Alimentos Funcionais e Compostos Bioativos - Fascículo

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Dados Internacionais de Catalogação na Publicação (CIP)

(Câmara Brasileira do Livro, SP, Brasil)
Alimentos funcionais e compostos bioativos :

avanços, perspectivas e desafios / [coordenação
geral Franco Maria Lajolo ; editores Bruna
Zavarize Reis]. -- São Paulo : ILSI Brasil,
2018. -- (Série de publicações ILSI Brasil :
alimentos com propriedades funcionais e/ou de
saúde ; v. 9)
Vários autores.
Bibliografia.
1. Alimentos funcionais 2. Compostos bioativos

3. Saúde - Promoção I. Lajolo, Franco Maria.
II. Reis, editores Bruna Zavarize. III. Série.
18-21120 CDD-613.2
Índices para catálogo sistemático:
1. Alimentos funcionais : Nutrição aplicada 613.2
Cibele Maria Dias - Bibliotecária - CRB-8/9427

Esta publicação foi possível graças ao apoio da Força-Tarefa
Alimentos Funcionais, subordinada ao Comitê de Nutrição e
este ao Conselho Científico e de Administração do ILSI Brasil.
Segundo o estatuto do ILSI Brasil, no mínimo 50% de seu

Conselho Científico e de Administração deve ser composto
por representantes de universidades, institutos e órgãos públicos,
sendo os demais membros representantes de empresas
associadas.
Na página 57, encontra-se a lista dos membros do Conselho

Científico e de Administração do ILSI Brasil e na página 59, as
empresas mantenedoras da Força-Tarefa Alimentos Funcionais
em 2018.
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pelo telefone (11) 3035-5585 ou pelo e-mail: ilsibr@ilsi.org.br
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dos autores, não refletindo, necessariamente, as do ILSI Brasil. Além disso, a
eventual menção de determinadas sociedades comerciais, marcas ou nomes
comerciais de produtos não implica endosso pelo ILSI Brasil.
Alimentos Funcionais e Compostos Bioativos - Avanços Científicos, Perspectivas e Desafios / ILSI Brasil
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Coordenação Geral:
Franco Maria Lajolo
Editores:
Bruna Zavarize Reis
Graduada em Nutrição pela Universidade Federal de Sergipe. Mestre em Nutrição

Humana Aplicada (PRONUT) pela Universidade de São Paulo (USP). Doutoranda em
Ciência dos Alimentos/Nutrição Experimental no Laboratório de Nutrição-Minerais
do Departamento de Alimentos e Nutrição Experimental da Faculdade de Ciências
Farmacêuticas da USP
Graziela Biude Silva Duarte
Graduada em Nutrição pelo Centro Universitário São Camilo. Mestre e Doutoranda

em Ciência dos Alimentos/Nutrição Experimental no Laboratório de Nutrição-Minerais
do Departamento de Alimentos e Nutrição Experimental da Faculdade de Ciências
Farmacêuticas da USP
Autores:
Iris de Hoogh
Mestre em Nutrição e Saúde e Gerenciamento, Economia e Estudos do Con-

sumidor pela Universidade de Wageningen. Atua como cientista na Organização
Holandesa para Pesquisa Científica Aplicada (TNO). Trabalha no departamento
de Microbiologia e Biologia de sistemas. Seu principal foco científico está em
nutrição e saúde personalizada. É membro ativa da Associação Holandesa para
Estudo da Obesidade (NASO)
Marcelo Rogero
Graduado em Nutrição pela USP, é Mestre, Doutor em Ciências dos Alimentos pela
Faculdade de Ciências Farmacêuticas da USP. Pós-doutor em Ciências dos Alimentos
pela USP e pela Faculdade de Medicina da Universidade de Southampton, Inglaterra.
Professor Doutor da Faculdade de Saúde Pública USP. Coordenador do Laboratório
de Genômica Nutricional e Inflamação – GENUIN. Tem experiência nas áreas de
genômica nutricional e inflamação; imunonutrição; e metabolismo de macronutrientes
e exercício físico.
Thomas Ong
Graduação em Farmácia-Bioquímica e Doutorado em Ciência dos Alimentos pela

Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo. Realizou estágio
de Pós-Doutoramento no Depto. De Alimentos e Nutrição Experimental da Faculdade
de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo. É pesquisador do Núcleo de
Apoio à Pesquisa em Alimentos e Nutrição (NAPAN) da USP e do Centro de Pesquisas
em Alimentos CEPID-FAPESP. Tem experiência em nutrigenômica e câncer de mama,
com ênfase em interações nutriente-epigenoma.
Marilia Seelaender
Graduação em Biologia pela Universidade de São Paulo, Mestrado em Ciências

(Fisiologia Geral) pela Universidade de São Paulo e Doutorado em Ciências (Fisiologia
Humana) pela Universidade de São Paulo. Pos-Doutorado em Metabolismo
(Universidade de Oxford, Reino Unido), em Bioquímica da Nutrição (Universidade de
Potsdam, Alemanha), em Bioquímica do Câncer (Universidade de Barcelona, Espanha).
Atualmente é Professor Associado da Universidade de São Paulo (Departamento de
Biologia Celular), com vinculação subsidiária- Departamento de Cirurgia, FMUSP. Tem
experiência na área de Bioquímica, com ênfase em Metabolismo e Bioenergética, atu-
ando principalmente nos seguintes temas: Caquexia associada ao câncer, tecido
adiposo, exercício, suplementação nutricional e metabolismo lipídico.
Francisco Tomás-Barberán
PhD. Em Farmácia e Professor Pesquisador do Conselho Espanhol para Pesquisa

Científica (CSIC). Coautor de mais de 200 reports científicos publicados e responsável
por mais de 80 projetos de pesquisa. Sua principal atividade de pesquisa visa entender
o papel de metabólitos fenólicos secundários na qualidade dos alimentos
e suas propriedades de saúde.
Neuza Mariko Aymoto Hassimotto
Graduada em Farmácia-Bioquímica pela Universidade Estadual de Londrina-PR. Mestre

em Ciência de Alimentos pela Universidade Estadual de Londrina e Doutora em Ciência
de Alimentos pela Universidade de São Paulo. Professora Doutora do Departamento
de Alimentos e Nutrição Experimental da FCF-USP, onde exerce atividades de docência
e de pesquisa na área de Química e Bioquímica de Alimentos. É Pesquisadora
Associada do Food Research Center, CEPID apoiado pela FAPESP, e do Núcleo de
Apoio à Pesquisa em Alimentos e Nutrição (NAPAN), da USP. As linhas de pesquisa
em desenvolvimento são na área de Ciência de Alimentos, com ênfase em Compostos
Bioativos de Alimentos, especialmente os compostos fenólicos.
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Inar Alves De Castro
Engenheira Agrônoma pela ESALQ-USP, Mestre em Ciência de Alimentos pela

Universidade Estadual de Londrina (UEL), Doutorado e pós-doutorado em Nutrição
Humana pela Faculdade de Ciências Farmacêuticas da USP (FCF USP). Atualmente é
Professora Associada junto a FCF-USP. Linha de pesquisa: Alimentos Funcionais
Aplicados à Proteção Cardiovascular. Desenvolvimento de alimentos contendo ácidos
graxos Omega-3 e fitoesterois. Avaliação da estabilidade oxidativa desses compostos
durante o processamento e armazenamento do alimento. Avaliação dos efeitos do
consumo de alimentos funcionais contendo ácidos graxos Omega-3 e fitoesterois em
biomarcadores associados à aterosclerose, em modelo animal e humano (estudo
clínico). Avaliação da funcionalidade de vinho tinto em relação à proteção cardiovascular.
Elizabeth Johnson
Professora associada da Escola de Ciências e Políticas da Nutrição na Universidade

de Tufts (EUA). Mestrado em Ciências Nutricionais pela Universidade de Wisconsin-
Madison, Ph.D. em Ciências Nutricionais pela Universidade de Wisconsin. Atua como
pesquisadora nas áreas de absorção e metabolismo de fitonutrientes e sua relação
com a composição corporal, performance cognitiva e prevenção de doenças oculares
relacionadas ao envelhecimento.
Rubens Feferbaum
Graduado e, Medicina pela Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade
de São Paulo; Mestre e Doutor em pediatria pela Universidade de São Paulo.
É professor livre docente em pediatria desde 2011. Tem experiência em Medicina
focada em pediatria, atuando principalmente nos assuntos: nutrição em pediatria e
cuidados intensivos neonatais. Tópicos em crianças criticamente doentes: nutrição
parenteral e enteral, nutrição para crianças de muito baixo peso, gasto energético,
imunonutrição, resposta inflamatória e avaliação nutricional. É Coordenador científico
da Força Tarefa de Nutrição da Criança do ILSI Brasil.
Dan Waitzberg
Médico Cirurgião. Professor associado do Departamento de Gastroenterologia da

FMUSP; Coordenador do Laboratório de Metabologia e Nutrição em Cirurgia Digestiva
- Metanutri da FMUSP; Coordenador da Comissão de Nutrologia do Complexo Hos-
pitalar Hospital das Clinicas da FMUSP; Coordenador Clínico das EMTNs do Instituto
Central do Hospital das Clínicas de São Paulo, ICESP, Hospital Santa Catarina; Diretor
do Ganep Nutrição Humana. É Coordenador científico da Força Tarefa de Nutrição
Clínica do ILSI Brasil.
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Susana Saad
Graduação em Farmácia-Bioquímica pela Universidade de São Paulo, Mestrado e

Doutorado em Ciência dos Alimentos pela Universidade de São Paulo, Pós-doutorado
em Tecnologia de Alimentos também pela Universidade de São Paulo. Professora
Associada da Universidade de São Paulo, atuando no Departamento de Tecnologia
Bioquímico-Farmacêutica da Faculdade de Ciências Farmacêuticas. Editora-Associada
do Brazilian Journal of Microbiology, na área de Microbiologia de Alimentos.
É pesquisadora associada do Projeto Temático Institucional FAPESP CEPID Pesquisa,
Inovação e Centro de Difusão Projeto Food Research Center (FoRC). Experiência na área
de Ciência e Tecnologia de Alimentos, com ênfase em Tecnologia/ Microbiologia de
Alimentos; probióticos, simbióticos, alimento funcional, Lactobacillus e Bifidobacterium.
Flavia Mori Sarti
Bacharel em Economia pela Faculdade de Economia, Administração e Contabilidade

(FEA), da USP. Bacharel em Nutrição pela Faculdade de Saúde Pública da USP.
Doutorado em Nutrição Humana Aplicada (PRONUT) pela Universidade de São Paulo
(FCF/FEA/FSP-USP). Professora associada da EACH-USP. Professora colaboradora do
Departamento de Nutrição da Faculdade de Saúde Pública da Universidade de São
Paulo (FSP-USP).
Antonio Marcos Pupin

Químico pela Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Mestre e doutor em
Ciência de Alimentos pela UNICAMP e pelo Central Science Laboratory (doutorado),
no Reino Unido. Trabalhou como pesquisador na UNICAMP por mais de 10 anos na
área de ciência de alimentos. Atualmente é Head da Área de Assuntos Regulatórios e
Científicos da Nestlé. É Coordenador da Força Tarefa de Alimentos Funcionais do ILSI
Brasil e membro da Diretoria da ABIAD.
George Paraskevakos
Diretor Executivo da Associação Internacional para Probióticos (IPA), com experiência

na área de probióticos desde 2007. Representa a IPA na mídia, para stakeholders nas
indústrias, agências governamentais e em convenções e conferências.
8
PREFÁCIO
“Alimentos Funcionais e Compostos Bioativos: Avanços Científicos, Perspectivas e
Desafios” origina-se do XVI Evento da Série de Workshops Internacionais sobre
Alimentos com Alegações de Propriedades Funcionais e/ou de Saúde.
O evento reuniu, por dois dias, em São Paulo, cientistas nacionais e do exterior, de
diversas instituições, que são referência de pesquisa na área, buscando trazer para um
público mais amplo as informações científicas apresentadas.
O livro resume as principais questões abordadas nas palestras, situadas na fronteira

da pesquisa em diversos campos. Ao refletir o evento, o conteúdo é abrangente e,
ao mesmo tempo, atualizado, revelando objetivamente os avanços científicos e as
tendências futuras, a necessidade de correção de rumos e as novas estratégias de
pesquisa, necessárias à demonstração dos efeitos na saúde dos compostos bioativos.
Os títulos dos temas apresentados são sugestivos, como o leitor pode ver imediata-
mente pelo sumário: em busca das evidências e mecanismos, novos achados sobre
ações na saúde, progressos e perspectivas em pré e probióticos, desenvolvimentos e
regulação: uma perspectiva global.
Da ciência à regulação, o relatório informa, sugere o futuro e o que precisa ser feito, visi-
tando a nutrigenômica, a epigenética, o microbioma humano, as tecnologias ômicas e a
biologia de sistemas, ao lado das necessárias parcerias entre as esferas acadêmica, indus-
trial e governamental para avançar mais rapidamente no desenvolvimento da área.
Poucos textos sobre funcionais e bioativos conseguem, como este, de forma concisa,
colocar o leitor a par de como vai a fronteira da área. Certamente será uma leitura útil
e interessante para diversos públicos: pesquisadores, profissionais e leigos.
Franco M Lajolo
Coordenador Científico da Força-Tarefa Alimentos Funcionais
9
10
ÍNDICE
Prefácio 9
1. Em Busca De Evidências e Mecanismos 13

1.1 Biologia de Sistema Aplicada a Alimentos Funcionais: 13
Flexibilidade Metabólica e Biomarcadores
1.2 Modulação da Inflamação Crônica e de Baixa Intensidade 15
Denominador Comum para Explicar Ação na Saúde de
Compostos Bioativos?
1.3 Alimentos Funcionais, Polimorfismo Genético, Mecanismos 17
Epigenéticos e Alvos Moleculares de Compostos Bioativos
1.4 Ação de Aminoácidos e Proteínas na Manutenção da Massa 19
Muscular no Envelhecimento - Novas Evidências
2. Novos Achados Sobre a Ação de Compostos Bioativos na Saúde e 23

Aplicações Possíveis
2.1 Flavonoides e Risco Cardiometabólico; Microbioma, Variação 23
Individual e Biomarcadores
2.2 Processamento, Interação com Microbioma, Biodisponibilidade 25
e Metabolismo de Flavonoides
2.3 Alimentos com Fitoesterois e Controle de Colesterol 27
2.4 Novas Hipótese Sobre Ação da Xantofilas e Influência de 30
Fatores Genéticos e Não Genéticos
3. Pré e Probióticos - Progressos e Perspectivas 33

3.1 Conhecimentos Atuais Sobre Prebióticos do Leite Humano e 33
Perspectivas em Alimentação Infantil
3.2 Probióticos e Psicobióticos: Novos Funcionais? Ação Recíproca 35
Cérebro–Intestino e Modulação por Probióticos e Outros
Compostos Bioativos
3.3 Probióticos na Manutenção da Saúde Intestinal - Os Vários 38
Mecanismos e Sua Avaliação

4. Desenvolvimentos, Perspectivas e Regulação - Um Panorama Global 41
5. Referências bibliográficas 45
6. Diretoria/Conselho 57
7. Empresas mantenedoras da Força-Tarefa Alimentos Funcionais 59
11
12
1. EM BUSCA DE EVIDÊNCIAS E
MECANISMOS
1.1 Biologia de Sistema Aplicada a Alimentos Funcionais: Flexibilidade
Metabólica e Biomarcadores
O número de estudos clínicos envolvendo alimentos funcionais e compostos bioativos

vem crescendo substancialmente. Entretanto, há poucos estudos de revisão sistemáti-
ca sobre o tema, e a escassez é ainda maior quando se busca por estudos com associa-
ção de diversos compostos bioativos e diferentes desfechos em saúde.
Uma das principais dificuldades em se mensurar os desfechos em saúde encontra-

se na própria definição do termo “saúde” que, atualmente, envolve a habilidade em
se adaptar (Koplan et al., 2009), adotando o conceito de resiliência. Desta maneira,
o conceito de saúde abrange a capacidade dos processos fisiológicos (metabolismo,
inflamação, estresse oxidativo) em retornar ao seu estado de homeostase após um
estado de estresse. Esta capacidade torna-se menos flexível dependendo da idade,
estilo de vida e presença de doenças (Huber et al., 2011).
Essa resiliência, em termos de saúde metabólica, pode ser chamada de “flexibilidade

fenotípica”, na qual a saúde pode ser mensurada pela capacidade de se adaptar a
condições de estresse temporário, como exercício físico, infecções ou estresse mental,
de maneira saudável. Isso pode fornecer uma maneira mais sensível de avaliar mudan-
ças no estado de saúde de indivíduos saudáveis (Stroeve et al., 2015).
A dieta desempenha um papel essencial na manutenção da saúde. No entanto, o es-

tabelecimento da relação entre componentes da dieta com a saúde tem sido contra-
ditório. Isto ocorre não somente pelas sutilezas dos efeitos sobre a saúde, mas prin-
cipalmente pelo desenho dos estudos e os biomarcadores utilizados para avaliá-los
(Stroeve et al., 2015).
A busca por biomarcadores mais sensíveis é imprescindível para prevenir o surgimento

de doenças. Tendo em vista o conceito de resiliência aplicado à saúde, a quantificação
da reação de resposta ao estresse deve ser informativa sobre o estado de saúde. Isso
é possível por meio de “testes de desafio” (challenge tests), que visam avaliar e quan-
tificar a resposta fisiológica ao estresse (Figura 1). O teste de desafio mais amplamente
utilizado é o teste de tolerância oral à glicose (TTOG), que visa especificamente esta-
belecer a flexibilidade funcional do sistema de metabolismo da glicose. Entretanto,
este teste não avalia os efeitos nos demais sistemas fisiológicos representativos para a
flexibilidade fenotípica.
13
Figura 1. Representação gráfica de um perfil de resposta de marcador único durante a

homeostase e após o teste de desafio, antes e após uma intervenção. FONTE: Stroeve
et al. (2015)
Dessa forma surgem novas abordagens científicas que buscam desenvolver e padroni-
zar métodos de pesquisa que possam mensurar efeitos sutis da alimentação e nutrição
na saúde. Estas abordagens priorizam a mensuração da saúde ao invés da doença,
baseadas no novo conceito de saúde, em diversos biomarcadores preditos pela biolo-
gia de sistemas e em testes de desafio para determinar a resiliência.
O primeiro passo dessa abordagem inclui a padronização da refeição-teste e a iden-

tificação de qual processo fisiológico poderá ser afetado por ela. Stroeve et al. (2015)
realizaram uma revisão sistemática de 61 estudos que aplicaram diferentes testes de
estresse nutricional para quantificar os efeitos na saúde, com o objetivo de definir um
teste de estresse nutricional ótimo que possa ser adotado como o padrão-ouro na pes-
quisa nutricional. Assim, os autores propuseram um teste de estresse nutricional com-
posto por uma bebida com alto teor calórico, hiperlipídica, contendo 60 g de óleo de
palma, 75 g de glicose e 20 g de proteína láctea, em um volume total de 400 mL. O uso
de um teste de desafio nutricional padronizado em estudos de intervenção demonstra
melhorias sutis na avaliação da flexibilidade fenotípica, permitindo a fundamentação
de efeitos nutricionais na saúde.
De acordo com a Organização Holandesa para Pesquisa Científica Aplicada (TNO), a

avaliação da saúde é baseada em três pilares: resiliência, biologia de sistemas e genética.
Dessa forma, além da escolha correta do teste de desafio, a escolha dos biomarcadores
de resposta associada a avaliação genética individualizada também consiste em parte
fundamental na avaliação das intervenções. Tendo em vista a grande variabilidade de
resposta individual frente a um mesmo teste, a interpretação cautelosa dos resultados,
com auxílio das ferramentas de biologia de sistemas, pode ajudar a compreender os
diferentes padrões de resposta.
14
Tendo em vista essas definições, a Autoridade Europeia para a Segurança dos Alimen-
tos (EFSA – The European Food Safety Authority) passou a recomendar a avaliação
da resiliência como um marcador de saúde, pois uma melhora no perfil de resposta
(conforme ilustra a Figura 1.1) já pode ser considerada um benefício à saúde, inde-
pendentemente da avaliação isolada do biomarcador, que dificilmente aponta alguma
diferença significativa (Hardy et al., 2017).
Sendo assim, os próximos estudos no âmbito da alimentação e nutrição podem utilizar

como estratégia a avaliação da “idade metabólica” e/ou “estresse metabólico” por
meio dos testes de desafio, cujos componentes envolvem a avaliação da flexibilidade
fenotípica, considerada um potencial biomarcador para a próxima geração.
1.2 Modulação da Inflamação Crônica e de Baixa Intensidade - Denominador

Comum para Explicar Ação na Saúde de Compostos Bioativos?
O processo inflamatório crônico e de baixa intensidade, também denominado de me-

tainflamação ou inflamação metabólica, consiste no aumento da resposta inflamatória
devido ao excesso de nutrientes que podem ativar vias de sinalização relacionadas à
resposta inflamatória. Ele está associado a diversas doenças crônicas não transmis-
síveis, como obesidade, diabetes melito tipo 2, doenças cardiovasculares e câncer
(Gregor e Hotamisligil, 2011).
O aumento do tecido adiposo visceral está associado significativamente ao maior risco

de doenças crônicas, pois a hipertrofia dos adipócitos aumenta a produção de mar-
cadores relacionados à inflamação como, por exemplo, a produção de citocinas pró-
inflamatórias, como interleucina (IL) 1β, IL-6 e o fator de necrose tumoral α (TNF-α)
(Hotamisligil et al., 1993; Patel et al., 2013). Concomitantemente ao aumento do TNF-α,
há um aumento da resistência periférica à ação da insulina no músculo esquelético e no
fígado (Hotamisligil et al., 1995).
A obesidade e o excesso de nutrientes e de energia no organismo podem ativar vias

de inflamação em células metabólicas por diversos mecanismos (Figura 2). Alguns au-
tores sugerem que o primeiro sensor celular a responder ao excesso de nutrientes
é o estresse do retículo endoplasmático (RE), que aumenta a atividade de proteínas
quinases (PERK, IRE-1 e ATF-6) que, por sua vez, leva à supressão da via de sinalização
do receptor de insulina por aumentar a ativação das quinases JNK e IKK-β, as quais in-
duzem a fosforilação de resíduos de serina do substrato do receptor de insulina-1 (IRS-
1), reduzindo a ação da insulina após a ativação do seu receptor (Özcan et al., 2004).
15
Figura 2. Mecanismos de ativação da resposta inflamatória celular. FONTE: Adaptado

de Patel et al. (2013).
O aumento da ingestão de lipídios, mais especificamente do ácido graxo palmítico

(C16:0), também pode levar a um aumento da resistência periférica à ação da insulina.
Isto acontece porque o C16:0 se liga ao receptor do tipo Toll 4 (TLR4) ativando serinas
quinases JNK e IKK β (inibidor de quinase kβ), que irão fosforilar os resíduos 307 da se-
rina no IRS-1. Esta fosforilação leva à ubiquitinação e degradação do IRS-1 (Patel et al.,
2013). Além disso, sabe-se também que a ativação do TLR4 aumenta a atividade do fa-
tor de transcrição NF-kB (via ativação da IKK β) e da proteína AP-1 (via ativação da JNK),
culminando no aumento da expressão de genes pró-inflamatórios (Hotamisligil, 2006).
À medida que esses estímulos ocorrem, há um consequente aumento na circulação

sanguínea do TNF-α, que se liga ao seu receptor de membrana TNFR1. Essa ligação
também ativa as serinas quinases JNK e IKK β, acentuando a resposta inflamatória e
exacerbando a sinalização inibitória do IRS-1 (Gregor e Hotamisligil, 2011).
Considerando essas vias de ativação na resposta inflamatória, os compostos bioativos

dos alimentos (CBA) podem agir diminuindo as espécies reativas de oxigênio (De Roos
e Duthie, 2015; Vallejo et al., 2017), que são importantes ativadores da JNK e IKK-β,
além de atuarem por meio do fator de transcrição Nrf2, importante indutor da tran-
scrição de enzimas antioxidantes (Thimmulappa et al., 2006).
16
A expressão do Nrf2 é inversamente proporcional à ativação do NF-kB, portanto o

balanço Nrf2/ NF-kB é essencial para manter a resposta inflamatória celular e tecidual
em equilíbrio (Wardyn et al., 2015).
Dentre os CBA mais estudados, a curcumina é um dos mais evidentes. Ela é o principal
antioxidante ativo da cúrcuma (Curcuma longa), comumente utilizado em preparações
culinárias indianas. Estudos em humanos demonstram que a suplementação com esse
composto está relacionada à redução da inflamação e do estresse oxidativo presentes
na síndrome metabólica e no diabetes (Panahi et al., 2015; Yang et al., 2015; Panahi et
al., 2016). Isto pode estar relacionado com a sua ação em diminuir a ativação do NF-kB
(Rashid et al., 2017) e aumentar a ativação do Nrf2 (Yang et al., 2015).
Outro composto bioativo com ação anti-inflamatória são os flavonoides presentes no

chá verde: epicatequinas, epicatequina-3-galato, epigalocatequina e epigalocatequi-
na-3-galato. Dentre eles destaca-se a epigalocatequina-3-galato (EGCG) (Ohishi et al.,
2016; Yang e Wang, 2016). A principal ação da EGCG consiste em diminuir a ativa-
ção do fator de transcrição NF-kB e a concentração plasmática de biomarcadores in-
flamatórios como TNF-α e IL-6 (Bogdanski et al., 2012; Lu et al., 2012). O extrato do chá
verde parece ter efeito benéfico sobre a resistência à insulina, inflamação e estresse
oxidativo (Bogdanski et al., 2012).
Efeitos semelhantes são observados com a suplementação de resveratrol, principal

composto bioativo presente no vinho tinto (Seyyedebrahimi et al., 2018) e de quer-
cetina, o qual é encontrado em frutas e hortaliças (Boesch-Saadatmandi et al., 2011).
O resveratrol diminui a ativação do NF-kB, bem como a concentração plasmática de
IL-6 e PCR (Park et al., 2009; Faghihzadeh et al., 2014). Alguns estudos sugerem efeito
benéfico do resveratrol na função endotelial, sendo considerado um composto bio-
ativo com potencial uso para promover a saúde cardiovascular (Fogacci et al., 2018;
Marques et al., 2018).
Sendo assim, destaca-se o papel da alimentação na promoção da saúde, tendo em

vista os efeitos benéficos dos compostos bioativos na redução da inflamação e mel-
hora da capacidade antioxidante do organismo.

1.3 Alimentos Funcionais, Polimorfismo Genético, Mecanismos Epigenéticos e

Alvos Moleculares de Compostos Bioativos
Foi estimado por várias autoridades que aproximadamente 30% da incidência de câncer
está relacionada ao excesso de peso, má alimentação e sedentarismo, sendo considera-
dos fatores de risco modificáveis e, portanto, passíveis de prevenção por modificações
no estilo de vida (Wiseman, 2008).
17
O longo período de latência para o desenvolvimento do câncer, bem como a sua pa-
togênese complexa, dificulta a identificação de associações específicas entre padrões
alimentares ou nutrientes específicos com o seu desenvolvimento. Entretanto, vários
compostos bioativos de alimentos (CBAs) foram identificados com potencial de pre-
venção do câncer. Entre eles destacam-se os doadores de grupos metil, polifenóis,
selênio, retinóides e ácidos graxos (Ong et al., 2011).
Estes CBAs podem influenciar o desenvolvimento do câncer por diversos mecanismos,

destacando-se os mecanismos epigenéticos, que podem silenciar genes que deveriam
estar ativos ou ativar genes que deveriam ser silenciados (Wiseman, 2008).
A epigenética é definida como mudanças hereditárias na expressão gênica que não

são acompanhadas por alterações na sequência de DNA. Os principais processos epi-
genéticos são a metilação do DNA, modificações nas histonas (incluindo acetilação e
metilação) e remodelação da cromatina (Callinan e Feinberg, 2006).
Mais recentemente os microRNAs também foram elencados como um fenômeno epi-

genético, uma vez que também podem interferir na estrutura da cromatina (Su et al.,
2011). MicroRNAs são pequenas sequências de RNA não traduzidos (entre 12 e 25
nucleotídeos) que podem regular a expressão gênica, principalmente por meio da in-
teração com o RNA mensageiro (mRNA), podendo tanto inibir a tradução proteica
quanto regular a sua degradação (Lin, 2015).
Dessa forma, os CBAs podem influenciar diretamente a expressão de genes-chave,

como por exemplo, por meio da metilação de regiões promotoras de genes ou de
acetilação de histonas, que podem modificar a estrutura do DNA e a acessibilidade
aos genes para a sua transcrição a mRNA (Wiseman, 2008), como também modificar a
expressão de microRNAs e interferir na tradução proteica (Lancon et al., 2012).
Sendo assim, a desregulação epigenética é potencialmente reversível e estratégias de

intervenção visando a modulação do epigenoma devem ser propostas para a preven-
ção do câncer (Ong et al., 2011). Estudos in vitro e in vivo já demonstraram o papel
de alguns CBAs no epigenoma, apresentando ação benéfica na prevenção da car-
cinogênese.
O selênio, por exemplo, em cultura de células de câncer de mama (MCF-7) foi capaz
de inibir a expressão de DNMT1 (DNA metiltransferase) e alterar modificações em his-
tonas, apresentando efeito epigenético anti-carcinogênico em células mamárias (De
Miranda et al., 2014).
Além disso, diversos estudos vêm demonstrando que a alimentação da mãe também
tem influência no risco de câncer dos filhos, por meio de programação epigenética
(Trichopoulos, 1990; Foley et al., 2009). Estudos em animais demonstram que a com-
posição da dieta da mãe modifica o risco de câncer de mama nas filhas. Andrade e
18
colaboradores demonstraram que ratas que consumiram uma dieta rica em banha de
porco tiveram filhas com menor predisposição a desenvolver câncer de mama quando
comparadas ao grupo que consumiu menos gordura na dieta (De Oliveira Andrade et
al., 2014). Os autores demonstraram, ainda, que na idade adulta das filhas observa-se
uma alteração na expressão gênica global, modulando o risco de desenvolvimento de
câncer (De Oliveira Andrade et al., 2015).
Dessa maneira, é possível inferir que existe uma janela de oportunidades no início da
vida intrauterina, na qual intervenções nutricionais podem ser eficazes na redução do
risco de câncer na idade adulta. Entretanto, não só a dieta da mãe pode modular esse
risco, a dieta do pai também tem efeito epigenético na programação fetal (Fontelles et
al., 2016). Um estudo em ratos demonstrou que o consumo elevado de banha de porco
pelos pais aumentou o risco de câncer de mama nas filhas na idade adulta. Os autores
sugerem um possível efeito da dieta dos pais na expressão global de microRNAs no
esperma, que contribui para alterações epigenéticas na prole (Fontelles et al., 2016).
Estes achados indicam que pode existir diferença na recomendação nutricional para
homens e mulheres em idade fértil, principalmente no tocante à prevenção do câncer
de mama nas filhas, salientando a importância da nutrição personalizada.

1.4 Ação de Aminoácidos e Proteínas na Manutenção da Massa Muscular no
Envelhecimento - Novas Evidências
A sarcopenia é definida como a perda de massa muscular frequentemente observada

com a idade avançada, sem haver, no entanto, perda de peso corporal. Ela está asso-
ciada à incapacidade, mobilidade reduzida, hospitalização e várias comorbidades, in-
cluindo comprometimento cognitivo (Edwards e Buehring, 2015; Tolea e Galvin, 2015).
A sua prevalência é maior entre mulheres, entretanto após os 80 anos esse quadro se
inverte, observando-se uma maior prevalência entre homens (Beaudart et al., 2015).
Recentemente, a sarcopenia foi reconhecida como doença, recebendo um CID (có-

digo internacional de doença) identificado como M62.84 (Anker et al., 2016). Isso deve
proporcionar um aumento na disponibilidade de ferramentas de diagnóstico e um
maior interesse no estudo de drogas para o seu tratamento.
Uma das causas da sarcopenia do idoso é a baixa ingestão de proteínas, nutriente

essencial para manutenção da massa muscular. Entre os idosos observa-se que esse
nutriente é capaz de promover saciedade demasiadamente prolongada, podendo
comprometer o apetite ao longo do dia (Paddon-Jones e Leidy, 2014).
Associado a este fator, observa-se que o envelhecimento tem sido associado a uma
redução da síntese proteica muscular em resposta à ingestão de proteínas, denomi-
nada “resistência anabólica”. Alguns autores sugerem que esse quadro de resistên-
19
cia é derivado da deficiência na digestão e absorção de proteínas, menor perfusão e,

consequentemente, menor captação de aminoácidos no tecido muscular e redução da
expressão de vias de sinalização anabólica (Burd et al., 2013).
Outro fator que contribui para o desenvolvimento e agravamento da sarcopenia é a

inflamação sistêmica crônica de baixo grau, comum no envelhecimento (inflammaging)
(Franceschi, 2007).
Dessa forma, as estratégias de prevenção e/ou tratamento da sarcopenia devem con-

siderar todos esses aspectos. A associação da atividade física a um correto manejo
dietético é a principal abordagem na prevenção da sarcopenia. Considerando apenas
o manejo dietético, deve-se considerar que o aumento na ingestão total de proteínas
pelo idoso irá proporcionar maior saciedade, podendo reduzir a ingestão calórica to-
tal. Sendo assim, é importante priorizar a ingestão de tipos específicos de proteínas
e aminoácidos que sejam mais eficientes em promover a síntese proteica e atenuar a
proteólise e a inflamação.
Nesse contexto, diversos estudos defendem o uso de aminoácidos de cadeia ramifi-

cada (ACR), particularmente a leucina e seu metabólito beta-hidroxi-beta-metilbutirato
(HMB), uma vez que possuem efeitos comprovados no aumento da síntese proteica,
redução da proteólise e proteção das células musculares (Barillaro et al., 2013).
A leucina estimula processos anabólicos através da ativação do mTOR, além de con-

tribuir para a síntese de alanina e glutamina muscular e atenuar a perda muscular
esquelética (Paddon-Jones e Rasmussen, 2009). Um estudo multicêntrico publicado
recentemente demonstrou que a suplementação com 3 g/dia leucina associada à
vitamina D foi eficaz em aumentar a massa muscular de idosos (Bauer et al., 2015).
Uma meta-análise de 16 estudos de suplementação de leucina em indivíduos idosos
demonstrou exercer efeitos benéficos sobre o peso corporal, índice de massa corporal
(IMC) e massa magra em indivíduos propensos à sarcopenia (Komar et al., 2015).
Em relação à segurança na suplementação de leucina, sugere-se que uma ingestão de

até 250 mg/Kg/dia não oferece riscos à saúde (Millward, 2012).
O HMB é o metabólito da leucina que ativa de forma consistente a via de sinalização

do mTOR, além de modular a degradação e aumentar a síntese proteica, participa
também na estabilização da membrana da célula muscular, ajudando a mantê-la in-
tacta (Eley et al., 2007; Zanchi et al., 2011). Grande parte dos efeitos observados com a
suplementação de leucina pode ser atribuído a este metabólito.
A suplementação com HMB é capaz de aumentar seus níveis plasmáticos, podendo

ser efetivamente captado pelo músculo esquelético (Vukovich, Slater, et al., 2001) e a
sua segurança é estabelecida com doses de até 3 g/dia sem efeitos tóxicos em idosos
(Molfino et al., 2013; Wilson et al., 2013).
20
Vukovich e colaboradores demonstraram que a suplementação com 3 g/dia de HMB

em idosos foi capaz de reduzir a massa de gordura e aumentar a massa magra (Vukov-
ich, Stubbs, et al., 2001). Resultados semelhantes foram observados em estudos que
suplementaram HMB associado à atividade física (Stout et al., 2015), estratégia que
pode intensificar o ganho de massa muscular.
Portanto, considera-se que a combinação de programas de exercício, o fracionamento

proteico na dieta e a utilização de aminoácidos e metabólitos que modulem vias de
aquisição/ perda de massa magra devem ser priorizadas no manejo da sarcopenia.
21
22
2. NOVOS ACHADOS SOBRE A AÇÃO DE

COMPOSTOS BIOATIVOS NA SAÚDE E
APLICAÇÕES POSSÍVEIS
2.1 Flavonoides e Risco Cardiometabólico; Microbioma, Variação Individual e Bio-
marcadores
Os efeitos dos polifenóis na saúde vêm sendo estudados há muito tempo, em particu-
lar na saúde cardiometabólica. No entanto, há uma grande dificuldade em demonstrar
os efeitos relevantes desses compostos bioativos em virtude de fatores como a variabi-
lidade interindividual.
Além dos polifenóis, outros compostos bioativos de alimentos como os carotenoides,

os fitoesteróis e os glucosinolatos desempenham um papel benéfico para a saúde
cardiometabólica. No entanto, estudos mostram que há uma grande variação inter-
individual na resposta ao consumo desses compostos, sugerindo que esses efeitos
benéficos podem ocorrer de forma mais significativa em alguns indivíduos do que em
outros. Os principais determinantes responsáveis por essa variação podem ser fatores
genéticos ou não genéticos como idade, sexo, estilo de vida e a microbiota intestinal.
Estes fatores podem afetar a biodisponibilidade destes compostos bioativos e, con-
sequentemente, a sua resposta biológica (Manach et al., 2017; Milenkovic et al., 2017).
Fonte: Adaptado de Manach et.al. (2017)

Figura 3. Determinantes responsáveis pela variabilidade interindividual e resposta bi-
ológica ao consumo de compostos bioativos na saúde cardiometabólica.
23
A microbiota intestinal é um importante determinante para a variação interindividual

relacionada aos efeitos dos polifenóis na saúde humana. Estudos recentes mostram
que a ingestão de polifenóis na dieta de vários países é de aproximadamente 2 g/dia.
Em alguns lugares essa ingestão pode chegar até 5 g/dia. Neste sentido, as bacté-
rias intestinais estão cercadas por uma grande quantidade e variedade de polifenóis
em concentrações que podem chegar até aproximadamente 100 μM no cólon. Desse
modo, as bactérias presentes no cólon podem interagir com estes polifenóis.
Os polifenóis presentes nos alimentos encontram-se conjugados com açúcares ou áci-

dos orgânicos, ou ainda, na forma de oligômeros não conjugados. Estes compostos
são pouco absorvidos ou simplesmente não são absorvidos como a hesperidina e o
elagitanino. A interação destes compostos com a microbiota intestinal degrada a forma
nativa destes fitoquímicos, transformando-os em moléculas menores e biodisponíveis
para que possam ser absorvidos e, posteriormente, seguir para a circulação sanguínea.
Três importantes processos catabólicos regulam essa transformação: a hidrólise, cliva-
gem e redução. No entanto, é importante ressaltar que os compostos nativos que
conseguem chegar na circulação sanguínea encontram-se em baixas concentrações
quando comparados com os metabólitos derivados da microbiota intestinal, que es-
tão presentes em maiores concentrações no plasma e com um tempo de permanên-
cia maior. Esta informação é relevante no momento da análise dos efeitos biológicos
destes compostos e de seus metabólitos (Espin et al., 2017). Portanto, os metabólitos
derivados de polifenóis na microbiota intestinal são importantes para a saúde humana
pois apresentam boa biodisponibilidade, bioatividade e estão circulantes por longo
período no organismo.
Evidências mostram o microbioma humano possui três diferentes enterotipos ou três

tipos de bactérias dominantes (Bacteroides, Prevotella e Ruminococcus) e que a in-
teração de cada um destes com polifenóis pode resultar em diferentes respostas aos
efeitos destes compostos à saúde. No entanto, este tema ainda se encontra em dis-
cussão na comunidade cientifica (Arumugam et al., 2011; Espin et al., 2017). Outros
fatores que podem afetar a variabilidade interindividual são a diversidade e a quanti-
dade de bactérias presentes na microbiota intestinal de cada indivíduo. Desse modo,
considerando as individualidades em termos de microbiota intestinal, a ingestão de
diferentes alimentos fontes de polifenóis resultarão em diferentes metabólitos e con-
sequentemente em diferentes respostas aos seus efeitos.
Outro aspecto importante a ser estudado neste caso é a identificação de diferentes

cepas das bactérias e se estas podem afetar o metabolismo dos polifenóis. A identifi-
cação de diferentes metabotipos (metabólitos de polifenóis derivados da microbiota
intestinal), no microbioma humano pode auxiliar na estratificação dos indivíduos e,
dessa forma, estes serem utilizados como “biomarcadores” de ecologias microbianas
específicas no intestino (Espin et al., 2017). Assim, neste caso, a avaliação frente a uma
intervenção com polifenóis pode ser realizada de forma mais especifica, uma vez que
estes metabólitos são responsáveis pelos efeitos biológicos dos polifenóis à saúde.
24
Cepas de bactérias que catabolizam o ácido elágico, por exemplo, produzem três
metabotipos da urolitina: A, B e 0.
Grande parte dos estudos clínicos que avaliam os efeitos dos polifenóis na população
de forma geral não encontrou efeitos significativos. Desse modo, a estratificação da
população poderia ser uma forma de entender melhor os efeitos dos compostos bio-
ativos na saúde de forma especifica. Um exemplo neste caso é o das isoflavonas e de
seu metabólito, o equol, que é produzido por bactérias intestinais em apenas alguns
adultos. A partir dessa observação, surgiram as denominações produtores de equol
(Equol producers) e não-produtores de equol (Non Equol-producers). A primeira de-
nominação refere-se aos indivíduos que produzem o equol em resposta do consumo
das isoflavonas. Desse modo, para estes indivíduos, a presença da soja na dieta pro-
porciona maiores benefícios à saúde comparado com os indivíduos não-produtores do
equol (Setchell e Clerici, 2010; Espin et al., 2017). Quando os indivíduos foram avaliados
sem a estratificação mencionada anteriormente, não foram observados efeitos signifi-
cantes em relação à ingestão das isoflavonas.
Em conclusão, a microbiota intestinal, por meio da sua capacidade de catabolizar

polifenóis e transformá-los em metabólitos bioativos e biodisponíveis no organismo
humano, é um determinante relevante nos efeitos destes compostos para a saúde.
No entanto, é importante considerar as variações interindividuais relacionadas à com-
posição da microbiota que, consequentemente, podem influenciar no metabolismo
dos polifenóis (diferentes metabotipos) e nos seus respectivos efeitos à saúde.

2.2 Processamento, Interação com Microbioma, Biodisponibilidade e Metabolis-

mo de Flavonoides
Os flavonoides são compostos bioativos que pertencem à classe dos polifenóis e

representam o grupo mais numeroso desta categoria com efeitos importantes para a
saúde humana.
Apesar dos avanços nos estudos relacionados aos mecanismos de ação destes com-
postos e sua eficácia na promoção da saúde, poucas são as informações sobre o con-
sumo de flavonoides pela população. A estimativa de ingestão diária de flavonoides
pela população brasileira é difícil de ser calculada uma vez que não dispomos de uma
tabela de composição de flavonoides para alimentos brasileiros. Atualmente, utilizam-
se tabelas internacionais como a disponibilizada pela U.S. Department of Agriculture
(USDA) e a europeia Phenol-Explorer database. A partir da base de dados da Pesquisa
de Orçamentos Familiares (POF) 2008-2009, a ingestão de flavonoides diária foi estima-
da em 22 mg/dia, valor inferior ao encontrado por Arabbi e colaboradores calculado
a partir da POF de 1998-1999 (Arabbi et al., 2004). Na POF de 2008-2009, compara-
tivamente ao anterior, foi observado que o brasileiro fez menos refeições em casa e
opta por serviços de alimentação fora da sua residência o que pode explicar em parte
25
a redução no valor de estimado de ingestão de flavonoides. Países como a Coréia e

Estados Unidos apresentam uma estimativa de ingestão diária de flavonoides (318 mg/
dia e 189,7 mg/dia, respectivamente) superior ao do Brasil (Chun et al., 2007; Jun et al.,
2016).
As flavanonas são as maiores contribuintes no total de flavonoides ingeridos, principal-

mente oriundas do consumo de laranja. A segunda maior contribuinte foi as antociani-
nas, seguido pelos flavan-3-ol, flavonóis e as flavonas. Dentre as fontes de antocianinas,
destaca-se o feijão e o açaí (dados não publicados). É importante ressaltar que os va-
lores médios de ingestão diária de flavonoides podem variar de acordo com a fonte de
dados utilizadas para o cálculo. Por outro lado, o processamento dos alimentos pode
ter grande impacto na composição de flavonoides. Por exemplo, o feijão é consumido
após tratamento térmico, o que leva a degradação térmica das antocianinas a ácidos
fenólicos, reduzindo de forma significativa o conteúdo deste composto no alimento
pronto (Ranilla et al., 2009).
Os flavonoides apresentam uma diversidade de estruturas, geralmente glicosilada a

um ou mais açúcares. Dependendo da estrutura e da glicosilação, estes podem ser ab-
sorvidos no intestino delgado na sua forma aglicona após hidrólise pelas β-glicosidases
intestinais ou na sua forma glicosilada através do transportador SGLT-1, como por ex-
emplo a quercetina 3-O-glucosídeo. Outros flavonoides como os glucoramnosideos
alcançam o cólon e são metabolizados pela microbiota intestinal, principalmente lac-
tobacilos e bifidobactéria os quais sintetizam ramnosidases, liberando as agliconas
que podem ser absorvidas e/ou posteriormente degradas a ácidos fenólicos. Indepen-
dentemente do local de absorção, estes são extensivamente metabolizados por enzi-
mas de fase 2, sofrendo glucuronidação, sulfatação e metilação, sendo as principais
formas circulantes e excretadas.
Um estudo realizado com a grumixama, uma fruta característica da região sudeste e

fonte de antocianinas e elagitaninos, avaliou a excreção e metabolização de antociani-
nas em 10 mulheres saudáveis a partir da ingestão de uma única dose do suco desta
fruta. As principais antocianinas excretadas na urina, nas primeiras 6 horas após a in-
gestão do suco, foram a cianidina 3-O-glucosideo (presente no fruto), e sua forma
metilada oriunda do metabolismo de fase 2, a peonidina-glicosideo e a peodinina
aglicona. Além destes, ácidos fenólicos, catabólitos das antocianinas, foram identifica-
dos durante 24 h após a ingestão, tais como o ácido protocatecuico e suas formadas
metiladas, o ácido vanílico e o ácido isovanílico, além do ácido hipúrico, uma vez que
sua formação depende da ação da microbiota. Apesar de todas as voluntárias serem
capazes de excretar as antocianinas e os ácidos fenólicos, devido às diferenças interin-
dividuais, foi possível identificar dois perfis de excretores, aqueles com baixa excreção
do ácido hipúrico enquanto no outro grupo observou-se uma grande excreção durante
24 horas. O mesmo foi observado para as urolitinas, catabólitos dos elagitaninos oriun-
dos da microbiota intestinal, exatificados em dois grupos de altos e baixos excretores
(Teixeira et al., 2017).
26
Da mesma maneira, a hesperidina, principal flavanona na laranja, encontrada circu-

lante principalmente como hesperitina 7-O-glucuronido atinge seu pico máximo após
6 horas de sua ingestão, seguida de queda posterior em sua concentração, não sendo
identificado na urina após 24 horas. No entanto, na urina, a partir de 5 horas é possível
detectar uma grande quantidade de ácidos fenólicos, ou seja, os catabólitos oriundos
da microbiota sobre a hesperidina, que é excretada ao longo de 24 horas (Crozier et
al., 2009). Neste contexto, são necessários mais estudos para identificar qual destes
compostos, estrutura nativa, seus metabólitos ou catabólitos, ou a sinergia entre eles
exerce o efeito biológico atribuído aos flavonoides, uma vez que cada um deles apre-
senta diferentes tempos de absorção e residência no sangue.
Assim, a microbiota intestinal tem papel importante na biodisponibilidade de flavo-

noides inicialmente presentes na matriz alimentar e diferenças interindividuais na sua
composição podem afetar a metabolização destes compostos, o que pode acarretar
em diferenças na resposta biológica. Por outro lado, da mesma maneira que a microbi-
ota intestinal afeta a biodisponibilidade de flavonoides, uma dieta rica em flavonoides
pode também afetar a composição desta, o que em última instância poderia alterar
a resposta inicial. Efeito sobre a composição na microbiota foi observado em estudo
crossover com duração de 7 dias, onde o consumo do suco de duas variedades de
laranja por indivíduos saudáveis levou a alteração positiva e/ou negativa de algumas
famílias de bactérias de determinados filos, não havendo alteração significativa ao nível
de filo (dados não publicados). A significância desta alteração para a saúde ainda não
foi esclarecida sendo necessários outros estudos em grupos populacionais.
Assim, através da dieta é possível auxiliar a promoção e manutenção da saúde por di-
versos mecanismos, contudo para avaliar o potencial biológicos dos flavonoides e de
outros compostos bioativos é necessário conhecer sua biodisponibilidade, consideran-
do a variabilidade interindividual e a influência da microbiota intestinal. Estes fatores
são importantes para que se possa estabelecer uma recomendação de ingestão diária
de flavonoides.

2.3 Alimentos com Fitoesteróis e Controle de Colesterol
As doenças cardiovasculares (DCV) constituem uma das principais causas de morte no

mundo e podem ser amplamente classificadas em doença arterial coronariana (DAC),
doença cerebrovascular e doença vascular periférica. Embora o termo se refira tecni-
camente a qualquer doença que afete o sistema cardiovascular, geralmente é utilizado
para se referir àquelas relacionadas com a aterosclerose, visto que a placa ateroscle-
rótica é uma situação comum a todos esses casos (Kuller, 1995; Raitakari, 2003). A atero-
sclerose é uma doença multifatorial crônica que pode ser causada principalmente por
um processo inflamatório e/ou estresse oxidativo, tendo como resultado final a forma-
ção da placa de ateroma – uma lesão focal localizada no interior da camada íntima das
artérias pequenas e médias (Libby P, 2009; Manduteanu e Simionescu, 2012).
27
A formação da placa aterosclerótica inicia-se com a lesão do endotélio vascular decor-

rente de diversos fatores de risco como: elevação de lipoproteínas aterogênicas, ou
seja, dislipidemia (LDL, IDL, VLDL e quilomícrons remanescentes), hipertensão arterial
ou tabagismo. A disfunção endotelial causa o aumento da permeabilidade da íntima
que permite o acúmulo de lipoproteínas plasmáticas que podem sofrer oxidação. A
LDL oxidada (LDL-ox) estimula a produção de moléculas de adesão leucocitária na
superfície do endotélio, processo que inicia a migração de monócitos para o espaço
subendotelial. Posteriormente, os monócitos se diferenciam em macrófagos, sinali-
zando o aumento da produção de receptores do tipo scavenger (ScR), que mediarão a
internalização da LDL, levando à formação da célula espumosa (Hansson et al., 2006).
As células espumosas, ou seja, macrófagos repletos de LDL oxidada, são os principais
componentes das lesões ateroscleróticas.
A partícula de LDL no seu estado nativo não é aterogênica. Ela necessita estar modi-
ficada para servir como ligante do receptor ScR. Essas modificações envolvem a ação
de espécies reativas de oxigênio e de nitrogênio, formando a LDL-ox (Insull, 2009).
A aterosclerose envolve, portanto, o acúmulo de colesterol na parede das artérias, o
estreitamento destas e a formação de superfícies anormais em suas paredes luminais
(Libby P, 2009). Contudo, não é o acúmulo de lipídios ou o agrupamento de lipoproteí-
nas per se que está envolvido na aterogênese, mas a peroxidação lipídica na parede
vascular, pois esse evento levará à produção local de espécies reativas, que irão mediar
o recrutamento de monócitos, a proliferação e a ativação celular endotelial (Mandu-
teanu e Simionescu, 2012).
Dentre os fatores de risco modificáveis, a dislipidemia, especialmente a hipercolester-

olemia, pode ser considerada um fator primário para DCV aterosclerótica (Jellinger et
al., 2017). Nesse sentido, o manejo da dislipidemia tem sido foco de inúmeras pesqui-
sas na área.
O colesterol é sintetizado por quase todas as células do corpo, especialmente pelo

fígado, bem como absorvido pelo duodeno e jejuno proveniente da dieta e bile. No lú-
men intestinal, é então absorvido pelo transportador Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1)
e esterificado no retículo endoplasmático pela enzima acil-CoA colesterol aciltrans-
ferase 2 (ACAT2). Uma vez esterificado, o colesterol é incorporado em quilomícrons
juntamente com triglicerídeos, fosfolipídios e apoB48 pela proteína microssomal de
transferência de triglicérides (MTP). Os quilomícrons são liberados na linfa e atingem
a circulação sanguínea através do ducto torácico e são remodelados durante a circu-
lação sistêmica pela ação da lipoproteína lipase (LPL), que hidrolisa os triglicerídeos.
Os quilomícrons são então captados pelo fígado, onde irão formar as lipoproteínas de
muito baixa densidade (VLDL). As VLDL, constituídas por triglicerídeos (cerca de 45 a
50%), colesterol livre e esterificado e proteína ApoB100, serão liberadas na circulação
sanguínea e darão origem as LDL por meio da ação da LPL. As LDL são compostas
principalmente de colesterol livre e ésteres de colesterol e contêm ApoB100, e são
captadas pelos tecidos através de receptores de LDL (LDL-R) (Mahley e Ji, 1999). A
28
expressão dos LDL-R nos hepatócitos é a principal responsável pelo nível de coles-
terol no sangue e depende da atividade da enzima hidroximetilglutaril (HMG) CoA
redutase, enzima-chave para a síntese intracelular do colesterol hepático. A inibição da
HMG-CoA redutase e, portanto, da síntese intracelular do colesterol, é importante alvo
terapêutico no tratamento da hipercolesterolemia (Xavier et al., 2013).
As dislipidemias primárias podem decorrer do acúmulo de quilomícrons e/ou de VLDL

no compartimento plasmático resultando em hipertrigliceridemia, e da diminuição da
hidrólise dos triglicerídeos destas lipoproteínas pela lipase lipoproteica ou do aumen-
to da síntese de VLDL (Xavier et al., 2013).
Diversos medicamentos foram desenvolvidos para reduzir e prevenir a hipercolester-

olemia, dentre eles as estatinas, que são inibidores competitivos da HMGCoAR (Van
Der Wulp et al., 2013) e portanto, reduzem a síntese hepática de colesterol e a ezeti-
miba, um inibidor não-competitivo do transportador de esteróis Niemann-Pick C1-like
1 (NPC1L1) que reduz a absorção de colesterol na borda em escova do enterócito (Bays
et al., 2001). Segundo o estudo 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study Group,
1994) realizado com 4.444 pacientes com risco cardiovascular, a estatina reduziu 35%
do colesterol, e em 42% as chances de morte por ataque cardíaco após 5 anos de in-
tervenção.
O tratamento não-farmacológico da dislipidemia inclui modificações nos hábitos ali-

mentares e atividade física, além da perda de peso, quando há indicação. Na aborda-
gem nutricional, a ingestão de ácidos graxos saturados, ácidos graxos trans e coles-
terol deve ser limitada e a ingestão de fibra solúvel estimulada (Simao et al., 2013).
Os fitoesteróis, compostos bioativos que possuem estrutura química similar ao coles-

terol, também são indicados para o tratamento da hipercolesterolemia e parecem ser
tão importantes para a redução do colesterol quanto a redução do consumo de gor-
dura saturada. Estes compostos interferem na solubilização micelar do colesterol no
intestino, reduzindo a eficiência da sua absorção (Ostlund e Lin, 2006), e por sua vez
sofrem refluxo através das proteínas transportadoras ABCG5 e ABCG8 (Davis et al.,
2004) . Há evidências consistentes de que a ingestão de 2g de fitoesteróis por dia está
associada a redução de 8 a 10% no LDL colesterol (Gylling et al., 2014).
Alguns estudos apontam que o tratamento farmacológico associado a componentes

dietéticos específicos pode ser promissor no manejo das dislipidemias. Estudo desen-
volvido com indivíduos diabéticos tipo 2, dislipidêmicos, em tratamento com estatina
demonstrou que o consumo de chocolate contendo 2,1 g de esteróis vegetais por 6
semanas promoveu redução do LDL colesterol em 7% e um subgrupo de 16 pacientes
atingiu a meta terapêutica para 70 mg/dL de LDL colesterol (Bertolami e Bertolami,
2014-09). E ainda, um tratamento funcional composto pela associação de chá verde
(2 sachês por dia), chocolate com fitoesteróis (2,2 g/dia) e cápsulas de óleo de peixe
(1,7g/ dia de EPA e DHA) foi eficaz para a redução de LDL colesterol e proteína C reati-
29
va (Scolaro et al., 2018). Como a aterosclerose é um processo que se inicia na infância,

período onde a lesão começa a se desenvolver, questionou-se sobre a utilização dos
fitoesteróis como prevenção nesta fase da vida. Em um estudo realizado em camun-
dongos com aterosclerose que foram suplementados com fitoesteróis desde a infância
até a idade adulta, observou-se um aumento da formação de lesões e placas ateroscle-
róticas comparado com o grupo não suplementado (Botelho et al., 2015). Assim, reco-
menda-se que a suplementação de crianças com fitoesteróis seja melhor investigada.
Embora os efeitos fisiológicos dos compostos bioativos sejam clinicamente mais baix-
os do que os esperados pelo uso de medicamentos, estes podem ser incorporados
à dieta habitual e não apresentam efeitos adversos. Por esta razão, alimentos adicio-
nados de fitoesteróis já estão no mercado brasileiro há mais de uma década com a
alegação de redução do colesterol.
A Agência de Vigilância Sanitária (ANVISA) bem como agências internacionais como a

Food and Drug Administration (FDA) reconhecem os benefícios do uso de fitoesteróis
para redução da absorção do colesterol e regulamentam os procedimentos de regis-
tro, inspeção, segurança, comprovação da alegação funcional e rotulagem de alimen-
tos com fitoesteróis. A comprovação das alegações de propriedades funcionais deve
ser realizada com base no conjunto de evidências científicas disponíveis e na finalidade
e condições de uso dos produtos.
São necessários estudos que investiguem, a longo prazo, os desfechos clínicos e sua
associação com o uso de fitoesteróis, bem como os biomarcadores mais adequados
e as possíveis interações como medicamentos. Ainda, é importante considerar a res-
posta individual ao uso de fitoesteróis, polimorfismos, condições basais e característi-
cas de absorção e síntese do composto, além de os aspectos referentes à viabilidade
econômica, estabilidade dos fitoesteróis nos produtos alimentícios e vida de prateleira.

2.4 Novas Hipótese Sobre Ação da Xantofilas e Influência de Fatores Genéticos

e Não Genéticos
A luteína é um carotenoide macular de pigmentação amarela que pertence à classe

das xantofilas e atua como antioxidante prevenindo as células contra danos ocasiona-
dos por radicais livres. Este pigmento de alta absorção na retina forma um filtro efici-
ente para luz azul, que é prejudicial à mácula por gerar espécies reativas de oxigênio
(EROs), e protege os fotorreceptores foveais reduzindo em até 40% a incidência desta
luz danosa. Este papel da luteína pode reduzir significativamente o estresse oxidativo
da retina e reduzir o risco de desenvolvimento de doenças nos olhos como a degenera-
ção macular relacionada à idade (DMRI). Durante o desenvolvimento visual nos primei-
ros anos de vida de uma criança, as retinas apresentam uma maior susceptibilidade a
um dano oxidativo e a nutrição neste caso pode desempenhar um papel importante
neste contexto (Krinsky et al., 2003; Leung et al., 2004; Stringheta et al., 2009). Estudos
30
demonstram que a suplementação com luteína, β-caroteno e licopeno em prematuros

resultou em aumento da concentração destes carotenoides no plasma e na diminuição
da inflamação. Além disso, dados apontam um efeito protetor positivo na maturação e
saúde da retina dos bebês prematuros (Rubin et al., 2012).
O epitélio pigmentar da retina (EPR) desempenha funções importantes para a visão

e possíveis alterações patológicas nestas células podem resultar na morte de fotorre-
ceptores e, em alguns casos, a perda irreversível da visão. Em um estudo realizado em
macacos observou-se que a suplementação de com xantofilas (luteína e zeaxantina) foi
essencial para o desenvolvimento e a manutenção da distribuição normal de células do
EPR (Leung et al., 2004).
Um dos métodos utilizados para a detecção de doenças oculares é a densidade ótica

do pigmento macular (DOPM). Esta medida não invasiva consiste na mensuração da
concentração de luteína e zeaxantina (Vishwanathan, Iannaccone, et al., 2014).
Evidências indicam que existe uma relação entre a DOPM e a cognição visto que esta
medida é considerada um biomarcador dos níveis destas xantofilas no cérebro. O
aumento do consumo de alimentos ricos em luteína como folhas escuras (espinafre,
agrião, brócolis) e vegetais crucíferos foi relacionado com a diminuição do declínio
cognitivo em idosos. Outros trabalhos mostram que idosos com declínio cognitivo leve
e portadores da doença de Alzheimer apresentam baixas concentrações plasmáticas
de luteína e zeaxantina. Vishwanathan e colaboradores em um estudo realizado com
109 idosos verificaram que os níveis de DOPM foram associados significativamente
com uma melhora da cognição global, velocidade de processamento e percepção,
aprendizado verbal e fluência e recordação. Já as concentrações séricas de luteína e
zeaxantina foram relacionadas apenas à fluência verbal (Vishwanathan, Iannaccone, et
al., 2014). Desse modo, visto que as concentrações de luteína no cérebro são maiores
do que as encontradas no soro, a melhora da performance cognitiva em idosos pode
ser atribuída a esta xantofila (Johnson et al., 2013). Evidências também mostram que ao
avaliar a concentração de carotenoides no cérebro de bebês doados voluntariamente,
foram encontradas altas concentrações de luteína (Vishwanathan, Kuchan, et al., 2014).
Dados de um estudo clínico demonstraram que a suplementação de luteína + DHA em
mulheres saudáveis promoveu uma melhora nos escores de fluência verbal, memória e
taxa de aprendizado (Johnson et al., 2008).
Em relação à biodisponibilidade dos carotenoides, os lipídeos da dieta são fatores

importantes a serem considerados. Unlu e colaboradores avaliaram o efeito da adição
do abacate em refeições (saladas) como fonte de lipídeos na absorção dos carotenoi-
des em indivíduos saudáveis. Os resultados mostraram que o consumo da salada com
a inclusão de abacate nas quantidades de 75g e 150g e de 24g do óleo proveniente
desta fruta foram eficazes em aumentar as concentrações plasmáticas de luteína (Unlu
et al., 2018).
31
Outro aspecto a ser considerado nos estudos clínicos que envolvem a biodisponibi-
lidade de carotenoides é a variabilidade interindividual que pode estar relacionada
às variações genéticas que codificam proteínas envolvidas no metabolismo e no sta-
tus dos carotenoides. Em relação à luteína, a presença de polimorfismos de nucleo-
tídeos único (SNPs) nos genes da BCMO1 (carotene oxygenases β,β-carotene-15,15’-
monooxygenase) e ABCG5 (ATP binding cassette G5) foi associada com o status deste
carotenoide. No caso do SNP Q640E no gene ABCG5, o alelo G foi associado a baixas
concentrações de luteína. O mesmo foi observado para as variações R267S+A379V,
rs7501331 e rs7501331 no gene da BCMO1(Borel, 2012).
32
3. PRÉ E PROBIÓTICOS - PROGRESSOS E

PERSPECTIVAS
3.1 Conhecimentos Atuais sobre Prebióticos do Leite Humano e Perspectivas em
Alimentação Infantil
O leite humano é um alimento rico em bactérias de praticamente todos os filos. As cri-

anças alimentadas com leite humano (LH) apresentam uma microbiota intestinal dife-
rente daquelas alimentadas com outros tipos de leites artificiais.
O aleitamento materno exclusivo promove crescimento de bactérias na microbiota do

recém-nascido com quantidades significativas de lactobacilos. (Newburg, 2005).
A lactose, principal carboidrato do LH, além de contribuir com aproximadamente

70% dos açúcares presentes no leite humano, promove a colonização intestinal com
Lactobacillus bifidus. Outra fração bastante importante neste contexto são os oligos-
sacarídeos complexos, denominados de oligossacarídeos do leite humano (Human
Milk Oligosaccharides – HMO). Os HMOs são glicanos sintetizados a partir de cinco
monossacarídeos (glicose, galactose, N-acetil-glicosamina, fucose e ácido siálico) e
que são encontrados exclusivamente no leite humano em quantidades significativas.
As maiores concentrações destes oligossacarídeos são encontradas no colostro (20
g/L) e, após duas semanas, já no leite maduro, observa-se uma redução destes açú-
cares (cerca de 12 a 14 g/L). Outros tipos de leite como o de vaca e as fórmulas infantis
não possuem ou apresentam quantidades muito pequenas de HMOs quando com-
parados com o leite humano (cerca de 1g/L) (Coppa et al., 2004).
A composição de HMOs durante a lactação pode ser diferente em virtude de variações

genéticas presentes na mãe. Uma destas variações ocorre no processo de fucosilação
dos HMOs que é integralmente dependente da expressão de dois genes, o secretor
que codifica a enzima FUT2 (α 1-2 fucosil transferase) e o do grupo sanguíneo de Lewis,
que codifica a enzima FUT3 (α 1-3/4 fucosil transferase). Desse modo, é possível esta-
belecer quatro grupos a partir dos genótipos: FUT2+/FUT3+ (secretora e Lewis posi-
tivo); FUT2−/FUT3+ (não secretora e Lewis positivo); FUT2+/FUT3− (secretora e Lewis
negativo); e FUT2−/FUT3− (não secretora e Lewis negativo). A depender do genótipo
da mãe são sintetizados diferentes oligossacarídeos e a ausência de alguns compo-
nentes pode acarretar em consequências funcionais à microbiota dos lactentes (Bode
e Jantscher-Krenn, 2012).
33
No leite humano existem três principais categorias de HMOs: os fucosilados, que cor-
respondem de 35 a 50% do total de oligossacarídeos; os siliados, perfazendo de 12 a
14% e, por fim, os não-fucosilados neutros, com uma proporção de 42 a 55% destes
compostos (Donovan e Comstock, 2016). A importância biológica dos HMOs prove-
nientes do leite humano para o lactente está relacionada com a sua ação prebiótica,
na modulação do tecido linfoide intestinal (GALT), na permeabilidade intestinal, na
redução de patógenos (efeito antiadesivo) e na formação de ácidos graxos de cadeia
curta (Bode e Jantscher-Krenn, 2012).
Os oligossacarídeos podem atuar tanto de forma direta como indireta no sistema

imune, de maneira sistêmica e também mais especificamente na mucosa dos lactentes.
O mecanismo de modulação dos HMOs no sistema imune pode ocorrer ao nível do
lúmen intestinal onde estes oligossacarídeos atuam como prebióticos, promovendo o
crescimento de bactérias como as dos gêneros Bifidobacteria, Lactobacillus e Bacte-
roides, na promoção de efeito antiadesividade de patógenos intestinais, na formação
de ácidos graxos de cadeia curta, que também promovem o crescimento de bacté-
rias benéficas, e na conjugação de bactérias por meio do ácido siálico. Já ao nível da
mucosa intestinal, os HMOs reduzem a proliferação das células da cripta intestinal e
aumentam a maturação das células intestinais e a função de barreira por meio de uma
camada protetora de glicoproteínas do muco ou de mucinas, que são produzidas por
células caliciformes. Além disso, observa-se uma diminuição da permeabilidade intesti-
nal e a modulação do tecido linfoide intestinal por meio das placas de Peyer. E, por fim,
a atividade sistêmica destes oligossacarídeos, que os diferencia dos prebióticos atual-
mente utilizados. Estes compostos são absorvidos pela corrente sanguínea e atuam na
modulação da atividade inflamatória influenciando tanto a ligação de monócitos, lin-
fócitos e neutrófilos às células endoteliais, como a formação de complexos plaquetas-
neutrófilos (Donovan e Comstock, 2016).
Em relação aos desfechos clínicos, observa-se um grande número de casos de crianças

que apresentam composição alterada do microbioma intestinal caracterizada como
disbiose intestinal.
A prematuridade é um dos fatores que aumenta a probabilidade do desenvolvimento

de um quadro de enterocolite necrosante (EN). Estudos epidemiológicos sugerem que
a causa da enterocolite necrosante é multifatorial, incluindo a imaturidade intestinal,
o aumento da reação inflamatória, o uso de antibióticos ocasionando a disbiose in-
testinal devido a uma colonização microbiana anormal no intestino e consequências
inflamatórias em mucosa intestinal imunologicamente imatura e altamente permeável.
Várias abordagens para prevenção da EN estão sendo estudadas dentre elas, o uso
de probióticos e prebióticos. Os HMOs, por exemplo, seriam uma alternativa aos pre-
bióticos à base de plantas e aos sintéticos (Neu e Walker, 2011). Um estudo realizado
em animais mostrou que o uso dos HMOs pode ocasionar diminuição da reação in-
flamatória intestinal em prematuros. Extrapolando os resultados para humanos, estes
34
oligossacarídeos poderiam ser utilizados na prevenção ou tratamento da enterocolite

necrosante em neonatos alimentados com fórmulas infantis contendo o HMO 2´-fucosil
lactose (Good et al., 2016).
A investigação do papel dos HMOs como prebióticos é bastante relevante visto que
muitas evidências vêm demonstrando um efeito benéfico destes compostos na saúde
infantil em termos de microbiota intestinal e sistema imune, o que pode levar ainda à
prevenção de doenças do trato digestório como as alergias e doenças inflamatórias
intestinais.

3.2 Probióticos e Psicobióticos: Novos Funcionais? Ação Recíproca Cérebro–In-
testino e Modulação por Probióticos e Outros Compostos Bioativos
O estresse pode ser definido como elemento de resposta a toda doença que produza
alguma modificação na estrutura e composição química do corpo, que possam ser
observadas e mensuradas (Selye, 1959). Reconhecida pela Organização Mundial da
Saúde (OMS) como “o mal do século 20”, esta condição pode ser influenciada por
fatores externos e internos. Os diversos sintomas do estresse podem estar associados
a manifestações orgânicas, como por exemplo nervosismo, angústia e ansiedade, que
podem ser refletidos em dor abdominal e problemas gastrointestinais como diarreia
ou constipação. Outros sintomas podem estar relacionados com a baixa imunidade
como irritação, medo, impaciência e tontura. Este conjunto de sintomas pode ser de-
nominados de psicossomático, estabelecendo relação entre estes sinais e as relações
entre o intestino e o cérebro.
Um dos componentes já conhecidos e envolvidos na resposta ao estresse é a ativa-

ção do eixo hipotálamo-pituitário-adrenal (HPA) que, frente às percepções externas e
internas a esta condição, integram as mensagens hipotalâmicas e se manifestam por
meio deste eixo em aumento de cortisol, adrenalina, noradrenalina, entre outros. Em
desequilíbrio, este processo pode levar a várias alterações no organismo, como por
exemplo, resposta imune. Neste contexto, novas evidências sugerem que a microbiota
intestinal possa mediar essa interação.
O intestino pode ser considerado como o “segundo cérebro” visto que este órgão
contém 70% das células neurais do corpo (sistema nervoso entérico) e, por outro
lado, é também o maior repositório da microbiota. O eixo cérebro-intestino pode ser
compreendido como o conjunto de complexas vias neurais e gânglios, envolvendo o
sistema nervoso central (SNC), o sistema nervoso entérico (SNE), o sistema nervoso
autônomo (SNA) e o sistema de comunicação de vias neurais aferentes e eferentes,
bem como a comunicação intercelular entre os sistemas imune e endócrino. Estudos
recentes mostram que a relação entre o microbioma e o sistema nervoso entérico pode
influenciar o funcionamento do eixo cérebro-intestino. Desse modo, considera-se que
se o indivíduo guarda uma dieta saudável terá, consequentemente, uma microbiota
35
saudável, e o seu SNC poderá estar funcionando de forma adequada. Por outro lado,
dieta inadequada, presença de disbiose intestinal e ainda uma situação de estresse,
podem levar a comportamentos distintos e outras complicações que, poderiam, fu-
turamente, ser tratadas com psicobióticos, ou seja, probióticos que atuariam nesse
contexto.
O cérebro pode modular uma variedade de funções no intestino, bem como a per-
cepção dos estímulos intestinais. Em uma condição de estresse, o SNC desencadeia
uma resposta por meio do eixo HPA e do SNA, resultando em aumento do cortisol e
de fatores de liberação de corticotropina (CRF) que resultarão, no intestino, em dor ab-
dominal, contrações e aumento da permeabilidade intestinal. Nesta mesma situação,
a microbiota intestinal alterada pode atuar ao promover inflamação gastrintestinal que
desencadeia disparo intenso de neurônios sensoriais no intestino ocasionando hipera-
tividade sensorial. Ocorre simultaneamente aumento da permeabilidade intestinal, e
bactérias enteropatogênicas podem atravessar a barreira epitelial e ativar a resposta
imune local e sistêmica (Rhee et al., 2009).
As consequências da ativação do eixo cérebro-intestino diante de disbiose intestinal se

refletem em potenciais efeitos na ansiedade, humor, depressão, cognição e interação
social (Kelly et al., 2015).
Existem vários mecanismos pelos quais a microbiota intestinal pode enviar sinais
para o cérebro, como por exemplo ativação do nervo vago, produção de antígenos
microbianos que recrutam respostas de células B imunes, produção de metabólitos
microbianos como os ácidos graxos de cadeia curta e sinalização enteroendócrina a
partir de células epiteliais do intestino. A partir destes mecanismos o eixo microbiota-
intestino-cérebro é capaz de controlar processos fisiológicos como neurotransmissão,
neurogênese, neuroinflamação e sinalização neuroendócrina, que estão envolvidos na
resposta relacionada ao estresse (Foster et al., 2017).
Os estudos de investigação do papel da microbiota no eixo intestino-cérebro têm uti-

lizado modelos animais isentos de colonização intestinal (modelo “germ-free”) e es-
tratégias como infecções gastrointestinais experimentais, transplantes de microbioma
fecal e o uso de antibióticos (Cryan e Dinan, 2012). No caso dos animais germ-free ob-
servam-se alterações neurológicas importantes em relação ao comportamento e cog-
nição, ocasionadas pela redução de uma molécula denominada BDNF (Brain-derived
neurotrophic fator) e aumento de moléculas relacionadas ao estresse como o cortisol,
o hormônio adrenocorticotrófico e a 5-hidroxitriptamina (Dinan et al., 2015).
Outro aspecto importante a ser estudado é a associação do desenvolvimento da micro-

biota intestinal desde a infância e sua relação com o neurodesenvolvimento e doenças
mentais. Já no período pré-natal, acredita-se que há microbiota intestinal incipiente e
algumas sinapses começam a ser formadas com uma baixa densidade. No lactente,
observa-se uma formação mais intensa destas sinapses, crescimento dendrítico, apop-
36
tose de algumas células e uma microbiota começa a ser estabelecida. Na infância, já

é possível identificar alguns sintomas de doenças mentais ou outras que podem se
manifestar de forma mais concreta na adolescência. Nesta etapa da vida, os indivíduos
já possuem uma microbiota intestinal bem estabelecida e sofrem distintas influências
do estilo de vida como dieta. Nos adultos e idosos, há um decréscimo da árvore neural
que acompanha mudanças também na microbiota intestinal destes indivíduos que,
por sua vez, podem estar mais vulneráveis a doenças neurodegenerativas (Borre et al.,
2014).
Os probióticos neste contexto são capazes de interagir com a microbiota digestiva e

com o eixo intestino-cérebro e influenciar no humor, estresse ou ainda ansiedade. Para
avaliar o efeito de probióticos em resposta ao estresse, foi realizado um estudo no
qual animais foram submetidos a um estresse de restrição parcial, ou seja, modelo que
resulta em aumento da permeabilidade intestinal associado a translocação de lipop-
olissacarídeos (LPS) e induz sintomas depressivos. Após a administração de Lactobacil-
lus farciminis observou-se melhora na endotoxemia periférica induzida pelo estresse e
redução da expressão de mRNA de citocinas pró-inflamatórias (IL-1β, IL-6 e TNF-α) no
hipotálamo. Além disso, verificou-se redução de corticosterona e do hormônio adreno-
corticotrófico (Ait-Belgnaoui et al., 2012). Estudos pré-clínicos e clínicos em estresse já
demonstram que o tratamento com probióticos, em termos de efeitos comportamen-
tais, podem melhorar humor de indivíduos deprimidos, reduzir ansiedade, melhorar
estresse psicológico, entre outros.
O uso de probióticos no estresse é uma estratégia vantajosa visto que uma microbiota
intestinal saudável é capaz de favorecer um melhor equilíbrio do eixo intestino-cére-
bro. A ingestão destes compostos ajuda na redução de complicações gastrointesti-
nais relacionadas ao estresse leve e moderado e há relatos de melhora também nos
sinais de ansiedade e de depressão. Estes resultados abrem caminho para uma nova
classe de psicotrópicos, denominados psicobióticos, ou seja, organismos vivos que
em quantidades adequadas produziriam efeitos benéficos em pacientes com doenças
psiquiátricas atuando neste eixo intestino-cérebro.
É importante que mais estudos sejam realizados para que seja possível uma melhor
compreensão dos mecanismos de atuação destes compostos no eixo intestino-cére-
bro. Para tanto, recomenda-se uma alimentação saudável associada a um estilo de vida
saudável que certamente promoverá uma melhor saúde intestinal e mental.

37
3.3 Probióticos na Manutenção da Saúde Intestinal - Os Vários Mecanismos e Sua

Avaliação
Nos últimos anos, os conhecimentos atuais sobre a microbiota intestinal humana foram
possíveis devido aos avanços da tecnologia e, consequentemente, o desenvolvimento
de novas metodologias de avaliação, como por exemplo na área de biologia molecu-
lar. Atualmente, na era pós-metagenômica, é possível estabelecer alvos terapêuticos
com base em conhecimentos mais detalhados sobre a interação da microbiota e a fis-
iologia do hospedeiro. Além disso, também há um interesse na questão do tratamento
personalizado no qual a microbiota seria um fator importante a ser considerado e,
deste modo, seria possível tratar uma determinada doença de um indivíduo de forma
mais eficiente e direcionada (Marchesi et al., 2016).
Em relação aos conceitos, há uma diferença entre microbiota e microbioma. O primeiro

refere-se aos microrganismos presentes em um determinado habitat, como, por ex-
emplo, o intestino. O segundo envolve não só os microrganismos, mas também os
seus genes e sua interação com o ambiente em que residem. Atualmente, existem
evidências de que os neonatos já apresentam uma colonização prévia ao nascer, ou
seja, a formação de uma microbiota a partir de trocas com a mãe. O tipo do parto,
vaginal ou cesáreo, também pode influenciar na microbiota do neonato. Já nos primei-
ros anos de vida a alimentação do lactente e da criança sofre mudanças ao longo do
seu desenvolvimento e a composição desta microbiota vai se estabelecendo de forma
definitiva e, posteriormente, pode ter implicações na saúde na idade adulta. Por isso,
uma alimentação adequada com início na lactação e variada durante a infância e ao
longo da vida é importante para que a microbiota também possua uma variedade de
genes, espécies e filo (Funkhouser e Bordenstein, 2013; Derrien e Van Hylckama Vlieg,
2015; Heiman e Greenway, 2016).
Alguns alimentos funcionais podem exercer efeitos benéficos sobre a composição e/

ou a atividade da microbiota intestinal e, entre eles, estão os probióticos e os prebióti-
cos. Um probiótico pode ser definido como microrganismos vivos que, quando admin-
istrados em quantidade adequadas, conferem benefício à saúde do hospedeiro (Hill et
al., 2014). Desse modo, os suplementos probióticos são utilizados com a finalidade de
reconstituir as comunidades microbianas encontradas em um indivíduo e restaurar as
interações dos mesmos com o hospedeiro, promovendo uma melhor saúde. Durante a
seleção deste probiótico é importante considerar que a seleção das cepas ou a combi-
nação delas deve ser bem definida e ter efeito específico.
Os mecanismos de ação dos probióticos podem ocorrer em três níveis. O primeiro

ocorre no lúmen intestinal onde bactérias probióticas podem interferir no crescimento
ou sobrevivência de microrganismos patogênicos por um mecanismo denominado ex-
clusão competitiva. No segundo nível, bactérias probióticas podem interagir com o
muco intestinal e o epitélio e são capazes de aumentar a função barreira e a resposta
imune da mucosa. Já no terceiro nível, podem atuar na resposta imune sistêmica e
38
em outros órgãos em potencial, como o cérebro (Rijkers et al., 2010). Os probióticos

provenientes da dieta, como os lactobacilos e as bifidobactérias, exercem suas ações
no intestino delgado e no cólon, respectivamente, resultando em efeitos probióticos
(Saad et al., 2011). Desse modo, os probióticos poderiam ser utilizados na redução do
risco ou no tratamento de determinadas doenças como infecções intestinais e urogeni-
tais, cáries dentárias, periodontite, reações alérgicas, doença inflamatória intestinal,
síndrome do intestino irritável, entre outras (Martinez et al., 2015).
Os mecanismos pelos quais os microrganismos comensais e probióticos são capazes

de combater os patógenos podem ocorrer de forma direta, por meio da função bar-
reira e de forma indireta com o reconhecimento de padrões moleculares associados
a microrganismos por receptores de reconhecimento do hospedeiro, como os recep-
tores do tipo toll (TLR – toll like receptors) que ativam as defesas imunológicas (Bron
et al., 2017).
Na mucosa intestinal, o aumento da permeabilidade e a perda da integridade epitelial

fazem parte da fisiopatologia de uma variedade de desordens gastrointestinais, e a in-
tervenção com probióticos seria uma abordagem coerente para que haja um estímulo
da função barreira de forma localizada e específica. Existem várias evidências do pa-
pel dos probióticos na barreira intestinal, dando suporte ao seu potencial efeito ter-
apêutico nas doenças citadas anteriormente. Estudos que envolvem toxinfecções por
patógenos intestinais, por exemplo, mostram que uma variedade de cepas apresenta
potencial para estimular as funções da barreira epitelial e de muco, protegendo assim
o hospedeiro contra patógenos. Já para a doença inflamatória intestinal e a síndrome
do intestino irritável, mais estudos ainda são necessários (Bron et al., 2017).
Em relação às metodologias para determinação do efeito da ingestão de probióticos
sobre o perfil da microbiota intestinal são utilizadas técnicas independentes de cultivo.
A partir de amostras de material fecal coletadas de uma determinada população, é
realizada a extração do DNA por meio de kits comerciais e, posteriormente, a análise
de sequenciamento de nova geração (NGS – Next generation sequencing). A partir
desta técnica é possível determinar o perfil da microbiota antes e após a administração
de probióticos, por exemplo. A partir do mesmo material, também é possível utilizar
a técnica de PCR em tempo real ou quantitativo para identificar microrganismos ou
cepas específicas antes e após uma intervenção.
Portanto, é reconhecido que o microbioma humano é influenciado desde o início da

vida e a dieta é um importante fator que irá afetar a sua variabilidade e, consequent-
emente, a homeostase intestinal e a imunidade. A utilização de prebióticos e probióti-
cos mostra uma ação benéfica para a manutenção da saúde e também o tratamento
de doenças do trato gastrointestinal. No entanto, são necessários mais estudos com
desenhos controlados e multicêntricos para que seja possível compreender melhor o
papel destes probióticos específicos em diferentes populações.
39
40
4. DESENVOLVIMENTOS, PERSPECTIVAS
E REGULAÇÃO - UM PANORAMA
GLOBAL
A economia da saúde busca alocar recursos para áreas prioritárias com base em indica-
dores de relação entre custo e benefício. Há um conjunto de ferramentas de auxílio
no processo de decisão para seleção das melhores alternativas, dentro do contexto
da área denominada avaliação econômica em saúde, que inclui abordagens de avalia-
ção de tecnologias em saúde e farmacoeconomia. As principais técnicas de avaliação
econômica em saúde são baseadas em comparação de indicadores de desfechos e
uso de recursos de uma intervenção em saúde com um determinado padrão (situação
inicial, padrão ouro, grupo controle ou prognóstico).
Há um conjunto de estudos de avaliação econômica sem avaliação substantiva dos

resultados sob a ótica das políticas públicas em saúde, abdicando a discussão quanto
à natureza e aos efeitos das ações observadas em relação às características individuais
e domiciliares, assim como problemas na associação com práticas culturais e padrões
alimentares, especialmente em termos de investigação dos determinantes de escol-
has alimentares (Sarti et al., 2011). Há escassez de estudos que avaliem demanda de
alimentos sob perspectiva da promoção de saúde populacional. Assim, contribuições
à formulação de políticas públicas tornam-se restritas, pois o paradigma central dos
modelos considera alimentos como bens de consumo cuja única característica diferen-
ciadora reside no caráter de necessidade básica, seja em termos de fontes de calorias
ou em termos de oferta de nutrientes (Sarti et al., 2011).
O comportamento do consumidor de alimentos é influenciado por ampla variedade

de fatores, destacando-se particularmente determinantes econômicos, como preços
relativos e renda da população. Mais recentemente, observa-se uma tendência de bus-
ca por atributos de promoção da saúde, incluindo-se compra de alimentos com forte
apelo de saúde ou compostos bioativos (Lupton et al., 2014). Entretanto, os alimentos
in natura apresentam maior variabilidade de preços em decorrência de flutuações sa-
zonais na produção agropecuária, usualmente apresentando preço por caloria superior
aos preços de alimentos processados. Desde final dos anos 1930, fatores ligados à
oferta, como aprimoramento da tecnologia e incremento da escala de produção, têm
possibilitado redução no preço por caloria dos alimentos processados, resultando em
aumento da demanda (Yuba et al., 2013).
41
As estimativas de custos em sistemas de saúde podem ser baseadas em custo da

doença (cost of illness) – perda de recursos produtivos em decorrência de uma doença;
ou estimativa de carga da doença (burden of disease) – avaliação de impacto de uma
doença na sociedade em termos de prevalência, incidência, morbidade e mortalidade.
No âmbito dos alimentos funcionais, há escassez de estudos que buscam avaliar im-
pactos em saúde pública associados à dimensão econômica. As principais barreiras à
avaliação econômica apropriada residem na baixa disponibilidade de dados popula-
cionais, dificuldades de mensuração dos impactos em saúde, delineamento temporal
do modelo de avaliação econômica, identificação de causalidade, estimativa dos cus-
tos atribuíveis às intervenções e teste de parâmetros causadores de incerteza.
Assim, propõe-se investigação da aplicabilidade de modelagem de sistemas complexos

para aplicação em avaliações econômicas em saúde. No caso do desenvolvimento de
alimentos funcionais, Younesi e Ayseli (2015) propõem um modelo integrado baseado
em biologia de sistemas para comprovação de alegações de saúde em uma aborda-
gem que apresenta potencial para avanços científicos e incremento do valor agregado
aos padrões existentes na pesquisa de alimentos funcionais. A avaliação econômica
baseada em abordagem sistêmica permitiria consolidação do conhecimento e agrega-
ção de dados dispersos, apoiando a condução de pesquisa translacional pautada em
previsões quanto às tendências e à viabilidade das ações em saúde, considerando-se
custos e efeitos em saúde esperados e, por fim, melhorando a compreensão da relação
entre alimentação e saúde, vinculando mecanismos moleculares a desfechos em saúde
por meio de múltiplas escalas biológicas e camadas de dados (Younesi e Ayseli, 2015).
Entretanto, o desenvolvimento de alimentos funcionais no Brasil ainda enfrenta bar-

reiras em questões regulatórias estabelecidas pela Agência Nacional de Vigilância
Sanitária (ANVISA), que apresenta seis categorias diferentes para enquadrar alimentos
e suplementos: suplementos de vitaminas e minerais, substâncias bioativas e probióti-
cos, novos alimentos, alimentos com alegações de propriedades funcionais, suplemen-
tos para atletas, complementos alimentares para gestantes e nutrizes e medicamentos
específicos sem prescrição médica.
A ANVISA somente permite veiculação de representações quanto à existência de rela-

ção entre consumo de determinado alimento (ou algum elemento constituinte) e pro-
moção da saúde case sejam atendidas diretrizes básicas para comprovação de proprie-
dades funcionais ou de saúde estabelecidas na Resolução n. 18, de 30 de abril de 1999.
Além da segurança do alimento, as diretrizes visam garantia de comprovação científica
de evidências quanto às alegações, evitando indução do consumidor ao engano. As
alegações podem descrever papel fisiológico do nutriente ou não nutriente no cresci-
mento, desenvolvimento e funções normais do organismo. As alegações podem, ai-
nda, fazer referência à manutenção geral da saúde e à redução do risco de doenças.
42
Os alimentos com alegações semelhantes, cuja regulamentação é competência da

ANVISA, devem ser enquadrados e registrados na categoria de alimentos com alega-
ções de propriedades funcionais ou de saúde (Resolução n. 19, de 30 de abril de 1999)
ou na categoria de substâncias bioativas e probióticos isolados (Resolução n. 02, de 07
de janeiro de 2002).
A ANVISA vem debatendo uma proposta de unificar em uma única categoria de suple-
mentos alimentares quaisquer produtos atualmente enquadrados em seis categorias
de alimentos e uma categoria de medicamento. É uma abordagem que poderia aux-
iliar na gestão do estoque regulatório, na uniformização dos critérios sanitários e na
redução das lacunas de informação do setor.
A ANVISA vem discutindo também uma nova regulamentação no uso de probióticos

em alimentos e suplementos, seguindo o mesmo princípio dos demais suplementos,
com inclusão das linhagens autorizadas na lista positiva com seus limites mínimos e
máximos de uso e existência de especificações de referência.
Nesse sentido, após ampla discussão sobre o tema, a ANVISA em outubro/2018, cerca
de 1 ano após a apresentação deste tema no presente evento cientifico, publicou a
nova regulamentação para suplementos alimentares. As principais mudanças visam
garantir ao consumidor um produto seguro e de qualidade por meio da padronização
das informações, retirando de circulação aqueles com alegações sem comprovação
cientifica. As informações mais detalhadas sobre estas mudanças estão disponíveis no
site da ANVISA (http://portal.anvisa.gov.br).
Assim, a abordagem proposta para tratamento dos componentes bioativos visa fa-
vorecer o acesso e, ao mesmo tempo, coibir práticas enganosas, estabelecendo-se
como patamar inicial a comprovação da segurança de uso e a demonstração do po-
tencial efeito benéfico.
43
44
5. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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leads to attenuated HPA response to an acute psychological stress in rats. Psychoneu-
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56
6. DIRETORIA/CONSELHO
Diretoria e Conselho Científico e de Administração do ILSI Brasil
Presidente do Conselho Científico Vice-Presidente do Conselho Científico

e de Administração e de Administração
- Dr. Franco Lajolo - FCF - USP - Dr. Flavio Zambrone – IBTox
Presidente Vice-Presidente
- Ary Bucione (DuPont) - Alexandre Novachi – Reckitt Benckiser
Diretoria Financeira
Mariela Weingarten Berezovsky – Danone Ltda
Diretoria Diretoria Executiva

- Amanda Poldi – Cargill - Flavia Franciscato Cozzolino Goldfinger
- Elizabeth Vargas – Unilever
- Dr. Helio Vannucchi – FMUSP - RP
- Dra. Maria Cecília Toledo – UNICAMP
- Dr. Mauro Fisberg – Instituto Pensi e
pediatria EPM/UNIFESP
- Dr. Paulo Stringheta – Universidade
Federal de Viçosa
- Taiana Trovão - Mondelēz
Conselho Científico e de Administração

- Alexandre Novachi – Reckitt Benckiser - Luiz Henrique Fernandes - Pfizer
- Amanda Poldi – Cargill - Dra. Maria Cecília Toledo – Fac. Eng.
- Antonio Marcos Pupin - Nestlé Alimentos / UNICAMP
- Ary Bucione – DuPont - Mariela Weingarten Berezovsky –
- Dra. Bernadette Franco – FCF USP Danone Ltda.
- Dr. Carlos Nogueira-de-Almeida – - Dr. Mauro Fisberg – Instituto Pensi e
FMUSP RP pediatria EPM/UNIFESP
- Cristiana Leslie Corrêa – IBTox - Othon Abrahão - Futuragene
- Dra. Deise M. F. Capalbo - EMBRAPA - Mariana Alegre - DSM
- Dr. Felix Reyes – FEA UNICAMP - Dr. Paulo Stringheta – UFV
- Fernanda de Oliveira Martins - Unilever - Renata Carssar - Tate & Lyle
- Dr. Flavio Zambrone - IBTox - Dra. Silvia Maria Franciscato Cozzolino –
- Dr. Franco Lajolo – FCF USP FCF USP
- Dr. Helio Vannucchi – FMUSP RP - Taiana Trovão - Mondelēz
- Dra. Ione Lemonica – UNESP Botucatu - Tatiana da Costa Raposo Pires – Herbalife
57
58
7. EMPRESAS MANTENEDORAS
DA FORÇA-TAREFA ALIMENTOS
FUNCIONAIS 2018
ABBOTT
ACHÉ
AMWAY
BASF
DANONE
DSM
DU PONT
HERBALIFE
KELLOGG
MONDELEZ
NESTLÉ
PFIZER
TATE & LYLE
YAKULT
59
60

Alimentos Funcionais e Compostos Bioativos - Fascículo

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© 2018 ILSI Brasil International Life Sciences Institute do Brasil

Dados Internacionais de Catalogação na Publicação (CIP)

Alimentos funcionais e compostos bioativos :

1. Alimentos funcionais 2. Compostos bioativos

1. Alimentos funcionais : Nutrição aplicada 613.2

Cibele Maria Dias - Bibliotecária - CRB-8/9427

Segundo o estatuto do ILSI Brasil, no mínimo 50% de seu

Na página 57, encontra-se a lista dos membros do Conselho

Para mais informações, entre em contato com o ILSI Brasil

As afirmações e opiniões expressas nesta publicação são de responsabilidade

Graduada em Nutrição pela Universidade Federal de Sergipe. Mestre em Nutrição

Graziela Biude Silva Duarte

Graduada em Nutrição pelo Centro Universitário São Camilo. Mestre e Doutoranda

Mestre em Nutrição e Saúde e Gerenciamento, Economia e Estudos do Con-

Graduação em Farmácia-Bioquímica e Doutorado em Ciência dos Alimentos pela

Graduação em Biologia pela Universidade de São Paulo, Mestrado em Ciências

PhD. Em Farmácia e Professor Pesquisador do Conselho Espanhol para Pesquisa

Neuza Mariko Aymoto Hassimotto

Graduada em Farmácia-Bioquímica pela Universidade Estadual de Londrina-PR. Mestre

Inar Alves De Castro

Engenheira Agrônoma pela ESALQ-USP, Mestre em Ciência de Alimentos pela

Professora associada da Escola de Ciências e Políticas da Nutrição na Universidade

Médico Cirurgião. Professor associado do Departamento de Gastroenterologia da

Graduação em Farmácia-Bioquímica pela Universidade de São Paulo, Mestrado e

Flavia Mori Sarti

Bacharel em Economia pela Faculdade de Economia, Administração e Contabilidade

Antonio Marcos Pupin

Diretor Executivo da Associação Internacional para Probióticos (IPA), com experiência

O livro resume as principais questões abordadas nas palestras, situadas na fronteira

1. Em Busca De Evidências e Mecanismos 13

2. Novos Achados Sobre a Ação de Compostos Bioativos na Saúde e 23

3. Pré e Probióticos - Progressos e Perspectivas 33

7. Empresas mantenedoras da Força-Tarefa Alimentos Funcionais 59

O número de estudos clínicos envolvendo alimentos funcionais e compostos bioativos

Uma das principais dificuldades em se mensurar os desfechos em saúde encontra-

Essa resiliência, em termos de saúde metabólica, pode ser chamada de “flexibilidade

A dieta desempenha um papel essencial na manutenção da saúde. No entanto, o es-

A busca por biomarcadores mais sensíveis é imprescindível para prevenir o surgimento

Figura 1. Representação gráfica de um perfil de resposta de marcador único durante a

O primeiro passo dessa abordagem inclui a padronização da refeição-teste e a iden-

De acordo com a Organização Holandesa para Pesquisa Científica Aplicada (TNO), a

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1.2 Modulação da Inflamação Crônica e de Baixa Intensidade - Denominador

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O aumento da ingestão de lipídios, mais especificamente do ácido graxo palmítico

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Recentemente, a sarcopenia foi reconhecida como doença, recebendo um CID (có-

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cia é derivado da deficiência na digestão e absorção de proteínas, menor perfusão e,