�*][�ba `[�a�a[�b �b�b ���a�b� c�� FI*1+ F��) B��) 9��b��� ..� .-13�.-2. %.66/&+
9�Y�) 9��b��� F������) --0� 3.�31 %.664&+ 6-+ J�cc[��) J+ C+) ;]b`[���) D+) G[�b�) ;+) J���) ;+ T+ � ?������) T+ L+ ?+ J+ ;���`�[���� �c �[�b��[�
2-+ =[�a���) J+ b� W�) ; ������������ �� ��b 2� �[����� �b���� �c ��b ?A.1 �b�b �� [���`�[�ba ���� [���� ��b�����b ���� ����[�b �� C`aOF*.+ 9�) G) Nb����) @���) @W�b Jba) -26� ;315 %.666&+
`��`��[���� ����]�b ?A.1 �b�b�� [�a ���� ���[� �b��� ���������]���� B+ 9�) G) Nb����) @b�� J��) :���) 6.+ =b��b��) P+ Q+ � Q�aa) G+ ;+ E��[� ���b F a�[]b�b� [�a ��b ������� �b�b7 ����`���b� �c �[�����
.,� 643�650 %.666&+ �����b�b�+ 9���) Nb�) Db�b�) 0,� 010�04- %.663&+
2.+ Eb���b�) D+ H+) C��ba��`�) J+ C+) B���b��) I+ ;+) Q���[�) J+ I+ � ?�[���[) Q+ ;+ Q�b [���`�[���� �c [���� 6/+ ?�b��) ;+ B��[����� �c ��b [��b��` b�`������ ����`���b: OY�b�Yb .46� /-34�/-35 %.665&+

K;QROB � SLI 1-/ � PRMM � /2 KLSBJ=BO .666 � ���+�[���b+`��


© 1999 Macmillan Magazines Ltd 7��
�B�aB� 8��a9cB�

P�b ���b �c S��b��� �� ��b

ab�b����b�� �c S����S

J& D& E���� .& ISWS�TS�� J& ,& M���T�b� � J& A& M��
))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))

NbTb�� ���a�b� �R�b ����� ��R� �����R� �b������R���� �� R��S���b b�������b��R� R��b��b�� �TT��� ����TR��� �� bR��� T���a���a� S��
��S�b��b�� �����b����� �� �b�����b�� R����T R����R� ���T� �R� ��� �R��cb�� c�� �b�b�R� �bR��� �� �b����T�ba �� ���� R ��S�b� �c
R����T�) P�b �b� �� b��RS������� ��b ���� Sb��bb� R���� R�a R����R ��b� �� ��b ab�b����b�� �c �b�����b�� ���R��R���� �� ��b R���R�
�R��� �b������� �� ����T���R� R�a c��T����R� T�R��b� �� ��TR� �����b� ���T� R�b �b������S�b c�� ��b �������� �c ��b a��bR�b) P���
�b��b� ����R���b� �bTb�� ��a���� �� ��b �R���b �c ��b Tb����R� R�a ���bT��R� �bT�R����� ��ab������ ���� ���Tb��� R�a
Raa�b��b� ��b ����b �c ��� ��b ���b����� R�a a��R���� �c ��b�b �����b(aR�R���� �b�����b� �� ��b R���R� �R�� R��R�b���� b�Tbba�
��b T����TR� ���b����a �b����ba c�� ab�b����b�� �c �b�����b�� R����R �� ���� R �������� �c R��b��� ��ccb�b��)

9��b���' �� [`�����ba�ba [� [ �[��� ���� c[`��� c�� W����W) [�a L������ �� ��b �b�[���b ������[�`b �c ��b `�����]����� �c �[��
���[�[���� `�[��b��b �c W����Y %[��b���`& [����[��`� ���� ��b`��` `b��� �� ��b �[�b ��[�b �c ��b [��b���` �b�����b �[� ]bb� a���aba+ =��
W��b��b� b���b� [ ]���[��` �b�����b `��������� a��`�b�b [`��b* [�a b��ab�`b c��� ���a�b� �� �[��*`[�� Z���`�*��$ ��`b) ���`� �[�
�[�b*��[�b �b[`����� �b�[�[�ba �� ���b ]� �b�b�[� �����.�0+ Q�b ab������[�ba ��[� ��b�b `b��� `[� `�����]��b �� [b����� [��b��b�*
ab����� `����`[� cb[���b �c ��b�b ��� �b[`����� �� [����� �]����`* ��a�`ba ��[����`��b �b`�����b�� �� [ �����b [����[ ��ab�6) �[�
����) ���`� �� �b�b���]�b ��b� ����� �b���a� �c ���b b���b� ����* �b[�[�b�ba ���b�b�� �� ���� ����b) �� �[���`��[� �� ��b ���b���[� ���b �c
�[�b����� �� [� [ �b���� �c ��b[��b��) [�a ���`� �� ]b��b�ba �� ]b ��b �[��*`b��*ab���ba ������ �b`����� c[`��� %QCK&*�.-+ F�a��b`�
a��b`� �b���� �c ���[��[���� �c ��b [���[� �[��+ b��ab�`b [��� ����b��� [ ���b c�� �[��*`b��*ab���ba QCK*� ��
;� ��b `b����[� b��`b���b �c ���� ���`b�� [�b ?A1( Q*�b��b� ���[� [����[0+
�b���� `b��� %�bb �b��b� ]� ?���� � H�b�[a�[�a) ���� �����b* F� �� [��� ��� �b`�����ba ��[� ����`���[� `b��� ��`� [� [���[�
�b��&+ Q�b�b ���a�`b [� [��[� �c Y������b� ��[� a��b`��� �� ��a��b`��� b����b��[� `b��� [�b ������[�� ����`b� �c �ba�[���� �� [����[) ��
Z�����[�$ ��b �b���`��b� ��[� [�b �b������]�b �����[�b�� c�� [`��b �[���`��[� �� `�����` a��b[�b.+ ;� a��`���ba ]b���) ��b �b`�����b��
[�a `�����` [��b���` ���[��[���� �� ��b [���[��+ ;� �������[�ba �� �c ��b�b `b�� �����[����� ���� ��b ��b�[�� ���[��[���� �b�����b
C��+ .) ��b ����`��[� ���b / �b��b� %P�/& `������b� �����`[�ba �� ���� �[� ]b [� ������[�� `�����b�� �c ��b `�����` ��[�b �c W����Y
���`b�� ��`��ab ���b��b���� %FI&*1) ���`� �� �b����ba �� a���b W����W+
���a�`���� �c [��b��b�*��b`��` ���������X���� B %F�B&1) FI*0) ;��b��� �� [��]���b W����b�� �[� ]b`��b ��`�b[������ `����� ��
���`� `������� �[��*`b�� [�a XW������ ab�b����b��2) [�a FI*2 �[�� `������b� a����� �b`b�� �b[��+ E��b�b�) ab����b ��b c[`� ��[�
�� `�����`���� ���� FI*0 [�a ��[����`��b*�[`����[�b `�����* ���� �c ��b �ccb�a��� Z[��b��b��$ [�b ��b�b�� `����������� �� ��b
������[���� c[`��� %DJ*?PC&) ���`� �b���[�b ��b b��������� �[���[� b�������b��) �[���`��[��� ��b ��a��� b�������b��.-) ���� [
`�����b�� �c [��b���2)3+ F� [aa�����) ��b�b �� ������� ���b�b�� �� ��[�� ���������� �c [��b���` ��a���a�[�� �[��cb�� �������� �c
��b ���b �c Q�/*ab���ba FI*6 �� �b���[���� �c F�B ���a�`����4 [�a [����[) ��a�`[���b �c �b�����b�� [��b���` ���[��[���� �� ��b�� [��*
�[��*`b�� ������5) [�a �� FI*.0 �� �b�[���� �� [���[�� ���b��b[`������ �[��+ T�� �� �����b����� c��� [��b���` �b������[���� �� a��b[�b
%�bb ]b���&+ b���b����� �� ��b [���[�� ��� [����[��`) ��b� [�� ��b �b`b��[��
;� ��b bccb`��� b�a �c ���� ���`b��) ��b [`��b*��[�b `�����b�� b�b�b��� ����a �bb� �� ]b ��b�b�� �� ��b [��b���` ��a���a�[�:
�c [��b��� �b��b�b��� `�[���`[� ���ba�[�b*���b ���b��b���������) F� �bb���� �� �ab���c� ��b ������� ����%�& �� ���� ���`b��) ����
�����b�ba ������� [��b��b�*��a�`ba `����������� �c ��b`��` F�B �b��b� ��[`b� ��b ab�b����b�� �c [����` [����[ c��� ��b �����[�
[���]�a� ]���a �� �W�� Yb��� ������� ����*[c����� �b`b�����+ �b������[���� �c �[��b Q� `b��� [�[���� b�������b��[� [��b��b��)
Q�b�b `b��� �b�b[�b [ �[��b �c ��[���b*[���`�[�ba ��bc���ba �ba�W���� ������� �� ��b �����[�b b���b����� �c `�����` [��b��b�*a���b�
���`� [�b �b������]�b c�� ��b ���ba�[�b �������� �c ��b [`��b Q�/*�ba�[�ba ���[��[���� �� ��b [���[� ��`��[+
[��b���` �b�����b %�� ���� `[�b) ]���`��`������`����&) [�a ���`�
`�����]��b a��b`��� �� ���b [��b`�� %c�� b�[���b) �bab�[& �c ��b P�b �b������R���� ��R�b �c �b����R���� R��b���
�[�b*��[�b �b[`����+ F� [aa�����) �[�� `b��� �b�b[�b [ �[��b�� �c Q�b�b �� ��`�b[���� ���b�b�� �� ��b `��`b�� ��[� [����[ �[� ]b
Y�b�����b� [�a `������b� ���`� `�����]��b �� �b`�����b�� [�a ��b�b��[]�b �c ��b b[��� b�b��� �� ��b ���`b��) �� �[���`��[� ����b
[`���[���� �c �b`��a[�� bccb`����) �� �[���`��[� ��b b����������.)/ ������ba �� �����[� �b������[���� �c ��b �����b ����b� �� [����`�
��[� [�b ��b �c ��b �[���[��� �c ��b �[�b ��[�b �c [��b���` �b[`�����+ [�[���� [��]���b b�������b��[� [��b��b��) `[� ]b `��`���b��ba ��
Q��� �[�b*��[�b �b�����b �� `�[�[`�b���ba ]� [���[� �b���[�`��[� c��b��[��ba+ Q��� �[� �ba �� [� ��`�b[�b �� ���a�b� c�`����� �� ��b
�bab�[) ��`��� �������� [�a ��b ��b�b�`b �c [`���[�ba Q�/ `b��� �����[���� �c �����b �b�����b� �� ��b�b [�b��� �� ����������`[���
���`� �b��b�b�� ��b ����`��[� ����`b �c ��b `������b� �b������]�b c�� �[��b ���[��+
��b ����[��ba �b`�����b�� [�a [`���[���� �c b����������+ ;� ��b �[�b L�� �b�`b����� �c ��b �b`�[����%�& ��ab������ ��b ����[��
�b�����b ab�b���� [� `�[��b��b ���b� ��b ��b�[�� ���[��[���� [��b���` �b������[���� ���`b�� �[� `�[��ba �[a�`[��� ��b� ��b �[�� cb�
������[�b �[� ��`��ab) �� [aa����� �� b����������) ������`[�� �b[��+ C�������� �[��a�� �� ��b �bb�� �c ����bb���� ���� �� Q�*`b��
���]b�� �c ����Y��b�) �b��������� [�a ��[�b�b�� ���b��b� ���� �b�b���b�b��� �� ��b ����b1) Q*`b�� `������ ���a�b� �b�b[�ba �[���
�b��b�b��[���b� c��� [ �[��b�� �c ��]�����[����� �c Q `b��� ���b� �[��[����� �� `������b ���a�`���� ]� ���[�[�� [��b��b�*��b`��` Q�*
��[� Q�/ `b���.+ �b���� `b��� ������ ��b ���[� �����[����) ���� [����`� b���b�����
[ `������b �[��b�� �����[� �� �����b Q�/ `b���..)./ �� Q�- `b���
�[��cb����� [ ���ba `������b �����b.0).1) �� `����[�� �� ��b Q�.*���b
' Qb��� �� ��[��` c��� [�b ab��ba �� ��b �����[�� �� �+ =06+ �����b ����`[� �c ���*[����`�+ Q�b �b� `������b� �� ��b [����`

7��
© 1999 Macmillan Magazines Ltd
K;QROB � SLI 1-/ � PRMM � /2 KLSBJ=BO .666 � ���+�[���b+`��
�B�aB� 8��a9cB�
Allergen �����[��[�a�� B/) ����b��b���b) FI*1 [�a FI*.-) ���`� [�b Q�/*
������` [�a,�� Q�.*����]�����+
E��b�b�) ]b���a ]���� ��b�b Q�/*������` `������ �b`�[�����
APC
�[�b) [�a ��b �b[��� ����ba cb�[� Q�*`b�� ����b� �� ��aab���
IL-10
b����ba �� ��`� ����b� `��`b���[����� �c b�������b��[� [����b��)
Y
+ [�a [� [ �b���� cb�[� [��b��b�*��b`��` Q�*`b�� �b�����b� [�b ��]�b`�ba
ThP
�� [��b��b�*a���b� �b���[����+ Q�b b�b����� b��ab�`b ��a�`[�b� ��[�
Th2 'selection'
����*�b�b� [��b��b� b������b a����� ��c[�`� [�a b[��� `���a���a)
Clonal expansion ���[]�� �� a�b�[�� [��b��b�� ��`� [� b�� [�]��b�) �b[a� �� �b�[���b
�b���[���� �c Q�*`b�� �b�����b�.5).6 ��[ Q*`b�� W�b��� [�a,��
Th2M
CD34+
ab�b����.4+ F� `����[��) �����[�[� b������b �� ���[�[�� [��b��b��)
+allergen
precursor ���`� �``��� [� ��`� ���b� `��`b���[�����) �b����� b���b� ��
�ba��b`���� �c ��b�b �b�����b� ���[�a� [ Q�.*���b `������b �[��b��
IL-4
maturation
%�� ���*[����`�&�[ ���`b�� �b��ba �����b ab��[�������
�� c����b� ]������� �c cb�[��� ����ba Q�/*���[���ba �������� ��
���b���[� [����`�.4).6)/-+
B
IL-3 IL-5, IL-3
GM-CSF Eosinophil Q�b ��`�b[���� �b�ab�`� c�� c[����b �c ���� [��b��b�*a���b�
�����b ab��[���� ���`b�� a����� b[��� ��cb �bb�� �� ��b [� ��b
IgE (Y)
+allergen ( )
`��b �c ��b �����b����b�� ������ ��b�[�b�`b �c [����` a��b[�b [����
recruitment
activation
��``b����b ]���� `������ �� ��b ab�b���ba `������b�/.+ Q�b `[��b �c
YY
���� c[����b �� ��`�b[�) ]�� ���b ��a�`[����� �[�b b�b��ba+ C����) �� ��
[��[�b�� c��� ��� ������[� ���a�b�// [�a ��]�b��b�� ���� �c �[��
Y

Basic proteins
YY

Mast cell
Enzymes �[]��[����b� %�b��b�ba �� �bc+ .4& ��[� ��b �[�b �c �����[�[� ��[�������
YY

Basophil
Lipid mediators
Y Y
Y
Cytokines �c Q�*`b�� c��`���� c��� ��b Q�/*��b�ba ��[�b `�[�[`�b�����` �c cb�[�
Chemokines
��cb ���[�a� ��b �b�[���b�� Q�.*���[���ba [a��� ��[�b �``��� ���*

���`[���� ����b� �� `���a�b� ���� �b�b��` ��ba���������� �� [����+

Symptoms of chronic Tb �[�b ������b���ba ��[� ���� �[� `��������b `[�[`��� ��

Histamine
Lipid mediators allergic inflammation ab�b��� Z����b`���b$ Q�.*���b �������� [�[���� ���[�[�� [��b��b��
Enzymes
Cytokines a����� ��c[�`�.4)/.)//+ Pb`��a) ��`� b��b���b��[� ���b�[���b ��a�*
Chemokines
`[�b� ��[� ��b ����`��[� �������� c�� ����[� �����[�[� �[���[���� �c
Q�.*[���`�[�ba c��`����� �� ��`��]�[� b������b.4)/0) ���`� �[�
Symptoms of acute
�[���� b���[�� ���b �c ��b ���b��b �b�[��������� �b����ba ]b��bb�
allergic inflammation `���a���a Z��cb`�����$ [�a [���� ab�b����b��/1)/2+ F� �� �c ���b�b�� ��
���b �� ���� `���b�� ��b �b`b���� ab�`��]ba [���`�[���� ]b��bb� [
B����b - I[��� `b�� ���b� �����`[�ba �� ��b �[����b�b��� �c [`��b [�a `�����` [��b���` ������������ �� ��b �b�b b�`�a��� ��b ����*[c����� �b`b���� c��
�b[`�����+ P�b �����[���� �c ���� ���`b�� ������b� ��b�b��[���� �c ���`b��ba [��b��b� �� ][`�b��[� ���������[``�[��ab %?A.1& [�a ���b����� �c [��b���`
�[��b P�)��b`����� �P�M� `b��� ]� [����b�)��b�b����� `b��� �9M;�� ������ [ `������b ����b� �b������[����/3+ Q��� �b�b �� ��`[�ba �� ��b ���� [�� �c `��������b
��[� c[����� ��b �b�b`���b b��[����� �c P�/)���[���ba �b���� `b��� �P�/I�( �b������� 2 [a�[`b�� �� ��b FI*1,FI*6 �b�b `����b�) [�a `������� %���b� W��W&
b�b���[��� �� ���a�`���� �c ��b`��` F�B ]� : `b���+ Nb)b������b �� [��b��b� b��`��� [� [`��b) �b�b�� �c ����]�b ?A.1) ���`� �� ���� �� `b���[� �� ��b �b���[���� �c
��[�b �b�����b ��[� �� �����b�ba ������� `����������� �c [���]�a�)��[aba ����)[c����� F�B ���a�`���� �c Q�.*������` FI*./ %�bc+ /3&+
�b`b����� �� �[�� `b���,][�������+ P��� �� c�����ba [c�b� �b�b�[� ����� ]� [ �[�b)��[�b
�b�����b ��������� ���[��[���� �ba�[��� ���a�`���� ]� P�/ `b��� [�a b���������� ���� :����TR� R����R R�a R���R�� ���b��b�������b�b��
[aa�����[� `�����]������ c��� �[�� `b���,][�������( [�a �[� [��� ��`��ab `�����]������ Q�b �b�� [����[ ab�`��]b� [ �b�b���b�b��� `���b`���� �c `����`[�
c��� �[`����[�b�( ;A5' P `b���( �b��������� [�a ��[�b�b��+ ��b�����b� [� �����ba �� [ �����b `��a�����+ ; ���[]�b b�[���b ��
��b a�����`���� ]b��bb� ��b �[��cb��[���� �c ��b a��b[�b �� `���a�b�
`���[�ba ���� [a����+ Q�b ����� ��b�[�b�`b �c [����[ �� [`��[���
��b[�b�� �� ����� `���a�b�) ]�� �� �� �[�c �c ��b�b `b[�b ��bb���� ]�
�b�����b �bb� �� ]b FI*1 [�a FI*2) ���`� a���b F�B ���a�`���� [�a [a��b�`b�`b/4+ Q�b ���� `����� �����b� �c [����[ b�[`b�][�����
b����������[) �b��b`���b��) [c�b� [��b��b� b������b+ Q�b `b���[� ����b %�52�& �� `���a�b� �� ����� ��cb`�����) ��b�b[� ��cb`����� [``����
�� �b�[���� �� ��b [b������� �c [��b��� �� ���� ��� ��b�b a���[�[�b c�� ���� [ �������� �c [a��� b�[`b�][�����/5+ F� �� ���b������)
`������b ���a�`���� �[��b��� ]b`��b �����[��ba ���� ����*�b�� ���b�b�) ��[� `���a�b� ���� ��b ���� �b�b�b [����[ �[�b ��������
����������`[� �b����+ ���`� ]b��� �� b[��� ��cb) [�b ���b�� �� ]b `�b[��� [����`) [�a a� ���
Q�b �b� b�b��� ��[� ab�b����b ��b `������b ��b�����b �c �b�a �� ���b ��b�� �������� �� [a��b�`b�`b+
[��b��b�*��b`��` Q�*�b���� `b��� �bb�� �� �``�� �b�� b[��� �� Q�b �b� cb[���b �c �b�����b�� [����[ �� ��b ab�b����b�� �c ��b
��cb) �c�b� �[�� �b[�� �� [a�[�`b �c ��b b���b����� �c �b�����b�� ��[�b �c W���W�� ���b��b�������b�b�� %;EO&+ F� ��b `���b�� �c [����`
[����` a��b[�b+ P�����������) �����[� ������� �c Q� `b��� [�[���� [����[ ���� b��[�b� �� [� b�[��b�[�ba ]���`��`������`��� �b�����b
b�������b��[� [��b��b�� `������� �``��� �� ��b��) ��b���[]�� ��� ���� �� [��b��b�� �� ���`� ��b ��]�b`�� [�b �b������ba) ]�� [��� ��
]� �b[�� �c ��[����[`b��[� ��[������ �c [��b��b�� �� ���`� ��b [ �[��b �c ���*��b`��` �������) ��`��a��� [�b��� [� a��b��b [� `��a
����b� �� b����ba a����� ��b��[�`�.2+ M[�[a���`[���) ��b�b b[��� [�� [�a �b��[`�����b+
[��b��b�*��b`��` Q�*`b�� �b�����b� [�b a����[�ba ]� ���a�`���� �c E�� ���� ���b��b�������b ��[�b �� [`����ba �� ������ ��ab�����a+
��b �[�b Q�/ `������b� ��[� [�b [���`�[�ba ���� b���b����� �c [���� F� �� ���b�� ��[� ;EO `[� �b���� c��� �b�b�[� �b`�[�����) ���b �� [��
[�a [����[ �� �[�b� ��cb.2+ Q��� [��b[�� �� ]b [ a��b`� �b���� �c �c ���`� �[� ]b ��b�[���b �� ��a���a�[� [����[��`�+ Q�b �b���� �c
�b�b`���b a����b���[���� [� ��b cb���[�b��[� ���b�c[`b �c ��`[� `�����` [��b���` ���[��[���� �� [����` [����[ �� [���[� �b��ab�����
���a�`���� �c Q�. `������b�) ��`� [� ���b�cb��� %FCK&*b) ���`� %C��+ /&) ��������� ���`�b���� �c ��b [���[� �[�� �b`��a[�� ��
[�b ������ ����` ���[�a� ��b ��[`b��[.3+ Q�b ����`��[� `������ ��`�b[�ba ��]b����b��[� `���[�b� ab�������� %���b� FFF [�a S& [�a
�b`�[���� �� ���� ���`b�� %�b��b�ba �� �bc+ .4& ������b� `����������b ��`�b[�ba �[�`��[���� [� �b�� [� ���b������� [�a ���b���[��[ �c
���a�`���� ]� ������]�[��� [�a ���b� `b��� ������ ��b ��[`b��[ �c [���[� ������ ���`�b %;PJ&.+ F� [aa�����) ��`�b[�ba ���]b�� �c

K;QROB � SLI 1-/ � PRMM � /2 KLSBJ=BO .666 � ���+�[���b+`��


© 1999 Macmillan Magazines Ltd 7�0
�B�aB� 8��a9cB�

B����b . P�[���b��b �b`����� �c ��b `b���[� [���[� c��� [ ��]�b`� ���� `�����` [����[+ O`��cc� �b[�b��( ������� ��]�b� `b�� ���b���[��[ [�a `���[�b� ab�������� ]b��� b����b��[�
R( Ob`���� ��[��ba ���� ��a��ba b�[���` ���`����b( ������� ab��a[���� �c b����b����( ][�b�b�� �b�]�[�b+ 9H( [���[� ���b�8 D;( ��]�b� `b���8 O;( O�]b����b��[� `���[�b�+
b��[��ba ���`�b �[�� [�a ������b�� �b��b� a�[�[����+ 9H( [���[� ���b�8 B( b����b����8 I[����`[���� �.(---+ F�[�b� �����aba ]� K+ ;[�����( O�� ;�[��b� D[��a��b� E�����[�(
9OI( [���[� ������ ���`�b+ I[����`[���� �2--+ S( Ob`���� ��[��ba ���� Mb���a�` 9`�a Mb���+

��X�b� Yb��� �� ��b b����b���� [�a [��b�[���� �c [�������` �b��[� �c ���� �b�b�� �c F�B [���]�a�b�) ��b �b`�[���� �� ��� ��ab�����a
����� �� ��b [���[��) b��b`�[��� ��b ���*[a�b�b���` ���*`�����b���` ���� `b��[����02+ T��� �b��b`� �� ��b ab�������� �c ���b������[�
����]����� [�a b�`����� �b����� ����b��) �[�b ]bb� ab�`��]ba+ `���[�b�� ]b�b[�� ��b [���[� b����b��[� ][�b�b�� �b�]�[�b
F��[��[����*��a�`ba [���[� �b��ab����� �[� �ba�[�b ;EO a����� ��b �b��ab����� ���`b��) ��b�b �� `���b����� b��ab�`b
ab�b����b�� ������� �b�b�[� a��`�b�b �b`�[�����) ��`��a��� ����b �����`[���� ����]��]�[��� [� [ �[��� ����`b03)04) [�a �b`b��
��[� [��b� �b��[� �b���[���� �c ;PJ) ��`�b[�b ;PJ `����[`������) �� �� ����� ���a�b� ��a�`[�b [ ���b���[� ������[���� ���b c�� [ �[��b��
��[� [��b� ��b �b��������� �c ;PJ ���`[����` �b`b����� �� `�����b���` �c ������ c[`���� �b�b[�ba c��� �����ba [���[� b����b��[� `b���)
�������+ F� [aa�����) [���[� �b��ab����� �[� `�����]��b �� ���b�* ��`��a��� ��[�b�b�*ab���ba ������ c[`��� %MADC&) �������*���b
�b�������b�b�� ������� ���b�� �b`�[��`[� �b[��+ C�� b�[���b) [� ������ c[`��� %FDC&*.) ][��` �]��]�[�� ������ c[`��� %]CDC& [�a
��`�b[�b �� ��b �����b �c �����b ������ ��b ���`�b �[�b�����`� ��[��c������ ������ c[`��� %QDC&*.05+ =�� ��b �b�[���b `�����]�����
�[� �``�� [ �b���� �c ��`��[� �bab�[) ����� �c ���[��[���� `b��� �c ��a���a�[� ������ c[`���� �� ����]��]�[�� �����cb�[���� �� ����
���� ��b ��]��`��[ �� ��`�b[�ba �[�`��[���� �c ��b b����b��������� a��b[�b �� ����� �� ]b ab�b����ba+
�b���� �� ��b[�b� [���[� �[������� [�a [���[� �]����`���� c�� [ F� ���� ���a�b� ��[� �bb� �� �ab���c� ��b ��b`��b [��b`�%�& �c ��b
���b� ab��bb �c ;PJ �����b����+ ;��b��[���b��) [� ��`�b[�b �� ��b [����` �b�����b ��[� [�b �b������]�b c�� ;EO ab�b����b�� [�a ��b
[����� �c ;PJ [� [ �b���� �c ���b������� [�a ���b���[��[ ���� [��b�a[�� ����`���[� `�[��b� �� ��b [���[� �[�� �[�b ���� ]b���
���a�`b ���b �����b���� �c ;PJ c�� [ ���b� �������� [�a [ ��b[�b� �b�[���b�� �b`b����) ]�� ���b ������� �[� ]bb� �[��ba c��� [���[�
��`�b[�b �� [���[� �[������� [�a [���[� �]����`����+ Q�b `��* ��ab��+ F� �[���`��[�) b��b���b��[� ��ab�� �[�b ]bb� ab�b���ba ��
]��[���� �c ��`�b[�ba ;PJ [�a ���`�b���� �c ��b [���[� �[�� ����a ]��� ��`b06)1- [�a �[��1.+ Q�b�b ab������[�b ��[� ?A1( Q `b��� ��[�
�� ��b��� ���a�`b [� b�[��b�[�ba [���[� �[������� �b�����b �� [�b ��[��cb��ba [a�����b�� c��� �b������ba �� �[��b [���[�� `[�
b�������b��[� ������� �����[� �� ��[� �]�b��ba �� [����[+ ��a�`b ;EO ��[� �� [���`�[�ba ���� FI*2 ���a�`���� [�a b�����*
Q�b�b [�b) ���b�b�) [aa�����[� �b`�[����� ��������� ��b ���� �����[+ Q�[���b��` ����b ��ab�� ��������� ���b�b���b����� �c
�[�b�`���[+ F� �[���`��[�) ��b ���� �[�b�`���[ �� `����ba �� ��b ��a���a�[� `������b� �� ��b [���[� b����b���� [�b [��� �����a���
[���[�� �� ��[� ��b� ��b ����� ���[�b) ���� �b`�[��`[� ���b�* ������� ���� ���� ���`b��1/) [�a ���� ���b���[� �b`�[����%�& ��ab�*
ab�b�ab�`b �b����� �� ��b [���[�� ]b��� ����ba ��b�+ F� �[� [��� ����� ���[��[����*��a�`ba ab�������� �c b���[`b����[� �[����
]bb� ����b��ba/6 ��[� ��b [���[�� [�a �[�b�`���[ `���a ]b ����b��� �� ��b [���[� �[��10�12+ Ob`b����*]��`�[ab �b`�����b� [�b
��`����ba ]� �[�b�`���[� ���[��[���� [�a �bab�[) �b[a��� �� [��� ������� ��bc�� �� ���� �b�[�a) ��b ����b b�[���b ]b��� ���a�b�
`�[��b� �� ��b�[�� ���� �b`�[��`�+ P��a�b� ����� ��[��]���`��[� ab������[���� ��b ������[�`b �c FI*.0 �� ;EO ab�b����b�� ��
]�����b� �[�b ��abba ����� b����������` ���[��[���� �� [��b��[� ��`b13)14+
�[��� �� [a��� [����[��`�0-+ F� [aa�����) ���[���b ���a�b� ��[� �[�b
��ba `[��b�b�*����ba �[���b�b�� ���b��ba ���� ��[�� [���[�� �c 4��b��� R�a ��b ab�b����b�� �c T����TR� R����R
���[��0.) �� ��[� �[�b a��b`��� �b[���ba [��b��[� ��b����b �� L�b �c ��b �b[�� ��ab�����a [��b`�� �c ��b �[����b�b��� �c [��b���`
[���[��0/) �[�b ����� �[�b�`���[� �b�����b� �� ���[�ba �b��[* a��b[�b �� �[��b�*���[� �b�b`������+ P� c[�) �b �[�b �� �[���c[`����
`�����b+ K��*���[���b �b`�����b� [�b ]b��� ab�b���ba00)01 c�� ���a�* b���[�[���� c�� ��� [��[�b���� b����[�b�� �b�b�� �c ���b��b���������
��� ���� �[�b�`���[ �b`�[��`� �� ���[�� �� ���b ab�[�� [�a ��b�b �� ��b �[�b [��b��b�� �� a�ccb�b�� ��]�b`�� `[� �[��cb�� �� ���b
������b �� ���a�`b �b� ��c���[���� �� ��b `�����]����� �c b�`�����b�� [� ���� a��b[�b %[����` ab��[�����&) �� ���b�� [� �[�[�
�[�b�`���[� ���� ���[��[���� �� ��b ��b�[�� `�[��b� �� [���[� ���[��[���� %��������&) ����b �� ���b�� [� �����*���[� a��b[�b+
�b`�[��`� �� [����[+ Q�b ����[���� ���� �b��b`� �� [����[ �� �[���`��[��� `����b�7
;������� �� �� �b�b�[��� ]b��b�ba ��[� [���[� �b��ab����� �� [������� ��b �[�� �[������ �c [����[��`� [�b [��b���` �� ��b ��
[����[ �� a�b �� [ a�����][�`b �� ��b ][�[�`b �c �[����� ������ ���b ���[�[�� [��b��b��) ���� [ ��]�b� �c [��b���` ��]�b`�� �� �� ��
[�a ����]����� c[`���� ������ ��b [���[� ��`��[) [�a ���� �b`��a[�� �� �����[�b�� ab�b��� �b�����b�� [���[� a��b[�b+ ; ���a� �� ;����[��[
`�����` ���[��[����) ��� �����ba�b �c ��b ��ab������ `b����[� �[� ��a�`[�ba ��[� ]� b[��� �`���� [�b �� �� 1-� �c `���a�b� a����[�
[�a ���b`��[� �b`�[����� �� ��`����b�b+ C�� b�[���b) �[����b [����` �b������[���� �� �. ���[�[�� [��b��b�15) [�a ���� ����b
�b������[���� �c ;PJ �� ����� �[� ]bb� ����� �� [��b� ���`�b �b�[��� ��[]�b ���� [a������a+ E��b�b�) ab����b ��b c[`� ��[�
`����[`������+ ;������� ��b ���`b�� �� ab�b�ab�� �� ��b ��b�b�`b �6-� �c [a��� [����[��`� [�b [����`) �� �� b��ab�� c��� [����[

7�1
© 1999 Macmillan Magazines Ltd
K;QROB � SLI 1-/ � PRMM � /2 KLSBJ=BO .666 � ���+�[���b+`��
�B�aB� 8��a9cB�

In utero Infancy Young


Childhood
adulthood

Phase 2 Tissue
Phase 1
repair/remodelling
Allergen

Th0/Th2 Persistent
Boosting Allergen airways ? ? Asthma
memory
inflammation
Repeated allergen
exposure Allergen
Weak Allergen
Transplacental Airways
Th2-polarized
Th priming hyperresponsiveness
immunity
Repeated allergen
exposure Allergic inflammation
at other tissue sites
Immune
deviation

Weak Th1-like
Asymptomatic
memory

B����b / M����b����� c��� ����[�� [��b���` �b������[���� �� b[��� `���a���a �� [����` `����ab�ba �� �``�� �� ��� ��[�b�+ M�[�b . ������b� P)`b�� V�b������[����� �� b[��� ��cb(
[����[ �� �[�b� ��cb+ Nb`b�� ��a���� ��a�`[�b ��[� ��b ab�b����b�� �c [����[ `[� ]b ��b�b[� `�����` [���[�� ���[��[���� [�a ��� �b��b�[b �``�� �� ��[�b /+

��b�[�b�`b ����b� �� ��ab� `���a�b� [�a [a���� ��[� ���� /2�0-� �c CS����b �c �������b���S���� �bV�S����� �� S���S� ��V��S+ ;
�b������ba [����`� �����b�� �� [����[+ L� ���� ][��� �� �� �b[���[]�b �b��b� �c ��b��[����� `������ �b`�[����� �b��b `���b`���b�� �� �����
�� ������b���b ��[�) �� ���� ��]�b� �c [����`�) [aa�����[� `�*c[`���%�& ��b a��[���� [�a ���b����� �c Q*`b�� �ba�[�ba ���������[��[*
���� ]b ��b�[���� ���`� c�`�� ��b a��b[�b ���`b�� ���� ��b [���[� ���� �b�����b� ������ ��b [���[� ��`��[+ F�`��aba [���� ��b�b ��
��`��[+ ��b ��`[� ���a�`���� �c �����` ���ab %KL&) ���`� `[� ����]�� Q�*
;� ab��`�ba �� C��+ 0) ��b ab�b����b�� �c [����` [����[ `[� ]b `b�� [`���[���� ������� bccb`�� �� Q*`b�� ����[����� ���[�b�20+
`����ab�ba [� [ ���*��[�b ���`b��+ F� ��b �`�b�b �����) ��[�b . E��b�b�) ��b Q*`b�� ����]����� bccb`�� �c KL [�b `����ab�[]��
������b� ��b ab�b����b�� �c [��b��b�*��b`��` ����������`[� ���b bccb`���b [�[���� Q�. ��[� Q�/ `b���) [�a �b�`b ���� �ba�[���
�b���� [�[���� ���[�[�� [��b��b��+ Q��� ���`b�� ����[��� �``��� `[� ���b���[��� ��b� ������� Q*`b�� �b�����b� ���[�a� ��b Q�/
a����� `���a���a) [�a �� [ ��]�b� �c ��a���a�[�� �� �b����� �� `������b ��b�����b ��[ a�ccb�b���[� Z��[����$ �c ��b �[��b�21+ KL ��
ab�b����b�� �c Q�-,Q�/*���[���ba ����������`[� �b���� %��[� ���a�`ba [� ���� �b�b�� ������ ��b [����[��` [���[�22+
��) [��b���` �b������[����&) ���`� ��`�b[�b� Z����$ c�� [��b���` �b����[* Ab�a����Y Yb��� [�b ��b ����`��[� [����b�*��b�b����� `b�� %;M?&
���� a��b[�b ]�� �� ����c�`�b�� �� ���b�c c�� a��b[�b b���b�����+ Q�b �����[���� �� ��b [���[� �[��) ]�� ��b c��`����[� ��b�����b �c ��b�b
�[��b� �``��� ���� �� ����b ��]�b`�� ����b [��b���` �b������[���� �� `b��� �� ����[��� ������� `�������ba [�a �� �b����`�ba �� [����b� ���[�b
[��]���b [����b�� �b����� �� �b�����b�� ���[��[���� ������ ��b [�a ���`b�����23)24+ Q�b `b��� �b����b ��b������ b������b �� DJ*?PC
[���[� ��`��[+ �� ��a�`b �[���[���� �c [����b�*��b�b��[���� c��`�����23+ ;�������
;� ���ba []��b) ��b `�[�[`�b�����` ������[�������`[� cb[���b �c ���� `������b �� ����[��� ���a�`ba �� ���� ��[`b [������ �� �b�����
[����` [����[ �� ��b ��b�b�`b �� ��b [���[� ��`��[ �c [`���[�ba Q� [���[� �����b�) �� �� ��b�b�� ��`[��� [� �b�� ���� �b�b�� �� [����`
`b��� ��[� ���a�`b Q�/ `������b�+ Ob�b[�ba `�`�b� �c [��b��b�*a���b� [����[��`�25+ Ob`b�� b��ab�`b [��� ����b��� ��[� ��b�b `�[��b� ��
[`���[���� �c ��b�b `b���) �b������� �����[�b�� �� [ `�����` Z����a `������b ���a�`���� ������ ��b [���[� b����b���� �c [����`
�b[����,�b�[��$ �b�����b �� ��b�b �����b�) �� ]b��b�ba �� ]b `b���[� �� [����[��`� [�b [``���[��ba ]� ��`�b[�b� �� ��b ��`[� �����[����
��b ����`���[� [�a c��`����[� `�[��b� �� ��b [���[� �[�� ��[� [�b ab����� �c ����[b����b��[� ab�a����` `b���26)3-) ���� `��`����[��
`�[�[`�b�����` �c ��b [����[��` ��[�b+ ���b���[���� �c ���c[`b b���b����� �c [`���[���� �[��b��3.+ Ab�*
;������� �b� �� ]b ����b�) �b `[� ������b���b ��[� ��b �b�b� �c a����` `b��� �[�b ]bb� ����� �� �[�b [ �b� ���b �� ?A1( Q�*`b��*
Q�/*�ba�[�ba ���[��[���� a[�[�b ����[��ba ���� b�`bba [ ��a�`ba b��b���b��[� [���[� b����������[ �� [� [���[� ��ab� �c
`b��[�� `����`[� ���b����a �� ��ab� �� ��b`����[�b ����*�b�� �[���* [����[3/+
����`[� `�[��b� �� ��b [���[� �[��) [�a ���� �����b����� �� ��[�b /+ ;� [aa�����[� `������ �b`�[���� ������ ��b [���[� �[�� ��[� �[�
D��b� ���� �`b�[���) ��b ���� ���b�� `�*c[`���%�& ��[� ����a ��b�[�b ]b a�����]ba �� [����[ ������b� ��b c��`����� �c ��`[� �WY����W�b�)
�� �[�ab� ���� [���� �� ���� �b`��a ��[�b �c ��b [����[ a��b[�b ���`� �� ��b ��b[a� ��[�b a����b���[�b Q*`b�� �b�����b� ��[ a��b`�
���`b�� [�b ����b ��[� `[� a��b`��� �� ��a��b`��� [aa �� ��b �b�b� �c bccb`�� �� Q*`b�� `�`����30 [�a ��[ ����]����� bccb`�� �� ;M?23+ Q�b�b
��`[� [���[� ���[��[����+ M����]�����b� c�� ��b �[��b� ��`��ab ��b �� ��`�b[���� b��ab�`b ��[� ����`��b� �b`����ba ���� ���[��[����
c��������+ ���b� �� ��b [���[��) ��`��a��� �� [����[) b���b�� ��b [��b��[���b
A���b���� S��T���b ���S��S���� �������+ ?���b�� b��ab�`b Q*`b��*������` ��b�����b31) [�a �[� ���� `�����]��b �� �b�����b�`b
��a�`[�b� ��[� ��b ���� ������[�� �c ��b�b ������� �� ��[����[���b �c ��b ��ab������ �����b �b�����b� ���`� �b�b �b������]�b c��
�b��� [�b �b����[���� ����� ��cb`�����16 c�����ba ]� ��a��� �b�b�� �c ��b�� �����[� �b`�����b�� ���� ��b �����b+
���[�[�� [��b��b�� �� ���`� ��b [����`� [�b �b������ba2-) ]��� �c RS��S���� ������ P�. �b�����b�+ ?����ab�[]�b ��[����[���b [�a
���`� �[�b ]bb� ����ba �b�b[�ba�� �� [����[ b�[`b�][����� �� ��[���[���b �[��[���� �� b��ab�� ��b� [��b��b�*��b`��` Q�/*���b
`���a�b� [�a [a����+ ;aa�����[� �����]�����b� ��`��ab ��a��� �����[��� �b�����b� [�b `���[�ba ]b��bb� ��a���a�[� [����`�32) [�a ���b �c
��`� [� b�������b��[� ��][``� ����b) [�a ���*[��b��b��` ���[�* ��b�b �[��[����� �[� `�����]��b �� ��b []�����b �b�b� [�a �����b
�[���� �[���`��[�b� �� ����b a���2.) [� �b�� [� ���a��� [�� ������[��� a�����]����� �c ������� [��b��b�*��a�`ba ���������[��[����
��`� [� a�b�b� b��[��� `�����b���+ J[�b��[� �������) ]��� a����� a[�[�b+ P�`� �[��[����� �[� ��`��ab [��b��b�*��b`��` Q*`b�� `���b
��b��[�`� [�a �����[�[���) �� [���`�[�ba ���� �ba�`ba ��c[�� ���� ���b%�&) [�a [��� ��b ][�[�`b ]b��bb� `�����b���[���� `������b�
c��`���� [� ]���� [�a �� [ �[��� ��ab�b�ab�� ���� c[`��� c�� ������ ��a���a�[� �b�����b�) �� �[���`��[� ��b �b�[���b `�����]�����
ab�b������ [����[2/+ �c [���*���[��[���� FI*.- %�bc+ 33&+ F� ���� `���b��) �b �[�b

K;QROB � SLI 1-/ � PRMM � /2 KLSBJ=BO .666 � ���+�[���b+`��


© 1999 Macmillan Magazines Ltd 7�2
�B�aB� 8��a9cB�

�b`b���� ����� ��[� ��b �[�����ab �c �� ���� ����*�b�� �b[`����� �� [���`�[�ba ���� ��b ab�b����b�� �c [��b��� �b� �b `[� ]b ����`[���
`���a�b� �� ���[�[�� [��b��b� �� ���b��b�� �b�[�ba �� ��b `[�[`��� �c �b��b�[�ba c��� ����b [���`�[�ba ���� ��b b���b����� �c [��b���`
��b�� Q `b��� �� ���a�`b FI*.- �� �b�����b �� �� ����� `�[��b��b34+ ;� ���[��[���� �� ��b [���[� �[��) [�a �� ���� c��� ��b �b�����b �c
[aa�����[� ����`b �c �[��[���� �[� ]b �b�b�� �c ���c[`b b���b����� �� ��b �[��b� �����b �� ���� �b�b[�ba ���[��[���� ��������+ M�[`ba
[��b��b�*��b`��` Q�/ `b��� �c ��`��[� Z������$ ���b`��b� %��`� [� ������ ��b [�������[�b ab�b����b��[� `���b��) �[�b�� ��[� ��b�b
�1.48 �bb �bc+ 35& [�a ���b�� [ccb`���� Q*`b�� ��[c�`���� �� ��b`��` b�b��� �``�� ����`[��� ��b� ��b �b���a �c ��cb a����� ���`� ����
�����b� ��`� [� ��b `��[�b��� ������`��b*[���`�[�ba [����b�+ ������ �� �[���[�) ���� [����[`� �[� �����ab [ �b� �b���b`���b c��
NbV�����b�� �c ����V���S� Vb���+ Q�b �b�b� �c ���[��[���� `������b ��b� a���b`���� �c ��b �[�� ���b�[`���� `�����b��� �c ���� `����b�
���a�`���� ]� ����`���[� `b��� �� ��b [���[� �[�� �� ��b []�b�`b �c a��b[�b ���`b��) [�a ���bc���� �[� ��ba �b� ����� �� ��b c[`���� ��[�
���[��[���� ������[���� �� �b�[���b�� ���+ E��b�b�) �� [����` ��ab���b ��b �����b����� c��� [`��b �� `�����` a��b[�b+ �
[����[��`�) [���[� b����b��[� `b���) �]��]�[���) b�a���b��[� `b��� [�a
������ ���`�b `b��� ���a�`b [ ��ab �[��b �c `������b� [�a M) D) E���� @) JWYW�XW�� M) 9) O���X�b� W�a M) A) O�� W�b W� ��b PST Pb�b����
�ba�[����.) ��b���[]�� [� �[�� �c ��b �����b$� �b�����b �� `�����` F�������b c�� @���a EbW��� Nb�bW�Y�� ML :�� 522� Mb���� T9 354/� 9����W��W� W�a
���[��[����+ Q�b�b ��b������` `�[��b� �� ��b [���[� ��`��[ �� ��b Ab�W���b��� �c J�Y��X������ �M)D)E)� W�a MWba�W���Y� �M)A)O)�� R���b�����
�[� �� �[�� [``���� c�� ��b �b�����b�`b �c [���[� ���[��[���� �� �c Tb��b�� 9����W��W� Mb���� T9 3--6� 9����W��W)
`�����` a��b[�b ��ccb�b��) b�b� �� ��b [��[�b�� []�b�`b �c ������� .+ =[��b�) M+ G+) ?����) H+ C+ � M[�b) ?+ M+ F��[��[���� �ba�[���� �c [����[7 [� ��a[�b+ M�W��WY��) Nb�)
b������b �� ���[�[�� [��b��b�� �� ���`� ��b ��]�b`�� [�b �b������ba+ 2,� 2.2�263 %.665&+
/+ L$=���b) M+ J+ Ib������b�b� �� ��b �[����b�b��� �c [����[+ @�b�� ---� /4P�01P %.664&+
0+ D[���) P+ G+ � ?���[) G+ G+ J[��*`b��*�b���`��b `������b `[�`[ab� �� [��b���` ���[��[����+ 9��b��� 2,�
:��T������� R�a ��bT��R���� 52.�53/ %.662&+
?����ab�[]�b �����b�� �[� ]bb� [`��b�ba �� �b`b�� �b[�� �� �ab���c�* 1+ ?�cc�[�) O+ I+ b� W�) Q�b ���b �c �b��b� Q `b�� ���a�`�� �� ����b = `b�� a�ccb�b���[���� [�a ������b
�b���[����+ F������) Nb�) -,.� 2�/5 %.655&+
��� ��b �[�� `b����[� [�a ���b`��[� bccb`��� �b`�[����� ��[�
2+ E��[�) P+ M+) H�����b�) ;+) J[���[b�) H+ F+) V����) F+ D+ � C���b�) M+ P+ FI*2 ���a�`��� ?A1( Q*`b��� ��[�
`�����]��b �� [`��b* [�a �[�b*��[�b [��b���` ���[��[���� [� `�[�* [ �����[� ���b �� ��b ��a�`���� �c b����������[ [�a [��b���` [���[�� a��b[�b �� ��`b+ 9�) G) Nb����) @���)
�b��b ���b�+ Q�b ��b[�b�� ���ba��b�� �� ��b �[��a ��[���[���� �c ���� @W�b Jba) -24� /.-�/.5 %.665&+
������� ��c���[���� ���� ab�b����b�� �c ���b ��b`��b�� �[��b�ba 3+ H[�) ;+ =+ �� 9��b��� W�a 9��b���Y A��bW�b� %ba+ H[�) ;+ =+ & /0�02 %=�[`��b�� P`�b�`b) L�c��a) .664&+
4+ A��[�) =+ b� W�) F��b��b����*6 ���b���[�b� ��b ���b��b����*1*��a�`ba ���������]���� %F�D) F�J [�a
[���*���[��[���� a���� �� ��b �ba��a[�`� ���b�b�� �� ���� �c F�B& ���a�`���� ]� ����[� ���[� = ������`��b�+ B��) G) F������) .0� .354�.36/ %.660&+
��b�b ���`b��b�+ E��b�b�) [ ��b�[�`�� �c bccb`��� �b`�[����� �� 5+ Mb���*C�b�b) ?+) A��[�) =+) =�[��b�) M+ � Jb�`�[*E�b��[) G+ J+ F��b��b����*6 ���b���[�b� ��b
������ ]b`����� b��ab��) �[���`��[��� �� �b�[���� �� `�����` [��b���` ���b��b����*1*��a�`ba F�B [�a F�D. �b�b[�b c��� �����b = ������`��b�+ F��������� 46� .13�.2.
���[��[���� �� ���`� ?A1( Q�*`b��*�ba�[�ba b��������� �[�* %.660&+
6+ H���) Q+ Q+) P�b���) A+ � W��`�b�) G+ ;+ J[�� `b��� ��a��[�b [��b���` ������[�� b����������[ �� ��`b+
��`��[���� �[� b�b��ba [� [ �b� �[�b*�������� `�����b�� �c ��b 9�) G) Nb����) @b�� J��) :���) -.� 1-1�1-6 %.662&+
a��b[�b ���`b��) �� �����[��� [�� �[��cb��[����� �c [��b���+ .-+ Tb�����) =+ H+) T[��) W+ *P+) D��a��) G+ O+ � D[���) P+ G+ Ob`�����b�� �c �b��������� a����� F�B*
F� �� ]b`����� ��`�b[������ `�b[� ��[� ��b ab�b����b�� �c �b�b�b ab�b�ab�� `��[�b��� �[�b ��[�b �b[`����� �� ��b ����b �� �[�� `b��*ab�b�ab��+ G) @���) F��b��) 54� 113�
120 %.66.&+
[��b���` a��b[�b ������ ��a���a�[� �����b� �� �� [ �b��b [� ��b�[���b
..+ T�b�b��[) B+ ;+ b� W�) B��ab�`b c�� `���[���b��[���[���� �c c��`����[� ��]�b�� �c ?A/( Q ������`��b�
���`b�� �� ���`� b���b������ ������[�ba ���������[��[���� �� [����` �[��b���+ G) F������) -11� 132.�1323 %.66-&+
�b[`����� ������b �b�����b� c��� ��b �����ba �����b� %c�� b�[���b) ./+ O��[��[��) P+ E��[� QE. [�a QE/ ��]�b��7 a��]� �� ���b+ F������) P�aW� -.� /23�/24 %.66.&+
Z�b�[��$&) ���`� cbba ][`� �� ��a��[�b ��b ������[� ������* .0+ B��[�[�) A+ J+) E[�) T+ *C+) U�[�) E+ *N+) H�b��b*Qb]]b) G+ � E�[��) P+ *H+ ?���[� a��b����� �c FI*1 [�a
FI*.0 b���b����� �� ���[� [��b��b�*��b`��` Q ������`��b�+ G) 9��b��� @���) F������) 65� .-02�.-11
���[��[���� �b�����b) [�a ���� [��b�ba �b�����b `[� �� ���� %.663&+
b��`�� c����b� `�[��b� ������ ��b �����b+ Q�b `�����`[��� ���[�ba .1+ =����) H+ ;+) L$=��b�) O+ J+) S[�����) D+ ;+ � T������) ;+ J+ Ab��W����W���ab� ��b���������� FF*
[���[� �[�� �[� �b��b�b�� ��b ����b b�[���b �c ���� ���`b��) ���� ��a�`ba ���b��b����*1 [�a ���b�cb���*b b���b����� ]� c�b���� ����[�ba ������`��b� �c [����`
[`��b*��[�b [��b���*��a�`ba ���[��[���� �����a��� ��b �����[� ��a���a�[��+ @���) B��) 9��b��� .1� 545�550 %.661&+
.2+ M�b�`���) P+ I+ b� W�) Q�[����[`b��[� ������� �c ��b ���[� �����b ����b� �� b�������b��[� [��b��b��7
��������) ���`� ��b[a��� ���b����b� [� ��b `�����]����� �c ��b �[�b* ����b��[� ��b���� �c �����[� Q*`b�� �b�����b� ���[�a� ��b Q�*/ `������b �����b+ G) F������) -3,� 140-�
��[�b �b[`���� ��`�b[�b� ���� �����b����b b��[����� �c ��b Q*`b��* 1404 %.665&+
a���b� `�����b�� �c ��b ��b�[�� �b�����b+ Q�b �b[`���� �c ��b .3+ Tb��[��) Q+ D+) I��) E+) D���]b��) I+ � J���[��) Q+ O+ =�a��b`����[� `������b ���b�[`����� �� ��b
�[�b��[�*cb�[� �b�[��������7 �� ��``b��c�� ��b��[�`� [ Q�/ ��b���b���: F������) P�aW� -1� 020�023
[���[� �����b �� ��b�b ������� ��`��ab� [ �[��b �c [a[����b `�[��b�
%.660&+
c[����[� �� `b�� ]��������� ���� ���b�b��� �� Z����a �b[����$) `��* .4+ E���) M+ D+ � J[`[�][�) ?+ Ab�b����b�� �c ���� �b�� ���b�[�`b �b���� �b������[���� �� b�������b��[�
���[���� b�b���[��� �� ����`���[� `�[��b� ��[� `[� �[�b �b��[�b�� [��b��b�� a����� ��b �b���[�[� �b���a+ @���) L���) F������) 6� 45/�454 %.664&+
bccb`�� �� ���� c��`����+ E��b�b�) �� �� ����� ��� `�b[� [� �� ��b`��b�� .5+ E���) M+ D+ b� W�) Q*`b�� ZZ�������$$ [�[���� b�������b��[� [��b��b�� �� ���[� �b��[�b�7 �b��b���[�
ab�b���� �c c��a [����b� ��b`��`���b� a����� ��c[�`� ���� `��`����[�� b��[����� �c �b�����b� ��
���`� �c ��b�b ����*�b�� `�[��b� ������ �����b� �c ��b [���[� �[�� �]�������� ���[�[�� [��b��b��+ Mba�W��) 9��b��� F������) 3� 52�6- %.662&+
[�b �b������]�b c�� ��b ��a���a�[� �������� �c [����[+ .6+ V[]��[�[) ;+ b� W�) Q�*/*���[���ba ����������`[� �b���� �� ���[�[�� [��b��b�� �� [����`� ��
F� �� [��� ������[�� �� [`�����ba�b ��[� [��b��[���b ������* b��[]����ba a����� ��c[�`� [�a b[��� `���a���a+ @���) B��) 9��b��� .4� ./3.�./36 %.664&+
���[��[���� �[���[�� b���� c�� [����[ ab�b����b��+ Q�b ]b�� /-+ M�b�`���) P+ I+ b� W�) Ab�b����b�� �c [��b��b�*��b`��` Q*`b�� �b���� �� [����` [�a ����[� `���a�b�+
IW�Yb� 020� .63�/-- %.666&+
`�[�[`�b���ba b�[���b� [�b ��������` [����[36 [�a �``��[����[� /.+ E���) M+ D+ B�������b��[� c[`���� [�a ����[�� Q*`b�� �b������[���� �� ���[�[�� [��b��b�� �� ��c[�`�7
[����[ ��a�`ba ]� ����b�b a�*���`�[�[�b4-+ K� ���b c�� F�B �b[���[��[� �c ��b ���b �c ��cb`����� [�a [�� ���������+ Mba�W��) 9��b��� F������) 3� .�.- %.662&+
�[� ]bb� c���a �� ��b�b a��b[�b�) ab����b ��b ��b�b�`b �c `b����[� //+ E���) M+ D+ b� W�) Db�b��` Z����$ c�� [���� �� [���`�[�ba ���� ab�[�ba �����[�[� �[���[���� �c Q*`b��
`���b�b�`b+ @���) B��) 9��b��� ..� .-60�.-66 %.66/&+
������[�b� [�a [���`�[�ba `������b ���a�`���� �� [���[�*�[�� ]���*
/0+ E���) M+ D+) P��) M+ A+ � =�������b��) =+ ;����` �b���� ��cb`����� a��b[�b� �� `���a���a7 [ ��b����� �c
��b� ���`� `���b�� �b�b�]�b ��b Q�/*]�[�ba �[��b�� ��[� �� ����`[� �c ][�[�`b: Mba�W��) 9��b��� F������) 5� 20�25 %.664&+
[����` [����[36)4-+ F� �[� ]bb� ������ba ��[� ��b ��ab������ /1+ P��[`�[�) A+ M+ E[� cb�b�) ����b�b) [�a ����b���a ���b+ :�) Jba) G) .66� ./26�./3- %.656&+
�b`�[����� a������ ��b�b %[�a �����]�� ���b�& c���� �c [����[ /2+ J[����b�) C+ A+ O��b �c ���[� ��cb`����� �� ��b ��`b����� �c [����[ [�a [��b���b� a����� `���a���a7
`���a ��b� ]b ����b`���b: P���W� 16� ..56�..6. %.661&+
�[� ��`��ab [���[� b����b��[�*�ba�[�ba ab��[���� �c [�� ��`[� /3+ =[�a���) J+ b� W�) ; ������������ �� ��b 2�*�[����� �b���� �c ��b ?A.1 �b�b �� [���`�[�ba ����
�����b �b�����b� ���[�a� ��b Q�/ �����b4.) [�a ���� ����b����� `��`��[���� ����]�b ?A.1 �b�b�� ���� ���[� �b��� F�B+ 9�) G) Nb����) @b�� J��) :���) .,� 643�650 %.666&+
�b���� ���b ab�[��ba ���b����[����+ /4+ I[�a[�) I+ F+ �� Mba�W���Y Nb����W���� Jba�Y��b %ba+ Q[�����) I+ J+ b� W�) & 602�605 %J��]�) P� I����)
L�� `���b�� ��ab���[�a��� �c ��b �b�[���b `�����]������ �c ��b�b .666&+
/5+ G�������) P+ I+ S����b� [�a [����[+ 9��b��� 20� 6//�60/ %.665&+
a�ccb�b�� ���b� �c �b`�[����� �� a��b[�b b���b����� �� ��b [���[�� �� /6+ J[`��b�) M+ Q+ =���`��[� �����b�������b�b��+ @�b�� 54� .25P�.26P %.652&+
ab���ba c��� b��b����b �b�b[�`� ��[� �[� `��`b���[�ba �� b��[]* 0-+ H�[c�) J+) A���[����`) O+) T�����) P+) E���[�b) P+ Q+ � J[����) O+ G+ ;��b��[� �����b ���[��[���� ��
����ba %`�����`& [����` [����[+ ;� [��b��[���b [����[`� �� ��b�b [����[+ 9�) G) Nb����) @���) @W�b Jba) -21� .2-2�.2.- %.663&+
0.+ L����) Q+ b� W�) M[���������� �c ������[�� �b�����b� �� ���[�ba �b��[`�����b �� ��]�b`�� ����
`����b� ����b�) ���`� �� ���� ��[����� �� ]b[� c����) �� �� c�`�� ����b[a
[�������[��` [����[+ 9�) Nb�) Nb����) A��) -13� .2-.�.2-2 %.66/&+
�� ��b ��a�`���b ��[�b �c ��b a��b[�b ���`b��+ ;� �������[�ba �� C��+ 0) 0/+ P��) M+ A+ � I[��b��) ?+ G+ M[���������� �c ������[�� �b�����b� �� ���[�ba �b��[`�����b �� �����b�+
�b`b�� ��a���� �� ��b �[ba�[���` ���b�[���b ��a�`[�b ��[� ����b� G) 9���) M������) 4-� 553�56. %.66.&+

7�3
© 1999 Macmillan Magazines Ltd
K;QROB � SLI 1-/ � PRMM � /2 KLSBJ=BO .666 � ���+�[���b+`��
�B�aB� 8��a9cB�

00+ E[����) W+) Mb�[�) C+) ;a[��`�[) ;+) A[��`��) =+ � C�ba]b��) G+ G+ A�ccb�b���[� �b�����b� �c ���][� [���[�) 20+ =������b�) O+ J+) Q��]����) M+ ;+) E���) M+ D+ � Hbb�) R+ O+ J[`����[�b*ab���ba �����` ���ab �b���[�b� Q*
�b����[� [���[� [�a �����b ���ba[�`b� �� ����[���b+ G) 9���) M������) 46� .11-�.115 %.662&+ `b�� [`���[���� ��[ �b�b���]�b a��������� �c ��b G[�0,P�[�2 ����[����� �[���[�+ G) F������) -3,� 24/6�
01+ P��) M+ A+) E[�ab�) J+ G+) Mb�[�) C+ � E[����) W+ Jb[���b�b�� �c ���*c�b��b�`� �b����[���� ���ba[�`b 2401 %.665&+
�� ��c[���+ 9�) G) Nb����) @���) @W�b Jba) -21� .3.�.33 %.663&+ 21+ I�b�) C+ V+ Ob���[���� �c ������`��b c��`����� ]� �����` ���ab+ @���) L���) F������) 4� 063�066
02+ ;�����) ?+ b� W�) Jba�[���� �� ���[� [���[� ������ ���`�b+ @���) B��) M�W��WY��) M������) .1� /36� %.662&+
/4/ %.664&+ 22+ =[��b�) M+ G+ Ob[`���b ����b� ��b`�b� [�a [���[� ���[��[����+ C�bb NWa�YW� :���) Jba) 6� /02�/20
03+ =�b���b�) ?+ B+ M+ b� W�) J���]��]�[��� [�a ��]b����b��[� �]����� �� ]���`��[� [����[+ 9�) G) Nb����) %.66-&+
@���) @W�b Jba) 0� 2-4�2.. %.66-&+ 23+ E���) M+ D+ b� W�) A����b���[���� �c ��b [����b� ��b�b����� `b�� c��`����%�& �c ������[�� ab�a����`
04+ D���`��) J+ G+) ;ab������) B+) O��b��) ;+ S+) L$=���b) M+ J+ � Gbcc�b�) M+ H+ J���]��]�[�� ������b�b�� �� `b��� �� ���� ]� �b��ab�� [��b��[� �[`����[�b�+ G) B��) Jba) -44� 064�1-4 %.660&+
��b [��b��b�*��a�`ba �[�b �b�����b �� ���a [����` [����[+ 9�) G) Nb����) @���) @W�b Jba) -3� 331�340 24+ P���]�b�) M+ ;+ b� W�) Ob����� �b����[���� ��[`� Ab�a����` ?b��� ��bcb�b���[��� ������[�b Q�/ �b�����b�
%.664&+ [�a �b����b �]���[���� `������b ����[�� c�� ��a�`���� �c Q�. ��������+ G) B��) Jba) -55� /-.6�/-0.
05+ W�[��) P+) P�[���) E+) E���[�b) P+ Q+ � O�`�b) T+ O+ D����� c[`���� �b`�b�ba ]� ]���`��[� b����b��[� %.665&+
`b��� `������ ����]��]�[�� �����cb�[����7 [� �� ����� `�*`�����b ��ab� �c [���[� �b��ab����� �� 25+ M�����) O+ K+ b� W�) F����������`�b��`[� `�[�[`�b���[���� �c ��b `b����[� ������[���� �� [����[��`
[����[+ IWX) F��b��) 46� 062�1-2 %.666&+ ]���`��+ 9�) Nb�) Nb����) A��) -12� 6.5�6/. %.66/&+
06+ C���b�) M+ P+ E+ P+) O[��[�) ;+ G+) J[���[b�) H+ F+ � V����) F+ D+ F��b��b���� 2 ab�`�b�`� []�����b� 26+ J���b�) D+ J+ b� W�) F�`�b[�ba ���]b�� �c ab�a����` `b��� �� ��b ]���`��[� ��`��[ �c [����` [����[��`
b����������[) [���[�� ���b��b[`������) [�a ���� a[�[�b �� [ ����b [����[ ��ab�+ G) B��) Jba) -50� �[��b���7 a����b���[���� ]� ���[�ba `����`���b���a�+ @���) B��) 9��b��� .3� 2.4�2/1 %.663&+
.62�/-. %.663&+ 3-+ D�a��b��) Q+ b� W�) ;����b� ��b�b����� `b��� �� ��b �[�[� ��`��[ �c �[��b��� ���� [��b���` �������� a�����
1-+ Ob��) E+ b� W�) P�b`��` S] Q `b�� ��]�b�� �ba�[�b ��b ���ba�[�b ���b��b��������� �b�����b �� �[��bba [��b��b� �����`[����+ @���) B��) 9��b��� .3� 344�355 %.663&+
[��b��b�+ G) F������) -2-� .6-4�.6.4 %.660&+ 3.+ Q����*ab*�[�[) G+ J+ b� W�) Ab�a����` `b��� �� ����[� [�a [����[��` [���[��7 b���b����� �c ��b �
1.+ J�����[) E+) E���) J+) T[�[�[ab) ;+) E[��a) N+ � J[����) G+ D+ ?A1( Q `b��� `[� ��a�`b [���[� ��]���� �c ��b ���� [c����� ���������]���� B �b`b���� %C`aOF*�&+ @���) B��) 9��b��� .3� 315�322
���b��b�������b�b�� �� [��b��b� `�[��b��b �� ��b ]���� K���[� �[�+ 9�) G) Nb����) @���) @W�b Jba) -25� %.663&+
.530�.54- %.665&+ 3/+ I[�]�b`��) =+ K+) P[�����) =+) H�[���[��) A+ � M[��b��) O+ ;+ Ab�a����` `b��� [�b �b����ba c�� ��b
1/+ Ibb) G+ G+ b� W�) F��b��b����*2 b���b����� �� ��b ���� b����b���� �c ��[���b��` ��`b �b[a� �� ������[�� ab�b����b�� �c `�����` b����������` [���[� ���[��[���� �� �b�����b �� ���[�ba [����b� �� �b������ba
`�[��b� �[����������` �c [����[+ G) B��) Jba) -52� /.10�/.23 %.664&+ ��`b+ G) F������) -3,� 1-6-�1-64 %.665&+
10+ Q[��) T+ b� W�) Q[��b�ba b���b����� �c FI*.. �� ��b �����b [���[� `[��b� ������`���` ���[��[����) 30+ P���`��[�a) A+ E+) Hbb�) R+ O+ � E���) M+ D+ Ob���[���� �c Q*`b�� [`���[���� �� ��b ����7 [��b��[�
]���`��[� �b��ab�����) [�a [���[�� �]����`����+ G) @���) F��b��) 65� /512�/520 %.663&+ �[`����[�b� ��a�`b �b�b���]�b Q*`b�� [�b��� �� ���� [���`�[�ba ���� ����]����� �c FI*/O ����[�
11+ A�?����) =+ C+ b� W�) ;���[� b����b��[� `b�� b���b����� �c ���b��b����*3 �� ��[���b��` ��`b+ R�`������� ��[��a�`����+ F��������� 54� /2-�/25 %.663&+
�c [���[� ���[��[���� [�a ]���`��[� ���b��b[`������+ G) @���) F��b��) 61� /-/5�/-02 %.661&+ 31+ M����b�) I+ T+) G[�����) D+) M��b�) ?+) P�bb�[�) P+ � =���b) ?+ F���������`[�,����������`[�
12+ H�����) A+ E+) I�ab��) ?+ M+) W���) A+) P`�b��b�]b��) O+ O+ � =[� Q+ O+ A�����]����� �c �b��[b��[ �b�[��������� �� [����[7 ���b���[� �b���[���� ]� ���� �[`����[�b�+ F������) P�aW� -2� /25�/3.
����]����� c[`��� %IFC& [�a ��� �b`b���� �� ����+ Bccb`� �c FI*.. [�a FI*3 �� �b�b b���b����� [�a IFC %.661&+
�b�b[�b+ 9�) G) Nb����) @b�� J��) :���) .,� 501�51. %.666&+ 32+ =�����) I+ � O��b��[��b�) I+ QE.,,QE/ ������`��b�7 a��]� ���b ���b+ G) 9��b��� @���) F������) 66�
13+ D�����) D+ T+ J+ b� W�) Ob����b�b�� c�� FI*.0 ��ab�b�ab���� �c FI*1 �� b��b���b��[� [����[+ OY�b�Yb .3.�.31 %.664&+
.5.� //3.�//30 %.665&+ 33+ =�����) I+ b� W�) F��b��b����*.- �b���[���� �� ����[� ��]�b`�� [�a �[��b��� ���� [����[+ G) 9��b��� @���)
14+ T����*H[��) J+ b� W�) F��b��b����*.07 `b���[� �ba�[��� �c [��b���` [����[+ OY�b�Yb .5.� //25�//3. F������) 64� ./55�./63 %.663&+
%.665&+ 34+ J[`[�][�) ?+ b� W�) Ob���[���� �c Q�*`b�� �b�����b� �� ���[�[�� [��b��b� a����� b[��� `���a���a+ @���)
15+ T���`�`�) ;+ G+) Mb[�) G+ H+ � Q�b�������) I+ J+ F� ��b ��`�b[�b �� [����[ ��b�[�b�`b ����ba �� ��`�b[�b �� B��) 9��b��� .6� .//0�./0. %.666&+
[��b��b� ��[a: 9��b��� 2,� 602�61- %.662&+ 35+ O���) I+ P+ b� W�) B���b����� �c ��`��[� ������ �b`b���� �1.4 ]� `��`��[���� ?A1(`b��� ���� �b����
16+ G�������) P+ I+ b� W�) Q�b �b�[�������� ]b��bb� ���b� �b����[���� ��cb`����� [�a ������[� [a�������� c�� ���b����[� ���[�����+ G) @���) F��b��) -,,� ./-1�./-5 %.664&+
c�� [����[7 [ ���b*��b�a [�[�����+ 9�) G) Nb����) @���) @W�b Jba) -21� 321�33- %.663&+ 36+ V���) P+ b� W�) B���b����� �c FI*1 [�a FI*2 �OK; [�a ����b�� ���a�`� ]� ?A1( [�a ?A5( Q `b���)
2-+ Mb[�) G+ H+ b� W�) E���b a��� ���b [��b��b��7 [ �[��� ���� c[`��� c�� `���a���a [����[ �� ;����[��[+ 9�) G) b���������� [�a �[�� `b��� �� ]���`��[� ]�����b� �]�[��ba c��� [����` [�a ���*[����` %��������`
Nb����) @���) @W�b Jba) -20� .1.�.13 %.663&+ [����[��`�&+ G) F������) -25� 0206�0211 %.664&+
2.+ J�`�b�) L+ b� W�) A��b*�b�����b �b�[�������� �� ���[�ba b�a������ �� ����[� ��]�b`��+ 9�) G) Nb����) 4-+ J[b���b���) M+ b� W�) ?������b� �� ��b [���[� ��`��[ �c ��]�b`�� ���� [����[ ��a�`ba ]� ����b�b
@���) @W�b Jba) -23� ..24�..31 %.664&+ a����`�[�[�b+ 9�) G) Nb����) @���) @W�b Jba) -2-� 3-4�3./ %.662&+
2/+ S�� J�����) B+ M����b����� �c [��b��� [�a [����[ ������� `���a���a �� [a��b�`b�`b+ P���W� O-� P0� 4.+ E���[�b) P+ Q�b ���[��[����*�b�[�� `�`�b �� [����[7 ��b �����[� ���b �c ��b [���[� b����b����+ @���)
P3 %.663&+ B��) 9��b��� .5 O2� 64�.-0 %.665&+

K;QROB � SLI 1-/ � PRMM � /2 KLSBJ=BO .666 � ���+�[���b+`��


© 1999 Macmillan Magazines Ltd 7�4
�B�aB� 8��a9cB�

F�a�W���� S�a �b���S����


�c ��b F�B �b�����b
AS��a -& .���� � CS��S� H�b�Sa�S�a
))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))

F��������S���� A �F�A� �� Sb��b�ba �� Sb ��b �c ��b �R��� �ba�R���� �c ���ba�R�b ���b��b��������� �bRT����� ��R� ��ab���b R����T
T��a������ ��T� R� ����TR��R� �bR���R� R��b���� R����R R�a R�R����R���) BRT���� ��R� T������ F�A ���a�T���� R�b ��b�bc��b b��b���R�
�� ��b �R����b�b��� �c ��b�b ������R�� Rc��T�����) 6�� R T����b�b ��ab���R�a��� �c ���� ����T �� �RT����� ����b �b� aR�R �R�b
�R��ba ��b������ �b�R�a��� ��b ��bT��b ���b �c F�A �� R����T a��bR�b) A������� T��Tb��� �c F�A ���a�T���� R�a b�����R���� R�b ���b��
�� T�R��c� ��b ������R�Tb �c F�A �� �bR��� R�a a��bR�b)

Q�b W����Y') �� W��b���Y) `��a������ `��������b [ c[����[� ����� �c `b��� �[���`��[���� a��b`��� �� �����b �b�����b�) �b��b� %?A1(& Q
a��b[�b� �c ������ ������[�`b �� Tb��b�� ��`�b��b�+ Pb[���[� [��b���) `b��� �[�b b�b��ba [� b��b���[� ��`�b���[���� �c ]��� �����[� [�a
����YW��W [�a bY�b�W [�b ]b��b�ba �� ��[�b [ �����b �b`�[���� �c `b����[� b�b���) c�� b�[���b ]� �����a��� ��b �b`b��[�� ����[�� c��
a��b[�b ���`� ������b� ��b ]��a��� �c F�B [���]�a�b� �� ���c[`b [���]�a� ���a�`���� [�a ������� [`���[���� �c `b����[� [�����`��*
�b`b����� ��b�b�� �� [ ��ab �[��b�� �c `b���) ���� ������[���� �W�� ]�[� �[`���b��+ Eb��b� Q `b��� [�b c����b� `�[����ba ���� ���
Yb��� [�a b���������� %C��+ .&+ ?����������� �c �b`b����*]���a F�B c��`����[��� a�����`� bccb`��� ��]���b�) [ `��`b�� ��[� �� ��� [
���� W����b� ������[�b� �b�b[�b �c ���b���[��� ����` ���a�`�� ��[� a����[�� �[�[a��� �� `b����[� ���������� [�a ��[� �����ab� [�
b��`�� ��b c[����[� ����� [�a �������� �c [����` a��b[�b+ Q�b�b b�b�[�� c�[�b���� c�� ��ab���[�a��� [����` ���[��[���� [�a ��b
��b���b�[) `[��ba ���ba�[�b �� ���b F ���b��b��������� �b[`�����) F�B �b�����b0+ F� �b�b�[�) ��b�b bccb`��� ��]���b� [�b ����[��� [��[�*
��`��ab �b[� [�a �[�b b�������� �c ��b ���� %���b� �� ����`[��[& [�a ������`8 `���b��b����) ���[��[���� �b�����b� �b�a �� ]b a����[�ba
��bb����) ���������b[ [�a `�����`���[� �����[���� %�b[���[� [��b���&+ ]� ��b bccb`�� �c ��b `b�� ���b ��b� [����b�+
J��b �b����� `��a������ ��`� [� W����W %���b�����b�� ������b�� �c P�. %���b . �b��b�& [�a P�/ `b��� ab���b c��� [ `�����
]�b[��& [�a W�W����W��� %������b�� �c ]�b[�� `����ba ���� ���b�ba ��b`����� �� �b�����b �� a�����`� ������� [�a [�b a�ccb�b���[�ba
]���a ��b����b& [�b ]b��b�ba �� ��[�b [ �����[� �[����b�b���+ [``��a��� �� ��� �[��� �[��b��� �c �b`�b�ba ����b��� `[��ba `������b�
;������� ��b�b a��b��b ����� [�a �������� [�b [���`�[�ba ���� %C��+ /&+ Q�. `b��� �b`�b�b ���b��b���� %FI&*/) ���b�cb��� %FCK&*b)
a��b[�b) ��b� ������[�b c��� �b`�[����� ��[� ���[���b�� �b��b [ ������ �b`����� c[`��� %QKC&*�) ����������� %IQ& [�a ���b�
����*����b`���b c��`����+ C�� b�[���b) F�B*ab�b�ab�� �b`�[����� `������b� ��[� ���b��b� ��]����b `b����[� [�a �����[� abcb�`b
�[� `�����]��b �� abcb�`b [�[���� ���[���b �[�[���b� ��`� [� �b`�[����� [�[���� ����[`b����[� �[����b�� [�a [��[�����b F�B
�`����������[. [�a �[� ����� �����b ������ ��a�`ba ]� [a��� �b�����b�+ FI*/ [�a FCK*b ]��� �����b�� F�B �����b��� �������
c����/ %C��+ /&+ a��b`� bccb`�� �� = `b���1�4+ ;������� FI*./ [�a FI*.5 [�b ��� ���b .
F� �[�� ��a���a�[��) ��b ���[� �b��� F�B �b�b� `���b�[�b� ������� `������b� �� [ ����`� �b��b) ��b� [��� �����b�� F�B �b`�b����) ���][]��
���� ]��� a��b[�b �b�b���� [�a ����b`���b �������� �� �[�[���b�+ ������� ��a�`���� �c FCK*b5+
E��b�b�) b�b� �� �[��b��� ���� �[��ba a��b[�b) ���� �b��� [���* F� `����[��) Q�/ `b��� �b`�b�b [� b����b�� �b�[�[�b [�a c��`����[���
]�a� �b�b�� �� b�`b�� �c .-- ���b� ����[�) F�B ����b� �[�b�� [����[`� a�����`� �b�b�����b �c `������b�) ��`��a��� FI*1) FI*2) FI*3) FI*6 [�a
][�b���b �b�b�� �c ���b� [���]�a� `�[��b� ��`� [� ���������]����*b FI*.0+ Q�b�b `������b� �bb� �� `���a��[�b ���� abcb�`b [�[����
%F�D&+ Q���� `������ �c F�B �[� ��b�bc��b ]b ������[�� �� ��b�b�� �[��b) b���[`b����[� �[����b�� ��`� [� �b�������6+ J��� �c ��b
���b���[��� �b��[� `���b��b�`b� �c F�B*ab�b�ab�� ���[��[����+ `�[�[`�b�����` cb[���b� �c [���� [�a [����[) b��b`�[��� F�B �����b���)
?���b��b����) ��ab���[�a��� ��b c[`���� ��[� `������ ��b �b��� F�B �b���� c��� ��b `��]��ba bccb`�� �c ���b / `������b� [�a [�b `���b��
�b�b� ]b`��b� b��b���[� �� a���b`���� ��b �[����b�b��� �c [����` [���`�[�ba ���� Q�/*���b `b���.-).. %C��+ /&+
a��b[�b+
F� ���� �b��b� �b `����ab� ��b `����b� �b���[���� �c ��b F�B FG(1,FG(-/ b���b����� R�a ����R�����
�b�����b) a������������� ��b�b �����]�b ��b c[`���� [ccb`���� [���* FI*1) [���[]�� ��b �[�[a���[��` ���b / `������b) �� ��b ����
]�a� ���a�`���� [�a b�����[����+ F�B ���a�`���� �� �����[�b�� ��ba ������[�� `������b �ba�[���� F�B �����b���3)./ %C��+ 0&+ E��[�.0
�� ��]���b� �c Q `b��� [�a ��b�� Y������b ���a�`��) `b��[�� �[����b��) [�a �����b.1 = `b��� [��� �����b���b F�B �� �b�����b �� ��b `���b��
[�a ��b �����b ����b���b� �c ��b [����b��) `[��ba W��b��b��) [���* �b�[�ba `������b FI*.0 %�bc+ .2&+ F�B �����b��� �[� [��� ]bb� �]�b��ba
`�[�ba ���� a��b[�b+ Ab����b ��b�� b��[� ������[�`b �� ab�b������� ��ab� �����[� `��a������ �� ��b []�b�`b �c FI*1) ]�� ���� ��`b��[��
��b �b��� F�B �b�b�) c[� �b�� �� ����� []��� ��b �b`�[����� �c F�B �b�b�[�`b �� [����` a��b[�b.3).4+ Q��� ��b ]������ �c [��b���` a��b[�b
b�����[����) [������� ���b� �b`b����� [� ��`��[� ���c[`b� [�b `���b�� �[�[��b�� ��[� �c FI*1 [�a FI*.0+
���][]�� ������ba+ =�� ��b �b�b�[�� ����`b� �c FI*1 �b����ba c�� F�B ���a�`����
�b�[�� ��`�b[�+ Q�b `b����[� ����`b� �c FI*1 [�b ����b �b����`�ba)
Eb��b�(P(Tb�� ��S�b�� �����ba ��ba����[���� �� Q `b���) [������� �[�� `b���) XW�������.5
Q�b �����b �b�����b �� a���aba ��[a�����[��� ���� ��� ]��[a [�a b����������.6 �[� [��� ���a�`b FI*1 [�a ���b� `������b�+ FI*.0
`[�b����b�) �����[� [�a `b����[�) b���[������ ��b a�����`� `�����]�* ��[�b� [ �����[� `b����[� a�����]����� ]�� �� ���a�`ba [aa�����[��� ]�
����� �c �b`�b�ba [���]�a�b� [�a �[����� bccb`��� `b���) �b��b`���b��+ �W���W� ����b� %KH& Yb���/-+ F� ���b b��b���b��[� ����b��) Q�/ `b���
Q��� a�`������ �� ��`�b[������ a�c�`��� �� �[���[��) ���b�b�) [� ��b [�b [���b ��c�`�b�� �� ���a�`b ��b FI*1 �b����ba c�� F�B �����b���/.)
b��b���[� `b����[� `�����]������ �� �����[� �������� [�a �����[� ]�� ���[� ][������� [�b []�b �� b��`�� ������`[�� F�B ���a�`����
bccb`�� �� ��b `b����[� �b�����b ]b`��b [��[�b��+ ;���� ��b �[�� ��b� `�����ba ���� = `b���//+ F� [aa�����) b���������� [�b �b`����ba
b[��� �� ���b� �c [��b���` `�[��b��b ��b�b ��b� �������� �b`�b�b FI*1
' Qb��� �� ��[��` c��� [�b ab��ba �� ��b �����[�� �� �+ =06+ �� [������ ��c�`�b�� c�� Q�/ `b�� ���������) ���� b��[]������� [

7�5
© 1999 Macmillan Magazines Ltd
K;QROB � SLI 1-/ � PRMM � /2 KLSBJ=BO .666 � ���+�[���b+`��
�B�aB� 8��a9cB�

IgE Antigen Predominant


Biological
antibody
role
B cell FcεRI response
IL-2
Antigen IFN- γ
Defence against
IL-4 IgG2a intracellular
IL-12 TNF
IL-13 pathogens
Mast cell LT
Histamine Atopic Th1 cell
Th2 cell Leukotrienes disease IL-4
Prostaglandins ThP cell
IL-4
Defence against
IL-5
IL-5 Cytokines IL-6 IgE, IgG1 large, extracellular
IL-9 pathogens
Antigen-presenting
Th2 cell IL-13
cell

Eosinophil

B����b - P�b ���b . ���b��b��������� �b[`����+ F�B ���a�`ba ]� : `b��� �� `[����ba [� ��b B����b . L�b���b� �c P)`b�� a�ccb�b���[����+ Pb����[��� a�ccb�b���[�ba �b��b� P `b���( �b��ba
`b�� ���c[`b ]� C` b������ �b`b���� F �C`aNF� ��b�b�� �� �[�� `b��� [�a b����������+ ;���� P �b��b� `b��� . [�a / �P�. [�a P�/ `b����( ab���b c��� [ `����� ��b`����� `b�� �P�M `b���
������� �c ���� �b`b���� a����� ��]�b��b�� b�`����b� ���� [����b� ������[�b� �b�b[�b �c [ ab�b�a��� �� ��b ����[�� �b`b��ba [� ��b ���b �c [����b� �b`��������+ P�. `b���
�[��b�� �c ����` ���a�`�� ��[� ���b��b� b��`�� [����` a��b[�b+ P�b `b���[� ���b �c ��b P�/ `b�� b�b��b ����`[��� �� ��b ��b�b�`b �c FH)./( ��b�b[� P�/ `b��� [�b ��a�`ba ]� FH)1+ R���
�� b��ab��7 ������[�ba ]� [����b�( ��b�b `b��� ���a�`b ��b FH)1 [�a FH).0 �b����ba c�� F�B �b)b������b �� [����b�( P�. [�a P�/ `b��� �b`�b�b a�����`� �[��b��� �c `������b� ��[� �b��b
�����b��� [�a ��b FH)2 �b����ba c�� b��������� ������ [�a a�ccb�b���[����+ �� [`���[�b �b�[�[�b �����b `���[���b���+ P�. `������b� �FH)/( FCK)b( PKC [�a HP� b��`��
[���]�a�b� �F�D/[� [�a ���b� `b����[� �b�����b� ��[� ���b��b� ������b abcb�`b [�[����
���[����� b��b���� ��b ����[`b����[� `���[���b��+ F� `����[��( P�/ `������b� �FH)1( FH)2(
FH)3( FH)6 [�a FH).0� ������b ���b� [���]�a� `�[��b� �F�B( F�D.� [�a `b����[� �b`�[�����
��[� ����b`� [�[���� �[��b� ���[����� ��[� `[���� ]b �[�b� ����[`b����[���+

���b���[��� ������[�� ���� ]b��bb� ���[�b �������� [�a ��b F�B �[�[���b�� ��� ���� �b��b`� �� �[��[ ��[��`�������) �� �bb���� ����
�b�����b/0+ K[���[� Q `b���) ?A1( Q `b��� b���b����� [ �b����`�ba �b�[���b �b��� �b�b�� �c ��b �b��b`���b [���]�a�b�+ Q���) [aa�����[�
Q*`b��*�b`b���� �b�b�����b [�a ��b KHOM*. ���c[`b [����b� ����`[��� �b`�[����� �[� b���� ��[� ����� ?A1-*ab�b�ab�� b������ ��[�*
[���`�[�ba ���� KH `b���/1 �b�b[�b ��c�`�b�� FI*1 c�� F�B �����b��� �`�������) �b��[�� �b��b�b����� [� ������[�� �b[�� c�� `����������
��ab� ���b `��a������ ]�� [�b ��� b��b���[� c�� ��b F�B �b�����b �� ��b �b��� F�B �b�b�05+ L��b� b������*��b`��` ��[��`������� c[`����
[��b��b��/2+ �[�b ]bb� ab�`��]ba) ��`��a��� ?,B=M c[���� �b�]b��06 [�a =P;M,
Ob`b�� ���a�b� �[�b b���[���ba ����[`b����[� �[���[�� �� ��b �[�*2 %�bc+ 1-& ]�� ��b�� �� ���� �b�b�[�`b �[� �b� �� ]b ab�b����ba+
���b`��[� `������ �c ��b F�B �b�����b ������� FI*1,FI*.0+ ;������� ;aa�����[� ���b`��b� b���b��ba �� ��b =*`b�� ���c[`b [c�b�
��b `���������� �c ��b `����b�b FI*1 [�a FI*.0 �b`b����� �� b�`����b� ���� [����b� ��`��ab ?A5- [�a ?A53 %c���b��� =4*.
`������b���[�) ��b� ��[�b ��b [���[ `�[�� �c ��b FI*1 �b`b���� %FI* [�a =4*/8 C��+ 0&+ Q�b�b `�*������[���� ���[�a� b��[�b ��b ?A/5
1O�&/3+ B��[�b�b�� �c ���� ���b�� ���� b���b� ���[�a �����[�b� [ �b`b���� ��b�b�� �� Q `b���) �����a��� [� [aa�����[� [`���[���� ����[�
����[����� `[�`[ab ��[� �b����� �� ��[����`[���� �� ��b ��`�b�� �c ��[� �� `��`�[� �� Q*`b�� ������[� [�a `������b �b`�b����1. %C��+ 0&+ ;�
����[� ��[��a�`b� [�a [`���[��� �c ��[��`������� 3 %P�[�*3&/4 [�a �b[�� ��ab� ���b `��a������) ?A53 [��b[�� �� ]b ���b ������[��
�����[���� �c �b�����b b������ �b��b��b� OK; %��b`����� �OK; c�� c�� Q�/ `b�� ab�b����b��) F�B ���a�`���� [�a �b�[�ba [��b���`
F�B& ��[��`������� [�a b������ `�[�� ����`���� %C��+ 0&+ Q�b �[��b� �� [ ��b���b�[1/)10+
�b`��]��[���� b�b�� �� ���`� AK; b�`�a��� ��b [����b�*]��a���
a��[�� �c �[���b [���]�a� �� �[��ba ���� ��b ���*]��a��� `�a��� IR���b �c ��b R����b�
�b���� ��[� �� ��b`��` c�� F�B+ ;� ab�b����ba ]� �� ���� �b�b F� �� ��� `�b[� ��[� ��b ]��`�b��`[� ����b���b� �c [����b�� ������*
�[��b����) ��b�b b�b��� [�b ab�b�ab�� �� FI*1O� [�a P�[�*3� `[���� ����b�`b ��b a��b`���� %Q�. �� Q�/& �c ��b �����b �b�����b
��`b ��[� [�b �b�b��`[��� ab�`�b�� �� b���b� ���b`��b [�b ��`[�[]�b [�a ��b ���b) �c [��) �c �b��� F�B ����b�+ =� ab�������) [��b��b��)
�c F�B �����b��� �c ���b� `���b�����[� [����b� `�[��b��b�/5�0-+ ?��* ��`��a��� ���a�`�� �c ���b ��cb`����� ���[����� ��`� [� c���� [�a
����b�� ���� ��b�b ��a����) ��a���a�[�� ���� �[�� �c c��`���� ���b� �[�[���b�) ���b ���b �� Q�/ `b��� [�a ���� �b��� F�B �b�b��+ F�
���[����� �� ]��� ��b b���[`�����[���` [�a ����[`b����[� a��[��� `����[��) ���b� [����b��) ��`��a��� ���a�`�� �c ][`�b��[) a� ���
�c FI*1O� ���� b��[�`ba F�B �b�����b� [�a ��ba���������� �� ���a�`b [ ������`[�� ���b �� F�B ����b� ]�� ����b[a b��`�� �b[`������ �c
[����` a��b[�b0.)0/+ C����b� [�[����� �c ���[����� �� FI*1O� [�a ���b� [���]�a� `�[��b� [�a �� �� cb� Q�/ `b���+ P�`� ][`�b��[ ��`��ab
�b�[�ba �b�b�) ��`��a��� ��b�� ������b�� [�a ���b� �b���[���� I���b��W ����Y����b�b�11) ��b [�b�� �c ���[� ����b������) [�a
�b�����) �[� �ab���c� [aa�����[� �[��b�� ��]�b�� ���� a���b���[���� J�Y�XWY�b���� ��Xb�Y������) ��b [�b�� �c ���[� ��]b�`������+ Q�b
�c F�B+ �[��[��[� �����b ����b� �[� b����ba �� �b`�����b �����b
��]��[�`b� ��b�b�� �� ��b�b ���[����� ��[� ����b�`b ��b a��b`����
L��b� ����R����� �R���R�� ��b �����b �b�����b �[�b� ������� �b`b��[���� ]b��� ��b �[��b� �c Q
;aa�����[� �b`b����� [�a ��[��`�������[� �b���[���� ��a��[�b ��b [�a = `b��� %��[� ��) ��b [����b�&+ =��� ����b��[ [�a ��`�][`�b��[
F�B �b�����b+ Q�b ?A1- [����b� �� b���b��ba �� ��b =*`b�� ���c[`b `���[�� `���b��ba AK; �b��b�`b� `��������� �c �b�b[�ba `������b
[c�b� [����b� �b`��������8 b��[�b�b�� ���� ��� ���[�a %?A.218 [�a ��[�����b �b��a�b� %?�D �b�b[��& ��[� [�b ��`����� ��
�b�[���b ���b`��[� �[�� 06)---& ������b� F�B `�[�� ����`����) b��[�����` AK;12+ Q�b�b �b��b�`b� [�b �b`�����ba ]� �b`b�����
=*`b�� ������ [�a ���b� c��`�����00 %C��+ 0&+ ?����������� �c ?A1 �� [����b�*��b�b����� `b��� %;M?�& [�a �����b� ��b �b�b[�b �c FI*./)
[���b �� ��c�`�b�� �� b��`�� [ ����`���[� F�B �b�����b) ]�� ��b� ���`� �����b��b� F�B �����b��� [�a [��b��[�b� ��b b��b���b��[�
`��]��ba ���� ����[�� c��� ��b =*`b�� [����b� �b`b���� ��b �b�����b [����[ ��b�����b �� ��`b5)13)14+ ?�����b��� �c ��b `b�� �[��� �c
]b`��b� [����b� ��b`��`.3+ ;� ���� FI*1O�) `����b�b ab�`�b�`� �c ��b�b [�a �b�[�ba ���[����� �[� �[�b [ �����[� ����b�`b ��
?A1- []���[�b� �� ���� F�B �b�����b�00)01+ K�`�b[� c[`��� �[��[ = ;M?�15)16+
%KC*�=& �� ��b ���][]�b c[`��� �����[���� ?A1-*ab�b�ab�� b������ =� [�[����) �� �� ���b�� ��[� ��]��[�`b� ab���ba c��� c����)
`�[�� ��[��`������� [�a ���b����b� ���� P�[�*3 �� [`��b�b �[���[� �[�[���b� [�a ���b� [��b��b�� a��b`� ��b �����b �b�����b �� ���b
F�B ���a�`����02�04+ D[��[ %F�D& ��[��`���� �����b��� �� [��� ���b �� Q�/ `b���) F�B [�a ���� [����+ J[�� [��b��b�� [�b b����[��`[���
�����[�ba ������� ?A1-,KC*�=) ]�� b������ ��[��`������� �� `��* [`���b) ��`��a��� Ab� � F %ab���ba c��� Ab��W����W���ab�

K;QROB � SLI 1-/ � PRMM � /2 KLSBJ=BO .666 � ���+�[���b+`��


© 1999 Macmillan Magazines Ltd 7�6
�B�aB� 8��a9cB�

��b����������) ��b `����� a��� ���b&) [� [��b��b� �������� [���* ���[��[����+ F� `����[��) [����b� b�`����b�ba ������� ���b�
`�[�ba ���� `���a���a [����[2-+ Q��� ����b[�b �b�b`���b�� `�b[�b� ����b�) b��b`�[��� ����[�b������ [�a ��[���) �� ���b ���b�� ��
���c[`b ?A/0 �c �����b = `b���) ���b���[��� ���b�������� [� ������[�� ��a�`b ����������` ���b�������b�b�� �� ���b�W�Yb) ��b �[��b� `��*
�b�[���b �b���[��� �c F�B ���a�`����2. %�bb =�� .&+ ;aa�����[� a����� ]b��� [ ��[�b �� ���`� ��b �����b ����b� c[��� �� �b����a %��
�b`�[����� ]� ���`� ����b�����`[��� [`���b [��b��b�� �[� [���b�� �b����a� ���� ��[���b����& �� ���b���[��� �b`�����[]�b [����b� [�a
[����` a��b[�b �[�b ]bb� ����b��ba2/+ `[���� ]b ��a�`ba �� �b����a �� ��]�b��b�� `�[��b��b+ Q�b c[`����
Q�b �b�b��` [���`�[���� �c [���� [�a `b��[�� ���[� �b���`��b ��[� �[�b ��b �b����[���� �����b �b�����b �b�� ���`b���]�b ��
[����b�� %EI;�& ��a�`[�b� [����b� cb[���b �c [��b��b�� ��[� �[� ���b�[�`b ��a�`���� [�b ��� b����b�� `�b[�+ F����b ����b���[�`b ��
��ba�����b �� ��b ab�b����b�� �c [����+ R�ab� ���b����b �b���[� �b�� bc�`�b�� �� ��b �����) [�a �b`b��[���� �� ���b� ��b�� ������[�`b
`��a������ �� �����) �����b Q�/ `b��� ab�b��� c��� ��b`����� `b��� [� ][���b�� [�[���� ��cb`�����+ ;M?�) �[���`��[��� ab�a����Y Yb��� %[���
[``��a��� �� ��b ���b���� �c ����[�� �b`b��ba c��� ;M?�+ Fc ��b ����[� `[��ba IW��b��W�� Yb��� �� ��b ����&) [�b [ `����`[� �[�� �c ���� abcb�`b
�� b���b�b�� ��� �� ����) Q�/ `b��� �b�a �� ab�b��� ��b�b[� �b`�[����+ Q�b�b Z���cb�����[�$ ;M?� [�b ���b�� ��a�`b�� �c
���b��ba�[�b ����[�� �b�a �� ���a�`b Q�. `b���20)21+ ;� b��b���[� �������� ������� ��b�� [��[� �c ���c[`b ���b`��b� %��`��a���
`�����b�� �c ���� ����[� �� �b`b��ba ��b� `�[�� FF �[��� �����* ?A5-) ?A53 [�a JE? `�[�� FF ���b`��b�& [�a �b`�b�ba ��]��[�`b�
`���[��]����� `����b� %JE?& ���b`��b� %[�[������ �� EI;� �� %��`��a��� FI*./& ��[� ����b�`b ]��� ��b ���b���� [�a ��b a��b`����
���[��& ���b�[`� ���� ��b [����b� �b`b���� �c ?A1( Q `b��� %C��� .) �c ��b �b������� ���[��[���� �b�����b22+ Ob`b�� ���a�b� ab���*
0&+ ;��b��b��` �b���ab� ���� ��� �� ���� [c����� c�� JE? ���b`��b� ���[�b ��[� [���[� ab�a����` `b��� ��ab���b ��b Q�/ ���[���� b���]��ba
����a ]b b��b`�ba �� `��cb� �b�[���b�� �b[� �� ������ ����[�� �� [���[� �����b �b�����b�23)24 [�a �[� ��a�`b Q�/ `b�� ab�b���*
������� ��b �[�b Q*`b�� �b`b����) �b��b`���b��) c[`����[���� Q�/ `b�� �b�� ������� [ �b� �[���[� ��[� a�b� ��� ������b FI*1 %�bc+ 25&+
��������� [�a ���� [����+
F�A �bTb����� R�a S��a��� cRT����
4��b��b� b������b ������� Q�b �b���[���� �c F�B �� [���`�[�ba �����[�b�� ���� ��b`��` �b`b�����
P����[���) �b���ab� �� �b�� ��� []��a[�`b) ���`� �� ����`[� �c �[�� [�a ���b� ]��a��� c[`����+ ?A/0 �bb�� �� ]b ��b ���� ������[��
[��b��b��) ����a ]b b��b`�ba �� ��[a ��`����b�b�� ���� JE? �b`b���� [ccb`���� F�B ���a�`����) ����b [aa�����[� �b`b����� [�
���b`��b� �b�[�a�b�� �c ]��a��� [c�����+ Tb[� ��b�b��[���� �c ��`��[� ���c[`b�) �� c[� ������ ab�`��]ba) �[� ]b �b������]�b c��
�b���ab� �� ���� ][��� �[� [��� ]�[� Q*`b�� ab�b����b�� ���[�a� b�����[���� �c ���� F�B+
FI*1 ���a�`����) [�a ���� [����+ CVaND) ;������� b��b���[� �� ��b ]������ �c F�B*�ba�[�ba a��b[�b)
Q�b ����b �c b������b �� [��b��b� ����� [��� ����b�`b ��b ��b ���b �c ��b ����*[c����� �b`b���� c�� F�B) C`aOF) �� ��b �b���[����
�[�����ab �c ��b F�B ����b [�a ��� ��[]����� ���� ���b+ B��ab�`b �c �b��� F�B �b�b�� �bb�� �� ]b �����[�+ C`aOF ]��a� F�B [� �b��
��a�`[�b� ��[� [����b� [a������b�ba ������� ��b �b����[���� ����b ��� `��`b���[����� %H[ 9 .-6 J�.&) ��b[��� ���������� ��b �� ����
�� ������ �������b��`) ���� [ ����b����� �� ��a�`b [��b���` �[�c*��cb �c F�B26+ C����b����b) `����������� �c C`aOF ��]��[���[���

Antigen
IgE

CD23

B cell

Stat6

NF-κB

IL-4Rα
CD80
CD86 MHC class II
CD40
IFN-γ IL-4
IL-13

CD28 TCR
CD154

T cell

B����b / I��b`��[� `������ �c ��b F�B �b�����b+ 9������� �b�b�[� `b�� ���b� �[�b ��b ������� a��b`� bccb`�� �� P `b��� [�a : `b���( �b��b`���b��+ 9������� �[�� `������b� [ccb`�
���b���[� �� ���b�[`� ���� : `b��� �� ������b F�B ���a�`����( P `b��� [�b ���][]�� ���� F�B ���a�`����( FCK)b �� ���][]�� ��b ���� ������[�� �b�[���b �b���[��� ����b FH)1 [�a
�b�b�[��+ 9 ������[���� bccb`� �� ��a�`[�ba ]� �8 [� ����]����� bccb`� ]� �+ 9����b� FH).0( ]��� ���[�a� c�� FH)1N�( [�b ��b ���� ���b�� ��a�`b��+ 9������� �[�� ��[��`�������
��b�b��ba ������� IE; `�[�� FF ���b`��b� �� ��b P)`b�� �b`b���� �P;N� `[� ]b b���b� c[`���� [�b ���][]�� ������ba( O�[�)3( ������� FH)1N�( [�a KC)�:( ������� ;A1-( a��b`���
������[���� �� ����]����� ab�b�a��� �� ��b �[���b �c ��b [����b� [�a ���b� c[`����+ ;A53� ������b F�B ���a�`���� ]� �����[���� b������ ��[��`���� �����b��� [�a `�[�� ����`����+ P�b
;A/5 �[�a �b��[�� ;A5-�;A/5� [�a ;A1-�;A.21 ���b�[`����� ������b F�B ���a�`���� bccb`�� �c ;A/0 [�b ���ba( [� ab�`��]ba �� :�� .

7��
© 1999 Macmillan Magazines Ltd
K;QROB � SLI 1-/ � PRMM � /2 KLSBJ=BO .666 � ���+�[���b+`��
�B�aB� 8��a9cB�

���b���[�b� ��� ��� b���b�����) ��a�`[���� [ �b`�[���� c�� [��* �[���`��[��� �� `���[����� ���� ���b� F�B*�b���[���� c[`����)
�b����� ��b ]������`[� bccb`�� �c F�B ��b�b [����b� �� ��b�b��+ [�b `���b���� �������+ ?���b��b����) ��b ������[�`b �c F�B*
E��b�b�) ][�b���b F�B �b�b�� [�a ��b []����� �� ����� [ ��]��� F�B ���b���[���� [�a F�B*�����b����b c[`���� �b�[�� �� ]b b��[]����ba+
�b�����b [c�b� �������[���� [�b ��� [ccb`�ba �� ��b `����b�b ;������� ��b ��b`ba��� a��`������ �[� c�`��ba b����b�� �� ��b
[]�b�`b �c C`aOF %G+*M+ H��b�) �b����[� `������`[����&+ =�� [� �b�[���b [�a �������b c[`���� [ccb`���� F�B ���a�`����) b��[���
b���[���ba b��b��b�b �� ���� �����b�b��) `[�b �����a ]b �[�b� ��b� ������[�� c[`���� ab�b����b b�����[���� �c F�B) ]�� ��b�b [�b c[�
[��b������ �� b���[���[�b ��b�b b��b���b��[� a[�[ �� ���[� a��b[�b+ �b�� �b�� ��ab�����a+ E��[� F�B ]��a� �� [aa�����[� ������*
89.0) Q�b �b`��a �[��� F�B �b`b���� �[� �ab����ba [� [ ]��a��� ���]���� �b`b�����) ��`��a��� C`bOFF [�a C`bOFFF) ���`� �[�
[`������ ��b�b�� �� `�����ba ���[� = `b��� [�a =*`b�� ���b�+ =��a��� �ba�[�b ��[��`������ %[�a ab��[a[����& �c F�B `����b�ba ����
���a�b� �b�b[�ba ���� �b`b���� �� �[�b [ .--�.)---*c��a ���b� [c����� [����b�3/+ ;������� ���� ����b �[� [�a �� ��b b�����[���� �c
c�� F�B %H[ 9 .-3 �.-4 J�.& ��[� ��b ��b������� �ab����ba C`aOF �� [����b��[���]�a� `����b�b�) �� ���][]�� a�b� ��� �[���`��[�b ��
�[�� `b��� [�a ][�������8 `���b��b����) ��b �b`b���� �[� �b��ba ��b ��b �[���b�[�`b �c ][�[� �b��� F�B �b�b��) ���`� `������ ����[����
���*[c����� F�B �b`b���� �� C`aOFF+ I[�b� ���a�b� `�����ba ��� �c ��`����b�ba [���]�a�+
�ab����� ���� [� [����b� [���`�[�ba ���� =*`b�� a�ccb�b���[����) =��� b���[�[�`��[� [�a ����[�[�`��[� `[�[]���` �[���[�� �[�b
?A/0+ ;��ab c��� ]��a��� F�B) ?A/0 ��[�b� �����b �� `����� ]bb� �ab����ba ��[� [``���� c�� ���� �� ab��[a[���� �c �b���
���� C`aOF [�a a�b� ��� �[���`��[�b a��b`��� �� ���b F ���b�* F�B30)31) [������� ��b �[���b �c ��b�b �b`�[����� �b�[�� ��ab��ba+
�b��������� �b[`�����+ ;������� `������b���[�) ?A/0 �bb�� �� �b��b E��b�b�) [ �b`b�� [�[����� �c F�B �����b��� [�a b�����[���� �� ��b
����`��[��� [� [ �b�[���b �b���[��� �c F�B �����b��� ]�� �[� [���b�� �[�[�����ba ��� �����ab� ������`[�� �������32+ J��� F�B �����b��� ��
F�B ���a�`���� ��ab� ���b `��a������+ ; ��ab� c�� ��b `����b� �b�����b �� ��b �b������ P��Y���b��W ����W��� �``��� ������ ��b �[��
c��`����� �c ?A/0 �� ab�`��]ba �� =�� .+ �c ��b ��ab�� ��� ]� �b����[��� a�ccb�b���[�ba = `b��� `[��ba ��[��[
L��b� D�A �bVb����� S�a T��a��� cSV����) ;� �����[� c[���� �c `b���+ ;���]�a� �����b���ba �� ���� ��`[���� �� ������ `���[���b�*
Q*`b��*ab���ba F�B ]��a��� c[`���� �[� ]bb� ab�`��]ba ��[� �[� �[���ba) ���� ��b �[�� �[������ ��[������ba ���� ��b ���b� �c ��b ���)
������`[���� ����b�`b ��b F�B �b�����b3-+ Q�b c[���� �� a���aba ���� ���][]�� [� [ �b���� �c [� FI*1*��a�`�]�b �b`�[����33 %C��+ 1&+ ;
b���b� F�B*���b���[���� �� F�B*�����b����b c[`���� ][�ba �� ��b�� �����[� �b`�[���� �[� ��b�[�b �� [����` ���a���b�7 F�B �� `��*
[]����� �� [���b�� �� ����]�� F�B �b�����b�) �b��b`���b��+ ;������� ����b���� c���a �� ��b [���[�� �c [����` �[��b���34)35) ��������� ���
ab���ba c��� ��b �[�b �b�b) a�ccb�b�� ��a��`[����� �bb� �� `��cb� `�[����`[���� [� [ �b`�b�ba ���������]����36+ F�����������) F�B a�b�
��b c��`����[� a�ccb�b�`b�+ Q�b�b ��a��`[����� [�b ab�b����ba ]� ��� ]��a ��b ����*F� ��[������b� �b����ba c�� �����[� b����� �c ��b
��� [aa�����[� Q*`b�� ���a�`������`����[���� ����]����� c[`��� ���� ���b� �b`�b�ba [���]�a�) F�;34) ��a�`[���� ��[� ��b F�B ��[������
%DFC& [�a ���`����[���� b��[�`��� c[`��� %DBC&+ ;a�������[���� �b`�[���� ������b� a�����`� �b`b����� �� ]��a��� c[`����+ F�B [�a
�c DFC �� [��b��b�*`�[��b��ba ��`b �����b��b� F�B �b�����b�3.) ]�� F�; [��� ��[�b [ �����`������ ����� �b��� �[�c*��cb4-+ ;������� ��`�
��b �b���[���� bccb`�� �c DFC [�a DBC �� ���[� [����` a��b[�b) �b�[��� �� ]b �b[��ba) ��b a[�[ �������� ������� F�B [� [ �b`�b�ba

:�� -
D�b bccbT�� �c 12�-

N�b T����b� R������ �c ;A.0 ���ab�� P��b���� P� ab����� ��� b��ab�Tb c�� P �b�P���b �b���P���� bccbT� c�� ;A.0+ N�b bccbT� �bb�� ��
����������TP� �b�b�P�Tb( ���T� �b�P��� ��bT��P���b+ Ab�b�a��� �� ��b RbT��b ������TP�� ���� P� �b�� ���� �b��� E�B ����b�( ���T� �P� b���P��
�����b T���b��( ;A.0 �P� b�b�� �������b( R�� ��� �bTb��P���� ����P��� ��� �� ���b ���a�b�( �b��P�� ���� �b�� ��R��� P��b���T T�P��b��b�( ��
b�T�����b( bccbT�� �� ��b �b��� E�B �b�b�+ LP����b�� Pa������b�ba P����b�� bccbT� �P� �R�b��ba46(51+ 9 ��ab� c�� ��b T��R��ba bccbT�� �c ;A.0 ��
E�B T����b�b� P���b�� ��R�b��b�� P���R�a� �b�����b� ��b� ��b�b��ba �� ��b ����b Rb���+ :bTP��b ;A.0 �b��b� P� R��� P �������b
Pa������b�ba �� ��Tb( ��T��a��� ��P� c�� E�B( ������� R��a��� �� ;A.0 ��bc� P�a P �b�P���b �b���P��� �c E�B �����b���( P� b�b�P�� ����b� ���b���P���
45�5,�+ L�b���PR��( P����b� TP����ba �� ���� �P� �� ���Tb��ba bc�T�b���� b����� c�� �������� E�B ���a�T���� P�a ab�b�b����� ���ba�P�b ���b��b���)
R� : Tb��� P�a ��b�b��ba �� N Tb��� c�� ��R�b��b�� �����b P�����TP����+ ������ �b�����b�+ E�����P����( ��b a�����R����� �c ;A.0 a�ccb�� T����ab�PR��
D��b�b�( ��Tb b����b�� ab�T�b�� �� ;A.0 �� ���� ���� ���)�b�b� Rb��bb� ���P�� P�a ��Tb( P�a Paa�����P� aP�P P�b �b����ba �� �b��c� ��b
b���b����� ���� ��T�bP�ba �b��� E�B �b�b��5-(5.( �P���T��P��� ��b� P���) �b�b�P�Tb �c ���� ��ab� �� P��b���T a��bP�b52+
�b�)��bT��T E�B �� �bP���ba50+ N�b�b aP�P �b��b�b�� ��b ������b��

Antigen IgE Antigen IgE


a
b

CD23 CD23

MHC class II TCR MHC class II TCR

IL-4 IL-4
IL-13 IL-13

B cell T cell B cell T cell

6�� - B����b Nb���[���� �c F�B ]� ;A/0+ :[�ba �� �[�� ���a�b�( [ ���)�[�� �b`�[���� FH).0 ���a�`���� [�a ��b F�B �b�����b+ S( 9� �[�b� ��[�b�( ���b�b�( ��b ��`�b[�ba FH)1
c�� ��b ���b �c ;A/0 �� ������ba+ R( 9� [� ���b��ba�[�b ��[�b �� [��b���` �����b [��� c[`����[�b� b���b����� �c ;A/0+ ;��]��ba ���� b�`b�� F�B [�a [����b�( ;A/0
�b�����b�( ��b� F�B �b�b�� [�b ��c�`�b���� ���� �� ]b��� ]��a��� ������`[���� �� ;A/0( ]b`��b� b��b����b�� `��������ba( �����a��� [� ����]����� ����[� ��[� b�b���[��� ��b���ab�
[����b� �[� ]b `[����ba ]� : `b��� [�a ��b�b��ba �� P `b���( bccb`���b�� [���b����� FH)1, ��b �������b bccb`�� �c [����b� ��b�b��[����53+

K;QROB � SLI 1-/ � PRMM � /2 KLSBJ=BO .666 � ���+�[���b+`��


© 1999 Macmillan Magazines Ltd 7��
�B�aB� 8��a9cB�

Gut epithelium Interstitium


Capillary bed

IgE

Gut lumen

Plasma cell

B����b 1 B�����[���� �c F�B ]� b���[`b����[� ��[������+ P�b �[������ �c F�B �����b���ba �� �� b���[`b����[� ���� abcb�`b+ L��� [ ��[�� c�[`���� �c ��b ���[� ���������]���� ���� ��
�b�����b �� ���b����[� �[�[���b� �``��� �� ��b ���b�������� �c ��b ��� �[�� ]� �b����[��� ab���b�ba �� ��b ]���a ������� ��b `[����[�� ]ba+ F�B �� [��� ab�b`�ba �� ��b [���[�� �c
a�ccb�b���[�ba : `b��� `[��ba ��[��[ `b���+ I��� [���]�a� �� b�����ba( ������� [ ������ �[��b��� ���� [����[( ��a�`[���� [ ���b �b�b�[���ba �b`�[���� ��b�b�� [� �������b
`�[�[`�b���ba ��[������ ����b�( �� ��b ���b� �c ��b ��� ��b�b ��b���[]�� �� �[���`��[�b� ��`��[� ���b�+

���������]���� [�a ��[�) �[��b� ��[� ��ab������ b�����[���� ab�b����ba+ L�� b������� `��`b��� �c F�B �b���[���� ���� �b�[��
������� `[�[]�����) ���� F�B �� ������ �b`�b�ba c��� ��b ]�a� [� ������[�� ����� [� �b ]b��� �b[��b����� ��b ���b �c F�B �� �b[��� [�a
��`��[� ���b� ������� [ ��b`��` ��[������ �b`�[���� `�������ba ]� a��b[�b+ �
FI*1+

:��T������� R�a c����b a��bT����� AW��a :) @���� W�a CW��W� H�b�Wa�W�a W�b �� ��b Ab�W���b�� �c Jba�Y��b�
;������� ��b [a�b�� �c [���[� ��ab�� �c [��b���` a��b[�b [�a :W���� @���b�b �c Jba�Y��b� E������� Pb�W� 44-0-� RO9)
��������`[�ba ���b`��[� [�a ����������` �b[�b��� �[�b �����aba .+ D�����) ;+ P+ b� W�) E���*[c����� F�B �b`b���� �� b���������� �� ������ba �� abcb�`b [�[���� �[�[���b�+
KW���b 034� .50�.53 %.661&+
[ �b[��� �c �b� ��c���[���� �� ��a�`���� [�a �b���[���� �c ��b F�B
/+ G[�����`) A+ b� W�) C` b������OF*ab�`�b�� ��`b ��cb`�ba ���� P`��������[ �[����� ����� ����[�
�b�����b) �b [�b c[� c��� �[���� [ `����b�b ��ab���[�a��� �c ���� Q�/*���b �b�����b� ����b a����[���� b��[�`ba ���b� �[�������+ G) F������) -26� .535�.542 %.664&+
������[�� ����`+ F� [aa����� �� �[�� �� b������� �����ba�b) c�� 0+ ;]][�) ;+ H+) J�����) H+ J+ � P�b�) ;+ C��`����[� a��b����� �c �b��b� Q ������`��b�+ KW���b 050�
b�[���b �b�[�a��� �b`�[����� �c [���]�a� b�����[����) ��b [�[��* 454�460 %.663&+
1+ I[`�) D+ b� W�) Kb]����ba ]�� ��� �[�b��b�[� FCK*�[��[ ab`�b[�b� F�B ���a�`���� [�a ����[���b�
[]�b a[�[ ��b�b�� [ ���]b� �c ���b��b`��[� [�a ��[`��`[� ���a�b�+ [���[�� c��`���� �� [ �����b ��ab� �c [��b��b� �b������[����+ G) F������) -2.� /213�/221 %.661&+
Mb��[�� ���� a[������) ]�� [��� ���� b�`�����) �� [������� ��b 2+ ?�cc�[�) O+ I+ � ?[���) G+ ; Q `b�� [`������ ��[� b��[�`b� ����`���[� F�B ���a�`���� [�a ��� ����]�����
b��b����b �����ba�b �[��ba ������� ��b �c [���[� ��ab�� �� ��b ]� ���b�cb���*b+ G) F������) -03� 616 %.653&+
���[� `��a�����+ ;��b[a� ��b a[�[ ��a�`[�b �b�b�[� �b� ��b�[�b���` 3+ Mb�b) G+ b� W�) F�B ���a�`���� ]� ����[� ���[� ������`��b� �� ��a�`ba ]� ���b��b���� 1 [�a
�����b��ba ]� ���b�cb���� �) b [�a �����[��[�a�� B/+ M��Y) KW�� 9YWa) OY�) RO9 52� 355- %.655&+
[�b��b� c�� [�b����[���� �c [��b���` a��b[�b) ��`��a��� ���[�b��b� ��[� 4+ K[�[�����) H+ b� W�) FI*/ ����]��� FI*1*ab�b�ab�� F�B [�a F�D. ���a�`���� �� ����� [�a �� ����+ F��)
�[��b� FI*1) FI*.0 [�a ��b�� �b`b�����+ F������) 4� /26�/35 %.662&+
;� b��[��� ������[�� `�[��b��b ���� ]b �b������� ��b a��`�b�[�* 5+ V��������) Q+ b� W�) IMP*������[�ba PGI �[`����[�b� ���a�`b FI*./ [�a FI*.5 ��[� ����]�� F�B
���a�`���� �� ����� ]� ��a�`���� �c FCK*�[��[ ���a�`���� c��� ?A0���FI*/O ]b�[( Q `b���+
`�b� ��[� ��b���[]�� [���b ��b� �b����� c��� b��b���b��[� ��ab�� [�b
G) F������) -3-� .150�.16/ %.665&+
`���[�ba �� ���[� a��b[�b�+ C�� b�[���b) [ `b���[� �[�[a�� �c 6+ I�`���b�) O+ J+ Q�/ `b���7 �b�� c�� �b�������+ G) B��) Jba) -46� .1-2�.1-4 %.661&+
[��b��� �[� ]bb� ��b b����b�`b �c ]��� [����` %b�������`& [�a ���* .-+ O�]�����) A+ P+ b� W�) M�ba����[�� QE/*���b ]���`��[��b��[� Q*������`��b �����[���� �� [����`
[����` %��������`& ���a���b�) ��b �[��b� �b��b�b����� �[��b��� ���� [����[+ K) B���) G) Jba) 0.3� /65�0-1 %.66/&+
..+ M[����`��) M+ b� W�) ;��b��b�* [�a ][`�b��[� [����b�*��b`��` Q*`b�� `���b� b��[]����ba c��� [����`
[����` a��b[�b ]�� �� �b��� F�B �� ���� �b[`������ �� `����� a����� ���� [ a�ccb�b�� �����b �c `������b ���a�`����+ M��Y) KW�� 9YWa) OY�) RO9 55� 1205�121/
[��b��b��+ Pb�b�[� b���[�[����� �[�b ]bb� ������ba �� �b����b ���� %.66.&+
a��`�b�[�`�) ��b �����b�� ]b��� ��[� ��b Z`���b`�$ [����b� �[� ������ ./+ C���b��[�) C+ A+ b� W�) FI*1 �� �b����ba �� �b�b�[�b [�a ����[�� �� ���� F�B �b�����b�+ G) F������) -1-�
�b� �� ]b c���a �� ���*[����` �[��b���+ A[�[ c��� [���[� ��ab��) /002�/01. %.655&+
.0+ M�����b�) G+ b� W�) F��b��b���� .0 ��a�`b� ���b��b���� 1*��ab�b�ab�� F�D1 [�a F�B �����b��� [�a
���b�b�) ��a�`[�b [ a�ccb�b�� b���[�[����+ Ob`b����) ��b �b`�[���� ?A/0 b���b����� ]� ���[� = `b���+ M��Y) KW�� 9YWa) OY�) RO9 6,� 040-�0401 %.660&+
��ab������ ��b b��b���b��[� [����[ ��b�����b �[� ]bb� c���a �� .1+ B����) ?+ I+) =b��) P+ B+) G��b�) ;+) T��ab�) T+ � J`Hb���b) ;+ K+ F��b��b���� %FI&*1*��ab�b�ab��
]b �[��b�� [���]�a� ��ab�b�ab��01)4.) [������� FI*1 [�a FI*.0 ��a�`���� �c ���������]���� %F�&B) [�a �b����][���� �c Q `b�� ab�b����b�� �� ��[���b��` ��`b
�b�[�� `����`[� `�����b���4/)40+ =b`[��b ��b�b `������b� [�b [��� b���b����� FI*.0+ G) B��) Jba) -55� 066�1-1 %.665&+
.2+ J����) ;+ b� W�) F��b��b����*.0 �� [ �b� ���[� ���������b �b���[���� ���[��[���� [�a �����b
b��b���[� c�� ��b F�B �b�����b) ��b a[�[ ����b�� ��[� F�B �[� ]b [ �b�����b�+ KW���b 03.� /15�/2- %.660&+
�[��b� �c [����[*���b a��b[�b ���� ��ab� ���b `��a������+ ;����b� .3+ Cb����) T+ D+ b� W�) ?A1- ����[���� ��a�`b� ���b��b����*1*��ab�b�ab�� F�B ����`���� �� ����+ B��) G)
b��b���b��[� [����` a��b[�b) [�[����[���) �[� �``�� �� ��b ���[� F������) .3� /6..�/6.2 %.663&+
.4+ J��[�b��) O+ ;+ b� W�) F��b��b���� %FI&*1*��ab�b�ab�� ���������]���� `�[�� ����`� �� ������*
[]�b�`b �c F�B41)42+ Q�b�b a[�[ ��[�a �� `����[�� �� ��b ��b������� ���]���� %F�&B �� ��b ����b+ G) B��) Jba) -51� .32.�.33. %.663&+
ab������[�ba ���b �c F�B �� ]��� b��b���b��[� [�[����[��� [�a .5+ Pbab�) O+ ;+ b� W�) M��a�`���� �c ���b��b����*1 [�a ���b� `������b� c�������� ������[���� �c �[�� `b��
[����[43)44+ ���b� [�a �� ���� �[�� `b���,][�������+ F��) 9�Y�) 9��b��� 9���) F������) 61� .04�.1- %.66.&+
E�� �b������� a� ��b�b ��a���� `�[��b��b ��� ����*�b�a ������� .6+ V���) P+ b� W�) B���b����� �c FI*1 [�a FI*2 �OK; [�a ����b�� ���a�`� ]� ?A1( [�a ?A5( Q `b���)
b����������) [�a �[�� `b��� �� ]���`��[� ]�����b� �]�[��ba c��� [����` [�a ���[����` %��������`&
�c ��b ���b �c F�B �� a��b[�b: ;�[��) b���[���[���� c��� ��ab�� [����[��`�+ G) F������) -25� 0206�0211 %.664&+
����b�� �� ���[�� �� ���b���[��� ����b[a���+ E��b�b�) ��b a[�[ /-+ E������) Q+) T����b�*M�`�b��) O+ Q+) J[���) ;+ Q+) L��[�a�) G+ O+ � V����) E+ ;+ FI*.0 ���a�`���� ]�
����b�� [ ���b `����b� �[����b��` �[�a�`[�b ��[� ��b������� KH `b���7 FI*.0*���a�`��� KH [�a Q `b��� [�b ��b�b�� �� ���� �� ��b []�b�`b �c FCK*�[��[+
G) F������) -3.� 2.�26 %.666&+
����b`�ba) �������� ��[� ��b ���b �c F�B �� [��b��� �[� �b� �� ]b
/.+ P`�����) G+ b� W�) F�a�`���� �c ���b��b���� 1 %FI*1& b���b����� �� Q �b��b� %Q�& `b��� �� ��� ab�b�ab��
c���� b�����ba+ Q�b ��a��� ��[� F�B �[� ]b ���a�`ba ��`��[��� [�a �� FI*1 c��� ���*Q� `b���+ G) B��) Jba) -46� .016�.020 %.661&+
b�����ba �� ��b ���b� ��ab� ��b `������ �c FI*1 ��a�`[�b� ��[� //+ V[�[���[�[) V+ b� W�) ?�����ba ][������� ]�� ��� `�����ba �[�� `b��� ��a�`b ���[� F�B �����b��� �� =
�b��� [�a ����*][�ba [��[�� �[� ���b���b� ]b ��[ab��[�b c�� `b��� [c�b� ����������` ������[����+ @���) B��) F������) ---� .03�.10 %.665&+
/0+ P[]��) B+ ;+) H��c) J+ ;+ � Mb[�`b) B+ G+ P`��������[ �[����� b��*��a�`ba b[��� FI*1 ���a�`���� ��
���b����[���� ��b ���b �c F�B �� [����` a��b[�b+ F�abba) ]b`[��b ���� ab�b�ab�� ���� FI*2 [�a b����������+ G) B��) Jba) -51� .54.�.545 %.663&+
F�B �[� ]b �b`�b�ba ����[�����[���) �[�� ���*[����` [����[��`� /1+ =��) J+ � I�`���b�) O+ J+ K[���[� Q `b���7 `b��� ��[� `�*b���b�� KHOM*. [�a Q?O+ G) F������) -22�
����� ]b c���a �� ]b [����` �c ��b F�B `���b�� �c ��`��[� ���a� �b�b .-/-�.-// %.662&+

7��
© 1999 Macmillan Magazines Ltd
K;QROB � SLI 1-/ � PRMM � /2 KLSBJ=BO .666 � ���+�[���b+`��
�B�aB� 8��a9cB�

/2+ =����) A+ O+ b� W�) =b�[ /*��`�����]����*ab�b�ab�� KH.+ .( Q `b��� [�b ��� b��b���[� c�� Q �b��b� `b�� / 22+ J`T����[�) ;+ P+) Kb����) A+ G+ � E���) M+ D+ Q�b ]������ �c [���[� ab�a����` `b���+ F������) @b�� :���)
�����b �b�����b�+ G) B��) Jba) -51� ./62�.0-1 %.663&+ 40� 1-2�1.0 %.662&+
/3+ W��[����) P+ J+) Sb�[) C+ G�) E����b) =+ � W��[����) D+ Ob`b����� c�� ���b��b����*.0 [�a ���b��b����*1 23+ I[�]�b`��) =+ K+) P[�����) =+) H�[���[��) A+ � M[��b��) O+ ;+ Ab�a����` `b��� [�b �b����ba c�� ��b
[�b `����b� [�a ��[�b [ ���b� `�����b�� ��[� c��`����� �� ����[� ��[��a�`����+ BJ:L G) -.� /330� ab�b����b�� �c `�����` b����������` [���[� ���[��[���� �� �b�����b �� ���[�ba [����b� �� �b������ba
/34- %.660&+ ��`b+ G) F������) -3,� 1-6-�1-64 %.665&+
/4+ E��) G+ b� W�+ ;� ���b��b����*1*��a�`ba ��[��`������� c[`���7 FI*1 P�[�+ OY�b�Yb .32� .4-.�.4-3 %.661&+ 24+ P���]�b�) M+ ;+ b� W�) Ob����� �b����[���� ��[`� ab�a����` `b��� ��bcb�b���[��� ������[�b Q �b��b� `b�� ���b
/5+ D���b�[�a) P+ J+ b� W�) ;� [��[�������` FI*1 ���[�� ��b�b��� ���b F [��b��� �� ��b ����b7 ����]����� �c / %Q�/& �b�����b� [�a �b����b �]���[���� `������b ����[�� c�� ��a�`���� �c Q�. ��������+ G) B��) Jba)
��b FI*1,FI*.0 �b`b���� ����b� `����b�b�� []���[�b� �����[� �����b �b�����b �� [��b��b� [�a -55� /-.6�/-0. %.665&+
ab�b����b�� �c [��b���` �������� �� ����+ G) F������) -3,� 1--1�1--6 %.665&+ 25+ O����[�) J+ ?+ b� W�) Ob`����`[� `������ �c Q �b��b� `b�� [�a ab�a����` `b�� a�ccb�b���[����+ OY�b�Yb .50�
/6+ H[��[�) J+ E+) P`���a�b�) R+) P���b�) P+ Q+ � D���]�) J+ G+ P�[�3 �� �b����ba c�� �ba�[���� �b�����b� �� ..50�..53 %.666&+
FI*1 [�a c�� ab�b����b�� �c Q�/ `b���+ F������� 1� 0.0�0.6 %.663&+ 26+ Q[a[) Q+) L�����[) H+) M�[��b[�) =+) =b`�b��) ;+ � =[���) E+ E[�c*���b� �c ��� ���b� �c �[�
0-+ P����a[) H+ b� W�) I[`� �c FI*1*��a�`ba Q�/ �b�����b [�a F�B `�[�� ����`���� �� ��`b ���� a������ba ����`��������` [���]�a�b� �� `��`��[���� [�a �� ��b ����+ F��) 9�Y�) 9��b��� 9���) F������) 15� ..3�
P�[�3 �b�b+ KW���b 05,� 30-�300 %.663&+ .0. %.642&+
0.+ J�����[��) E+ b� W�) F�b2-S[� �[��[�� �c FI1O [���[ ���b���[�b� F�B �����b��� [�a [���`�[�b� ���� [����` 3-+ F����[�[) H+ F�B*]��a��� c[`���� [�a �b���[���� �c ��b F�B [���]�a� �b�����b+ 9���) Nb�) F������) 3�
[����[+ KW���b Db�b�) -6� ..6�./- %.665&+ 2.0�201 %.655&+
0/+ Eb���b�) D+ H+) C��ba��`�) J+ C+) B���b��) I+ ;+) Q���[�) J+ I+ � ?�[���[) Q+ ;+ Q�b [���`�[���� �c [���� 3.+ F����[�[) H+ Ob���[���� �c ��b F�B [���]�a� �b�����b+ F��) 9�Y�) 9��b��� 9���) F������) 55� 5�.0
���� [ �[��*�c*c��`���� ���[���� �� ��b [���[ ��]���� �c ��b ���b��b����*1 �b`b����+ K) B���) G) Jba) %.656&+
004� .4/-�.4/2 %.664&+ 3/+ Q[���[�[) C+) ;a[�`�b����) J+ � H��b�) G+ M+ Fab����`[���� �c ��b ��� [c����� �b`b���� c��
00+ H[�[]b) Q+ b� W�) Q�b �����b �b�����b� �� ?A1-*ab�`�b�� ��`b7 ���[��ba ���������]���� `�[�� ���������]���� B �� ����b �[�� `b��� [�a �[`����[�b� [� C` �[��[ OFF [�a C` �[��[ OFFF+ G) B��)
����`���� [�a �b����[� `b��b� c���[����+ F������� -� .34�.45 %.661&+ Jba) -43� 136�142 %.66/&+
01+ E��[�) P+ M+) J���a) ;+) H����[��) E+) O[��[�) ;+ G+ � C���b�) M+ P+ ;b��[��b��b�*��a�`ba b����������` 30+ F��) ;+) T[�a�[��) Q+ ;+ � P���]b�) T+ Jb�[]���` ���a� �c ���[� F�B7 b��ab�`b c�� [� b���[�[�`��[�
���[��[����) ���� a[�[�b) [�a [���[�� ���b��b[`������ �� ��`b `[� �``�� ��ab�b�ab���� �c FI*1 [�a `[�[]���` �[���[�+ G) F������) -.,� .363�.4-. %.645&+
[��b��b�*��b`��` ���������]�����+ G) @���) F��b��) 66� .0/6�.006 %.664&+ 31+ A�b����) P+ ?+) D��a�����) M+ H+) P���]b�) T+) Wb`�) I+ ;+ � D[����) G+ F+ Jb�[]����� �c ���������]����
02+ T[��b�) T+ A+) O�]b���) H+ I+) I��b�[�) I+ ;+ � =b����) J+ Q+ Ob���[���� �c ��b �b�����b B �� �[��b��� ���� �[��ba�� b�b�[�ba �b��� ���������]���� B �b�b��+ G) @���) F��b��) 46� .431�.44/
���������]���� ?�[��[. ������b� ]� ?A1- ���[�a [�a FI*17 a�[� ���b c�� �[�ab� KC*�[��[= %.654&+
]��a��� ���b�+ J��) F������) 03� 0.�11 %.666&+ 32+ Kb��[�*?���b[) A+) ;a[��) I+ P+ � =b��) O+ D+ F��b����[� ��[������ [�a `[�[]����� �c F�B7 [ �[���
03+ I��b�[�) I+ ;+) T[��b�) T+ A+) Q�������) M+ ;+) D���]�) J+ G+ � =b����) J+ Q+ PQ;Q3 �� �b����ba c�� ]���a*��ab�b�ab�� �[���[� �c F�B a���b���[���� a����� [ Q��`���b��[ ����[��� ��cb`���� �c �[��+
FI*1*��a�`ba �b�����b F� �b�b ��[��`������� [�a ����`� �b`��]��[����+ G) F������) -3-� 0-/�0. G) F������) -24� 1-04�1-11 %.663&+
%.665&+ 33+ O[�[��[��) H+) E[����) G+ � =b��) O+ D+ B��ab�`b c�� [� ���b��b���� 1*��a�`�]�b ���������]���� B
04+ F`�b�) I+ ;+) Ab�����) P+ ;+ � P�[��b�b�) G+ ?A1- `����*������� ��a�`b� F� b������ �b�����b ��[��`����� �� ���[�b [�a ��[������ �b`�[���� �� ��b ���b����b+ G) B��) Jba) -5,� .460�.5-0 %.661&+
= `b��� ��[ [`���[���� �c KC*�[��[=7 ���b��� ���� FI*1 ��a�`����+ G) F������) -25� 1436�1446 %.664&+ 34+ Kb�`��]) O+ T+ � F����[�[) H+ M����`�`�b��`[� [�a [����b��` ���a�b� �� ���[� �[��[ B ��
05+ P����) I+) I[��b�`���b�b) G+) J������b�b) ;+ � Pb�b������) B+ ?�[�[`�b���[���� �c ?A1-*ab�b�ab�� �b����[���� ���a+ G) F������) -,2� 52�56 %.64-&+
���������]���� `�[�� ����`����+ OYW�a) G) F������) 16� 2/0�20/ %.666&+ 35+ F����[�[) H+ � Kb�`��]) O+ T+ M�b�b�`b �c �[��[B �� �[�[� �[������ [�a ������ c��� [����[��`
06+ Ab�����) P+ � P�[��b�b�) G+ ?�[�[`�b���[���� �c [� ���b��b���� 1 %FI*1& �b�������b �b���� �� ��b �[��b���+ G) 9��b��� 13� .64�/-1 %.64-&+
���������]���� �b[�� `�[�� �b�����b b������ ������b�7 �b���[���� ]� KC*FI*1) [ ?,B=M c[���� 36+ K[�[���[) P+) D���b���b) A+ K+ � D�b�`�) D+ G+ A�ccb�b�`b� ]b��bb� F�; [�a F�B [� �b`�b���� ����b���+
�b�]b� [�a KC*�[��[ =,�2-+ G) B��) Jba) -5-� .5.�.6/ %.662&+ @���) B��) F������) .-� 0-3�0.4 %.642&+
1-+ N��) D+ � P�[��b�b�) G+ L�b�b���b����� �c =P;M,M[�*2 ����]��� ����`���� �� F�; [�a b��[�`b� 4-+ S�b��[) M+ � O[�b����) H+ Q�b �[�c*���b� �c �b��� ���������]����� �� [a��� ��`b+ B��) G) F������) -5�
����`���� �� F�B �� ��b F+ /6 �� = `b�� ���b+ G) F������) -3-� /6-3�/6.5 %.665&+ 0.0�0.3 %.655&+
1.+ P`��[���) O+ E+ ?�������[���� �c Q ������`��b�7 ��b ���b �c ?A/5) ?QI;*1) [�a =4,==. �� 4.+ ?����) A+ =+ b� W�) Ob����b�b��� c�� [��b��b�*��a�`ba [���[� ���b��b[`������ �� Q [�a = `b��*ab�`�b��
���b��b����*/ ���a�`���� [�a ��������b�[��+ @b�� 4-� .-32�.-35 %.66/&+ ��`b+ J��) Jba) 1� 011�022 %.665&+
1/+ Hb[�b*J�b��) ;+ J+) D[��b) T+ ?+) C���b��[�) C+ A+) U���) U+ A+ � T����*H[��) J+ Ab�b����b�� �c 4/+ T����*H[��) J+ b� W�) F��b��b����*.07 `b���[� �ba�[��� �c [��b���` [����[+ OY�b�Yb .5.� //25�//3.
�����b [��b���` [����[ �� ab�b�ab�� ���� =4*/ `�������[����+ G) F������) -3,� .-03�.-10 %.665&+ %.665&+
10+ H�`����) S+ b� W�) =4*. [�a =4*/ `�������[���� ���b`��b� [`���[�b a�ccb�b���[��� ��b Q�.,Q�/ 40+ D�����) D+ b� W�) Ob����b�b�� c�� FI*.0 ��ab�b�ab���� �c FI*1 �� b��b���b��[� [����[+ OY�b�Yb .5.�
ab�b����b��[� �[���[��7 [����`[���� �� [��������b a��b[�b ��b�[��+ @b�� 5,� 4-4�4.5 %.662&+ //3.�//30 %.665&+
11+ E��b�) ?+ P+ b� W�+ Ab�b����b�� �c QE. ?A1( Q `b��� ������� FI*./ ���a�`ba ]� I���b��[*��a�`ba 41+ J��[���[) F+ b� W�) P���b��` [�[����[��� �� ��b ����b `[� ]b �ba�[�ba �[��b�� ������� F�D. [�a C`
�[`����[�b�+ OY�b�Yb .3,� 214�216 %.660&+ �[��[OFFF+ ;��b���b�� �c ��b `[�a��������[�� `�[��b�) �[�� `b�� ab��[���[����) [�a ab[��
12+ H����[�) A+ J+) V�) ;+ H+) =b[�`[�b) P+ I+) ?����b�) G+ � H��b�) ;+ J+ ?�D ����c� ��b�b�� �� ][`�b��[ [���`�[�ba ���� [`���b �� F�B* �� F�D.*ab�b�ab�� �[����b [�[����[���+ G) @���) F��b��) 66� 6-.�6.1
AK; �[��a�� ��a�`b ������`��b� �� �b`�b�b ���b��b���� 3) ���b��b���� ./) [�a ���b�cb��� �[��[+ M��Y) %.664&+
KW�� 9YWa) OY�) RO9 60� /546�/550 %.663&+ 42+ Lb���b�) E+ ?+ b� W�) ;`���b [�[����[��� �� F�B*ab�`�b�� ��`b+ KW���b 04,� 034�04- %.661&+
13+ C���b��[�) C+ A+ b� W�) Bccb`�� �c ���b��b���� ./ �� �����b �b�����b� [�a ���� ����b`���� �� ��`b 43+ A��]����`�) A+) C�[�[�a) S+) =����[�) H+ H+) H���b�) =+ E+ � H��b�) G+ M+ ;]������� �c [�[����[��� ]�
��cb`�ba ���� ���b����[� �b�[��ab �[�[���b�+ G) B��) Jba) -46� .230�.24/ %.661&+ �[��b�ba a��������� �c ��b ���� [c����� ���������]���� B �b`b���� [���[ `�[�� �b�b+ @b�� 42� 636�
14+ H���b) G+ K+ b� W�) J�a��[���� �c [���[� ���[��[���� ]� ?�D �����ab�����`�b���ab� �� [ �����b 643 %.660&+
��ab� �c [����[+ G) F������) -3,� /222�/226 %.665&+ 44+ L���][) ;+ b� W�) M[����b ��[��cb� �c ���ba�[�b ���b��b��������� [�a [���[� ���b��b�������b�b�� ]�
15+ ?�b�b�[�a) J+ D+) D���[�) G+ A+) J�����) Q+ I+) Q���[�b�) B+ � J�����) H+ J+ I����b�`���` [`�a [��b��b�*��b`��` ���������]���� %F�& B [�a ��`b+ G) @���) F��b��) 64� .065�.1-5 %.663&+
��b�[�[����� �c ��[�*�������b ][`�b��[ ��a�`b ���b��b����*./ ������� [ ?A.1*ab�b�ab�� �[���[�+ 45+ ?[��]b��) H+ ;+) Ibb�) ;+) C���b��[�) C+ A+ � ?���[a) A+ E+ ?�*`����������� C` b������ OFF,?A/0 [�a
F�cbY�) F����) 31� .6-3�.6./ %.663&+ = `b�� ���c[`b ���������]���� ��a��[�b� = `b�� [`���[����+ B��) G) F������) ..� /.-4�/../ %.66/&+
16+ L��[�a) F+ M+) A�����) ?+ J+) Mb���) G+ C+ � Ib�[��b) D+ F��b��b����*./ �����b��� �� [ �b����ba ��b� �� 46+ P����b) ?+ J+) P��ab�) B+ G+) Ibb�) ;+) C���b��[�) C+ A+ � ?���[a) A+ E+ ;����b� ��b�b��[���� ��
��b�[���b a���`��[�b*��a�`ba [`���[���� �c ����b �b�����b[� �[`����[�b�+ F�cbY�) F����) 32� .031� b��[�`ba ]� �[��b���� [����b� �� ��b C` b������ OFF ]� [����b�*[���*C` b������ OFF `�����[�b�+
.036 %.664&+ G) F������) -2.� 1055�1063 %.661&+
2-+ P�����) O+) E���[�b) P+ Q+) M�[���) J+ Q+ � ?����b��) G+ G+ B������b �� ����b*a��� ���b [��b��b� %Ab� � F& 5-+ C����[�[) E+ b� W�) Q�b []�b�`b �c F�B [���]�a�*�ba�[�ba [���b��[���� �c �����b �b�����b� ��
[�a ��b ab�b����b�� �c [����[ �� `���a���a+ ; �����b`���b ���a�+ K) B���) G) Jba) 0.0� 2-/�2-4 ?A/0*ab�`�b�� ��`b+ M��Y) KW�� 9YWa) OY�) RO9 6-� 3502�3506 %.661&+
%.66-&+ 5.+ D���[�����) P+) E��������) P+) I��) Q+ � Eb��[�) =+ ?A/0,F�B*�ba�[�ba �b���[���� �c ��b ��b`��`
2.+ Eb����) ?+ O+) =����) ;+ M+) E[��) =+ G+ � M���`�[�a) A+ F+ ; �[��� ����b a��� ���b [��b��b� a������� ��b [���]�a� �b�����b �� ����+ G) F������) -2.� 1460�15-- %.661&+
���������]���� B �b����� ]� �b�b`���b�� `�b[���� ?A/07 ���[�b ����b`���� ]� [�������b[�b�+ G) B��) 5/+ P��bc) ;+ b� W�) J�`b ab�`�b�� �� ?A/0 �b�b[� ��� ��a��[���� ���b �� F�B ���a�`���� ]�� �� ���b �� Q[�a
Jba) -5.� .204�.211 %.662&+ = `b�� ab�b����b��+ G) F������) -2.� 0045�006- %.661&+
2/+ Eb�]b��) ?+ ;+ b� W�) ;���b��[���� �c �b��b[]����� �� ��b ]���`��[� b����b���� ]� ��b ����b a��� ���b 50+ V�) M+) H��`�*S��]���) J+) O�`�[�a�) J+) H���b�) D+ � I[�b��) J+ ?+ Kb�[���b cbba][`� �b���[���� �c
[��b��b� Ab� �.+ 9�) G) Nb����) @b�� J��) :���) -.� 036�045 %.662&+ F�B �����b��� ]� �����b ?A/0+ KW���b 036� 420�423 %.661&+
20+ ?����[��) P+) Mcb�ccb�) ?+) T��a[�a) ;+) M[���[����) Q+ � =�������) H+ B��b�� �c Q `b�� �b`b���� ���[���� 51+ E[`���) ;+ b� W�) ?A/0 ab�`�b�� ��`b ab�b��� [��b���` [���[� ���b��b�������b�b�� c��������
`[� ab�b����b ��b c��`����[� a�ccb�b���[���� �c �[��b ?A1( Q `b���+ G) B��) Jba) -5.� .26.�.263 �b������[���� ���� ��[�]����+ 9�) G) Nb����) @���) @W�b Jba) -23� .612�.622 %.664&+
%.662&+ 52+ Qb��a�) D+) B�]b�) E+) Ib D���) D+ � �[� ab� M���b�) E+ Q�[���b�b ?A/0 b���b����� �� �������a `b���
21+ C[�]b�) A+ I+) I���[�) J+) ;`���) L+ � =�������) H+ ?������ �c �b���� ?A1 Q `b�� [`���[����7 JE? ��a��[�b� F�B [�a F�D. �b�����b�+ G) F������) -20� 0-/5�0-1/ %.661&+
`�[�� FF ���b`��b� �� ;M?� [�a ?A1 ���[���� ����]�� �b���� ]�� ��� �[��b ?A1 Q `b���+ F������� .� 53+ V����[) ;+ b� W�) Q�� ��b`�b� �c ���[� C` b������ �b`b���� FF %C` b������ OFF,?A/0&7 �����b*��b`��`
/16�/26 %.662&+ [�a FI*1*��b`��` �b���[���� �c �b�b b���b�����+ @b�� 22� 3..�3.5 %.655&+

K;QROB � SLI 1-/ � PRMM � /2 KLSBJ=BO .666 � ���+�[���b+`��


© 1999 Macmillan Magazines Ltd 7�0
�B�aB� 8��a9cB�

M���S����� ������� ��b �����Sc����� F�B


�bWb���� CW�KF
Eb�b� P���b� � GbS��J�b��b H��b�
))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))

P�b BT�NF T����b� c���� R ����(Rc����� Tb��(���cRTb �bTb���� c�� ��b BT �b���� �c R����b�(��bT��T ���������S���� A �F�A�
���bT��b�) BT�NF �� ������b��T R�a �� R �b�Sb� �c R cR���� �c �b�R�ba R����b�,BT �bTb����� ���T� �R�b T���b��ba ����T���R�
cbR���b� R�a �����R� ���b� �� �����R���� ����RTb����R� ����R����� TR�TRab�) F� ���R��� BT�NF T������� ��b RT���R���� �c �R�� Tb��� R�a
SR�������� R�a �R���T��R�b� �� F�A(�ba�R�ba R����b� ��b�b��R����) H�����R�b�� R����b�� S��a R�a T�������� F�A ���bT��b� �b�a R�
��b Tb�� ���cRTb S� BT�NF) NbTb���� R���b�R���� ��a�Tb� �������b ����R����� �R���R�� ��R� T������ a��b��b bccbT��� �b�����b�)
P�b�b ��T��ab ��b �bT�b���� �c R��b���T �ba�R���� R�a ��a�T���� �c T������b �b�b ��R��T�������� �b������� �� �bT�b���� �c ���bT��b�
��T� R� ���b��b����(1� ���b��b����(2� ������(�bT����� cRT���(� R�a ��R����T��b(�RT����R�b T�����(������R���� cRT���) BT�NF ��
��b�bc��b Tb���R� �� ��b ��a�T���� R�a �R���b�R�Tb �c R� R��b���T �b�����b R�a �R� T��cb� ����������TR� ����bT���� �� �R�R����T
��cbT�����)

Q��bb a�����`� ����b�� ��b`�b� `�����b ��b C`aOF `����b�.+ Q�b ��b ����b�� �[�b ��b������� ]bb� �����`[�ba �� ]��a��� �� ��b F�B C`
�*`�[�� ]��a� ��b C` ������� �c F�B' ���� ���� [c�����) ��b .*`�[�� �������+ Eb�b) c��� �����ba ��������[� �b��a�b� %`�����]��ba ]�
�[� c��� ��[���b�]�[�b a��[��� ]b��bb� [����* [�a `[�]���* A.) A/ [�a ��b ���b�c[`b �b����& c��� [ ��a�����]�` �[�`� ��[� �� [
�b����[� `�����[���` �[���) [�a [ ����a��b� �c ��� a�������ab* ���[���b `���[`� ����� c�� ��b ]��a��� �c F�B C`+
����ba b*`�[��� `����b�b� ��b �b��[�b��` ����`���b+ F� ���[��) ��b Q�b ������ba �b�[�������� ]b��bb� F�B [�a C`aOF� ���b`��b� ��
�b��[�b��` ����`���b �� ��� �]���[�����[� [��b��[�b c��� �� ��b�b��) ����� �`�b�[��`[��� �� C��+ /]+ Q�b F�B C` �b���� �� ����a��b��`+
`��������� [� �b/ ����b�+ L� ��b ][��� �c �b�b�[� �����[����b� �� ;������� ��� �����]�b ���c[`b� c�� ���b�[`���� ]b��bb� C`aOF� [�a
����`���[� cb[���b� [�a ����[����� �[��b��) C`aOF �[� ]bb� ��[`ba �� F�B ?a0 b����) ��b ���b�[`���� ����`����b��� �� .7. %�bc+ 2&+ Q�b�b [�b
[� W����b� �b`b���� ���b�c[���� ���� ��b =* [�a Q*`b�� [����b� �b�b�[� �����]�b �b[���� ��� ��� C`aOF� ���b`��b� [�b �b�b� ]���a
�b`b����� %=?O) Q?O& [�a �b�b�[� ���������]����*b %F�D& C` �� ��b ��� [���]�a� ���������]���� a��[���+ C����) ��b ]��a��� �c
�b`b���� ������b� %C��+ .&.�0+ C����) ��b �*`�[�� `���[��� ��� ����* ��b C`aOF� �� F�B �[� �[���� �``��ab ��b ���b� ���������]����
�����]����*���b a��[���) [�a �����[� a��[��� [�b c���a �� ��b a��[�� [�a ��b�b��) ��b��`[���) ��b ���b�[`���� �c [ �b`��a �b`b����+
���[�a*]��a��� ��]����� �c ���b� ���b�c[���� �b�]b��+ Pb`��a) ��b Pb`��a) [ `��c���[����[� `�[��b �[� c����� C`aOF� [�a F�B
.* [�a b*��]����� �c C`aOF `���[�� `���b��ba �������b`b���� ���b�[`����) ��`� ��[� ��b C` ����`���b [��b�� �� ��b�b�� ]��a��� ��
�������b*][�ba [`���[���� ����c� %FQ;J�& �� ��b�� `�����[���` [����b� �b`b����+
�[���0)1+ Q�b�b ����c� [�b �������[``b�����) ������� ���`� ��b
�b`b���� ��]����� ���b�[`� ���� ����[����� ����b���+ C��[���) ��b�b �� F�A T����������� S� ������R�b�� R����b�
`����ab�[]�b �������� ]b��bb� ��b ����[����� �[���[�� �����[�ba ]� Q�b F�B,C`aOF� ���b�[`���� �� c�����ba ]� ��b [����b��` `�����������
C`aOF [�a ���b� [����b� �b`b�����+ �c �b`b����� �� ��b ��[�b �c ��b ��[��[ �b�]�[�b+ C`aOF� `�[��� a�
��� [���b�[�b �� ��b []�b�`b �c [����b�) �����]�� [� [ �b���� �c ��b
BT�NF S��a��� �c F�A b��b����b ���`����[���� �c ��b c���� [�a ][`� �c ��b ���b`��b+ Q���
P���[����� ������� ��b C`aOF �� �����[�ba ]� `����������� �c �����* ���`����[���� a�b� ��� b��b�a �� ��b ��� ���c[`b) ��b�b ��b F�B
�[�b�� [����b� ]���a �� F�B8 �� �� [ ��b�b������b ��[� F�B �����b�� ���b�[`���� �� ������ba �� �[�b ��[`b+ F� �����) ab���`����[�ba C`aOF�
�[�b ��b������� ]���a �� ��b �b`b���� ������� ��b�� C` �b�����+ [���b�[�b� �����[�b����� ������� [����b�+ Q�b ���`����[���� �c
P��a�b� �c ��b ���b�[`���� ]b��bb� F�B [�a C`aOF �[�b ����� ��[� ���b���[� �*`�[�� ���b�[`���� ���c[`b� ��b�b��� ��b�[���b [���b�[*
��b ����`����b��� �c ��b ���b�[`���� �� .7. %�bc+ 2& [�a ��[� ��b ���� [�a �b����� ���b�[`���� ���� ��b �����b��` �[`���b��6) ��b�b[�
���b�[`���� �� ���� [c����� %Ha 9 .-�6 �.-�.- J&+ F� [aa�����) ]��a��� �c ������[�b�� [����b� ��b�`��b� ��b ��������` �b����[�`b �c
���[����[� [�[���b� ��a�`[�b ��[� ��b ����a F� `����[�� a��[�� �*`�[��� �� ���b�[`����+
%?a0& �c F�B �[� c��� ��b `���[`� ����� ]b��bb� [���]�a� [�a C`aOF� �� ��� [ `���b�����[� ����[� ��[��a�`��� ���b`��b+ F� �[� [
���[�a3)4) [�a ��[� ��b �*��]���� �� ������ K*���`����[�ba ]�� ��[� ����� %.4 [���� [`�a�& `�����[���` �[�� ��[� �[� �b�b� ]bb� c���a ��
���`����[���� �� ��� �b`b��[�� c�� F�B ]��a���5)6+ ;c�b� ��`� bcc���) ���b�[`� ���� [ ����[����� �[��b�+ F� c[`�) ab�b���� �c ��b b����b C`aOF�
��b `����[� ����`���b �c ��b C`aOF� `�[�� �[� ��� ]bb� ab�b����ba) `�����[���` a��[�� a�b� ��� `��������b C`aOF ����[�����..+
�����a��� ���b ������� ���� ��b �[���b �c ��b F�B ���b�[`���� ���� ��� E��b�b�) ��c���[���� `��`b����� ���a�`���b ���[���� �c �*`�[���
C` �b`b����.-+ �� �[��ba �� ��b .* [�a b*`�[��� %��b ����[����� ��]�����& �c ��b
?����[����[���� �b�b[�� ��[� ��b ��� F� a��[��� %A. [�a A/& �c �b`b����) [�a [� [���b�[����*��a�`ba `�[��b �� C`aOF� ���� ]b
C`aOF� [�b ��������ba [� [� [`��b [���b �� ��b [����b�) c������ [ �b��ba ]� ��b .* [�a b*��]�����+ Q�b `����[� ����`���b �c C`aOF�
`���b� ���c[`b [� ��b ��� �c ��b ���b`��b [�a [ �[��ba `�bc� ��� �����ab� [� b���`��� �����]����� ��[� �b��a�b� �� ��b `�bc� c���ba
b�`���ba ]� ��b ��� ���]��[� ���������]���� a��[��� %C��+ /[&+ ]� ��b ���������� �c A. [�a A/ `���a ���b�[`� ���� ��b b���[`b����[�
Q�b �b�[���b ���b��[���� �c ��b�b ��� a��[��� a�ccb�� ]b��bb� ��b ������� �c ��b .* �� b*��]���� [�a ��[����� ��c���[���� �b�[�a���
�[����� ����`���b� ��b�b �[�ab� ���������]���� a��[��� [�b [���b�[����+
��b�b�� [�a �� ab�b����ba ]� ��b `���������� �c ��b ���b�c[`b
�b����+ ;���� [`�a� �� ��b `�bc� [�b a��b`�ba ���[�a� ��b �b�]�[�b AR��� BT�NF ����R����� b�b���
[�a ���� ��� ���b�[`� ���� F�B+ Ob��a�b� c������ ��b ��� ���c[`b �c ;����b��` `����������� �c ��b C`aOF �����[�b� [ `�[�� �c ������[�b
��[��cb� b�b��� ������ ��b �b`b���� ��`��b�������b��+ Q�b ����b�
' Qb��� �� ��[��` [�b ab��ba �� ��b �����[�� �� �+ =06+ �c ��c���[���� ��[��cb� �b��b� �� ��b ���[����*ab�b�ab�� �b`����*

7�1
© 1999 Macmillan Magazines Ltd
K;QROB � SLI 1-/ � PRMM � /2 KLSBJ=BO .666 � ���+�[���b+`��
�B�aB� 8��a9cB�

α a b
α α α β
D2 D1
Ig
Fab
β IgE

x xx xx xx xx xxxx xx xx
xx
xx
Cε2
γ δ β β
γγ γγ γγ ζζ α α Cε4 Cε3 Fc
εε Cleft
NH2
FcεRI FcγRIII FcγRI TCR/CD3 BCR Membrane COOH

FcεRIβ ITAM DRVYEELNIYSATYSEL


FcεRIγ ITAM DGVYTGLSTRNGETYETL FcεRIα NH2
TM COOH

B����b - FP9I)`���[����� �������b`b�����+ P�b �b��[�b��` C`aNF �� ����� �� ��b `���b�� B����b . O���`���[� �b�[�������� �c C`aNF� [�a ��� ���[�a( F�B+ R( O`�b�[��` ����`���b �c
�c ���b� �b�]b�� �c ��b �������b`b���� ���b�c[����+ :��b `��`�b� �b��b�b�� ��b C`aNF� `�[��+ P�b �������� ���������]���� a��[���( A. [�a A/( c��� [ �[��ba
���������]���� a��[���+ FP9I ����c� [�b ����� [� �b���� `����b�+ P;N( P)`b�� [����b� `�bc� ���ba ]� �b��a�b� ��[� c[`b ��b ��[��[ �b�]�[�b+ PI( ��[���b�]�[�b a��[��+
�b`b����8 :;N( :)`b�� [����b� �b`b����8 F�( ���������]����8 FP9I( �������b`b���� S( F��b�[`���� �c F�B [�a C`aNF�+ ;���[`� �b��a�b� �[�b ]bb� ��`[���ba �� ��b ��� �c A/ ��
�������b)][�ba [`���[���� ����c+ F��b�7 �b��b�`b� �c ��b FP9I ����c� `���[��ba ������ ��b C`aNF�( [�a ��b ;a/7;a0 ���`���� �� ��b C` �b���� �c F�B+ C[]( [���]�a� ]��a��� c�[��b��8
.) [�a b)`�[��� �c C`aNF+ ;[����`[� �b��a�b� [�b ����� �� ]��a ���b+ C`( `����[�� �b����+

�b�� �c [��b�]�ba ����[����� `[��b��b� ���� ��b �b`b���� `���b��) �� �b�� �[����b�� �� ��b �b`b���� `���b�� ����� �� ��� ���������[����)
�����a��� [� ���[���[����[� �[�[��b� ���� ��b b[��� b�b��� ��[� �``�� ���`� `����������b�� �[��b�� ��b b����b �� ��b �b�]�[�b+ Q���a)
[c�b� ���[���� �c ���b� [����b� �b`b�����+ M�����[�b ��[��cb� [������ [`���b I�� ����������[�b� ��b .* [�a b*`�[�� FQ;J�+ R���
�� ���� �b`�����b��) [�a �� ��b ��]�b��b�� [`���[���� �c �b`����ba �b`b���� [���b�[����) I�� �� [`���[�ba [�a ��� `[�[����` [`������
����[����� ����b���+ ]b`��b� a��b`�ba ���[�a� ��b .* [�a b*`�[�� FQ;J�+ P�� ��
Q�b .* [�a b*`�[��� �c ��b C`aOF `����b� `���[�� FQ;J�) ���`� ��b� �b`����ba �� ��b �b`b���� b*`�[�� ������� ��b �c ��b �[�ab�
[�b [ `���b��ba cb[���b �c [����b� [�a ���b C` �b`b�����.�1)./+ Q�b PE/ a��[��� �� ��b ���[�b.5+ ;� ������[�� cb[���b �� ��[�
FQ;J `���b���� �b��b�`b �� A,B*UU*VUUI*U4�..*VUUI*I,F) I�� �[� ��[������������[�b FQ;J �� ���b� �b`b���� `����b�b�/-+
��b�b ��b �������b �b��a�b� [�b �������[``b���� ���b� c�� ��b C�����) P�� ]��a��� �� C`aOFb �b[a� �� I��*ab�b�ab��
[`���� �c �b`b����*[���`�[�ba ����b�� �������b ���[�b� %MQH�&1+ �������b ����������[���� [�a [`���[���� �c ��b ���[�b+ Q���
M������*FQ;J� �����ab [ a�`���� ���b c�� `�����[���` ����b��� ��b� b�[]�b� ��b ���a�`���b ���b�[`���� �c [`���b P�� ���� ��� �[��
��[� `���[�� ��b P�`*��������*/ %PE/& a��[�� [�a �b�`b ���� �[��b��/.+
�b`b���� [�a ����[� ��[��a�`���� `[�`[ab�) [� ��b PE/ a��[�� �[� L�b ��b� ��[� �b�[��� ��`�b[� �� ��b �����[���� �c ��b b[��� b�b���
���� [c����� c�� ����������[�ba �������b �b��a�b�.0+ F� ��b `���b�� �� C`aOF ����[����� �� ��� C`aOF� [���b�[���� `[��b� ��[������� �c
�c C`aOF) ��b .* [�a b*`�[�� FQ;J� �[�b �������� a�ccb�b�� ����`* I�� c��� [� ��[`���b �� [� [`���b ��[�b+ J��b��b�) [�[���b� �c ��b
���b� %C��+ .&+ Q�b .*`�[�� FQ;J �� ���[]�b ����� �� ��� a�ccb�b�`b� ?A12 ������[�[�b [�a P�` ���[�b� ��a�`[�b ��[� ��b�b �[� ]b ��]��b
c��� ��b `���b���� FQ;J �b��b�`b8 ��b ��b�b�`b �c [ ����a �������b ��]a�������� �� ��b [`���[���� ��[��� �c I��+ F� ��� ��[`���b,`���ba
]b��bb� ��b `[����`[� �������b �b��a�b�8 [�a ��b ����� �b���� �c ��� ��[�b) I�� �� ����������[�ba �� [ ?*�b����[� �b���[���� �������b ]�
��[`b� �b����+ Q�b .* [�a b*`�[�� FQ;J� [��� �[�b a�����`� ��b P�` ���[�b ?��//+ Q��� ��������������b �����ab� [ a�`���� ���b
c��`�����+ Q�b�b [�b ��� ��b`�b� �c C`aOF*[���`�[�ba MQH���b c�� ��b I�� PE/ a��[��) ���`� ]��a� [�a �``��ab� ��b [`���[����
��Y c[���� ���[�b I�� [�a �4/P�� ���[�b+ Q�b c���b� �� c���a a��[�� �c I��/0+ J��b��b�) ]� [�[���� ���� ���a�b� �� E`�) ��b�b ��
[���`�[�ba ���� C`aOF.) ��b�b[� ��b �[��b� �� []�b �� ]��a ]��� [��� [� ����[���b`��[� ���b�[`���� �c ��b I�� PE0 a��[�� ��[� ����
C`aOF. [�a C`aOFb ]�� �[� ����b� [c����� c�� ���b�[`���� ���� ]b a����[`ba ]bc��b ��b ���[�b �� c���� [`���[�ba+ Q�b ���� �c ��b�b
C`aOFb+ ����[���b`��[� ���b�[`����� �� ������� �� ]b �b�b[�ba ]� ab����*
Pb�b�[� ���a�b� �[�b `�����]��ba �� [ ��ab� c�� ��b b�b��� ��[� ������[���� �c ��b ����]����� �������b �b��a�b ]� ?A12+ Q�b
�``�� ���ba�[�b�� [c�b� C`aOF [���b�[����.).1+ Q�b �[��b�� cb[���b� �c a����[`b�b�� �c ��b ����[���b`��[� PE0 ���b�[`���� �� ��� �b��
���� ��ab� [�b [� c������+ C����) ��b .* [�a b*`�[��� [`� `���b�[���b��+ ��ab�����a) ]�� �� �bb�� ���b�� ��[� ���b [���b�[����*��a�`ba
=��� �� ����� [�a �b�b��` �b`����������� ���a�b� �������[�b ���� �����+ `�[��b �� [ �b`b���� ��]���� �� [���`�[�ba ���b`��b �����ab� [
Ob`����������� �c C`aOF*ab�`�b�� �W��(Yb�� ���b� ����ba ��[� ����b� [c����� PE0 ���[�a ��[� ��``b��c���� `���b�b� c�� ��b I��
���[���� �c ��b ��� `[����`[� �������b� �� ��b .*`�[�� FQ;J PE0 a��[��+ Q�b PE0 a��[�� �� a��b`�ba ���[�a� ������b*��`�
[]�����ba [`���[����*ab�b�ab�� ����������[���� �c ]��� ��b .* �b�����.0) [�a ��`� [ ���[�a �[� ��� �b� ]bb� �ab����ba �� ��b
[�a ��b b*`�[�� FQ;J�.2) ���`� ��a�`[�b� ��[� ��b ����������[���� �b`b���� `���b��+ I�� ��b� ���b� ���� [� ��[`���b,��b� `��c���[����)
�c ��b c���b� �[� ]b[���� �� ��b ��[��� �c ��b �[��b�+ J��b��b�) ������� ��b ���[�b c�� [`���[����/1+ ;�������������[���� �c ��b�
��b�b[� I���,� �[�� `b��� b���]�� �� .* �� b*`�[�� ����* I�� �� ��b� �b����ba c�� c��� [`������ �c ��b ���[�b+
������[����.3) P���,� `b��� �[�b ���[`� .* [�a b*`�[�� ����������[���� Q�b �b`�[���� ]� ���`� �*`�[�� [���b�[���� �� �b��ba ]� ��b
]�� ����� �[`� a������b[� ����[����� b�b���.4).5+ Pb`��a) I�� ]��a� �� ����[����� ��]����� [�a ��]�b��b���� [��b�� ��b ���b���[� ]b��bb�
C`aOF. ��ab� �b����� `��a������+ ;� �]����� `[�a�a[�b c�� ��b ?A12 [�a I��) I�� [�a ?��) [�a I�� ���� ���b� �����]�b ���b`��b�
�ba�[���� �c ���� ���b�[`���� �� ��b I�� PE/ a��[��) [� C`aOF. �� %��`� [� PEM ������[�[�b�& �� ������� %C��+ 0[&+ ?A12 a�b� ���)
�������� �������b*����������[�ba ��ab� �b����� `��a������+ E��* ���b�b�) `������b �� ab����������[�b b���b� ��b [`���[���� �������b
b�b�) �b �[�b ����� ��[� ��b I�� PE/ a��[�� �� ��� �b����ba c�� �� I�� �� ���b� ��������������b� �� ��b �b`b���� `���b��+ F�
C`aOF ����������[���� %P+ I�� [�a G+M+H+) ����]����ba a[�[&) [�a ��b�bc��b �bb�� ���b�� ��[�) [c�b� [���b�[����) ?A12 �� [`���b��
���b�� �[�b ab������[�ba ��[� ��b Z�����b$ %PE1*`���[�����& b�`��aba c��� ���� `���b��) �b��[�� [� [ �b���� �c ��b �[������� �c
a��[�� �c I�� ���b�[`�� ���� C`aOF..6+ F� [aa�����) I�� �� ���b�� �b`b���� [���b�[�b� ���� ����a ��`��a��[���/1)/2+

K;QROB � SLI 1-/ � PRMM � /2 KLSBJ=BO .666 � ���+�[���b+`��


© 1999 Macmillan Magazines Ltd 7�2
�B�aB� 8��a9cB�
F����R���� �c ����RTb����R� ����R����� TR�TRab� bccb`��� ���b`��b� [�b P�� [�a P��*43 %�bc+ 01&+
;`���[���� �c I�� [�a P�� a���b� ����[`b����[� ����[� ��[��a�`���� D�]*/ `�����]��b� �� ��b �b`�����b�� [�a ��b���[]�� ��b ���b�*
`[�`[ab� ��[� �b���[�b `b����[� c��`�����+ P��b ][��` ����`���b� ��[� �[���� �c P�� ���[�a� ��� ��]���[�b) ��b O[� DQM[�b+ P�� �[� [��� ]b
��ab���b ��b `����b� �b����� �c b�b��� �``������ ���ba�[�b�� �b�]�[�b*�[��b�ba ]� ��� ME a��[��,�����������a ���b�[`����02)
������[� �� ��b �b`b���� `[� ]b �ab����ba+ C����) ����[����� ���b`��b� ]�� �� �� ��`�b[� ��b��b� ���� [������) ��b`bab� �� c������ ��b D�]*/
[�b �b`����ba �� ��b �b`b���� `���b��8 �b`��a) [ ����*��[���[����[� ���b�[`����+ P�� �� [ ��[���b ��`�b���ab b�`�[��b c[`��� c�� O[�) [
��a��`[���� %c�� b�[���b) �������b ����������[����& [`���[�b� ��b �b�]�[�b*�b��ab�� DQM[�b+ P�� ������b� DQM ��[a��� [�a �b�`b
`[�[����` [`������ �c ��b ����[����� ����b��8 [�a ����a) ��������b�� [`���[���� �c O[� [�a ��� �������b a������b[� bccb`��� �[���[��)
[a[��b� ����b��� �[�b ��a�`�]�b �� `����������b�� [���`�[�ba bccb`��� ��`��a��� [`���[���� �c ���b� DQM[�b� %�� �]��]�[���) ��b�b ��
����b��� ��[� a��b`� ��b�� [`������ ���[�a� [ �[���`��[� ����[`b����[� `�����[�� [� ��b �b�b� �c P�� ]b��bb� O[� [�a O[` DQM[�b
�[��b�+ [`���[����03&) MF%0&H [�a ��b O[c,JBH,BOH `[�`[ab04+
L�b �c ��b ����[�� �[��b�� �c [����b�*�b`b���� ����[����� �� P��*43 ����b�� �� [ `����`[� bccb`��� �� [����b� ����[����� [�a `[�
����������[�b ?b. %MI?b.&) ���`� `[�[���b� ��b ]�b[�a��� �c [��[�b���� [`� [� �b�b�[� a�ccb�b�� ��������� �� ��b ����[����� �b�*
�b�]�[�b �����������a� �� �b�b�[�b ��� �b`��a �b��b��b��� ����+ F� Q[�a �[�� `b��� �� �[� ]bb� ����� ��[� ��b c��`���� �c P��*
��������*.)1)2*����������[�b %F��%.)1)2&M0& [�a a�[`�����`b��� 43 �� �� �b`���� S[� %���b�c [ ��]���[�b c�� �b`b����*[���`�[�ba
%A;D&+ Q�b�b ����[����� ���b`��b� [�b �b������]�b c�� `[�`��� MQH�&05+ S[� �� [ ��[���b ��`�b���ab b�`�[��b c[`��� c�� ��b O[`
�b�b[�b c��� ����[`b����[� ����b� [�a [`���[���� �c �[����� ����b�� DQM[�b06) [�a ���� ������� P��*43 [ c����b� �b� �c DQM[�b bccb`���
���[�b ? %MH?& ���c����) �b��b`���b��+ MI?b. ���� ]b �b`����ba �� �[���[�� [�b �����[�ba %`�����b�b�[� �b[��[��b�b���) �/.*[`���[�ba
��b �b�]�[�b %��b ��`[���� �c ��� ��]���[�b ����& [�a �������b* ���[�b %M;H& [`������ [�a O�� [`���[����&+ E��b�b�) �� Q `b��� ��b�b
����������[�ba c�� [`���[����+ F� Q `b���) ���� �b`�����b�� �� �� [��� `�b[� �b�b��` b��ab�`b ��[� [ ab�`�b�`� �� P��*43 ��`����b�
[``�������ba ]� ��b ����b� c�� [`���[���� �c Q `b��� %I;Q& [a[��b� �b`b����*[���`�[�ba MQH� c��� MI?b. [`���[����) ��[`��� P��*43
����b��/3) [ �b�]�[�b [�`���ba ��]���[�b c�� ��b P�� [�[����b �����b[� �c ]��� F��%.)1)2&M0 �b�b�[���� [�a O[� [`���[���� �� ��b
W;M*4- %�bc+ /4&+ J[�� `b��� �[�b �b`b���� ]bb� ����� �� `���[�� �[�b `b�� ���b/4+ Q��� �[���[� ���][]�� ��b�[�b� [��� �� �[�� `b���+
I;Q/5) [�a �� �� ���b�� ��[� Q [�a �[�� `b��� ��[�b ���� I;Q*ab�b�ab�� E��b�b�) �b� a[�[ �]�[��ba c��� Q `b��� �[� `�����`[�b ��b
�b`�[���� c�� MI?b. �b�]�[�b �[��b����+ L�`b ������ ��b ��ab� c�� �[�� `b���+ ;������� D�]*/ `[� �ba�[�b ��b ���b�[`����
�b�]�[�b) MI?b. �� b����ba �� [`���[���� �������b ����������[����+ ]b��bb� I;Q[�a P��*43) �� ��� �bb�� ��[� ���� �� [��� [``�������ba
Q�� ���b� �c ���[�b `�����]��b �� ���� ���`b���P�� [�a b���b� ��b ]� D;AP) [ ���b� �[b�[�����b��` [a[��b� ����b��1-+ D;AP [���
�������b ���[�b F�� �� =�����$� �������b ���[�b %=��&) ]��� �c ���`� ]��a� P�`) [�a �� �� ��`�b[� ��b��b� D�]*/ [�a D;AP `����b�b�
[�b �b�]b�� �c ��b Qb` c[���� �c ���*�b`b���� �������b ���[�b�+ ;� `�b���� �� ��b �[�� `b�� [�a ��[� ��b�� �b�[���b ���b� [�b �� a���*
ab�`��]ba []��b) P�� [`���[���� ab���b� c��� �b�]�[�b �[��b�* ���b[� ����[����� �[���[��+ T�b�b �������b ����b� �� [ a������b[�
��� c�����ba ]� I��*ab�b�ab�� ����������[����) �b[a��� �� c��� �[��b� b����) �� �� ���b�� ��[� ��]��b `���`b� [�b �[ab ]� �b`b����� [�a
[`���[����+ P����[���) =�� �� ���� �b�]�[�b*�[��b�ba ]� ]��a��� ��[� ��b�b �[� ��� ]b ����]�b �� `���b�� [��[� ����b��+
�c [ ������[��a����������*0)1)2*����������[�b %M�aF��%0)1)2&M0&
���b�� �� ��� ��b`������*�������� %ME& a��[��/6)0-+ F� ��b� CPMR�b,���R�b �b������
]b`��b� [� [``b���]�b ��]���[�b c�� I�� [�a �� []�b �� [�������* ;� ab�`��]ba []��b) C`aOF [���b�[���� �b����� �� [`���[���� �c
������[�b) ������ c��� [`���[����0.+ =�� ��b� ����������[�b� [�a ��[���b ��`�b���ab b�`�[��b c[`���� ��[� ������b ��b DQM ��[a���)
[`���[�b� MI?b.) [ ���`b�� �b������� ��b [a[��b� P��*43+ [�a �b�`b ��`�b[�ba [`������) �c ��b ��[�� DQM[�b� O[�) O[` [�a O��+
=�� `������� MI?b. �������b ����������[����) [�a =�� �b`�����b��, Q��� `�[�� �c ����b��� �b`b��b [�a �b[`� �� ��c���[���� �� �[��
[`���[���� �b����b� M�aF��%0)1)2&M0 %�bc+ 0/&+ F� ����) ���� �[��b� ��b `b����[� ���`b��b�+ F� ��b `���b�� �c ��b �[�� `b��) ��b ������b�b�� �c
��b����� �c ��� C`aOF a��b`�� M�aF��%0)1)2&M0 �����b���+ DQM[�b� �� ��[��`�������[� [`���[���� [�a �b`�b���� �c [��b���`
M�aF��%0)1)2&M0 ab���b� c��� ����������[���� �c ��b*b������� ����* �ba�[���� �[� ]bb� ab�`��]ba+
��[��a����������*1)2*]��������[�b) [ �b[`���� `[�[���ba ]� ����* F� �� �b�� b��[]����ba ��[� b[`� DQM[�b �[� [�[��[]�b [ ��ab �[��b
��[��a����������*0*LE ���[�b %MF%0&H&00+ MF%0&H `������b� [ �c bccb`��� ���b`��b�04) b[`� �c ���`� �� ���� �b���[�b `����b�
�b���[���� ��]���� �c �b�[���b ���b`��[� �[�� 52)--- %J� 52H&) �b������ �c ����[����� �[���[�� ��`� [� �����b�*[`���[�ba ����b��
���`� �� �������b ����������[�ba ]� �b`b����*[���`�[�ba MQH�) [�a %J;M& ���[�b `[�`[ab�+ Q�b �b����[� �[��b�� �c ��b�b �[���[��
[ `[�[����` ��]���� %J� ..-H&) ���`� ���� ]b �b`����ba �� ��b ��`��ab ��[��`������� c[`����+ C�� b�[���b) �� ��b �[�� `b��) ��b O[�
�b�]�[�b �� ��ab� �� ��`[�b ��� ��]���[�b ����+ L�b ��ab� �� DQM[�b �����[�b� [ `�[���`[� O[�,O[c*.,JBH,BOH ����[����� `[�`[ab
��b�bc��b ��[� �b`b����*[���`�[�ba MQH� ����������[�b �52) ���`� ��[� �[��b�� ��b B��*. ��[��`������� c[`���) ���`� �� ������ba ��
`[��b� [`���[���� [�a `�����]��b� �� �b`�����b�� �c �..-+ Tb �[�b ���ba�[�b b[��� �b�b �b���[����+ O[`*.) �� ��b ���b� �[�a) ��b� [�
�b`b���� ����� ��[� P�� �� �b����ba c�� MF%0&H [`���[���� �� �[�� ������� bccb`��� �[���[� �� �b���[�b ��b ��]`b����[� ��`[���� �c ��b
`b��� %I+ =b��� [�a G+M+H+) ����]����ba a[�[&) ���b���[��� ��[`��� P�� Y������b �b�b ��[��`������� c[`���) KC;Q1.)1/+ =��� O[� [�a O[`*. [�b
�����b[� �c �52 �������b ����������[����) �� ��a��b`��� [ccb`���� ������ba �� �b���[���� �c ��b ;M*. `�[�� �c ��[��`������� c[`����)
�..- �b`�����b��) �� ]���+ ���`� ��ab�b�ab���� �b���[�b ���b ���b� [�a [`� �� `��`b�� ����
Jb�]�[�b ������[� [a[��b� ����b��� [�b ������[�� �� b[��� KC;Q+
C`aOF ����[�����+ ;a[��b� ����b��� [�b `����� �� [����b�*�b`b���� P��b DQM[�b �[���[�� a� ��� �[�b ��`�b[� �[��b��) [� ���
����[����� `[�`[ab�) [�b `�����ba �c ��a��[� ����b�������b�� ���a�b� ����� �[�� `b��� �[�b �����+ C����) DQMbP) ���`� [`���[�b�
���b�[`���� a��[��� [�a �[`� ��������` b����[��` [`������+ ;a[��b� [�� `�[��b� �c DQM[�b) `[� ������[�b �b`�b���� �c [��b���` �ba�[����
����b��� [�b b�`b��b�� b�[���b� �c ��b ��a��[� ab���� �c ����[����� �� �[�� `b���+ =b`[��b ���� �� [� b��`�����` ���`b��) ���b ������
����b���) ���`� �[�b b����ba `���b��ba ����`���[� a��[��� ��[� �[�b [aa�b��ba ��b ��b����� �c ��b��b� ��b O[] `�[�� �c DQM[�b)
[���� c�� a��b����`[���� �c c��`���� ������ [ �����b �����b���ab.0+ ���`� �� ������ba �� �b��`�b ��[c�`����) �[� ]b ������[�� ��
Q�b D�]*/ [a[��b� `������b� ��� PE0 %������b*a��b`�ba& �b���[����+ F�abba) a����[�� ����]����� c���� �c O[]0a a�
a��[��� [�a ��b PE/ %��������������b*a��b`�ba& a��[��+ D�]*/ ]��`� [����b�*a���b� b��`������10+ Pb`��a) ���c���a ����������*
����� �����b[� ��������������b �b��a�b� %��]���[�b� c�� �b`b����* `[� `�[��b �� [���`�[�ba ���� C`aOF [���b�[���� �� �[�� `b���)
[���`�[�ba MQH�& [�a bccb`��� ���b`��b� ��[� c��� `����b�b� ���� ��`��a��� ��b c���[���� �c �b�]�[�b ��c�b� [�a �����a�[+ Q�b
��� PE0 a��[��+ D�]*/ a�b� ��� [a[�� a��b`��� �� C`aOF FQ;J�+ ���b �c O[�) O[` [�a O�� DQM[�b� �� �b���[���� ��`� `�[��b� ��
O[��b�) ��a��b`� [���`�[���� �� �ba�[�ba b���b� ]� ��b P�` [a[��b� �� �b�� b��[]����ba �� �]��]�[���11 [�a �����[� �b`�[����� b���� �� ��b
]� ��b I;Q �����������b��+ F� �[�� `b���) ��� ������b�� D�]*/ �[�� `b��+

7�3
© 1999 Macmillan Magazines Ltd
K;QROB � SLI 1-/ � PRMM � /2 KLSBJ=BO .666 � ���+�[���b+`��
�B�aB� 8��a9cB�

A�b�R���� �c ����RTb����R� c�bb TR�T��� `b���) ��`� [� ��b �b�b c�� ���b��b���� %FI&*1) �b����b� ����[��ba
C`aOF [���b�[���� `[��b� [ ]���[��` ��a��[���� �� ����[`b����[� ��`�b[�b� �� `�����[���` `[�`���1.)12+ Eb�b) `[�`��� ����[�� [�b
c�bb `[�`��� %X?[/(
� Y&+ C����) F��%.)1)2&M0 �b�b�[�ba ]� MI?b. ]��a� �b����ba c�� ��b ab����������[���� [�a ��`�b[� ������ �c ��b
[�a ��b�� ��b F��%.)1)2&M0 �b`b���� `[�`��� `�[��b�� �� ��b ��[��`������� c[`��� KC;Q) [� KC;Q �� ab����������[�ba ]� ��b
���c[`b �c ����[`b����[� `[�`��� ����b� %����[���� ��b b�a���[���` `[�`���*ab�b�ab�� ������[�[�b `[�`��b����+ Fc `[�`��� ��
�b��`���� %BO&&) ���`� [�b ��b� ab��b�ba �c `[�`���+ Q�b `b�� �� �b���ba) �b����������[���� ]� [ ��`�b[� �b��ab�� ���[�b �``���
��� ��b�b��ba ���� [ ���]�b�7 ��b ����b [����� �c ����ba [�a KC;Q �� b�����ba �� ��b `������ ��b�b �� �� ����b� `���[`�� ���
`[�`��� �� ���� b��[���ba [�a `[���� ab���b� ����[��ba `[�`��� �[��b� �b�b�13+
����[��+ J��b��b�) ����ba `[�`��� �bba� �� ]b �b��b����ba+ C`aOF* F� �� [��� [��[�b�� ��[� ����[��ba `[�`��� ����[�� [`� �� ���b���
bccb`��� c��`����� �b�� �� ����[��ba b�b�[���� �� X?[/( � Y+ C�� ���� ����b �����aba ]� `�����[���` ���[�b� �� ��a�`b �b`�b���� ��
b�[���b) ��[��`�������[� [`���[���� �c `������b �b�b� �� �[�� �[�� `b���+ Db�b�[���ba [`���[���� �c MH? [�a) ��a��b`���) ���b�

a Aggregation ?
α α

CD45 β γ LAT

PIP2 PIP3
Btk
Lyn p85 p110

Lyn Syk PI(3)K

Csk

ICRAC
b γ
LAT SOCC

Btk PIP3Grb-2 PIP2

Slp-76
Syk
PLC Ca2+
?
γ1
?

Store
depletion
DAG/IP3 Store
refilling

Ca2+cyto

Kinase targets
IP3R

Ca2+ER

γ LAT
c

Grb-2
s

Ras GDP
So

Slp-76
Syk Ras GTP
Vav

Rac GTP Rac GDP Effectors

Effectors
• Transcriptional targets
• Cytoskeletal targets
• Mitogenic effects

B����b / C`aNF [`���[���� ��a�`b� `����b� �b������ �c ����[����� b�b���+ R( B[��� b�b��� ���c[`b �c ��b BN `[�`��� ����b�( �b[a��� �� ����b ab��b���� [�a b�b�[���� �c `�����[���`
�� C`aNF ����[�����+ C`aNF� `�[��� [�b [���b�[�ba ]� `����������� �c ]���a F�B ]� `[�`��� �b�b��+ Ab��b���� �c BN `[�`��� ����b� �� `����ba �� ��b���� �c ��[��[ �b�]�[�b
������[�b�� [����b�+ F�c���[���� `��`b����� [���b�[���� �� �[��ba( ]� [� ������� `�[��b�� c�� `[�`��� �����8 ��b `[�`��� �b�b[�b [`���[�ba `���b�� ��;N9;� �� �ba�[�ba ]�
�b`�[����( �� ��b .) [�a b)`�[�� ����[����� ��]�����+ H�� [`���[���� ��[��� �� ab��ba ]� ��b�b ����b)��b�[�ba `[�`��� `�[��b�� �OL;;�( [�a �� �b������]�b c�� ����[��ba
��b �������� [`����� �c ��b ;A12 ������[�[�b [�a ��b ;�� ���[�b+ 9`���[�ba H�� b�b�[����� �� `�������` `[�`��� [�a �b������ �c BN ����b�+ T( C`aNF)�b���[�ba [a[��b�
����������[�b� ��b .) [�a b)`�[�� FP9I�( ��b �[��b� �� ��b� []�b �� �b`���� O��( ���`� �� �� ���b`��b� `�����]��b �� [`���[���� �c DPM[�b,���[�b `[�`[ab�+ O�� �[��b�� ��`��ab ��b
���� [`���[�ba ]� H��+ P[��b�� �c H�� [�a O�� ��`��ab ��b [`���[���� �c MF�0�G �� ���a�`b H9P [a[��b� ���b`��b( ���`� [�`���� D�])/ [�a O��)43 [a[��b��+ P�b�b �� ����
M�aF���0(1(2�M0 �MFM0�( ����������[���� �c ��b :PG [�a ����������[���� �c ��b �b�]�[�b) `�����]��b �� ��b �b`�����b��,��`[���[���� �c ��[���b ��`�b���ab b�`�[��b c[`���� c�� N[�
��`[���ba [a[��b� ����b�� H9P+ S( C`aNF `������ �c T;[/'
� U+ :PG( ���`� �� ��`[���ba [� ��b c[���� DPM[�b�+ DPM ��[a��� �c DPM[�b� �����[�b� [ ��ab �[��b �c bccb`��� �b�����b�+
�b�]�[�b ]� ]��a��� �� MFM0( `�����]��b� �� [`���[���� �c MH;b.( ���`� �� ���� �[� ]bb� P�b�b ��`��ab ��b ��a�`���� �c �b��[� ���[�b `[�`[ab� ��`� [� ��b N[�,N[c).,IBG,BNG
]������ �� ��b �b�]�[�b ]� ��b ����������[�ba H9P [a[��b�+ MH;b. [`�� �� �b�]�[�b `[�`[ab( ��b�b ��b �b����[� �[��b�� [�b ��[��`������� c[`����( [�a ��b �b[��[��b�b�� �c
�������� �����������a� �� �b�b�[�b F���.(1(2�M0 �FM0� [�a A9D+ P�b ����[`b����[� �[��b�� �c ��b [`��� `�����b�b��� �� ���a�`b `�[��b� �� `b�� ����������+ A�[���a� �b��b�b�� ME
��b �[��b� ��`��ab MG; ���c����( ��b�b[� FM0 ]��a� �� ��b FM0 �b`b����� �FM0N� �� ��b a��[���,�����������a ���b�[`����8 ��[�� �b��b�b�� ����������[�����+

K;QROB � SLI 1-/ � PRMM � /2 KLSBJ=BO .666 � ���+�[���b+`��


© 1999 Macmillan Magazines Ltd 7�4
�B�aB� 8��a9cB�

����[����� �[���[�� ����� ����]�� b��b�� ��a�`b� ��]*�[���[� `����b� �� `���b�b�� �� a���b `b�� [`���[���� �� ��b []�b�`b �c [ .*
�b`�b����+ ?��]��[���� ���� ����[��ba `[�`��� ����[�� c��� ����* `�[�� FQ;J) �� ��������� ��b ��b����� ZT�[� �� ��b ���b �c
����b ��b[��b�� `[��b� [ ���b������` ��`�b[�b �� �b`�b����) [������� C`aOF.:$+ Tb �[�b �]�b��ba ��[�) �� ����� [�a �� ����) C`aOF. [`��
��������b [���b �� ��� [ ������ �b`�b���� ��������+ Fc b��b��[� [� [ ����[� [�����b�21)227 C`aOF. a�b� ��� �[�b [��������� `b��*
`[�`��� �� �b���ba %��[� ��) �c ����� `b[�b�&) �b`�b���� �� �[��ba [`���[���� ����b���b� ]�� a�b� ���a�`b [ ��b* �� �b�b�c��a [����*
[]������+ F� ��b ��b�b�`b �c [ `[�`��� `�b�[��� ��`� [� BDQ;) ��b �`[���� �� ��b ���b����� �c ����[�� c��� C`aOFb %[� �b[���ba ]�
C`aOF ���b�c `[���� ��a�`b ������`[�� �b`�b����+ Q�b ��b`��b �[��b�� P�� [`���[���� [�a `[�`��� ��]����[����&+ Q�b �b`�[���� �c
c�� ��b�b `[�`���,MH? ����[�� ������ ��b �b`�b���� �[`���b�� �� [�����`[���� ������b� b��[�`ba I�� �b`�����b�� [�a ��`�b[�ba
�[�� `b��� [�b ��� �����+ I�� ����������[���� �c C`aOFb+ F� ����) �b �[�b ����� b��[�����b��
Q�b �b`��a ��[�b �c `[�`��� ����[����� ��a�`ba ]� C`aOF �[����b� ��[� C`aOF. �� [� [�����b� �c �b�����b� ����� ���[���ba C`aOF�
��b �b����b�b�� c�� ����[��ba `[�`��� ����[��+ P���b ab��b���� ��[���b��` ��`b b���b����� b���b� �b/ �� �.b/ `����b�b� [� ��b
`[��b� ��b ����� �c `[�`��� c��� ��b �������a��� b�������b�� �[��*`b�� ���c[`b+ Q�b [����c���� bccb`� �c C`aOF. �� �]�b��ba �� ����
%C��+ 0]&+ F� �� ��� �b� `�b[� ��� ����b ab��b���� �� `����ba �� ���� [� ��b �b�b� �c �b`b���� ����������[����) `[�`��� ��]����[����)
�����) ]�� �� �� ������� ��[� [ `�[�� �c Z����b*��b�[�ba$ `[�`��� �ba�[��� �b`�b���� [�a FI*3 �b�b�[����+ B�b� �� ���� W�W����W���
`�[��b�� %PL??&14 �ba�[�b� �����+ Q�b�b `�[��b�� [�b ab��ba ]� �[� b��[�`ba ���bbc��a �� �.b/ `����b�b� `���[�ba ���� �b/
��b�� ��b���� �� �b�����b �� [�� ����b*ab��b���� ��������) [�a ��b� `����b�b�+
[�b ������� �� ]b a�����`� c��� ����� `�[��b� c[����b� ��`� [� ��b Tb �[�b �b`b���� b�����ba ��b��b� b��[�`b�b�� �c ����[����� ]�
Q�� `�[��b�� �� ����[�b*��b�[�ba `[�`��� `�[��b��+ F� �[�� `b���) ���c[`b*�b��ab�� �b`b����� �� ��b ���� �b`�[���� ]� ���`� C`aOF.
��b�b ����[�b*��b�[�ba �� ���[�a*�[�ba `[�`��� `�[��b�� [�b ��� b�b��� ��� [����c���� bccb`�+ F� c[`�) ��b�b �bb�� �� ]b [ �b`��a ���b
b���b��ba) ��b ���b b���� �b`�[���� c�� `[�`��� �� ������� �� ]b c�� C`aOF. �� ��[� �� [���`�[�b� ���� �b/ `����b�b� b[��� ��
������� PL??�+ J��b ��b`��`[���) ��b `[�`��� �b�b[�b [`���[�ba ]�������b��� [�a ������b� ��b ��[������ �c ����[`b����[� C`aOF�
`���b��) F?O;?) �[� ]bb� ab��ba) �� b�b`�������������`[� �b���) [� ��b `�[��� c��� BO �� D����) ��b �[��b� ]b��� ��b�b ��b �*`�[�� ��
����[�� �b`�[���� c�� `[�`��� b���� [�a ����b �b������ �� �[�� �b����[��� ���`����[�ba+ Ab�b��b�� ���a�b� �b�b[�ba ��[� ��b .*`�[��
`b���15)16+ F?O;? �� [ ������ `[�`��� �b�b`���b `[���� `���b�� ]�� ��b ��[]����b� ��b C`aOF `����b�) �b[a��� �� �� ��b ��[� �]�b��[���� ��[�
`�[��b� ����b��� ��ab������ ��b F?O;? `���b�� [�a ��b�� �b���[���� ��b .*`�[�� �������b�� [ccb`�� C`aOF ���c[`b b���b�����8 ��b ��b�b�`b
�b`�[����� [�b �������+ Q��� �b�[��� [ �[��� ��b����� �� �c .*`�[��� �[��ba�� ��`�b[�b� ��b ���]b� �c ���c[`b �*`�[���
����������`[� �b�b[�`�) [� ���� �������a [�a �[�� `b��� [�b %c���� [��b�]�ba �b`b�����& [� ��b ���c[`b �c ��[��cb`�ba `b���
�b��[�� �� ��b�b `�[��b�� c�� ��b ����[��ba `[�`��� ����� �bbaba %B+ A���[a�b� [�a G+M+H+) ����]����ba a[�[&+
�� a���b `b����[� [`���[����+ Q�b ��b�b�`b �c [� ��������` ���b`��[� [�����b� �� �� c[� �����b
�� ��b C`aOF [���� [����b� �b`b�����+ F� �� ��`�b[� ��b��b� `b��[��
P������ ��b �bTb���� �cc ��]����� �c ���b� ������b��` �b`b����� `[� ��a�c� ��b ���b����� �c
Q�b ���b�� �[��*`b�� bccb`��� c��`���� �����[�ba ]� C`aOF a�b� ��� ����[�����+ E��b�b�) �� ��b `[�b �c C`aOF) ��[�� `�[��b� �� .*`�[��
�[�� ��ab����b��+ ;`���[���� �b������ ���� [� ���� [� ��b �b`b���� �� c��`���� `���a ���c���a�� [ccb`� ����[����� [�a ��b �b������� bccb`*
b��[�ba [�a ����������[�ba2-+ ; �����b cb[���b �c C`aOF [���� ��� c��`����� `�������ba ]� C`aOF+ F� �� ��b�bc��b ���������� �� ���b
[����b� �b`b����� �� ��[� ��� b��[�b�b�� ���� ������[�b�� [����b� ��[� �b�b��` ���a�b� �[�b �b�b[�ba ��[� [ ��`�� �� ��b ���� [�� %�& �c
`[� ]b �b�b��ba �[��a�� ]� ��b [aa����� �c �����[�b�� �[��b�2-+ `��������b .. [� ][�a� ./�.0 %..�./�.0&) ���`� `���[��� ��b
P���[����� �� �b����[�ba `����b�b�� ]� �b`b���� a��b��[�b�b�� C`aOF. �b�b) �� ����ba ���� ��b [��b���` a����ab� W����23)24+
c��� ������[�b�� [����b�) ��a�`[���� ��[� �[��a �b�����b �b`�* C����b� [�[����� �[� �b�b[�ba ��[� �b�b�[� ������������� �c
[����� [�b �� ��[`b �� ���� ��b ��a�`���� �c ����[����� �[���[�� �� C`aOF. [���`�[�b ���� [��b���` ��b�����b� �� �[����� �����[�����+
��b []�b�`b �c `������ba ������[����+ ;������� �� �� �����b�� ��[� Q�b�b ��`��ab ��b ��]���������� F.5.I [�a S.50I) ���[��� �]�b��ba
�b`b���� a��b��[�b�b�� ]� `���b���� �����[�b�� [����b� ����a �� �[�ab�) [�a B/04D25)26+ Tb ���b����[�ba �� ����� ��b��b� ���[��
�``�� �� ����) �� �� ���������b b�[������ ��b ��ab������ �b`�[����� C`aOF. `���[����� ��b c���b� ���[�����) ������ �� a��]��) �� ��b
c�� �b`b���� ab[`���[����+ �[��b� �����b ��]���������) c��`����ba a�ccb�b���� ��[� ���a*���b
Q�b �cc*�[�b �c ������[�b�� [����b� �� ���b�� �� ]b ���� [�a `[���� C`aOF.+ Tb [��[�ba ��b ����[�*[�����b� bccb`� �� `[�`��� ��]����[*
]b �b��ba ���� [� [ �b���a �c ����[� �b����[����) �� `����[�� ���� ���� [�a ��b ��[c�`����*][�ba bccb`� �c ��b .*`�[�� �� C`aOF ���c[`b
���b� [����b� �b`b����� ��b�b ��b ��* [�a �cc*�[�b� �c ����� �b���ab b���b�����+ K��b �c ��b .*`�[�� ������������� �b��ba b��[�`ba ��
���[�a� [�b �b�[���b�� c[��+ F� [aa�����) �[��a �b`b���� ���b��[���[���� a�������ba C`aOF. c��`����+ E��b�b�) �� �� [�������[�b �� ���b ��[�
��[� c������ `����������� �[� ��� ]b [� bccb`���b ����[� �b����[���) ������������� �� C`aOF. �[�) �� c[`�) ]b �� ����W�b a��b�����X����
[� `���b�b�� ����[����� `����b�b� �[� ����� ]b ��b�b��+ M���* ���� [����b� �b�b��` c[`��� ��[� �� ��b������`[��� [���`�[�ba ����
������[���� �c �������[``b����� �� ]��� �b`b���� ��]����� [�a [����+
����[`b����[� �[��b�� �����[�b� [�a �[���[��� ����[�����+ Q�b�bc��b) [� Q�b�b �� ��b c����b� �b�b� [� ���`� C`aOF �b���[�b� ��� ���
[ �b`b����*�b�b� �b����[���� �b`�[����) ab����������[���� ]� c��`����+ C`aOF �b�b�� [� ��b ���c[`b �c �[�� `b��� [�a XW������� [�b
��b`��` ������[�[�b� �bb�� ���b��+ ��a��[�ba ]� ��b �b��� F�B `��`b���[����8 �b`b���� �``��[�`�
Q�b .*`�[�� FQ;J ]��a�) �� ������ �� ��b ����b�� �������b �bb�� �� ��`�b[�b �b`b���� �b�b�� [� ��b `b�� ���c[`b+ Q��� �� [�
������[�[�b� PEM. [�a PEM/) [�a ��b �������� �����������a* ������[�� �b`�[���� [� ��b�b �� [ `��`����[�� ��`�b[�b �� ��b
a��b`�ba ������[�[�b PEFM [��� [���`�[�b� ���� C`aOF2.)2/+ E��b�b�) �b�b���� �c bccb`��� �b�����b�3-+ I��[�a*�ba�[�ba C`aOF ���b���[*
��b PEM/ ���b�[`���� �[� ]bb� �b�[�aba [� ���b�b�[�� ����� �� ��� ���� �� �bb� �� ��ab�� [�a ���[�) [�a �� ��� ab�b�ab�� �� C`aOF
��� [c����� [� [��[�ba ]� ���c[`b ��[���� �b���[�`b20+ L�� �b`b�� ����`���b %�.b/ `���[�ba ���� �b/&+ Q�b ���b���[���� �� ]���[��`7
a[�[ ����b�� ��[� PEM. �� ���� ������[�� �� �b����[���� �c C`aOF [ `�`���b�[��ab*���b������b ��[�b ��b`bab� [ ����[��ba ��[�b ��[� ��
����[�� %A+ I�� [�a G+M+H+) ����]����ba a[�[&+ =� [�[���� ���� ��b ������ ab�b�ab�� �� ����b�� �����b���+ F�B*�ba�[�ba [�����`[����
=?O) PEFM �� ���b�� �� ]b ������[�� �� �b����[���� ����[����� ]� `[� ]b ��ab��ba [� c������+ C����) F�B ]��a��� ��[]����b� �b`b����
����a �b`��a �b��b��b��+ L�b� ��b������ ����� `��`b�� ��b ��bcb�b�`b �� `����b�b� [� ��b ���c[`b [�a ����b`�� ��b� c��� ab��[a[����) ��b
��b`��`��� �c ��b ������[�[�b� ab[`���[���� C`aOF) [�a ��b �[���b �c �b���� ]b��� ���c[`b C`aOF [``����[���� c��� ��b ����[`b����[�
��b�� ��� [`���[����,ab[`���[���� `�`�b�+ ���� ������� ��b �bba c�� ab ���� �����b���+ I[�b�) ��b� [��
����[`b����[� C`aOF �� [� ��b ���c[`b) `������ba ���b���[����
P����� ��b �bTb���� `���a ]b �[���[��ba ���� ]� ��b �����b��� �c �b� `����b�b� c���
P��a�b� ����� `���[b��` �b`b����� �[�b ����� ��[� ��b C`aOFb,P�� ��b*b������� ��[��`�����+

7�5
© 1999 Macmillan Magazines Ltd
K;QROB � SLI 1-/ � PRMM � /2 KLSBJ=BO .666 � ���+�[���b+`��
�B�aB� 8��a9cB�

P�b ��a��R� �R���b �c BTaNF3 �����TR����� c�� R���R� ��ab�� ��ab���+ J��b��b�) ��b�b [�b ���b� a�ccb�b�`b� ]b��bb� ��b ���
F� ��b �b�a �c ����[� ��[��a�`����) ��b�b �[� ]bb� [ �b�b�[� ����b�� ��[� �b[a �� �� ��b����� ��b �[��a��� �c ��ab�� ��ab�� c��
�����b����� c��� ��b ���a� �c �� ����� ���b�[`����� ]b��bb� ����[�* ���[� [��b���+ F� ��ab��) ������b��` F�B �����b `����b�b� `[�
���� ���b`��b� �� `b�� ���b� ���[�a� ��b [������b�� �c �b�b�[�`b �� ���b�[`� ���� [`���[���� [�a ����]����� C`b �b`b����� %C`bO& �� ��b
��`� ���b�[`����� �� ����) c�����ba ]� ���a� �c ��b�� �����]�b ���b� �� ���c[`b �c �[�� %[�a ���b�& `b���+ L]�������) F�D �����b `��*
�[�������+ =b`[��b W��b��� [�a [���� [�b a��b[�b� �c ��b �����b ��b�b� `[� [��� ���b�[`� ���� ��b�b C`bO+ F� ���[��) ��b�b �� ��
����b� ���� ����[� ��[��a�`���� [� ��b�� `��b) �� �� �b������ �� `�����[�� ]b��bb� F�B* [�a F�D*�ba�[�ba �b�����b�) �� F�B) ����*
b��b�a ��b�b �� ���� [�[���b� �� ��b ���a� �c �[��*`b�� ����[����� �b��` �� �� �����b `����b�) `[���� ���b�[`� ���� C`bO+ Q��� �[� [
�[���[��+ E��b�b�) ��b�b [�b �[��� a�ccb�b�`b� ]b��bb� C`aOF �[���`��[� ]b[���� �� �� ���� b��b���b���) ���`� `�[��b��b ����*
`����b�b� �� ����b [�a ���[� ����b�� ��[� �����a ]b ���ba+ ���ba ��ab��� ���� ���� �b�b�� �c [����b� %�c�b� ab���b�ba ����[*
O�ab�� C`aOF �[� [� �]���[���� �b��[�b��` �.b/ ����`���b+ F� �b������&+ Q�b�b [����b� a��b� ���� c��� F�B �� F�D �����b
���[��) ]��� �b/ [�a �.b/ `����b�b� [�b �]�b��ba+ O�ab�� C`aOF `����b�b�) ���`� ���� ]b a��b`�ba ���[�a� C`bO) [�a ��b [`���[����
`����b�b� [�b `����ba �� ��b ���c[`b �c �[�� `b��� [�a ][�������+ F� `���b��b�`b �c ���� ���� ]b [� �����b*`����b�*][�ba a��b[�b ��[�b)
���[��) ���b�b�) �� �� ��� �b`�����ba ��[� ��b�b �� [ c[� ��ab� �� ;����� �b[`����+ P�[�� [������ �c [����b� `���a �� ��b��� a���b [
a�����]����� �c C`aOF+ L� ��b �[�� `b�� [�a ][������ ���c[`b ��b�b �� �����b��` F�B,C`aOF �b[`���� �� ��`b) ]�� �� ���� ab���b�� ����b� ��
[ ������b �c �.b/ [�a �b/ `����b�b�) ��b�b[� ����Y��b�) ����a �b�a �� c��� �����b `����b�b� �� ��b ]���a [�a ]b
IW��b��W�� Yb���) b���������� [�a ab�a����Y Yb��� b���b�� ���c[`b �b/ ab�����ba [� ��`� �� ��b ���bb� ]bc��b ab�b����b�� �c [ ���b [��b���`
%�bc+ .&+ C��[���) �� ��ab�� ]�� ��� ���[� ��b�b �� `�����[�� ]b��bb� �b[`����+ ?���b��b��) �� ���[��) ��b ���� [������ �c W��b��b� ��[�
F�B* [�a F�D*�ba�[�ba `b����[� [`���[����+ F� ��b ��ab��) ��b F�B C` [�b ab���b�ba ��`[��� %�� ��b ���� [�a �����& [�a ��[� [�b �bbaba ��
�b���� `[� ]��a �� ��� `�[��b� �c ���*[c����� C`bOFF) ��[� ��) �����b� F�B,C`aOF*�ba�[�ba [��b���` �b[`����� ����a �b�b� �b[`� ��b
[`���[���� [�a ����]����� ������b�3.+ =��� �c ��b�b [�b b���b��ba �b�b�� �bbaba �� c��� �����b `����b�b�+
�� �[�� `b��� [�a �� ��b�b �� [ ����b ]� ���`� F�B �� F�D Q�b �]�b��[���� ��[� F�B*ab�`�b�� ��`b `[� �[��b [�[����[`��`
�����b Y����b�b� �[� �b���[�b �[��*`b�� c��`���� ��ab�b�ab���� �b[`����� �����a ]b ��b�ba �� ��b ����� �c ��b�b ��b`�b� a�ccb�b�`b�32+
�c C`aOF+ F� c[`�) ���� �]�b��[���� �� ������������) [� F�D �����b `����b�b�
Q�b ���� ��b����� �� [aa�b�� �� ��� ��b ��ab�� C`aOF �b[`�b� ��b c���ba ��b� `�[��b����� ��b�b ��`b ����[�b������ ���� ����
`b�� ���c[`b ���� [� [� [��b�]�ba �b��[�b�+ Q�[��cb`���� b��b���b��� [����b� a��b� ���� `[��b C`bO*�ba�[�ba `b����[� [`���[����+ J��b*
����ba ��[� ��ab�� �*`�[�� `���[��� [� BO �b�b����� ����[� ��[� �� ��b�) �� [ �b`b�� ����b ���a�) [ �b`�[���� �[� ������ba ��b�b
�[��ba ]� `�*��[��cb`���� �c) [�a [��b�]�� ����) .b/8 ���� [����� ]��a��� �c F�B,[����b� �� ��b ����]����� ���*[c����� F�D �b`b����
b����� �� ��b `b�� ���c[`b+ F� ���[��) ���b�b�) ��b�b �� �b/ [� ��b `b�� C`bOFF] ��a��[�b� ��b [�[����[`��` �b�����b33+ E��b�b�) ]b`[��b
���c[`b ���� �� .*`�[��) ��a�`[���� ��[� ��b b*`�[�� [���b `[� F�B a�b� ��� ]��a �� C`bO �� ���[��) ��b �b�b�[�`b �c ����
][�[�`b ��b ���[� BO �b�b����� ����[�+ T�� �� ���� ��� ��c�`�b�� �� �]�b��[���� �� ���[� [��b��� �� �����ba+
��ab��: L�� a[�[ ��a�`[�b ��[� [� [aa�����[� BO �b�b����� ����[� �� Q��� �� ��� �� [���b ��[� ����b ��ab�� `[���� ]b ��bc��+ F� ��
��[`ba �� ��b ��ab�� b���[`b����[� a��[�� �c ��b �*`�[��3/+ E�� ���� ������[�� �� ]b ���ac�� �c ��b c��a[�b��[� a�ccb�b�`b� ]b��bb� [
����a ]b ab[`���[�ba ]� C`aOF. �� [���� ���c[`b b���b����� �� ��� ����b b��b���b�� [�a [ ���[� [��b���` �b�����b+ C����) F�B*
`�b[�) [������� �� �� ��� �����]�b �� ��cb� c��� ��b `����[� ����`���b �ba�[�ba [����b� ��b�b��[���� �``��� �� ���[�� ]�� ��� �� ��ab���)
�c ��b �*`�[�� ��[� ��b A.,A/ `�bc� `���a ���b�[`� ���� ��b b���[* [�a �� �� �� �����b�� ��[� �� ���� �������[���� �c ��ab��� %]�
`b����[� ������� �c C`aOF.+ ���b`���� �� [b�����& ���� ����` ��b �b�����b �bb� �� [����` ���[��+
Pb`��a) �� ��b� �c ��b ��ab� ��b�b��ba []��b) ��b�b C`aOF. [�a Pb`��a) ��b ���[� [��b���` �b�����b �b����� c��� �����b��` F�B,
I�� [�b �b����ba c�� P�� �b`�����b�� [�a [`���[����) �b �[�b �� [�� C`aOF ���b�[`����� [�a �� ��� [� �����b `����b� a��b[�b+ J���
��� ��b �b/ `����b� [``�������b� `���b�b�� ����[�����+ Q�b ��ab�� b��b���b��� ��b [������ �c [����b� ��[� ���� ��a��]�ba��
[���b� �� ���� ��b����� �[� ��b �� ��b c[`� ��[� �b`�����b�� �� c��� F�D [�a F�B �����b `����b�b�) ��b`��b�� ]b`[��b ��[��b�
C`aOF. �� ��� ��b ���� �b`�[���� ]� ���`� I�� �� �b�]�[�b* [������ �c [����b� a� ��� ���a�`b [ ]������`[� �b�����b+ C��[���)
�[��b�ba+ I�� �� ���������[�ba �� ��� K*�b����[� Z�����b$ a��[��) F�B �����b `����b�b� ]��a �� [`���[���� [�a ����]����� C`bO ��
[������� �� �� ���b�[`� ���� ��b �b�]�[�b+ F� �b/ `����b�b�) [ ��ab�� ]�� ��� ���[� �[�� `b���+ Q��� ��b�b �� [ `�b[� ab�[�`[����
�����[���� �c I�� ����a �� c[`� ]b ��b�b��) [�`���ba �[����b�� �� ]b��bb� F�B�C`aOF [�a F�D�C`bO �b������ �� ���[�� ]�� ��� ��
��b �b`b���� `���b�� ]� ���������[����+ Eb�b) I�� ���� `�����]��b �� ��ab���+
C`aOFb,P�� [`���[����) ]�� �b�� bc�`�b���� ��[� ��b�b ��b`��`
�b`�����b�� [�a ���b��[���� ]� C`aOF. �``���+ F��b�cb���� ���� BTaNF c��T����
Tb �����a [��� `����ab� ��[� ��b�b �� [ ��ab� `b�� a�����]����� �c J�a��[���� �c C`aOF �b�����b� �[� ���� ]bb� `����ab�ba [� [
C`aOF �� ���[�� ��[� ��ab���+ F� ���[��) C`aOF �[� ab�b`�ba �� ��b�[�b���` ���[�b�� �� [��b���+ Q�b �b�a �� ��� �� [ ]b��b� ��������
����[� ab�a����` [�a I[��b��[�� `b���) [� �b�� [� ��b b���������� �c ��[� b�b� �� �[�b �[����[� ab`������ []��� a��� ab����+ Q�b�b �� [
���b�b����������` �[��b��� [�a ����`��b� �c [����`�+ F� ��b �[��b� �b[��� �c �b� ��c���[���� ab���ba c��� ��b �*`�[�� `����[�
`b�� ���b� ��b �b/ �b`b���� �[� ]bb� ����� �� �[�b [ ������`[�� ���b ����`���b ��[� �[� ]b ��ba �� ab���� �b���ab ]��`�b�� �c ��b F�B,
�� F�B*�ba�[�ba [����b� ��b�b��[����30)31+ Q�b �b�b� �c C`aOF b���b�* C`aOF� `�[�� ���b�[`����) �� �����]�� �c ��b ������ba ���b�[`����
���� �� ��b�b `b�� ���b� �� �b�� ���) ��b���[]�� a�b �� ��b �[`� �c ]b��bb� ��b A.,A/ `�bc� [�a ��b b���[`b����[� �b����� �c ��b .* [�a
C`aOF. �� [����� �� ��[c�`����+ =b`[��b �b/ `����b�b� [�b �b�� b*`�[���+ F���[`b����[� �[��b�� ������ ����[����� �[���[�� [�b �����
`���b�b�� [� ����[����� ��[� ��b �.b/ �� �[�� `b��� [�a ][������� ��� �]�����+ Q�b�b [�b ��`� ������`[�� �[�[��b�� ]b��bb� ��b
%��b� �[`� ��b . ����[� [�����b�&) ��b c��`���� �c [����b� ��b�b��[* ����[����� `[��b��b� ��ba ]� C`aOF [�a ���b� [����b� �b`b����� ��[�
���� ]� ��b [����b�*��b�b����� `b��� %;M?�& �[� ]b [``�������ba ��b`��`��� �[� ]b [� ����������[]�b ���]�b�) [������� �� ���[��
���� ���� ��ab�[�b ��a�`���� �c ����[`b����[� ����[����� �[���[��+ ��b C`aOF.,I�� ���b�[`���� �``��� ���� �� �[�� `b��� [�a ][�������
;����b� ��b�b��[���� ]� �b/ `����b�b� �� ;M?� a�b� �b[a �� ���b [�a �[� ��b�bc��b �ccb� [ ��[]�b �[��b�+ C��[���) ��b �b`�������� ��[�
����[`b����[� ����[�����30) ���`� �� �����]�� ������ba �� ab���b���� `�* ��b C`aOF b���b����� �b�b�� `���b�[�b ���� �b��� F�B �b�b�� �[� �ba ��
������[���� ����[�� �� Q `b���+ Q��� ��b [����b�*��b�b����� c��`���� [� b�`����� �b� ab�b����b��+ ;� [���*F�B ��������b�[�� ��
�c C`aOF �����ab� [ a��b`� ���� ]b��bb� F�B*�ba�[�ba �b�����b� [�a `���b���� �� ��[�b*FFF ���[� `����`[� ���[��) ][�ba �� ��b `��`b��
Q `b���) [�a ���� �[� ]b `����`[� �� ��b ����*�b�� �[���b�[�`b �c [� ��[� �b������� ab`�b[�ba �b��� F�B ���� ��b�b�� �b�b�� �c C`aOF �� ��b
F�B*a���b� �����b �b�����b+ ���c[`b �c �[�� `b��� c��� [``����[����) [�a ��b�bc��b ��b�b�� [
F�B*�ba�[�ba [����b� ��b�b��[���� �``��� �� ���[�� ]�� ��� ]���a*�� �c ���b����� �� F�B*�ba�[�ba `b����[� �b�����b�+ �

K;QROB � SLI 1-/ � PRMM � /2 KLSBJ=BO .666 � ���+�[���b+`��


© 1999 Macmillan Magazines Ltd 7�6
�B�aB� 8��a9cB�

Eb�b� P���b� W�a GbW�(M�b��b H��b� W�b W� ��b IWX��W���� �c 9��b��� W�a 00+ S[��[b�b]��b`�) =+) Ibb�b��) P+ G+) M[�[�����) D+ � T[�b��b�a) J+ A+ M�������������ab 0*���[�b�7 [
F���������� Ab�W���b�� �c MW�������� :b�� F��Wb� AbWY��b�� Jba�YW� @b��b� `���b��ba c[���� �c ����[� ��[��a�`b��+ P�b�a� :��Y�b�) OY�) ..� /34�/4/ %.664&+
W�a EW��W�a Jba�YW� OY����� 66 :�������b 9�b��b� :������ JW��WY���b��� -//.2� 01+ Q���b�) E+) Ob�c) H+) O��b�[) G+ � ?[���b��) A+ ;+ Ob���[���� �c ��b [a[��b� ���b`��b D�]/ ]� ��b C`bO.
�� ��b �[�� `b�� ���b O=I/E0+ G) :���) @�b�) .4,� 62--�62-3 %.662&+
RO9)
02+ ?�b�) O+) ?��][�[�*D[�`�[) P+ � =[�*P[��) A+ Q�b ���b �c ��b ME a��[�� �� ��b ����[� ab�b�ab��
.+ H��b�) G+ M+ Q�b ����*[c����� F�B �b`b���� %C` b������ OF&7 c��� ���������� �� �[�������+ 9���) Nb�) �b�]�[�b �[��b���� �c P��+ BJ:L G) -3� .02.�.026 %.664&+
F������) -4� 60.�64/ %.666&+ 03+ K����[�) ;+ P+) V[����[) =+ ;+ � =[�*P[��) A+ ?������� �c O[� [�a O[` ��[�����b ���������[�[�b�
/+ Tb���) ;+ � I����[�) A+ O+ P���[� ��[��a�`���� ]� ������`��b [����b� �b`b�����+ @b�� 43� /30�/41 ������� ��b O[� b�`�[��b� P��+ OY�b�Yb .46� 23-�230 %.665&+
%.661&+ 04+ J[���[��) ?+ G+ O[� bccb`����+ @���) L���) @b��) :���) 5� .64�/-1 %.663&+
0+ ?[�]�b�) G+ ;����b� [�a C` �b`b���� ����[�����+ Q�b [�b���b ���b� �c ��b �������b`b���� �������b* 05+ Q�����) I+) J�`�b�) C+ � ;`���) L+ �62�[� [���`�[�b� ���� �������b*����������[�ba PIM*43 �� [����b�*
][�ba [`���[���� ����c %FQ;J&+ G) F������) -22� 0/5.�0/52 %.662&+ ������[�ba Q `b���+ G) B��) Jba) -51� ..3.�..33 %.663&+
1+ Ob��) J+ ;����b� �b`b���� �[�� `��b+ KW���b 005� 050�051 %.656&+ 06+ ?�b���) M+) P`��b]b�) H+ B+) L�����) ;+ ;+) D�����a) G+ P+ � =���b��) U+ O+ M�������������b*ab�b�ab��
2+ Hb���) J+ =+) Eb���) ;+ G+) D����[�a�) O+) P�����) =+ G+ � D���a) E+ G+ Q�b���a��[��`� �c ��b [`���[���� �c O[`*. DAM,DQM b�`�[��b ]� ��b �W� �����*��`��b�b ���a�`�+ KW���b 052� .36�.4/
���b�[`���� �c ���[� ���������]���� B ���� ��� ����*[c����� �b`b���� C` b������ OF+ :��Y�b������ %.664&+
04� 5530�5536 %.665&+ 1-+ I��) P+ H+) C[��) K+) H��b����) D+ ;+ � J`D�[ab) ?+ G+ Q�b �b�[�����b��`*��b`��` [a[���� ����b�� �[a�
3+ M�b��[) I+ b� W�) Q�b ]��a��� ���b �� ���[� ���������]���� B c�� ��� ���� [c����� �b`b����+ G) :���) c��`����� �� Q*`b�� ����[���� ��[ ���b�[`����� ���� ��b PIM*43 [�a I;Q [a[�����+ @���) :���) 6� 34�42
@�b�) .36� /3035�/3040 %.661&+ %.666&+
4+ Eb���) ;+ G+ b� W�) M[���`��[���� �c ��b K*�b����[� �b���� �c ?b������0 �� ��b ]��a��� �c ���[� F�B �� 1.+ Q���b�) E+ � ?[���b��) A+ ;+ A�����`� O[� bccb`��� �[���[�� [�b ������ba �� C`aO. �b���[���� �c ��b
��� ����*[c����� �b`b���� C`b������OF+ :��Y�b������ 03� .2235�.2245 %.664&+ ��[��`�������[� [`������ �c B��*. [�a KC;Q �� �[�� `b���+ G) B��) Jba) -52� 10�24 %.664&+
5+ O�]b�����) J+ T+ M�[�b [�a B�Y�b��Y��W Y��� b���b����� �c ��b ���[� ���� [c����� ���������]���� B 1/+ Q���b�) E+) D��b�) J+) J`�b���b) B+) H��`�b�) ;+) Ib��[�a) ;+ � ?[���b��) A+ O[`*. �b���[�b� ��`�b[�
�b`b���� [���[*��]���� b`��a��[��+ A��[�� ��`[���[���� �c ��b F�B*]��a��� ���b+ G) :���) @�b�) .35� c[`��� �c [`���[�ba Q `b��� %KC;Q& ?. ��`�b[� ��[����`[���� �� �b�����b �� C`aO. ������[���� �c �[��
./403�./410 %.660&+ `b���+ G) B��) Jba) -55� 2/4�204 %.665&+
6+ Ib�����b��) L+) Pb`��) P+) T���b��b =����) G+) O�]b�����) J+ T+ � H��b�) G+ M+ D��`����[���� �c ���[� 10+ O�[) J+) M[��b�) C+) Ib J[�) G+) A[��a) =+ � =�[��) R+ F�����b�b�� �c ��b �[�*���b DQM[�b �[]0a ��
����`[�ba C` b������ OF [���[ `�[�� �� �b`b��[�� c�� bc�`�b�� c��a��� �� ��b b�a���[���` �b��`����+ O=I*/E0 �[�� `b�� b��`������ c�������� ������[���� ��[ ���� [c����� F�B �b`b����� %C` b������OF&+
G) :���) @�b�) .4,� 5/16�5/23 %.662&+ G) F������) -26� /5.2�/5/0 %.664&+
.-+ D[��[�) P+ ?+) H��b�) G+ M+ � G[�ab����) Q+ P+ ?����[� ����`���b �c ��b ���[� ����*[c����� F�B �b`b����+ 11+ E[��) ;+ O�� DQM[�b� [�a ��b [`��� `�����b�b���+ OY�b�Yb .46� 2-6�2.1 %.665&+
@b�� 62� 62.�63. %.665&+ 12+ E��`������) I+ � J`?����b�) J+ C`a O. �ba�[�ba ��a�`���� �c ��`�b[� c[`��� �c [`���[�ba Q `b���+
..+ ;�]b�) D+) J���b�) I+) Gb��b�[) ?+ I+) S[���*=�[��) K+ � Jb���b�) E+ P���`���b c��`���� �b�[��������� �� G) :���) @�b�) .4,� .3000�.3005 %.662&+
�[�� `b�� ���� [c����� �b`b���� c�� F�B+ G) :���) @�b�) .33� //3.0�//3/- %.66.&+ 13+ O[�) ;+) I��) ?+ � E��[�) M+ Q�[��`������� c[`���� �c ��b KC;Q c[����+ 9���) Nb�) F������) -2� 4-4�
./+ A[b���) J+ C` �b`b���� ]������+ 9���) Nb�) F������) -2� /-0�/01 %.664&+ 415 %.664&+
.0+ ?��b�) D+ =+) Ob�) O+ � =[������b) A+ J�a��[� ]��a��� a��[��� �� ����[� ��[��a�`���� ����b���+ @b�� 14+ M���b�) G+ T+ G� � J`H[�) O+ O+ ?[�[`��[���b `[�`��� b���� `�[��b��+ :��B��W�� .-� 05�13 %.666&+
5,� /04�/15 %.662&+ 15+ M[�b��) ;+ =+ � Mb��b�) O+ P���b ab��b���� [�a `[�`��� �����+ M������) Nb�) 44� 6-.�60- %.664&+
.1+ P`�[�b�]b��) ;+ J+) I��) P+) ?�b��a) =+) V[�[���[) E+ � H��b�) G+ M+ Ob`����������� �c ���b�[`����� 16+ E���) J+ � Mb��b�) O+ Ab��b���� �c ����[`b����[� `[�`��� ����b� [`���[�b� [ `[�`��� `���b�� �� �[��
]b��bb� �������b ���[�b� [�a ��b ���� [c����� F�B �b`b���� ���`� [�b `�������ba ]� �b`b���� `b���+ KW���b 022� 020�023 %.66/&+
`����b����+ BJ:L G) -1� 0052�0061 %.662&+ 2-+ M[�����) O+) G�����) J+ E+ � H��b�) G+ M+ M���������[���� [�a ab����������[���� �c ��b ���� [c�����
.2+ G�����) J+ E+ b� W�) A�ccb�b���[� `������ �c ��b �������b ���[�b� I�� [�a P�� ]� ��b ��� ����[���� `�[��� �b`b���� c�� F�B ���ba�[�b�� [c�b� �b`b���� b��[�b�b�� [�a a��b��[�b�b��+ KW���b 020� 522�525
�c ��b ���� [c����� ���������]���� B �b`b����+ G) :���) @�b�) .36� 26.5�26/2 %.661&+ %.66.&+
.3+ K��������) E+ � V[�[����) Q+ F��[��ba �������b ����������[���� [�a ?[/( ��]����[����) ]�� ��� 2.+ H����[) Q+ b� W�) P��*��ab�b�ab�� �������b ����������[���� [�a [���`�[���� �c ��b ����b�� �������b
ab��[���[����) �� ���*ab�`�b�� ]��b �[����*ab���ba �[�� `b���+ G) F������) -25� /02-�/022 %.664&+ ������[�[�b� PEM*. [�a PEM*/ ���� ��b ���� [c����� F�B �b`b����+ G) F������) -26� 11/3�1101
.4+ ?���b���) M+ P+ b� W�) ?����`[� ���b c�� ��b �������b ���[�b P�� �� ����[����� ������� ��b ���� [c����� F�B %.664&+
�b`b���� �c �[�� `b���+ L�Y��b�b -0� /262�/3-2 %.663&+ 2/+ H����[) Q+) P[�[����) E+) ;��b��[) B+ � P��[�[��[�) O+ M+ Q�b �b�[���b ����[���� ���b`��b PE/
.5+ W�[��) G+) =b�b���b��) B+ E+) B�[��) O+ I+ � P��[�[��[�) O+ M+ Q�[��cb`���� �c P�� ����b�� �������b ���[�b a��[��*`���[����� ��������* ����������[�b 2*������[�[�b %PEFM& ]��a� �� ��b �������b*����*
�b`��������b� ���� [c����� F�B �b`b����*�ba�[�ba ab��[���[���� �� [ P��*�b�[���b �[��[�� �c �[� ������[�ba ]b�[ ��]���� �c ��b ���� [c����� F�B �b`b����+ G) :���) @�b�) .4.� .066.�.0663 %.664&+
][�������` �b��b��[ O=I*/E0 `b���+ G) B��) Jba) -51� 4.�46 %.663&+ 20+ L�����b�) B+ ;+) =���b�a) J+ ?+ � P��b����) P+ B+ Q[�ab� PE/ a��[��� `��cb� ���� ��b`��`��� ��
.6+ S��[���) =+ J+) ?�b�) E+) E[�bb�*P����) E+ � Jb���b�) E+ Q�b �����b a��[�� [� ��b ���b �� I�� �������b ���[�b ����[����+ G) :���) @�b�) .40� 4/6�402 %.665&+
���[�b c�� ��� `����������b [���`�[���� ���� ��b ���� [c����� �b`b���� c�� F�B+ G) :���) @�b�) .4.� /1-4/� 21+ I��) P+) ?�`[�[) ?+) P`�[�b�]b��) ;+ J+ � H��b�) G+ M+ Q�b C`%b������&OF]b�[ ��]���� c��`����� [� [�
/1-5- %.664&+ [�����b� �c C`%b������&OF�[��[*�ba�[�ba `b�� [`���[���� ����[��+ @b�� 52� 652�662 %.663&+
/-+ M��]��a[) S+ P+) M��]��a[) ?+ � Jb���b�) E+ Q�[������������[���� [� ��b �b`�[���� ]� ���`� ��b 22+ A��]����`�) A+ b� W�) ;��b���*[���`�[�ba C`O]b�[ �� [ ���b`��[� [�����b� �c F�B* [�a F�D*�ba�[�ba
����*[c����� �b`b���� c�� F�B �� ����������[�ba ���� [���b�[����+ M��Y) KW�� 9YWa) OY�) RO9 6-� �� ���� �b�����b�+ F������� 5� 2.4�2/6 %.665&+
../13�../2- %.661&+ 23+ P[�ac��a) ;+ G+ b� W�) I�`[���[���� �c [���� [�a ]b�[ ��]���� �c ����*[c����� F�B �b`b���� %C` b������
/.+ B�*E���[�) L+) H����[��) Q+) V[�[���[) E+) H��b�) G+ M+ � P`�[�b�]b��) ;+ J+ ��� ���[�b [`���[���� ]� [ OF& �� `��������b ..�+ IW�Yb� 01-� 00/�001 %.660&+
��` ���[�b*�����[�ba [`���[���� ���� ����������[���� `�[�� �b[`����+ M��Y) KW�� 9YWa) OY�) RO9 61� 24+ ;a�[) ?+ b� W�) ?��������b ..�.0 [�a [����` [����[+ @���) Db�b�) 22� 10.�104 %.666&+
.6.6�.6/1 %.664&+ 25+ P���[�[�[) Q+ b� W�) ;���`�[���� ]b��bb� [���� [�a �[��[��� �c ��b � ��]���� �c ��b ����*[c�����
//+ E��a[) W+ b� W�) O��b� �c ?*�b����[� P�` ���[�b �� ��b �����[���� [�a ��b �b����[���� �c ��b ���� ���������]���� B �b`b����+ KW���b Db�b�) 4� ./2�./6 %.661&+
[c����� F�B �b`b����*�ba�[�ba ����[����+ G) :���) @�b�) .4.� /2420�/243- %.664&+ 26+ E���) J+ O+ b� W�) C` b������ OF*]b�[ ������������ [�a ���� �c [���� �� [ �b�b�[� �����[���� �[���b+
/0+ J�[�b�) F+ b� W�) ;`���[���� �c ��b P�`*c[���� �������b ���[�b E`� ]� PE0 a��[�� a����[`b�b��+ :�) Jba) G) 0--� 443�446 %.662&+
KW���b 052� 32-�320 %.664&+ 3-+ V[�[��`��) J+ b� W�) F�B b��[�`b� ����b �[�� `b�� C`%b������&OF b���b����� �� ����� [�a �� ����7
/1+ Q���[�) J+ I+ Q�b �b���[���� �c [����b�*�b`b���� ����[���� ]� ����b�� �������b ������[�[�b�7 [ ���b b��ab�`b c�� [ ���b� [�����`[���� �b`�[���� �� F�B*ab�b�ab�� �b[`�����+ G) B��) Jba) -52� 330�34/
�� ��b �����+ @���) L���) F������) --� /4-�/43 %.666&+ %.664&+
/2+ P�bb��) B+ A+) E�����[) A+ � =[��a) =+ Jb�]�[�b ���[���[���� �� ���������]���� B �b`b���� 3.+ Q[���[�[) C+) ;a[�`�b����) J+ � H��b�) G+ M+ Fab����`[���� �c ��b ��� [c����� �b`b���� c��
����[����+ @���) L���) @�b�) :���) 0� 62�66 %.666&+ ���������]���� B �� ����b �[�� `b��� [�a �[`����[�b� [� C` �[��[ OFF [�a C` �[��[ OFFF+ G) B��)
/3+ W�[��) T+) P��[�*I[�`[��b�) G+) H��`�b�) G+) Q��]�b) O+ M+ � P[�b����) I+ B+ I;Q7 ��b W;M*4- �������b Jba) -43� 136�142 %.66/&+
���[�b ��]���[�b ��[� ����� Q `b�� �b`b���� �� `b����[� [`���[����+ @b�� 6.� 50�6/ %.665&+ 3/+ =�[��) R+) O[) ?+ P+ � H��b�) G+ M+ ?�[�[`�b���[���� �c ����`[�ba [���[ `�[�� ���a�`�� c��� ���[�) �[�)
/4+ C��`�) Q+ P+) H[a�b`b�) Q+) W�[��) T+) P[�b����) I+ B+ � Tb���) ;+ I;Q �� �b����ba c�� Q?O*�ba�[�ba [�a ����b ���� [c����� �b`b���� c�� ���������]���� B+ G) :���) @�b�) .33� /306�/313 %.66.&+
[`���[���� �c MI?�[��[. [�a ��b O[� �[���[�+ F������� 6� 3.4�3/3 %.665&+ 30+ J[��b�) A+ b� W�) B���b����� �c c��`����[� ���� [c����� ���������]���� B �b`b����� %C` b������ OF&
/5+ C[``�b���) C+ b� W�) I���b� c�� [`���[���� �c Q `b��� %I;Q&) [ ���b� �����������`�b��`[� �[��b� c�� Q �� ����`��b� �c [����` ��a���a�[��+ G) B��) Jba) -46� 412�42- %.661&+
`b���) KH `b���) �[�� `b���) [�a �b�[�[���`��b�7 b�[��[���� �� ����[� [�a �[�������`[� `��a������+ 9�) 31+ J[��b�) A+ b� W�) Q�b ���� [c����� F�B �b`b���� %C` b������ OF& �ba�[�b� F�B*ab�b�ab�� [��b��b�
G) MW����) -21� .-04�.-13 %.666&+ ��b�b��[����+ G) F������) -21� 3/52�3/6- %.662&+
/6+ P[���) H+ b� W�) A�����`� ��b`��`��� �� ��b �b`�������� �c ��������������ab� ]� ��b ��b`������ �������� 32+ Lb���b�) E+ ?+ b� W�) ;`���b [�[����[��� �� F�B*ab�`�b�� ��`b+ KW���b 04,� 034�04- %.661&+
a��[��� �c a��[��� [�a =�����$� �������b ���[�b+ BJ:L G) -2� 3/1.�3/2- %.663&+ 33+ R���b) ;+ b� W�) J�a��[���� �c ���������]���� %F�&B*�ba�[�ba ����b��` [�[����[��� ]� ���*[c�����
0-+ O[�b�) I+ B+ b� W�) ; `���[�[���b [�[����� �c ��b ��������������ab ]��a��� ��b`��`��� �c ��b`������ C` �b`b����� c�� F�D+ G) B��) Jba) -56� .240�.246 %.666&+
�������� a��[���+ G) :���) @�b�) .4.� //-26�//-33 %.664&+
0.+ O[������) A+ G+ b� W�) ;`���[���� �c =QH ]� [ ����������[���� �b`�[���� �����[�ba ]� PO? c[����
���[�b�+ OY�b�Yb .4-� 5//�5/2 %.663&+
4T�����ba�b�b���
0/+ P`�[�b�]b��) ;+ J+ � H��b�) G+ M+ M�aF��*0)1)2*M07 [ �b���[���� �b��� ]b��bb� �������b ���[�b� [�a Tb ��[�� J+*E+ G����� [�a ���b� �b�]b�� �c ��� �[]��[���� c�� �b��c�� [a��`b [�a
����[��ba `[�`��� ����[��+ @b�� 61� 2�5 %.665&+ a��`�������+ E+Q+ �� [� F��b��[����[� M���b Q�[�b����� Cb���� �c ��b Tb��`��b Q����+

70�
© 1999 Macmillan Magazines Ltd
K;QROB � SLI 1-/ � PRMM � /2 KLSBJ=BO .666 � ���+�[���b+`��
�B�aB� 8��a9cB�

P�b�S�b���W ���S�b��b�
c�� S��b���W a��bS�b�
Jb�b� G& -S��b�
))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))

HR�� a���� R�b ��� �� ab�b����b�� c�� ��b ��bR��b�� �c R����T a��bR�b�� ��T��a��� R����R� R��b���T �������� R�a R����T ab��R�����)
P�b�b ��bR��b��� R�b SR�ba �� ������b�b��� �� b������� ��b�R��b� �� �� R Sb��b� ��ab���R�a��� �c ��b Tb����R� R�a ���bT��R�
�bT�R����� ������ba �� R����T a��bR�b�) 4������� ���� R��b����� �R� Sbb� c�T��ba �� R����R� ��bR��b��� ��R� ����S�� ��b R����T
a��bR�b ���Tb�� ����a �R�b R����TR���� �� R�� R����T a��bR�b�� R� ��b� �c�b� T���T�ab) H��� �c ��b �R�� �b� ��b�R��b� ��
ab�b����b�� R�b R��ba R� ����S����� T�����b��� �c ��b R��b���T ���R��R���� �b�����b� S�� �� ��b c����b ��b�b R�b �bR� �����S�����b�
c�� ��b ab�b����b�� �c ��b�b��R���b R�a b�b� T��R���b ��bR��b���)

9����Y a��bW�b�' [``���� c�� [ �[��b ���������� �c �b[��� `[�b ab�b��� ����]����� �c ��b`��` ���[��[���� �ba�W���� [�a) ]b`[��b
��b�a��� �� ��a�����[���ba `������b�) [� ��b�b `��a������ [�b �[�� �ba�[���� �[�b ]bb� �����`[�ba �� [����` a��b[�b�) ��b�b [�b
`�����) �b�����b�� [�a `���b���� ��`��[]�b+ Q�b�b �[� ]bb� [� �b�b�[� ��`� a���� �� ab�b����b��+ @������b� �[�b [ `����`[� ���b ��
b������� ���b���b�� ]� ��b ��[��[`b���`[� `���[��b� �� ��b ��b [��b���` ���[��[���� ���`b�� [�a F �b��b� a���� ��[� ����]�� ��b
�b[�`� c�� �b� a���� �� ���� �����[]�b �[��b�+ ?���b�� ��b�[��b� `������b� ��[� ������b [��b���` ���[��[����) [� �b�� [� `������b�
c�� W����W [�a �������� [�b bccb`���b �� ���� �[��b���) ��b�b[� ��[� ��a��[�b ��b ���[��[���� ���`b��+ F `����ab� [���*���[��[����
��b[��b�� c�� [����` ab��[����� �� �b�� bccb`���b %Q[]�b .&+ a���� ���� [ ]��[ab� ��b`���� �c [`����) ��`��a��� ]��[a*��b`����
;�[����[`��` ���`� �� ��b[�[]�b ���� [a�b�[���b %b���b�����b& ]�� �����������b��[���) c�����ba ]� a���� ��[� �[� �[�b [ ���b
��b�b �� [ �b[�`� c�� ��b�b����b ��b�[��b� c�� ���`b���]�b �[��b���+ �b�b`���b ����]����� bccb`� �� ��b [��b���` ���`b��+ C��[���) F a��`���
Q�b�b �� [ �bba c�� �b� ��b[��b��� �� ab[� ���� ���b �b�b�b [����[ ��b[��b�� ���[�b��b� ��[� �[� ��b�b�� ��b ab�b����b�� �c [��b���`
��[� �� `���b���� ��� �b�� `�������ba ]� ���� a��b� �c ���[�ba a��b[�b�+
`����`���b���a� [�a [ �bba c�� [ �[cb ��[� �ba�`[���� ��[� ����a
]b bccb`���b �� [�� [����` a��b[�b�) [� ��b� �c�b� �``�� ���b��b�+ Q�b :����T���b���a�
ab�b����b�� �c �[cb [�a bccb`���b ��[� ��b�[��b� �[� ab�b�a �� ��b ?����`���b���a� [�b ��b ���� bccb`���b ��b[��b�� `���b���� [�[��[]�b
a��`��b�� �c ��b[��b��� ��[� [�b ���b ��b`��` c�� ��b [����` a��b[�b c�� [����` a��b[�b� [�a ���� a��b� �c ��[� `����`���b���a� ����a
���`b��) �� ��ab� �� [���a ��ab bccb`��+ `������ [����� b�b�� [����` �[��b��+ E��b�b�) ����b��` ��ab bccb`��
Kb� ��b�[��b� c�� W��b���Y a��bW�b� �[�b ab�b���ba ]� ��������� ����� ��b a��b ��[� `[� ]b ���b� ��b� ���� �b���a�) [�a ���� �ba �� ��b
b������� `�[��b� �c a��� �� ]� a��`��b���� �b� `�[��b� �c a��� ab�b����b�� �c ����`[� ��b���a�+ Q�b�b �� �����b a��]� ��[� ���[�ba
������� �b�b[�`�+ ;a�[�`b� �� ��ab���[�a��� ��b ���b`��[� `����`���b���a� �[�b �b����������ba ��b ��b[��b�� �c [����[ [�a [�b
�b`�[����� �c [���� �[�b �ab����ba �b�b�[� �b� �[��b�� ��[� ��� ����*���b ��b[��b�� c�� `�����` [����[ �� �[��b��� �c [�� [�b�
����� �b[a �� �b� ��b�[��b� c�� [��b���` a��b[�b� �� ��b c����b.+ [�a �b�b���� �c a��b[�b/+ K[�[� ��b���a� [�b [��� ��b ���� bccb`���b
Q��� �b��b� ����[���b� ���b �c ��b [�b[� ��b�b �b� a���� [�b �� ��b[��b�� c�� [��b���` ��������0+ Q���`[� ��b���a� c�� [����` ab��[�����
ab�b����b�� c�� [����` a��b[�b�+ J��� [��b����� �� c�`��ba �� [�b [���`�[�ba ���� ab��[� [������) ]�� [�a ���� �[� �b����`�ba ��b
[����[) ��b [����` a��b[�b ���� ��b ��b[�b�� `����`[� [�a b`�����` ��b �c `����`���b���a� �� ��b �[�[�b�b�� �c bY�b�W+ Kb�*�b�b�[����
���[`�) ]�� ��b[��b��� ��[� [�b bccb`���b [�[���� ��b ��ab������ ���[�ba `����`���b���a� c�� [����[) ��`��a��� ]�ab����ab) ����`[*
[����` a��b[�b ���`b�� ����� ]b bccb`���b [�[���� [�� [����` a��b[�b�) ���b �������[�b [�a ���b�[���b c���[�b) �[�b [ ���� �b�b� �c [���*
���`� `������� �``�� ���b��b�+ ���[��[���� [`���� ���� �����[� ��ab bccb`��) [� ��b ��[����ba
=���`��a��[���� [�b ��ba c�� ������� �b��bc �� [����[) ]�� �[�b c�[`���� �c a��� �� �[��b�� �b���ba ]� �b�[��` �b�[]�����/+ E��*
�� bccb`� �� ��b ��ab������ ���[��[���� ���`b��+ F��[�ba ./* b�b�) ��b�b a���� [�b []���]ba c��� ��b ���� �� �[�[� ��`��[ [�a ��
[a�b�b���` [������� [�b �[cb [�a ������ bccb`���b ]���`��a��[���� �[� �[�b ���b ����b��` bccb`�� [� ���� a��b�+ Q�b�b �[� ��b�bc��b
[�a �� �[� ����ba �������]�b �� ��a ���b� `�[��b� �c a��� ��[� [�b ]bb� [ �b[�`� c�� `����`���b���a� ��[� [�b �b�[]����ba ��`[���) �� ��[�
]b��b�+ Q�b� �b�[� [���[� ������ ���`�b ]� ��`�b[���� ��b `��`b�* ��b�b �� �b�� ���� �c ����b��` []�������� c��� ��b �b����[���� ��[`� ��
��[���� �c `�`��` ;JM [�a ]� ��b���� ���[����� `�[��b��+ L��b� ��b ����+ =�� ��b�b Z��c� ��b���a�$) ��`� [� ]�����`��� /.*�������[�b
`�[��b� �c a��� ��[� ����` ��b�b bccb`��) ��`� [� �������a�b��b�[�b [�a ����ba[�b) ����ba �� �[�b ���� bc�`[`� �� `����`[� ���a�b�) [�
����]����� �� ���[����� `�[��b� ��b�b��) �[�b ��� ����ba �� ]b ��b� [�b �b�[]����ba ��� �[��a�� ]bc��b ��b� b�b�� ��b�� [���*
bccb`���b [� ]���`��a��[����) [� ��ab bccb`�� �[�b �����ba ��b a��b ��[� ���[��[���� [`����+ Kb� ��c� ��b���a�) ��`� [� `�`�b����ab) �bb�
`[� ]b [a������b�ba.+ F� �� �����b�� ��[� ���b� ]���`��a��[���� ��[� �� ]b ���b ���������1) [�a `����`���b���a� ��[� [�b ��[`���[�ba ��
[�b ���b bccb`���b ��[� ./*[������� ���� ]b ab�b���ba [�a [�� �c ��b ��[��[ [�b ��� �� ab�b����b��+ ?����`���b���a� [�b ������ bccb`���b
[��b����� �[� ����`�ba �� ��b ab�b����b�� �c ��b[��b��� ��[� �� `���������� [����` a��b[�b�) [�a ��b�b �� ��`�b[���� b��ab�`b ��[� �c
�����b�� �� ��b�b�� ��b [����` ���[��[���� ���`b��+ ��[��ba b[��� ��b� �[� ��b�b�� ���b �c ��b ���b�b���]�b [���[�
F ]b��� ]� a��`������ `����`���b���a�) ���`� �b�[�� ]� c[� ��b �[������� �� [����[/+ E��b�b�) ��b� a� ��� `��b ��b a��b[�b [�a
���� bccb`���b ��b[��b�� c�� [��b���` a��b[�b�) [� ��b� �����ab ��b [��b���` ���[��[���� �b`��� ��b� ��b[��b�� �� �����ba+
��[�a[�a [�[���� ���`� �b� ��b[��b��� [�b ��a�ba+ J[�� �b� ;a�[�`b� �� ��ab���[�a��� ��� `����`���b���a� �����b��
`�[��b� �c a��� [�b �� ab�b����b�� [�a ���� �b�� a��b����� ���������� ���[��[���� [� [ ���b`��[� �b�b� �[� �b[a �� ��b ab�b����b�� �c
��b c[`� ��[� ��b�b [�b �[�� �����]�b ��b�[�b���` �[��b��) ���� �c �[cb� ��b���a�) �� a���� ��[� ����` ��b�� �b� [���*���[��[����
���`� [�b �����b��ba ]� `����`���b���a�+ Q�b �����b�� [����[`� �� �� [`�����+ ?����`���b���a� ]��a �� [ `�������` ���`�`����`��a �b`b����
���`� ��[����`[�b� �� ��b ��`�b�� [�a ]��a� [� [ ����a��b� ��
' Qb��� �� ��[��` [�b ab��ba �� ��b �����[�� �� �+ =06+ AK; �� [`���[�b �b�b�+ Q�b ����`��[� [`���� �c `����`���b���a� �� ��

K;QROB � SLI 1-/ � PRMM � /2 KLSBJ=BO .666 � ���+�[���b+`��


© 1999 Macmillan Magazines Ltd 70�
�B�aB� 8��a9cB�

Corticosteroids

Glucocorticoid receptors
GR dimer
GR monomer

DNA binding Inhibition of transcription factors


trans-activation NF- κ B, AP-1, NF-AT, etc.

trans-repression

Side effects Inflammatory proteins


Anti-inflammatory
(metabolic, cytokines, enzymes,
proteins
endocrine) adhesion molecules, etc.

B����b - A����`�[���� �c [���)���[��[���� bccb`�� c��� ��ab bccb`�� �c `����`���b���a�� ��`� [� [`���[��� ����b��). �9M).�( ��`�b[� c[`���)�: �KC)�:� [�a ��`�b[� c[`��� �c
;����`���b���a� ]��a �� ���`�`����`��a �b`b����� �DN� ���`� a��b���b �� ]��a �� AK9 [�a [`���[�ba P `b��� �KC)9P�( ]� ���b�[`���� �c DN �����b�� ���� ��b�b ��[��`������� c[`����
��`�b[�b ��[��`������� ��a.I�)[`���[����� [�a ���� �ba�[�b� ��b ����b��` ��ab bccb`�� �c ��a.I�)�b��b������+ O��b `����`���b���a� �Va����`�[�ba ��b���a��� [�b []�b �� �b�b`���b��
`����`���b���a�+ I��� �c ��b [���)���[��[���� bccb`�� �c `����`���b���a� [�b �ba�[�ba ]� ����]�� �a.I�)�b��b����� �� [ ��b[�b� b��b�� ��[� �a.I�)[`���[����+
����]����� �c b���b����� �c ���[��[���� �b�b� ��[� [�b �b���[�ba ]� ��[��`������� c[`����(

�����b�� �������b ���[��[���� �b�b�) ��`��a��� `������b�) �������� b����b 2�*�������b�[�b %2*IL&) [�b ���b�� ]���`��*
���[��[���� b����b�) [a�b���� ���b`��b� [�a ���[��[���� `������`���� [�a ��a�`b�� �c ��[��[ b��a[����) [�a ��b�b �� ���b
�ba�[��� �b`b�����) [�a ���� �� ��� `����`���b���a� [�b �� bccb`���b b��ab�`b ��[� ��b� �[� ������b b����������` ���[��[����6+ 2*IL
�� `����b� ���[��[���� `��a������+ J��� �c ��b [���*���[��[���� ����]����� %���b����& [�a `���b����*�b������b�b �b`b���� %?��*IQ.&
[`����� �c `����`���b���a� `[� ]b [``����ba c�� ]� ����]����� [��[������� %��[����[��) �[�����[�� [�a ����b���[��& �[�b ]bb�
��[��`������� c[`����) ��`� [� [`���[��� ����b��*. %;M*.&) ��`�b[� ab�b���ba c�� ��b ��b[��b�� �c [����[) [�a �����]�� ���b� [����`
c[`���*�= %KC*�=& [�a ��`�b[� c[`��� �c [`���[�ba Q `b��� %KC*;Q&) a��b[�b�+ F� `�[��b��b ���a�b� ��b� �ba�`b [��b��b�* [�a b�b�`��b*
��[� �b���[�b ���[��[���� �b�b b���b�����2+ Q�b�b bccb`�� [�b ��a�`ba [����[) [� �b�� [� �b�b�[� ���b� `�[��b��b�+ F� `����`[� ���[��
�ba�[�ba) [� �b[�� �� �[��) ]� ����]����� �c `��b*������b [`b���[���� ��b� ������b [����[ ��������) ���� c��`���� [�a �ba�`b ��b �bba
Ib� V����V���b���a�+ P���b��` ��ab bccb`�� �c `����`���b���a� [�b c�� �b�`�b ]���`��a��[��� ��b[��b��6+ ; �[��� [a�[��[�b �� ��[� ��b�
�ba�[�ba �[��b�� ������� AK; ]��a���) �� ��[� �� �[� ]b �����]�b �� [�b bccb`���b ��[��� [�a) �� c[�) ��b�b [�b �� �b����� `�[��*��b`��`
a����`�[�b ��b [���*���[��[���� bccb`��) �[���� �ba�[�ba ]� bccb`��) [������� �b[a[`�b �``��� �� ���b �[��b���+ E��b�b�) ��b�
��[��`�������*c[`��� ����]�����) c��� ��b�� ��ab bccb`�� %C��+ .&+ [�b ���� �b[��� bccb`���b �� [����[) [������� ���b �[��b��� %b�b�
Pb�b�[� a����`�[�ba `����`���b���a� �[�b ��� ]bb� �����b���ba [�a ���� �b�b�b a��b[�b& �[� �[�b [ �������� ������b�b��+ F� �� ��� �b�
[ �b�[�[���� ]b��bb� ��W��*[`���[���� %AK; ]��a���& [�a ��W��* �����]�b �� ��ba�`� ���`� �[��b��� ���� �b����a ]b��) [������� ��b�b
�b��b����� %��[��`�������*c[`��� ����]�����& �[� ]bb� ab������[�ba �� ���b b��ab�`b ��[� �[��b��� ���� [������*�b������b [����[ a� �b��)
�� �b�b �b����b� ����b�� [�a �� ���[`� `b��� �� �����3+ T�b��b� ���� [� �[� ]b b��b`�ba c��� ���a�b� ������� ��`�b[�ba �b������b�b
���� ��[���[�b �� �� ���� a�ccb�b�`b� �[� ��� �b� ]bb� ab�b����ba [�a ���a�`���� �� ��b�b �[��b���.-+ F� �� �����]�b ��[� �b�b��`
]b`[��b [�� `����`���b���a� �[�b �� ]��a �� [ �����b `�[�� �c ���`�* ������������� �� ��b 2*IL �[���[� �� ?��*IQ. �b`b����� �����
`����`��a �b`b����) [ �[��b �b�[�[���� �c bccb`�� �[� ��� ]b �����]�b+ ��ba�`� �b����ab�� �� ��b c����b..+ ;������� ��b�b [�b ���b �b[����
Fab����`[���� �c ��b �[��� �[��b�� c�� `����`���b���a [`����) ��`� [� c�� �������� ��[� [����b������b�b� �[� �[�b bc�`[`� �� [��b���`
KC*�=) [`���[���� �c `;JM*�b�����b b�b�b�� ]��a��� ����b�� ��������) �b`b�� `����`[� ���a�b� �[�b ����� �� ]b�b�� `���[�ba
%?OB=&*]��a��� ����b�� %?=M& �� [`b���[���� �c `��b ������b�) ���� �[�[� `����`���b���a�./+
�[� ]b [ ���b ��������� [����[`� �� ��b c����b+ L��b� �ba�S��� ����T�����+ Pb�b�[� ���b� ����]����� �c ���[��[����
�ba�[���� �[�b ]bb� �b��ba �� [����[ [�a �������� ���� a��[������*
Hba�R��� R��R������� ��� bccb`��) ��`��a��� ����]����� [�a �b`b���� [��[������� �c �����*
J[�� ���[��[���� �ba�[���� [�b ������ba �� [����` a��b[�b�) [�a ]��[�b �����b���) [��[������� �c ��[�b�b� [`���[���� c[`���) [�a
�� [����[ ��b� 2- a�ccb�b�� �ba�[���� �[�b ]bb� �ab����ba4+ Q��� ]�[a������ [�a �[`������� [��[�������+ F���]����� �c ���b�
�����b� ��[� ����]����� �c �����b �ba�[���� ����a ]b �����b�� �� ]b �c �ba�[���� �b�b�[�� �� [����` a��b[�b� [�b �� ab�b����b��+ Q�b�b ��
�[��� `����`[� ]b�b��+ Vb� ���b �ba�[��� [��[������� �[�b ]bb� ��`�b[�ba ���a�`���� �c �����` ���ab %KL& �� [����[ [�a ��������)
c���a �� ]b ��bc�� �� ��b[���� [����` a��b[�b�) ��a�`[���� ��[� ��b�b ���� b��ab�`b c�� ��`�b[�ba b���b����� �c ��a�`�]�b KL �����[�b
�[� �[�b [ ���b a����[�� ���b+ %�KLP&+ KL �[� `�����]��b �� �[��a��[�[���� [�a ��[��[ b��*
7�������S���b�+ E���[���b E.*�b`b���� [��[������� �[�b [ ���� a[���� [�a �[� ]bb� �����`[�ba �� b��������� �b`�����b�� [�a
������� �� ��b ��b[��b�� �c [����` a��b[�b�+ L�ab� [�������[���b� ������[�.0+ Pb�b`���b ����]����� �c �KLP [�b ��� �� ab�b����b��
��`� [� ����b��[���b [�a `������b���[���b) ���`� `[��ba �ba[����)
�[�b ��� ]bb� �b��[`ba ]� [ �b� �b�b�[���� �c [�������[���b� ��`�
[� ���[�[a��b [�a cb�[cb�[a��b) ���`� [�b ��`� �b�� ���b�� �� �ba[�b+
DEG�b � 1���b�� ��b�E��b� c�� E����T a��bE�b�
Q�b�b a���� [�b bccb`���b �� �������� [�a �ba�`b ��`� �� [����`
ab��[�����) ]�� �[�b �� `�b[� ]b�b�� �� [����[5+ Kb� [���* 9����P 9��b���T BT�b�P 9����T 9�P����P���
����[���b�) ��`� [� `b�������b) b][����b [�a [��b�����b) �[�b ]bb� �������� T�����T�������
N���TP� ��� ��� �� ��� �
`�[��ba �� �[�b [aa�����[� [���*[����[ bccb`�� ��[� [�b ��� �ba�[�ba T����T���b���a�
������� E.*�b`b���� ]��`�[ab+ Q�b�b bccb`�� ��`��ab [� ����]����� :���T��a��P���� ��� � � � ����Pa�b�P���b�
N�b��������b �� � � � �
bccb`� �� b��������� `�b���[��� [�a [a�b�b�`b �� b�a���b��[� `b���) ;�����b� � � � �� �
[�a ����]����� �c b��������� �b`�����b�� ���� [����[��` [���[�� [c�b� 9�������P���b� � �� � � �
W��b��b� `�[��b��b+ 9����b������b�b� � � � � �
+++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++
7����b������b�b�+ ?���b���� �b������b�b�) �b�b�[�ba c��� ��b �[�b* Fb�7 ���( ������ bccbT���b8 ��( bccbT���b8 �( �bP��� bccbT���b8 � ��bccbT���b+

70�
© 1999 Macmillan Magazines Ltd
K;QROB � SLI 1-/ � PRMM � /2 KLSBJ=BO .666 � ���+�[���b+`��
�B�aB� 8��a9cB�

]�� �[�b ��� �b� �b[`�ba `����`[� ���a�b�+ B�a���b���� �[�b ]bb� Transcription factor
�����`[�ba �� ]���`��`������`����) ������ ���`�b ���b���[��[ [�a Transcription
factor inhibitor Cytokine gene
�]�����) ���� bccb`�� �ba�[�ba ]� b�a���b���*; [�a b�a���b���*=
�b`b�����.1+ J��ba b�a���b��� [��[������� �[�b ��� ]bb� ab�b���ba Antisense
oligonucleotide Synthesis
[������� ��b� �[�b ��� �b� ]bb� �b��ba �� [����[8 ]�� �c ��b�� inhibitor
����`��[� bccb`� �� �� ����]�� [���[� �b��ab����� ��b� �[� ����b mRNA
Cell of origin
a�c�`��� �� �b�� �� `����`[� ���a�b�+
P����S�b ����T�����+ JW��(Yb�� �����[�b �[� �b�b�[� bccb`�� �� [��* Soluble
receptor
�[��) ��`��a��� ��`�b[���� �b�������b�b�� �c [���[� ������ ���`�b Monoclonal Cytokine
antibody
�� `������`����) ��`�b[���� ��[��[ b��a[����) ���b���[���� b�����* Receptor
���� �b`�����b�� [�a ������[���� �]��]�[�� �����cb�[����+ P��b �c Receptor
antagonist
��b�b bccb`�� [�b �ba�[�ba ]� [`���[���� �c ��b ����b��[�b*[`���[�ba
Target cell
�b`b����) M;O/+ ; �����[�b ����]���� ;M?033 �� bccb`���b �� [ ��bb� Kinase
��ab� �c [��b��b�*��a�`ba [����[.2) ]�� �[� ���� ������ bccb`���b �� inhibitor Signal transduction
[����[��` �[��b���.3+ J��b ���b�� �����[�b ����]����� [�a M;O/
Transcription
[��[������� [�b ��� �� ab�b����b��+ factor inhibitor

:������b ��a��R����
J������b `������b� �[�b ]bb� �����`[�ba �� ��b �[������������� �c
[����` a��b[�b�) [������� ���b `������b� �[�b [ ���b `����`[� ���b �� B����b . O��[�b��b� ��ba �� ����]�� ��b ���a�`���� �� bccb`�� �c `������b�+
[����` ���[��[����.4+ Q�b�b [�b �b�b�[� �����]�b [����[`�b� ��
����]����� ��b`��` `������b�+ Q�b�b ��`��ab ��b ��b �c a���� ��[�
����]�� `������b �����b��� %���`�`����`��a�) `�`�������� ; [�a
�[`�������&) ���[���ba ]��`���� [���]�a�b� �� `������b� �� ��b��
�b`b�����) ����]�b �b`b����� ��[� Z��� ��$ �b`�b�ba `������b� �� 7���(DE(-0+ Q�b�b �� ��`�b[���� b��ab�`b ��[� FI*.0 �� ��`b ����`�
�b`b���� [��[������� [�a a���� ��[� ]��`� ��b ����[�*��[��a�`���� �[�� �c ��b cb[���b� �c [����[) ��`��a��� ;EO [�a ��`��
�[���[�� [`���[�ba ]� `������b� %C��+ /&+ L� ��b ���b� �[�a) ��b�b ���b��b`�b����) ��ab�b�ab���� �c b����������` ���[��[����/2+ F�
[�b `������b� ��[� �����b�� ��b [��b���` ���[��[���� ���`b�� [�a �� [��� [ ���b�� ��a�`b� �c b��[��� �b`�b���� c��� [���[� b����b��[�
��b�b �[� �[�b ��b�[�b���` ���b���[�+ `b���/3+ FI*.0 ����[�� ������� ��b FI*1*�b`b���� �*`�[��) ]�� �[�
7���(DE(2+ F��b��b���� %FI&*2 �� `��`�[� �� ��`�b���[���� ��b b�����* [��� [`���[�b a�ccb�b�� ����[`b����[� �[���[��/4) �� ��[� �� �[� ]b [�
�����` ���[��[���� �c [����[.5 %C��+ 0&+ =��`���� [���]�a�b� �� FI*2 ������[�� �[��b� c�� ��b ab�b����b�� �c �b� ��b�[��b�+
����]�� b����������` ���[��[���� [�a W���W� ���b��b�������b�b�� 7���(PIC+ Q�����*�b`����� c[`��� %QKC&*� �� b���b��ba ��
%;EO& �� [���[� ��ab�� �c [����[) ��`��a��� ����[�b�+ Q��� [����[��` [���[�� [�a �[� ]b ������[�� �� [����c���� [����[��`
]��`���� bccb`� �[� �[�� c�� �� �� 0 ������ [c�b� [ �����b ���b`����) ���[��[����) ������� ��b [`���[���� �c KC*�=) ;M*. [�a ���b�
�[���� ��b[��b�� �c `�����` [����[ ���� ��`� [ ��b�[�� [ cb[��]�b ��[��`������� c[`����+ F� ��b��[���a [�������� [�a ���[��[����
�����������+ E��[���ba ����`���[� [���]�a�b� �� FI*2 �[�b ��� ]��b� a��b[�b [ ]��`���� [���]�a� �� QKC*� %�������[]& �[�
]bb� ab�b���ba [�a [ �����b ���b`���� �ba�`b� ]���a b���������� c�� ���a�`ba �b�[��[]�b `����`[� �b�����b�) b�b� �� �[��b��� ��� [�b
�b�b�[� �bb�� [�a ��b�b��� b��������� �b`�����b�� ���� ��b [���[�� �b�[���b�� ���b�������b �� ��b���a�/5+ P�`� [���]�a�b� �� ����]�b QKC
[c�b� [��b��b� `�[��b��b.6+ E��b�b�) ���� ��b[��b�� �[� �� bccb`� �� �b`b����� [�b [ ����`[� [����[`� �� [����[ ��b�[��) �[���`��[��� ��
��b b[��� �� �[�b �b�����b �� [��b��b� `�[��b��b �� �� ;EO) ��a�`[�* �[��b��� ���� �b�b�b a��b[�b+ Q�b�b �� [��� [ �b[�`� c�� ��[��*
��� ��[� b���������� �[� ��� ]b `����`[� c�� ��b�b �b�����b�+ P����[� ���b`��b ����]����� �c QKC) �c ���`� ��b ���� ��������� [�b
��a���� �[�b ]bb� �b����ba ��b������� �� ��`b ��b�b [���*FI*2 ����]����� �c QKC*� `���b����� b����b [� ��b�b `���a ]b ���b�
[���]�a�b� �ba�`ba b��������� �b�����b� �� [��b��b�) ]�� ��� ;EO) ��[���+
��b�b[� ;EO �� �ba�`ba ]� [���*?A1 [���]�a�) ���`� ab��b�b� 8�b�����b ����T�����+ @�b�����b� [�b `�b��[���[`�[�� `������b
�b��b� Q `b��� %P� Yb���&/-+ I���*�b�� `����`[� ���a�b� [�b ��� �� ���b`��b�+ ?�b�����b� ��`� [� O;KQBP) J?M*0) J?M*1 [�a
�����b��) �[���`��[��� �� �[��b��� ���� ���b �b�b�b a��b[�b+ K��* b��[��� �[� ]b `��`�[� �� ��b �b`�����b�� �c b���������� �� [����`
�b���a�` FI*2*�b`b���� [��[������� ����a ]b [� [���[`���b [��b��[���b �[��b���8 [�� �c ��b�b `�b�����b� [`� �� [ `����� �b`b����) ��b
[�a ��b�b �� [ �b[�`� c�� ��`� `������a� ����� ���b`��[� ��ab�* ??O0 �b`b����) ��[� �� b���b��ba ��ba����[���� �� b����������/6+
���� �c ��b FI*2*�b`b���� �*`�[�� [�a ������� �[��b*�`[�b �������* ;� [���]�a� �� ���[� ??O0 ]��`�� ��b `�b���[`��` �b�����b �c
��� �`�bb����+ ���[� b���������� �� [�� `�b�����b�0-+ Q�b ��a��ba `�b�����b
7���(DE(1+ FI*1 �� `����`[� c�� ��b �����b��� �c ���������X���� B �b�*O;KQBP �����[��� ]��`�� ??O0 �b`b����� [�a ����]���
%F�B& ]� = ������`��b� [�a �� [��� ������ba �� b��������� �b`����* b��������� `�b���[`��` �b�����b� �� `�b�����b�0.+ ?�b�����b
�b�� �� ��b [���[�� %�bb �b��b� ]� ?���� � H�b�[a�[�a) ���� �b`b����� [�b D*����b��*`����ba �b`b����� ���� ��b ����`[� �b�b�*
�����b�b��&+ FI*1*�b`b���� ]��`���� [���]�a�b� ����]�� [��b��b�* ��[���b�]�[�b*��[����� �b��b��� [�a [�b ��b�bc��b �[�b [ ���*
��a�`ba ;EO) ��X�b�(Yb�� �b�[��[��[ [�a ������[�� b����������[ �� ��b� ����`���b ��[� ��b �b`b����� c�� ���b� `������b�+ K��*�b���ab
[ �����b ��ab�/.+ F���]����� �c FI*1 �[� ��b�bc��b ]b bccb`���b �� ����]����� �c ??O0 �b`b����� [�b ��� �� ab�b����b�� [�a �����a ]b
����]����� [��b���` a��b[�b�) [�a ����]�b FI*1 �b`b����� [�b �� `����`[� �b�[���b�� �[cb [� ��b a�����]����� �c ??O0 �b`b����� �� �b����`�ba ��
ab�b����b�� [� [ ���[�b�� �� ����]�� FI*1) ���� ���b ��b�����[�� b����������) Q�/ `b��� [�a XW�������+
b��ab�`b �c bc�`[`� ]� �b]����[���� �� ��ab�[�b [����[//+ FI*1 [�a 7���(���S��S���� V������b�+ P��b `������b� �[�b [���*���[��[����
��b `���b�� �b�[�ba `������b FI*.0 ����[� ������� [ ��[�ba ���c[`b bccb`�� �� [����` ���[��[���� [�a ��b�bc��b �[�b ��b�[�b���`
�b`b���� ��[� [`���[�b� [ ��b`��` ��[��`������� c[`���) ����[� ��[��* ���b���[�0/+ ;������� �� �[� ��� ]b cb[��]�b �� `���*bccb`���b ��
a�`b� [�a [`���[��� �c ��[��`������� 3 %P�[�*3&8 ab�b���� �c ��b P�[�*3 [a������b� ��b�b ����b��� [� ����*�b�� ��b�[��) �� �[� ]b �����]�b ��
�b�b �[� [ �����[� bccb`� �� ���`�*��� �c ��b FI*1 �b�b/0+ Q��� �[� �ba ab�b��� a���� ��[� ��`�b[�b ��b �b�b[�b �c ��b�b b�a��b���� `���*
�� [ �b[�`� c�� ����]����� �c P�[�*3) [������� �� ���� ]b a�c�`��� �� ���b� �� [`���[�b ��b�� �b`b����� [�a ��b`��` ����[�*��[��a�`����
ab���b� ��b�b ����[`b����[���+ ;� b�a��b���� ����]���� �c PQ;Q�) �[���[��+ FI*.*�b`b���� [��[������ %FI*.�[& ]��a� �� FI*. �b`b�����
�����b���� �c `������b ����[����� %PL?P*.&) �� [ ���b�� ����]���� �c [�a ]��`�� ��b [`���� �c FI..+ F� b��b���b��[� [���[�� �� �ba�`b�
FI*1 ����[����� �[���[�� [�a �ccb�� [ �b� ��b�[�b���` �[��b�/1+ ;EO00 [�a `����`[� ���a�b� [�b ��ab��[�+

K;QROB � SLI 1-/ � PRMM � /2 KLSBJ=BO .666 � ���+�[���b+`��


© 1999 Macmillan Magazines Ltd 700
�B�aB� 8��a9cB�
Immunomodulators
T lymphocyte CyA, tacrolimus, rapamycin
(Th2 cell) mycophenolate, brequinar

IL-4, IL-5
Anti IL-4, anti-IL-5

Eosinophil
recruitment Adhesion blockers
VLA4 inhibitors, anti-selectins

Chemotaxis
Eotaxin, RANTES, MCP-4 CCR3
CCR3 antagonists, met-RANTES
Eosinophil
survival Corticosteroids
IL-3, IL- 5, GM-CSF Lidocaine
(Apoptosis) p38 MAPK inhibitors

Airway hyper-responsiveness

B����b / F���]����� �c b����������` ���[��[����+ Ob�b�[� ���[�b��b� [�b �����]�b �� ����]�� F;9I).�( ]��`�[ab �c `�b�����b �b`b����� �� b���������� �;;N0� [�a ��a�`���� �c
b����������` ���[��[���� �� �����b�( ��`��a��� ��������a��[����( ����]����� �c a������ [��������+
`������b� �FH)1 [�a FH)2�( ����]����� �c `����`[� [a�b���� ���b`��b� �SH91( �b�b`���� [�a

FI*.- �� [ ���b�� [���*���[��[���� `������b ��[� ����]��� ��b ��b[�b� ��b�[�b���` bccb`�) ���b� [����[`�b� ������b ab�b������
�����b��� �c �[�� ���[��[���� ����b���) ��`��a��� `������b� a�ccb�b�� `�[��b� �c [���*���[��[���� a����+
%QKC*�) ��[����`��b*�[`����[�b `�����*������[���� c[`��� M������a�b��b�S�b(1 ����T�����+ M������a�b��b�[�b� %MAB�& ]�b[�
%DJ*?PC&) FI*2 [�a `�b�����b�& [�a ���[��[���� b����b� a��� `�`��` ��`�b���ab� ��[� ����]�� `b�� [`���[���� [�a [� �b[�� ���b
%�KLP& ��[� [�b ��b�b���b��ba �� [����[01+ F�abba) ��b�b �[� ]b [ c[����b� �c b����b� �[�b ��� ]bb� a��`��b�ba+ Q�b��������b) ����
abcb`� �� FI*.- ��[��`������� [�a �b`�b���� c��� �WY����W�b� �� ��ba [� [� [����[ ��b[��b��) �� [ �b[� ]�� ���*�b�b`���b MAB
[����[02)03+ F� �b������ba [���[��) FI*.- �� bccb`���b �� �����b����� ����]����+ MAB1 �� ��b ��ba����[�� c[���� �c MAB� �� ���[��[����
��b ���[��[���� �b�����b �� [��b��b�) ��a�`[���� ��[� FI*.- ����� `b���) ��`��a��� �[�� `b���) b����������) Q ������`��b�) �[`��*
]b abcb`���b �� [����` a��b[�b�+ Ob`��]��[�� ���[� FI*.- �[� ��[�b�) [�a ����`���[� `b��� ��`� [� �b����� �b��b� [�a b����b��[�
����ba �� ]b bccb`���b �� `���������� ���[��[���� ]��b� a��b[�b) `b���13+ Q��� �[� ����b��ba ��[� MAB1 ����]����� ����a ]b ��bc�� [� [�
��b�b �����[� `������b� [�b b���b��ba) [�a �[� ]b ���b� [� [ �bb��� [���*���[��[���� ��b[��b�� �� [����` a��b[�b) �[���`��[��� [� ��b�b
���b`����04+ F� ��b c����b) a���� ��[� [`���b ��b �����b ����[�* �� ���b b��ab�`b c�� ��b�*b���b����� �c MAB1 �� `b��� �c [����`
��[��a�`���� �[���[�� [`���[�ba ]� ��b FI*.- �b`b���� �� a���� �[��b���14+ F� [���[� ��ab�� �c [����[) MAB1 ����]����� �ba�`b
��[� ��`�b[�b b�a��b���� ���a�`���� �c FI*.- �[� ]b ab�b���ba+ F� b��������� ������[���� [�a ;EO �b�����b� �� [��b��b�13+ Pb�b�[�
��`b) a���� ��[� b�b�[�b `;JM ��`�b[�b FI*.- ���a�`����) ]�� ���� MAB1 ����]����� �[�b ]bb� �b��ba �� [����[) ]�� ���� a��[���������
a�b� ��� �bb� �� ]b ��b `[�b �� ���[� `b���05+ �b�����+ L�b MAB1 ����]����) ?AM51-) �[a [ �[����[� ����]�����
F��b�cb���*b %FCK*b& ����]��� Q�/ `b��� [�a �����a ��b�bc��b bccb`� �� ��b �[�b �b�����b �� [��b��b�) ]�� �� ��� ]b��� c����b�
�ba�`b [����` ���[��[����+ F� �b������ba [���[��) �b]����ba FCK*b ab�b���ba15+ E��b�b�) ���� �c ��b MAB1 ����]����� �� c[� �b��ba
����]��� b����������` ���[��[���� ��a�`ba ]� [��b��b� b������b06 `����`[��� �[�b �[a ��[``b��[]�b ��ab bccb`��) �[���`��[��� �[��b[ [�a
%�bb �b��b� ]� ?���� � H�b�[a�[�a) ���� �����b�b��&+ =�� ��������) [�a ��`� ��ab bccb`�� �[�b �����ba ��b ��b �c ��b��������b+
[a�������[���� �c FCK*b ]� �b]����[���� �� [����[��` �[��b��� a�a Pb�b�[� ��b�� �[� ]b �����]�b �� ��b�`��b ��b�b ���]�b��+ F� ��
��� ������`[���� �ba�`b b����������` ���[��[����) [������� ���� �����]�b ��[� �������� �� a�b �� ����]����� �c [ �[���`��[� ��]���b �c
�[� ]b a�b �� ��b a�c�`���� �� �]�[����� [ ���� b����� `��`b���[* MAB1+ ;� �b[�� c��� ���[� MAB1 �b�b� �[�b ]bb� �ab����ba [�a
���� ��`[��� �� ��b [���[��1-+ ;��b��b� ��������b�[�� ��`�b[�b� b[`� �[� �b�b�[� ����`b �[��[���13)16+ Q��� �[��b� ��b �����]����� ��[�
FCK*b ���a�`���� ]� `��`��[���� Q `b��� �� �[��b��� ���� `����`[� ��]���b*�b�b`���b ����]����� �[� ]b ab�b���ba ��[� �[� ��b�b��b ��b
]b�b��1. [�a �� ��`�b[�ba ��b ���]b� �c `b��� b���b����� FCK*b �� [���*���[��[���� bccb`�) ����b �[���� �b�� ����b����� �� ��ab
�[�[� ]�����b� �c �[��b��� ���� [��b���` ��������1/+ bccb`��+ MAB1A �bb�� �� ]b �c �[���`��[� ������[�`b �� ���[�*
FI*./ �� ��b b�a��b���� �b���[��� �c Q�.*`b�� ab�b����b�� [�a �[���� `b���) ��`� [� Q ������`��b� [�a b����������) [�a �[� ]b [
ab�b����b� ��b ][�[�`b ]b��bb� Q�. [�a Q�/ `b���10+ FI*./ [a���* ���b ��b`��` �[��b�2-8 ��]���b*�b�b`���b MAB1 ����]����� [�b ��� ��
����[���� �� �[�� ����]��� [��b��b�*��a�`ba ���[��[����11 [�a ab�b����b��+
����]��� �b������[���� �� [��b��b��+ FI*./ �b�b[�b� FCK*b) ]�� �[� P�S��V�������(cSV��� ����T�����+ Q�[��`������� c[`����) ��`� [� KC*
[aa�����[� bccb`�� �� Q*`b�� a�ccb�b���[����+ Ob`��]��[�� ���[� FI* �= [�a ;M*.) [�b ������[�� �� ��b ��`�b���[���� �c [����[��`
./ �[� ]bb� [a������b�ba �� ���[�� [�a �[� �b�b�[� ����` bccb`�� ���[��[����2.)2/ [�a ���� �[� ������ba [ �b[�`� c�� ��b`��`
���`� [�b a�������ba ]� ���� b�`[�[���� �c ��b a��b+ F� ��`b) ]��`�b�� �c ��b�b ��[��`������� c[`����+ KC*�= �� ����]��ba �[���[���
[a�������[���� �c [� FI*./*[��b��b� c����� ����b�� �b����� �� ��b ]� ��b ����]����� ����b�� F�=) ���`� �� ab��[aba [c�b� [`���[���� ]�
ab�b����b�� �c [ ��b`��` Q�. �b�����b �� [��b��b�� �[��b� ��[� ��b`��` ���[�b�+ F���]����� �c F�= ���[�b� �� ��b ����b[���b) ��b
��b ����[� Q�/ �b�����b ���� F�B c���[����12+ Q��� ��a�`[�b� ��b �����c��`����[� b����b ��[� ab��[ab� F�=) ����a ���� ����]�� KC*
�����]����� �c ����� FI*./ �� �����ab [ ���b ��b`��` ������* �= [�a ��b�b �� [ �b[�`� c�� ��`� ����]�����+ Q�b�b [�b ���b �[���[���
��b�[��) ���`� ����� b�b� ]b `��[���b �c [����ba b[��� �� ��b `����b �``������ ����]����� �c KC*�=) ��`� [� ��b c���[� ���a�`� ���������)
�c ��b [����` a��b[�b+ [������� ���� `������a �� ����`+ Q�b�b [�b `��`b��� ��[� ����]�����
�c KC*�= �[� `[��b ��ab bccb`�� ��`� [� ��`�b[�ba ���`b���]����� ��
Ib� R���(���R��R���� a���� ��cb`�����) ���`� [� ]bb� �]�b��ba �� �b�b*a��������� ���a�b� ��b�
Q�b�b �[� ]bb� [� ���b����b �b[�`� c�� [���*���[��[���� ��b[�* `�����b��� �c KC*�= [�b ����]��ba2.+
�b��� ��[� [�b [� bccb`���b [� ���`�`����`��a� ]�� ���� cb�b� ��ab ?�`�������� ; [�a �[`������� ����]�� Q*������`��b c��`���� ]�
bccb`��+ T�b�b[� ��b [����[`� �� �� �bb� `����`���b���a� ���� [ ]��`���� ��b ��[��`������� c[`��� KC*;Q ]� ]��`���� [`���[���� �c

701
© 1999 Macmillan Magazines Ltd
K;QROB � SLI 1-/ � PRMM � /2 KLSBJ=BO .666 � ���+�[���b+`��
�B�aB� 8��a9cB�

Allergen

APC
IgE
Anti-CD23
Anti-IgE
CD23
B7-2 Anti-B7-2
MHCII
TCR CD28 Anti-CD28
IFN-γ

IL-12 Cyclosporin A
IL-18 Th2 cell – Tacrolimus
Rapamycin
Mycophenolate mofetil
Anti-CD4 (keliximab)
IL-4, IL-13
IL-5

B����b 1 F���]����� �c [����b�)��b�b����� `b��� �9M;�� [�a P�/ ������`��b�+ P�b�[��b� F�B)a���b� 9M;�( [�a ��b ��b �c ���)�b�b`���b ��������a��[���� �� `������b� ��[� ��� ��b
[�b ][�ba �� ����]����� �c `�)������[���� ���b`��b� �:4)/ [�a ;A/5�( ����]����� �c ][�[�`b [�[� c��� P�. `b��� ���[�a� P�/ `b���

`[�`��b����+ Q��� �b����� �� �����b����� �c FI*/) FI*1) FI*2 [�a DJ* L�b ���]�b� ���� ��b�b ���*��b`��` ��������a��[���� �� ��[�
?PC [�a �� �ccb�� ��b�[�b���` ���b���[� �� [����` a��b[�b� %�bb ��b� ����]�� ]��� Q�. [�a Q�/ `b���) [�a ��b�bc��b a� ��� �b����b ��b
]b���&+ ��][�[�`b ]b��bb� ��b�b `b��� �� [����+ Q�b� [��� ����]�� �����b��b�
F7M ���S�b ����T�����+ Q�b�b [�b ���bb �[��� �����b�*[`���[�ba Q `b��� %Q`. `b���& ��[� �[� ��a��[�b ��b ���[��[���� �b�����b+
����b�� %J;M& ���[�b �[���[�� [�a ��b�b �� ��`�b[���� �b`�������� Pb�b`���b ����]����� �c Q�/ `b��� �[� ]b ���b bccb`���b [�a ]b��b�
��[� ��b�b �[���[�� [�b ������ba �� `�����` ���[��[����20+ Q�b�b ���b�[�ba [�a ��b�b �� ��� [ �b[�`� c�� ��`� a����+
�[� ]bb� �[���`��[� ���b�b�� �� ��b �05 J;M ���[�b �[���[� ��[� �� 8b�� Sa�b���� T��V�b��+ F�����[���� �c ���[��[���� `b��� ����
]��`�ba ]� [ �b� `�[�� �c a����) ��b `������b �����b��[�� [���* �����b� �� ab�b�ab�� �� [a�b���� �c ]���a*]���b ���[��[����
���[��[���� a���� %?P;FA�&) ��`� [� P=/-025- [�a OTG34324+ `b��� �� b�a���b��[� `b��� ]bc��b ����[���� �� ��b ���[��[���� ���b31+
Q�b�b a���� ����]�� ��b �����b��� �c �[�� ���[��[���� `������b�) Q��� ab�b�a� ���� ��b`��` ���`�����b�� [a�b���� ���b`��b�)
`�b�����b� [�a ���[��[���� b����b�+ Q�b� [��b[� �� �[�b [ ��`��a��� ���b����� [�a �b�b`����) �� ]��� �b���`��b� [�a b�a�*
��bcb�b���[� ����]����� bccb`� �� �����b��� �c Q�/ `���[�ba ���� ��b��[� `b���) ���`� �[� ]b ���b���[�ba �� ���� ��`�b[�ba ]��a���
Q�. `������b�) ��a�`[���� ��b�� ���b���[� [����`[���� �� ��b ��b[�* [c����� �� �b�����b �� �[����� ���[��[���� ������� ��`� [�
�b�� �c [����` a��b[�b�21+ C����b����b) �05 J;M ���[�b ����]����� `������b� �� ����a �ba�[����+ J���`���[� [���]�a�b� ���`� ����]��
�[�b [��� ]bb� ����� �� ab`�b[�b b��������� ������[� ]� [`���[���� ��b�b ����[`b����[� [a�b���� ���b`��b� %F?;J�& �[� ��b�b��
[�������` �[���[��22+ T�b��b� ���� �b� `�[�� �c [���*���[��[���� ���[��[���� `b�� ������[����+ Q��� [ ����`���[� [���]�a� ��
a���� ���� ]b �[cb �� ����*�b�� ���a�b� �b�[��� �� ]b b��[]����ba+ F?;J*. �� b�a���b��[� `b��� ��b�b��� ��b b��������� ������[����
P������b ���S�b ����T�����+ P�� ���[�b �� [ ����b�� �������b ���[�b ���� [���[�� [�a ��b ��`�b[�b �� ]���`��[� �b[`������ [c�b� [��b��b�
��[� �[� [ �����[� ���b �� ����[����� �c ��b ����*[c����� F�B �b`b���� b������b �� �b������ba ����[�b�32) [������� ���� �[� ��� ]bb� c���a
%C`aOF& �� �[�� `b���+ F� ���*ab�`�b�� ��`b) �[��*`b�� ab��[���[���� �� ���b� ��b`�b�33+ Q�b ���b�[`���� ]b��bb� �b�� �[�b [����b� %SI;&*1
�� ����]��ba) ��a�`[���� ��[� ���� ����� ]b [� ������[�� ���b���[� [�a �[�`��[� `b��*[a�b���� ���b`��b %S?;J&*. �� ������[�� c��
�[��b� c�� ��b ab�b����b�� �c �[��*`b�� ��[]������� a����23+ P�� �� b��������� ���[��[���� [�a ���[���ba [���]�a�b� �� SI;*1
[��� ������ba �� W����b�*�b`b���� ����[����� �c = [�a Q ������`��b� %�1�.& �[�b ]bb� ab�b���ba34 %C��+ 0&+ P�[��*���b`��b �b���ab
[�a �� b��������� ������[� �� �b�����b �� FI*2 [�a DJ*?PC24) �� ����]����� �c SI;*1 �[�b ]bb� ab�b���ba ���`� [�b bccb`���b ��
��[� ��� ����]����� ����� �[�b �b�b�[� ��bc�� ]b�b�`�[� bccb`�� �� ����]����� [��b��b�*��a�`ba �b�����b� �� �b������ba ��bb�35+ F���]�����
[����` a��b[�b�+ ;����b� �������b ���[�b ��� �� �����b[� �c ���) [�a �c �b�b`����) �[���`��[��� I*�b�b`���) ][�ba �� ��b ����`���b �c ��[���*
[� ����]���� �c ��� ���[�b) MM.) �[� [� ����]����� bccb`� �� ���[�* Ib����) ����]�� ��b ����� �c ���[��[���� `b��� �� �b�����b ��
�[���� [�a �[��*`b�� [`���[����25+ =�� [� ��� [�a ��� [�b ��ab�� ���[�ba [��b��b� �� �b������ba ��bb�36 [�a ����]�� [a�b���� �c
a�����]��ba �� ��b �����b ����b�) ��b�b [�b a��]�� []��� ��b ����* ���[� b���������� �� �����4-+ ;������� ]��`���� [a�b���� ���b`��b�
�b�� �[cb�� �c �b�b`���b ����]�����+ �� [� [���[`���b �b� [����[`� �� ��b ��b[��b�� �c ���[��[����
D����������b��S���+ Q ������`��b� �[� ]b ������[�� �� �����[�* a��b[�b) ��b�b �[� ]b ���b���[� a[��b�� �� ����]����� �����b
��� [�a �[���[����� ��b ���[��[���� ���`b�� �� [���� ������� ��b �b�����b� �b[a��� �� ��`�b[�ba ��cb`����� [�a ��`�b[�ba ����� �c
�b�b[�b �c `������b� ��[� �b���� �� b����������` ���[��[����) �b���[��[+
��a�`[���� ��[� Q*`b�� ����]����� �[� ]b ��bc�� �� `����������
[����[��` ���[��[����+ Q�b ���*��b`��` ��������a��[��� O�bT��T R���(R��b���T a����
`�`�������� ; �ba�`b� ��b a��b �c ��[� ��b���a� �bbaba �� `������ ;������� `����`���b���a� [�b bccb`���b �� `���������� [����` a��b[�b�)
[����[ �� �[��b��� ���� �b�b�b [����[26) ]�� ��� bc�`[`� �� �b�� ��b�b [�b `��������� `��`b��� []��� ����b��` ��ab bccb`�� ��b� ����
�����ba3-) [�a ��ab bccb`��) �[���`��[��� �b��������`���) ����� ��� a��b� [�b �bbaba+ Q��� �[� ������ba [ �b[�`� c�� ���b �b�b`���b
`����`[� ��b+ Q�b �����]����� �c ����� ���[�ba `�`�������� ; �� ��� [���*���[��[���� [�b��� ��[� ����a �b�b`���b�� �[��b� ��b [����`
]b��� b�����ba) [� �� [���[� ���a�b� ��b ���[�ba a��� �� bccb`���b �� a��b[�b ���`b��+
����]����� ��b ���[��[���� �b�����b �� b��b���b��[� [����[3.+ 8�����b�+ Q�b `�����b� %��a��� `�������`[�b [�a �ba�`�����
F�������a��[����) ��`� [� �[`������� %CH2-3& [�a �[�[��`��� ��a���& [�b ��b ���� ��b`��` [���*[��b���` a���� �� c[� a��`��b�ba+
�bb� �� ]b ���b ���b�� ]�� [�b [��� ����` [�a �[� �ccb� �� �b[� Q���`[� [����`[���� �� bccb`���b �� [����[) �������� [�a [��b���`
[a�[��[�b+ Q���`[� �[`������� �bb�� �� ]b bccb`���b �� [����` `�����`�������) ]�� ��b bccb`�� [�b �b�� �[��ba ��[� �bb� ���� ����`[�
ab��[����� [�a �� �b�� ���b�[�ba3/+ K��b� ��������a��[���� ��[� ��b���a� [�a ��b� [�b bccb`���b ���� �� ���a a��b[�b+ ?�����b� �bb�
����]�� �����b �� ������a��b �[���[��) ��`� [� ��`���b���[�b �� �[�b [ ��b`��` [`���� �� [��b���` ���[��[����) �b� ��b�� ���b`��[�
��cb���) �b������ab [�a ]�b����[� ��a���� �[� ]b �b�� ����` [�a �b`�[���� �c [`���� �b�[��� �]�`��b+ ;������� �� �[� ]b��b�ba ��[�
��b�bc��b �c ��b[�b� ���b���[� �[��b �� [����[ ��b�[��30+ ��b ����[�� ��ab �c [`���� �c `�����b� ������ba ����]�����

K;QROB � SLI 1-/ � PRMM � /2 KLSBJ=BO .666 � ���+�[���b+`��


© 1999 Macmillan Magazines Ltd 702
�B�aB� 8��a9cB�

�[��*`b�� �ba�[��� �b�b[�b) �� �[� ��� ]bb� ����� ��[� ��b� [ccb`� ��b��b`�ba) ]�� �� �[� ]b b���[��ba ]� ]��`���� ��b bccb`� �c F�B
�b�b�[� ���b� ���[��[���� `b��� [�a �b����� �b��b�) ��`��a��� �� ���*[c����� F�B �b`b����� %?A/0& �� ;M?�+ ;���*F�B �� ��`b
`b��[�� ���b� �c `�����ab `�[��b�� ��[� [�b b���b��ba �� �[�� ����]��� F�*1 [�a FI*2 �b`�b���� [�a ������[�� b����������[ ]�
`b���4.+ P�a��� `�������`[�b ����������[�b� ��b���) [ ��b`��` ]��`���� Q�/*`b�� [`���[���� �� �b�����b �� [��b��b�) [�a ���� ��
`�����b�b�[� ����b�� �� �[�� `b���) ��a�`[���� [ �����]�b �b`�[���� ����`�ba ]� [� [���*?A/0 [���]�a�52+ ?����`[� ���a�b� ����
��[� �[� ����]�� ab��[���[����4/+ =��� `�������`[�b [�a �ba�`����� ���J;]*B/2 [�b ��� �� �����b��53+ ;������� ���b`����� �c [���]�a�
��a��� ���� ]b ���b� ����`[��� [�a [�� [��b���� �� ab�b��� ��[��� �[� ��� ]b cb[��]�b c�� ��b ����*�b�� ��b[��b�� �c ���a [����[) ����
[`���b a���� �c ���� ���b �[�b ]bb� ����``b��c��) �����]�� ����b����� `���a ]b [ �b[�����` ��b�[�� c�� �[��b��� ���� ���b �b�b�b c���� �c
��[� ����`[� [a�������[���� �� `����`[� �� ��b�� bc�`[`�+ [����[ �� [����` ab��[�����) �� ���� ���� F�B �b�b�� �[� ]b c���a+
Q�b a���b��` c����b��ab ��[�b� �[�� �c ��b [`����� �c `�����b�
�� ����]����� ��a��b`� ]���`��`������`��� `�[��b��b� %��`� [� [��b��b�) M�b�b����b ���R�b��b�
b�b�`��b) `��a [��) [ab�����b [�a �b�[]��������b& ]�� ��� a��b`� ;���� �bb�� �� ]b a�b �� �����b ab��[���� c��� Q�. �� Q�/ `b���)
]���`��`������`���� %��`� [� ����[���b [�a �b��[`�����b& ��b� ���`� �[� [���b ]b`[��b �c [ c[����b �� ����]�� ��b ����[� Q�/
���b� ]� ���[�[����40+ Q�b �b`�[���� �c [`���� �c c����b��ab �� ��� ��b���ab�[�`b [� ]����) ���`� �� ���� �[� �b���� c��� b������*
��[�ba ]� ��b ���b ���b�� ����*a���b��` ]��b�[��ab) ��a�`[���� �b��[� c[`���� ��`� [� ��b Q�. �b�����b �� ��cb`����� [�b��� %�bb
��[� ���b ���b� �b`�[���� ��[� ��b ����]����� �c ��b K[(,H(,?�� �b��b� ]� E��� b� W�)) ���� �����b�b��&+
`�*��[������b� ���� ]b ������ba+ Q��� ���][]�� ������b� ����]����� O�bV��V S��b��b� �SVV��S���� ���������b�S���+ P�]`��[�b���
�c ��b �[�b `�����ab `�[��b� ��[� �� ����]��ba ]� `�����b�+ ���b`���� �c ��[�� [������ �c �����ba [��b��b� �[� ]bb� ��ba
C����b��ab ���b�c a�b� ��� �bb� �� ]b �[���`��[��� bccb`���b ��b� c��� �[�� �b[�� �� ��b ��b[��b�� �c [��b���+ F� �� bccb`���b �� ��b
���b� �b���[��� ]� �b�b�ba a��b ���[�b� �� [����[41) ]�� �� �� �����]�b ��b[��b�� �c ���b`� �b��� W�W����W��� [�a �[� cb�b�) [�a �[�
��[� ���b ���b�� [�a ����*�[����� `�����ab*`�[��b� ]��`�b�� ����� ��a�`b �������ba �b�������54) ]�� �� �b�� bccb`���b �� [����[+ Q�b
]b ab�b���ba �� ��b c����b+ ���b`��[� �b`�[���� �c ab�b������[���� �� �������+ ?������ �c
8�(������S���� ����T�����+ ?�*������[���� ���b`��b� �[� ]b �b�b�[� `����� [��b��b� �b�b� �[� �[ab �� �����]�b �� ��b�[�b
`��`�[� �� [���b����� ��b ���b�[`���� ]b��bb� [����b�*��b�b����� �b`��]��[�� [��b��b�� c�� ���b`����) [������� ���� ������ �[�
`b��� %;M?�& [�a ?A1( Q ������`��b� %�bb �b��b� ]� ?���� � ab��[`� c��� ��b�� [��b��b��`��� [� ���� �[���[� [��b��b�� `���[��
H�b�[a�[�a) ���� �����b�b��&+ Q�b ���b�[`���� ]b��bb� =4 [�a �b�b�[� ����b���+ F���[���`��[� ���b`���� �c �[�� ���� ��[���a AK;
?A/5 �[� ab�b����b ��b��b� [ Q�/*���b `b�� �b�����b ab�b����) b���b����� ����b a��� ���b [��b��b� �b����� �� ��� ����*�b�� b���b�����
[�a ��b�b �� ���b b��ab�`b ��[� =4*/ %?A53& ��b�� ���[�a� [ Q�/ [�a ��b�b��� ��b ab�b����b�� �c F�B �b�����b� �� ���[�ba [��b��b�55+
�b�����b %C��+ 1&+ =��`���� [���]�a�b� �� =4*/ ����]�� ��b ab�b���* Q��� ����b��� ��[� [��b��b� �b�b �������[���� ����� ]b [ ��bc��
�b�� �c ��b`��` F�B) ������[�� b����������[ [�a ;EO �� ��`b) ��b�[�b���` ���[�b�� �� ��b c����b+ Q�b �[��� [��b��b�� �c �b[����)
��b�b[� [���]�a�b� �� =4*. %?A5-& [�b ��bccb`���b42+ ; ���b`��b �� ���`� [�b �b������]�b c�� [� ��`�b[���� ���]b� �c �b�b�b [�[*
[`���[�ba Q `b���) ?QI1) �bb�� �� [`� [� [� b�a��b���� ����]���� �c ����[`��` �b[`�����) �[� ]bb� `���ba [�a ��[� [a�������[���� �c
Q*`b�� [`���[���� [�a ?QI;1*F�) [ ����]�b c�����*����b�� `������`�) ��`���[���`�b� �c AK; `����b�ba �� `�����[� �� ��`b ���a�`b�
�� [��� bccb`���b �� ]��`���� ;EO �� [ �����b ��ab� �c [����[43+ ���b����[� b����b��[� b���b����� �c ��b [��b��b� [�a ��b�b����� �c
;���*?A/5) [���*=4*/ [�a ?QI;1*F� [��� ]��`� ��b �����cb�[���b [�[����[��� [c�b� ��[� `�[��b��b56+
�b�����b �c Q `b��� �� [��b��b�44) ��a�`[���� ��[� ��b�b [�b ���b���[� Mb���ab ��������b�S��+ P�[�� �b���ab c�[��b��� �c [��b��b�
�[��b�� c�� �b� ��b�[��b� ��[� �����a ]b bccb`���b �� [�� [����` %b�����b�& [�b []�b �� ]��`� [��b��b�*��a�`ba Q*`b�� �b�����b�
a��b[�b�+ ������� ��a�`��� [�[����[���6-+ Q*`b��*ab���ba �b���ab� c��� `[�
P�.(Vb�� ����T�����+ K��*�b�b`���b Q*`b�� �����b��[���) ��`� [� [��b��b� %cb� a.& �bb� �� ]b bccb`���b �� ]��`���� [��b��b� �b�����b�
`�`�������� ; [�a �[`�������) �[� ]b �b�[���b�� ��bccb`���b �� �� `[� a[�ab�6.) ]�� �[� ��a�`b [� ����[�ba �[�b �b�����b �� [��b��b�
[����[ [� ��b� ����]�� [�� ���b� �c Q `b��+ ?A1( Q `b��� �[�b ]bb� ]� a��b`� Q*`b�� [`���[����6/+
�����`[�ba �� [����[ [�a [ `���[b��` [���]�a� a��b`�ba [�[���� RSVV��S����+ ; �b�[���b �[`� �c ��cb`����� �[� ]b [ c[`��� ��[�
?A1( %�b�����[]&) ���`� �ba�`b� `��`��[���� ?A1( `b���) �bb�� �� ����b�`b� ��b ab�b����b�� �c [���� �� �b�b��`[��� ��ba�����ba
�[�b ���b ]b�b�`�[� bccb`� �� [����[45) [������� ����*�b�� �[cb�� �c ��a���a�[��+ Q��� �b[a� �� ��b `��`b�� ��[� �[``��[���� �[� ��a�`b
��`� [ ��b[��b�� ����� ]b [ ���]�b�+ C����b����b) ��b�b �� ����b`���b Q�. �b�����b� �� ��b�b�� �b������[���� [�a ���� ��b�b��
��`�b[���� b��ab�`b ��[� ?A5( `b��� %Q`/ `b���&) ������� �b�b[�b �c ��b ab�b����b�� �c [����` a��b[�b� %�bb �b��b� ]� E��� b� W�)) ����
FI*2 [�a ���b� `������b�) ����� [��� ]b ������ba �� [����` a��b[�b�) �����b�b��&+ =[`���b ?[��b��b*D�b���� %=?D& �[``��[���� �[� ]bb�
�[���`��[��� �� �b�����b �� ��cb`����� ���� `b��[�� �����b�46+ Q�b�b [���`�[�ba ���� [ �ba�`���� �� [����` a��b[�b� �� G[�[�60) ]�� ���� �[�
�[� ]bb� [ �b[�`� c�� �b�b`���b ����]����� �c Q�/ `b��� ]� �ab���c���� ��� ]bb� `�����ba �� [ P�ba��� �����[����61+ =?D ���`��[���� ��
cb[���b� ��[� a�ccb�b���[�b Q�. [�a Q�/ `b���+ Q�b ��[��`������� ��`b) ab���b�ba .1 a[�� ]bc��b [��b��b� �b������[����) �ba�`ba ��b
c[`��� D;Q;*0 �bb�� �� ]b �c �[���`��[� ������[�`b �� �����b [�a c���[���� �c ��b`��` F�B �� �b�����b �� [��b��b� [�a ��b b�����*
���[� Q�/ `b���5-)5. [�a �[� ]b [ �[��b� c�� �b�b`���b ������* �����` �b�����b [�a ;EO �b�����b� �� [��b��b�) ���� [� ��`�b[�b ��
��a��[���� a����+ E��b�b�) [� [����b�� [�[���� ���[�b��b� �� ���a�`���� �c FCK*b62+ Q��� �[� ������ba �b�b�[� `����`[� ���[�� �c
`������ [����` a��b[�b ]� �[��b���� Q�/ `b��� �� ��[� `�����` ������[* =?D �� ��b�b�� ��b ab�b����b�� �c [����+ P����[� �b����� �[�b ]bb�
���� %]� b������b �� [��b��b�& �b����� �� `b��� ��[� [�b �b�[���b�� �]�[��ba �� ��`b ���� ��b [ �����b ���b`���� �c �b[�*����ba
�b����[�� �� �����b �����b�����5/+ J�Y�XWY�b���� �WYYWb) [����b� ���b�� ��a�`b� �c Q�. �b�����b�63)
7���(D�A+ =b`[��b �b�b[�b �c �ba�[���� c��� �[�� `b��� �� [����[ �� [�a ���� I���b��W+ IWY��XWY����� WY�a������� �� �������) [����b�
F�B*ab�b�ab�� %�bb �b��b� ]� Q���b� � H��b�) ���� �����b�b��&) [� ���b���[� �b[�� �c ������� ][`� ��b ][�[�`b c��� Q�/ �� Q�.
[���[`���b [����[`� �� �� ]��`� ��b [`���[���� �c F�B ����� ]��`���� `b���) �b[��� ��`�b[�b� FCK*b c���[���� �� [a��� [����[��`
[���]�a�b� ��[� a� ��� �b���� �� `b�� [`���[����+ ; ���[���ba �����b �[��b���64+ F�����������[���� AK; �b��b�`b�) ��`� [� ���b����*
����`���[� [���]�a� a��b`�ba �� ��b C`aOF*]��a��� a��[�� �c [�ba `������b���[�����b a���`�b���ab*`���[����� �������`�b���ab�
���[� F�B %���J;]*B/2& �ba�`b� [��b��b�*��b`��` F�B [c�b� ����[* %?�D LAK&) [�b [��� ���b�� ��a�`b�� �c Q�. `������b� [�a) �� ��`b)
�b���� [a�������[����50+ O��J;]*B/2 [��� �ba�`b� b[��� [�a �[�b [a�������[���� �c ?�D LAK ��`�b[�b� ��b �[��� �c Q�. �� Q�/ `b���)
�b�����b� �� ���[�ba [��b��b� [�a b��������� `����� �� ��a�`ba ab`�b[�b� c���[���� �c ��b`��` F�B [�a �ba�`b� ��b b����������`
������51+ ;������� [ �ba�`���� �� b[��� �b�����b �� [��b��b�) ���`� �b�����b �� [��b��b�) [� bccb`� ��[� �[��� c�� ��b� 3 �bb��65+ Q�b�b
�� a�b �� �[��*`b�� [`���[���� ������� ]���a F�B) �� b��b`�ba) ��b ��������� [���[� ���a�b� b�`���[�b ��b �����]����� ��[� �[``��[����
�ba�`���� �� ��b �[�b �b�����b [�a �� ������ b���������� �� ����� ��b�b�� �� `��b [����` a��b[�b� �� ��b c����b+

703
© 1999 Macmillan Magazines Ltd
K;QROB � SLI 1-/ � PRMM � /2 KLSBJ=BO .666 � ���+�[���b+`��
�B�aB� 8��a9cB�

Cb�b ��b�R�� /.+ D[�b��) P+ E+ b� W�) F��b��b����*1 �b`b���� ]��`�[ab ��b�b��� [���[� �b�����b� ��a�`ba ]� [����b�
`�[��b��b �� ��`b+ 9�) G) M������) .4.� I/20�I/3. %.664&+
=b`[��b [����` a��b[�b� [�b �����b��`) �� �� �����b�� ��[� �b�b ��b�[�� //+ =�����) I+ ?+ b� W�) M�[�b F,FF ���a� �c ���b��b����*1 �b`b���� %FI*1O& �� ��ab�[�b [����[+ G) 9��b���
���� ]b �c �[��b �� ����*�b�� ��b�[�� %�bb �b��b� ]� ?������) ���� @���) F������) -,-� P5 %.665&+
�����b�b��&+ E��b�b�) �ab���c���� ��b �b�b� ������ba �� [����` /0+ C���b�) M+ P+ PQ;Q37 [� ����[`b����[� �[��b� c�� ��b ����]����� �c [��b���` a��b[�b+ @���) B��) 9��b��� .6�
./�.3 %.666&+
a��b[�b� [�a �� a��b[�b �b�b���� �[� �ab���c� �b� ���b`��[� �[��b��
/1+ I���[�) G+ ;+) ?�b�) U+ M+) E�����) A+ � O����[�) M+ ?������ ba�b7 PL?P*. �� [ ���b�� ����]���� �c
[�a �[� [��� ��ba�`� ��b �b�����b �� a�ccb�b�� c���� �c ��b�[�� FI*1 ����[� ��[��a�`����+ G) F������) -3.� 044-�0441 %.666&+
%��[��[`��b�b��`�&+ Q�[��cb� �c [���*���[��[���� �b�b� �[� ���* /2+ T����*H[��) J+ b� W�) F��b��b����*.07 `b���[� �ba�[��� �c [��b���` [����[+ OY�b�Yb .5.� //25�//3.
��ab ��b`��` [���*���[��[���� �� ����]����� ����b��� �� [ `��* %.665&+
/3+ I�) I+ b� W�) Bccb`�� �c Q�/ `������b� �� `�b�����b b���b����� �� ��b ����7 FI*.0 ���b���� ��a�`b�
�b��b�� �[��b� [�a �b�b ��[��cb� �[� ]bb� ����� �� ]b cb[��]�b �� b��[��� b���b����� ]� [���[� b����b��[� `b���+ G) F������) -3.� /144�/154 %.666&+
[���[�� ����� ���[� �b`����66+ ;���*���[��[���� ����b��� �b�b�[�� �� /4+ ?���[�[�) M+ � =[�`�b�b[�) G+ F��b��b����*1 [�a ���b��b����*.07 ��b�� �����[����b� [�a a��`�b�[�`�b�+
[����[ ��`��ab FI*.-) FI*./ [�a F�=+ ;����b��b �������`�b���ab� F��) Nb�) F������) -4� .�2/ %.665&+
�[� ����`� �cc ��b`��` �b�b�) ]�� ��b�b [�b `����ab�[]�b ���]�b�� �� /5+ Cb�a�[�) J+) Q[����) M+) M[�b����) B+) =�b��[�) C+ J+ � J[���) O+ K+ ;���*QKC [���[ ��b�[�� �� ��bc��
�� ��b��[���a [�������� [�a ?����$� a��b[�b7 [�[����� �c ��b �b`�[���� �c [`���� ��ba�`�� ������� ��
�b����� ��b�b ���b`��b� ���� `b���+ ;� ���[�ba [����b��b �������`�b�* ���b� a��b[�b�+ P�W����W��) M��Y) 0,� 1./3�1./4 %.665&+
��ab a��b`�ba [�[���� ��b [ab�����b ;.*�b`b���� �[� ]bb� ����� �� /6+ I���b�) ;+ A+ ?�b�����b��`�b���[`��` `������b� ��[� �ba�[�b ���[��[����+ K) B���) G) Jba) 005�
�ba�`b ;EO �� [ �[]]�� ��ab� �c [����[) ab������[���� ��b 103�112 %.665&+
0-+ Eb[��) E+ b� W�) ?�b�����b �b`b���� ��[�b ]� ���[� b����������+ Q�b ������[�`b �c ??O0
���b���[� �c ���� [����[`� �� ��b[���� [����[.--+ P���[]�b �[��b�
ab������[�ba ����� [� [��[�������` ����`���[� [���]�a�+ G) @���) F��b��) 66� .45�.51 %.664&+
�b�b� �[� ]b FI*1 �� FI*2+ ?����ab���� ��b ��[`��`[� ���]�b�� 0.+ B���b�) G+ b� W�) Q�b ?? `�b�����b [��[������ Jb�*O;KQBP ����]��� b��������� bccb`��� c��`�����
b�`����b�ba ]� �b�b ��b�[��) ���� [����[`� �� �����b�� �� ��b ������� ��b `�b�����b �b`b����� ??O. [�a ??O0+ B��) G) F������) .4� /56/�/565 %.664&+
c��b�bb[]�b c����b) ���b� ��[� c�� ����c*�c*`��`b�� ���a�b�+ 0/+ =[��b�) M+ G+ � I��) P+ F���]����� `������b� �� [����[+ J��) Jba) P�aW� 1� 12/�125 %.665&+
00+ Pb���) T+ � Q�`�b�) G+ Bccb`� �c ���b��b����*. �b`b���� [��[������ �� [����b�*��a�`ba ������[��
�b�����b� �� ����b[*����+ B��) G) M�W��WY��) .-0� 00.�003 %.66/&+
:��T������� 01+ M�b���[��) J+ � D��a�[�) J+ FI*.-7 [ ���b���[� ��b�[�� c�� [��b���` ���[��[����: F������) P�aW�
J[�� a�ccb�b�� ��b�[�b���` [����[`�b� �� ��b ��b[��b�� �c [����` -5� /44�/5- %.664&+
a��b[�b� �[� ]b �����]�b) �b� ��b�b �[�b ]bb� cb� �b� a���� ��[� 02+ =�����) I+ b� W�) F��b��b����*.- �b���[���� �� ����[� ��]�b`�� [�a �[��b��� ���� [����[+ G) 9��b���
@���) F������ 64� ./55�./63 %.663&+
�[�b �b[`�ba ��b `����`+ Q���`[� ���`�`����`��a� [�b �[���`��[��� 03+ G���) J+ b� W�) F��[�ba `����`���b���a� ��`�b[�b FI*.- ]�� �ba�`b JFM*.�) DJ*?PC [�a FCK*b
bccb`���b [� `�����` ��b[��b�� �� [����` a��b[�b� [�a �����b�� ��b �b�b[�b c��� [��b��[� �[`����[�b� �� [����[+ 9�) G) Nb����) @���) @W�b Jba) -24� /23�/3/ %.665&+
��ab������ ���[��[���� ���`b��+ ;a�[�`b� �� ��b�[�� ����a ]b 04+ �[� Ab�b��b�) P+ G+) B����) ?+ L+ � Cba��[�) O+ K+ J������b a��b� �c ����[�b���� ���b��b���� .- ��
��b���a*�bc�[`���� ?����$� a��b[�b+ ?����$� A��b[�b P��a� D����+ DW����b��b������ --0� 050�056
c[`����[�ba ������� ��b ab�b����b�� �c ���b ��b`��` [���*[��b���`
%.664&+
a���� ��[� �[`� ��ab bccb`��+ Fc ��b�b ��b[��b��� `[� ]b �[�b� ��[��� 05+ Pb�a��) M+ J+) =[��b�) M+ G+ � D�b�]�`�) J+ ;+ F��b��b����*.- a�b� ��� �ba�[�b ��b ����]����� bccb`�
���� ����a ��b[� [����[) �������� [�a b`�b�[) ���`� �c�b� `���`�ab+ �c MAB1 ����]����� [�a ���b� `;JM*b�b�[���� a���� �� ���������[``�[���ab*��a�`ba �����
Q�b �����]����� �c ab�b������ [ Z`��b$ c�� [���� �� �b���b) ]�� �b`����� c[`���*� �b�b�[���� c��� ���[� �b����b�[� ]���a ����`��b�+ @b�� :��Y�b�) :������) .5�
.46�/-. %.665&+
���[�b��b� �� ����]�� ��b ab�b����b�� �c �b������[���� �� b[��� `���a* 06+ I[`�) D+ b� W�) Kb]����ba FCK*�[��[ ����]��� ��b ab�b����b�� �c �b`��a[�� [��b���` �b�����b� ��
���a �ccb� ��`� [ �����b`� �� ��b c����b+ � ��`b+ G) F������) -24� .10/�.106 %.663&+
1-+ =�����b��`�) J+) J[����) O+ G+) J[����) A+) D�]���) R+ � ?b����b�) ;+ Q�b bccb`�� �c �b]����ba
�b`��]��[�� ���b�cb���*� �� [����[��` [���[��+ G) 9��b��� @���) F������ 62� .00�.02 %.662&+
Mb�b� G) :W��b� �� �� ��b Ab�W���b�� �c P���WY�Y Jba�Y��b� KW����W� EbW�� W�a
1.+ =b��[������[�) P+ b� W�) Q�b ���b��`� �c `�[��b �� `������b ���a�`���� ]� ?A1 Q `b��� a�����
I��� F�������b� F��b��W� @���b�b� I��a�� OT0 3IV� RH �b(�W��7 �)�)XW��b�8�Y)WY)���)
`���b�����[� [��b��b� ��������b�[��+ G) 9��b��� @���) F������) -,0� 135�142 %.666&+
.+ =[��b�) M+ G+ Kb� a���� c�� [����[+ @���) B��) 9��b��� .3� 405�412 %.663&+ 1/+ A���[�) P+ O+ b� W�) D�[�� ����b� ��������b�[�� ����]��� [��b��b�*��a�`ba ������[���� �c ?A1( Q
/+ =[��b�) M+ G+) Mbab��b�) P+ � =���b) T+ T+ Bc�`[`� [�a �[cb�� �c ���[�ba `����`���b���a�7 [� ��a[�b+ ������`��b� [�a b���������� �� ��b �[�[� ��`��[ [�a ��`�b[�b� ��b ���]b� �c `b��� b���b�����
9�) G) Nb����) @���) @W�b Jba) -24� P.�P20 %.665&+ �b��b��b� OK; c�� ���b�cb���*�[��[+ G) 9��b��� @���) F������) 64� .023�.032 %.663&+
0+ J����a) K+) A[��) O+) K�b��b�) I+ M+) E��]b��) L+ � =�b��b) Q+ Bccb`� �c `����`���b���a� �� �[�[� 10+ D[�b��) J+ H+ b� W�) Q�b ���b��b����*./,���b��b����*./*�b`b���� ����b�7 ���b �� ����[� [�a
]��`�[�b �� �������� �b[���ba ]� �]�b`���b �b���a�+ 9��b��� 2.� 06�11 %.664&+ �[�������` �����b �b�����b�+ 9���) Nb�) F������) -3� 162�2/. %.665&+
1+ Q[����) A+ ;+ b� W�) ; a��b*ab�b�ab�� bccb`� �c ��b ���b� ���[�ba `����`���b���a `�`�b����ab �� [���[� 11+ D[�b��) P+ E+ b� W�) F��b��b���� ./ ����]��� [����b�*��a�`ba [���[� ���b��b��������b��)
�b�������b�b�� �� [ab�����b*2�*����������[�b �� [����[��` �[��b���+ 9�) G) Nb����) @���) @W�b Jba) ���[��[���� [�a Q�/ `������b b���b����� �� ��`b+ G) B��) Jba) -5.� .2/4�.203 %.662&+
-3,� /04�/10 %.666&+ 12+ H��) Q+ P+ b� W�) ;� ��[�]����*FI*./ c����� ����b�� �� ���b bccb`���b ��[� ��[�]���� ���� c�bb
2+ =[��b�) M+ G+ ;������[��[���� [`����� �c ���`�`����`��a�7 ���b`��[� �b`�[�����+ @���) OY�) 61� 224� �b`��]��[�� FI*./ �� ��a�`��� [ Q �b��b� `b�� ���b .*a����[�ba �����b �b�����b [�a ����]�����
24/ %.665&+ [����b�*��b`��` F�B ���a�`����+ G) F������) -25� 1.04�1.11 %.664&+
3+ S[����b��b) =+ J+ b� W�) P����b��` ���`�`����`��a� ��[� a����`�[�b ��[��[`���[���� [�a ;M*. 13+ Q�����) Q+ G+ M������a�b��b�[�b ���b����b�+ 9�) G) Nb����) @���) @W�b Jba) -24� 02.�04- %.665&+
��[���b��b����� b���]�� [������[��[���� [`������ �� ����+ J��) B�a�Y�����) --� ./12�./22 %.664&+ 14+ ?�[�) P+ ?+ � E[����) G+ J+ A�ccb�b���[� ����]���� bccb`�� �� �������a�b��b�[�b ���c���� �� [����`
4+ =[��b�) M+ G+) ?����) H+ C+ � M[�b) ?+ M+ F��[��[���� �ba�[���� �c [����[7 [� ��a[�b+ M�W��WY��) [�a ����[� �b���`��b�+ G) IWX @���) Jba) -.-� 11�2. %.660&+
Nb�) 2,� 2.2�263 %.665&+ 15+ E[�]����) M+ I+ b� W�) Q�b bccb`� �c [ ���b� ��[��� [`���b �b�b`���b MAB1 ���b����b ����]���� %?A51-&
5+ �[� D[��b) B+) H[�c�[�) I+) Ab�ab) J+ M+) Vb��[���) G+ ?+ � Ab�[�����) I+ Bccb`�� �c [�������[���b� �� �� [��b��b�*��a�`ba �b�����b� �� [����[��` ��]�b`��+ B��) Nb����) G) -,� .--5�.-.1 %.664&+
[a��� [����[7 [ �b�[*[�[����� �c `����`[� ���[��+ B��) Nb����) G) -,� //.3�///1 %.664&+ 16+ J���b�) Q+) B��b��) M+ � C��[�a) G+ P�]���b� �c ��b ���b 1 `;JM �������a�b��b�[�b7 ����`���b)
6+ A�[�b�) G+ J+) F��[b�) B+ � L$=���b) M+ J+ Q�b[��b�� �c [����[ ���� a���� ��a�c���� ��b �b������b�b �b���[���� [�a �b�b`���b ����]�����+ P�b�a� M�W��WY��) OY�) -4� /61�/65 %.663&+
�[���[�+ K) B���) G) Jba) 01,� .64�/-3 %.666&+ 2-+ Pb�]��a) G+ b� W�) F�a�`���� �c �������a�b��b�[�b� 0=) 1;1) 1A.) 1A/) [�a 1A0 �� G���[� Q* `b���
.-+ A[��b�) =+ b� W�) =b�b��� c��� [aa��� ��b 2*�������b�[�b ����]���� ���b���� �� `���b�����[� ��b�[�� [�a �� ���[� �b����b�[� ]���a Q*������`��b� ]� 5*]����*`;JM [�a D�*`����ba �b`b����
�� [������*�����b�[�� [����[��`�+ 9�) G) Nb����) @���) @W�b Jba) -24� ..54�..61 %.665&+ [�������+ M��b���[� ���b �� ./*[a�b���b`b���� ab�b������[����+ G) :���) @�b�) .40� /-242�/-255
..+ F�) H+ E+ b� W�) K[���[��� �``������ ���[����� �� ��b ���[� 2*�������b�[�b �b�b ������b� ��[� %.665&+
��a�c� ��[��`������� c[`��� ]��a��� [�a �b����b� �b�b ��[��`�������+ G) @���) F��b��) 66� ..0-�..04 2.+ =[��b�) M+ G+ � H[���) J+ K�`�b[� c[`���*�=7 [ �����[� ��[��`������� c[`��� �� `�����` ���[��[����
%.664&+ a��b[�b�+ K) B���) G) Jba) 003� .-33�.-4. %.664&+
./+ M���b����) Q+) M�[��) I+) P�����) =+ B+) ;��) O+ � I���[��) G+ O[�a����ba ��[`b]�*`�������ba ���a� 2/+ =[��b�) M+ G+ � ;a`�`�) F+ J+ Q�[��`������� c[`���� [�a [����[+ B��) Nb����) G) -.� //.�/01 %.665&+
`���[���� [ �b������b�b �b`b���� [��[������ [�a [ �[�[� ���`�`����`��a �� �b[���[� [��b���` ��������+ 20+ H[���) J+ J����b�*[`���[�ba ����b�� ���[�b `[�`[ab� [� �b���[���� �c ���b�� �b�����b�+ 9��) K) V)
9�) G) Nb����) @���) @W�b Jba) -26� .5.1�.5.5 %.666&+ 9YWa) OY�) 52-� .06�.13 %.665&+
.0+ =[��b�) M+ G+ K����` ���ab [�a [���[� a��b[�b+ 9��) Jba) .4� 056�060 %.662&+ 21+ P`�[cb�) M+ E+) T[a������) P+ ;+) T[��) I+ � P�b��b��[) G+ G+ �05[���[ �����b�*[`���[�ba ����b��
.1+ E[�) A+ T+) Eb���) M+ G+ � D��a�b) O+ D+ F� b�a���b���*. [ �ba�[��� �� [����[: 9�) G) Nb����) @���) @W�b ���[�b �� [`���[�ba ]� ?A/5*�ba�[�ba ����[���� [�a �� �b����ba c�� FI*1 ���a�`���� ]� ���[�
Jba) -21� .261�.264 %.663&+ ?A1(?A12OL( Q ?b��� [�a Q�/ bccb`��� `b���+ G) F������) -3.� 4..-�4..6 %.666&+
.2+ ?�[��) G+ J+ b� W�) Q����[�b ����]����� ]��`� [��b��b�*��a�`ba [���[� [�a ���[��[���� �b�����b� �� 22+ H[��[[��[��[) E+) D�b�]�`�) J+ ;+) =[��b�) M+ G+ � I��a�[�) A+ ;+ P=/-025-) [� ����]���� �c �05
[��b���` ��bb�+ 9�) G) Nb����) @���) @W�b Jba) -2.� /-43�/-50 %.662&+ �����b�*[`���[�ba ����b�� ���[�b) b��[�`b� `����������b [�������� �c `������b*ab����ba ���[�
.3+ H�����[) J+ Q+ b� W�) Bccb`� �c ���[�ba ;M? 033 �� [��b��b�*��a�`ba ]���`��`������`���� [�a [���[� b����������+ G) M�W��WY��) B��) P�b�) .6,� 3/.�3/5 %.666&+
���b��b��������b�� �� ����[���b �� [����` ��]�b`��+ 9�) G) Nb����) @���) @W�b Jba) -24� ;123 %.665&+ 23+ ?���b���) M+ P+ b� W�) ?����`[� ���b c�� ��b �������b ���[�b P�� �� ����[����� ������� ��b ���� [c����� F�B
.4+ ?����) H+ C+ � =[��b�) M+ G+ ?������b� �� [����[+ P���W� 21� 5/2�524 %.666&+ �b`b���� �c �[�� `b���+ L�Y��b�b -0� /262�/3-2 %.663&+
.5+ B�[�) O+ T+) R��[�a) P+ M+) ?���) C+ J+ � ?�[��[�) O+ T+ =������ �c ���b��b����*2 [�a ��� �b�b�[�`b 24+ V���b�) P+) E�b����) A+ ?+) =�[�b�) H+) J����) D+ =+ � P����) E+ R+ Ob����b�b�� �c I�� [�a P��
�� [��b���` a��b[�b+ 9��b��� 2-� 4.�5. %.663&+ �������b ���[�b� c�� ��b ��b�b����� �c [�������� ]� `������b� �� ���[� b����������+ G) B��) Jba) -50�
.6+ Ib`��b) J+ G+ b� W�) P= /1-230) [ ���[���ba [���*FI*2 ����`���[� [���]�a�+ F����[� �����b a��b �[cb�� .1-4�.1.1 %.663&+
[�a [`������ �� �[��b��� ���� [����[+ 9�) G) Nb����) @���) @W�b Jba) -26� ;3/1 %.666&+ 25+ ;����) J+) A�[]b�) M+ � A�[]b���[) I+ P�` c[����*�b�b`���b �������b ���[�b ����]����) MM.) ����]���
/-+ E��[�) P+ M+ b� W�) ; ���b� Q `b��*�b���[�ba �b`�[���� ��a��[���� [��b��b�*��a�`ba [���[�� ]��� C`aOF* [�a Q��*.*�ba�[�ba [`���[���� �c �[� ][�������` �b��b��[ `b���+ B��) G) F������) .4�
���b��b[`������ �� =;I=,` ��`b ��ab�b�ab���� �c FI*1 [�a FI*2+ G) F������) -3-� .2-.�.2-6 %.665&+ .55.�.553 %.664&+

K;QROB � SLI 1-/ � PRMM � /2 KLSBJ=BO .666 � ���+�[���b+`��


© 1999 Macmillan Magazines Ltd 704
�B�aB� 8��a9cB�

26+ ;�b�[�ab�) ;+ D+) =[��b�) K+ ?+ � H[�) ;+ =+ Q��[� �c `�`�������� �� `����`���b���a*ab�b�ab�� `�����` b���b��ba �� �����b Q�. [�a Q�/ `b��� [�a `������� Q�/*��b`��` b���b����� �c ��b ���b��b����*2
�b�b�b [����[+ IW�Yb� 006� 0/1�0/5 %.66/&+ �b�b+ G) :���) @�b�) .4.� /.264�/.3-0 %.664&+
3-+ K��[������[) B+ b� W�) Q�b[��b�� �c ��b���a*ab�b�ab�� ]���`��[� [����[ ���� `�`��������+ B��) 5.+ ?[�[����) D+ b� W�) D;Q; ��[��`������� c[`��� b���b����� �� Q `b���) ����`��b� [�a ]���`��[�
Nb��) G) 5� .-6.�.-66 %.662&+ ]�����b� �c ����[� [�a [����[��` ��]�b`��+ 9�) G) Nb����) @���) @W�b Jba) -24� ;6-5 %.666&+
3.+ J���b�) G+ ?�`�������� ; �� [����[ ��b�[��7 [ ��[��[`�����`[� �[����[�b+ G) 9����������� 2 �O����) 5/+ J�����) B+ b� W�) Ob�b���]����� �c Q �b��b� . [�a / �����[����� �� ���� [c�b� ����*�b�� ������[����+
7�� /32�/36 %.66/&+ G) B��) Jba) -50� 6-.�6.0 %.663&+
3/+ =�b]b�) Q+ Q���`[� �[`������� %CH 2-3&7 [ �b� ���b����b �� ��b �[�[�b�b�� �c [����` ab��[�����+ 50+ ?���b) G+ b� W�) Q�b bccb`� �c ����[�b���� [a�������[���� �c [ `���b��` [���*F�B [���]�a� �� �b���
G) 9��b��� @���) F������) -,.� 222�224 %.665&+ F�B �b�b�� �� [����` ��]�b`��7 bc�`[`�) �[cb��) [�a ��[��[`����b��`�+ G) @���) F��b��) 66� 546�554
30+ Q�������) ;+ D+ � P�[���) Q+ ?+ Kb� �����������b����b a����7 �b`�[�����` �������� [�a ���b���[� %.664&+
��b�[�b���` [a�[�`b�+ F������) Nb�) -03� 4.�65 %.660&+ 51+ C[��) G+ S+ b� W�) Q�b bccb`� �c [� [���*F�B ����`���[� [���]�a� �� ��b b[��� [�a �[�b ��[�b �b�����b�
31+ M��b����) G+ J+ � ;�]b�a[) P+ J+ ?b�� [a�b���� ���b`��b� �� [����[7 ������ [`���[���� [�a [���[� �� [��b��b� ���[�[���� �� [����[��` ��]�b`��+ 9�) G) Nb����) @���) @W�b Jba) -22� .5/5�.501 %.664&+
�b��ab�����+ 9�) G) Nb����) @b�� J��) :���) -.� .�0 %.662&+ 52+ ?���b) ;+ G+ b� W�) ?b���[� ���b �c ���������]���� %F�& B �� ��b ��a�`���� �c ���� b���������
32+ Tb�) S+ =+) T����[��) Q+ G+) I�]]) O+ O+ � K�����[���) P+ ; ����`���[� [���]�a� �b`�������� ������[���� [�a Q �b��b� / `b�� `������b ���a�`����7 ����]����� ]� [ ���*[�[����[`���a [���*F�B
�b�� �[�b [`���[���� [����b�*1 ����]��� b��������� [``����[���� �� ����+ G) B��) Jba) -44� 23.�233 [���]�a�+ G) B��) Jba) -50� .0-0�.0.- %.663&+
%.660&+ 53+ E���[�b) P+ Q+) ?���b) G+) G[�a�b�) M+) C�`�) O+ =+ � Eb���b�) ?+ E+ Q�b[��b�� �c [��b���` [���[�� a��b[�b
33+ P��) G+ b� W�) ?�����]����� �c ����[`b����[� [a�b���� ���b`��b*. �� [��b��b�*��a�`ba [���[� ���� [���*F�B+ 9��b��� 20� 50�55 %.665&+
���b��b�������b�b�� [�a ���[��[���� �� �b������ba =����*K���[� �[��+ F��) 9�Y�) 9��b��� 54+ A���[�) P+ O+ b� W�) I���*�b�� `����`[� bc�`[`� �c ��[��*����b� ��������b�[��+ K) B���) G) Jba)
F������) -,1� /6.�/62 %.661&+ 01-� 135�142 %.666&+
34+ V�[�) N+) P��[�`�) H+ I+) I�]]) O+ O+ � Eb��b�) J+ B+ F���[`b����[� �����b*`�[�� [���]�a� ����]��� 55+ E��) ?+ E+ b� W�) F������������[��� �c [��b��b�*��a�`ba ���������]���� B �����b��� [�a [���[�
���b���� SI;*1 �[���[���� [�a c��`����+ :��Y�b�) G) 0-5� 26.�263 %.663&+ ���b��b�������b�b�� �� ���� ]� �b�b��` �������[����+ KW���b Jba) .� 21-�211 %.663&+
35+ I��) H+ ?+ b� W�) Pb�b`���b) �����*]��a��� ����]����� �c ���b���� [���[1]b�[. ��[� ����]�� [��b���` [���[� 56+ O��) H+) J[�) E+ N+) E�[��) P+ H+ � Ib���) H+ T+ L�[� �b�b ab���b�� ���� `�����[��AK;
�b�����b�+ G) Jba) @�b�) 1.� 6/-�601 %.666&+ �[���[���`�b� �b�b�[�b� ����������` ����b`���� �� [ �����b ��ab� �c �b[��� [��b���+ KW���b Jba)
36+ ;]�[�[�) T+ J+ b� W�) Pb�b`��� ]��`�[ab ��b�b��� [����b�*��a�`ba �[�b ]���`��[� �b�����b� 2� 054�06. %.666&+
[�a [���[� ���b��b�������b�b�� �� [��b���` ��bb�+ 9�) G) Nb����) @���) @W�b Jba) -26� ./-2�./.1 6-+ V��b�) E+) C[��b�) P+) I[�]) G+ � ab S��b�) G+ B+ F�a�`���� �c ���*�b�������b�b�� �� ���[� [��b��b�
%.666&+ ��b`��` ���b / �b��b� `b���+ @���) L���) F������) 3� 514�52/ %.661&+
4-+ H��) J+ H+) =�[�a�b�) =+ H+) ;�ab����) J+ =+ � =�`��b�) =+ P+ ;��[������ �c �b�b`���*ab�b�ab�� 6.+ K���[�) M+ P+ b� W�) Q�b[��b�� �c `[� [��b��� ���� Q*`b�� �b[`���b �b���ab�+ 9�) G) Nb����) @���) @W�b
[a�b���� �c ���[� b���������� [�a �b��������� ]� ���`����b��`� [�a ������[``�[��ab `������a�+ Jba) -21� .3/0�.3/5 %.663&+
9�) G) Nb����) @b�� J��) :���) -6� 503�51. %.665&+ 6/+ E[�b�ab�) =+ J+) =[��� H[�) ;+ � I[�`�b) J+ F��������]���� B*��ab�b�ab�� �[��� �����*
4.+ Eb���b) P+) P��`�) D+) K�����) ;+) A�����[��) D+ � K�����) =+ F���]����� �c �����b*[`���[�ba `�����ab `���[��]����� `����b�*�b����`�ba Q `b�� �b���ab b�����b*��a�`ba �[�b [����[��` �b[`�����+ G) B��)
`���b��� �� b�a���b��[� `b��� ]� `������b�+ :�) G) M�W��WY��) --2� .060�.065 %.662&+ Jba) -56� .552�.561 %.666&+
4/+ T[��) I+) ?���b�[) F+) =[��) P+ � Q�b��[��ab�) Q+ ?+ ?[/( [�a ����]�� b��b� bccb`� �� ��b �[�� `b�� 60+ P���[�[�[) Q+) B������) Q+) P���[��) P+ � E�����) G+ J+ Q�b ���b��b [���`�[���� ]b��bb� ��]b�`����
�����������b�� ��a�`ba ]� `�������+ B��) G) M�W��WY��) 04-� /1.�/16 %.666&+ �b�����b� [�a [����` a����ab�+ OY�b�Yb .42� 44�46 %.664&+
40+ =�[�`�) P+ b� W�) F��[�ba ���� a���b��`� [� ���b���[� �b� [���*[����[��` a����+ B��) Nb��) G) 3� .0-�.01 61+ P��[��b�[�a) F+ I+) I[�����) I+ L+) Tb��b���b�) D+ � P��[��b�[�a) L+ M�b�[�b�`b �c [��b��� �� `���a�b�
%.660&+ �� �b�[���� �� ����� =?D �[``��[���� [�a ��cb`���� ���� [����`[� ��`�][`�b��[+ 9��b��� 20� /16�/21
41+ V[�b�) A+ E+ b� W�) Bccb`� �c [`��b [�a `�����` ���[�ba c����b��ab �� ]���`��[� ���b��b�������b�b�� %.665&+
�� ���a [����[+ 9�) G) Nb����) @���) @W�b Jba) -2.� 56/�563 %.662&+ 62+ Eb��) R+ b� W�) =?D ��cb`���� �����b��b� [��b���` �b������[���� [�a ab�b����b�� �c ��`�b[�ba [���[�
42+ E[`���) ;+ b� W�) ;���*?A53 %=4+ /& ��b[��b�� []�����b� [��b���` [���[� ���b��b�������b�b�� �� �b[`������ �� [� [���[� ��ab�+ G) 9��b��� @���) F������) -,.� 534�541 %.665&+
��`b+ 9�) G) Nb����) @���) @W�b Jba) -26� .305�.310 %.666&+ 63+ T[��) ?+ ?+ � O���) D+ ;+ F���]����� �c [� b��[]����ba [��b���` �b�����b �� ��[�]���� �� =;I=,`
43+ S[� L���b�����) ;+ G+ b� W�) J����b ?QI;1*F�D ��b[��b�� ����]��� [���[� b����������[ [�a ��`b ]� ����ba J�Y�XWY�b���� �WYYWb+ F��������� 60� 0-4�0.0 %.665&+
���b��b�������b�b�� [�a [��b��[�b� F�B ���b���[���� �� [ �����b ��ab� �c [��b���` [����[+ 9�) G) 64+ T�bb�b�) G+ D+ b� W�) F����b [�a `����`[� ���[`� �c IWY��XWY����� WY�a������� �� [����[+ 9��) 9��b���
Nb����) @b�� J��) :���) -4� 053�06/ %.664&+ 9����W F������) 46� //6�/00 %.664&+
44+ �[� Kbb��b�) O+ G+ b� W�) Ob����b�b�� �c ?A/5*?A53 `�������[���� c�� [��b��b�*��b`��` Q `b�� 65+ P��) P+ b� W�) I��� �b�� ��b�b����� �c [��b���` ���� ���[��[���� �� [ ����b ��ab� �c [����[ ]�
�����cb�[���� [�a `������b b���b�����+ @���) B��) 9��b��� .5� 5-5�5.3 %.665&+ ?�D �����ab�����`�b���ab�+ G) F������) -3.� 3/51�3/60 %.666&+
45+ H��) L+ J+ b� W�) O[�a����ba a��b*�[����� ��[`b]�*`�������ba ���a� �c `���b��` [���]�a� �� ?A1 66+ U���) W+) L��[�[�[) V+) G��a[�[) J+) D�[�b��) C+ I+ � D[��a�b) G+ Q�[��cb� �c ��[����`��b*
%�b�����[]& �� `�����` �b�b�b [����[+ IW�Yb� 02.� ..-6�...0 %.665&+ �[`����[�b `�����*������[���� c[`��� �b�b �� �[� ��a�`b� b����������[) ����`������ [�a �]����`
46+ P`��[��b) G+ b� W�) ?A5 Q `b��� [�b b��b���[� �� ��b ab�b����b�� �c �b����[���� ���`���[� �����*��a�`ba �b�����+ G) @���) F��b��) 64� ..-/�...- %.663&+
���� b����������[ [�a [���[� ���b��b�������b�b��+ G) F������) -3.� 1/-4�1/.. %.666&+ .--+ K�`b) G+ T+ � Jb���b�) T+ G+ AK; [����b��b ��b�[�� c�� [����[ �� [� [���[� ��ab�+ KW���b 052�
5-+ W�[��) A+ E+) ?���) I+) O[�) M+) =�������) H+ � O[�) ;+ Q�[��`������� c[`��� D;Q;*0 �� a�ccb�b���[��� 4/.�4/2 %.664&+

705
© 1999 Macmillan Magazines Ltd
K;QROB � SLI 1-/ � PRMM � /2 KLSBJ=BO .666 � ���+�[���b+`��
glossary

Allergy and asthma: Glossary


The following glossary provides definitions of terms used frequently throughout this collection of reviews. Within each
review, glossary entries are set in italic font at first mention.

Adjuvant. Any agent that augments or facili­ syndrome of asthma and hay fever. Eczema is Linkage disequilibrium. The chromosomal
tates a desired immune outcome. Immune part of the same syndrome. The atopic state association of distinctive alleles of individual
adjuvants amplify immune responses to can be recognized by elevated serum IgE polymorphisms with alleles of closely neigh­
discrete antigens and often determine the levels, and positive skin or ELISA tests which bouring polymorphisms in DNA.
direction (Th1 or Th2) of the response. detect IgE directed against allergens. (Now
virtually synonymous with allergy.) Macrophage. Phagocytic leukocytes respon­
Airway or bronchial hyperresponsiveness. sible for antigen presentation to T cells.
Characteristic physiological abnormality in Basophil. Granulocytic leukocyte, related to
asthma with exaggerated airway narrowing mast cells, and involved in IgE-mediated Mast cell. Granulocytic leukocyte largely
in response to bronchoconstrictor stimuli. allergic responses. responsible for acute allergic reactions par­
ticularly through IgE-mediated histamine
Allele. Different coding sequences for the Chemokine. Mediator that attracts inflamma­ secretion.
same gene occurring in the same species. tory cells to a site of secretion.
Mediator. Secreted molecule with biological
Allergen. A subset of antigens that strongly Cytokine. A small secreted protein that medi­ activity.
elicits Th2 cells, IgE and thus atopic disease. ates many functions of the immune system.
Common allergen sources include house Monocyte. Immature macrophage.
dust mite, grass pollens and animal danders Dendritic cell. Antigen-presenting cell, related
(sheddings from skin and fur). to but distinct from macrophages. Natural killer cell. An immune cell capable
of recognizing and destroying certain
Allergy/Allergic disease. Originally intended to Eczema. An itchy red rash with an easily cancerous and virally infected cells without
mean ‘deviation from the original state’ broken surface that has a predisposition for requiring previous sensitization.
when vaccination and injection with pro­ flexures in the skin.
teins and sera were seen to lead to a variety of Neutrophil. Granulocytic leukocyte that con­
harmful immune reactions. Now used to Eosinophil. Granulocytic leukocyte having a tains a distinct set of mediators involved in
describe Th2-associated immune reactions key role in late phase of allergic response, the inflammatory response.
to common environmental proteins, known particularly through interleukin (IL)-5­
as allergens. (In present usage, allergy is mediated activation and subsequent media­ Oedema. Inflammation-induced swelling.
virtually synonymous with atopy.) tor secretion.
Pleiotropy. The condition whereby a single
Anaphylaxis. A hypersensitivity response Epitope. A single antigenic determinant. T genetic variant can cause a wide variety of
marked by systemic signs and symptoms (for and B cells may react to different epitopes. symptoms and signs of disease.
example, shortness of breath and lowered
blood pressure), often accompanied by Genetic heterogeneity. A condition in which a Polymorphism. Literally ‘many forms’. Used to
urticaria. disease state is caused by variation in more describe variations in DNA, both within and
than one gene. outside genes.
Anergy. Suppressed functional state.
Goblet cell. Mucus-secreting cell in the airway Rhinitis. Atopic inflammation in the nose.
Antigen. Any substance that elicits an epithelium. Seasonal rhinitis is known as hay fever.
immune reaction involving B or T cells.
Hypersensitivity. Abnormal or excessive Th1/Th2 cell (helper T cell 1/helper T cell 2).
Antigenic determinant. A part of a foreign pro­ responsiveness to a sensitizing agent, usually Terminally differentiated CD4+ T cells char­
tein that is recognized by the host’s immune requiring previous exposure. acterized by distinct secreted products and
system. immune functions. Th1 cells secrete
Immune complex. Large complexes of antigen cytokines that predominantly activate intra­
Asthma. An inflammatory disease of the and antibody that can lead to a disease state. cellular antimicrobial defences; Th2 cells
airways of the lung, characterized by inter­ secrete cytokines that activate extracellular
mittent airway narrowing and variable Immunoglobulin E (IgE). A major class of defence mechanisms and are associated with
symptoms of chest tightness, wheeze and immunoglobulin. IgE is the allergic atopic disease.
shortness of breath. antibody that binds to receptors on the
surface of mast cells. The presence of allergen Tolerance. Immunological unresponsiveness;
Atopic asthma. Asthma with a strong allergic in a sensitized individual causes crosslinking a state in which an antigen, recognized under
component. Most (95%) of childhood asth­ of the IgE/receptor complex and the release some conditions, is ignored by the immune
ma is atopic, but the proportion is far more of pro-inflammatory factors from mast-cell system.
variable in adults with asthma. granules.
Urticaria (hives). A hypersensitivity response
Atopy/Atopic disease. A word meaning ‘strange Langerhans cell. Antigen-presenting cell of the skin marked by raised, swollen, erythe­
disease’ coined to describe the familial located in the epidermis. matous patches and intense itching.
NATURE | VOL 402 | SUPP | 25 NOVEMBER 1999 | www.nature.com © 1999 Macmillan Magazines Ltd B39
Schering-Plough and allergic dis-

Allergic disease is common, and although effort in understanding the genetics and
long considered trivial, recent research pathophysiology underlying allergic diseases
suggests that it disrupts many everyday and as a result many potential targets for new
functions in allergy sufferers and can have a drugs have been identified. For example, in
significant effect on their quality of life. 1986, Mosmann and Coffman (J. Immunol.
Furthermore, loss of productivity in the 136, 2348–2357; 1986) from DNAX
workplace and educational impairment at Institute of Molecular Biology, a subsidiary
school, as a result of allergic symptoms, has a of Schering-Plough Research Institute,
significant economic cost. Anti-allergy drugs proposed that T helper cells could be divided
are an important element in the management into different types depending on their
of allergic diseases and historically there has pattern of cytokine secretion. Their theory
been a clear evolution in the approach to the predicted that cytokines secreted by type-2
discovery of new drugs. helper T cells were important in allergic
inflammation. This insight provided not only
Histamine (H1)-receptor antagonists and a better understanding of the immune
corticosteroids have been the mainstay of processes underlying allergy, but also a
the drug treatment of allergy over the past valuable framework for the identification
50 years and Schering-Plough scientists have of new drug targets by Schering-Plough
made their own contributions to this and others.
area. Chlorpheniramine and polaramine,
potent H1-receptor antagonists were Drug discovery and development is now in
discovered in the 1940s, and prednisone and the midst of a major revolution driven by
prednisolone, prototypic oral corticosteroids, major advances in technology. The ever
in the 1950s. Advances in medicinal increasing amount of information on genes
chemistry and pharmacology, coupled and their products, which resides in highly
with a greater understanding of drug sophisticated databases, is generating many
metabolism and pharmacokinetics, have led new genomic targets for high throughput
to the improvements in the anti-allergy robotic screening. Application of high
medicines widely used today. For instance, throughput synthesis and structure-based
once-daily dosing and lack of sedation drug design is rapidly providing novel
are important characteristics of today’s most chemical leads. Thus, the prospects for new
widely used H1-receptor antagonists. therapeutics for allergic disease in the future
Similarly, the improved therapeutic index are excellent.
of intranasal corticosteroids is due
to increased topical potency and low Schering-Plough has a major commitment
systemic bioavailability. to the improved treatment of allergic
diseases through cutting-edge basic
Mast cells and histamine release were the research, efficient drug development
primary focus of drug discovery for many and comprehensive educational and
years. Over the past quarter century both pharmacoeconomic programmes.
academic institutions and the pharmaceutical Sponsorship of this valuable
industry have invested considerable supplement is part of this mission.

Francis Cuss, Vice President, Discovery Research (Allergy/Immunology)

Schering-Plough Research Institute

© 1999 Macmillan Magazines Ltd

Das könnte Ihnen auch gefallen