BIOQUÍMICA
RELEVANCIA DE LAS LDL PEQUEÑAS
Y DENSAS (LDLpd)
Martha Guerra de Muñoz*
INTRODUCCIÓN
Actualmente, las estadísticas no dejan duda de la im-
portancia que cobran las enfermedades cardiovascu-
lares (ECV). Datos epidemiológicos muestran que las
cardiopatías representan la primera causa de muerte
en el mundo, revelando necesidad de generar conoci-
miento científico en el área, con base a investigaciones
pertinentes. El abordaje de los factores de riesgo car-
diovascular constituye estrategia para prevenir y con-
trolar las patologías cardiovasculares que implica, entre
otras tareas, la identificación de asociaciones entre los
factores de riesgo tradicionales más prevalentes y los
marcadores biológicos que se asocian con la génesis del
proceso ateroesclerótico. El Estudio Framingham (FHS:
Framingham Heart Study) iniciado en 1961 en colabo-
ración entre National Heart, Lung and Blood Institute y
la Universidad de Boston genera y aporta conocimiento
sobre la relación entre los factores de riesgo vascular y la
ECV, y por sus más de 65 años aportando datos, hace
de él una investigación ideal para estudiar tendencias
de la enfermedad a lo largo del tiempo, el pronóstico y
los resultados a largo plazo y la historia natural de esta
condición (Mahmood y colaboradores, 2014).
Por décadas se ha aceptado que el riesgo de ECV, puede
ser estimado por la concentración plasmática de trigli-
céridos totales (TG), colesterol total (CT), y particular-
mente, colesterol asociado a las lipoproteínas de baja
densidad (LDLc: Low Density Lipoprotein) (Brunzell
y colaboradores, 2008). Sin embargo, numerosas in-
vestigaciones han evidenciado que existe considerable
proporción de pacientes con ECV, que exhiben concen-
traciones de LDLc dentro de los rangos recomendados.
* Bacterióloga MSc. Pontificia Universidad Javeriana.
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La razón de esta aparente paradoja es atribuible, a que
su valoración no provee información sobre su hetero-
geneidad (tamaño, densidad, composición química,
características de flotación y movilidad electroforética)
y aterogenicidad (Berneis and Krauss 2002; Sacks and
Campos, 2003; Jorba-Castany and Ordóñez-Llanos
2006; Superko y colaboradores, 2008).  
Austin y colaboradores, (1990) sugirieron clasificar las
LDLc en dos fenotipos: A, con predominio de partícu-
las de LDLc grandes y ligeras (flotantes); B, pequeñas
y densas (LDLpd). Diversos estudios han demostrado
que este fenotipo es altamente aterogénico debido a que
las LDLpd exhiben distribución espacial diferente de las
normales, hecho que impide su reconocimiento por re-
ceptores, permaneciendo más tiempo en circulación y
aumentando la probabilidad de ingresar a la pared vas-
cular y ser oxidadas. La correlación del fenotipo de LDLc
con diferentes variables lipídicas, demostrada por diver-
sos expertos en el tema, sugiere existencia de una vía
metabólica que influiría en la distribución y en el tamaño
de las partículas (Mauriege y colaboradores, 2005).
En el Programa Nacional de Educación sobre el Coleste-
rol. Panel de Expertos en Detección, Evaluación y Trata-
miento de la hipercolesterolemia en adultos (NCEP: Na-
tional Cholesterol Education. Program Adult Treatment
Panel III), la concentración circulante de LDLc continúa
siendo el objetivo terapéutico principal para la reducción
de riesgo de ECV dependiente de lípidos. No obstante,
junto a los factores de riesgo clásicos, el ATPIII introduce
el concepto de factores de riesgo “emergentes” (lipídicos
y no lipídicos).
Para que un nuevo marcador de riesgo de ECV sea
aceptado como tal debe cumplir varias premisas: que se
asocie con incremento del riesgo de ECV; que se pueda
variar mediante terapias que, a su vez, modifiquen el
riesgo cardiovascular del paciente; que sea fácilmente
cuantificable en el laboratorio clínico; que se definan ob-
jetivos terapéuticos para el marcador en cuestión.
La revisión de estudios internacionales indica que el
predominio de LDLpd ha sido aceptado como factor
de riesgo alto de ECV [enfermedad arterial coronaria o
periférica, diabetes mellitus (DM), dislipemia aterogénica]
y como uno de los factores de medida del síndrome
metabólico (SM) (Rizzo and Berneis, 2007; Grundy y
colaboradores, 2004). La aterogenicidad elevada de
las partículas de LDLpd se atribuye a su susceptibilidad
oxidativa mayor, afinidad por el receptor de LDLc (SR:
Savenger Receptor) menor, y capacidad de unión a los
proteoglicanos en la pared arterial mayor (Rizzo y Berneis
2006). No obstante, publicaciones recientes indican
que el fenotipo de LDLc puede ser significativamente
modificado por la cantidad y calidad de grasas dietarias
ingeridas (Satoh y colaboradores, 2007).
La eficiencia con la cual puedan ser generados los re-
sultados de laboratorio de las subclases de lipoproteínas
y otras variables, abre alternativas novedosas para el
diagnóstico, prevención y tratamiento de enfermedades
cardiocerebrovasculares (ECCV) y cardiometabólicas,
por ejemplo la DM, la obesidad y el SM en la población
general.
Se dispone de distintas metodologías para identificar la
heterogeneidad de las LDLc; en consecuencia, es rele-
vante estandarizar y normalizar los métodos y resultados
para el uso de la valoración de las LDLpd en la práctica
clínica habitual.
Transporte reverso del colesterol
Las células extrahepáticas adquieren colesterol a través
de lipoproteínas y de la síntesis de novo, pero son inca-
paces de catabolizarlo por completo (excepto los tejidos
esteroidogénicos) y convertirlo en energía, dióxido de
carbono y agua, por carecer de sistemas enzimáticos ne-
cesarios para degradar anillos esteroideos. Sin embargo,
cuando existe colesterol intracelular en exceso, ocurre
oxidación parcial con formación de oxiesteroles que re-
sultan nocivos para las células y que, por tanto, obligan
su salida celular (Díaz y colaboradores, 2011). Evoluti-
vamente se ha desarrollado para este fin el “transporte
reverso del colesterol: TRC” (RCT: Reverse Cholesterol
Transport) (concepto ideado por Glomset en 1968) o
Centrípeto de colesterol, para describir el proceso me-
diante el cual el colesterol intracelular en exceso es
captado de los tejidos periféricos y transportado por la
circulación al hígado y al sistema biliar para su posterior
reciclaje o eliminación, porque los oxiesteroles promue-
ven síntesis y secreción de sales biliares, con el obje-
to de eliminar el excedente de colesterol. Esta ruta se
encuentra íntimamente ligada al transporte exógeno y
endógeno de lípidos, con quienes comparte apolipopro-
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teínas (Apo), CT y TG en un escenario enormemente
dinámico (Gómez-Coronado Cáceres, 2010).
El TRC tiene como vehículos protagonistas las lipopro-
teínas de alta densidad (HDL: High Density Lipopro-
teins); sin embargo, otras partículas lipoprotéicas están
implicadas en mayor o menor medida: quilomicrones
(QM), lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL: Very
Low Density Lipoproteins) y/o lipoproteínas de densi-
dad baja (LDL: Low Density Lipoproteins).
Básicamente el TRC incluye cuatro etapas: 1. Eflujo del
colesterol libre (CL) hacia el espacio extracelular donde
es captado por aceptores primarios como la preβ1-HDL
partícula lipoprotéica de forma discoidal, constituida
fundamentalmente por fosfolípidos y ApoAI (HDL na-
ciente), que a su paso por los tejidos irá aceptando co-
lesterol especialmente de macrófagos subendoteliales a
través de la acción de transportadores transmembrana
de casete ligador de ATP (ABCA1: ATP-binding cassette)
(Rhainds and Brissette, 2004; Marcel y colaboradores,
2008, 2011).
2. Esterificación del CL presente en los aceptores prima-
rios por acción de la enzima lecitina colesterol aciltrans-
ferasa (LCAT: Lecithin-cholesterol acetyltransferase),
sintetizada en el hígado y llamada así porque transfiere
un ácido graso de la posición C-2 de la lecitina a la C-
3-OH del colesterol, generando un éster de colesterilo
y lisolecitina. La actividad de la LCAT requiere interac-
ción con ApoAI, que se encuentra en la superficie de las
HDL. Los ésteres de colesterol (EC) formados a través
de la actividad de la enzima se internalizan en el núcleo
hidrofóbico de la pre-β HDL convirtiendo su forma dis-
coidal o naciente, en esférica o madura, representada
por las HDL2 (más grandes, menos densas y ricas en
CE). El proceso resulta en generación de HDL3 y  en
HDL2 que posteriormente se transformará en HDL2a
al recibir apolipoproteínas, CL y fosfolípidos, liberados
por acción de la lipoproteína lipasa (LPL: Lipoprotein li-
pase), durante el catabolismo de los QM y de las VLDL.
3. Transferencia de CE hacia lipoproteínas que contie-
nen ApoB por acción de la glicoproteína transportadora
de colesterol esterificado (CETP: Colesterol Ester Trans-
fer Protein) secretada principalmente por el hígado, que
intercambia CE por TG (relación mol: mol), generando
HDL2b. El CE se ubica en el centro de la partícula.
4. Captación hepática de CE en forma directa de las
HDL2b por acción de la lipasa hepática (HL: hepatic li-
pase) regenerándose HDL3, o en forma indirecta a través
de lipoproteínas con ApoB que se han enriquecido en CE
por acción de la CETP. Las HDL3, por ser pequeñas, son
más aptas para traspasar la pared de los capilares sanguí-
neos y recaptar el colesterol excedente de los tejidos pe-
riféricos, y por acción de la LCAT ocurre resíntesis de CE
que se localizará en el centro de la partícula formándose
“de novo” HDL2 (Rizzo y Berneis, 2006; Rader y colabo-
radores, 2009; Vázquez y colaboradores, 2012).
5
De este proceso dinámico resulta intercambio continuo
de colesterol, desde las HDLc a las proteínas ricas en
TG (PRTG), promoviéndose desplazamiento de Col al
hígado para que pueda hidrolizarse y excretarse por la
bilis (ácidos biliares) y heces, o incorporarse a otras li-
poproteínas hepáticas. La excreción ocurre por dos vías
principales: por acción de la CEPT que transfiere el CE
hacia las VLDLc y LDLc que cede el colesterol mediante
receptores B100/E; por captación selectiva de colesterol a
través del receptor depurador clase B, tipo 1, (SR-B1: sa-
cavenger receptor). La HDLc no es catabolizada y vuelve
a la periferia para captar más colesterol. Los receptores
SR-B1 se encuentran principalmente en hígado, supra-
rrenales, ovarios y testículos (Rhainds y Brissette, 2004).
Las células que transfieren colesterol a las HDL desde los
tejidos periféricos por el TRC, son los macrófagos que se
encuentran en espacios subendoteliales (lesión prearte-
rosclerótica) y contribuyen a evitar que se transformen
en células espumosas (Marcel y colaboradores, 2008). El
papel de las HDL en ECA es ateroprotector (prevención
del desarrollo de lesiones ateroscleróticas en la vascula-
tura). La relación entre el TRC y la ateroesclerosis fue su-
gerida por Ross and Glomset (1973) quienes postularon
que las lesiones ateroescleróticas se desarrollan cuando,
tras la lesión endotelial, se producía desequilibrio entre la
acumulación y la eliminación del colesterol en la pared
arterial (con predominio de la primera). La importancia
de este mecanismo radica en que contribuye a disminuir
el colesterol en tejidos donde puede contribuir a la for-
mación de placas de ateroma (Von Eckardstein y cola-
boradores, 2001).
Miller and Miller (1975) desarrollaron este concepto
cuando sugirieron, que era necesario incrementar el
HDLc para aumentar la depuración del colesterol des-
de la pared arterial con el fin de prevenir la ECV (ba-
sándose en la relación inversamente proporcional entre
concentraciones de HDLc y ECV). En la actualidad se
postula que el TRC es una de las principales explicacio-
nes (aunque no la única) del efecto ateroprotector del
HDLc. Si bien, algunos errores innatos del metabolismo
(enfermedad de Tangier, deficiencia de LCAT,…) son
infrecuentes, en regiones industrializadas la prevalencia
de HDLc es baja (< 40 mg/dL en varones y < 50mg/
dL en mujeres) y por tanto, la disfunción del sistema,
elevada, fundamentalmente entre quienes han sufrido
ECV, y se considera estrechamente relacionada con la
eclosión epidemiológica de la DM, obesidad y SM (Cho
2009; Chan y Watts, 2011).
Además del efecto protector, las HDLc ejerce función
antiapoptótica, antiinflamatoria, vasodilatadora y trans-
portadora de numerosas enzimas con actividad an-
tioxidante: glutatión peroxidasa 1 (GPx), paraoxonasa
1 (PON1) y la fosfolipasa A2 asociada a lipoproteína
(Lp-PLA2: Lipoprotein-associated phospholipase A2)
también conocida como acetilhidrolasa, factor activador
de plaquetas (PAF-AH: Platelet-activating factor acetyl-
hydrolase) (Movva y Rader, 2008).
6 Laboratorio Actual • No. 45 • Noviembre de 2014
Síntesis de LDLpd
Las LDLpd fueron identificadas por Spiderman y co-
laboradores, y estudiadas posteriormente por Krauts y
colaboradores (1997) y Austin y colaboradores (1990).
Estudios in vitro han demostrado que la generación de
partículas de LDLpd se asocia fundamentalmente con
estados hipertrigliceridémicos y aumento en el inter-
cambio secuencial desde las lipoproteínas ricas en TG,
a las LDLc, HDLc y de EC por acción de la CETP. Este
mecanismo promueve doble transferencia de lípidos: los
TG de las VLDLc se intercambian por EC de las LDLc
y HDLc. Posteriormente, los TG de LDLc pueden ser
hidrolizados, preferentemente por las enzimas LH, LPL
o la transferasa de grupos acilo (LCAT: Lecithin-choles-
terol acyltransferase) desde lecitina a colesterol. Esta hi-
drólisis, en combinación con la pérdida de EC, reduce
la concentración de lípidos del núcleo de las LDLc y
genera LDLpd, con menor razón lípido/proteína que las
LDLc de mayor tamaño y menor densidad (St-Pierre y
colaboradores, 2005).
Las LDLpd son anómalas con respecto a su carga, gra-
do de glicosilación, composición lipídica y conforma-
ción del dominio de unión del receptor de la ApoB100. La
captura disminuida de las lipoproteínas que contienen
esta apoproteína promueve acumulación de LDLc in
vivo, lo cual puede ser de gran importancia en la pato-
génesis de la aterosclerosis. Se caracterizan por ser ate-
rogénicas respecto a una concentración similar de LDLc
grandes y ricas en EC. Las HDLc al perder colesterol y
adquirir TG (hidrolizados por la LH), y las VLDLc enri-
quecidas en colesterol por incremento del intercambio
lipídico son proaterogénicas, por ser poco afines a los
receptores fisiológicos de LDLc y se oxidan con mayor
facilidad, constituyéndose en ligandos esenciales para
los receptores depuradores de macrófagos (SR), que al
captarlas e internalizarlas, en un proceso no regulado,
acumulan colesterol, transformándose en células espu-
mosas. Estas alteraciones justifican la aterogenicidad de
la hipertrigliceridemia y su influencia sobre la ateroescle-
rosis (Berneis y Krauss, 2002).
Heterogeneidad de la LDLC
La LDLc constituye el transportador principal de co-
lesterol desde el hígado hasta los tejidos periféricos. Se
origina mediante catabolismo de la VLDLc y contiene
exclusivamente ApoB100, existiendo en plasma como
una población heterogénea de partículas que difieren
en tamaño, densidad, composición, función metabólica
y capacidad aterogénica. El tamaño de las partículas y
cantidad de CL disminuyen la densidad; en contraste, el
contenido proteico la incrementan (Krauss, 2002).
A través del tiempo, diversos investigadores, mediante la
aplicación combinada de técnicas de ultracentrifugación
sucesiva, gradiente de densidad y electroforesis en geles
de gradientes (EGPA), establecieron subtipos diferentes
de la LDLc. En plasma de individuos sanos se aislaron
siete subfracciones, clasificadas bajo un orden numéri-
co ascendente, basadas en la densidad y tamaño de la
partícula (directamente proporcional a la densidad e in-
versamente al tamaño de la molécula, haciéndose más
pequeñas con el aumento de la densidad): Grandes ricas
en EC, y pequeñas: densas y pobres en EC. Habitual-
mente se designan cuatro subclases principales: LDLc-
I (1,022 - 1,032 g/mL); LDLc-II (1,032 - 1,038 g/mL);
LDLc-III (1,038 - 1,050 g/mL); sin embargo, en hiper-
trigliceridemia severa se observa una subclase muy pe-
queña y densa LDLc- IV: LDLpd (1,050 - 1,063 g/mL.).
Austin y colaboradores (1990), establecieron dos pa-
trones fenotípicos de la LDLc que se transmiten gené-
ticamente en forma dominante. El A, caracterizado por
moléculas grandes (> de 257 Å; > 25,5 nm) y poco
densas (LDLc-I y LDLc-II); B pequeñas (<253,5 Å; <
25,5 nm) y densas (LDLc -III). Otras clasificaciones in-
cluyen un fenotipo intermedio AB en el que no se ob-
jetiva un predominio claro de ninguno de los dos tipos
de partículas. El A (normolipémico) presente en sujetos
con concentraciones de TG menores a 0,5 mmol/L (<
44 mg/dL); en contraste, el B lo denominaron “fenoti-
po lipoprotéico aterogénico”, cuyas características son:
concentraciones moderadamente altas de TG (1,5-1,7
mmol/L), circulando como integrantes de VLDLc, pre-
dominio de las formas densas y pequeñas de LDLc
(LDLpd) y concentraciones reducidas de HDLc. Un es-
tudio realizado recientemente, informó que este patrón
lipoproteínico es el resultado de la expresión de un rasgo
genético localizado en el locus ALP: Atherogenic Lipo-
protein Profile (fenotipo aterogénico de lipoproteínas)
del brazo corto del cromosoma 19 y, al menos en otros
3 loci cercanos, que varía entre el 35% a 45% sobre la
base de un modelo autosómico dominante o codomi-
nante, con efectos poligénicos y aditivos variables (Ber-
neis y Krauss, 2002).
Para comodidad, la mayoría de los investigadores utili-
zan la terminología: LDL grandes, medianas y peque-
ñas para designar a las tres subdivisiones principales. A
medida que aumenta la densidad, acrecienta la atero-
genicidad, por ello, las LDLpd son más aterogénicas.
Éstas exhiben enriquecimiento relativo de ApoB100 con
respecto al colesterol y riesgo alto de ECV (Austin �����
y co-
laboradores, 1988).
Este patrón se caracteriza, entre otras, por capacidad de
penetración en la pared arterial y de oxidación mayor de
las LDLc, resistencia baja al estés oxidativo, contenido
intracelular de antioxidantes (AOx) menor en las lipopro-
teínas HDLc, afinidad baja por el receptor proteico espe-
cífico de membrana apoB/E o receptor de la LDL (REC
B/E) y mayor afinidad de unión a los proteoglicanos de
la pared arterial mediante un dominio de la ApoB100.
Dicho perfil está presente hasta en 50% de los sujetos
con enfermedad coronaria y se caracteriza por exceso
de partículas LDLpd, incremento de IDLc, disminución
de HDL2, aumento marcado de la lipemia posprandial
Laboratorio Actual • No. 45 • Noviembre de 2014
y resistencia periférica a la insulina: RI (IR: Insulin Re-
sistance). (Ohmura y colaboradores, 2002). Además,
ApoB100 aumentadas, colesterol disminuido y movilidad
electroforética menor. La prevalencia de LDLpd es del
30% a 35% en adultos, del 5% a 10% en menores de 20
años y en premenopáusicas, y del 15% a 25% en pos-
menopáusicas (Tribble y colaboradores, 2001).
Factores determinantes del fenotipo B
El predominio de LDLpd (patrón B) está determinado
por factores genéticos y no genéticos, entre los que se
destacan: obesidad abdominal, hormonales y nutricio-
nales, que pueden influir en la expresión de este fenotipo
(Austin y colaboradores, 1993; Berneis y Krauss, 2002).
Genéticos
La correlación del fenotipo de LDLc con diferentes vari-
ables lipídicas: HDLc, LDLc y TG, demostrada en diver-
sos estudios, sugiere existencia de una vía metabólica
que influiría en la distribución de las partículas LDLc
dentro del rango de tamaños posibles; esta ruta, como
otras del metabolismo lipídico, podría tener influencias
genéticas con heredabilidad que varía entre el 35 y el
45%. Algunos análisis genéticos cuantitativos indican
que aproximadamente la mitad (44%) de la variación
del tamaño de las partículas HDLc y LDLc se explican
por efectos aditivos de los genes y que la correlación
fenotípica entre ambas, se debe, en parte, a acciones
pleiotrópicas de un conjunto de genes, con influencia o
no de las concentraciones de TG (Rainwater y�����������
colabora-
dores, 2001). El predominio de las LDLpd se encuentra
en conjunción con alteraciones familiares del metabo-
lismo lipídico, que están asociadas a riesgo aumentado
de enfermedad cardíaca y coronaria prematura, hiper-
lipemia combinada, hiperβ-lipoproteinemia e hipoα-
lipoproteinemia (Berneis y Krauss, 2002; Rainwater y
colaboradores, 2001).
Investigaciones realizadas en sujetos con hiperlipemia
familiar combinada (enfermedad oligogénica caracter-
izada por aumentos del CT y/o TG y de la Apo B100 y
por presencia de heterogeneidad elevada en las LDLc)
sugieren existencia de herencia autosómica dominante
o aditiva y un componente multifactorial pequeño, pero
significativo. En familias con esta condición, el predo-
minio de LDLpd parece ser heredado frecuentemente
como carácter genético simple, estrictamente asociado a
hipertrigliceridemia (Rainwater y colaboradores, 2001).
Austin y colaboradores (1993), demostraron que la
prevalencia del fenotipo B es aproximadamente del
30% en hombres adultos; del 5 al 10% en hombres y
mujeres jóvenes (<20 años), y del 15 al 25% en pos-
menopáusicas. Existen evidencias, que indican que este
patrón, o concentraciones altas de LDLpd son comunes
en sujetos con resistencia a la insulina; RI (IR: Insulin
resistance) o con DM tipo 2.
7
Nutricional
El contenido de grasa y el tipo de ácidos grasos de la die-
ta pueden modular el diámetro y densidad de las LDLc,
e influir en la expresión del fenotipo B (Krauss, 2001).
Estudios realizados, indicaron que la ingesta de dietas
hipograsas promueven, en proporción significativa de
individuos (41%), cambio del patrón A (LDL grande) al
B (LDLpd). En contraste, ninguno de los participantes
en el estudio con patrón B, retornó al A. También se
ha observado que el consumo de aceites parcialmente
hidrogenados con contenido alto de ácidos grasos trans,
reducen la concentración de HDLc, y elevan la trigliceri-
demia, condiciones que se asocian con resistencia a la
insulina (RI), LDLpd, y aumenta el riesgo de ECV (Gia-
copini 2008; Mauger y colaboradores, 2003). Su eficacia
en la prevención cardiovascular ha quedado demostrada
en distintos estudios, y se atribuye a su impacto estabili-
zante de la membrana celular y los consiguientes efectos
antitrombóticos y antiinflamatorios, además de los lipídi-
cos, lo cual aumenta el interés para el tratamiento de los
pacientes con SM (Satoh y colaboradores, 2007).
A diferencia de estos ácidos grasos, se ha encontrado
que la ingesta de ácidos grasos omega 3 (AG ω3):
eicosapentanoico (EPA) o docosahexanoico (DHA),
disminuye la concentración de TG, y conduce a gener-
ación de LDLc grande y poco densa, posiblemente, por
que estos AG, potencian en grado menor la actividad de
la CETP. La reducción inducida por los AG ω-3 puede
ser resultante a disminución de la síntesis endógena de
TG (VLDLc), a un catabolismo acelerado a través de
la LPL, o a una combinación de ambos efectos. Inves-
tigaciones recientes en individuos con esta condición,
indican que el consumo de 1,8 g/día de EPA purificado
durante tres meses, disminuye la concentración de LD-
Lpd. Por consiguiente, el fenotipo de LDLc puede ser
significativamente modificado por la cantidad y calidad
de las grasas ingeridas (Davidson, 2006).
En estudios cinéticos con VLDL radiomarcadas se ha
demostrado que los AG ω-3 reducen la síntesis de esta
lipoproteína, porque compiten por el mismo mecanis-
mo de deslipidación dependiente de la actividad LPL,
y promoverá el catabolismo de QM, reduciendo así la
respuesta lipídica posprandial. Aproximadamente hace
dos décadas se demostró que la presencia de AG ω-3 en
una comida de prueba, aceleraba el aclaramiento de las
lipoproteínas ricas en TG (LPRTG) de la circulación. En
humanos se ha demostrado que estos ácidos incremen-
tan la actividad de la LPL y promueven la expresión del
ARN mensajero de la enzima en tejido adiposo. Por ello,
el mecanismo del efecto hipotrigliceridemiante de los AG
ω-3 radica en el ingreso menor a la circulación y aclara-
miento mayor de VLDL (Satoh y colaboradores, 2007).
Aterogenicidad de las LDLpd
Históricamente se ha considerado el aumento de la
concentración de LDLc como factor de riesgo cardio-
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vascular. Por ello, el tamaño de la LDLc emerge como
nuevo e importante factor de riesgo para esta condición
(Austin y colaboradores, 1988). Si bien, el mecanismo
no ha sido dilucidado en su totalidad, existen evidencias
que indican que las LDLpd son más susceptibles a oxi-
darse e incrementan el riesgo a ECV más que las LDLc
grandes y poco densas (Tribble y colaboradores, 2001).
A escala molecular se propuso que la aterogenicidad
alta de las subclases de LDLc, de menor tamaño y may-
or densidad (LDLpd), se relaciona con la facilidad para
penetrar la íntima, susceptibilidad a peroxidación lipídi-
ca y/o a interacción anormal con el receptor celular, así
como con afinidad alta por proteoglicanos de la matriz
celular, hecho que resultaría en tiempo mayor de circu-
lación de la lipoproteína. Este fenómeno se debe, po-
siblemente, al contenido bajo de antioxidantes y com-
posición alta de ácidos grasos poliinsaturados (AGP)
de las subfracciones pequeñas y densas. Así, entre los
múltiples mecanismos que pueden contribuir a la mayor
aterogenicidad de las partículas de LDLpd respecto a las
de mayor tamaño y menor densidad se destacan:
Número de partículas de LDLpd. Estudios recientes
consideran que una importante manifestación de la het-
erogeneidad de la LDLc, es la variabilidad en el número
de moléculas de LDLc entre individuos con similar con-
centración de colesterol, porque pueden tener más alto
o más bajo el número de partículas de LDLc en plasma,
y como consecuencia diferir en el riesgo de ECV (Crom-
well y Otvos, 2004).
Considerando que cada partícula de LDLc contiene
una molécula de ApoB100, y que las LDLpd transpor-
tan menos CT, dos individuos con concentración sim-
ilar de LDLc, pero uno con predominio de partículas
de LDLpd (patrón B), requiere 70% más de LDLc para
transportar la misma cantidad de CT, que otro con LDLc
grande (patrón A). Por consiguiente, sujetos con patrón
B, tienen mayor número de moléculas pequeñas en cir-
culación, lo cual aumenta la probabilidad de infiltrar el
endotelio vascular, y modificarse por oxidación. Es así,
que pacientes con concentraciones de LDLc similares
pero con LDLpd tienen riesgo mayor de ECV (Otvos y
colaboradores, 2002).
Dado que cada LDLc posee una molécula de ApoB100
dispuesta en forma extendida y cubre aproximada-
mente el 50% de la superficie de la lipoproteína, su val-
oración es indicador del número de partículas con esta
apoproteína circulantes, que puede no concordar con
el contenido de colesterol. Se consideran valores dese-
ables los inferiores a 90 mg/dL para pacientes de riesgo
alto y de 80 mg/dL para quienes tienen riesgo muy alto.
Por otra parte, la medida de Apo B100 presenta correl-
ación muy cercana con la proporción de la subfracción
LDLpd. Además, su predominio es característico del
paciente con riesgo cardiometabólico, sin embargo, su
cuantificación en algunos laboratorios no es accesible
(Cromwell y Barringer 2009).
Afinidad menor por el receptor depurador celular
de LDLc (SR: Scraveger receptors). Nigon ������� y cola-
boradores, (1991), señalaron que la subclase de LDLc
grande y poco densa (Patrón A) tiene afinidad mayor
por el receptor depurador celular (SR: Scraveger recep-
tors) de la LDLc, que la subclase LDLpd, y es degradada
a velocidad mayor. Una explicación de este hecho es
que la conformación de Apo B100 ubicada en la superfi-
cie de la LDLc, es esencial para la unión de las LDLc a
su receptor, y la degradación, depende del tamaño de
la LDLc. Cuando ésta, es pequeña y densa, la ApoB100
posee una conformación que disminuye su afinidad por
SR, con respecto a las LDLc más grandes. Por ende, las
LDLpd permanecen en el plasma un período de tiempo
mayor, teniendo así oportunidad mayor de infiltrar el
endotelio vascular y modificarse por oxidación (Krauss,
2002; Olofsson y Boren, 2005).
La captura disminuida de las lipoproteínas que con-
tienen apo B100 por el receptor ApoB100 induce acumu-
lación de LDL in vivo, lo cual puede ser de gran relevan-
cia en la patogénesis de la aterosclerosis en estos pacien-
tes. Las LDLpd, identificadas primero por Spiderman y
colaboradores, y estudiadas posteriormente por Krauts,
Austin y colaboradores, son más aterogénicas que una
cantidad igual de LDL grandes y ricas en EC, debido a
que las primeras son más susceptibles a la oxidación y a
la penetración y adhesión a las paredes arteriales (Aus-
tin y colaboradores, 1990).
Susceptibilidad mayor de oxidación. Son numero-
sas las modificaciones potenciales de la LDLc que po-
drían ocurrir in vivo; sin embargo, son las oxidativas, las
que parecen tener sustentación experimental más vig-
orosa en cuanto a su relevancia biológica. Este proceso
ocurre fundamentalmente dentro de microambientes de
la íntima arterial (Carr y�������������������������������
colaboradores,���������������
2002), promov-
ido por peroxidación de AGPI iniciada por los radicales
libres (RL), mecanismo que depende del contenido de
AGPI, y de la concentración de antioxidantes (AOx) li-
posolubles de la LDLc. Esto conlleva a generación de
LDL oxidadas (LDLox) que disparan el mecanismo de
formación de la placa ateromatosa a través de su acción
sobre las distintas células que intervienen en su desar-
rollo (Giacopini y colaboradores, 2002).
La capacidad aterogénica de las LDLpd radica en que al
ser partículas más pequeñas, con menor contenido lipídi-
co, presentan distribución espacial diferente de las lipo-
proteínas normales, hecho que impide el reconocimiento
por receptores B:E, permaneciendo más tiempo en cir-
culación y aumentando la probabilidad de ingresar a la
pared vascular y ser oxidadas; además, por su tamaño,
se produce aproximación en las cargas positivas de los
aminoácidos arginina y lisina en la cadena peptídica de
la ApoB100 aumentando la afinidad por los proteoglica-
nos de la pared vascular; finalmente, por su tamaño atra-
viesan cómodamente la íntima llegando al subendotelio,
donde la oxidación se ve favorecida por su menor con-
tenido de alfa-tocoferol (antioxidante lipofílico).
Laboratorio Actual • No. 45 • Noviembre de 2014
La susceptibilidad mayor de oxidación que exhiben las
LDLpd (LDLc-III) respecto a las grandes y menos den-
sas (LDLc I - LDLc II) es consecuencia de la concen-
tración mayor de ácido araquidónico (C20:4) sensible
a la agresión de los RL, respecto a la fracción de LDLc
grande (Giacopini y colaboradores, 2002; Ohmura y
colaboradores, 2002). Además, poseen concentración
menor de AOx, por que estos disminuyen paralelamente
al tamaño de la LDLc, lo que las hace menos resistentes
a la oxidación (Tribble y colaboradores, 2001). Durante
este proceso, ocurren cambios importantes en la estruc-
tura de la lipoproteína. En los lípidos, los AGPI que es-
terifican el colesterol, triglicéridos y fosfolípidos originan
hidroxiácidos, peroxiácidos y aldehídos. En las proteí-
nas se promueven rupturas del esquema peptídico y la
derivatización de algunos aminoácidos (el grupo amino
de la cadena lateral de lisina puede condensarse con al-
dehídos, por ejemplo, el 4 hidroxinonenol o dialdehído
malónico). Los aldehídos generados, actúan sobre los
grupos amino de la lisina presente en la ApoB100, neu-
tralizando las cargas positivas de la cadena peptídica,
de manera que ésta se torna más frágil y finalmente se
fragmenta (Calmarza-Calmarza 2008)
Posteriormente se genera incremento en la carga nega-
tiva de las partículas LDLc posiblemente debido a gli-
cación (formación de bases de Schiff) entre grupos ami-
nos cargados positivamente y aldehídos, o al contenido
anormal de ácido siálico (Horiuchi y colaboradores,
2003). La neutralización de los residuos lisina cargados
positivamente inhibe el reconocimiento por los recep-
tores apoB/E permaneciendo más tiempo en circulación
y aumentando la probabilidad de ingresar a la pared
vascular y ser oxidadas por ERO. Además, al ser más
pequeñas y con menor contenido lipídico, exhiben dis-
tribución espacial diferente de las LDL “nativas”. La
LDL modificada se caracteriza por exhibir varias altera-
ciones en sus propiedades fisicoquímicas: mayor grado
de glicación (la cantidad de restos de fructosil-lisina es
1,3 - 1,7 veces mayor que para las LDL nativas); con-
tenido en ácido siálico disminuido (desializadas) entre
25 - 60%; moléculas pequeñas y densas con carga neta
superficial más electronegativa. Además, la ApoB100 ex-
perimenta escisión oxidativa que conduce a su fragmen-
tación (Parra Pallares y colaboradores, 2000).
Otra posible causa de susceptibilidad de oxidación may-
or de las LDLpd, respecto a las LDLc grandes y menos
densas, es atribuida a la diferencia en la conformación
de Apo B100, lo cual promueve, posiblemente, diferen-
cias en la exposición de AO y de AGPI en las subfrac-
ciones de LDLc agredidas por RL durante el proceso
de peroxidación lipídica. La Apo B100 al estar ubicada
en la superficie de la LDLc, juega papel relevante en el
reconocimiento de la partícula por su SR. Razón por la
cual, anomalías en su composición o en su ubicación
sobre la superficie de las subclases pequeñas y densas
de la LDLc, podrían relacionarse con aterogenicidad
mayor. Investigaciones efectuadas en individuos sanos,
9
en el ámbito de la bioquímica, revelan que la estructura
secundaria de la Apo B100 es afectada por alteración en
la relación lípido-proteína y por el tamaño de las diver-
sas subclases de la LDLc, más que por variaciones en
su composición lipídica (Pamplona y colaboradores,
2000).
Afinidad mayor por los proteoglicanos. Se ha ob-
servado que la afinidad alta de la LDLc por los proteo-
glicanos (PGs) valorada in vitro, se relaciona con mani-
festaciones clínicas de la ateroesclerosis. Las LDLpd, con
concentración menor en lípidos polares en la superficie
y cargadas más positivamente que las LDLc grandes,
exhiben afinidad mayor por los PGs de la pared arterial.
Una explicación de este hecho es que las LDLpd tienen
menos núcleos no polares cubiertos por la monocapa
de fosfolípidos y colesterol, y muestran afinidad supe-
rior entre los grupos sulfato de los glicosaminoglicanos
(GAG), cargados negativamente, y las cargas positivas
de los aminoácidos lisina y arginina de la ApoB100. Así,
las LDLpd tienden asociar fácilmente los PGs de la
matriz extracelular de la íntima, generando complejos
insolubles que son captados por macrófagos, contribuy-
endo a la formación de células espumosas. Además, la
interacción entre LDLpd y PGs permitió sugerir que és-
tos, retienen la LDLc en la matriz extracelular, ambiente
propicio que favorece su oxidación (Skalen y�����������
colabora-
dores, 2002).
Además, las LDL más pequeñas pueden tener menor
captación mediada por receptores y capacidad aumen-
tada de unión a PGs si se compara con las más grandes,
lo que sugiere transporte transendotelial mayor de las
partículas más pequeñas. El ácido siálico cumple papel
determinante en la asociación in vitro entre las partícu-
las de LDLc y los PGs polianiónicos, quizá, por su ex-
posición en la superficie de las lipoproteínas, por ello, el
contenido del ácido de las partículas de LDLc de los in-
dividuos con patrón B se reduce (Barón y López, 2000).
Papel de las LDLc y de las LDLpd
en la formación de la placa aterosclerótica
Habitualmente, el tránsito de las LDLc a través de la
pared del vaso se realiza mediante endocitosis (incor-
poración de lipoproteínas al citoplasma endotelial
mediante poros, vesículas y receptores de membrana
[moléculas de adhesión]) y por transcitosis (extrusión de
lipoproteínas a la cara abluminal de la célula endotelial
mediante vesículas transportadoras). Los receptores de
la pared reconocen como ligandos a las ApoB100 y a las
ApoE, por lo cual sólo lipoproteínas que posean estas
apoproteínas son capaces de inducir ateroesclerosis-
aterogénesis (Austin y colaboradores, 1990).
Las moléculas de adhesión presentes en la pared endo-
telial son: las selectinas, que promueven que las LDLc
se adosen y roten sobre el endotelio; las integrinas: re-
fuerzan la fijación; y las inmunoglobulinas moléculas de
10
adhesión intracelulares (ICAM1: Intercellular Adhesion
Molecules-1) y las de adhesión de las células vasculares
(VCAM 1: Vascular Cell Adhesion Molecule-1): promue-
ven que las LDLc se detengan por completo e ingresen
finalmente al espacio subendotelial. Una vez ubicadas,
quedan difundidas en la matriz extracelular constitui-
da por diferentes proteínas fibrosas (colágeno, elastina
y proteoglicanos), quedando atrapadas, por que las
ApoB100 interactúan con estas proteínas. Esta unión PG/
lipoproteínas modifica su estructura y las hace más sus-
ceptibles a oxidación e incapaces a ser removidas del
subendotelio. Este mecanismo también es promovido
por concentraciones bajas de HDLc. En estados de hi-
perlipidemia (especialmente posprandial) se incrementa
notablemente el ingreso de LDLc al subendotelio (Ska-
len y colaboradores, 2002).
La reacción inflamatoria comienza cuando dentro del
espacio subendotelial la LDLc no es reconocida como
propia por el organismo e inicia atracción macrofágica.
Los monocitos circulantes (los leucocitos de los dislipi-
démicos poseen afinidad mayor y adhesividad por las
células endoteliales) son atraídos por moléculas de ad-
hesión en la pared endotelial (selectinas P y E, integrinas
e ICAM1, VCAM1) e introducidas en el espacio suben-
dotelial. Posteriormente, son transformadas en mac-
rófagos por la acción de la proteína quimiotáctica de
macrófagos (MCP1: Monocyte Chemotactic Protein1),
y éstos, a través de receptores depuradores (RS: scav-
engers): CD36, SR-A, B1, fagocitan las LDL oxidadas
(LDLox). A diferencia de lo que ocurre con los recep-
tores B:E su síntesis no depende de la concentración
de colesterol intracelular, de manera que el macrófago
incorpora cantidades grandes de lípidos formando in-
clusiones citoplasmáticas que le confieren aspecto espu-
moso (“foam cells”) cuando se observan al microscopio
electrónico (células espumosas). Cuando estas células
mueren su contenido alto en lípidos pasa a formar el
núcleo (ocore  lipídico) del ateroma (Skalen ���������
y colabo-
radores, 2002). Por otro lado, los macrófagos activados
son capaces de sintetizar ApoE y LPL. Ésta se une a los
proteoglicanos del endotelio transformando lipoproteí-
nas ricas en triglicéridos en formas aterogénicas que son
incorporadas a la placa ateromatosa en crecimiento; la
Apo E, por su parte, interviene en el eflujo del colesterol
presente en la pared vascular en combinación con la
HDLc, produciéndose balance de colesterol dentro de
la pared arterial. Las células espumosas se multiplican
en la placa y liberan metaloproteinasas de la matriz ex-
tracelular (MMP: Matrix Metalloproteinases) (Krauss,
2002; Olofsson y Boren, 2005).
Probablemente la lisofosfatidilcolina, componente ma-
yoritario de las LDLox, generado por oxidación de la
fosfatidilcolina presente en las LDLc, sea quien promue-
va activación de las células del endotelio vascular des-
encadenando una secuencia de eventos en la que inter-
vienen distintos tipos celulares que se relacionan entre sí
por medio de citocinas, y que conducen finalmente, a la
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formación de la placa ateromatosa. Recientemente se ha
descripto un receptor tipo lecitina (1LOX-1: Lectin-like
Oxidized LDL receptor-1) de superficie en las células
del endotelio vascular capaz de unir las LDLox el cual
juega importante papel en el proceso de activación en-
dotelial. Las células endoteliales activadas expresan una
variedad de citocinas que tienen distintas acciones sobre
los monocitos circulantes, así, el aumento en la expre-
sión de moléculas de adhesión, POR EJEMPLO, ICAM-
1 y VCAM-1 favorece la fijación de monocitos a la pared
arterial, al ser atraídos por la secreción de la proteína-1
quimiotáctica de los monocitos (MCP-1: Monocyte Che-
motactic Protein); posteriormente, penetran al espacio
subendotelial, donde el factor estimulante de colonias
de macrófagos (M-CSF: Macrophage Colony-stimulating
Factor) estimula su proliferación y diferenciación.
El endotelio activado también tiene acción sobre los
linfocitos T, permitiendo su fijación a la pared vascular
mediante las moléculas de adhesión ICAM-1 y la selec-
tina E, y su posterior penetración a la íntima por se-
creción de factores quimiotácticos. Estos linfocitos en el
ambiente subendotelial generan citocinas, por ejemplo,
M-CSF, factor de necrosis tumoral α (TNF-α: Tumor Ne-
crosis Factor- α), y fundamentalmente, interferón gam-
ma (IFN-γ) que desempeñan funciones importantes en
el proceso de formación de la placa aterogénica. Pro-
ducida la activación endotelial, las plaquetas se fijan a
células endoteliales segregando distintas citocinas entre
las que se destaca el factor de crecimiento derivado de
plaquetas (PDGF: Platelet Derived Growth Factor) que
ejerce papel relevante en la proliferación y migración de
las células musculares lisas hacia la íntima. La activación
del endotelio vascular genera, además, una serie de
cambios funcionales en el vaso: perdida de la regulación
del tono vascular mediado por relajantes como el oxido
nítrico; incremento del efecto constrictor de la endoteli-
na-1 por aumento de su síntesis; inicio de coagulación
vía extrínseca por la expresión de un factor tisular, y se
frena la fibrinolisis por aumento en la producción del
inhibidor del activador del plasminógeno (PAI-1: Tissue
Plasminogen Activator) (Skalen y colaboradores, 2002).
Los receptores (RS), cuanto más LDLox fagocitan,
multiplican su estímulo y aumentan la expresión. Es-
tas lipoproteínas, a su vez, estimula el factor nuclear
potenciador de cadenas ligeras kappa de las células B
(NFkB: Nuclear Factor kappa B), que estimula la libera-
ción de MMP la cual, sumada a las existentes (elastasas,
colagenasas, estromelisinas) liberadas por las células
espumosas contribuiría al accidente de la placa. Las
MMP destruyen el tejido circundante por la imperiosa
necesidad que tienen los macrófagos de retornar a la
circulación general. Finalmente, ocurre proliferación de
células musculares lisas, finalizando la conformación
de la capa fibrosa. A mayor cantidad de macrófagos y
menor grosor de la capa fibrosa, existe predisposición
superior a ruptura y al accidente de la placa. Ésta, habi-
tualmente se fragmenta en donde está más delgada en
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la capa fibrosa, y donde exista más infiltración de células
espumosas (placas con 10% a 20% de infiltración por
células espumosas tienen probabilidades altas de angina
inestable o IAM). La placa ateromatosa al aumentar de
tamaño induce estenosis vascular; su estabilidad depen-
de del incremento en la actividad de las enzimas hidrolí-
ticas producidas por macrófagos que van degradando la
matriz celular, y de la inhibición en la producción de co-
lágeno por parte de las células musculares lisas inducida
por IFN-gamma o de la inducción de su muerte celular
por apoptosis (Skalen y colaboradores, 2002).
Estas placas no sólo sufren erosión y ruptura por fenó-
menos mecánicos; también se encuentran involucrados
en esas condiciones fenómenos bioquímicos/inflama-
torios. Así, la formación de trombos en estos pacientes
(con disrupción mecánica de placa) depende de un
estado inflamatorio/trombogénico desencadenado por
factores sistémicos, por ejemplo, hiperLDLc (principal-
mente LDLpd), tabaquismo, DM y estados de hipercoa-
gulabilidad (Berneis y Krauss, 2002).
Tamaño de las LDL y enfermedad coronaria
La presencia de LDLpd es un trastorno hereditario
transmitido con carácter dominante, el más común de
los desórdenes hereditarios presentes en pacientes coro-
narios. Crouse y colaboradores (1985) fueron los prime-
ros en describir la existencia de asociación significativa
entre LDLpd (valorada mediante ultracentrifugación
secuencial) con enfermedad coronaria. Esta anormali-
dad ha sido clasificada por Austin (1988), como LDL
tipo B, relacionada a hipertrigliceridemia y disminución
de HDLc, género masculino, hiperinsulinemia y resis-
tencia a la insulina (RI); también a elevación de LDLc,
descenso específico de HDL 2b (subfracción HDL más
importante en el TRC), susceptibilidad mayor a oxida-
ción, antioxidación deficiente, y ligada a incremento de
lipemia posprandial. El hecho de tener LDLc de tama-
ño menor se relacionó con probabilidad mayor de DM
y SM, como también, si existía hipertrigliceridemia y
HDLc disminuida (Rizzo y Berneis, 2006).
Desde la publicación de los primeros trabajos sobre la
asociación del tamaño de la LDLc (fenotipo B) con la
ECV, se ha relacionado con incremento de susceptibili-
dad de desarrollar la enfermedad. Cuando se investigó
de manera prospectiva la relación de la heterogeneidad
de la LDLc y la ECV, el tamaño de la LDLc fue significa-
tivamente más pequeño en los casos frente a los contro-
les (p < 0,001). El predominio de la subclase LDLpd, se
asoció con riesgo aproximado de 3,5 a 4 veces superior
que los que tenían LDLc grandes. Además, se describió
disminución del tamaño de la LDLc en individuos con
ECV severa, si se consideraba los TG plasmáticos y el
HDLc, siendo la relación tamaño LDLc-ECV indepen-
diente de los TG, el HDLc, el tabaquismo, la presión
arterial y el índice de masa corporal (IMC). No obstante,
esta concordancia no se observó en mujeres.
11
Análisis univariado de estudios epidemiológicos y clíni-
cos, sugirieren que el tamaño de las LDLc parece ser
factor predictivo importante de enfermedad coronaria.
La disfunción común entre estos pacientes es la existen-
cia del perfíl lipídico aterogénico (hipertrigliceridemia,
hipoHDL y LDLpd), alteración metabólica frecuente
que incrementa el riesgo coronario de manera conside-
rable y que puede estar presente hasta en la mitad de
pacientes coronarios hombres y en el 20% de mujeres y,
en numerosos casos, con concentraciones normales de
colesterol total (Cromwell and Otvos, 2004).
Cuando se estudió pacientes con estenosis coronaria su-
perior al 50% en al menos una arteria coronaria mayor,
se observó que existía disminución del peso molecular
de LDLc en comparación con los individuos control.
Existe evidencia de que la predominancia de esta sub-
clase de LDL incrementa hasta tres veces el riesgo de
enfermedad coronaria y dos veces la tasa de progresión
angiográfica de lesiones coronarias establecidas. Recien-
temente se demostró que la angina de pecho sin ateros-
clerosis, per se, puede reducir el tamaño de las partícu-
las de LDLc. Pacientes con infarto agudo de miocardio
(IAM) exhibieron disminución precoz en el tamaño de
las partículas de LDLc, precedido de la modificación en
otras lipoproteínas plasmáticas. En estudios de casos de
IAM no mortal y controles, el fenotipo B se observó aso-
ciado con riesgo tres veces más elevado de exhibir ECV,
no obstante, desaparecía tras considerar la influencia de
los TG plasmáticos. Sin embargo, aún se debate si debe
medirse en forma rutinaria el tamaño de las LDL y en
qué pacientes (Sacks y colaboradores, 2003).
El predominio de LDLpd ha sido aceptado como factor
de riesgo en ECV por el Programa Nacional de Educa-
ción sobre el Colesterol. Panel de Expertos en Detec-
ción, Evaluación y Tratamiento de la hipercolesterole-
mia en adultos (NCEP: National Cholesterol Education.
Program Adult Treatment Panel III. 2001). Tres grandes
estudios, entre otros, han demostrado que la presencia
de LDLpd es predictor potente de riesgo de EC. En el
Reporte médico de salud de los Estados Unidos (PHS:
Physician’s Health Study) el tamaño de las partículas de
LDL se asoció con aumento del riesgo y en relación con
la concentración de TG; lo mismo se observó en el Es-
tudios sobre reducción multifactorial del riesgo de ECV
(FCP: Stanford Five City Project). Además, en el estu-
dio cardiovascular de Quebec (Quebec Cardiovascular
Study), el patrón LDLpd fue independiente de otros
factores de riesgo. Sin embargo, pocos estudios indica-
ron por análisis multivariado, que el tamaño de la LDLc
sea predictor independiente del riesgo de ECV, después
de ajustar la concentración de TG y de HDLc. Una de
las dificultades al tratar de determinar si las LDLpd son
predictor independiente del riesgo de enfermedad coro-
naria o estrictamente marcador de otras anomalías lipí-
dicas, es que la LDLpd está asociada con hipertriglice-
ridemia de cualquier causa, y reducción de HDLc, con
RI (perfil lipídico característico del SM y DM), y con la
12
insuficiencia renal crónica (IRC), entre otros (Miller y co-
laboradores, 2011; Chapman y colaboradores, 2011).
En estadísticas obtenidas en el estudio de Framingham
(Framingham Heart Study), 80% de la población con
enfermedad coronaria exhibían concentraciones simila-
res a las que no la desarrollaban; lo que se explicó por la
heterogenicidad de las LDL con sus distintas subclases,
entre ellas LDLpd, cuya presencia incrementa el riesgo
hasta tres veces, habiendo sido clasificadas como LDL
patrón B y se puede asociar a hipoHDLc, hipertriglice-
ridemia, hiperinsulinemia, resistencia a la insulina (RI),
susceptibilidad mayor a oxidación, trasmisión de carác-
ter dominante, entre otros. Estas características desig-
nan el Fenotipo Lipoprotéico Aterogénico (Cromwell y
colaboradores, 2007). Por ello, es recomendable el aná-
lisis de las subclases de lipoproteínas, para mejorar las
evaluaciones del riesgo de ECV (Rizzo y Berneis, 2006).
Existiría evidencia suficiente de que los pacientes con
LDL patrón B respondan más favorablemente al tra-
tamiento hipolipemiante que los del A. De esta mane-
ra, el concepto de heterogeneidad de las lipoproteínas
pasa a ser pieza trascendental en el rompecabezas de la
enfermedad coronaria y podría explicar por qué entre
un 20% y un 40% de los pacientes tratados con hipoli-
pemiantes mejoran; por el contrario, el resto permane-
cen sin cambios o empeora. Se podría postular que no
existe un tipo de tratamiento que sea el ideal para los
pacientes; por ejemplo, la dieta hipograsa (10% del va-
lor calórico total) desciende el LDLc significativamente
más en aquellos con patrón B que en los de predominio
del A. Además, las LDLpd responden mejor al descenso
de peso, a la niacina y a los fibratos y la subespecie de
partículas más grandes lo harán mejor con estatines y
resinas (Stein, 2006).
Importancia de la determinación de las LDLpd
Las partículas de LDLpd actualmente se reconocen
como marcador cardiometabólico, por lo tanto, su de-
tección en plasma puede ser útil como factor predictivo
y como tamizaje de enfermedades relacionadas con el
estilo de vida que parecen asociarse con RI, como es
el caso del SM. Esta situación, habitual en DM tipo 2,
está también presente en alteraciones genéticas del me-
tabolismo lipídico, por ejemplo, la hiperlipemia familiar
combinada (McLaughlin y colaboradores, 2005).
Desde el punto de vista clínico, la valoración del tama-
ño de las LDLc es interesante puesto que pueden ser
altamente aterogénicas debido a su capacidad mayor
de penetración en la pared arterial, a su afinidad baja
por el receptor de LDLc (SR) (lo que aumenta su vida
media en el plasma), a su resistencia al estrés oxidativo
y AOx disminuidos. La alteración en las propiedades de
la capa de lípidos de superficie asociadas con contenido
reducido de CL y aumento de AGPI puede contribuir al
incremento de la susceptibilidad oxidativa de las partí-
Laboratorio Actual • No. 45 • Noviembre de 2014
culas de LDLpd. En un modelo de ApoB100 en ratones
transgénicos se observó que las partículas de LDL pe-
queñas tienen características intrínsecas que llevan a un
metabolismo retardado y a disminución del equilibrio
intra y extravascular comparado con las moléculas de
LDL grandes; estas propiedades pueden contribuir a
aterogenicidad mayor de las LDLpd (Sacks y Campos,
2003; Rizzo and Berneis, 2006; Rizzo y Berneisn, 2007).
El depósito de colesterol desempeña papel central en
la aterogénesis. La disfunción endotelial (fase inicial en
la aterogénesis) permite que el LDLc penetre en la pa-
red de los vasos y se ligue a proteoglicanos del espacio
endotelial en donde sufre proceso de oxidación. El co-
lesterol oxidado es altamente tóxico y, a modo de me-
canismo de defensa, es fagocitado por los macrófagos
presentes en la pared vascular; simultáneamente desen-
cadena una serie de reacciones que, a través de diversos
mediadores, origina un medio netamente proinflamato-
rio, perpetuando así la activación y el reclutamiento de
monocitos-macrófagos y de otras células inflamatorias
que prolonga el proceso. Los macrófagos al fagocitar
este material, se transforman en células espumosas, y
cuando fracasan en su función de retirar el colesterol
de la pared vascular, ocurre apoptosis y liberación a la
pared vascular de colesterol y, fundamentalmente, de
sustancias inflamatorias, como el factor tisular y las me-
taloproteasas, que retornan más inestables y tendientes
a ruptura a las lesiones ateroescleróticas (placa vulne-
rable). Ocurre entonces, modificaciones secundarias en
la media y en la adventicia, esencialmente en estados
avanzados, y las lesiones progresan hacia fibroateroma-
tosas al desarrollar una capa de células de músculo liso
vascular y de colágeno). A mayor cantidad de macrófa-
gos y menor grosor de la capa fibrosa, la predisposición
a la ruptura y el fraccionamiento de la placa es superior.
Esta, habitualmente, se fragmenta en donde más delga-
da se encuentra la capa fibrosa, y donde se encuentra
más densamente infiltrada de células espumosas (placas
con 10% a 20% de infiltración por células espumosas
tienen muy altas probabilidades de angina inestable o
IAM (Marcel et al., 2008). En DM, las LDLc tienen ten-
dencia mayor a glicarse, aumentado su depósito en la
pared vascular. También se ha observado que poseen
afinidad superior por los glucosaminoglucanos de la ma-
triz extracelular y quedan atrapadas durante más tiempo
en la zona subendotelial, lo que aumenta la posible ex-
posición a sustancias oxidantes (Cromwell et al., 2007).
Se ha documentado que la disposición de la molécula
de ApoB100 facilita la acción de radicales libres de oxí-
geno (RLO) y, por tanto, se oxida con rapidez superior.
Desde el punto de vista clínico, se puede detectar esta
situación metabólica al valorar las concentraciones plas-
máticas de apoB100, para proporcionar estimación de la
concentración de partículas de LDLc, por que tanto ellas
como las VLDLc, contienen una sola molécula de esta
apoproteína y más del 90% de ella existe en la LDLc.
Si se tiene en cuenta que la vida media de las VLDLc
Laboratorio Actual • No. 45 • Noviembre de 2014
es aproximadamente 12 horas y la de las LDLc supe-
ra los 4 días, se puede comprender que el aumento de
ApoB100 suele indicar incremento de estas lipoproteínas.
Este proceso es consecuencia de hipertrigliceridemia. El
tamaño de las partículas LDLc y la concentración de
TG se muestran inversamente relacionados, lo que po-
dría permitir inferir en la subespecie de LDLc predomi-
nante, a partir de la cuantificación de TG, siendo esto
sólo orientativo. Por ejemplo, un individuo con TG < 70
mg/dL tendrá mayor proporción de LDL grandes y de
densidad normal (patrón A); en contraste, otro con TG
> 250 mg/dL tendrá posibilidades superiores de tener
LDLpd (tipo o patrón B) (Tsimihodimos y colaborado-
res, 2007).
Métodos de identificación y valoración
de subfracciones de LDLc
Recientemente la Academia de Bioquímica Clínica re-
comendó la normalización de las tecnologías utilizadas
para determinar las subfracciones de lipoproteínas. Si
bien, la investigación sobre el tamaño de las LDLc se
viene realizando desde tiempo atrás, no se dispone en
algunos Laboratorios Clínicos de un ensayo estandari-
zado para su determinación (Hirano y colaboradores,
2005). La distribución de las diferentes subfracciones de
LDLc puede valorarse mediante diferentes técnicas de
laboratorio, entre las cuales se destacan:
Electroforesis. La electroforesis en gel de poliacrila-
mida permite separar directamente distintas subfraccio-
nes de LDLc y HDLc, y mide tanto sus concentraciones
como su diámetro medio, con mejor resolución que las
otras técnicas. Las ventajas de separar las subfracciones
de LDLc utilizando métodos electroforéticos frente a la
ultracentrifugación (UC) son claras: el equipo de trabajo
es más económico y su uso más sencillo, las separacio-
nes son relativamente rápidas, especialmente mediante
el uso de muestras preteñidas, las lipoproteínas no se
degradan durante el procedimiento y la técnica es relati-
vamente sencilla, a la vez que requiere volumen peque-
ño de muestra (Calle y colaboradores, 2010).
Electroforesis en gel con gradiente de poliacri-
lamida (GGE: Gradient gel electrophoresis). Re-
presenta otra forma de separar lipoproteínas. Valora la
distribución fenotípica de LDL con geles de gradiente
de poliacrilamida, que separan las lipoproteínas basado
en su tamaño y, en menor medida, a su carga (patrones
A, B y AB). Método muy útil, sencillo y específico para
caracterizar las diferentes subfracciones de LDLc, adqui-
riendo particular trascendencia el patrón o fenotipo B,
asociado a las LDL subfracción III (LDLpd) por su gran
aterogenicidad. Es posible, además, obtener otra clase
de información del perfil lipoprotéico avanzado (subcla-
ses de HDL, lipoproteína (a) y subtipos de Apo E).
Se fundamenta en la migración de las lipoproteínas a
través de un gradiente de concentración de poliacrilami-
13
da creciente sometido a un campo eléctrico. El tamaño
del poro de la matriz va disminuyendo progresivamente
a medida que la concentración de poliacrilamida va au-
mentando. Las partículas detienen su recorrido cuando
alcanzan al límite de exclusión, que está en función de
su tamaño y forma (Calle y colaboradores, 2010).
Geles de poliacrilamida en concentración fija. El
sistema Lipoprint® (Quantimetrix Corporation) ha sido
el primer ensayo electroforético comercial aprobado por
la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA:
Food and Drug Administration) para su comercialización
y uso en laboratorios clínicos con fines investigativos.
Permite el análisis de subclases de lipoproteínas (máxi-
mo 7 subfracciones distintas de LDL): LDL-1 (partículas
más grandes) hasta LDL-7 (más pequeñas); también de-
termina el tamaño medio de las LDLc. Este método per-
mite cuantificar las concentraciones relativas del HDLc,
IDLc (mid-bands: Intermediate-density lipoprotein), VL-
DLc, LDLc (utilización aprobada por la FDA para finali-
dades clínicas) (Hoefner y colaboradores, 2001).
Ultracentrifugación en gradiente de densidad
(UC). Existen distintos procedimientos de UC en gra-
diente de densidad para caracterizar las subfracciones
de LDLc. Se diferencian en la formación del gradien-
te y en el perfil de fraccionamiento y no hay consenso
acerca de sus condiciones. Este método mide la distribu-
ción relativa de colesterol dentro de las diversas subfrac-
ciones de lipoproteínas, cuantificando el contenido en
VLDL, IDL, LDL, lipoproteína (a), y subclases de HDL.
También determina la distribución del tamaño de LDL
predominante (por ejemplo, fenotipo: A, AB o B) pero
no proporciona las concentraciones de las lipoproteínas.
La reciente descripción de UC mediante gradiente con
iodixanol (sustancia inerte, no tóxica para las células y
no es inhibidor enzimático) permite diferenciar el predo-
minio de LDLpd en tiempo mucho más rápido (3 ho-
ras), lo que aumenta su práctica en el laboratorio. Otra
ventaja añadida es que, en caso de querer analizar la
composición lipídica de cada subfracción, no es nece-
sario dializar la muestra gracias a las características in-
trínsecas al iodixanol. Los principales inconvenientes de
este método es el costo (ultracentrífugas, rotores y man-
tenimiento), tiempo largo para la separación completa
de las subfracciones (excepto en el caso concreto del
iodixanol), existencia de cambios lipoprotéicos durante
el procedimiento (lípidos y apolipoproteínas tienden a
separarse); entrenamiento específico del personal que
lo realiza, y utilización de cantidades grandes de mues-
tra. A pesar de estas dificultades, la UC en gradiente
de densidad proporciona resolución buena entre las
subfracciones lipoprotéicas y posibilita el análisis de su
composición química (Davies y colaboradores, 2003).
Auto perfil vertical (VAP: Vertical Auto Profile).
Se basa en el método bien establecido de ultracentrifu-
gación que utiliza rotor vertical, giro único y gradiente
de densidad. Permite las mediciones de las diferentes
14
lipoproteínas y el correspondiente porcentaje en sus
subfracciones. Se puede definir: Col no-HDL; subcla-
ses de: HDLc (HDL2 y HDL3), de LDLc (LDL1, LDL2,
LDL3, y LDL4); de VLDLc (VLDL1, VLDL2, y VLDL3);
lipoproteína (a) e IDLc, permitiendo deducir además
valores de LDc “real”, LDLpd, y ApoB100. Los valores
objetivos de LDLc y Col no-HDL son los mismos que
los planteados por el NCEP ATP III, permitiendo iden-
tificar, definir y cuantificar dislipidemia aterogénica en
pacientes con hipertrigliceridemia y en aquellos que no
se encuentran con el correspondiente ayuno (Davies y
colaboradores, 2003).
Resonancia magnética protónica (1H-NMR: Pro-
ton Nuclear Magnetic Resonance). Desde la década
de los 90 se ha propuesto un enfoque diferente para el
análisis de las subclases de lipoproteínas basado en las
diferencias de señales que producen partículas de lipo-
proteínas de diferentes tamaños cuando son analizadas
mediante espectroscopia de Resonancia Magnética Nu-
clear de protones (1H-NMR). El tamaño se deriva de la
suma del diámetro de cada subclase multiplicada por su
porcentaje de masa relativa basada en la amplitud de
su señal RMN. Permite cuantificar (en minutos) simul-
táneamente varias clases y subclases de lipoproteínas
expresadas como concentración de partículas de lipo-
proteínas (# partículas / L) o como el tamaño medio de
la partícula.
La principal ventaja de este ensayo radica en que no es
necesaria la separación física de las clases y subclases, y
el análisis por 1H-RMN provee, en minutos, la informa-
ción que sólo se obtiene en varios días por métodos tra-
dicionales. Otvos y colaboradores (1991), ha desarrolla-
do un método que permite determinar no solo el patrón
de lipoproteínas, sino también el número de partículas.
Con él caracterizó hasta 15 subclases de lipoproteínas:
6 VLDLc, 4 LDLc (incluida la IDLc) y 5 subclases de
HDLc. Los diámetros logrados son coherentes con los
obtenidos mediante microscopia electrónica, y aproxi-
madamente 5 nm menores que los estimados por elec-
troforesis con gel de gradiente (Kuller y colaboradores,
2002; Cromwell y colaboradores, 2007).
Precipitación con heparina magnésica. Este en-
sayo descrito recientemente, dirigido a determinar el
colesterol de las LDLpd, es sencillo de realizar y tiene
costo relativamente bajo. Mediante este método, la
cuantificación muestra correlación excelente con la UC
en gradiente de densidad. Además, se observa relación
inversa acentuada entre el tamaño de LDLc (determi-
nado por electroforesis en gradiente de densidad) y el
colesterol de las partículas de LDLpd valorado mediante
este método (Hirano y colaboradores, 2003).
Análisis de movilidad de iones (IMS: Ion-Movili-
dad Análisis). Método recientemente desarrollado que
mide tanto el tamaño como las concentraciones de sub-
clases de lipoproteínas basado en la movilidad eléctrica
diferencial en fase gaseosa. Los tamaños se correlacio-
Laboratorio Actual • No. 45 • Noviembre de 2014
nan con las densidades (distribución), resultando en un
espectro de densidades de lipoproteína. En general, la
movilidad eléctrica disminuye con la masa y el volumen
(tamaño) del ión y aumenta con la carga del mismo.
De esta forma, especies iónicas de carga similar, pero
masa distinta, volumen o forma, se desplazan a distinta
velocidad en un mismo campo eléctrico, y por tanto, se
pueden separar y detectar por separado.
Apolipoproteínas. Se valoran en algunos laborato-
rios clínicos de rutina utilizando ensayos inmunonefe-
lométrico o inmunoturbidimétricos. Existen múltiples
técnicas bioquímicas estandarizadas para valorarla, sin
embargo, en el año 1994, la Organización Mundial de
la Salud (WHO: World Health Organization) y la Fede-
ración Internacional de Química Clínica (IFCC: Inter-
national Federation for Clinical Chemistry) y el Centros
para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC:
Center for Disease Control and Prevention) desarrolla-
ron una referencia estándar internacional que reduce el
coeficiente de variación a menos de 5% (Tsimihodimos
y colaboradores, 2007)
Es importante destacar que las normas internacionales
han sido desarrollados para ApoB100 y A-1. La primera
refleja el número de partículas de lipoproteínas atero-
génicas potenciales, por que cada lipoproteína contie-
ne en su superficie una ApoB100; en contraste, las HDL
contienen más de una ApoA-1 en su molécula. Apo B100
puede ser más efectivo marcador de riesgo ECV que las
LDLc (Cromwell y Barringer, 2009).
Estimación del tamaño de LDLc mediante cál-
culos. La complejidad de los métodos hasta ahora se-
ñalados, y la limitación de su uso para determinar las
LDLpd, ha promovido que se estime el riesgo cardio-
metabólico a través de otras variables, por ejemplo, la
concentración de TG, de ApoB100 y de HDLc proporcio-
nando aproximación indirecta del patrón B de las LDLc.
La relación mayor de LDLpd se observa cuando exis-
te concentraciones de TG >1,5 mmoles/L (>134 mg/
dL) y de HDLc baja (< 40), lo cual permite estimar la
presencia de LDLpd por la relación TG/HDLc, con un
punto de corte de 1,35 (McLaughlin et al., 2003). Este
cálculo, constituye indicador fuerte de riesgo cardiome-
tabólico (cuando es superior a 3,0 es marcador de insu-
linorresistencia). En algunos pacientes es estimador de
predominio de LDLpd, si supera el valor de 3,5. Recien-
temente, se sugiere 2,5 para mujeres y para hombres
3,5 (McLaughlin y colaboradores, 2005).
La relación HDLc/TG ha sido uno de los primeros co-
cientes en aproximarse al predominio o no de LDLpd.
También, la razón LDLc/ApoB100100 usada por algunos
autores para predecir el predominio de estas lipoproteí-
nas ha mostrado sensibilidad alta, significación estadís-
tica y valor predictivo positivo en obesos e insulinorre-
sistentes como herramienta clínica para valorar riesgo
cardiovascular. Este cálculo está basado en que el co-
ciente tendrá valores menores (< 1,3) en las moléculas
Laboratorio Actual • No. 45 • Noviembre de 2014
pequeñas y densas (cociente lípido/proteína menor) que
en las LDLc de tamaño mayor (cociente lípido/proteína
mayor) (Sniderman et al., 2003). El método es senci-
llo y su principal costo reside en la cuantificación de la
ApoB100. No obstante, existen discrepancias en la biblio-
grafía respecto a su eficacia. Se ha descrito que la esti-
mación del tamaño mediante este cociente sería poco
correcta en individuos con hipertrigliceridemia (Furuya
et al., 2000). En contraste, otros autores han descrito ca-
pacidad de predicción del tamaño de LDLc buena me-
diante dicho cociente (Wagner y colaboradores, 2002),
o incluso, por la razón CT/TG, que en un estudio recien-
te se ha mostrado con capacidad predictiva similar a la
de los cocientes anteriores y que se puede determinar
con facilidad mayor (Yoshida y colaboradores, 2004).
Boizel et al. (2000) y Warner et al. (2002), demostra-
ron que la relación ApoB100/LDLc en plasma es buen
predictor del patrón B en individuos con DM tipo 2. Sin
embargo, resultados de otros investigadores no coinci-
den con este hallazgo. Una posible explicación de esta
discrepancia es que en individuos con hipertrigliceride-
mia (> 2 mmol/L), hay mayor % de apoB en plasma
asociado a la VLDLc en vez de la LDLc. Por ello, esta
relación es únicamente buen predictor del tamaño de la
partícula de LDLc cuando la concentración plasmática
de TG es < 2 mmol/L (Schoffer y colaboradores, 2005).
Colesterol no-HDL
Se calcula sustrayendo el valor de HDL del valor total de
colesterol. Refleja los niveles circulantes de la aterogé-
nica ApoB contenida en LDLc, VLDLc, IDLc y los rema-
nentes de quilomicrones. Se ha demostrado en estudios
epidemiológicos que este cálculo es predictor superior
del riesgo ECV en comparación con la concentración
de LDLc.
A partir del año 2001, el NCEP ATP III recomendó la
utilización del Col no-HDL como como valoración alter-
nativa de la concentración de lipoproteínas aterogénicas
y se lo incluyó como blanco terapéutico en pacientes con
hipertrigliceridemia (TG > 200 mg/dL) en quienes fuese
necesario información del perfil lipídico y se encontrasen
sin el correspondiente ayuno (CT y HDLc no necesitan
imprescindiblemente ayuno para su valoración).
Otro reporte reciente de consenso (Lipoprotein Mana-
gement in Patients with Cardiometabolic Risk, 2008)
entre la Asociación Americana de Diabetes (ADA: Ame-
rican Diabetes Association) y el Colegio Americano de
Cardiología (ACC: American College of Cardiology
of Cardiology concerniente a approaches preventivos
para pacientes con riesgo cardiometabólico global (obe-
sidad, insulinorresistencia, hiperglicemia, HTA, hiperTG
y hiperLDLpd con hipoHDLc, apoya y sugiere el uso
de Col no-HDL como objetivo rutinario mayor en este
grupo poblacional, así como plantea la necesidad de es-
tandarización de valores de ApoB100 como complemento
15
para la determinación del riesgo en estos pacientes. La
declaración de la asociación nacional de lípidos (Natio-
nal Lipid Association Taskforce on Non-HDL Choleste-
rol) reconocieron la importancia de valorar el colesterol
no-HDL y recomendaron la inclusión de su cálculo en los
informes de los perfiles lipídicos (Boekholdt y�����������
colabora-
dores, 2012).
CONCLUSIONES
Analizando múltiples ensayos históricos y la evidencia
científica numerosa disponible en la actualidad, es in-
cuestionable la relación existente entre las dislipoprotei-
nemias y ECV, que se encuentran entrelazados íntima-
mente.
Por décadas se ha aceptado que el riesgo de ECV, puede
ser estimado por la concentración plasmática de TG,
CT, y particularmente, el LDLc. Sin embargo, múltiples
investigaciones han evidenciado que existe considerable
proporción de pacientes con ECV, que exhiben concen-
traciones de LDLc dentro de los rangos recomendados.
La razón de esta aparente paradoja es atribuible, a que
su valoración no provee información sobre su hetero-
geneidad (tamaño, densidad, composición química, ca-
racterísticas de flotación y movilidad electroforética) y
aterogenicidad.   999 - 1008.
La bibliografía científica demuestra que la correlación
entre las LDLpd con enfermedad coronaria es altamente
consistente, tanto para valorar el aumento de riesgo de
exhibir la condición, como para la predicción de futuros
episodios clínicos. El estudio de Framingham demostró
que el incremento de factores cardiometabólicos se aso-
cia con concentraciones paulatinamente bajas de par-
tícula grandes de LDL, y progresivamente aumentadas
de LDLpd. Por ello, esta subfracción actualmente se re-
conoce como marcador en el diagnóstico, prevención y
tratamiento de ECV y enfermedades cardiometabólicas
(DM, obesidad y el SM) de la población general y su
cuantificación puede ser útil como factor predictivo y
tamizaje de enfermedades relacionadas con el estilo de
vida que parecen asociarse con RI, teniendo en cuenta
que numerosos estudios han demostrado que la valora-
ción de las concentraciones de LDLc por la fórmula de
Friedewald no es la medición más sensible para deter-
minar riesgo cardiovascular.
En la actualidad el predominio de partículas de LDLpd
fue aceptado como factor emergente de riesgo cardio-
vascular por el Programa Nacional de Educación sobre
el Colesterol. Panel de Expertos en Detección, Evalua-
ción y Tratamiento de la hipercolesterolemia en adultos
(NCEP: National Cholesterol Education. Program Adult
Treatment Panel III). Dado que la modulación terapéu-
tica de las partículas de LDLpd es de gran beneficio para
reducir el riesgo aterosclerótico, la medición del tamaño
de las partículas de LDL debe extenderse a los indivi-
duos con riesgo alto de enfermedad coronaria.
16
Se dispone de varios métodos para identificar la hete-
rogeneidad de las LDLc. Sin embargo, la complejidad
de los ensayos existentes y la limitación de su uso, ha
promovido que se estime el riesgo cardiometabólico a
través de otras variables, por ejemplo, la concentración
ApoB100 y el denominado Col no-HDL con el objeto de
proporcionar aproximación indirecta del patrón B de
las LDLc. Si bien, la investigación sobre el tamaño de
las LDLc se viene realizando desde tiempo atrás, no se
dispone en los Laboratorios Clínicos de un ensayo es-
tandarizado para su determinación. Por ello, la Acade-
mia de Bioquímica Clínica recomienda normalizar los
resultados para el uso de la medida de las LDLpd en
la práctica clínica habitual, porque sería relevante para
el avance de la investigación, el desarrollo potencial de
nuevas terapias, y la comprensión de la fisiopatología de
enfermedades aterotrombóticos.
BIBLIOGRAFÍA
1. Global status report on noncommunicable disaeses 2010.
Geneva, World Health Organization, 2011.
2. Mahmood SS, Levy D, Vasan RS, Wang TJ. The Fram-
ingham Heart Study and the epidemiology of cardiovas-
cular disease: a historical perspective. Lancet. 2014; 383:
3. Brunzell JD, Davidson M, Furberg CD. et al. Lipoprotein
management in patients with cardiometabolic risk. Con-
sensus conference report from the American Diabetes As-
sociation and the American College of Cardiology Foun-
dation. J Am Coll Cardiol. 2008; 15, 51, 15: 1512 - 24.
4. Berneis KK, Krauss RM. Metabolic origins and clinical sig-
nificance of LDLC heterogeneity. J Lipid Res. 2002; 43,
9: 1363 - 79.
5. Sacks FM, Campos H. Low-Density lipoprotein size and
cardiovascular disease: a reappraisal. J Clin Endocrinol
Metab. 2003; 88: 4525 - 4532.     
6. Jorba-Castany O, Ordóñez-Llanos J. Heterogeneidad de
las sub-fracciones de las lipoproteínas de baja densidad.
Clin Invest Arterioscl. 2006; 18:27- 34.
7. Superko HR, Gadesam RR. Is it LDL particle size or num-
ber that correlates with risk for cardiovascular disease?
Cur Atheroscler Rep. 2008; 10: 377- 385.
8. Austin MA, King MC, Vranizan KM. et al. ���������������
Atherogenic li-
poprotein phenotype: a proposed genetic marker for cor-
onary heart disease risk. Circulation. 1990; 82: 495 - 506.
9. Mauriege P, Bernard PM, Despres JP. et al. Low-Density
Lipoprotein Subfractions and the Long-Term Risk of Isch-
emic Heart Disease in Men: 13-Year Follow-Up Data From
the Québec Cardiovascular Study. Arterioscler Thromb
Vasc Biol. 2005; 25: 553 - 59.
10. National Cholesterol Education Program (NCEP). Expert
Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High
Laboratorio Actual • No. 45 • Noviembre de 2014
 Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III).
Third Report of the National Cholesterol Education Pro-
gram (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and
Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult
Treatment Panel III) final report. Circulation. 2002; 106:
3143 - 421.
11. Rizzo M, Berneis K. Who needs to care about small,
dense low-density lipoproteins? Int J Clin Pract. 2007;
61: 1949 - 1956.    
12. Grundy SM, Cleeman JI, Bairey Merz CN. et al, for the
Coordinating Committee of the National Cholesterol
Education Program. Implications of recent clinical trials
for the National Cholesterol Education Program Adult
Treatment Panel III guidelines. Circulation. 2004; 110:
227 - 239.
13. Rizzo M, Berneis K. Low-density lipoprotein size and
cardiovascular risk assessment. QJM. 2006; 99: 1 - 14.
14. Satoh N, Shimatsu A, Kotani K. et al. Purified Eicosap-
entaenoic Acid Reduces Small Dense LDL, Remnant Li-
poprotein Particles, and C-Reactive Protein in Metabolic
Syndrome. Diabetes Care. 2007; 30: 144 - 146.
15. Díaz Díaz JL, Argüeso Armesto R, Veja Riveiro P. et
al. Route of reverse transport. Galicia Clin. 2011; 72,
(Supl.1): S35 - S41.
16. Glomset J.A. The plasma lecithin:cholesterol acyltransfer-
ase reaction. J. Lipid Res. 1968; 9, 155 - 167.
17. Gómez-Coronado Cáceres D. Cellular cholesterol efflux
and reverse cholesterol transport. Clínica e Investigación
en Arteriosclerosis. 2010; 22, Sup 1: 12 - 16.
18. Rhainds D, Brissette L. The role of scavenger receptor class
B type I (SR-BI) in lipid trafficking. Defining the rules for
lipid traders. Int J Biochem Cell Biol. 2004; 36, 1: 39 - 77.
19. Marcel YL, Ouimet M, Wang MD. Regulation of choles-
terol efflux from macrophages. Curr Opin Lipidol. 2008;
19: 455 - 461.
20. Ye D, Lammers B, Zhao Y. et al. ATP-binding cassette
transporters A1 and G1, HDL metabolism, cholesterol
efflux, and inflammation: important targets for the treat-
ment of atherosclerosis. Curr Drug Targets. 2011; 12, 5:
647 - 60.
21. Rizzo M, Berneis K. Should we Measure Routinely the
LDL Peak Particle Size? Int J Cardiol. 2006; 107, 2: 166
- 170.
22. Rader DJ, Alexander ET, Weibel GL. et al. The role of
reverse cholesterol transport in animals and humans and
relationship to atherosclerosis. J Lipid Res. 2009; 50:
S189 - 194.
23. Vázquez MC, Rigotti A, Zanlungo S. Molecular mecha-
nism underlying the link between nuclear receptors func-
tion and cholesterol gallstone formation. J Lipids. 2012;
PMID: 2213 - 2343.
Laboratorio Actual • No. 45 • Noviembre de 2014
24. Ross R, Glomset JA: Atherosclerosis and the arterial
smooth muscle cell: proliferation of smooth muscle is a
key event in the genesis of the lesions of atherosclerosis.
Science. 1973; 180: 1332-1339.
25. Von Eckardstein A, Nofer J, Assmann G. High density li-
poproteins and arteriosclerosis. Role of cholesterol efflux
and reverse cholesterol transport. Arterioscler Thromb
Vasc Biol. 2001; 21: 13-27.
26. Miller GJ, Miller NE. Plasma-high-density-lipoprotein
concentration and development of ischaemic heart-dis-
ease. Lancet. 1975; 1: 16-19.
27. Cho Kh. Biomedicinal implications of high-density lipo-
protein: its composition, structure, functions and clinical
implications. BMB reports. 2009; 42: 393 - 400.
28. Chan DC, Watts GF. Dyslipidemia in the metabolic syn-
drome and type 2 diabetes: pathogenesis, priorities, phar-
macotherapies. Expert Opin Pharmacother. 2011; 12: 13
- 30.
29. Movva R, Rader DJ. Laboratory assessment of HDL het-
erogeneity and function. Clin Chem. 2008; 54, 5: 788
- 800.
30. St-Pierre A, Cantin B, Dagenais G. et al. Low-Density
���������������
Li-
poprotein Subfractions and the Long-Term Risk of Isch-
emic Heart Disease in Men: 13-Year Follow-Up Data From
the Québec Cardiovascular Study. Arterioscler Thromb
Vasc Biol 2005; 25: 553 - 59.
31. Krauss RM. Metabolic origins and clinical significance of
LDL heterogeneity. J Lipid Res. 2002; 43: 1363 - 1379.
32. Austin M, Breslow JL, Charles H. et al. �����������������
Low-Density Lipo-
protein Subclass Patterns and Risk of Myocardial Infarc-
tion JAMA. 1988; 260, 13: 1917-1921.
33. Ohmura, H., Mokuno, H., Sawano, M. et al. ����������
Lipid com-
positional differences of small, dense low-density lipopro-
tein particle influence its oxidative susceptibility: possible
implication of increased risk of coronary artery disease in
subjects with phenotype B. Metabolism. 2002; 51: 1081
- 1087.
34. Tribble DL, Rizzo M, Chait A. et al. Enhanced Oxidative
susceptibility and reduced antioxidant content of meta-
bolic precursor of small, dense lowdensity lipoproteins.
Am. J. Med. 2001; 110: 103 -1010.
35. Rainwater DL, Martin LJ, Comuzzie AG. Genetic control
of coordinated changes in HDL and LDLC size pheno-
types. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2001; 21: 1829 - 33.
36. Austin MA, Newman B, Selby, JV. et al. Genetics of LDL
subclass phenotypes in women twins. Concordance, heri-
tability, and commingling analysis. Arterioscler. Thromb.
1993; 13: 687 - 695.
37. Krauss RM. Dietary and genetic effects on low-density
lipoprotein heterogeneity. Ann Rev Nutr. 2001; 21: 283
- 95. 
17
38. Giacopini MI. Efecto de los ácidos grasos trans sobre la
susceptibilidad de oxidación de las lipoproteínas. AVFT.
2008; 27: 19 - 21.
39. Mauger JF, Lichtenstein AH, Ausman LM et al. Effect of
different forms of dietary hydrogenated fats on LDLC
particle size. Am J Clim Nutr. 2003; 78: 370 - 5.
40. Davidson M. Mechanisms for the Hypotriglyceridemic Ef-
fect of Marine Omega-3 Fatty Acids. Am J Cardiol. 2006;
98 [suppl]: 27i - 33i.
41. Cromwell WJ and Otvos JD. Low density lipoprotein par-
ticle number and risk for cardiovascular disease. Current
Atherosclerosis Report. 2004. 6: 381 - 387.
42. Tsimihodimos V, Gazi I, Kostara C. et al. Plasma lipo-
proteins and triacylglycerol are predictors of small, dense
LDLC particles. Lipids. 2007; 42: 403 - 409.
43. Otvos JD, Jeyarajah EJ and Cromwell W.C. Measurement
issues related to lipoprotein heterogeneity. Am J Cardiol.
2002; 90: 22 - 29.
44. Cromwell WC, Barringer TA. Low-density lipoprotein and
apolipoprotein B: Clinical use in patients with coronary
heart disease. Curr Cardiol Rep. 2009; 11, 6: 468 - 75.
45. Nigon F, Lesnik P, Rouis M, et al. Discrete subspecies of
human low density lipoproteins are heterogeneous in
their interaction with the cellular LDL receptor. J. Lipid
Res. 1991; 32: 1741-1753.
46. KK, Krauss RM. Metabolic origins and clinical significance
of LDL heterogeneity. J Lipid Res. 2002; 43: 1363 - 1379.
47. Olofsson SO, and Boren J. Apolipoprotein B: a clinically
important apolipoprotein which assembles atherogenic li-
poproteins and promotes the development of atheroscle-
rosis. J Intern Med. 2005; 258, 5: 395 - 410.
48. Carr AC, McCall MR, Frei B. Oxidation of LDL by myelo-
peroxidase and reactive nitrogen species: reaction path-
ways and antioxidant protection. Arterioscler. Thromb.
Vasc. Biol. 2002: 20: 1716 - 1723.
49. Giacopini MI, Oetiz H, Bosch V. Oxidación de las lipo-
proteínas de alta y baja densidad del plasma humano y
su correlación con la composición de ácidos grasos de los
fosfolípidos. Revista de la Facultad de Medicina. 2002;
25: 10 - 12.
50. Calmarza Calmarza P. Lipoproteínas de baja densi-
dad (LDL) oxidadas. Rev Electron Biomed / Electron J
Biomed. 2008; 3: 52 - 60.
51. Horiuchi S, Sakamoto Y, Sakai M. et al. Scavenger re-
ceptors for oxidized and glycated proteins. Amino Acids.
2003; 25, 3-4: 283 - 92.
52. Parra Pallares S, Albaladejo Oton MD, Martínez Hernán-
dez P. Modificaciones cualitativas de las lipoproteínas. Im-
plicaciones fisiopatológicas. An Med Interna. 2000; 17:
317 - 323.
18
53. Pamplona, R. Portero-Otín M, Riba D. et al. Low fatty
acid unsaturation: a mechanism for lowered lipoperoxida-
tive modification of tissue proteins in mammalian species
with long life spans. J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci.
2000; 55, 6: 286 - 291.
54. Skalen K, Gustafsson M, Rydberg EK et al. Subendothe-
lial retention of atherogenic lipoproteins in early ateroscle-
rosis. Nature. 2002; 417: 750 - 4.
55. Barón L, López F. Efecto de los proteoglicanos arteriales
sobre la oxidacion in vitro de LDL aislada de pacientes
hipercolesterolemicos. Acta Cientifica Venezolana. 2000;
51, 4: 211- 22.
56. Crouse JR, Parks JS, Schey HM, Kahl FR. Studies of low
density lipoprotein molecular weight in humans beings
with coronary artery disease. J Lipid Res. 1985; 26: 566
- 74.
57. Sacks FM, Campos H. Low-Density lipoprotein size and
cardiovascular disease: a reappraisal. J Clin Endocrinol
Metab. 2003; 88: 4525 - 4532.
58. Miller M, Stone NJ, Ballantyne C. et al. Triglycerides and
cardiovascular disease: a scientific statement from the
American Heart Association. Circulation. 2011; 24, 123,
20: 2292 - 2333.
59. Chapman MJ, Ginsberg HN, Amarenco P. et al. European
Atherosclerosis Society Consensus Panel. Triglyceride-
rich lipoproteins and high-density lipoprotein cholesterol
in patients at high risk of cardiovascular disease: evidence
and guidance for management. Eur Heart J. 2011 ;32,
11: 1345 - 1361.
60. Cromwell WM, Demail JD, Otvos JD, et al. LDL parti-
cle number and risk of future cardiovascular disease in
the Framingham Offspring Study—Implications for LDL
management Journal of Clinical Lipidology. 2007; 1, 6:
583 - 592.
61. Stein EA. Are measurements of LDL particles ready for
prime time? (Editorial) Clin Chem. 2006; 52: 1643 - 4.
62. McLaughlin T, Abbasi F, Cheal K. et al. Use of Metabolic
Markers to Identify Overweight Individuals. Who are insu-
lin resistance. Ann Intern Med. 2003; 139: 802 - 9.
63. McLaughlin T, Reaven G, Abbasi F. et al. Is there a simple
way to identify insulin resistant individuals at increased
risk of cardiovascular disease? Am.J. Cardiol. 2005; 96:
399 - 404.
64. Sniderman AD, St-Pierre AC, Cantin B, et al. Concor-
dance/discordance be-tween plasma apolipoprotein B
levels and the cholesterol indexes of atherosclerotic risk.
Am J Cardiol. 2003; 91: 1173 - 7.
65. Furuya D, Yagihashi A, Nasu S. et al. LDLC particle size
by gradient-gel electrophoresis cannot be estimated by
LDLC-Cholesterol/Apolipoprotein B ratios. Clin Chem.
2000; 46: 1202 - 3.
Laboratorio Actual • No. 45 • Noviembre de 2014
66. Wägner AM, Jorba O, Rigla M. et al. LDLC-cholesterol/apo-
lipoprotein B ratio is a good predictor of LDLC phenotype
B in type 2 diabetes. Acta Diabetol. 2002; 39: 215 - 20.
67. Yoshida A, Kouwaki M, Matsutani Y. et al. Usefulness of
serum total cholesterol/triglyceride ratio for predicting the
presence of small, dense LDLC. J Atheroscler Thromb.
2004; 11: 215 - 9.
68. Boizel R, Benhamou PY, Lardy B. et al. Ratio�����������������
of triglyc-
erides to HDL cholesterol is an indicator of LDL particle
size in patients with type 2 diabetes and normal HDL cho-
lesterol levels. Diabetes Care. 2000; 23, 11: 1679 - 85.
69. Scheffer PG, Teerlink T, Heine RJ. Clinical significance of
the physicochemical properties of LDLC in type 2 diabe-
tes. Diabetologia. 2005; 48: 808 - 816.
70. Hirano T, Ito Y, Saegusa H, Yoshino G. A novel and sim-
ple method for quantification of small, dense LDL. J Lipid
Res. 2003; 44, 11: 2193 - 201.
71. Hirano T, Ito Y, Yoshino G. Measurement of small dense
low-density lipoprotein particles. J Atheroscler Thromb.
2005; 12, 2: 67 - 72.
72. Calle JG, Boronat M, Albaladejo MD. et al. Evaluación de
un método electroforético para el subfraccionamiento de
las partículas plasmáticas de lipoproteínas de baja densi-
dad. Rev Lab Clin. 2010; 3: 31 - 36.
73. Hoefner DM, Hodel SD, O’Brien JF. Development of
a rapid, quantitative method for LDL subfractionation
with use of the Quantimetrix Lipoprint LDL System. Clin
Chem. 2001; 47, 2: 266 - 74.
74. Davies IG, Graham JM, Griffin BA. Rapid separation of
LDL subclasses by iodixanol gradient ultracentrifugation.
Clin Chem. 2003; 49, 11: 1865 - 72.
75. Kuller L, Arnold A, Tracy R, Otvos J. et al. Nuclear mag-
netic resonance spectroscopy of lipoproteins and risk
of coronary heart disease in the Cardiovascular Health
Study. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2002; 22: 1175 -
80.
76. Otvos JD, Jeyarajah EJ, Bennett DW. Quantification of
plasma lipoproteins by proton nuclear magnetic reso-
nance spectroscopy. Clin. Chem. 1991; 37: 377- 386.
77. Boekholdt, SM, Arsenault BJ, Mora S, et al. Association
of LDL cholesterol, Non-HDL cholesterol, and apolipo-
protein B levels with risk of cardiovascular events among
patients treated with statins. JAMA. 2012; 307:1302 -
1309.

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