3/13/2019 Intellectual disability in children: Evaluation for a cause - UpToDate

Official reprint from UpToDate® 
www.uptodate.com ©2019 UpToDate, Inc. and/or its affiliates. All Rights Reserved.

Intellectual disability in children: Evaluation for a cause
Authors: Penelope Pivalizza, MD, Seema R Lalani, MD
Section Editors: Marc C Patterson, MD, FRACP, Helen V Firth, DM, FRCP, DCH, Carolyn Bridgemohan, MD
Deputy Editor: Carrie Armsby, MD, MPH

All topics are updated as new evidence becomes available and our peer review process is complete.

Literature review current through: Feb 2019. | This topic last updated: Jul 13, 2018.

INTRODUCTION

Intellectual disability (ID) is a neurodevelopmental disorder with multiple etiologies. It is characterized by deficits
in intellectual and adaptive functioning of varying severity, presenting before 18 years of age. ID encompasses a
broad spectrum of functioning, disability, and strengths [1]. ID affects approximately 1 percent of the population.
It is an important public health issue because of its prevalence and the need for support services. Its
management requires early diagnosis and intervention, including access to health care and appropriate
supports. Identifying a cause enables condition­specific intervention, surveillance, and appropriate counseling,
with anticipation of possible medical or behavioral comorbidities [2].

This topic reviews the epidemiology of ID and the evaluation of affected children for a specific cause. Other
aspects of ID are discussed separately:

(See "Intellectual disability in children: Definition, diagnosis, and assessment of needs".)
(See "Intellectual disability in children: Management, outcomes, and prevention".)

TERMINOLOGY

The following terms are used throughout this topic (see "Intellectual disability in children: Definition, diagnosis,
and assessment of needs", section on 'Definitions'):

Intellectual disability – Intellectual disability (ID) is a neurodevelopmental disorder characterized by deficits
in intellectual and adaptive skills, affecting at least one of three adaptive domains (conceptual, social, and
practical) with varying severity (table 1A­B). The older term "mental retardation" is no longer used in clinical
practice. The severity of ID is defined according to the level of adaptive impairment and the level of support
needed to address impaired adaptive functioning. Standardized intelligence quotient testing is no longer
used to classify ID severity.

https://www.uptodate.com/contents/intellectual-disability-in-children-evaluation-for-a-cause/print?search=intellectual%20disability&topicRef=6172&source=see_link 1/30
3/13/2019 Intellectual disability in children: Evaluation for a cause - UpToDate

Global developmental delay – Global developmental delay (GDD) is the preferred term to describe
intellectual and adaptive impairment in infants and children <5 years old who fail to meet expected
developmental milestones in multiple areas of functioning. Not all children with GDD meet criteria for ID as
they grow older. The term ID is usually applied to children at approximately 5 years of age, but may be
applied to children <5 years old who meet ID criteria.

EPIDEMIOLOGY

Prevalence — The prevalence of ID varies substantially among studies due to differences in study design,
diagnostic approach, severity of the condition, and population characteristics, such as age. In the general
population, the prevalence of ID (with deficits in both adaptive and intellectual functioning) is approximately 1
percent [3­8]. ID is mild in approximately 85 percent of affected individuals.

The prevalence of global developmental delay (GDD) is estimated to be 1 to 3 percent [9]. GDD does not
necessarily predict later ID, although there is a strong correlation.

The prevalence of ID varies with age and gender. It is highest in school­age and male individuals. Approximately
20 to 30 percent more males are diagnosed with ID compared with females [10]; however, the gender difference
diminishes with more severe ID. The prevalence of mild ID is more variable across populations than severe ID,
varying with environmental factors of maternal education, educational access, or opportunities and access to
health care [11,12].

Risk factors — Important risk factors for ID include low level of maternal education, advanced maternal age,
and poverty [13­15]. Many other risk factors for ID have been identified and they differ somewhat according to
the severity of ID.

In a large birth cohort in Tennessee, low level of maternal education was the strongest predictor of mild ID, and a
stronger predictor than maternal age [14]. The risk of ID in children of mothers with ≤12 years of education was
seven times greater compared with mothers with some post­secondary education, and three times greater than
those with a high school diploma. The risk for mild ID was slightly increased in children born to mothers 15 to 19
years old, while the risk of moderate to severe ID was greatest in those born to mothers 40 to 44 years of age.

In a study of children born in California between 1987 and 1994, the risk of unexplained ID was increased
among males, low birth weight infants, multiple births, second or later­born children, older maternal age at
delivery, and lower maternal level of education [13].

The risk for ID also appears to be associated with advanced paternal age; one study found that paternal age >40
years is associated with an increased risk for mild to moderate ID [16].

CAUSES

https://www.uptodate.com/contents/intellectual-disability-in-children-evaluation-for-a-cause/print?search=intellectual%20disability&topicRef=6172&source=see_link 2/30
3/13/2019 Intellectual disability in children: Evaluation for a cause - UpToDate

The causes of ID are extensive and include conditions that interfere with brain development and functioning.
Among the known causes of ID, the majority are genetic abnormalities [17­19].

Metabolic disorders can cause ID or may be comorbid. ID can present alone or with neurologic abnormalities
such as epilepsy or structural brain defects, or with other congenital anomalies.

A minority of cases have environmental causes such as teratogens, toxins, infections, trauma, birth asphyxia,
and nutritional deficiencies. The timing, dose, and extent of environmental exposure are important [20]. ID
causation may be prenatal, perinatal, or postnatal.

Genetic causes — Genetic conditions are increasingly being diagnosed by technologic advances in genetic
testing; a specific genetic cause can be identified in >50 percent of individuals with ID referred for evaluation
[17,18,21]. The increasing use of next­generation DNA sequencing techniques (eg, whole exome sequencing
[WES]) has uncovered many more genes involved in both syndromic and nonsyndromic forms of ID [22]. (See
"Next­generation DNA sequencing (NGS): Principles and clinical applications".)

Chromosomal microarray analysis (CMA) is recommended as first­line test for most patients with ID, unless the
patient has features suggesting a specific disorder [11,23]. (See 'Chromosomal microarray analysis' below and
'Testing for specific disorders' below.)

Metabolic disorders are often associated with ID and may be causative in up to 3 percent of patients with
unexplained ID [24]. Newborn screening advances have been pivotal in the early diagnosis and treatment of
affected children. Increasing identification of treatable inborn errors of metabolism (IEM) has enabled specific
intervention, functional improvement, or stabilization. Although children with metabolic disorders may present
with ID alone, most have additional features (eg, episodic decompensation, undernutrition, seizures,
developmental regression, abnormal findings on neurologic examination, and/or hepatomegaly) [25]. (See
"Inborn errors of metabolism: Identifying the specific disorder", section on 'Newborn screening'.)

A genetic abnormality may present as ID alone (nonsyndromic ID), or as ID associated with a syndrome
(syndromic ID) [26]. (See "Intellectual disability in children: Definition, diagnosis, and assessment of needs",
section on 'Syndromic versus nonsyndromic ID'.)

Detailed information about many genetic syndromes is available by searching for the disorder in the following
open­access databases:

Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM)
GeneReviews
Genetic Testing Registry

Some important genetic causes of ID include the following:

Chromosomal abnormalities — Chromosomal aberrations as a group are the most common known cause
of ID [11]. Among the genetic causes, cytogenetic abnormalities visible under a light microscope (ie, detectable
by G­banded chromosome analysis) account for approximately 15 percent of cases [27]. Nearly all unbalanced
chromosomal rearrangements that are cytogenetically visible can cause ID (with the exception of sex

https://www.uptodate.com/contents/intellectual-disability-in-children-evaluation-for-a-cause/print?search=intellectual%20disability&topicRef=6172&source=see_link 3/30
3/13/2019 Intellectual disability in children: Evaluation for a cause - UpToDate

chromosome abnormalities). (See 'Testing for specific disorders' below and "Tools for genetics and genomics:
Cytogenetics and molecular genetics", section on 'Chromosomal analysis'.)

Down syndrome – Down syndrome, or trisomy 21, is the single most common known genetic cause of ID
[11,28]. (See "Down syndrome: Clinical features and diagnosis".)

Deletion, microdeletion, and duplication syndromes – Genomic disorders resulting from deletions,
microdeletions, or duplications of chromosomal material have been recognized as a frequent cause of ID.
Many of these chromosomal abnormalities are below the resolution threshold of G­banded chromosome
analysis and therefore CMA or fluorescence in situ hybridization (FISH) are required for detection.

Examples of some more common microdeletion syndromes associated with ID include:

• 22q11 deletion syndrome (DiGeorge syndrome, also known as Velocardiofacial syndrome) (see
"DiGeorge (22q11.2 deletion) syndrome: Clinical features and diagnosis")

• 7q11.23 deletion syndrome (Williams syndrome) [29] (see "Microdeletion syndromes (chromosomes 1
to 11)", section on '7q11.23 deletion syndrome (Williams syndrome)')

• 17p11.2 deletion syndrome (Smith­Magenis syndrome) [30] (see "Microdeletion syndromes
(chromosomes 12 to 22)", section on '17p11.2 deletion syndrome (Smith­Magenis syndrome)')

• 15q11­13 maternal and paternal deletion syndromes (Angelman and Prader­Willi syndromes) [31] (see
"Microdeletion syndromes (chromosomes 12 to 22)", section on '15q11­13 maternal deletion syndrome
(Angelman syndrome)' and "Microdeletion syndromes (chromosomes 12 to 22)", section on '15q11­13
paternal deletion syndrome (Prader­Willi syndrome)')

• 16p11.2 deletion syndrome (see "Microdeletion syndromes (chromosomes 12 to 22)", section on
'16p11.2 deletion syndrome')

• 1q21.1 deletion syndrome (see "Microdeletion syndromes (chromosomes 1 to 11)", section on 'Distal
1q21.1 deletion syndrome')

• 15q13.3 microdeletion syndrome (see "Microdeletion syndromes (chromosomes 12 to 22)", section on
'15q13.3 deletion syndrome')

• 17q21 microdeletion syndrome (see "Microdeletion syndromes (chromosomes 12 to 22)", section on
'17q21.31 deletion syndrome')

Other microdeletion syndromes are reviewed separately. (See "Microdeletion syndromes (chromosomes 1
to 11)" and "Microdeletion syndromes (chromosomes 12 to 22)".)

Single­gene disorders — Monogenic causes of ID can be classified as having autosomal dominant,
autosomal recessive, or X­linked inheritance.

Autosomal dominant inheritance — De novo mutations in dominantly inherited genes are an important
cause of severe ID [6,32]. Over 700 genes identified to date are known to cause autosomal dominant ID [33].

https://www.uptodate.com/contents/intellectual-disability-in-children-evaluation-for-a-cause/print?search=intellectual%20disability&topicRef=6172&source=see_link 4/30
3/13/2019 Intellectual disability in children: Evaluation for a cause - UpToDate

Several novel disease genes are identified every year using next generation sequencing (NGS).

In patients with ID in whom standard genetic tests (including CMA) fail to identify a cause, next­generation WES
can identify new mutations in 16 to 29 percent of cases [17,32,34,35]. "Trio" exome analysis (ie, evaluation of the
affected child and both parents) is particularly helpful in identifying de novo mutations, which are the most
common genetic cause of ID in nonconsanguineous populations [36]. Severe ID could be caused by de novo
variants in approximately 35 to 45 percent of affected children [17,32]. (See 'Whole exome sequencing' below
and "Next­generation DNA sequencing (NGS): Principles and clinical applications".)

Some of the genes that have been identified as associated with ID using these techniques include ARID1B,
ANKRD11, KMT2A, STXBP1, PURA, ADNP, SYNGAP1, SCN1A, SCN2A, CDK13, DYRK1A, EP300, TCF4,
MED13L, KANSL1, EHMT1, KAT6A, KAT6B, KMT2D, SHANK3, FOXP1, and NSD1 [17,22,34,37,38]. Mutations
in these genes often cause other comorbidities such as epilepsy, craniofacial dysmorphism, and/or congenital
anomalies.

Autosomal recessive inheritance — Autosomal recessive disorders occur particularly in consanguineous
families and include many IEM [11,25,26]. Most children with IEM have other features in addition to ID (eg,
episodic decompensation, seizures, developmental regression, failure to thrive, abnormal neurologic exam,
and/or hepatomegaly). For children with unexplained ID, the yield of metabolic investigations for IEM ranges
from 1 to 3 percent (table 2) [21,24,39]. (See 'Metabolic testing' below and "Inborn errors of metabolism:
Epidemiology, pathogenesis, and clinical features", section on 'Developmental delay'.)

Other examples of recessive disorders causing ID include mutations in PRSS12, TANGO2, CRBN, CC2D1A,
TUSC3, GRIK2, TRAPPC9, ST3GAL3, MED23, ADAT3, METTL23, SLC6A17, NSUN2, MAN1B1, TECR, TAF2,
and FBXO31 [40­42]. These disorders are increasingly identified by homozygous mapping and WES, where
available. (See 'Whole exome sequencing' below.)

X­linked disorders — Mutations resulting in X­linked ID have been reported in >100 genes and account
for 5 to 10 percent of ID in males [43­45]. X­linked disorders are very heterogeneous and occur in syndromic or
nonsyndromic forms.

Fragile X syndrome – The most common X­linked single gene disorder causing ID is fragile X syndrome,
which occurs in approximately 2 to 3 percent of males with ID [28,46]. The prevalence of fragile X syndrome
in males with ID is approximately twice that of females (due to variability of expression in females carrying a
full mutation as a consequence of variation in X­inactivation). (See 'Testing for fragile X syndrome' below
and "Fragile X syndrome: Clinical features and diagnosis in children and adolescents".)

MECP2­related disorders – MECP2­related disorders, including Rett syndrome and MECP2
duplication/triplication, are important causes of X­linked ID:

• Rett syndrome – Rett syndrome is a neurodevelopmental disorder caused by mutations in MECP2
that occurs almost exclusively in females. After a period of initially normal development during the first 6
to 18 months of life, girls experience loss of speech and purposeful hand use, and develop stereotypic

https://www.uptodate.com/contents/intellectual-disability-in-children-evaluation-for-a-cause/print?search=intellectual%20disability&topicRef=6172&source=see_link 5/30
3/13/2019 Intellectual disability in children: Evaluation for a cause - UpToDate

hand movements, and gait abnormalities. (See 'Testing for specific disorders' below and "Rett
syndrome: Genetics, clinical features, and diagnosis".)

• MECP2 duplication syndrome – MECP2 duplication syndrome (also known as Lubs syndrome), is
clinically and genetically distinct from Rett syndrome. It is characterized by duplications (or triplication)
of the MECP2 gene and is a cause of severe to profound ID in males [47]. Females with MECP2
duplication are usually asymptomatic, although mild to severe cognitive impairment has been described
[48,49]. MECP2 duplications account for approximately 1 percent of unexplained X­linked ID [47].
MECP2 duplication is suspected in males who have neonatal hypotonia progressing to spasticity, failure
to thrive, severe language impairment, severe to profound ID, and seizures. CMA is the recommended
test to identify MECP2 duplications, as MECP2 sequencing tests do not detect duplications. (See
'Chromosomal microarray analysis' below.)

• DDX3X mutations – Mutations in DDX3X are responsible for 1 to 3 percent of ID cases in females. ID
severity may be mild to severe; clinical features vary but can include hypotonia, spasticity, epilepsy,
microcephaly, and behavior abnormalities [50].

Other X­linked disorders – X­linked creatine transporter deficiency, caused by mutations in SLC6A8, is
characterized by mild to severe ID in males, with speech and motor delay, behavioral abnormalities, and
seizures [51]. Elevated ratio of creatine/creatinine in urine with normal plasma levels of creatine and
guanidinoacetate help to make the diagnosis. Genetic testing of SLC6A8 can be obtained for confirmation.
Some of the other X­linked genes that are important for consideration in the evaluation of ID include
ABCD1, ARX, RSK2, DMD, OCRL, ATP7A, L1CAM, MED12, and ATRX [52].

Pelizaeus­Merzbacher disease is a rare X­linked hypomyelinating disorder due to duplication in the PLP1
gene that cause progressive motor and intellectual deterioration in males [53,54]. Brain magnetic resonance
imaging and CMA testing are used to detect this condition.

Mitochondrial disorders — Mitochondrial disorders are a heterogeneous group of diseases that are often
associated with ID as well as other neurologic, cardiopulmonary, ophthalmologic, or renal findings. These
disorders can be caused by mutations in nuclear genes (autosomal recessive, autosomal dominant, X­linked), or
molecular defects in the mitochondrial genome (maternally inherited) [55]. (See "Mitochondrial myopathies:
Clinical features and diagnosis".)

Environmental causes — ID resulting from environmental causes may be due to prenatal, perinatal, and/or
postnatal exposures [56]:

Prenatal causes – Important nongenetic prenatal causes of ID include congenital (TORCH [toxoplasmosis,
other (syphilis, varicella­zoster, parvovirus B19), rubella, cytomegalovirus, and herpes]) infections and
environmental toxins or teratogens (eg, alcohol, lead, mercury, phenytoin, valproate, radiation exposure).
(See "Birth defects: Approach to evaluation" and "Overview of TORCH infections", section on 'Clinical
features of TORCH infections' and "Fetal alcohol spectrum disorder: Clinical features and diagnosis".)

https://www.uptodate.com/contents/intellectual-disability-in-children-evaluation-for-a-cause/print?search=intellectual%20disability&topicRef=6172&source=see_link 6/30
3/13/2019 Intellectual disability in children: Evaluation for a cause - UpToDate

Perinatal causes – Perinatal abnormalities that may lead to ID include preterm birth, hypoxia, infection,
trauma, and intracranial hemorrhage. ID occurs in 5 to 36 percent of surviving infants born at ≤25 weeks
gestation [57]. (See "Long­term neurodevelopmental outcome of preterm infants: Epidemiology and risk
factors" and "Germinal matrix hemorrhage and intraventricular hemorrhage (GMH­IVH) in the newborn:
Prevention, management, and complications".)

Postnatal causes – Postnatal and acquired causes of ID may be easier to identify, as they typically occur in
a child who was previously normal. Etiologies include accidental or nonaccidental trauma, central nervous
system (CNS) hemorrhage, hypoxia (eg, near­drowning), environmental toxins, psychosocial deprivation,
malnutrition, intracranial infection, CNS malignancy, or acquired hypothyroidism. If unrecognized and
untreated, congenital hypothyroidism may cause intellectual impairment; where newborn screening is
available, early screening and treatment has mostly eliminated ID due to congenital hypothyroidism. (See
"Clinical features and detection of congenital hypothyroidism".)

Some children with ID may have an etiology that is multifactorial. In these cases, multiple conditions or
exposures may act simultaneously or at different times. The relative extent or contribution of multiple
conditions or toxins upon outcomes is not known, although insults at younger developmental ages have
greater impact.

APPROACH TO DIAGNOSTIC TESTING

Selection and sequence of diagnostic testing to identify a cause in children with ID is guided by a detailed history
(including family history), thorough physical examination (including neurologic examination and evaluation for
dysmorphic features), and the availability of the specific tests [3,9,23]. A collaborative approach that includes
parent participation in the child's evaluation is important. Tests may vary across clinical settings and among
nations, especially where screening programs differ [58]. Factors such as the cost­benefit, cost­effectiveness,
and the evidence base for specific, sequential, or stepwise testing in evaluation may be considered.

The following sections review the approach to diagnostic testing in children with ID. The approach may differ in
children with ID that is associated with autism, cerebral palsy, epilepsy, or sensory disorders (blindness,
deafness). These conditions are discussed in separate topic reviews. (See "Autism spectrum disorder:
Evaluation and diagnosis" and "Cerebral palsy: Evaluation and diagnosis" and "Seizures and epilepsy in
children: Classification, etiology, and clinical features" and "Hearing loss in children: Etiology".)

Goals of the evaluation — The evaluation is aimed at identifying a particular cause so as to provide more
information to the family about the associated prognosis, comorbidities, anticipation of future needs, and whether
any specific treatment is available. With the exception of treatable metabolic disorders, most causes of ID do not
have specific treatments to rectify the cause. Genetic causes may have implications for future pregnancies, and
there may also be reproductive implications for the extended family, which should be addressed with genetic
counseling. Even if a specific diagnosis cannot be found, excluding certain disorders may be helpful for the
parents and other family members.

https://www.uptodate.com/contents/intellectual-disability-in-children-evaluation-for-a-cause/print?search=intellectual%20disability&topicRef=6172&source=see_link 7/30
3/13/2019 Intellectual disability in children: Evaluation for a cause - UpToDate

Testing for specific disorders — Children with dysmorphic features or other characteristics that suggest a
particular syndrome or disorder should undergo specific testing to confirm or rule out that disorder (algorithm 1
and table 3).

Some examples of suspected disorders that are associated with characteristic findings for which specific tests
are recommended as the initial step are discussed here. Additional examples are provided in the table (table 3).

Down syndrome or other common aneuploidy – For children with clinical features suggesting Down
syndrome or other common aneuploidy (trisomy 18 or a sex chromosome aneuploidy such as Klinefelter
[47,XXY]), we suggest a G­banded karyotype analysis. (See 'Karyotype analysis' below and "Down
syndrome: Clinical features and diagnosis" and "Congenital cytogenetic abnormalities" and "Sex
chromosome abnormalities".)

Fragile X syndrome – Fragile X syndrome (full FMR1 mutation) should be suspected in males with
moderate to severe ID, macrocephaly, large ears, enlarged testes after puberty, perseverative speech, and
gaze aversion. Males with unexplained ID and a family history of ID should also be evaluated for the
syndrome. Females with characteristic clinical features or a family history of ID also should be tested for
fragile X syndrome because females with full FMR1 mutation present with ID in approximately half of the
cases. (See 'Testing for fragile X syndrome' below and "Fragile X syndrome: Clinical features and diagnosis
in children and adolescents".)

Rett syndrome – Rett syndrome should be suspected in girls with unexplained moderate to severe ID who
had normal development during the first six months of life and then experienced a period of regression or
developmental stagnation usually beginning in the second year of life, especially if there are stereotypic
hand movements. (See "Rett syndrome: Genetics, clinical features, and diagnosis".)

Inborn errors of metabolism – ID is a clinical feature of some inborn errors of metabolism (IEM). Most
affected children have other manifestations of metabolic disease, such as episodic decompensation,
seizures, developmental regression, failure to thrive, abnormal neurologic exam, and/or hepatomegaly.
Screening programs in the United States identify many newborns with IEM. (See "Inborn errors of
metabolism: Identifying the specific disorder", section on 'Newborn screening'.)

The results of newborn screening for metabolic disorders should be reviewed as part of the initial evaluation
in all children with ID. Additional testing should be performed if these results are not available, or in children
with a positive family history of metabolic disorders, parental consanguinity, episodic decompensation, or
developmental regression. The presence of these features increases the likelihood of identification of a
disorder compared with nonselective screening [59]. (See 'Metabolic testing' below.)

The approach to evaluating children with suspected metabolic disorders is reviewed separately. (See
"Inborn errors of metabolism: Identifying the specific disorder".)

Hypothyroidism – Thyroid testing should be performed in infants and children with clinical features
suggestive of hypothyroidism (eg, decelerating growth velocity/short stature, cold intolerance, feeding

https://www.uptodate.com/contents/intellectual-disability-in-children-evaluation-for-a-cause/print?search=intellectual%20disability&topicRef=6172&source=see_link 8/30
3/13/2019 Intellectual disability in children: Evaluation for a cause - UpToDate

problems, puffy facies, macroglossia, large fontanels, hypotonia, dry skin, and prolonged jaundice). (See
"Clinical features and detection of congenital hypothyroidism", section on 'Clinical manifestations'.)

In addition, thyroid testing is recommended routinely for infants and children presenting with ID in countries
without newborn screening programs for congenital hypothyroidism. In these areas, unrecognized
congenital hypothyroidism is a more common cause of ID. Most affected patients have additional systemic
signs of hypothyroidism.

In countries where newborn screening for hypothyroidism is routinely performed, congenital hypothyroidism
is an uncommon cause of ID.

Muscular dystrophy – For boys with unexplained global developmental delay (GDD) or ID with proximal
muscle weakness, we suggest measurement of serum creatine kinase to screen for Duchenne muscular
dystrophy. If the creatine kinase is elevated, specific genetic testing is then performed. Boys with Duchenne
muscular dystrophy may present with unexplained GDD/ID; screening is appropriate for boys with clinical
features that suggest this diagnosis [60,61]. Early identification of this disorder enables early intervention
and family counseling. Becker muscular dystrophy also may be associated with ID, but the muscular
dysfunction tends to be milder. (See "Duchenne and Becker muscular dystrophy: Clinical features and
diagnosis".)

Unexplained ID — If no specific disorder is clinically suspected or if initial testing for specific disorders is
nondiagnostic, then genetic testing for idiopathic or unexplained ID is recommended, starting with a
chromosomal microarray analysis (CMA) (algorithm 1) [2,3,9,23].

Rationale for genetic testing — Genetic tests are recommended for unexplained ID because they can
provide diagnostic and prognostic information and allow for informative genetic counseling. In addition, genetic
testing may identify conditions that require further medical evaluation or management.

A genetic disorder is suggested when unexplained ID occurs in combination with one or more of the following
features:

Family history of consanguinity

Family history of ID

Maternal history of multiple miscarriages or family history of infant deaths

Congenital/visceral anomalies (eg, hearing loss, visual problems, congenital heart defects, vascular
abnormalities, skeletal abnormalities, endocrine problems, central nervous system [CNS] malformations,
seizures, microcephaly or macrocephaly, stroke, intestinal atresia/stenosis, hepatomegaly, splenomegaly, or
urogenital anomalies)

Dysmorphic features

Failure to thrive or growth abnormalities (short or tall stature)

https://www.uptodate.com/contents/intellectual-disability-in-children-evaluation-for-a-cause/print?search=intellectual%20disability&topicRef=6172&source=see_link 9/30
3/13/2019 Intellectual disability in children: Evaluation for a cause - UpToDate

Abnormal tone (eg, hypotonia, spasticity, dystonia)

Although diagnostic tests for chromosome abnormalities and single gene disorders have the highest yield when
these findings are present, testing has a diagnostic yield even if such features are absent. The diagnostic yields
of different tests or testing approaches are summarized in the table (table 2); the reported diagnostic yields are
estimated based on meta­analysis of different patient groups rather than representative population­based
samples [46].

Chromosomal microarray analysis — CMA is preferred over G­banded karyotype analysis or subtelomeric
fluorescence in situ hybridization (FISH) as the first­line genetic test for unexplained ID due to its higher
sensitivity and thus greater diagnostic yield (table 2) [2,23,62­65]. CMA is also known as molecular karyotyping,
microarray­based genomic copy­number analysis, or array­based comparative genomic hybridization (aCGH). A
list of laboratories that perform CMA testing is available at the GeneTests website. (See "Tools for genetics and
genomics: Cytogenetics and molecular genetics", section on 'Array comparative genomic hybridization'.)

The use of CMA leads to a genetic diagnosis in 15 to 20 percent of patients with unexplained ID (table 2). The
higher yield of CMA compared with G­banded karyotype analysis or FISH is primarily because of its sensitivity
for submicroscopic copy­number variations (ie, deletions and duplications) [66]. In a meta­analysis of 33 studies
of patients with ID, autism spectrum disorder, or multiple congenital anomalies, the average diagnostic yield of
CMA was 12 percent [23]. In another study of more than 35,000 patients with ID, CMA detected a pathogenic
abnormality in nearly 19 percent of patients [67].

CMA does not detect point mutations (sequence variants) responsible for single­gene disorders. In addition,
CMA will not identify balanced translocations, such as translocations or inversions and may not detect low­level
mosaicism, but these are relatively infrequent causes of abnormal phenotypes in this population.

Clinicians should be aware that there are different platforms for CMA studies. Oligonucleotide­based arrays
provide a superb means of detecting DNA copy­number changes, including single exon deletions [68,69]. There
are a large number of designs of CMA with different levels of resolution (from approximately 1 Mb to several kb).
The arrays might be whole­genome arrays, designed to cover the entire genome, or targeted arrays, which
target known disease­causing regions.

Single nucleotide polymorphism (SNP) arrays can detect copy­number changes, as well as long contiguous
stretches of copy­number neutral regions of absence of heterozygosity, that can be associated with uniparental
disomy or parental consanguinity. Both of these findings increase the risk for autosomal recessive conditions. In
addition, SNP arrays detect triploidy, low­level mosaicism, and chimerism [70]. Combined oligonucleotide/SNP
arrays are also available to pool the advantages of each method [71].

Deciphering variants of uncertain clinical significance may be challenging. Interpretation of a CMA result requires
expert review to determine whether a copy­number variant is clinically significant. In some cases, testing of the
patient's parents is necessary to fully assess the clinical significance of a result to enable appropriate genetic
counseling [23,72]. Incomplete penetrance and variable expressivity are frequently observed for several
disorders associated with genomic microdeletions and microduplications. Carrier parents may be completely
healthy for some of these disorders, such as 15q13.3 deletion, 1q21.1 deletion, and NRXN1 deletion.

https://www.uptodate.com/contents/intellectual-disability-in-children-evaluation-for-a-cause/print?search=intellectual%20disability&topicRef=6172&source=see_l… 10/30
3/13/2019 Intellectual disability in children: Evaluation for a cause - UpToDate

If the CMA testing result is normal or yields a known benign variant, then further evaluation using specific tests
may be considered, as recommended in a consensus statement [23]. If CMA fails to find a cause of ID, whole
exome sequencing (WES) can be applied to identify causative mutations. (See 'Whole exome sequencing'
below.)

Testing for fragile X syndrome — Fragile X syndrome is caused by an abnormal expansion mutation of a
CGG triplet repeat in the FMR1 gene (typically >200) and is the most prevalent form of inherited ID [73]. Most
affected males and approximately one­half of females with a full fragile X mutation have ID. Males generally
have moderate to severe ID and may not have the characteristic appearance; affected females tend to have mild
ID. (See "Fragile X syndrome: Clinical features and diagnosis in children and adolescents".)

Selection criteria for fragile X testing vary among authorities. Most experts recommend fragile X testing for all
children in the following groups (table 2) [23,73]:

Males and females with ID and clinical features suggesting fragile X syndrome (eg, macrocephaly, large
ears, enlarged testes after puberty in males, perseverative speech, and poor eye contact)

Males and females with unexplained ID or developmental delay and a family history of ID

In addition, many authorities suggest fragile X testing for all children with the following characteristics:

Males and females with ID whose initial microarray testing is normal or benign [23]
Males and females with unexplained ID (because of a 1 to 3 percent diagnostic yield [46])
Males and females with unexplained autism [73,74]
Males and females with borderline ID [73]

In many institutions, fragile X testing is done concurrently with CMA for the evaluation of ID in children.

Karyotype analysis — G­banded karyotype analysis should be reserved for the following circumstances
[23]:

A common aneuploidy is suspected based on clinical findings (eg, Down syndrome, trisomy 18, or a sex
chromosome aneuploidy). (See 'Testing for specific disorders' above and "Down syndrome: Clinical features
and diagnosis" and "Congenital cytogenetic abnormalities", section on 'Numeric abnormalities'.)

There is concern for balanced translocation (eg, maternal history of frequent miscarriages, or a family
history of translocation).

CMA is unavailable.

G­banded karyotype analysis detects major structural abnormalities and will not detect smaller regions of DNA
gain or loss. (See "Tools for genetics and genomics: Cytogenetics and molecular genetics", section on
'Chromosomal analysis'.)

Metabolic testing — ID is a clinical feature of some IEM. Most affected children have other manifestations of
metabolic disease, such as episodic decompensation, seizures, developmental regression, failure to thrive, or

https://www.uptodate.com/contents/intellectual-disability-in-children-evaluation-for-a-cause/print?search=intellectual%20disability&topicRef=6172&source=see_l… 11/30
3/13/2019 Intellectual disability in children: Evaluation for a cause - UpToDate

abnormal neurologic exam. In addition, screening programs in the United States identify many newborns with
IEM.

For children with unexplained ID, the yield of routine metabolic investigations is low, ranging from 0.8 to 3
percent (table 2), but the potential for improved outcomes after diagnosis and treatment is high [2]. These
laboratory tests are appropriate for children with ID and clinical features suggestive of metabolic disease, as
outlined above.

To perform metabolic screening, concentrations of plasma amino acids, urine organic acids, serum ammonia,
and lactate are most often measured; very long­chain fatty acids and carnitine may also be measured on blood
samples [23]. Electrolytes are measured to detect acidosis. If further metabolic testing is performed and guided
by a specialist, the diagnostic yield increases to at least 3 percent, particularly in children with suggestive clinical
features [46]. Other possible tests include urine and plasma creatine and guanidinoacetate (for creatine
synthesis and transport disorders), blood homocysteine and transferrin electrophoresis, urine
glycosaminoglycans, urine purines and pyrimidines, and oligosaccharides [2,46,58]. (See "Inborn errors of
metabolism: Epidemiology, pathogenesis, and clinical features", section on 'Developmental delay'.)

Whole exome sequencing — WES should be considered for patients with moderate to severe ID in whom
other standard tests (including CMA) have failed to identify the cause (algorithm 1). The diagnostic yield of WES
in this setting is approximately 16 to 33 percent [17,22,32,34,35,75]. The diagnostic yield is likely lower in
patients with mild ID without additional findings and the role of WES testing in this population is not defined.

WES testing should be performed with consultation of a clinical geneticist and should include appropriate pretest
counseling to discuss the risk of incidental findings unrelated to the child's ID that may be medically actionable
(eg, BRCA1 or BRCA2 mutation) [76]. Incidental findings can be minimized if a focused analysis is conducted.
(See 'Referral and follow­up' below and "Secondary findings from genetic testing".)

Due to the falling costs of sequencing and its high diagnostic yield, WES is rapidly becoming a clinical tool for
the evaluation of ID, especially at specialty centers [36]. Adoption of WES testing into the diagnostic process will
depend on its cost, availability, access to expert interpretation, and the allocation of resources within each health
care setting [77]. (See "Next­generation DNA sequencing (NGS): Principles and clinical applications", section on
'Practical issues'.)

Fluorescence in situ hybridization (FISH) — Chromosomal rearrangements in the gene­rich subtelomeric
region are identified in approximately 4 to 6 percent of children with ID [78]. Molecular screening using FISH of
subtelomeric probes was used widely in the past to identify these abnormalities; however, CMA has replaced
FISH as the test of choice, since the majority of diagnostic CMA arrays offer dense coverage of subtelomeric
regions (table 2). FISH may still be substituted if array diagnosis is not available or if a specific telomeric disorder
(eg, DiGeorge syndrome, Cri­du­chat syndrome) is strongly suspected clinically. (See "Tools for genetics and
genomics: Cytogenetics and molecular genetics", section on 'Fluorescence in situ hybridization' and "Congenital
cytogenetic abnormalities", section on '5p deletion syndrome (cri­du­chat syndrome)' and "DiGeorge (22q11.2
deletion) syndrome: Clinical features and diagnosis".)

Other tests

https://www.uptodate.com/contents/intellectual-disability-in-children-evaluation-for-a-cause/print?search=intellectual%20disability&topicRef=6172&source=see_l… 12/30
3/13/2019 Intellectual disability in children: Evaluation for a cause - UpToDate

Lead screening — Blood lead testing should be performed if the child has not had prior lead screening. In
addition, lead screening should be performed if any of the following risk factors for lead exposure are present:

Persistent mouthing behavior and pica
Living in a house or child care facility built before 1950
Recent immigration or home renovation
Ethnic remedies, and some parental occupations (smelting, soldering, and auto body repair)

Although lead toxicity is an uncommon cause of ID in the United States, children with ID are at increased risk for
lead exposure, partly because they progress slower and spend longer in stages where mouthing behavior is
common. In one report, blood lead levels >10 mcg/dL occurred in a greater proportion of children with behavioral
and/or developmental problems than in controls (12 versus 0.7 percent) [79].

Lead is the most common environmental neurotoxin. Lead exposure can harm cognitive function at any level
[80]. Childhood lead poisoning is discussed in greater detail separately. (See "Childhood lead poisoning: Clinical
manifestations and diagnosis" and "Screening tests in children and adolescents", section on 'Lead poisoning'.)

Neuroimaging — We suggest neuroimaging be obtained (preferably with magnetic resonance imaging
[MRI]) if there are concerning features in the history (eg, seizures, progressive or degenerative neurologic
symptoms) or abnormal findings on physical examination (eg, microcephaly, macrocephaly, focal neurologic
deficits). Consultation with a pediatric neurologist may be warranted in these cases. This approach is consistent
with recommendations of the American Academy of Neurology, the Child Neurology Society, and the American
Academy of Pediatrics [2,9].

MRI is the preferred imaging modality; however, computed tomography may be acceptable if MRI is not
available. Potential radiation exposure and risk of sedation should be considered as part of informed decision­
making. (See "Approach to neuroimaging in children".)

Abnormal findings on neuroimaging are seen in approximately 30 percent of children with GDD/ID; however,
most abnormalities are nonspecific, and often do not lead to a specific diagnosis or alter clinical management
[2,59,81,82]. Common findings include CNS malformations, white matter abnormalities, and cerebral atrophy.
The yield is higher among children with specific physical features such as microcephaly, epilepsy, or abnormal
motor signs [8,82].

REFERRAL AND FOLLOW­UP

Referral to a pediatric geneticist is valuable for many children with ID, especially those with moderate to severe
ID who remain undiagnosed despite appropriate investigation. The consultation may yield a definitive diagnosis
and can facilitate genetic counseling for the family and appropriate management of the patient.

Children with syndromic features and/or abnormal results of initial genetic testing (which may include
chromosomal microarray analysis, fragile X testing, G­band karyotype, and/or metabolic studies) should

https://www.uptodate.com/contents/intellectual-disability-in-children-evaluation-for-a-cause/print?search=intellectual%20disability&topicRef=6172&source=see_l… 13/30
3/13/2019 Intellectual disability in children: Evaluation for a cause - UpToDate

promptly be referred to a clinical geneticist for further evaluation and counseling. In addition, clinicians should
consult geneticists early in the evaluation of unexplained ID, particularly if the initial work up is negative.

Depending on the cost and the available resources, clinical geneticists can recommend whole exome
sequencing (WES) after appropriate pretest counseling. All families should undergo pretest counseling with a
formal informed consent before WES is undertaken [76]. In a child with suspected genetic disorder and a
nondiagnostic WES study, re­evaluation is recommended every few years, in view of the expanding scientific
advances concerning novel genetic disorders of ID. (See "Next­generation DNA sequencing (NGS): Principles
and clinical applications".)

SUMMARY AND RECOMMENDATIONS

Intellectual disability (ID) is a neurodevelopmental disorder with multiple etiologies that is characterized by
deficits in intellectual and adaptive functioning that affect at least one adaptive domain (conceptual, social,
and/or practical) with varying severity (table 1A­B). In the general population, the prevalence of ID is
approximately 1 percent. ID is mild in approximately 85 percent of affected individuals. (See 'Introduction'
above and 'Epidemiology' above and "Intellectual disability in children: Definition, diagnosis, and
assessment of needs".)

A genetic cause can be identified in >50 percent of cases of ID in populations referred for specialty
evaluation. Down syndrome is the single most common genetic cause of ID. X­linked disorders (including
fragile X syndrome) account for approximately 5 to 10 percent of ID in males. De novo dominant mutations
are an important cause of severe ID. (See 'Genetic causes' above.)

Nongenetic prenatal causes of ID include congenital infections, and teratogens such as alcohol, lead, and
valproate. Perinatal abnormalities account for up to 5 percent of ID and include preterm birth, hypoxia,
infection, trauma, and intracranial hemorrhage. Postnatal and acquired causes of ID include accidental or
nonaccidental trauma, central nervous system (CNS) hemorrhage, congenital hypothyroidism, hypoxia (eg,
near­drowning), environmental toxins, psychosocial deprivation, malnutrition, intracranial infection, and CNS
malignancy. (See 'Environmental causes' above.)

Selection and sequence of diagnostic tests in children with ID is guided by individual patient characteristics
and the availability of specific tests. The evaluation begins with a detailed medical history (including review
of newborn screening results), family history, and thorough physical examination (including neurologic
examination and evaluation for dysmorphic features). (See 'Approach to diagnostic testing' above.)

Children with ID, particularly those with moderate to severe ID, should be offered referral for a genetics
consultation. Consultation may yield a definitive diagnosis and facilitate counseling and condition­specific
management and support. (See 'Referral and follow­up' above.)

In children with features suggestive of a specific diagnosis, the initial evaluation involves testing for the
specific syndrome or disorder (table 3). (See 'Testing for specific disorders' above.)

https://www.uptodate.com/contents/intellectual-disability-in-children-evaluation-for-a-cause/print?search=intellectual%20disability&topicRef=6172&source=see_l… 14/30
3/13/2019 Intellectual disability in children: Evaluation for a cause - UpToDate

For children with unexplained ID (ie, those without features suggestive of a specific diagnosis and those with
negative results of specific tests), we suggest the following testing for genetic and metabolic disorders
(algorithm 1):

• Chromosomal microarray (CMA) is the first­line genetic test for unexplained ID and detects a cause in
15 to 20 percent of the cases of ID (table 2). Abnormalities that can be detected by CMA include
submicroscopic deletions and duplications. If CMA is not available, then G­banded karyotype and
fluorescence in situ hybridization testing may be applied instead. (See 'Chromosomal microarray
analysis' above.)

• For patients with features that suggest the possibility of a balanced translocation in the family (eg,
maternal history of frequent miscarriages or a family history of chromosomal abnormalities), G­banded
karyotyping should be performed either before or in addition to CMA. (See 'Karyotype analysis' above.)

• If the CMA is normal or benign, fragile X testing should be performed (if not already done). (See
'Testing for fragile X syndrome' above.)

• Blood lead testing should be performed if the child has not had prior lead screening and/or risk factors
for exposure are present (eg, persistent mouthing behavior, pica, living in a house or child care facility
built before 1950, recent immigration or home renovation, ethnic remedies, and some parental
occupations [smelting, soldering, and auto body repair]). (See 'Lead screening' above.)

• Neuroimaging should be performed if there are concerning features in the history (eg, seizures,
progressive or degenerative neurologic symptoms) or abnormal findings on physical examination (eg,
microcephaly, macrocephaly, focal neurologic deficits). Magnetic resonance imaging is the preferred
imaging modality. (See 'Neuroimaging' above.)

• If the above testing is negative, genetics consultation can guide further evaluation, which may include
metabolic testing (if not done previously) and/or whole exome sequencing (depending on availability).
(See 'Metabolic testing' above and 'Whole exome sequencing' above.)

Use of UpToDate is subject to the Subscription and License Agreement.

REFERENCES

1.  American Psychiatric Association. Intellectual Disability (Intellectual Developmental Disorder). In: Diagnosti
c and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition, American Psychiatric Association (Ed), Arlingto
n, VA 2013. p.33.

2.  Moeschler JB, Shevell M, Committee on Genetics. Comprehensive evaluation of the child with intellectual
disability or global developmental delays. Pediatrics 2014; 134:e903.

https://www.uptodate.com/contents/intellectual-disability-in-children-evaluation-for-a-cause/print?search=intellectual%20disability&topicRef=6172&source=see_l… 15/30
3/13/2019 Intellectual disability in children: Evaluation for a cause - UpToDate

3.  Szymanski L, King BH. Practice parameters for the assessment and treatment of children, adolescents,
and adults with mental retardation and comorbid mental disorders. American Academy of Child and
Adolescent Psychiatry Working Group on Quality Issues. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1999;
38:5S.

4.  Szymanski L, King BH. Summary of the Practice Parameters for the Assessment and Treatment of
Children, Adolescents, and Adults with Mental Retardation and Comorbid Mental Disorders. American
Academy of Child and Adolescent Psychiatry. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1999; 38:1606.

5.  Harris JC. The classification of intellectual disability. In: Intellectual disability: Understanding its developme
nt, causes, classification, evaluation, and treatment, Oxford University Press, New York 2006. p.42.

6.  Veltman JA, Brunner HG. De novo mutations in human genetic disease. Nat Rev Genet 2012; 13:565.

7.  Maulik PK, Mascarenhas MN, Mathers CD, et al. Prevalence of intellectual disability: a meta­analysis of
population­based studies. Res Dev Disabil 2011; 32:419.

8.  Moeschler JB, Shevell M, American Academy of Pediatrics Committee on Genetics. Clinical genetic
evaluation of the child with mental retardation or developmental delays. Pediatrics 2006; 117:2304.

9.  Shevell M, Ashwal S, Donley D, et al. Practice parameter: evaluation of the child with global developmental
delay: report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and The
Practice Committee of the Child Neurology Society. Neurology 2003; 60:367.

10.  Lai DC, Tseng YC, Hou YM, Guo HR. Gender and geographic differences in the prevalence of intellectual
disability in children: analysis of data from the national disability registry of Taiwan. Res Dev Disabil 2012;
33:2301.

11.  Kaufman L, Ayub M, Vincent JB. The genetic basis of non­syndromic intellectual disability: a review. J
Neurodev Disord 2010; 2:182.

12.  Chiurazzi P, Pirozzi F. Advances in understanding ­ genetic basis of intellectual disability. F1000Res 2016;
5.

13.  Croen LA, Grether JK, Selvin S. The epidemiology of mental retardation of unknown cause. Pediatrics
2001; 107:E86.

14.  Chapman DA, Scott KG, Mason CA. Early risk factors for mental retardation: role of maternal age and
maternal education. Am J Ment Retard 2002; 107:46.

15.  Emerson E. Poverty and people with intellectual disabilities. Ment Retard Dev Disabil Res Rev 2007;
13:107.

16.  Leonard H, Glasson E, Nassar N, et al. Autism and intellectual disability are differentially related to
sociodemographic background at birth. PLoS One 2011; 6:e17875.

https://www.uptodate.com/contents/intellectual-disability-in-children-evaluation-for-a-cause/print?search=intellectual%20disability&topicRef=6172&source=see_l… 16/30
3/13/2019 Intellectual disability in children: Evaluation for a cause - UpToDate

17.  Rauch A, Wieczorek D, Graf E, et al. Range of genetic mutations associated with severe non­syndromic
sporadic intellectual disability: an exome sequencing study. Lancet 2012; 380:1674.

18.  Moeschler JB. Genetic evaluation of intellectual disabilities. Semin Pediatr Neurol 2008; 15:2.

19.  Willemsen MH, Kleefstra T. Making headway with genetic diagnostics of intellectual disabilities. Clin Genet
2014; 85:101.

20.  Leonard H, Wen X. The epidemiology of mental retardation: challenges and opportunities in the new
millennium. Ment Retard Dev Disabil Res Rev 2002; 8:117.

21.  van Karnebeek CD, Scheper FY, Abeling NG, et al. Etiology of mental retardation in children referred to a
tertiary care center: a prospective study. Am J Ment Retard 2005; 110:253.

22.  Deciphering Developmental Disorders Study. Large­scale discovery of novel genetic causes of
developmental disorders. Nature 2015; 519:223.

23.  Miller DT, Adam MP, Aradhya S, et al. Consensus statement: chromosomal microarray is a first­tier clinical
diagnostic test for individuals with developmental disabilities or congenital anomalies. Am J Hum Genet
2010; 86:749.

24.  Engbers HM, Berger R, van Hasselt P, et al. Yield of additional metabolic studies in neurodevelopmental
disorders. Ann Neurol 2008; 64:212.

25.  van Karnebeek CD, Shevell M, Zschocke J, et al. The metabolic evaluation of the child with an intellectual
developmental disorder: diagnostic algorithm for identification of treatable causes and new digital resource.
Mol Genet Metab 2014; 111:428.

26.  Chelly J, Khelfaoui M, Francis F, et al. Genetics and pathophysiology of mental retardation. Eur J Hum
Genet 2006; 14:701.

27.  Chiurazzi P, Oostra BA. Genetics of mental retardation. Curr Opin Pediatr 2000; 12:529.

28.  Rauch A, Hoyer J, Guth S, et al. Diagnostic yield of various genetic approaches in patients with
unexplained developmental delay or mental retardation. Am J Med Genet A 2006; 140:2063.

29.  Merla G, Brunetti­Pierri N, Micale L, Fusco C. Copy number variants at Williams­Beuren syndrome 7q11.23
region. Hum Genet 2010; 128:3.

30.  Elsea SH, Girirajan S. Smith­Magenis syndrome. Eur J Hum Genet 2008; 16:412.

31.  Buiting K. Prader­Willi syndrome and Angelman syndrome. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2010;
154C:365.

32.  de Ligt J, Willemsen MH, van Bon BW, et al. Diagnostic exome sequencing in persons with severe
intellectual disability. N Engl J Med 2012; 367:1921.

https://www.uptodate.com/contents/intellectual-disability-in-children-evaluation-for-a-cause/print?search=intellectual%20disability&topicRef=6172&source=see_l… 17/30
3/13/2019 Intellectual disability in children: Evaluation for a cause - UpToDate

33.  Vissers LE, Gilissen C, Veltman JA. Genetic studies in intellectual disability and related disorders. Nat Rev
Genet 2016; 17:9.

34.  Yang Y, Muzny DM, Reid JG, et al. Clinical whole­exome sequencing for the diagnosis of mendelian
disorders. N Engl J Med 2013; 369:1502.

35.  Yang Y, Muzny DM, Xia F, et al. Molecular findings among patients referred for clinical whole­exome
sequencing. JAMA 2014; 312:1870.

36.  Monroe GR, Frederix GW, Savelberg SM, et al. Effectiveness of whole­exome sequencing and costs of the
traditional diagnostic trajectory in children with intellectual disability. Genet Med 2016; 18:949.

37.  Kilic E, Cetinkaya A, Utine GE, Boduroğlu K. A Diagnosis to Consider in Intellectual Disability: Mowat­
Wilson Syndrome. J Child Neurol 2016; 31:913.

38.  Deciphering Developmental Disorders Study. Prevalence and architecture of de novo mutations in
developmental disorders. Nature 2017; 542:433.

39.  van Karnebeek CD, Jansweijer MC, Leenders AG, et al. Diagnostic investigations in individuals with mental
retardation: a systematic literature review of their usefulness. Eur J Hum Genet 2005; 13:6.

40.  Reuter MS, Tawamie H, Buchert R, et al. Diagnostic Yield and Novel Candidate Genes by Exome
Sequencing in 152 Consanguineous Families With Neurodevelopmental Disorders. JAMA Psychiatry 2017;
74:293.

41.  Khan MA, Khan S, Windpassinger C, et al. The Molecular Genetics of Autosomal Recessive Nonsyndromic
Intellectual Disability: a Mutational Continuum and Future Recommendations. Ann Hum Genet 2016;
80:342.

42.  Lalani SR, Liu P, Rosenfeld JA, et al. Recurrent Muscle Weakness with Rhabdomyolysis, Metabolic Crises,
and Cardiac Arrhythmia Due to Bi­allelic TANGO2 Mutations. Am J Hum Genet 2016; 98:347.

43.  Ropers HH. Genetics of early onset cognitive impairment. Annu Rev Genomics Hum Genet 2010; 11:161.

44.  Stevenson RE, Charles E, Schwartz R, Rogers RC. Atlas of X­Linked Intellectual Disability Syndromes, Ox
ford University Press, New York 2012.

45.  Lubs HA, Stevenson RE, Schwartz CE. Fragile X and X­linked intellectual disability: four decades of
discovery. Am J Hum Genet 2012; 90:579.

46.  Michelson DJ, Shevell MI, Sherr EH, et al. Evidence report: Genetic and metabolic testing on children with
global developmental delay: report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of
Neurology and the Practice Committee of the Child Neurology Society. Neurology 2011; 77:1629.

47.  Lugtenberg D, Kleefstra T, Oudakker AR, et al. Structural variation in Xq28: MECP2 duplications in 1% of
patients with unexplained XLMR and in 2% of male patients with severe encephalopathy. Eur J Hum Genet

https://www.uptodate.com/contents/intellectual-disability-in-children-evaluation-for-a-cause/print?search=intellectual%20disability&topicRef=6172&source=see_l… 18/30
3/13/2019 Intellectual disability in children: Evaluation for a cause - UpToDate

2009; 17:444.

48.  Grasshoff U, Bonin M, Goehring I, et al. De novo MECP2 duplication in two females with random X­
inactivation and moderate mental retardation. Eur J Hum Genet 2011; 19:507.

49.  Scott Schwoerer J, Laffin J, Haun J, et al. MECP2 duplication: possible cause of severe phenotype in
females. Am J Med Genet A 2014; 164A:1029.

50.  Snijders Blok L, Madsen E, Juusola J, et al. Mutations in DDX3X Are a Common Cause of Unexplained
Intellectual Disability with Gender­Specific Effects on Wnt Signaling. Am J Hum Genet 2015; 97:343.

51.  van de Kamp JM, Betsalel OT, Mercimek­Mahmutoglu S, et al. Phenotype and genotype in 101 males with
X­linked creatine transporter deficiency. J Med Genet 2013; 50:463.

52.  Stevenson RE, Schwartz CE. X­linked intellectual disability: unique vulnerability of the male genome. Dev
Disabil Res Rev 2009; 15:361.

53.  Hoffman­Zacharska D, Mierzewska H, Szczepanik E, et al. The spectrum of PLP1 gene mutations in
patients with the classical form of the Pelizaeus­Merzbacher disease. Med Wieku Rozwoj 2013; 17:293.

54.  Hoffman­Zacharska D, Kmieć T, Poznański J, et al. Mutations in the PLP1 gene residue p. Gly198 as the
molecular basis of Pelizeaus­Merzbacher phenotype. Brain Dev 2013; 35:877.

55.  Wong LJ. Molecular genetics of mitochondrial disorders. Dev Disabil Res Rev 2010; 16:154.

56.  Huang J, Zhu T, Qu Y, Mu D. Prenatal, Perinatal and Neonatal Risk Factors for Intellectual Disability: A
Systemic Review and Meta­Analysis. PLoS One 2016; 11:e0153655.

57.  Jarjour IT. Neurodevelopmental outcome after extreme prematurity: a review of the literature. Pediatr
Neurol 2015; 52:143.

58.  McDonald L, Rennie A, Tolmie J, et al. Investigation of global developmental delay. Arch Dis Child 2006;
91:701.

59.  Shevell MI, Majnemer A, Rosenbaum P, Abrahamowicz M. Etiologic yield of subspecialists' evaluation of
young children with global developmental delay. J Pediatr 2000; 136:593.

60.  Essex C, Roper H. Lesson of the week: late diagnosis of Duchenne's muscular dystrophy presenting as
global developmental delay. BMJ 2001; 323:37.

61.  Ciafaloni E, Fox DJ, Pandya S, et al. Delayed diagnosis in duchenne muscular dystrophy: data from the
Muscular Dystrophy Surveillance, Tracking, and Research Network (MD STARnet). J Pediatr 2009;
155:380.

62.  Firth HV, Richards SM, Bevan AP, et al. DECIPHER: Database of Chromosomal Imbalance and Phenotype
in Humans Using Ensembl Resources. Am J Hum Genet 2009; 84:524.

https://www.uptodate.com/contents/intellectual-disability-in-children-evaluation-for-a-cause/print?search=intellectual%20disability&topicRef=6172&source=see_l… 19/30
3/13/2019 Intellectual disability in children: Evaluation for a cause - UpToDate

63.  Sagoo GS, Butterworth AS, Sanderson S, et al. Array CGH in patients with learning disability (mental
retardation) and congenital anomalies: updated systematic review and meta­analysis of 19 studies and
13,926 subjects. Genet Med 2009; 11:139.

64.  Moeschler JB. Medical genetics diagnostic evaluation of the child with global developmental delay or
intellectual disability. Curr Opin Neurol 2008; 21:117.

65.  Oostlander AE, Meijer GA, Ylstra B. Microarray­based comparative genomic hybridization and its
applications in human genetics. Clin Genet 2004; 66:488.

66.  Ropers HH. Genetics of intellectual disability. Curr Opin Genet Dev 2008; 18:241.

67.  Hochstenbach R, van Binsbergen E, Engelen J, et al. Array analysis and karyotyping: workflow
consequences based on a retrospective study of 36,325 patients with idiopathic developmental delay in the
Netherlands. Eur J Med Genet 2009; 52:161.

68.  Boone PM, Bacino CA, Shaw CA, et al. Detection of clinically relevant exonic copy­number changes by
array CGH. Hum Mutat 2010; 31:1326.

69.  Wiszniewski W, Hunter JV, Hanchard NA, et al. TM4SF20 ancestral deletion and susceptibility to a
pediatric disorder of early language delay and cerebral white matter hyperintensities. Am J Hum Genet
2013; 93:197.

70.  Conlin LK, Thiel BD, Bonnemann CG, et al. Mechanisms of mosaicism, chimerism and uniparental disomy
identified by single nucleotide polymorphism array analysis. Hum Mol Genet 2010; 19:1263.

71.  Wiszniewska J, Bi W, Shaw C, et al. Combined array CGH plus SNP genome analyses in a single assay
for optimized clinical testing. Eur J Hum Genet 2014; 22:79.

72.  Paciorkowski AR, Fang M. Chromosomal microarray interpretation: what is a child neurologist to do?
Pediatr Neurol 2009; 41:391.

73.  Hersh JH, Saul RA, Committee on Genetics. Health supervision for children with fragile X syndrome.
Pediatrics 2011; 127:994.

74.  Hall SS, Lightbody AA, Reiss AL. Compulsive, self­injurious, and autistic behavior in children and
adolescents with fragile X syndrome. Am J Ment Retard 2008; 113:44.

75.  Smith HS, Swint JM, Lalani SR, et al. Clinical Application of Genome and Exome Sequencing as a
Diagnostic Tool for Pediatric Patients: a Scoping Review of the Literature. Genet Med 2019; 21:3.

76.  American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) Policy Statement: Points to Consider in the
Clinical Application of Genomic Sequencing. Available at: https://www.acmg.net/StaticContent/PPG/Clinical
_Application_of_Genomic_Sequencing.pdf (Accessed on May 03, 2016).

https://www.uptodate.com/contents/intellectual-disability-in-children-evaluation-for-a-cause/print?search=intellectual%20disability&topicRef=6172&source=see_l… 20/30
3/13/2019 Intellectual disability in children: Evaluation for a cause - UpToDate

77.  Johansen Taber KA, Dickinson BD, Wilson M. The promise and challenges of next­generation genome
sequencing for clinical care. JAMA Intern Med 2014; 174:275.

78.  De Vries BB, Winter R, Schinzel A, van Ravenswaaij­Arts C. Telomeres: a diagnosis at the end of the
chromosomes. J Med Genet 2003; 40:385.

79.  Lewendon G, Kinra S, Nelder R, Cronin T. Should children with developmental and behavioural problems
be routinely screened for lead? Arch Dis Child 2001; 85:286.

80.  CDC response to Advisory Committee on Childhood Lead Poisoning Prevention Recommendations in "Lo
w Level Lead Exposure Harms Children: A Renewed Call of Primary Prevention" http://www.cdc.gov/nceh/l
ead/ACCLPP/activities.htm (Accessed on May 17, 2012).

81.  Bouhadiba Z, Dacher J, Monroc M, et al. [MRI of the brain in the evaluation of children with developmental
delay]. J Radiol 2000; 81:870.

82.  Decobert F, Grabar S, Merzoug V, et al. Unexplained mental retardation: is brain MRI useful? Pediatr
Radiol 2005; 35:587.

Topic 6189 Version 27.0

https://www.uptodate.com/contents/intellectual-disability-in-children-evaluation-for-a-cause/print?search=intellectual%20disability&topicRef=6172&source=see_l… 21/30
3/13/2019 Intellectual disability in children: Evaluation for a cause - UpToDate

GRAPHICS

Adaptive skills used to define and determine severity of intellectual disability

 Adaptive
Skills
domain

Conceptual These skills include language, reading, and writing (literacy); money, time, and number concepts (mathematics);
reasoning; memory; self­direction; and judgment in novel situations.

Social These skills include interpersonal social communication, empathy, ability to relate to peers as friends, social
problem­solving, social responsibility, and self­esteem. Gullibility, the ability to follow rules, and avoiding
victimization may also be included.

Practical These skills include activities of personal care or daily living, such as eating, dressing, mobility, and
toileting. Additional skills may include following a schedule or routine, using a telephone, managing money,
preparing meals, occupational skills, and abilities in transportation/travel, health care, and safety.

A diagnosis of intellectual disability (ID) requires impaired intellectual AND adaptive functioning in at least one of these domains.
Impairment in ID generally affects participation in multiple settings (home, community, and/or school) and requires support. The
severity of ID is defined according to the level of adaptive impairment and the level of supports needed.

Adapted from the following sources: 
1. American Psychiatric Association. Intellectual Disability (Intellectual Developmental Disorder). In: Diagnostic and Statistical Manual of
Mental Disorders, Fifth Edition, American Psychiatric Association.
2. American Association of Intellectual and Developmental Disabilities (AAIDD), Definition of Intellectual Disability, available at:
http://aaidd.org/intellectual­disability/definition (Accessed on July 17, 2018).

Graphic 90174 Version 2.0

https://www.uptodate.com/contents/intellectual-disability-in-children-evaluation-for-a-cause/print?search=intellectual%20disability&topicRef=6172&source=see_l… 22/30
3/13/2019 Intellectual disability in children: Evaluation for a cause - UpToDate

Typical adaptive needs and supports according to severity of intellectual disability

Severity level Adaptive skill domains

 DSM­5 AAIDD
Conceptual Social Practical
categories categories

Mild Intermittent Children require academic Social skills and personal Most individuals achieve

supports to learn skills
expected for age. Adults may
have difficulties with
functional academic skills
such as planning, reading,
and money management.
judgement are immature for
age. The individual is at risk
of being manipulated by
others (gullibility).
independence in daily living
and personal care activities;
most are employable in jobs
requiring simple skills and
are often able to live
independently. They typically
need support for making
decisions in health care,
nutrition, shopping, finances,
and raising a family.

Moderate Limited For children, conceptual and Successful friendships with Most individuals are capable

academic skills lag well
behind those of peers. For
adults, academic skills are
typically attainable at an
elementary level. Complex
tasks such as money
management need
substantial support.
family/friends are possible
using simple spoken
language, but the individual
is limited by deficits in social
and communicative skills.
Social cues, social judgment,
and social and life decisions
regularly need support.
of personal care activities
with sufficient teaching and
support, and achieve
independent self­care with
moderate supports, such as
is available in a group home.
Adults may be employable in
a supported environment.

Severe Extensive Individuals have little Individuals benefit from Individuals are trainable in

understanding of written
language, or number, time,
and money concepts.
Caretakers provide extensive
supports for problem­
solving.
healthy supportive some basic activities of daily
interactions with living with significant
family/familiar people and ongoing support and
may use very basic single supervision.
words, phrases, or gestures
pertinent to their direct
experience.

Profound Pervasive Individuals may use objects Although understanding of Individuals are typically

in a goal­directed fashion for
self­care and recreation.
symbolic communication is
very limited, individuals may
understand some gestures
and emotional cues, and can
express themselves
nonverbally.
dependent upon support for
all activities of everyday
living. Co­occurring sensory
or physical limitations are
common.

This table provides examples of typical adaptive needs and supports according to the severity of ID. The severity of ID is defined by
the level of adaptive impairment and the level of support needed. The American Psychiatric Association's DSM­5 categorizes
adaptive impairment from mild to profound. [1] The AAIDD uses categories of intermittent, limited, extensive, and pervasive. [2]
Supports are wide­ranging and aim to optimize the functioning, participation, and independence of the child in everyday
environmental settings, including home, school, community. Profoundly impaired children usually require pervasive support.

ID: intellectual disability; DSM­5: Diagnostic and Statistical Manual, 5th Edition; AAIDD: American Association on Intellectual and
Developmental Disabilities.

Adapted from the following sources:  
1. American Psychiatric Association. Intellectual Disability (Intellectual Developmental Disorder). In: Diagnostic and Statistical Manual of
Mental Disorders, Fifth Edition, American Psychiatric Association.
2. American Association of Intellectual and Developmental Disabilities (AAIDD). Definition of Intellectual Disability. Available at:
http://aaidd.org/intellectual­disability/definition (Accessed on July 17, 2018).

Graphic 95384 Version 4.0

https://www.uptodate.com/contents/intellectual-disability-in-children-evaluation-for-a-cause/print?search=intellectual%20disability&topicRef=6172&source=see_l… 23/30
3/13/2019 Intellectual disability in children: Evaluation for a cause - UpToDate

The yield of testing for genetic anomalies in children with intellectual disability

Diagnostic yield* 
(percent of
Population tested Comments
patients with
positive results)

Chromosomal microarray analysis (CMA, also known as comparative genomic hybridization [CGH])

GDD/ID 15 to 20 Recommended as first­line test for most patients with GDD/ID, unless the

patient has features suggesting a specific disorder

Karyotype

GDD/ID 10 to 15 Recommended as first­line test for the following:

Patients with features of Down or other chromosomal syndrome
Family history of chromosomal abnormalities
Parent with multiple miscarriages

Subtelomeric fluorescence in situ hybridization (FISH)

GDD/ID or MCA 4 to 6 Where available, CMA is generally preferred over FISH

Mild GDD/ID 1 to 2

Whole exome sequencing

Unexplained GDD/ID 16 to 25 Where available, based on the cost and institutional resources

or MCA

General metabolic screening ¶

Unexplained GDD/ID <1 to 3 Δ Recommended (in addition to CMA) in patients with the following features:

Parental consanguinity
Family with other children with similar problems, or unexplained fetal
demise
Episodic symptoms, including seizures or encephalopathy
Multiple organ dysfunction
Failure to thrive, dietary selectivity, unusual body odor, hearing loss,
hepatomegaly
Developmental regression

Testing the whole X chromosome or testing multiple X­linked genes specifically

Definitely X­linked 42 Testing the whole X chromosome or multiple X­linked ID genes specifically is
recommended in male patients with a family history suggestive of X­linked
Possibly X­linked 17 inheritance of ID
Mutations in X­linked genes account for 10 percent of all cases with ID

Specific testing for fragile X (trinucleotide repeat expansion of the FM R1 gene)

Males with clinical 15 Testing is suggested in children with the following characteristics:
features of fragile X Male or female children with ID and clinical features suggestive of fragile
syndrome X syndrome, such as macrocephaly, large ears, enlarged testes,
Males with 3 perseverative speech, lack of eye contact
unexplained GDD/ID Male or female children with ID and a family history of ID
Children with unexplained ID whose first­line CMA testing is normal (or
Males or females with 2­3
benign)
mild to moderate
unexplained GDD/ID

Females with 1
unexplained GDD/ID

CMA: chromosomal microarray analysis (also known as comparative genomic hybridization [CGH]); FISH: fluorescence in situ hybridization;
GDD: global developmental delay; ID: intellectual disability; MCA: multiple congenital anomalies. 
* Represents approximate diagnostic yield, based on a meta­analysis of population studies. Most of the included studies were "class III,"
defined as a sample of patients studied during the course of a condition, rather than a population­based sample. 
¶ Screening for metabolic disorders varies among institutions. It typically includes urine for amino acids, organic acids,
mucopolysaccharides, oligosaccharides, uric acid, sialic acid, purines, and pyrimidines; and plasma for amino acids, acylcarnitines, and
sialotransferrins. 

https://www.uptodate.com/contents/intellectual-disability-in-children-evaluation-for-a-cause/print?search=intellectual%20disability&topicRef=6172&source=see_l… 24/30
3/13/2019 Intellectual disability in children: Evaluation for a cause - UpToDate

Δ The diagnostic yield of metabolic screening depends on the presence of clinical indicators of metabolic disease and the range of testing
performed. Initial metabolic screening does not definitively exclude some diagnoses such as mucopolysaccharidosis and a congenital
disorder of glycosylation, and some tests should be repeated if the clinical features are suspicious for one of these disorders.

References: 
1. Deciphering Developmental Disorders Study. Large­scale discovery of novel genetic causes of developmental disorders. Nature 2015;
519:223.
2. Engbers HM, Berger R, van Hasselt P, et al. Yield of additional metabolic studies in neurodevelopmental disorders. Ann Neurol 2008;
64:212.
3. Hagerman RJ, Amiri K, Cronister A. Fragile X chechlist. Am J Med Genet 1991; 38:283.
4. Michelson DJ, Shevell MI, Sherr EH, Moeschler JB, Gropman AL, Ashwal S. Evidence report: Genetic and metabolic testing on children
with global developmental delay. Neurology 2011; 77:1629.
5. Miller DT, Adam MP, Aradhya S, et al. Consensus statement: chromosomal microarray is a first­tier clinical diagnostic test for
individuals with developmental disabilities or congenital anomalies. Am J Hum Genet 2010; 86:749.
6. van Karnebeek CD, Jansweijer MC, Leenders AG, et al. Diagnostic investigations in individuals with mental retardation: a systematic
literature review of their usefulness. Eur J Hum Genet 2005; 13:6.
7. Yang Y, Muzny DM, Xia F, et al. Molecular findings among patients referred for clinical whole­exome sequencing. JAMA 2014;
312:1870.

Graphic 72211 Version 5.0

https://www.uptodate.com/contents/intellectual-disability-in-children-evaluation-for-a-cause/print?search=intellectual%20disability&topicRef=6172&source=see_l… 25/30
3/13/2019 Intellectual disability in children: Evaluation for a cause - UpToDate

Algorithmic approach to the evaluation for causes of intellectual disability in children

CMA: chromosomal microarray analysis; GDD: global developmental delay; CT: computed tomography; ID: intellectual disability; FISH:
fluorescence in situ hybridization; MRI: magnetic resonance imaging. 
* If the child has not previously had lead screening performed, a blood lead level should be obtained. Lead is the most common environmental
neurotoxin, but an uncommon cause of ID in the United States. 
¶ Common specific causes of ID include Down syndrome, fragile X syndrome, Rett syndrome, Klinefelter syndrome, Prader­Willi syndrome,
DiGeorge syndrome, metabolic disorders, muscular dystrophy, congenital hypothyroidism, and lead poisoning. However, there are many other
causes of ID in children. For more details, refer to UpToDate content on ID in children and to UpToDate topics on these specific disorders. 
Δ If CMA is unavailable, G­band karyotype and FISH testing are applied. 
◊ Many experts recommend fragile X testing in all children with unexplained ID or autism, since fragile X syndrome often presents with non­
specific GDD in young children. 
§ Consultation with a pediatric neurologist may be warranted in these cases. MRI is the preferred neuroimaging modality; however, CT is

https://www.uptodate.com/contents/intellectual-disability-in-children-evaluation-for-a-cause/print?search=intellectual%20disability&topicRef=6172&source=see_l… 26/30
3/13/2019 Intellectual disability in children: Evaluation for a cause - UpToDate

acceptable if MRI is not available. Potential radiation exposure and risk of sedation should be considered as part of informed decision making.
Some abnormal findings on neuroimaging do not lead to a specific diagnosis. Additional evaluation may be warranted.

Graphic 95374 Version 4.0

https://www.uptodate.com/contents/intellectual-disability-in-children-evaluation-for-a-cause/print?search=intellectual%20disability&topicRef=6172&source=see_l… 27/30
3/13/2019 Intellectual disability in children: Evaluation for a cause - UpToDate

Diagnostic tests for specific causes* of ID in children

Disorder Clinical features Testing

Down syndrome Characteristic dysmorphic features G­banded karyotype analysis

Wide range of cognitive impairment
Cardiac defects and multiple congenital anomalies

Fragile X ¶ Males with moderate to severe ID, macrocephaly, large ears, enlarged FMR1 DNA analysis

testes after puberty, perseverative speech, and poor eye contact
Occurs in males and females
Family history of ID

Rett syndrome Females with normal early development followed by regression to moderate MECP2 testing

or severe ID
Stereotypic hand movements

Klinefelter Males with mild to moderate ID, hypogonadism, tall stature, gynecomastia, G­banded karyotype analysis

syndrome reduced body hair

Prader­Willi Mild to moderate cognitive impairment, behavior difficulties, food­seeking Methylation analysis to detect

syndrome behavior and obesity, hypogonadism, neonatal hypotonia, delayed motor abnormal parent­specific
milestones methylation on chromosome
15q11.2­13

DiGeorge Mild to moderate ID, multiple congenital anomalies (including cardiac FISH for 22q11.2 deletion

(22q11.2 defects, hypoplastic thymus, palatal abnormalities), immunodeficiency
deletion)
syndrome

Metabolic Severity of ID varies Metabolic screening (typically

disorders Episodic decompensation (eg, with febrile illnesses or periods of starvation) this includes measurement of
Family history of metabolic disorders or parental consanguinity plasma amino acids, urine
organic acids, serum ammonia,
Seizures, developmental regression, failure to thrive
and lactate; more selective
testing can be performed based
on the patient's specific
characteristics). Further
metabolic testing is guided by a
specialist.

Muscular Mild to moderate ID Measure serum creatinine

dystrophy Proximal muscle weakness kinase as initial screen; if
elevated, perform additional
evaluation (refer to UpToDate
topics on muscular dystrophy
for details).

Congenital Decelerating growth velocity/short stature, cold intolerance, feeding Thyroid function tests (serum

hypothyroidism Δ problems, puffy facies, macroglossia, large fontanels, hypotonia, dry skin, TSH free T4)
prolonged jaundice

Lead poisoning ◊ Mild to moderate cognitive impairment, language delay, and behavior Blood lead level

problems
Vomiting, colicky abdominal pain, fatigue, renal insufficiency
Exposure history (eg, persistent mouthing behavior, living in a house or
child care facility built before 1950, recent immigration or home renovation,
folk remedies, and some parental occupations [smelting, soldering, and auto
body repair])

CMA: chromosomal microarray analysis; CT: computed tomography; DNA: deoxyribonucleic acid; FISH: fluorescence in situ hybridization;
FMR1: fragile X mental retardation 1 gene; GDD: global developmental delay; ID: intellectual disability; MECP2: methyl­CpG­binding protein
2 gene; MRI: magnetic resonance imaging; TSH: thyroid stimulating hormone; T4: thyroxine 
* Common specific causes of ID are listed here. There are many other causes of ID in children. For more details, refer to UpToDate's topics
on ID in children and topics on the specific diseases and conditions listed. 
¶ Many experts recommend fragile X testing in all children with unexplained ID or autism, since fragile X syndrome often presents with non­
specific GDD in young children. 

https://www.uptodate.com/contents/intellectual-disability-in-children-evaluation-for-a-cause/print?search=intellectual%20disability&topicRef=6172&source=see_l… 28/30
3/13/2019 Intellectual disability in children: Evaluation for a cause - UpToDate

Δ Thyroid testing is recommended routinely for infants and children presenting with ID in countries without newborn screening programs for
congenital hypothyroidism. In these areas, unrecognized congenital hypothyroidism is a more common cause of ID. In countries where
newborn screening for hypothyroidism is routinely performed, congenital hypothyroidism is an uncommon cause of ID and therefore routine
thyroid testing is not necessary for children with ID who lack associated signs and symptoms of hypothyroidism. 
◊ Blood lead testing should also be performed if the child has not had prior lead screening. Lead toxicity is an uncommon cause of ID in the
United States; however, case identification is essential to allow for treatment and for evaluation of other children who may have been
similarly exposed. Refer to UpToDate content on screening for lead poisoning for further information.

Graphic 107958 Version 3.0

https://www.uptodate.com/contents/intellectual-disability-in-children-evaluation-for-a-cause/print?search=intellectual%20disability&topicRef=6172&source=see_l… 29/30
3/13/2019 Intellectual disability in children: Evaluation for a cause - UpToDate

Contributor Disclosures
Penelope Pivalizza, MD Nothing to disclose Seema R Lalani, MD Nothing to disclose Marc C Patterson, MD,
FRACP Grant/Research/Clinical Trial Support: Orphazyme [Niemann-Pick disease, type C (Arimoclomol)]; Shire
[Metachromatic leukodystrophy (Enzyme replacement therapy)]. Consultant/Advisory Boards: Actelion [Niemann-Pick C
(Miglustat)]; Agios [CGD]; Alexion [General lysosomal diseases, lysosomal acid lipase deficiency (Sebelipase alfa)]; Amicus
[Fabry, Gaucher, Pompe (Migalastat)]; Cerecor [Congenital disorders of glycosylation]; IntraBio [General lysosomal diseases
and ataxic disorders]; Novartis [Multiple sclerosis (Sphingolimod)]; Orphazyme [Niemann-Pick disease, type C]; Shire
[Metachromatic leukodystrophy]; Vtesse [Niemann-Pick disease, type C (Cyclodextrin)]. Equity Ownership/Stock Options:
IntraBio [General lysosomal diseases and ataxic disorders]. Other Financial Interest: Sage [Honorarium as Editor-in-Chief of
Journal of Child Neurology and Child Neurology Open]. Helen V Firth, DM, FRCP, DCH Nothing to disclose Carolyn
Bridgemohan, MD Nothing to disclose Carrie Armsby, MD, MPH Nothing to disclose

Contributor disclosures are reviewed for conflicts of interest by the editorial group. When found, these are addressed by
vetting through a multi-level review process, and through requirements for references to be provided to support the content.
Appropriately referenced content is required of all authors and must conform to UpToDate standards of evidence.

Conflict of interest policy

https://www.uptodate.com/contents/intellectual-disability-in-children-evaluation-for-a-cause/print?search=intellectual%20disability&topicRef=6172&source=see_l… 30/30