Consenso Linfomas v13 + DL

LINFOMA
NO
HODGKIN
Primer Consenso
Venezolano 2016
RIF J-00193863-0
Coordinación General
Dra. María Alejandra Torres Viera
Comité Editorial
Dra. Rosa Somoza
Dr. Carlos Mendoza
Corrección y edición:
Dr. J. Ildefonzo Arocha Rodulfo
Diagramación y portada:
Gerardo Hernández B.
Depósito legal:
DC2017000295
Todos los derechos reservados,

Sociedad Venezolana de
Hematología
Esta publicación ha sido posible

gracias a una colaboración de
Productos Roche S.A.
LINFOMA
NO
HODGKIN
Primer Consenso
Venezolano 2016
Índice
Prólogo.......................................................................................................... VIII
Sección 1. Generalidades
1. LNH Aspectos Histológicos ....................................................... 1

Dra. María Esther Guevara, Dra. Marie Laurie García
2. LNH Aspectos Terapéuticos de Radioterapia ................... 8

Dra. Sara Ott, Dra. Belkys López, Dra. Sandra López
3. Situaciones Especiales: En el adulto mayor,

VIH, síndrome de vena cava superior,
Hepatitis B y C, embarazo .......................................................... 14
Dra. Leslie González
Sección 2. LNH Folicular
4. Estadiaje y Factores Pronósticos .............................................. 25

Dr. Joaquín Inaty
5. Tratamiento de los estadios tempranos ............................... 31

Dra. Marisela Morales
6. Tratamiento de los estadios avanzados ............................... 36

Dra. Damelis Chiquin
7. Tratamiento de recaídas y casos refractarios ..................... 40

Dr. Juan Carlos Serrano
8. Estrategias de mantenimiento .................................................. 49

Dra. Carolina Reboso
9. LF Trasplante ..................................................................................... 55
Dr. Tito Rincón
IV
10. LF imágenes. PET/CT .................................................................. 63

Dra. Aisa Manso
11. LF Nuevas estrategias ................................................................... 65

12. Esquemas Terapéuticos ............................................................... 74
Sección 3. LNH Células del Manto

Dra. Aixa Muller
14. Tratamiento pacientes “fit” < 65 a ........................................... 86

15. Tratamiento pacientes “No fit” > 65 a ................................... 95


17. Mantenimiento ................................................................................. 103

18. LCM trasplante ................................................................................. 107

Dra. Marcos Hernández
19. LCM imágenes .................................................................................. 112

Dra. Aisa Manso
20. LCM Nuevas Estrategias ............................................................. 114

Dr. Carlos Mendoza
21. Esquemas Terapéuticos ................................................................ 119

V
Sección 4. LNH Difuso Células Grandes B-NOS

23. Tratamiento Estadios Tempranos ............................................ 128

24. Tratamiento Estadios Avanzados ............................................ 134

Dra. Aixa Müller

26. DCGB Trasplante ............................................................................. 147

Dr. David Sumoza
27. DCGB Imágenes. PET/CT .......................................................... 155

Dra. Aisa Manso
28. Nuevas estrategias .......................................................................... 159

Dra. Mercedes Prieto
29. Esquemas terapéuticos ................................................................. 166

Colaboradores (Orden alfabético)

Adjunto al Departamento de Linfomas del Instituto de Oncolgía y Hematología,
Universidad Central de Venezuela. Comisión Nacional de Linfomas. Caracas
Dra. Marie Laure García

Jefe de la Sección de Hemopatología. Instituto Anatomopatológico Dr. José O´Daly.
Universidad Central de Venezuela.
Dra. Leslie D. González G.

Hematología Oncología 360 CSS, ARSUVE, Centro Médico Docente La Trinidad
(CMDLT), Caracas.
Dra. María Esther Guevara

Anatomía Patológica, Clínica La Floresta, Caracas.
Dr. Marcos Hernández

Jefe de la Unidad de Trasplante del Complejo Hospitalario Enrique Tejera (CHET),
Valencia. Estado Carabobo.
Dr. Joaquín Inaty Lamillo

Instituto Clínico La Florida / Unidad de Quimioterapia, Clínica Briceño Rossi. Caracas
Dra. Belkys López

Médico Adjunto al Servicio de Radioterapia del CMDLT e Instituto Médico La Floresta,
Grupo GURVE (Grupo Urdaneta-Vera). Caracas.
Dra. Sandra López

Grupo GURVE. Caracas.
Dra. Aisa Manzo

Adjunto de la Unidad de Medicina Nuclear del Hospital Universitario de Caracas.
Universidad Central de Venezuela. Jefe de Servicio de Medicina Nuclear del Centro
Médico Docente La Trinidad, Caracas.
Dr. Carlos Mendoza

Profesor en la Facultad de Medicina de la Universidad de Los Andes (ULA)
Hematólogo del Centro Integral de Hematología y Oncológica Médica (CIMHO). Mérida

Jefe del Departamento de Linfomas del Instituto de Oncología y Hematología del
MSPP. Universidad Central de Venezuela. Caracas.
VII
Dra. Aixa Müller de Soyano

Médico Hematólogo Clínica El Ávila. Miembro de la Academia Nacional de Medicina.
Caracas.
Dra. Sara Ott

Grupo GURVE. Caracas.

Médico Hematólogo. Clínica Santiago de León. Caracas
Profesora de la Facultad de Medicina. Universidad Central de Venezuela.

Oncólogo Médico. Clínica Santa Sofía. Caracas
Dr. Tito Rincón

Médico Hematólogo. Adjunto del Hospital Universitario de Maracaibo, Hospital Clí-
nico de Maracaibo, Estado Zulia.
Dr. Juan Carlos Serrano

Jefe del Departamento de Medicina Interna del Hospital Dr. Patrocinio Peñuela Ruíz
del IVSS, San Cristóbal y del Centro Clínico San Cristóbal, Estado Táchira.
Dra. Rosa Somoza

Médico Adjunto y Honorario de la Comisión Nacional de Linfomas. Caracas.
Dr. David Sumoza

Attending Physician Division of Hematology/Oncology Cook County Health & Hos-
pital System. Chicago, USA.

Jefe de la Unidad Hematología Oncología 360. Comisión Nacional de Linfomas.
Clínica Santa Sofía, Caracas.
Prólogo
En los últimos 5 a 10 años hemos experimentado avances signi-

ficativos en el diagnóstico y tratamiento de los trastornos linfo-
proliferativos. En histologías indolentes tipo Linfomas No
Hodgkin (LNH) Folicular, por ejemplo, nuevos marcadores
biológicos y del microambiente celular contribuyen a establecer
patrones de mejor sobrevida o chance de menor recaída, sólo
con la valoración de la pieza histológica en el diagnóstico inicial
(patrón rico en macrófagos y en linfocitos T, mejor pronóstico
evolutivo). Así mismo, contamos con nuevos marcadores gené-
ticos y moleculares capaces de predecir riesgo (por ej., FLIPI-M7),
y por último estrategias terapéuticas novedosas, que asociadas
a modalidades de mantenimiento, son capaces de prolongar la
supervivencia libre de progresión (SLP) sin utilización de qui-
mioterapia alguna (esquema terapéutico R2) 1.
En histologías indolentes del tipo LNH de Células del
Manto, la adaptación del MIPI clínico al MIPI-b (biológico),
incorporando Ki-67 para definición de riesgo, así como el es-
tablecimiento de la terapia de consolidación en primera remi-
sión con trasplante de células progenitoras hematopoyéticas
autólogas, han marcado una diferencia de sobrevida impor-
tante que hoy día sobrepasa los 10 años. Por otro lado, la do-
cumentación de enfermedad residual mínima (ERM), bien por
PET/CT o por técnicas moleculares (secuenciación), y la admi-
nistración de estrategias de mantenimiento ha logrado impac-
tar la SLP y SG en una histología previamente considerada de
pronóstico tremendamente adverso.
Por último, en LNH Difuso de Linfocitos B Grandes No
Especificado de otra manera DCGB–NOS también hemos lo-
grado progreso sustancial. Sin embargo, está claro que aunque
la mayoría de los pacientes se pueden curar con R-CHOP (al-
rededor del 65%), un 25% sufrirá una recaída después de una
respuesta inicial positiva, y entre un 10% a 15% adicional, su-
frirá enfermedad refractaria primaria con progresión o recaída
dentro de los 3 meses siguientes al tratamiento.
En este sentido ha sido de vital importancia nuestra com-
prensión de la patogénesis molecular de los linfomas B, su
IX
origen celular, así como sus mutaciones o reordenamientos

concomitantes, pues la curación potencial es mayor en los
DCGB-NOS del tipo centro germinales, sin reordenamientos
mutacionales del MYC y/o Bcl2/Bcl-6 (linfomas doble o triple
mutados) ni sobreexpresión de MYC + BCL2 (doble expresores)
que en los no centro germinales (NO CG) o de células B acti-
vadas (ABC), y ello hoy día tiene implicaciones terapéuticas
muy importantes. Simultáneamente, la aparición de un gran
número de nuevos agentes terapéuticos que explotan estruc-
turas dianas diversas, como nuevas vías de señalizaciones
intracelulares, antígenos de superficie diferentes y/o estructu-
ras blanco en el microambiente celular, constituyen una pro-
mesa de cambio hacia mejoría de sobrevida en el corto plazo.
La asignación de riesgo, hasta ahora ejecutada a través del
IPI score, no constituye una herramienta suficiente para la
valoración de riesgo para la recaída en esta histología, sobre
todo en los pacientes de alto riesgo. En una publicación recien-
te del grupo oncológico americano del suroeste (SWOG)2, los
pacientes con IPI score de riesgo intermedio/alto y alto, que
respondieron a R-CHOP inicial, fueron asignados al finalizar
su tratamiento y al azar, a consolidación con dosis altas de
quimioterapia y trasplante autólogo en primera remisión. Si
bien se observó una mejora en la SLP con el trasplante tempra-
no, la SG para toda la cohorte trasplantada no mejoró. Por ello,
de cara al futuro, la adaptación de la terapia a nuevos marca-
dores de riesgo biológico así como la incorporación a nuestros
esquemas convencionales de terapias blanco más modernas,
puede ser un enfoque futuro más eficaz.
El Primer Consenso Venezolano de Linfomas No Hodgkin
2016 es un esfuerzo de actualización para tres histologías en
particular: LNH Folicular, LNH de Células del Manto y LNH
de DCGB-NOS.
Ha sido un trabajo ejecutado por un grupo de expertos en
el área de linfoproliferativos que contempló la revisión y ac-
tualización de la literatura publicada, escogencia de la litera-
tura representativa, discusión de aspectos controversiales,
hasta llegar a conclusiones protocolizadas.
En este Primer Consenso Nacional de LNH encontraremos
datos y conclusiones de los estándares internacionales en lo que
X
a estas tres histologías de LNH se refiere, estableciendo norma-

tivas diagnósticas y estrategias terapéuticas para ser conside-
radas como Protocolos Nacionales. Pero también encontraremos
en él, estrategias y consideraciones terapéuticas oncológicas
que hemos creído tienen una necesidad de aplicación actual y
de urgencia, debido a la situación de emergencia de salud que
atraviesa Venezuela para el año 2016, aún cuando las mismas
no sean estrictamente un estándar internacional. Estas premisas
nacionales, están destacadas en cada capítulo, como Mensajes
Claves, y deberán ser sometidas a revisión anual por este gru-
po de expertos, para la consideración de modificaciones pun-
tuales, eventuales y/o permanentes.
El ejercicio de ciudadanía responsable comienza por la
necesidad de formación y actualización personal, pero también,
por la necesidad de lograr unificar esfuerzos médicos, criterios
diagnósticos y terapéuticos que contribuyan a mejorar la cali-
dad de la salud y atención médica nacional. Este es nuestro
compromiso.
Referencias
1. Leonard J, Jung S-H, Johnson JL, et al. CALGB 50401: A randomized trial of lenali-
domide alone versus lenalidomide plus rituximab in patients with recurrent follicular
lymphoma [abstract]. J Clin Oncol. 2012;30:Abstract 8000.
2. Autologous transplantation as consolidation for aggressive non-Hodgkin’s lymphoma.
Stiff PJ, Unger J.M, Fisher R.I et al: New Eng J Med 2013 Oct 31;369(18):1681-90.
Dra. María Alejandra Torres

Coordinadora del Primer Consenso Venezolano
de Linfoma no Hodgkin
C CI Ó N
1
SE
Generalidades
1. LNH Aspectos histológicos

Dra. Marie Laure García, Dra. María Esther Guevara
Linfoma folicular (LF): Anatomía patológica 1,2,3,4,8
Definición
• Neoplasia linfoproliferativa de linfocitos B centrogermina-
les, típicamente centrocitos/centroblastos en proporción
variable que, usualmente tiene un patrón folicular al menos
focal. La presencia de áreas difusas, constituidas por célu-
las grandes centroblásticas correspondientes a zonas de
linfoma difuso de linfocitos B grandes está contemplada en
la clasificación.
Clasificación
Grado Definición
Grado 1-2 (bajo) 0-15 centroblastos por campo (cma)
Grado 1 0-5 centroblastos por cma
Grado 2 6-14 centroblastos por cma
Grado 3 >15 centroblastos por cma
3A Centrocitos presentes
3B Sábanas sólidas de centroblastos
Patrones Proporción de patrón folicular
Folicular >75%
Folicular y difuso 25-75%
Focalmente folicular <25%
Difuso 0%
Las áreas difusas que contienen >15 centroblastos por cma se reportan como áreas
de LDCGB con linfoma folicular grado 1 o 2, grado 3A o 3B según sea el caso.
2
Variantes
Tipo pediátrico
• Ocurre típicamente en varones con compromiso de ganglios
linfáticos cervicales, anillo de Waldeyer o el testículo. Mor-
fológicamente se caracteriza por la presencia de folículos
grandes expandidos, con abundantes centroblastos, típica-
mente grado 3. Además expresa BCL-6 y CD10, pero el
BCL-2 es negativo y co-expresa CD43.
Linfoma de linfocitos B grandes con reordenamiento de IRF4

• Más común en niños y adultos jóvenes. Anillo de Waldeyer
y ganglios linfáticos cervicales. Estadio bajo. Puede tener
patrón folicular, folicular y difuso, o puramente difuso seme-
jando a un Linfoma folicular grado 3B o un LDCG. Expresión
intensa de IRF4/MUM-1.
Linfoma folicular tipo duodenal

• Es una de las presentaciones extranodales más frecuentes.
El sitio más común es el duodeno, específicamente en la
segunda porción. Se presenta como múltiples pólipos sési-
les, pequeños como hallazgo incidental durante un estudio
endoscópico. Las características morfológicas, fenotípicas
y genéticas son similares a las observadas en el LF nodal,
con expresión de BCL-6, CD20 y BCL-2. Proceso localizado
con poco riesgo de diseminación.
Neoplasia Intrafolicular (Neoplasia folicular in situ):

• Se define como la presencia de algunos folículos que expresan
BCL-2 en un ganglio linfático de apariencia reactiva. Un 40%
de los pacientes con este hallazgo tienen LF en otros ganglios
simultáneamente o posteriormente durante el seguimiento.
Linfoma folicular predominantemente difuso

con deleción 1p36
Inmunofenotipo
• Los linfocitos B centrogerminales expresan antígenos pan
B como el CD20, CD79a y Pax-5.
3
• La mayoría expresa la proteína asociada al centro germinal

CD10.
• Expresa invariablemente BCL-6 en una proporción de las
células neoplásicas tanto en los folículos como fuera de ellos.
• Es típicamente CD5 y CD43 negativos.
• No expresa IRF4/MUM-1. Este marcador se expresa sólo
en algunos casos de LF grado 3 que carecen de expresión
de CD10.
• El BCL-2 se expresa en 75% de los casos, la frecuencia de
expresión del mismo es mayor en el LF grado 1 y 2 y es
menor en el LF grado 3.
• La mayoría de los casos de LF de bajo grado tienen bajo
índice de proliferación nuclear <15%. Sin embargo, casos
raros tienen alta fracción de proliferación (>40%) y son más
característicamente grado 3.
Linfoma de células del manto (LCM) 1,2,5,8
• Neoplasia de linfocitos B compuesta de células linfoides

monomórficas pequeñas a intermedias con núcleo irregular
semejante a un centrocito. Incluye neoplasia de células del
manto in situ.
Patrones arquitectónicos
a. Del Manto
• Caracterizado por la expansión del manto folicular rodean-
do a un centro germinal pequeño y comprimido. Este patrón
puede estar asociado con preservación parcial de la arqui-
tectura ganglionar.
b. Nodular
• Caracterizado por múltiples nódulos sólidos, algunos con-
fluentes, sin evidencia de centros germinales residuales, re-
presentando la contraparte maligna de los folículos primarios.
c. Difuso
• Borrado progresivo de los nódulos por la confluencia de
los mismos con sustitución de los folículos remanentes por
las células neoplásicas.
4
Variantes Citológicas
a. Clásica (común o típica)

• Caracterizada por la proliferación monótona de células
linfoides pequeñas a intermedias con escaso citoplasma.
b. De células pequeñas
• Predominio de linfocitos pequeños con núcleo redondo.
Esta variante es difícil de distinguir del linfoma linfocítico
pequeño.
c. Blastoide
• Variante más agresiva. Con morfología monótona de célu-
las de aspecto blástico que recuerdan linfoblastos, con ín-
dice mitótico alto.
d. Pleomórfica
• Células grandes de núcleos ovales a irregulares. Nucléolo
prominente.
Subtipos de LCM
IgHV no mutado SOX11+.
IgHV mutado SOX11- (LCM indolente leucémico no nodal).
Inmunofenotipo
• Marcadores B: CD20, CD79a positivos.
• Coexpresión de CD5 y CD43, con CD23 negativo.
• Marcadores como el BCL-6 y CD10 son negativos, aun
cuando expresan BCL-2.
• Marcaje con Ciclina D1 permite el diagnóstico de manera
inequívoca.
• Una alta proporción de células Ki-67 positivas (>40% a 60%)
constituye un indicador pronóstico adverso. Su determinación
es indispensable ya que hoy día forma parte del MIPI-b
(factor pronostico biológico).
Linfoma difuso de células grandes B (LDCGB) 1,2,6,7,8

• Proliferación difusa de células neoplásicas intermedias a
grandes, con núcleo que es igual o mayor a un histiocito y
más de dos veces el tamaño de un linfocito.
5
Variantes morfológicas
• LDCG NOS (incluye el doble-expresado, que coexpresa
MYC y BCL-2).
• La expresión de CD30 es un blanco potencial para nuevas
terapias.
• Centroblástica.
• Inmunoblástica.
• Anaplásica.
• Variantes Poco Frecuentes.
Estas variantes morfológicas no tienen implicaciones pro-

nósticas, salvo la variante inmunoblástica, la cual debe ser
consignada en el reporte histopatológico.
Subtipos moleculares
• Centro Germinal (GCV).
• Célula B Activada (ABC).
Subtipos inmunohistoquímicos
Centro Germinal
• Que expresa BCL-6, CD10 y no expresa IRF/MUM-1.
Linfocito B no germinal
• Que puede expresar BCL-6, expresa IRF/MUM-1 y no ex-
presa CD10, esto según el algoritmo propuesto por Hans
en 2004 o por Choi en 2009.
LDCGB subtipos histológicos

• LDCGB rico en linfocitos T e histiocitos.
• LDCGB Primario del SNC.
• LDCGB Primario Cutáneo de la Pierna.
• LDCGB EBV+ NOS.
• Úlcera mucocutánea EBV+.
• LDCGB Primario mediastinal o tímico.
• LDCGB Intravascular.
• LDCGB Asociado con Inflamación Crónica.
• Granulomatosis Linfomatoide.
• LDCGB ALK-1 +.
6
• LINFOMA Plasmablástico.
• LDCGB HHV-8+ Asociado con enfermedad de Castleman
Multicéntrica.
• LDCGB de efusión primaria.
• Desorden linfoproliferativo germinotrópico asociado con
HHV-8 y EBV.
Casos indefinidos (Borderline)

• Linfoma de linfocitos B de alto grado con reordenamiento
de Myc, BCL-2/BCL-6.
• Linfoma de linfocitos B de alto grado NOS.
• LNH de linfocitos B inclasificable con Características Inter-
medias Entre LDCGB y Linfoma de Hodgkin Clásico.
A
Nuevo Algoritmo
+ ABC (3 casos) (todos con GEP)
MUM1 (≥ 80%)
– GCB (27 casos) (todos con GEP)
+
GCB (12 casos) (1/12 ABC por GEP)
GCET1 (≥ 80%) +
+ ABC (19 casos)
–
CD10 (≥ 30%) FOXP1 (2/19 GCB por GEP)
+ (≥ 80%)
– BCL6 – GCB (10 casos)
(monoclonal) (3/10 ABC por GEP)
(≥ 30%)
– ABC (13 casos)
(todos determinados
por GEP)
Figura 1: El nuevo
B algoritmo de Hans. El
Algoritmo de Hans nuevo algoritmo inmu-
nohistoquímico (IHQ)
(A) usa cinco marcado-
GCB (29 casos) (2/29 ABC por GEP)
+ res con concondarcia
en 78 de 84 casos (93%)
+ No GCB (14 casos) cuando es comparado
CD10 (≥ 30%)
(4/14 GCB por GEP)
con la clasificación del
MUM1
+ perfil de expresión ge-
– (≥ 30%)
BCL6 nética (GEP), conside-

– GCB (12 casos)
(policlonal) rando que el algoritmo
(≥ 30%) (1/12 ABC por GEP)
de Hans (B) tuvo una
concordancia en 72 de
–
84 casos (86%) en el
No GCB (29 casos)
mismo conjunto de pa-
(5/29 GCB por GEP) cientes. 6,7
7
Mensajes clave
• En LNH DCGB el algoritmo de Hans es indispensable

(Consenso Venezolano de LNH 2016).
• LNH DCGB requiere inmunohistoquímica central en
Caracas, obligatoria, para definición de origen celular (CG
vs. no CG) por que ello impacta pronóstico y tiene impli-
caciones terapéuticas diferentes de acuerdo a histología.
• LNH de Células Manto requiere siempre determinación
por inmunohistoquimica de Ciclina D1 y Ki-67 pues hoy
día este último forma parte del nuevo MIPI-b (EHA 2016).
Referencias
1. Jaffe ES, Harris NL, Vardiman JW, Campo E. Hematopathology. 1st ed.Elsevier Saun-
ders St. Louis, Missouri . 2011.
2. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, et al. WHO Classification of
tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. IARC: Lyon 2008.
3. Roh J, Huh J, Park CS. Primary Follicular Lymphoma of the Duodenum: A Case Report.
J Pathol Transl Med. 2016 May 9. doi: 10.4132/jptm.2016.01.27.
4. Ganaphathi KA, Pittaluga S, Oreofe OO, et al. Freedman AS, Jaffe ES. Early lymphoid
lesions: Conceptual, diagnostic and clinical challenges. Haematologica. 2014
Sep;99(9):1421-32.
5. Narurkar R, Alkayem M, Liu D. SOX11 is a biomarker for cyclin D1negative mantle
cell lymphoma. Biomarker Research 2016 Mar 3;4:6.
6. Hans CP, Weisenburger DD, Greiner TC, Gascoyne RD, Delabie J, Ott G, et al. Con-
firmation of the molecular classification of diffuse large B-cell lymphoma by immu-
nohistochemistry using a tissue microarray. Blood 2004; 103: 275-282.
7. Choi WW, Weisenburger DD, Greiner TC, Piris MA, Banham AH, Delabie J et al. A
New Immunostain Algorithm Classifies Diffuse Large B-Cell Lymphoma into Molecu-
lar Subtypes with High Accuracy. Clin Can Res. 2009; 15: 5494-5502.
8. Swerdlow SH, Campo E, Pileri SA, Harris NL, Stein H, Siebert R et al. The 2016 revision
of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms. Blood.
2016;127(20):2375-90.
8
2. Linfomas no Hodgkin
Aspectos terapéuticos de la radioterapia
Dra. Sara Ott, Dra. Belkys López, Dra. Sandra López
Introdución
• La radioterapia (RT) es frecuentemente utilizada en los
linfomas malignos y ha sido responsable de curaciones
tempranas. Puede ser administrada como tratamiento pri-
mario de los LNH indolentes, como consolidación posterior
a tratamiento sistémico, tratamiento de rescate o paliativo.
• La RT aumenta el control local y regional en combinación
con los tratamientos de quimioterapia e inmunoterapia en:
a. Estadios tempranos.
b. Pacientes seleccionados con enfermedad voluminosa y
extranodal.
c. Enfermedad avanzada y LNH agresivos.
• Ha habido un aumento en la sobrevida de los pacientes con
LNH con las mejoras terapéuticas, por lo que es importan-
te tomar en cuenta los efectos secundarios de los tratamien-
tos en la calidad de vida y en la supervivencia.
• Es importante administrar RT para mantener una alta tasa
de control local por largo tiempo, minimizando la exposición
a la radiación de los tejidos sanos adyacentes.
• Las técnicas de radioterapia avanzada apoyadas en las imá-
genes nos han permitido disminuir el tamaño de los campos
de radiación con menor efecto tardío sobre los órganos a
riesgo (OAR), y optimizando la dosis en el volumen blanco.
Sin compromiso del control local de la enfermedad1,2,3.
Volúmenes de tratamiento3
• GTV (Gross Tumor Volume): Volumen tumoral macroscópico,
órgano o estructura comprometido por linfoma, definido por
la imagen radiológica (TC, RM, PET/CT) pre tratamiento o la
enfermedad residual post tratamiento, quimioterapia o cirugía.
• CTV (Clinical Tumor Volume): Volumen clínico, que compren-
de el GTV más los sitios potenciales de enfermedad subclínica.
• ITV (Internal Tumor Volume): Es el CTV más un margen aso-
ciado al movimiento de la lesión, utilizado para tumores en
áreas de mayor movimiento como pulmón y abdomen superior.
9
• PTV (Planing Target Volume): Volumen de planificación,

es una expansión adicional al CTV o ITV que toma en cuen-
ta las variaciones del posicionamiento y/ o angulaciones
de los haces de radiación.
• OAR (Órganos A Riesgo): Estructuras críticas normales que
pueden manifestar efectos adversos por la radiación, usual-
mente dependientes de la dosis de RT. Histogramas dosis
volumen.
Campos de radiación 4,5
• Campo afecto (Involved Field RT, IFRT): Se administra RT

sólo a las áreas del cuerpo comprometidas por linfoma,
incluye la región ganglionar completa.
• Campo extendido (Extended Field RT, EFRT): Grandes
campos de RT que incluyen el área afecta y las zonas adya-
centes. Se utiliza solo para LNH indolentes donde se va a
administrar RT como modalidad única.
• Sitio afecto (Involved Site RT, ISRT): Incluye la extensión
original de la enfermedad con un margen que cubra las
limitaciones de la imagen y enfermedad específica.
• Ganglio afecto (Involved Node RT, INRT): Incluye solo los
ganglios comprometidos inicialmente.
Planificación de la radioterapia1,2
• Es ideal la valoración por el radioterapeuta oncólogo antes
del inicio de la quimioterapia.
• Adquirir imágenes de Tomografía y PET/CT pre quimio-
terapia en posicionamiento del tratamiento.
• Tomografía de simulación con doble contraste, protocolo
de radioterapia, el cual amerita el uso de inmovilizadores
para mantener el posicionamiento (soportes, máscaras,
colchones, etc.). Los cortes deben ser de 3 a 5 mm.
• Fusión de imagen pre y post tratamiento para delimitación
de los volúmenes descritos previamente. Respetando el
límite cráneo-caudal inicial de la enfermedad.
• Planificación en 3D con técnicas conformada, IMRT (Inten-
sidad Modulada) y VMAT (Arcos Dinámicos), tomando en
cuenta las dosis de tolerancia de los OAR y evaluando las
curvas de histograma dosis-volumen.
10
• Aprobación del plan.

• Placas de verificación del campo periódicamente.
Linfoma no Hodgkin difuso de células

grandes B-NOS
Estadios precoces
• Los pacientes con enfermedad limitada y riesgo favorable,
pueden ser tratados con 3 ciclos de R-CHOP y radioterapia
al IFRT 30-36 Gy o 4-6 ciclos de R-CHOP con radioterapia,
si el paciente tiene respuesta parcial (40-50 Gy). Las tasas
de sobrevida global (SG) a los 5 años con tratamiento com-
binado más radioterapia 82% vs. 75% sin radioterapia y a
los 10 años, 64% vs. 55%, p <0,0016,7.
• SWOG 0014 Study: 3 ciclos de R-CHOP más IFRT en pa-
cientes con al menos un factor adverso (estadio II no volu-
minoso, mayor de 60 años, estado funcional o PS 2, aumen-
to del LDH) tienen una sobrevida libre de progresión (SLP)
a los 4 años de 88% y SG 92%8.
• Los pacientes con enfermedad voluminosa, más de 10 cm
o enfermedad extranodal, son considerados de mal pronós-
tico y deben recibir radioterapia posterior a los 6 ciclos de
R-CHOP, ya que disminuye la tasa de recaída y mejora la
sobrevida global. El rituximab disminuye, pero no elimina
el efecto adverso que produce la enfermedad voluminosa6.
• SEER Medicare9 evaluó paciente mayores con estadio I-II,
comparó 3 ciclos R-CHOP más RT vs. 6-8 ciclos R-CHOP,
hubo disminución de la toxicidad, especialmente cardíaca,
menor uso de terapia de segunda línea en el grupo de RT,
con sobrevida global comparable.
Estadios avanzados
• El estudio RICOVER 6010 demostró que los pacientes con
enfermedad voluminosa con o sin compromiso extranodal
se benefician de 36 Gy IFRT posterior a 6 ciclos de R-CHOP.
Hay aumento significativo de la sobrevida libre de evento
(SLE) a 3 años (80% vs. 54%), de la sobrevida libre de pro-
gresión (88% vs. 62%) y de la sobrevida global (90% vs. 65%).
11
• Italian Lymphoma Study Group6 evaluó 216 pacientes, 65%

estadios III y IV, que recibieron 6 ciclos de R-CHOP e IFRT,
demostrando que los pacientes con respuesta completa (RC)
tienen mejor SLE con radioterapia (88% vs. 59%) y mejor
sobrevida global (91% vs. 79%).
• Held y colaboradores11 demostraron que los pacientes con
compromiso óseo que obtienen (RC), respuesta completa
no confirmada (RCu) o respuesta parcial (RP) posterior a
inmunoterapia y reciben RT a los sitios óseos afectos (36 Gy)
tienen mejor SLE 75% vs. 36% y sobrevida global 86% vs.
71% que los tratados sólo con terapia sistémica.
Síndrome de vena cava superior (SVCS)

• Emergencia oncológica que a veces amerita cambios en los
esquemas de tratamiento. Generalmente el paciente no
tiene diagnóstico histopatológico, por lo que se administran
2-3 dosis de radioterapia descompresiva de 3 Gy. Se decide
el resto de la terapéutica según resultado de biopsia.
LNH folicular. Enfermedad limitada

• Se aplica radioterapia como modalidad única de tratamien-
to en enfermedad estadio I o II de bajo grado, 30-40 Gy en
campo extendido o limitado, alcanzando una sobrevida
libre de enfermedad a los 10 años entre 40%-50%, con una
sobrevida global entre 50%-80%12. Reportes recientes mues-
tran que la RT puede ser igualmente efectiva y menos
tóxica con campos y dosis más bajas de 24 Gy, sin embargo,
se observan mayores recaídas fuera del campo de radiación,
por lo cual actualmente se plantea el tratamiento combina-
do de radio y quimioterapia o inmunoterapia13.
• En los estadios II voluminosos, III y IV la radioterapia está
indicada de forma paliativa. ISRT 4-30 Gy con o sin trata-
miento sistémico para alivio de los síntomas2.
Linfoma de células del manto

• Hay pocos datos. El uso de quimioterapia y radioterapia
de consolidación reduce el riesgo de muerte al comparar
con monoterapia en estadios tempranos I y II. La SG a 3
años con quimioterapia 67,8%; con radioterapia 72,4% y
12
quimio-radioterapia 79,9% (p <0,001). Dosis de radioterapia

30 - 36 Gy2,14.
Enfermedad refractaria y recurrente

• La radioterapia a los sitios de enfermedad recurrente o refrac-
taria puede mejorar el control local. Los pacientes que no sean
candidatos a trasplante con progenitores hematopoyéticos
(TPH) pueden recibir altas dosis de radioterapia (55 Gy). Se
administra RT paliativa para alivio de los síntomas o control
local1. En caso de enfermedad recurrente o residual se puede
administrar radioterapia 30 Gy a 40 Gy pre o post TPH2.
Mensajes claves. Resumen de dosis

• Linfoma Difuso de Células Grandes B:
– Como consolidación luego de inmunoquimioterapia y
cuando esté considerado RC: 30-36 Gy (enfermedad
voluminosa previa, algunas zonas extranodales).
– Complementario luego de RP: 40-50 Gy (individualizar
terapia, las respuestas parciales a Qt en agresivos sue-
len requerir más QT).
– RT para enfermedad refractaria o pacientes que no
pueden recibir quimioterapia: 40-55 Gy.
• Linfoma Folicular: puede tratarse solo con RT estadios I
o II de bajo grado 30-40 Gy. Considerar dosis más bajas
de RT si se asocia QT.
• Linfoma de células del manto: 30-36 Gy.
• Paliativo: 4-30 Gy.
• Compromiso óseo en los linfomas B debe ser tratado con
RT (36 Gy) aún con RC.
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14
3. Linfoma no Hodgkin. Situaciones especiales:

En el adulto mayor, VIH, síndrome de
vena cava superior, hepatitis B y C, embarazo
Dra. Leslie D. González G.
3.a. En el adulto mayor

• Un tercio de LNH DCGB ocurre en pacientes mayores de
75 años con una media de edad de 65 años1.
• La estrategia terapéutica no debe ser cambiada solo debido
a la edad, sino por un juicio clínico multidisciplinario.
• La capacidad de reserva medular disminuye con la edad,
y por tanto la mielotoxicidad asociada con esquemas de
quimioterapia estándar es mayor2.
• La escogencia del esquema de quimioterapia debe estar
basada individualmente según el índice pronóstico ajusta-
do con la edad, estado funcional (performance status) y
comorbilidades3.
• La terapia de soporte con antibióticos y antifúngicos profi-
lácticos, así como el uso de factor estimulante de la colonia
de granulocitos (FEC-G) son de estricta necesidad en este
grupo vulnerable1.
• La morbilidad/mortalidad relacionada con el tratamiento
en estos casos puede ser reducida con una “prefase” que
consiste en prednisona oral 100 mg por 7 días con o sin
vincristina 1mg bolus, stat1.
• En el adulto mayor con un buen estado funcional y sin
comorbilidades significativas o controladas (paciente “fit”)
con enfermedad localizada, lo recomendado son 6 ciclos
con R-CHOP 214.
• El esquema R-miniCHOP ofrece eficacia y seguridad al pa-
ciente mayor de 80 años. El mismo consiste en: Rituximab
375 mg/m2 de superficie corporal (SC) día 0 o 1, ciclofosfa-
mida 400 mg/m2 SC día 1, doxorubicina 25 mg/m2 SC día 1,
vincristina 1mg día 1, prednisona 40 mg/m2 SC días 1 a 55.
• Se reconoce a la HTA como el factor preexistente más im-
portante para la aparición temprana de disfunción sistólica
ventricular izquierda6.
• Con el objetivo de estimar el riesgo o el desarrollo de com-
plicaciones cardíacas secundarias al uso de quimioterapia
15
cardiotóxica, se recomienda solicitar troponina, péptido

natriurético de origen cerebral (BNP) y ecocardiograma
bidimensional inicialmente a todos los pacientes, previo
inicio de antraciclinas. En los pacientes con riesgo de car-
diotoxicidad: Troponina y BNP con cada ciclo y ecocardio-
grama cada 2 ciclos con posterior control a los 6 meses, 12
meses y 24 meses posterior a la culminación de tratamiento7,8.
• El uso de antraciclinas está contraindicado en el adulto
mayor con función cardíaca alterada, fracción de eyección
del ventrículo izquierdo (FEVI) menor a 50% y/o disminu-
ción de la FEVI ≥10% del valor basal. Se ha recomendado
el cambio por etopósido a dosis de 150 mg/m2 SC, el uso
de doxorubicina liposomal pegilada o el esquema con ben-
damustina y rituximab (BR)9,10.
• La terapia paliativa es lo más recomendable en el adulto
mayor no elegible a trasplante con células progenitoras
hematopoyéticas (TCPH) en recaída11.
• La terapia paliativa de nuevo deberá ser instaurada basán-
dose en la terapia previa, tiempo de recaída, reserva medu-
lar, estado funcional o performance status y comorbilidades.
Algunas opciones son: Rituximab + gemcitabina + oxali-
platino (RGemOx), lenalidomida, BR, ciclofosfamida con
prednisona, radioterapia y esteroides11.
• La coexistencia de comorbilidades es común en el paciente
con cáncer y la misma aumenta con la edad, afectando
potencialmente las decisiones terapéuticas y el pronóstico,
lo que muchas veces constituye un cambio en las dosis y/o
esquemas no curativos en pacientes potencialmente cura-
bles debido a la falta de consenso ante la presencia de co-
morbilidades.
• En la búsqueda de estandarización en este sentido, se uti-
lizan las escalas de comorbilidades. Las más conocidas y
usadas en cáncer son: Charlson Comorbidity Index (CCI),
mide 19 aspectos de morbilidades asociadas y fue diseñada
para predecir mortalidad a 1 y a 10 años. El Cumulative
Index Rating Sacale for Geriatrics (CIRS-G), por Lin (1968),
modificado por Miller y renombrado en 1992 a CIRS-G
evalúa 14 sistemas corporales e identifica severidad, por lo
que es el más recomendado12.
16
• Los pacientes mayores de 80 años reciben comúnmente mo-

noterapia con rituximab o son observados (“watch & wait”).
• La anemia, síntomas B y el sexo masculino predicen una
menor sobrevida global en el paciente mayor de 80 años13,14.
3.b. Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH)

• En el paciente con VIH la incidencia de LNH es 100 veces
más alta que en la población general; y las histologías más
frecuentes son difuso de linfocitos B (DCGB) y linfoma de
Burkitt, constituyendo aún en la era de la terapia antiretro-
viral altamente efectiva (HAART, del inglés por highly ac-
tive antiretroviral therapy). Es la causa de muerte más común
en el paciente con VIH+15.
• El linfoma primario del sistema nervioso central (LPSNC)
y la infiltración extranodal tienen mayor incidencia en el
paciente con VIH, lo cual es de mal pronóstico; sin embar-
go, posterior a la HAART esta incidencia es cercana a la de
los pacientes inmunocompetentes (3%-5%). También suele
presentarse con invasión en el tracto gastrointestinal (estó-
mago, intestino delgado, región perianal)16.
• Se recomienda el uso concomitante de HAART y quimio-
terapia debido a tasas de respuesta significativamente
mayores, sin aumento de toxicidad y/o aumento de proce-
sos infecciosos asociados. Se sugiere evitar uso de zidovu-
dina por mielotoxicidad17,18.
• El estudio AMC 034 fase II, demostró que el uso de rituxi-
mab, doxorubicina, vincristina, ciclofosfamida y predniso-
na en modo infusional, (R-EPOCH) con HAART asociado,
tuvo mayor tasa de respuesta completa (RC) (73% vs. 55%)
sin incremento de riesgo de infección ó muerte asociada a
infección19.
• Los pacientes VIH positivos con linfomas indolentes cursan
con cuenta mayor de linfocitos T CD4+, mayor incidencia
de infiltración de médula ósea que su contraparte de linfo-
mas agresivos20.
17
3.d. Síndrome Vena Cava Superior (SVCS)

• Resulta de una obstrucción de este vaso, bien por compre-
sión extrínseca, trombosis o combinación de ambas.
• La primera causa es neoplásica (90%), siendo el LNH la
segunda más frecuente después del cáncer de pulmón21.
• Se clasifica según severidad (Yale University Thoracic Onco-
logy Program)22 en:
0: Asintomática
1: Leve
2: Moderada
3: Severa
4: Amenaza para la vida
5: Fatal
• Su tratamiento se divide en: 1) Terapia inicial de soporte,
la cual tiene como objetivo descomprimir la vía respiratoria
y el flujo sanguíneo en caso de alto riesgo de obstrucción,
y las primeras medidas son: Elevación de la cabeza, uso de
corticoesteroides y diuréticos. 2) Terapia definitiva de la
causa subyacente (LNH DCGB), quimioinmunoterapia y
posterior radioterapia de consolidación23.
• En cuanto a la radioterapia, aunque anteriormente se usa-
ba en cualquier etiología del SVCS, actualmente pocos casos
se ven en clasificación 3 a 4 que impida esperar el resultado
del estudio histopatológico y que no mejore con esteroides
a dosis alta en el caso del LNH DCGB, el cual es extraordi-
nariamente sensible a la terapia esteroidea y a la quimiote-
rapia. El cáncer de pulmón de células no pequeñas no es
quimiosensible y amerita radioterapia de inicio a 300 a 400
cGy y posteriormente fraccionamiento estándar 150 a 200
cGy, para un total de 4.000 cGy. Se observan respuestas
descompresivas a las 72 horas.
3.e. Hepatitis por Virus B (VHB)

• La infección crónica por el virus B de la hepatitis (VBH)
juega un rol importante en la aparición de LNH y su relación
biológica se encuentra en estudio.
• La infección oculta por VBH significa la persistencia del
genoma viral en la sangre y/o tejido hepático en paciente
con el antígeno de superficie del virus B de la hepatitis (HB-
18
sAg) negativo, con o sin anticuerpos anti-antígeno c (anti-HBc)

o anticuerpos anti-antígeno de superficie (anti-HBs) y los
pacientes en esta condición tienen riesgo de reactivación del
virus durante la inmunoterapia y/o quimioterapia24.
• En pacientes con estas condiciones, se recomienda el
uso terapia antiviral profiláctica con lamivudine25.
• La terapia con rituximab/quimioterapia puede aumen-
tar el riesgo de reactivación del VBH26.
• Durante la inmunoterapia de mantenimiento con ritu-
ximab en linfomas indolentes debe considerarse la
posibilidad de reactivación de la infección por VBH.
• En pacientes con serología reactiva para el HBsAg y el
anti-core (HBcAb), se debe iniciar tratamiento profilác-
tico 4 semanas antes de empezar el tratamiento (inmu-
no/quimioterapia).
• En pacientes HBcAb positivo, podría hacerse seguimien-
to con carga viral mensual, pero de no contar con este
recurso, es preferible administrar profilaxis.
• El tipo de medicamento antiviral a usar en hepatitis B
dependerá de la carga viral del paciente y el tiempo que
se estime que va a recibir quimioterapia; usualmente es
con lamivudina (si la carga viral <20.000 UI y/o trata-
miento <1 año) o entecavir (si la carga viral >20.000UI
y/o tratamiento >1 año) como en el caso de terapia de
mantenimiento de los linfomas indolentes27,28.
3.f. Hepatitis por Virus C (HVC)

• Se reconoce la relación del virus C de la hepatitis (VHC) con
LNH debido a la regresión de enfermedad tumoral posterior
a terapia antiviral con recaída de la enfermedad neoplásica
en asociación con suspensión de la terapia antiviral29.
• Las histologías de LNH mayormente asociadas con infección
por HCV son DCGB 62%, folicular 13% y marginal 11%.
• En el LNH DCGB está indicada la inmunoquimioterapia
estándar internacional (R-CHOP) seguido de terapia anti-
viral con interferón (IFN) alfa pegilado y ribavirina, no si-
multáneo debido a la mielotoxicidad asociada. Se debe
hacer el seguimiento cercano de la función hepática y el
manejo multidisciplinario en conjunto con hepatología30,31.
19
• El rituximab puede complicar estos casos debido a incre-

mento de hepatotoxicidad y/o reactivación del VHC.
• La remisión del linfoma indolente bien sea completa o
parcial está francamente asociada con la disminución de la
carga viral con terapia antiviral.
• Hermine y colaboradores establecieron firmemente el con-
cepto de tratamiento antiviral en pacientes con LNH indo-
lente usando monoterapia con IFN alfa32.
• Los nuevos esquemas de tratamiento para VHC (bocepra-
vir, telaprevir, ledispavir, paritrapevir, ritonavir, ombitasvir
y dasabuvir) y la probable eliminación del IFN que produ-
ce mielotoxicidad, pudieran permitir una disminución o
erradicación de la viremia más tempranamente además con
menor toxicidad, por lo que se está estudiando la posibili-
dad de tratar la infección por VHC previo o en asociación
con la quimioinmunoterapia30.
3.g. Embarazo
• Condición de gran compromiso ético médico y manejo
multidisciplinario donde las decisiones terapéuticas debe-
rán ser tomadas en relación con la edad gestacional, estadio
de la enfermedad y el consenso familiar.
• El LNH DCGB ocupa el 56% de los casos de LNH durante
el embarazo y debuta en estadios más avanzados (III y IV)
en el 40% de los casos en relación a su contraparte no rela-
cionada con el embarazo33.
• Infiltración extranodal. Alta incidencia en órganos gineco-
lógicos (mama, ovario y útero)33.
• Para los estudios de imágenes en el diagnóstico, se prefiere
combinación de ultrasonido (US), radiografía y resonancia
magnética nuclear (RMN), en sustitución del estándar to-
mografía computarizada (TC) o tomografía computarizada
por emisión de positrones PET/CT34,35.
• Si el diagnóstico se hace durante el primer trimestre de
embarazo, se recomienda tratamiento con metilpredniso-
lona y ciclofosfamida. El uso de antraciclinas deberá pos-
ponerse para después de la semana 20 de la gestación por
su alto efecto teratogénico36.
• Durante el segundo y tercer trimestre del embarazo, el
20
efecto de la quimioterapia estará relacionado con retardo

del crecimiento intrauterino (RCIU), parto de pretérmino
y bajo peso al nacer. La miopatía en el recién nacido (RN)
por antraciclinas es controversial37,38.
• El uso de rituximab durante el segundo y tercer trimestre
del embarazo parece ser seguro39,40,41.
• El tratamiento indicado para LNH DCGB durante el segun-
do y tercer trimestre del embarazo es para IPI bajo (ST I) 4
ciclos R-CHOP y para los IPI altos 6 ciclos R-CHOP, segui-
dos de radioterapia localizada de consolidación. El uso de
etopósido durante el embarazo no está establecido39,40.
• La profilaxis del SNC con altas dosis de metotrexate (MTX)
se reserva posterior a la resolución del embarazo37,38.
Mensajes Claves
Adulto mayor
• La estrategia terapéutica no debe ser cambiada solo debido
a la edad, sino por la de un juicio clínico multidisciplinario.
• La escogencia del esquema de quimioterapia estará basa-
da individualmente según el índice pronóstico ajustado a
edad, estatus performance y comorbilidades.
• Realizar ecocardiograma, troponina y BNP de inicio.
• Terapia de soporte con antibióticos y antifúngicos profi-
lácticos así como uso de FEC-G.
• Considerar prefase con prednisona oral 100 mg por 7 días
con o sin vincristina 1 mg bolus, stat.
• El paciente adulto mayor no elegible a TCPH en recaída
la terapia paliativa es lo más recomendable.
VIH
• En el paciente con VIH+ la incidencia de LNH es 100 veces
más alta que en la población general y las histologías más
frecuente son difuso de células grandes B (DCGB) y lin-
foma de Burkitt.
• Se recomienda el uso concomitante de HAART y quimiote-
rapia. Se sugiere evitar uso de zidovudina por mielotoxicidad.
• Se recomienda esquema EPOCH + rituximab, con terapia
de soporte.
21
Síndrome de vena cava superior

• Se clasifica según severidad en: 0-asintomática, 1-leve,
2-moderada, 3-severa, 4-amenaza la vida, 5-fatal por el
Yale University Thoracic Oncology Program.
• Su tratamiento se divide en: 1) Terapia inicial de soporte,
uso de corticoesteroides y diuréticos. 2) Terapia definitiva
de la causa subyacente.
• Radioterapia sólo en casos amenazantes de la permeabi-
lidad vía aérea clasificación 4 y 5. Dosis de 200 cGy con
mejoría a las 72 horas (3 dosis).
Hepatitis B
• Debe solicitarse serología VHB a los pacientes, previo
inicio de inmuno/quimioterapia.
• La infección oculta por VHB significa la persistencia del
genoma viral en la sangre y/o el tejido hepático, y los pa-
cientes en esta condición tienen riesgo de reactivación de la
infección viral durante la inmunoterapia y/o quimioterapia.
• El tipo de medicamento antiviral a usar en hepatitis B,
dependerá de la carga viral del paciente y del tiempo que
se estime que va a recibir quimioterapia.
Hepatitis C
• Debe solicitarse la serología para el VHC a los pacientes
previo inicio de inmuno/quimioterapia.
• En el LNH indolente está indicado tratar previamente la
infección por VHC ya que se observan altas tasas de remisión.
• En el linfoma agresivo se indicará el tratamiento de pri-
mera línea R-CHOP con monitoreo cercano de transami-
nasas y en conjunto con hepatología y posteriormente
tratar la infección por VHC.
• El advenimiento de nuevas drogas antivirales permitirá
el tratamiento previo o en conjunto, con menor toxicidad.
Embarazo
• Manejo multidisciplinario en el que las decisiones terapéu-
ticas deberán ser tomadas en relación con la edad gestacio-
nal, estadio de la enfermedad y el consenso familiar.
22
• Para el estudio de imagen diagnóstico, se prefiere combi-

nación de US, radiografía y RMN.
• Si es diagnosticada tempranamente durante el primer
trimestre de embarazo, se recomienda dosis de metilpred-
nisolona y ciclofosfamida.
• El uso de rituximab durante el segundo y tercer trimestres
de embarazo parece ser seguro.
• El tratamiento indicado para LNH DCGB durante el se-
gundo y tercer trimestres de embarazo es R-CHOP.
• La profilaxis del SNC con altas dosis de MTX se reserva
posterior a la resolución del embarazo.
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C CI Ó N
2
SE
Linfomas no Hodgkin foliculares (LF)
4. Estadiaje y factores pronósticos

Dr. Joaquín Inaty Lamillo
Estadiaje
• Sistema de estadificación clinicopatológico de Ann Arbor
modificado en la Conferencia de Costwolds1.
Estadiaje
I Solo una región ganglionar
II Dos o más regiones ganglionares del mismo lado del diafragma
III Regiones ganglionares a ambos lados del diafragma
IV Múltiples sitios extra-ganglionares y enfermedad extranodal
X Enfermedad voluminosa: Ganglio >10 cm. Tumor de mediastino >1/3 del
diámetro interno del tórax
E Extensión extra-ganglionar o sitio aislado de enfermedad extra-ganglionar
A/B B síntomas: Pérdida de peso >10%, fiebre, sudoración nocturna
Factores Pronósticos
• El “Follicular Lymphoma International Prognostic Index”
(FLIPI) incluye edad >60años, hemoglobina <12 g/dL, LDH
elevada, estadios III y IV y más de 4 áreas ganglionares
involucradas2.
• Estadifica a los pacientes en tres grupos e identifica a los
pacientes con alto riesgo de transformación2.
• Aunque fue diseñado en la era pre rituximab, su valor
pronóstico fue confirmado posterior al uso de éste siendo
válido para pacientes jóvenes y mayores2.
• Más recientemente, el grupo francés realiza un estudio
cooperativo internacional con 942 pacientes con diagnósti-
co de LF de novo, recibiendo inmunoquimioterapia R-CHOP3.
• El FLIPI2 fue diseñado para validar prospectivamente el FLI-
PI y elaborar un índice pronóstico para LF en pacientes trata-
26
dos con rituximab e incluye: Edad >60 años, Beta-2-microg-

lobulina elevada por encima del límite superior, hemoglobina
<12 g/dL, compromiso de la médula ósea y masa tumoral >6
cm (diámetro del ganglio más grande, asignándole un punto
si es mayor de 6 cm). Se obtienen tres categorías de riesgo3,4:
FLIPI FLIPI2
Bajo Intermedio Alto Bajo Intermedio Alto
Grupos de riesgo 0-1 2 ≥3 0-1 2 ≥3
Sobrevida Global (SG) a 91 78 52 98 88 77
los 5 años (%)
• Un consenso internacional sobre cuáles biomarcadores usar

en la práctica clínica y cuáles pueden impactar las decisio-
nes terapéuticas, concluyó que dichos aspectos aún no están
claros, basándose en que la mayoría fueron evaluados antes
de la introducción del rituximab y requieren validación en
esta era post inmunoquimioterapia5.
• La histología de la biopsia de médula ósea puede predecir
sobrevida en pacientes con alta carga tumoral6.
• Tampoco se ha demostrado diferencias en la Sobrevida Libre
de Enfermedad (SLE) y Sobrevida Global (SG) en pacientes
clasificados como grados 3A o 3B, aunque la crítica es que
ambas subcategorias se tratan siempre como DCGB5.
• La Beta-2-microglobulina elevada se ha relacionado con
corta sobrevida. BCL-6 por inmunohistoquimica en la biop-
sia, con pronóstico favorable7.
• Mutaciones TP53, se relacionan con sobrevida inferior y su
sobreexpresión aunque positiva sólo en el 6% de los casos
de novo, está asociado con transformación8.
• La relación de la t(14;18) con progresión de la enfermedad
no está clara8.
• El impacto en la sobrevida de la presencia de linfocitos T
CD4+ y CD8+, en el microambiente tumoral, es controversial5.
• Sin embargo, un alto contenido de macrófagos se asocia con
disminución de la SG y de la SLP, independiente del IPI5.
• El estudio desarrollado por Dave9, sobre reordenamientos
genéticos en las células del microambiente de LF permitió
categorizar los pacientes con LF en dos grupos distintos:
27
a. Aquellos con respuesta inmune tipo 1, que codifican

genes expresados en linfocitos T y macrófagos y
b. Los que codifican reordenamiento genes expresados en
macrófagos y células dendríticas, correspondiendo a la
respuesta inmune 2.
Los LF con respuesta inmune tipo 1 tiene un riesgo relativo
de muerte de 0,15 comparado con 9,35 para aquellos con
aumento de expresión genética inmune del tipo 2.
• Otro estudio10, tratando de establecer una correlación his-
tológica e inmunohistoquímica a la tecnología poco asequi-
ble de los reordenamientos genéticos, estableció que patro-
nes con microambiente rico en linfocitos T helper y macró-
fagos tiene un curso clínico más benigno mientras que
aquellos ricos en CD57+ (T Natural Killer) tienen un curso
clínico más agresivo. Esto definitivamente tendrá impor-
tancia para las nuevas terapias anti PDL-1 en curso10.
• Alto número de CD68 positivo, asociado con macrófagos,
está relacionado con peor evolución10.
• Los pacientes con LF en recaída responden a la terapia sub-
siguiente, pero la duración de la respuesta llega a ser más
corta en cada recaída y muchos mueren por la enfermedad11.
• Edad de la recaída <60 años, remisión completa y la duración
de la respuesta >1 año están asociados con sobrevida más
larga después de la progresión (sobrevida libre de progresión
[SLP] a 5 años fue 43% para pacientes con duración de la
respuesta ≥1 año vs. 28% para respuestas más cortas) (p=0,0001)11.
• Datos del National LymphoCare Study demostraron que pa-
cientes que recaen dentro de los 2 años de la terapia con
R-CHOP tienen peor pronóstico independientemente del
FLIPI (SG a los 5 años de 50% vs. 90%), y esto ocurre en el
20% de los pacientes12.
• Un elevado valor absoluto de linfocitos (>890-1.000) al diag-
nóstico, está asociado con mayor tiempo para la progresión
y mayor sobrevida, independientemente del FLIPI, demos-
trado en la era antes del rituximab (SG media 14,6 vs. 6,1
años) y post-rituximab (SG media 36,5 vs. 8,1 meses) 12.
• El elevado valor absoluto de monocitos está asociado con peor
pronóstico, con una SLP media, después de varios esquemas
conteniendo rituximab, de 27 meses vs. no alcanzada aún13.
28
• Rituximab en mantenimiento puede mejorar significativa-

mente la SG en pacientes que responden a la inducción con
R-quimioterapia14.
• El retratamiento con rituximab durante la progresión y en
mantenimiento produce mejores porcentajes de remisión
completa y más largas remisiones continuas y SLP14.
• Recientemente, se estableció un modelo de riesgo clinicopa-
tológico que incluye FLIPI-M7, FLIPI y estado funcional
ECOG, considerando que el 97% de los LF albergan mutacio-
nes no silentes en modificadores epigenéticos y 46% muta-
ciones no silentes en factores de transcripción, entre otros15.
• FLIPI-M7 incluye mutaciones en 7 genes: EZH2, ARID1A,
MEF2B, EP300, FOXO1, CREBBP y CARD11, y definió pa-
cientes de alto riesgo y bajo riesgo con Sobrevida Libre de
Fracaso (SLF), a los 5 años, de 25% y 68,24%, respectiva-
mente. La SG a los 5 años fue de 65,25% para alto riesgo
(AR) y de 89,98% para bajo riesgo (BR)15.
• El FLIPI y muchos componentes fueron asociados con mu-
taciones específicas en análisis univariable, pero ninguna de
estas asociaciones resultaron estadísticamente significativas15.
• El valor predictivo de FLIPI-M7 necesita ser medido en
pacientes que reciban otros esquemas de tratamiento (di-
ferente al R-CHOP) o alternativas de anticuerpos anti-CD20
o en pacientes con t(14;18) negativa15.
Mensajes claves
• Estadiaje del paciente según clasificación Ann Arbor mo-
dificada en Costwolds: estadios I, II, III, IV.
• Factores de riesgo
– Relacionados con el paciente: Edad (60 años).
– Relacionados con la enfermedad:
° Hemoglobina <12 g/dL
° Beta-2-microglobulina elevada
° LDH elevada
° Estadios III y IV
° Más de 4 áreas ganglionares involucradas
° Compromiso de la médula ósea
° Masa tumoral voluminosa
29
• FLIPI y FLIPI2 al diagnóstico.

• Basados en el score FLIPI, los pacientes se clasifican en:
Bajo riesgo (0-1 factor), intermedio (2 factores) y alto ries-
go (≥3 factores).
• Otros factores pronósticos: Grado histológico, inmunofe-
notipo microambiente; genética molecular y convencional
(del 17, p53); trasformación histológica; duración de la
respuesta, edad al momento de la recaída, rituximab du-
rante el mantenimiento y en pacientes en recaída.
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5. Linfoma no Hodgkin folicular (LF).

Estadios tempranos (I y II)
• El manejo inicial del LF depende del estadio en el momen-

to del diagnóstico. Menos del 10% de estos pacientes, se
presentan con enfermedad localizada.
Aspectos prácticos
• Las posibilidades terapéuticas para estadios tempranos
incluyen: radioterapia (RT) para enfermedad verdadera-
mente localizada, combinación de inmunoquimioterapia,
combinación de inmunoquimioterapia más RT, y para casos
seleccionados, observación (“watch & wait”)1,2.
• Dada la radiosensibilidad de los LF, en el 10% a 15 % de los
pacientes con verdadera enfermedad localizada, el trata-
miento de elección consiste en RT 25 a 36 Gy, pues con ello
se consigue prolongación en la sobrevida global (SG) y la
posibilidad de curación3,4.
• A pesar del beneficio de esta estrategia, un largo estudio
retrospectivo5 y publicado en las guías del National Com-
prehensive Cancer Network (NCCN) y de la Sociedad Europea
de Oncología Médica (ESMO)6,7, el consenso sobre su uso
no es sólido. Muchos especialistas, adoptan la estrategia de
observación8, mientras otros defienden las modalidades
combinadas (quimioterapia o inmunoquimioterapia + RT)9.
En un estudio prospectivo, la RT fue usada solo en el 23%
de pacientes en estadio (St) I y se administró solo en un 8%
de pacientes luego de la quimioterapia (QT)10.
• La observación cercana se ha considerado una opción ra-
zonable para pacientes asintomáticos y con bajo volumen
tumoral, el tiempo medio de observación en pacientes
asintomáticos es de 2,6 a 3 años11,12.
• Estudios retrospectivos y prospectivos demuestran una SG
similar cuando se utiliza observación vs. tratamiento inicial
con QT8,12,13.
• En una reciente revisión14, sobre la aceptación de la obser-
vación como estrategia, son muchos los grupos que asumen
esta modalidad incluso en estadios avanzados. Sin embar-
32
go, el American College of Radiology, concluye que existe una

alta tasa de mortalidad en pacientes que progresan luego
de la observación y recomienda por tanto que la observación
puede ser reservada solo para pacientes no elegibles para
radioterapia.
• Algunos médicos tienden a recomendar esta estrategia de
“watch & wait”, pero deben existir algunas consideraciones,
ya que en oportunidades no se toma en cuenta la ansiedad
del paciente por recibir un tratamiento una vez que conoce
el diagnóstico de cáncer15.
• Quizás un método objetivo y seguro sea clasificar a los
pacientes utilizando biomarcadores, lo que permitiría pre-
decir los resultados del tratamiento18.
• Cuando se plantea iniciar tratamiento, luego de un periodo
de observación, con al menos, uno de los criterios del Grou-
pe d’Etude des Lymphomes Folliculaires (GELF) se debe co-
menzar la intervención terapéutica15. Estos criterios son:
– Cualquier masa tumoral ganglionar o extra-nodal >7
cm de diámetro.
– Afección de al menos 3 zonas ganglionares (cada una
con un diámetro >3 cm).
– Presencia de síntomas B o cualquier sintomatología
sistémica.
– Esplenomegalia.
– Síndrome de compresión de estructuras vasculares o de
otros órganos (ureteral, órbita, gastrointestinal, entre otros).
– Derrame pleural o ascitis (independiente de su conte-
nido celular).
– Fase leucémica (>5,0 x 109/L de células malignas circu-
lantes).
– Citopenia (valor absoluto de neutrófilos <1,0 x 109/L
y/o cuenta plaquetaria <100 x 109/L).
• Sin embargo, esta opción ha tenido cambios en la era del
rituximab, dada su eficacia y mínima toxicidad. Por otra
parte, en la era de internet, los pacientes comprenden y
participan de las decisiones terapéuticas y muchos pacien-
tes junto a sus médicos, prefieren una intervención terapéu-
tica temprana, a convivir de manera incierta con un cáncer
no tratado.
33
• En un reporte fase III con el uso de rituximab como mono-

terapia por 4 semanas, seguido de mantenimiento cada 2
meses por 2 años, se demostró una mejoría significativa del
tiempo de iniciación de un nuevo tratamiento, así como de
la sobrevida libre de progresión (SLP) en pacientes asinto-
máticos sin enfermedad voluminosa o avanzada, en com-
paración con el grupo en observación16.
• En un paciente con requerimiento terapéutico, la decisión
de iniciar tratamiento y con qué estrategia terapéutica tra-
tar en primera línea, no existe un consenso en la actualidad.
• Las guías del NCCN de 2016 recomiendan para estadios
tempranos I y II la combinación de inmunoquimioterapia
con esquemas como bendamustina + rituximab (BR), R-
CHOP, R-CVP, lenalidomida + rituximab, ya que estas
asociaciones han demostrado consistentemente un incre-
mento en la sobrevida global (SG), duración de la respues-
ta y de la SLP.
• Sin embargo, las recomendaciones de este Consenso Na-
cional sólo sugieren el uso de inmunoquimioterapia en los
pacientes con estadios avanzados o en estadios tempranos,
en quienes los factores pronósticos iniciales sean adversos
o estén severamente sintomáticos.
• Los pacientes que logran una respuesta completa (RC), deben
ir a controles periódicos de rutina, los cuales incluyen revisión
de los criterios positivos iniciales. El inicio de la inmunoqui-
mioterapia y de la IFRT puede mejorar la sobrevida libre de
falla (SLF), pero no ha demostrado mejorar la SG1.
Seguimiento
• Historia clínica y examen físico cada tres meses durante
dos años; cada 4-6 meses durante 3 años adicionales, y
posteriormente una vez al año, con especial atención a la
transformación y enfermedades neoplásicas secundarias,
incluyendo leucemias.
• Hematología y química sanguínea con LDH y beta dos
microglobulina de rutina en cada evaluación durante dos
años, y a continuación, una vez al año.
• Evaluación de la función tiroidea en pacientes con irradia-
ción del cuello en 1, 2 y 5 años.
34
• Las exploraciones periódicas tomográficas no son obliga-

torias. Solo se utilizan cada 6 meses o una vez al año los
dos primeros años, o cuando hay síntomas o sospecha de
recaída. La tomografía computarizada por emisión de po-
sitrones (PET/CT) no debe utilizarse para la vigilancia ni
seguimiento.
Mensajes claves
• Las posibilidades terapéuticas para estadios tempranos
incluyen RT para enfermedad verdaderamente localizada,
inmunoterapia con anticuerpos monoclonales o su com-
binación, y observación como opción perfectamente váli-
da en la actualidad.
• La combinación de inmunoquimioterapia, en estadios
tempranos ha sido considerada por algunos grupos. Sin
embargo, las conclusiones del presente Consenso Nacional
no sugieren su uso en estadios tempranos I y II, sólo aque-
llos muy sintomáticos podrían beneficiarse de esquema
de inmunoquimioterapia.
• Probablemente, biomarcadores que incorporen mutaciones
genéticas en el FLIPI, logren identificar a quien tratar, y
predecir los resultados del tratamiento.
• No se requiere PET/CT para el seguimiento.
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36
6. Linfoma folicular (Grados 1-2). Estadios

clínicos avanzados (II con MV – III y IV).
Aspectos terapéúticos
• El Linfoma Folicular (LF) es, generalmente, considerado

una enfermedad crónica, incurable, caracterizado por múl-
tiples recurrencias aún con las terapias actuales.
• La mayoría de los estudios clínicos prospectivos y aleatorios
(Estudio RESORT1, International Folicular Lymphoma
Prognostic Factor Proyect IFLPFP2) han fallado en demos-
trar ventaja en la sobrevida cuando se compara tratamien-
to inmediato vs. observación (“watch & wait”) en pacientes
con LF estadio clínico (EC) avanzado y baja masa tumoral
o en aquellos con LF asintomáticos3,4,5.
• Fuera de los estudios clínicos, la observación es todavía una estra-
tegia válida de tratamiento para pacientes con LF en EC avanzado
y baja masa tumoral inclusive en la era del rituximab5. Se sugiere
seguimiento cada 3 a 6 meses con hematologia completa (HC) y
laboratorio durante cinco años y luego anualmente, con estudios
radiológicos (tomografía computarizada o TC) cada 6 meses en los
primeros dos años y luego anualmente para descartar progresión
y/o transformación de la enfermedad, respectivamente.
• En la práctica clínica diaria el tratamiento debe ser iniciado
solamente cuando el paciente cumple con los criterios del
Grupo de Estudio de los Linfomas Foliculares (Groupe
d’Etude des Lymphomes Folliculaires o GELF) 6 actualmen-
te modificados: Síntomas atribuibles al LF no limitado a
síntomas B, afectación de órganos que pongan en riesgo su
función, citopenias secundarias al linfoma, enfermedad
voluminosa (una sóla masa ganglionar o extra-ganglionar
>7cm o 3 o más masas >3 cm), esplenomegalia y progresión.
• La selección del tratamiento debe ser altamente individua-
lizada acorde con la edad del paciente, extensión de la
enfermedad, presencia de comorbilidades, posibilidades
de tratamiento futuro (altas dosis de quimioterapia y tras-
plante de progenitores hematopoyéticos autólogos o HDT/
ASCT) y objetivos del tratamiento.
• Recordar que la inmunoquimioterapia puede estar asocia-
da con el riesgo de reactivación del VHB, lo cual conducirá
37
a hepatitis y falla hepática, por lo tanto es obligado la soli-

citud de la serología para VHB junto a la carga viral, ya que
en el caso de estar positivo, el uso empírico de terapia an-
tiviral debe ser incorporado al plan de tratamiento7,8.
• En ausencia de estudios clínicos apropiados, los pacientes
con indicaciones de tratamiento, ameritan ser tratados con
quimioterapia sistémica8,9. En casos muy seleccionados,
como adultos mayores frágiles, que no son capaces de to-
lerar dicha estrategia, la radioterapia (radioterapia sobre el
sitio involucrado o ISRT) 4 Gy puede ser usada como tra-
tamiento paliativo local, así como los pacientes asintomá-
ticos sólo deben ser observados8.
• Basados en los datos reportados en los diferentes estudios clí-
nicos7-12, la combinación de rituximab con CHOP, CVP y ben-
damustina son los esquemas recomendados en primera línea
para LF en EC avanzado (categoría 1). La elección va a depen-
der de factores inherentes al paciente. La inmunoquimioterapia
muestra consistentemente un aumento en las tasas de respues-
ta global (RP y RC), duración de la respuesta y sobrevida libre
de progresión (SLP) e inclusive algunos estudios han demos-
trado beneficio en la sobrevida global (SG), ésta última en el
subgrupo de pacientes con FLIPI score de alto riesgo.
• La combinación R-Bendamustina ha mostrado tener menos
toxicidad y SLP superior al R-CHOP en un estudio rando-
mizado fase III (STiL)13-15; sin embargo, la SG no fue signi-
ficativamente diferente. En relación con esta combinación
existen datos limitados en el riesgo de síndrome mielodis-
plásico / leucemia mieloblástica aguda (SMD/LMA) pero
parece no afectar la colecta de células madres (igual que el
R-CHOP) como es sugerido por algunos estudios. Sin em-
bargo, se requieren datos adicionales.
• Otros regímenes incluyen combinaciones con esquemas
basados en fludarabina16 para pacientes jóvenes sin comor-
bilidades, pero que no deben ser considerados en primera
línea en pacientes que pudieran ser candidatos a HDT/
TPH en el futuro debido a la alta mielotoxicidad que afec-
ta la colecta y el riesgo elevado de neoplasias secundarias.
• Otra opción es la radioinmunoterapia, pero hay pocos da-
tos de estudios controlados.
38
• La radioterapia (ISRT) 4-30 Gy con o sin Qt sistémica pue-

de ser considerada como tratamiento paliativo en enferme-
dad voluminosa local o en pacientes sintomáticos con in-
tolerancia a la quimioterapia sistémica.
• En adultos mayores con comorbilidades que no sean capa-
ces de tolerar los esquemas previamente mencionados se
sugiere como primera línea de tratamiento, monoterapia
con rituximab (375 mg/m2 semanal por 4 dosis), monote-
rapia con agentes alquilantes como ciclofosfamida, cloram-
bucil con o sin rituximab y radioinmunoterapia (en los
países donde se encuentra disponible este último).
• Se ha evaluado el uso de agentes inmunomoduladores
como la lenalidomida con o sin rituximab en pacientes con
LF EC avanzado de novo17 con buena tasa de respuesta
global y SLP, pero son estudios de fase II que requieren más
tiempo de seguimiento.
Mensajes claves
• EC avanzado: Estadio II con masa tumoral voluminosa (II
MV) y estadios III-IV.
• EC avanzado y baja masa tumoral, esperar y observar.
• Iniciar tratamiento según criterios de GELF.
• Tratamiento altamente individualizado de acuerdo al
FLIPI score, dependiendo de la edad, extensión, comorbi-
lidades, objetivo del tratamiento y posibilidades futuras
de trasplante autólogo.
• Solicitud de serología para VHB por la reactivación del
mismo con inmunoquimioterapia.
• Pacientes adultos mayores frágies (˃70 años) que no estén
en condiciones de recibir Qt sistémica, se sugiere RT (IFRT)
paliativa local y en aquellos asintomáticos, observar.
• Basados en múltiples estudios clínicos, la inmunoquimio-
terapia sugerida es R-B, R-CHOP, R-CVP, como primera
línea de tratamiento.
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40
7. Linfoma no Hodgkin folicular (LF)

Recaídos/Refractarios (R/R)
Dr.Juan Carlos Serrano
• La mayoría de los pacientes con LF tendrán una respuesta

completa inicial a la terapia, variable entre 40% a 90% de-
pendiendo del régimen inicial utilizado.
• Frente a los nuevos esquemas de inmunoquimioterapia, la
enfermedad refractaria primaria en LF, tiene una incidencia
menor del 10%.
• Ante toda recaída de LF se requiere:
– Nueva biopsia ganglionar diagnóstica, en la medida de
lo posible, para identificar transformación histológica a
formas más agresivas.
– Revaloración de imágenes con tomografías (TC).
– Nueva biopsia de médula ósea.
– Determinación en suero de LDH y Beta 2 microglobulina.
• Los pacientes con recaídas asintomáticas no ameritan tra-
tamiento inmediato, lo más prudente es observación y se-
guimiento cercano.
Definición y términos:
• Recaída (R) o Enfermedad Progresiva (EP), después de la
remisión completa (RC). Se presenta más comúnmente como
el crecimiento asintomático de los ganglios linfáticos, el hí-
gado o el bazo. También refleja la aparición de cualquier
nueva lesión o un aumento del 50% en el diámetro más
largo de una lesión anteriormente identificada o la infiltración
de médula ósea. Se requieren imágenes para el momento de
inicio del tratamiento, la biopsia de ganglio o tejido se indi-
caría cuando se sospecha trasformación histológica y la
biopsia de medula ósea, más valiosa si hay citopenia.
• Enfermedad Refractaria (ER) se define en casos que no
obtienen respuesta al menos parcial con el tratamiento
inicial o sucesivo dado por la reducción al menos de un
50% en el tamaño de una lesión, independiente de la apa-
rición de nuevas lesiones.
• Trasformación histológica: Es parte integral de la historia
natural en LF, dado por la progresión a un subtipo histoló-
41
gico más agresivo, como el linfoma difuso de linfocitos B

grandes. Los signos o síntomas que sugieren una transfor-
mación histológica incluyen la rápida progresión de la
linfaadenopatía, infiltración de sitios extra-ganglionares
poco comunes (con exclusión de la médula ósea), el desa-
rrollo de síntomas sistémicos o B (fiebre, pérdida de peso,
sudores nocturnos), LDH y calcio elevado en suero.
Tratamiento
• No existe un tratamiento estándar para pacientes con LF
R/R y la práctica clínica varía ampliamente.
• Al momento de la recaída es importante evaluar
– Las condiciones clínicas, edad y comorbilidades (CIRS),
pues aquellos pacientes con enfermedad más agresiva
podrían recibir tratamientos más intensos.
– Tiempo de recaída: dado que un paciente que recae dos
años después de haber sido tratado con monoterapia o
inmunoquimioterapia a base de rituximab, tiene una
gran posibilidad de responder nuevamente a agentes
similares o de baja intensidad. En contraste, el paciente
que recae antes de los 2 años después de haber recibido
R-CHOP, tiene un mal pronóstico y requerirá manejo
agresivo (por ej., HDT/TPH). Con datos provenientes
del National LymphoCare Study, Casulo demostró que
estos pacientes tienen un pronóstico adverso indepen-
diente del FLIPI score y constituyeron aproximadamen-
te el 20% en el estudio. Su sobrevida global a los 5 a fue
solo 50% cuando en general, la sobrevida global de los
LF a los 5 años es mayor del 90%.
Opciones Terapéuticas
Inmunoterapia
• Es parte clave del tratamiento inicial de LF, se ha demos-
trado respuesta en casi la mitad de los casos en los que se
usa el tratamiento. Un estudio fase II demostró respuestas
globales de 40%, con RC en 11% en pacientes pre tratados
con rituximab1.
42
Inmunoquimioterapia
• Rituximab se ha utilizado en combinación con diferentes
regímenes de QT para LF recaído o refractario. Se reportó
un meta análisis que mostró mayor tasa de respuesta y
supervivencia global cuando se añadió rituximab a QT
convencional en pacientes previamente tratados2.
• El régimen de QT óptimo para combinar con rituximab es
desconocido y no hay ensayos aleatorios al respecto. Los
esquemas que mejores respuestas han demostrado3,4. R-CHOP,
B-R, R-CVP, R-FM5,6.
Bendamustina más Rituximab (B-R)

• B-R aprobado como régimen inicial, ante un mayor uso en
esa fase, su utilidad para la recaída no está clara. Dos estu-
dios fase II en 75 casos de LF R/R, mostraron tasas de
respuesta 90 a 92% (RC 55 a 60%) con excelente tolerancia7,8.
Un estudio fase III, comparando B-R frente fludarabina más
rituximab, mostró mayores tasas de respuesta, SLP y su-
pervivencia global con la combinación B-R. Es por ello que
el tratamiento inicial que ha sido más utilizado es el B-R.
Bendamustina más Obinutuzumab

• Resultados preliminares del estudio con 321 con LF R/R
dónde se compararon seis ciclos de bendamustina sola vs.
seis de bendamustina más obinutuzumab, seguido por el
mantenimiento obinutuzumab durante dos años10 mostra-
ron una mejoría en SLP en el grupo con obinutuzumab (HR
0,4). Estos resultados condujeron a la aprobación por la FDA
de este régimen en LF recaído refractario, después de usar
rituximab.
R-CHOP
• Aunque suele ser tratamiento de primera línea, ha sido com-
parado con CHOP solo en el tratamiento de LF recaído o
refractario con mejores respuestas completas y mayor SLP11,12.
Fludarabina, Ciclofosfamida más Rituximab (FCR)

• Dos estudios fase II en pacientes con LF mostraron tasas de
respuesta globales de 87% en casos previamente tratados
43
(RC 67%-74%). Las toxicidades más comunes fueron hema-

tológica grado 3/4, neutropenia, anemia, trombocitopenia
e infecciones oportunistas. Poco recomendable en casos con
edad avanzada y comorbilidades13,14.
Fludarabina, Ciclofosfamida y Mitroxantrona más

Rituximab (R-FCM)
• Se estudió en 147 pacientes que incluyeron LF en recaída/
refractario, comparando FCM con o sin rituximab. R-FCM
mostró tasas de respuesta global de (79% vs. 58%) y RC de
(34% vs. 12%). Elevada toxicidad hematológica e infecciones
oportunistas15.
Bortezomib más Rituximab

• Se han reportado respuestas globales de 45% a 60% LF re-
caído16. Un ensayo fase III comparó bortezomib más ritu-
ximab vs. rituximab sólo en 676 pacientes con LF en recaí-
da o refractario. Bortezomib más rituximab mostró mayor
porcentaje de RG (63% vs. 49%) y RC de (25% vs. 18%). Si
bien hubo un aumento estadísticamente significativo en la
SLP media de casi 2 meses, los efectos adversos gastroin-
testinales, neuropatía periférica e infecciones por herpes,
resultaron importantes. En ausencia de beneficio clínico
significativo, no se recomienda esta combinación16.
Bendamustina, Bortezomib más Rituximab

• Dos estudios fase II18,19 evaluaron esta combinación en LNH
indolentes y foliculares en recaída y/o refractarios, obser-
vando respuestas globales de 90% y RC de 50%. La duración
media de respuesta fue de un año. Toxicidad dada por
nauseas, neuropatía, fatiga, estreñimiento e infecciones,
limita el uso de este régimen17,18.
Lenalidomida más Rituximab (LR)

• En un ensayo fase II con 91 pacientes con LF en recaída o
refractario, se evaluó rituximab más lenalidomida vs. lena-
lidomida sola20; la combinación mostró tasas de respuestas
de 76% vs. 53% y la mediana del tiempo hasta la progresión
fue de 2 años frente a 1,1 años, pero no mejoró la supervi-
44
vencia global. La toxicidad fue más importante (grado 3/4)

con neutropenia 20%, trombosis 10%, fatiga y rash. Se podría
requerir tromboprofilaxis19.
Radioinmunoterapia (RIT)
• Son anticuerpos monoclonales anti-CD20 que están vinculados
a radioisótopos21. El más utilizado es el ibritumomab tiuxetan
(Zevalin®), un anticuerpo monoclonal anti-CD20 múrido con-
jugado con itrio-90, a 0,3 mCi/kg; 11 MBq/kg, con tasas de
respuestas globles de 83% y RC de 37%. El tositumomab
(Bexxar®) es un anticuerpo monoclonal anti-CD20 múrido
conjugado marcado con iodo–131; salió del mercado en 201420.
Idelalisib
• Es un inhibidor oral de la enzima fosfoinositina 3’-quinasa
(PI3K) delta, aprobado por FDA como monoterapia en LF
R/R luego de, al menos, dos terapias previas20. Pendiente
aprobación por la EMEA. La dosis inicial es de 150 mg dos
veces al día. Un ensayo fase II en 125 adultos incluyendo LF
RR y falla terapéutica a bendamustina, rituximab y TPH, con
RG de 57% (6% RC), tiempo de media a respuesta de 1,9
meses y duración media de respuesta de 12,5 meses. Sobre-
vida global de 20 meses. 80% vivieron un año. Resultados
similares se observaron en otro estudio de LF con 64 casos20.
Hay advertencias con respecto a un aumento del riesgo de
hepatotoxicidad fatal y/o grave, diarrea, colitis, perforación
intestinal, y neumonitis. También ha dado lugar a hipertri-
gliceridemia, hiperglucemia, aumento de la ALT y AST.
Trasplante
• LF en recaída es típicamente sensible a las terapias de res-
cate, pero la duración de la remisión se hace más corta con
cada terapia subsiguiente.
• Un subgrupo de casos se va a transformar a otro tipo his-
tológico más agresivo, lo que podría a requerir trasplante.
• El uso de cualquier forma de trasplante de células hemato-
poyéticas autólogo o alogénico en LF en recaída es contro-
versial y objeto de numerosos ensayos clínicos en curso.
• La decisión depende de la agresividad de la enfermedad
45
pero nuestra capacidad para predecir la agresividad de la

misma es limitada, dado lo heterogéneo de la entidad.
• Además, muchos pacientes pueden tener intervalos libres
de tratamiento muy largos, mientras que otros desarrollan
una enfermedad progresiva rápida o refractaria. Una bue-
na guía es la duración y la calidad de la remisión, así como
el FLIPI score elevado21,22. En general, se realiza trasplante
de células progenitoras hematopoyéticas (TPH) en pacien-
tes con una duración de la remisión significativamente
menor que la media esperada para un régimen en particu-
lar (2 años). Por ej., con R-CHOP la mediana de duración
de remisión es de 6,8 años, por lo que los pacientes que
progresan dentro de 18 a 24 meses del tratamiento inicial
con R-CHOP podrían ser considerados para TPH23.
• No existe un consenso claro con relación al tipo ideal de
TPH24,25. Las opciones incluyen: altas dosis de quimioterapia
con TPH autólogo, alogénico no mieloablativo o de inten-
sidad reducida (RIC) y el TPH alogénico mieloablativo.
• Pequeñas series de casos han sugerido un beneficio de TPH
alogénico sobre TPH autólogo26. Los análisis demostraron
disminución de la tasa de recaída por enfermedad, pero
una mayor mortalidad relacionada con el trasplante alogé-
nico, mientras que los autotrasplantes demostraron mayo-
res tasas de recidiva y progresión (54% vs. 20% a cinco años),
SLP inferior (41% vs. 58% a 5 años), SG superior en los
primeros 24 meses (HR 0,41), pero supervivencia inferior
más allá de 24 meses (HR 2,2) así como mayor frecuencia
de segundas neoplasias malignas hematológicas26,27.
Radioterapia
• El LF es extremadamente sensible a la radioterapia (RT);
dosis baja de RT (dosis total de 4 Gy) se puede utilizar pa-
ra la paliación de los pacientes que tienen síntomas relacio-
nados con un sitio específico de la enfermedad30. No tiene
mayor utilidad en recaídas28.
Mantenimiento en LF R/R
• El uso de rituximab como mantenimiento parece prolongar
la sobrevida libre de progresión y tal vez la global, en es-
46
pecial en casos con LF en recaída que no recibieron rituximab

como parte de su tratamiento inicial; no obstante, no está
claro el papel de este fármaco en el mantenimiento de pa-
cientes que lo recibieron inicialmente29.
• No se recomienda en casos de LF refractario a rituximab,
si la recaída o progresión se desarrolla sobre el sexto mes
de tratamiento con rituximab29.
• En pacientes con enfermedad recidivante o resistente tra-
tados con bendamustina más obinutuzumab inicialmente.
• El uso de mantenimiento con obinutuzumab, nuevo anti-
CD20 de tercera generación del tipo IgG4, mejora la super-
vivencia libre de progresión, con mayor porcentaje de RC
que la combinación B-R, pero no la supervivencia global29.
Mensajes claves
• Es fundamental la biopsia en la recaída, en la medida de
lo posible.
• Esquemas contentivos de quimioterapia más rituximab en la
recaída es lo habitual. Monoterapia con rituximab sólo en
balance beneficio vs. riesgo. La RT no es de mayor utilidad.
• El mantenimiento con rituximab es obligado siempre y
cuando la recaída no haya ocurrido en los primeros 6 me-
ses de tratamiento con este fármaco.
• El trasplante autólogo puede ser la mejor opción en pa-
cientes jóvenes, cuando la recaída ocurre antes de los
primeros 2 años.
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8. Linfoma no Hodgkin folicular (LF):

Terapia de mantenimiento
A pesar de que el LF sigue siendo una enfermedad incurable,

la terapia de mantenimiento con rituximab después del trata-
miento de inducción con rituximab en combinación con qui-
mioterapia (QT) o después de solo quimioterapia, ha demos-
trado de manera consistente en diferentes estudios clínicos,
mejorar la sobrevida libre de progresión (SLP).
• Varios esquemas de dosis han sido investigados en los di-
ferentes estudios clínicos, los que incluyen: Dosis única de
rituximab de 375mg/m2 cada 2 o 3 meses y, dosis semanal
de 375mg/m2 por 4 semanas seguidas cada 6 meses por 2
años, después de la terapia de inducción.
• Han sido observadas mejorías en las tasas de duración de
la respuesta en los diferentes estudios clínicos, sin embargo
la dosis óptima, el esquema y su duración no han sido aún
completamente establecidas y siguen en investigación.
• Los principales objetivos de la terapia de mantenimiento son:
– Prolongar la SLP y el tiempo para el próximo tratamiento.
– Transformar respuestas parciales (RP) en respuestas
completas (RC).
Estos objetivos han sido demostrados en los diferentes

estudios clínicos.
• El primer estudio del Swiss Group for Clinical Cancer Research
SAKK Trial1-3, que demostró claramente y después de 9,5
años de seguimiento, mejoría en la SLP con una sobrevida
media libre de eventos (SLE) de 24 meses vs. 13 meses,
respectivamente (p <0,001) y la seguridad de la terapia de
mantenimiento con rituximab durante 2 años; también
comprobó incremento en la sobrevida global (SG) cuando
se adicionaba rituximab a la quimioterapia con, aproxima-
damente, 45% de pacientes aún en remisión a los 8 años.
• El segundo estudio fue el Primary Rituximab and Maintenan-
ce (PRIMA)3, donde se demostró beneficio estadísticamen-
te significativo en SLP a los 24 meses de 82% para el grupo
de mantenimiento con rituximab vs. 66% para el grupo de
50
observación con un hazard ratio (HR) de 0,50. El riesgo de

progresión de enfermedad fue reducido en 45% (HR=0,55;
p <0,0001). Las tasas de SLP a los 3 años fueron de 74,9%
en el brazo de mantenimiento con rituximab y 57,6% en el
brazo de observación (p <0,0001). Al finalizar la terapia de
mantenimiento, 72% de los pacientes en el brazo de man-
tenimiento con rituximab presentó RC comparada con 52%
de pacientes en el brazo de observación. El beneficio fue un
poco más significativo en el grupo tratado con R-CHOP
(HR=0,51) comparado con R-CVP (HR=0,68), y la SLP fue
de 62,9% en el grupo de mantenimiento vs. 44,5% en el
grupo de observación. En el subgrupo de FLIPI score bajo
la SLP fue de 76% vs. 60% en el grupo de observación. Las
respuestas a la quimioterapia de inducción (RC y Respues-
ta completas no confirmadas o CRu HR=0,57 vs. RP HR=0,48).
• Pero, a la fecha y con 6 años de seguimiento, del estudio
PRIMA, aún no ha demostrado beneficio en la sobrevida
global (SG). Este último estudio de 6 años de seguimiento
mostró un 43% de reducción de progresión y 38% de reduc-
ción del tiempo al próximo tratamiento. La SLP fue de 59,2%
vs. 42,7% (p <0,0001).
• El estudio del European Organisation for Research and Treatment
of Cancer (EORTC 20981)5,6, de fase 3 con diseño de doble
randomización, en el cual fueron a mantenimiento con ri-
tuximab 375mg/m2 cada 3 meses por 2 años, los pacientes
respondedores a la quimioterapia de inducción con o sin
rituximab (CHOP o R-CHOP), siendo una forma de aproxi-
mación efectiva el tratamiento de mantenimiento después
de obtener respuesta, tanto en pacientes de novo o en pa-
cientes en recaída o refractarios. La SG fue de 85% en los
pacientes en mantenimiento vs. 77% en el grupo de obser-
vación. Igualmente los investigadores reportaron mejoría
significativa en SLP con mantenimiento vs. observación.
• El estudio Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG 1496)4,
que trató pacientes de novo con linfoma indolente a recibir
CVP en inducción, luego aleatorizados a recibir rituximab
vs. observación, igualmente reportó una SLP media de 51,6
meses vs. 15,6 meses (p=0,0001) y la tasa de SG a 3 años fue
91% vs. 86% (p=0,08). La SLP fue mantenida en todos los
51
subgrupos de pacientes, los de baja o alta carga tumoral,

histología folicular u otras y grado de enfermedad residual.
• Otro estudio clínico, el ECOG 4402 RESORT trial6: Rituximab
en mantenimiento vs. rituximab en re-tratamiento después
de la progresión, son consideradas estrategias que apuntan
a retardar el tiempo al requerimiento de nueva quimioterapia
comparado con los controles históricos. Las mejorías fueron
excelentes con el retratamiento (86% libres de quimioterapia
a los 3 años), la amplia diferencia en calidad de vida con
menor necesidad de dosis de rituximab en retratamiento. Es
una estrategia a considerar si se opta por administrar rituxi-
mab como monoterapia en LF con baja carga tumoral.
• En el estudio de “Watch & Wait” (W&W) presentado en el
20107, en el que un grupo de observación y 2 grupos de
tratamiento con rituximab en esquema de 375mg/m2 se-
manal por 4 semanas o 375mg/m2 cada 2 meses por 2 años;
a los 3 años de seguimiento solo 8% de pacientes en el
grupo W&W no requirieron tratamiento futuro comparado
con 80% de pacientes en el brazo de inducción y 91% de
pacientes que recibieron inducción con rituximab seguido
de mantenimiento.
• Basados en meta-análisis sistemáticos internacionales8, el
mantenimiento con rituximab por 2 años prolonga sustan-
cialmente la SLP y la SG en pacientes cuyo primer trata-
miento no contuvo rituximab. Una segunda línea de man-
tenimiento en pacientes tratados inicialmente con inmuno-
quimioterapia no ha sido validado. Probablemente no debe
utilizarse en aquellos pacientes que recaen durante la es-
trategia de mantenimiento (categoría 1A guías de la Socie-
dad Europea de Oncología Médica, ESMO).
Mantenimiento vs. Retratamiento después

de recaída
• La terapia de mantenimiento ofrece mayores beneficios que
el re-tratamiento con rituximab después de la recaída. Esto
quedó demostrado en el estudio fase 2 randomizado: Min-
nie Pearl Cancer Research Network Trial9, en el que 114 pacien-
tes fueron tratados con LNH indolente refractario o en re-
caída. Los pacientes que presentaron respuesta o enferme-
52
dad estable recibían rituximab por 4 dosis con una frecuen-

cia semanal cada 6 meses por 2 años o rituximab retrata-
miento (4 dosis, con una frecuencia semanal) en la progre-
sión de la enfermedad. La SLP fue 31,3 meses en el grupo
de mantenimiento vs. 7,4 meses en el grupo de retratamien-
to (p=0,007), similar en pacientes con LF en los que la SLP
fue de 31 meses vs. 13 meses. Significativamente más pa-
cientes en el grupo de mantenimiento alcanzaron RC al
final del estudio (n=10) vs. los del grupo de retratamiento
(n=1) (p=0,03).
• Deberán recibir mantenimiento con rituximab aquellos
pacientes de alto riesgo, con carga tumoral voluminosa y/o
factores pronósticos adversos.
• Los pacientes con baja carga tumoral, bajo riesgo de recaída
en estadios I o II de la enfermedad que hayan respondido a
la terapia inicial con rituximab podrán dejarse en observación
y recibir retratamiento en el momento de la recaída.
Seguridad del tratamiento de mantenimiento

• Los resultados del estudio PRIMA demostraron la seguridad
del mantenimiento con rituximab que fue consistente con
el perfil de toxicidad del rituximab con ausencia de hallaz-
gos inesperados. Los eventos adversos más comunes con,
al menos, una dosis de mantenimiento fueron infecciones
grados 2 a 4 (39% en el grupo de mantenimiento vs. 24%
en el de observación), eventos adversos grados 3 o 4 fueron
reportados en 24% de pacientes en el grupo de manteni-
miento comparado con 17% en el grupo de observación.
• Igualmente en el estudio SAKK, 35/98 la neutropenia gra-
do 3 y 4 fue comparable en el grupo de mantenimiento
(16%) vs. en el de observación (17%).
• La aparición de segundas neoplasias no fue significativamen-
te diferente (10 en el grupo de mantenimiento, 12 en el grupo
de observación). Similar fue en el EORTC 20981, 5% en el
grupo de mantenimiento vs. 8% en el grupo de observación.
• Se han reportado consecuencias como la hipogammaglo-
bulinemia asociada con la terapia de mantenimiento con
rituximab. El estudio PRIMA reportó un incremento en la
incidencia de eventos infecciosos en su mayoría leves a
53
moderados en ausencia de una disminución de los niveles

de inmunoglobulinas séricas. El estudio del EORTC 20981
mostró en el grupo de observación, un incremento de los
niveles de IgG de 6,6 g/L y en la segunda randomización
a 7,3 g/L al final de los 2 años y en el grupo de manteni-
miento los niveles de IgG a la 2ª randomización y al final
del período de mantenimiento fueron 6,5 g/L y 6,3 g/L,
respectivamente.
Mensajes claves
• En LF la terapia de mantenimiento con rituximab, en pri-
mera línea y recaída está justificada debido a la mejoría
en la SLP, pero no en la SG.
• No todos los pacientes con LNH folicular de novo recibirán
tratamiento de mantenimiento con rituximab post inmu-
noquimioterapia de inducción primera línea (Consenso
Venezolano LNH 2016)
• Los portadores de LF de novo que podrían beneficiarse de
mantenimiento con rituximab son aquellos pacientes de
alto riesgo, con factores pronósticos adversos, en respues-
ta parcial y foliculares con LDH elevada al fin de trata-
miento.
• Cuando está indicado ofrecer mantenimiento con rituximab
por 2 años, se hará con el esquema de 1 dosis cada 3 meses,
ocho dosis en 24 meses. Pués se obtienen los mismos re-
sultados que utilizando el esquema cada 2 meses, aho-
rrándose cuatro dosis al final del periodo de mantenimien-
to (Consenso Venezolano LNH 2016).
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55
9. Linfoma folicular (LF). Papel del trasplante

células progenitoras hematopoyéticas
Dr. Tito Rincón
Trasplante Autólogo
• El trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) defi-
nitivamente mejora la sobrevida libre de progresión (SLP)
cuando lo comparamos con quimioterapia ± rituximab,
tanto en primera remisión como en la sucesivas1,2,3.
• Pacientes de alto riesgo trasplantados en primera remisión
tienen mejor SLP y sobrevida global (SG) que los trasplan-
tados en segunda remisión (SG: 73% vs. 58%) y éstos mejor
que los trasplantados en primera remisión parcial.
• FLIPI 1 y 2, así como uso previo de rituximab no tienen
significancia para predecir respuesta prolongada al tras-
plante en primera remisión. Se observa una incidencia
acumulada de segundas neoplasias de 12% y una meseta
en las curvas de SLP y SG a los 15,9 años, sugestiva de que
un grupo de pacientes logra alcanzar “curación” con tras-
plante en primera remisión4.
• El trasplante post recaída mantiene su beneficio en términos
de SLP y SG cuando lo comparamos con quimioterapia (QT)
o inmunoquimioterapia. El promedio de SLP en segunda
respuesta completa (RC) obtenida con R-quimioterapia es
13 meses con un promedio de SG de 5 años5.
• Los pacientes que reciben trasplante autólogo alcanzan una
SG a 8 años del 66%. A medida que se va distanciando la
indicación del trasplante, se mantiene su beneficio, pero el
mismo va disminuyendo acorde al número de tratamientos
recibidos. En este sentido, la recomendación actual es pro-
ponerlo en segunda o tercera remisión completa, toda vez
que el beneficio en primera remisión, a pesar de ser esta-
dísticamente significativo, es básicamente en SLP y que las
respuestas obtenidas en segunda y tercera remisión se
mantienen.
• Son factores adversos para el trasplante: la edad, síntomas
B al momento del diagnóstico, infiltración de médula ósea
al momento de la recaída, FLIPI alto, LDH elevada, quimio
resistencia y más de 3 tratamientos previos. Sin embargo,
56
el factor pronóstico adverso más importante de recaída es la

presencia de reordenamiento de BCL-2 positivo por PCR, es
decir presencia de células portadoras de la t(14;18) (BCL-2),
todavía positivas en la médula ósea post trasplante. El 89%
de los pacientes recaídos tienen esta positividad5-7.
• El grado histológico no parece impactar la SLP y SG post
trasplante8.
• Rituximab asociado al tratamiento de rescate pre trasplan-
te mejora significativamente el pronóstico a largo plazo9.
• En LF el 90% logra colectar con la primera movilización. Los
factores que disminuyen la movilización son la terapia pre-
via con fludarabina, infiltración de médula ósea en cualquier
momento previo a la movilización, sexo femenino10,11.
• Ciclofosfamida a dosis altas más etopósido no parece me-
jorar la colecta y es más tóxico que la quimioterapia con-
vencional. Si la colecta de sangre periférica (SP) finalmente
falla, ésta se puede realizar de médula ósea (MO). Al com-
binar altas dosis de Ara-C y G-CSF con purga in vivo con
rituximab, no se afecta la movilización y aumenta a 97% la
posibilidad de injerto PCR negativo para BCL-2, lo cual trae
mayor SLP post trasplante. Se observó en un seguimiento
a 71 meses, que 72% permanecía en RC y el 100% de ellos
eran PCR negativa.
• El mayor predictor de sobrevida libre de progresión es PCR
negativa post trasplante (ERM, Enfermedada Residual
Mínima negativa )10-15. La dificultad de hacer seguimiento
con reordenamiento para BCL-2 por PCR, obliga a plantear
la utilidad de realizar purga in vivo con rituximab.
• El tratamiento de consolidación post trasplante con rituxi-
mab es una excelente opción de asegurar enfermedad mí-
nima residual (EMR) negativa.
• El régimen de acondicionamiento con altas dosis de qui-
mioterapia con o sin radioterapia, ciclofosfamida a dosis
altas + etopósido + radioterapia o BEAM (carmustina,
etopósido, arabinósido de citosina, melfalan), previo a
trasplante, confiere mejor SLP y SG6.Lo más recomendable,
es no usar radioterapia en pacientes jóvenes por el riesgo
de SMD/LMA.
57
Trasplante Alogénico
• El trasplante alogénico ofrece mejor SLP y sobrevida a lar-
go plazo que el autólogo, pero con tasa de mortalidad
mayor en posible relación con la inmunosupresión y la
presencia de EICH16-18. En cualquier recaída mejora la SLP,
pero el efecto beneficioso en SG disminuye después de la
segunda recaída. En segunda remisión, el trasplante alogé-
nico logra obtener un plateau en la SG a los 12 años de 48%,
lo cual revela su potencial efecto curativo17. Como factores
adversos se han identificado: LDH elevada pre trasplante,
edad avanzada, intervalo prolongado desde el diagnóstico
hasta el trasplante, enfermedad refractaria, infiltración
medular. La radioterapia se asoció con mayor tasa de mor-
talidad pero menos recaída19,20.
• La no contaminación del injerto y el efecto injerto vs. linfo-
ma son los dos grandes responsables de la ventaja de tras-
plante alogénico. Toda vez que la mortalidad es menor con
régimen de intensidad reducida (RIC), esto ha surgido
como una alternativa de optimización.
Trasplante con régimen de intensidad

reducida (RIC)
• El trasplante con RIC es bien tolerado en personas mayores
y demuestra iguales resultados a largo plazo que el mieloa-
blativo, SG 3 años: 62% vs. 71% (p=0,15) y SLP 3 años 55%
vs. 67% (p=0,07).
• Factores pronósticos adversos para RIC son el índice Kar-
nofsky alto y quimioresistencia; preocupa mayor riesgo de
progresión a largo plazo en la enfermedad tardía18,21. La
Sociedad Francesa de Trasplante de Médula Ósea y Terapia
Celular, usando RIC con fludarabina, ciclofosfamida y ri-
tuximab obtuvieron SG 5 a años de 85% con SLP a los 5
años de 83%22. Se plantea alotrasplante con RIC como una
opción en pacientes con linfoma folicular avanzado.
Rol del trasplante en LF transformado

• En el tiempo, la transformación histológica a linfoma difuso
de células grandes se produce hasta en el 70% de los pacientes
con LF. La transformación no guarda relación con el volumen
58
tumoral, pero la evaluación de la actividad metabólica con

tomografía computarizada por emisión de positrones (PET/
CT) puede ser orientadora de esta situación. Es particular-
mente útil para discriminar incluso sitio de posible biopsia
diagnóstica, un valor estandarizado de captación (standardi-
zed uptake value o SUV) >13 sugieren transformación23.
• El rol de trasplante autólogo en el linfoma folicular trans-
formado está siendo evaluado obteniendo SG a 3 años de
52% con mortalidad de 41% y recaída de 25%24.
• Un estudio comparando autólogo vs. alogénico en LF transfor-
mado, evidencia una remisión sostenida en una mayor propor-
ción de sujetos con menos mortalidad: 8% vs. 41%, respectiva-
mente; SLP a los 5 años de 35% vs. 18%, adicionalmente se ob-
serva un plateau en SLP y SG que sugiere cura en un subgrupo25.
• Los regímenes de intensidad reducida pueden disminuir
la mortalidad sin comprometer la SLP, en posible relación
con un fenómeno injerto vs. linfoma.
• La alternativa de radioinmunoquimioterapia obtiene buenas
respuestas clínicas, pero no son sostenidas con SLP a los 5
años de 17%25.
• Toda vez que el trasplante autólogo ofrece mejor sobrevida
global que R-quimio y tiene menos mortalidad que el alo-
génico, éste debe ofrecerse de forma inmediata al paciente
con transformación histológica candidato a trasplante26.
• En el linfoma folicular en transformación, tomando en cuenta
que el trasplante autólogo prolonga la SLP pero no es curativo,
se ha propuesto la posibilidad de intensificación con alotras-
plante con RIC posterior al trasplante autólogo (TANDEM).
Esto no constituye un estándar y requiere de más seguimiento27.
Neoplasias y toxicidad secundaria

• La posibilidad de SMD/LMA secundarios al TPH tiene una
latencia de 6 años una vez iniciado el uso de citotóxicos,
por lo cual no se recomienda diferir mucho el trasplante.
El riesgo de segunda neoplasia es igual en cualquiera de
las recaídas, por lo que realizar trasplante precoz no modi-
fica el riesgo; sin embargo, hay que considerar que diferir-
lo aumenta el riesgo de SMD/LMA secundarios a múltiples
tratamientos y aumenta la mortalidad30.
59
• De los factores de riesgo para SMD/LMA, los más impor-

tantes e independientes son:
– Radioterapia previa con dosis superior a 13,2 Gy a una
edad mayor de 40 años.
– Más de cuatro tratamientos previos y dificultad para la
colecta aún cuando la médula esté libre de enfermedad28,29.
PET/CT Post Trasplante

• PET/CT negativo post trasplante tiene pronóstico favorable
independiente del grado FLIPI.
• El PET/CT positivo no tiene aparente significación adver-
sa en SG, pero sugiere posible intervalo libre de enfermedad
más corto y en este sentido beneficio de mantenimiento con
rituximab32.
• PET/CT en el paciente recaído o refractario tiene un valor
pronóstico incuestionable en términos de progresión y
sobrevida. Su positividad no excluye el uso de trasplante,
por el contrario puede orientar en la utilidad de trasplante
en tandem para los casos de foliculares transformados.
• Su valor predictivo es independiente del estadio de la re-
caída (III/IV), recaída en área irradiada o recaída temprana.
• Su positividad se asocia con SG a los 5 años de 55% vs. 90%
en el negativo y SLP 23% vs. 79% en el negativo34-36.
Estrategias de mantenimiento
• En pacientes trasplantados se ha propuesto la posibilidad de
mantenimiento con rituximab a razón de 375 mg/m2 cada 3
meses por dos años con resultados que mejoran la SLP, pero
con presencia de hipogammaglobulinemia, leucopenia e
infecciones. Esta estrategia parece no impactar la SG37.
Mensajes claves
• No hay indicación de realizar trasplante autólogo o alo-
génico en pacientes en primera remisión.
• TPH autólogo en LF ofrece ventajas en pacientes en pri-
mera recaída quimiosensible cuando la misma es tempra-
na (<2 años), pacientes jóvenes y con LDH persistente-
mente elevada. Si la recaida es tardía o fuera del mante-
60
nimiento, es perfectamente factible utilizar una segunda

línea de tratamiento.
• En segunda recaída quimiosensible, aún puede realizarse
trasplante autólogo; en recaídas posteriores, hay que con-
siderar alogénico de intensidad reducida a menos que
persista quimiosensible y con posibilidad de movilizar.
• En recaída post trasplante autólogo, se indica alotrasplan-
te con RIC.
• PET/CT positivo pre trasplante, es predictivo de menor
SLP y SG, pero no excluye el trasplante; puede ser utiliza-
do para la selección de la modalidad del mismo.
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63
10. LNH folicular (LF). Diagnóstico

por imágenes: PET/CT
Dra. Aisa Manzo
Introducción
• En los LNH Foliculares hay que tener en cuenta el grado
histológico para definir la avidez por el FDG: Los de grado 3
son considerados agresivos, presentando una avidez mode-
rada – alta y el porcentaje de pacientes que captan FDG es
del 95%; mientras que los de grado 1 y 2 son apreciados como
indolentes y presentan una captación baja a moderada1-3.
Indicaciones del PET/CT en LNH Foliculares
Estadificación inicial
• Para estadificación inicial4, sobre todo en los estadios II
bulky, estadios IIIB y IV5; sin embargo, en los estadios I, II
(no bulky) y IIIA, al ser considerados indolentes, pudieran
presentar baja captación del FDG, por lo que su indicación
es relativa5.
• Esencial si en el tratamiento se va a incluir la radioterapia.
Evaluación de respuesta al tratamiento
PET Interino
• No tiene indicación formal, sin embargo, puede ser utilizado
fundamentalmente para descartar progresión, aunque no se
recomiendan cambios en la terapia sobre la base del PET
interino, a menos que haya una clara evidencia de progresión.
Respuesta al finalizar el tratamiento

• Considerar su uso para evaluar respuesta al final del trata-
miento, ya que una respuesta metabólica parcial (PET/CT
positivo) está asociado con menor SLP y su positividad
sugiere intervalo libre de enfermedad más corto; sin em-
bargo, no hay consenso para su uso rutinario.
• PET/CT podría identificar un pequeño grupo (20%-25%)
de los pacientes con peor pronóstico; es decir, solo en un
tercio de los pacientes6.
64
No respuesta a tratamiento o sospecha de transformación

• Si el paciente no responde al tratamiento o se considera
transformación, se debe realizar PET/CT con indicación
formal de biopsia de las áreas FDG más ávidas.
Recaída
• En recaída se debe hacer PET/CT para descartar transfor-
mación histológica a linfomas agresivos; recomendación
formal de biopsia guiada por PET/CT.
Mensajes claves
• PET/CT en la estadiación inicial puede realizarse en los
estadios avanzados cuando sea posible, para demostrar
la avidez por el FDG, sobre todo si el paciente va a recibir
RT como tratamiento exclusivo.
• PET/CT al final de tratamiento no es obligado, sólo tiene
valor pronóstico, en cuanto a SLP
• No está indicado PET/CT interino.
• No está indicado PET/CT de seguimiento post tratamiento.
• Puede ser utilizado para dirigir sitio ideal para biopsia
diagnóstica en caso sospecha de transformación histológica.
• No sustituye la necesidad de médula ósea como extension
de enfermedad
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65
11. Linfomas foliculares (LF). Nuevas estrategias

a. Agentes cuyo blanco es la superficie celular:

Monoclonales.
• El anti-CD20, rituximab en combinación con Qt definitiva-
mente cambió el pronóstico de los LNH indolentes. Sin
embargo, un grupo de estos puede desarrollar refractariedad
al tratamiento, requiriendo nuevos agentes monoclonales
con blanco en la superficie celular capaces de sobrepasar la
resistencia al rituximab. Por ello han surgido monoclonales
anti-CD20 de segunda y tercera generación1.
Ofatumumab
• Anticuerpo monoclonal humanizado anti-CD20 del tipo IgG1,
con mayor capacidad para activar complemento. Se une a un
epítope diferente del anti-CD20 y con mayor avidez que el
rituximab, y su acción es llevada a cabo inclusive a pesar de
menor densidad de antígenos en la superficie celular2.
• Como monoterapia en pacientes con LF previamente tra-
tados con rituximab y en estudios fase I/II, Hagenbeek y
colaboradores demostraron una actividad sustancial de
43%, independientemente de la dosis administrada. El
tiempo medio hasta nuevo tratamiento para todo el grupo
fue de 8,8 meses y de 32,6 meses para aquellos responde-
dores. La duración media de la respuesta fue de 29,9 meses.
Como toxicidad se reportan reacciones infusionales y una
depleción de linfocitos B circulantes más prolongada que
la de rituximab (6-12 meses) 2.
• En pacientes refractarios a rituximab, Czuzman y colabo-
radores demostraron que su respuesta como monoterapia
es pobre con 10% de RG (1 RC, 9 RP) y 58 % de enfermedad
estable. La duración media de la respuesta fue de 6 meses,
lo que sugiere, debe combinarse con Qt3.
• Cuando se administró asociado con Qt en LF de novo, se
ha reportado mejoría de las RG, que ascienden 100% con
38% de RC3.
66
Obinutuzumab
• El obinutuzumab (GazyvaR) es un anticuerpo monoclonal alta-
mente humanizado, tipo II, clase IgG4 con mayor capacidad de
efecto citotóxico celular y menor activación de complemento.
• Ashraf y colaboradores en estudio fase I de monoterapia
en pacientes fuertemente tratados (al menos > 2 líneas de
tto), histologías indolentes (folicular, linfocítico y de la
zona marginal), 95% tratados con rituximab y 43 % refrac-
tarios a rituximab, la RG para todo el grupo fue del 43 %,
con 5% de RC. Sólo los de histología folicular obtuvieron
una RG de 65%, y un 38% de RC4.
• Salles y colaboradores en la segunda fase de estudio fase
II, comparando dos dosis del nuevo anti-CD20 obinutuzu-
mab, encontró mejores respuestas con dosis más altas: RG
60% y RC 30%, media de la respuesta 11,8 meses5.
• Sehn y colaboradores6 actualizaron la data del estudio
comparativo de rituximab vs. obinutuzumab en LNH in-
dolentes recaídos y refractarios. El 95% de los pacientes
tenían al menos dos tratamientos previos con rituximab.
Con una revisión centralizada y ciega de la respuesta por
expertos internacionales, se encontró una RG de 46,6 % a
favor de obinutuzumab vs. 26,7% rituximab. Sin embargo,
con una media de seguimiento de 15,5 meses, la media de
SLP y SG resultó idéntica para ambos grupos. Se argumen-
ta que el lapso de seguimiento todavía es corto.
• Estudio GAUDI con doble randomización7. La primera
aleatorización combinando en dos brazos obinutuzumab con
CHOP (O-CHOP) y con bendamustina (O-B), en pacientes
con LF de novo. Al finalizar la inducción, se obtuvo 96,4% en
RG en ambos grupos y 39% en RC; similar con R-CHOP en
controles históricos y con un excelente perfil de seguridad7.
• La segunda aleatorización del estudio GAUDI correspondió
a una comparación de obinutuzumab vs. rituximab como
mantenimiento cada dos meses por dos años. Una vez fi-
nalizado el mantenimiento, las RC subieron en el brazo O-B
de 37% a 61% y en el brazo O-CHOP de 35% a 70%. Con
una media seguimiento de 32 meses, la SLP en el brazo O-B
es de 92% y en el O-CHOP de 84%. Media de progresión
no alcanzada. Infecciones 17% y neutropenia 14%7.
67
• Debido a estos resultados se desarrolla en la actualidad el

estudio GALLIUM (ClinicalTrials.gov identifier: NCT0133296)
en LF avanzados de novo, aleatorizado comparando O-CHOP,
O-B, O-CVP vs. rituximab–quimioterapia.
Epratuzumab y Lumiliximab
• Son anticuerpos monoclonales de tercera generación dirigidos
contra CD22 y CD23 respectivamente y su éxito terapéutico
está más relacionado con su administración concomitante con
rituximab que como monoterapia, tanto en LNH de novo
como en pacientes recaídos. En pacientes R/R, Leonard y
colaboradores reportaron una RG de 54% y RC 24% con me-
dia de duración de 13 meses. La combinación de anti-CD22
con ozogamicina, inotuzumab, fue exitosa parcialmente como
monoterapia, y con mejores respuestas, de nuevo, asocián-
dose a rituximab. Dang y colaboradores demostraron una RG
de 87% y RC con sobrevida media de 23,6 meses8,9,10.
• De igual manera importante, en LNH foliculares de novo,
la asociación de anti-CD80 galaximab y rituximab. En su
primer estudio fase I/II en LF recaídos/refractarios (R/R),
Leonard y colaboradores mostraron una RG 66% y una
media SLP de 12,1 meses. En pacientes de novo y LF con
FLIPI de bajo riesgo, la RG reportada fue de 92% con RC/
CRu de 75% y SLP a los 3 años del 75%10.
Blinatumomab
• La reciente descripción de los anticuerpos biespecíficos, anti
anti-CD19/CD3 blinatumomab, ha sido particularmente
exitosa en LLA, pero resultados prometedores también se han
descrito en neoplasias linfoides de origen B indolentes, aun-
que con una neurotoxicidad y encefalopatía considerables12.
b. Drogas blanco para vías de activación intracelular

• Algunas vías de activación celular son particularmente impor-
tantes en neoplasias linfoides, entre ellas: PI3K15, Akt16, mTOR
así como vías de activación del receptor de linfocitos B. Los
inhibidores de mTOR, everolimus y temsirolimus13 tienen ac-
tividad particular como monoterapia en indolentes tipo Manto,
sin embargo se han descrito respuestas favorables también en
68
LF R/R por lo cual se exploran sus combinaciones con quimio-

terapia en estudios que están en desarrollo actualmente.
Idelalisib
• El idelalisib (Zydelib®)17, inhibidor de PI3K, aprobado para
LLC y linfomas linfocíticos recaídos, también ha demostra-
do una alta tasa de respuesta en LF recaídos/refractarios.
En el estudio fase II que provocó su aprobación rápida: 23
pacientes con LF R/R que recibieron idelalisib 150 mg VO
BID. La RG en LF fue 54% y la media de duración de la
respuesta no fue alcanzada para el momento de su publi-
cación en 2014. Su media de seguimiento fue de 9 meses
con efectos adversos severos: neumonía, fiebre, sepsis,
diarreas y neumonitis inmune18.
• En los dos años más recientes (2015/16), se ha reportado
un incremento de reportes adversos severos con esta droga.
Se le atribuye toxicidad severa a largo plazo (más de seis
meses), cuando se combina con otras drogas como rituximab,
especialmente, reactivación de citomegalovirus y neumo-
nitis grado 3/4. Hay reportes incluso de fatalidades y he-
patotoxicidad importante cuando se utiliza en primera línea
y ello ha resultado en el retiro prematuro la misma para el
tratamiento de LF y LLC de novo19,20.
Ibrutinib
• El ibrutinib es inhibidor covalente de la quinasa de tirosina
de bruton (BTK) que se administra por vía oral. Fue apro-
bado por la FDA para el tratamiento de pacientes con lin-
fomas del Manto previamente tratados21.
• ECOG reportó sus datos con asociación ibrutinib + rituximab
en 60 pacientes con promedio de edad de 57 años, tratados
previamente que recibieron 420 mg VO ibrutinib/día más
4 dosis de rituximab 375 mg/m2 . La RG fue del 82% y la
media de seguimiento para el momento de la publicación
de solo 10,2 meses, por lo que hay que esperar la actualiza-
ción de los datos más consolidados (ASH 2016) 22.
• Lo interesante de ibrutinib es que, a pesar de sus repuestas
mayormente parciales, la duración de la misma en los es-
tudios fase II es mayor de un año.
69
Bortezomib
• De acuerdo con la reciente publicación del estudio fase II
ECOG-ACRIN del Cancer Research Group E2408 (Abstract
7507, ASCO 2016), la combinación de rituximab y benda-
mustina (B-R) más bortezomib en pacientes FLIPI alto de 3-5,
es no sólo factible, sino que produce tasas de respuestas
completas mayores que B-R solo: RG 91% vs. 91%; RC 74%
vs. 58%. La evaluación de subgrupo se ejecuta ahora para
decidir cuál es el riesgo y el de mayor beneficio. En espera
resultados de doble randomización de mantenimiento de
este estudio R vs. R + lenalidomida.
c. Inhibidores de BCL-2
Navitoclax
• Otro inhibidor del Bcl-2 que en estudios fase I y en LNH
foliculares R/R es sinérgico con rituximab. La dosis máxi-
ma establecida 250 mg VO. Las RG en LF fueron del 29%23.
Venetoclax
• Venetoclax (ABT-199/GDC-0199) es un potente e inhibidor
selectivo y oral capaz de inhibir la sobreexpresión del Bcl-2,
proteína antiapotótica sobre-expresada en los LF y otras
malignidades hematológicas. Sus respuestas han sido muy
alentadoras para pacientes con LLC (79% RG), sobre todo
con deleciones del 17p, lo que precipitó su reciente aprobación
rápida por FDA (abril 2016), para este grupo de pacientes.
• Davids del SKCC, en ASH 2015, presentó un estudio fase I
que incluyó 106 pacientes con histología de LDCGB, LCM
y LF recaídas, al menos, a 3 tratamientos previos y 31%
refractarios a rituximab, a quienes se le administró dosis
variables de venetoclax, entre 200 y 1.200 mg VO/día. Este
estudio estableció 1.200 mg como la dosis tope ideal tera-
péutica del producto. La RG para la histología folicular fue
del 38% con 14% de RC, 24 de RP, 59% de respuestas estables
y 4% en progresiones. La media de progresión fue menor
para LF y del Manto que para LDCGB24.
• En ASH 2015, también se presentó un estudio fase I combinan-
do venetoclax/bendamustina/rituximab, en pacientes con LF
70
recaídos al menos 3 líneas de tratamiento. RG fue de 78% y

38% RC, 48% RP y 7% progresiones25. Con estos resultados
está en desarrollo, un estudio fase II con esta misma combina-
ción y dosis única de 1.200 mg VO/día indefinido (NCT02187861).
d. Moduladores del microambiente celular
Lenalidomida
• Ha sido clave por su capacidad de modulación del microam-
biente celular en LF, así como su capacidad de aumentar el
efecto de respuesta inmune contra tumor25,29.
• El primer estudio fase II en pacientes con LF R/R, utilizan-
do lenalidomida/dexametasona/rituximab reportó una RG
de 57% 27.
• En otro estudio fase II en pacientes con LF avanzados sin-
tomáticos tratados sin quimioterapia30, se administró lena-
lidomida dosis de 20 mg/día por 21 días en ciclos del 1 al
12 (1 año) más rituximab 375 mg/m2 SC, infusión única en
el día 1 cada mes de inicio del tratamiento hasta completar
un año. Las RG para histología folicular fueron del 98% con
87% en RC/RCu y RP de 11%. El tiempo medio seguimien-
to fue de 3 años y la SLP a 3 años fue del 78%30.
• Esto dio pie al estudio RELEVANCE R2, el cual está eva-
luando rituximab más lenalidomida en LF de novo vs. R-QT
(R-CVP, B-R, R-CHOP de acuerdo con la decisión investi-
gador), en su primera randomización y luego mantenimien-
to comparando R2, es decir rituximab 375 mg/m2 cada 2
meses más lenalidomida 10 mg por 21 días vs. rituximab
sólo, por 2 años. Actualmente reclutando28.
e. Moduladores de la respuesta inmune
Inhibidores de puntos de control celular

(Check Points Inhibitors). Anti PD-1.
• Son anticuerpos monoclonales capaces de interrumpir la
interacción entre receptores específicos en los linfocitos T
(Programmed Death one o PD-1) y sus ligandos en las células
tumorales o en las células presentadoras de antígenos para
evitar la regulación negativa que estos ligandos producen
71
en la defensa del sistema inmune sobre el tumor. Para foli-

culares y clínicamente importantes: Nivolumab, Pembro-
luzimab y Pidilizumab
• Nivolumab (Opdivo®), estudio fase I, explorando su utilidad
como monoterapia para pacientes con LF progresando
frente a agentes alquilantes + rituximab (R-CHOP vs. B-R).
RG reportadas como monoterapia en 40%32.
• Pembroluzumab (Keytruda®), estudio fase II, combinado
rituximab + pembroluzumab para pacientes con LF recaídos.
En desarrollo31.
• Pidilizumab, anticuerpo monoclonal del tipo IgG1k anti PD-1
más rituximab en pacientes con LNH foliculares recaídos, a la
dosis de 3 mg/kg IV, 12 infusiones, cada 4 semanas y rituximab
375 mg/m2 IV, 4 infusiones totales. Se obtuvo RG del 66% con
52% en RC, lo que significa 20% más de RG cuando se compa-
ra con los datos históricos de rituximab solo: 40% con 11% RC.
No eventos autoinmunes adversos y no toxicidad grado 3/4.
Con 20 meses de seguimiento, la SLP es de 19 meses y no es
alcanzada todavía en 19 pacientes respondedores31.
• Aunque las respuestas no son tan buenas como en el caso
de linfomas de Hodgkin, son bastantes parecidas a las de
rituximab como monoterapia en recaídas en su momento,
año 2000.
• Es necesario desarrollar biomarcadores que identifiquen
cuáles pacientes se benefician de estos inhibidores de con-
trol celular y probablemente se requiera de un estándar
diagnóstico para establecer el patrón histológico 1/2 de
LNH folicular de acuerdo con la presencia de macrófagos
y linfocitos T en el tejido.
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Tratamiento de linfomas no HODGKIN:

Foliculares (Grados 1–2). Indolentes no foliculares
Primera línea1
Esquema Dosis
Bendamustina + Día 1: Rituximab 375 mg/m2 IV.
Rituximab Días 1 y 2: Bendamustina 90 mg/m2 IV en 30–60 minutos.
(Categoria 1)2 Repetir cada 28 días por 6 ciclos.
R-CHOP Día O: Rituximab 375 mg/m2 IV.
(Categoria 1)3,4 Día 1: Ciclofosfamida 750 mg/m2 IV + Doxorubicina
50 mg/m2 IV + Vincristina 1,4 mg/m2 IV (máx 2 mg).
Días 1–5: Prednisona 100 mg/m2 VO diario.
Repetir cada 3 semanas (21 días) por 6 a 8 ciclos.
R-CVP Día 1: Rituximab 375 mg/m2 IV.
(Categoria 1)5,6 Día 1: Ciclofosfamida 750 mg/m2 IV + Vincristina 1,4 mg/m2 IV
(máx 2 mg).
Días 1–5: Prednisona 40 mg/m2 VO diario.
Repetir cada 21 días o 3 semanas por un máximo de 8 ciclos.
Rituximab7,8 Día 1: Rituximab 375 mg/m2 IV.
Repetir semanal por 4 semanas. Posteriormente el paciente
puede recibir mantenimiento con Rituximab 375 mg/m2 IV
dosis, cada 2 meses por 12 ciclos, dos años.
Lenalidomida + Días 1–21: Lenalidomida 20 mg o 25 VO
Rituximab Ciclo 1:
(Categoria 3)9,10 Días 1, 8, 15, y 22: Rituximab 375 mg/m2 IV
Ciclos 4, 6, 8, 10 y 12 :
Días 1: Rituximab 375 mg/m2 IV.
Repetir el ciclo cada 28 dias por 12 ciclos.
Tratamiento adultos > 70ª o con comorbilidades1
Radioinmunoterapia11 90Yttrium-ibritumomab-tiuxetan 15 MBq/kg (0,4 mCi/kg)
dosis única.
Rituximab7,8 DÍa 1: Rituximab 375 mg/m2 IV.
(Monoterapia) Repetir semanal por 4 a 8 semanas máximo.
Posteriormente el paciente puede recibir
mantenimiento con Rituximab 375 mg/m2 IV dosis cada
2 meses por 12 ciclos, dos años.
Corambucil + Días 1-15 Clorambucil 0,1 mg/kg/ VO diario cada por
Rituximab12 45 días o 6 semanas. Repetirlo por 4 -6 meses.
• Rituximab 375 mg/m2, IV semanal por 4 dosis, luego una
vez al mes misma dosis por 4 dosis (completar 4-6 ciclos).
Primera línea, esquemas de consolidacion o mantenimiento
Radioinmunoterapia13–15 Después de la inducción con quimioterapia ó
quimioinmunoterapia
Días −7 y 0: Rituximab 250 mg/m2 IV.
Día 0: 90Yttrium-ibritumomab-tiuxetan 14,9 MBq/kg
(max 1.184 MBq).
75

Rituximab Día 1: Rituximab 375 mg/m2 IV.
mantenimiento Repetir cada 2 meses o dos años, 12 ciclos.
(Categoria 1)16
Rituximab17 Sí inicialmente fue tratado con Rituximab como agente
único, consolidar con Rituximab 375 mg/m2 IV, una dosis
cada 8 semanas; es decir, bimensual por 2 años, 12 ciclos.
Foliculares recaídas. Segunda línea de tratamiento y subsecuentes 1
Inmunoquimioterapia El paciente puede utilizar cualquiera de los esquemas
que NO recibió en primera línea (considerados en el
apartado primera línea tratamiento).
Fludarabina + Días 1-5: Fludarabina 25 mg/m2 IV.
Rituximab Día 1: Rituximab 375 mg/m2 IV.
Ciclos cada 28 días por 4 a 6 ciclos totales.
Lenalidomida ± Días 1-21: Lenalidomida 25 mg VO. Repetir cada 28 días
Rituximab19,20 por 52 semanas.
Días 1, 8, 15 y 22: Rituximab 375 mg/m2 IV (4 dosis
iniciales). Luego puede requerir dosis de consolidación
375 mg/m2 IV cada 8 semanas (dos meses), hasta obtener
mejor respuesta posible, progresión ó toxicidad inaceptable.
Radioinmunoterapia Días 1 y 8: Rituximab 250 mg/m2 IV.
21,22
(Categoria 1) Día 8: 90Yttrium-ibritumomab-tiuxetan 0,4 mCi/kg
15 MBq/kg (máx 32 mCi [1,2 GBq]) seguidos
inmediatamente de segunda infusión de rituximab.
Rituximab23,24 Dias 1, 8, 15, y 22: Rituximab 375 mg/m2 IV. Luego
mantenimiento Rituximab 375 mg /m2, IV cada 2 meses
dos años, 12 ciclos.
R-FND25 Días 1, 8, 15, ay 22 (inducción): Rituximab 375 mg/m2 IV
Días 1–3: Fludarabina 25 mg/m2 IV y Mitoxantrone
10 mg/m2 IV por los ciclos del 1–6.
Días 1-5: Dexametasona 20 mg/m2 IV/VO.
Profilaxis antibiótica, antimicótica y antiviral.
Repetir por 28 dias por 4 a 6 ciclos .
Idelalisib26 Idelalisib 150 mg VO, dos veces al día hasta mejor
respuesta, progresión de enfermedad o toxicidad inaceptable.
Venetoclax (anti BCL-2) 400 mg VO día hasta mejor respuesta clínica,
progresión de enfermedad o toxicidad inaceptable.
Oninutuzumab Días 1 y 2: Bendamustina dosis de 90 mg/m2 IV +
(Gazyva®) + Gazyva®.
Bendamustina
Ciclo 1:
Día 1: Gazyva® 100 mg IV.
Día 2: Gazyva® 200 mg IV.
Día 8 y 15: Gazyva® 1.000 mg IV.
Ciclos 2-6:
Día 1: Gazyva® 1.000 mg IV.
76

Tratamiento de consolidación o mantenimiento después primera
recaída y sucesivos1
Altas dosis de quimioterapia con rescate de células progenitoras
Trasplante alogénico casos seleccionados
Rituximab mantenimiento (Categoria 1)27,28 Rituximab 375 mg/m2 IV/dosis, cada
2 meses por 2 años, 12 ciclos.
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C CI Ó N
3
SE
13. Linfoma de células del manto (LCM):

estadiaje y factores pronósticos
Introducción
• El Linfoma de Células del Manto (LCM) es una entidad
relativamente rara con una frecuencia aproximada de 3%
a 6% de todos los casos de linfoma no Hodgkin (LNH). La
media en edad para su diagnóstico es de 65 años y la rela-
ción hombre a mujer, de 3 a 1.
• Es una afección del adulto mayor y la mayoría de los casos
se diagnostican en estadio avanzado (Ann Arbor III y IV).
• La infiltración extranodal es encontrada en el 90% de los
casos, incluyendo médula ósea, hígado y tracto gastroin-
testinal. La presentación extranodal del LCM, generalmen-
te, es una poliposis linfomatosa múltiple del intestino.
Tiene un mal pronóstico con reportes de la sobrevida global
(SG) media de solo 30 a 43 meses1,2,3.
Diagnóstico esencial
• Patología del tumor con el siguiente panel de anticuerpos
en la inmunohistoquímica: CD20, CD3, CD5, ciclina D1,
CD10, CD23, BCL2, BCL6, Ki-67 con o sin análisis de mar-
cadores de superficie celular kappa/lambda, CD19, CD20,
CD5, CD23, CD10.
• El inmunofenotipo en tejido fresco (sangre periférica, SP/
médula ósea, MO) típico es CD5+, CD20+, CD43+, CD23-/+,
ciclina D1+, CD10-/+. Algunos casos de LCM pueden ser
CD5- o CD23+. Si el diagnóstico es sospechado, se recomien-
da realizar coloración con ciclina D1 o FISH para t(11;14)1.
80
Estudios esenciales para el estadiaje

del paciente con LCM:
• Historia clínica: Presencia de síntomas B, grado de actividad
del paciente (estado funcional) y buscar ganglios linfáticos
aumentados de tamaño, incluyendo el anillo de Waldeyer,
medir tamaño del hígado y del bazo. La infiltración extra-
nodal es encontrada en 90% de los casos y debe buscarse
en médula ósea, hígado, tracto gastrointestinal, tejidos
blandos y menos común en piel, pulmones, así mismo
sistema nervioso central (SNC, encontrada en el 20% del
LCM en recaída).
• Laboratorio: hematología completa, química sanguínea
completa con LDH, Beta 2 microglobulina. Serología de
hepatitis B y C, si se contempla tratamiento con rituximab.
• Biopsia de MO ± aspirado.
• Imagenología: Tomografía computarizada (TC) de cuello,
tórax, abdomen y pelvis con contraste y/o tomografía por
emisión de positrones (PET/CT).
• Ecocardiograma si se va a dar tratamiento con antracíclicos.
• Prueba de embarazo en mujeres en edad de procrear, si se
planifica quimioterapia.
• Bajo ciertas circunstancias es útil la endoscopia digestiva
superior/colonoscopia. Discusión de los problemas de
fertilidad y recolecta de esperma. Punción lumbar (PL) e
inmunofenotipaje por citometría del líquido cefalorraquídeo
(LCR) (para la variante blástica o síntomas del SNC)2.
Factores de pronósticos clínicos

• El Proyecto Internacional de Factores Pronósticos para
Linfoma No Hodgkin estableció el Índice Pronóstico Inter-
nacional (IPI) e inicialmente fue aplicado a los LCM. Así
para todos los pacientes: Edad >60 años; LDH sérica >
normal; estadio clínico (Escala ECOG 0-1 vs. 2-4); estadios
III o IV5; infiltración >1 sitio.
• Escala: Bajo grado: 0 o 1; bajo-intermedio: 2; alto-intermedio:
3; alto: 4 o 51.
• El IPI ha demostrado tener un impacto limitado en predecir
el resultado clínico de los pacientes con LCM ya que el IPI
fue creado para el Linfoma Difuso de Células Grandes y
81
aplicado al LCM. Múltiples reportes revelaron limitaciones

serias al IPI y al FLIPI al aplicarlos a pacientes con LCM6,7,8,9.
• Hoster y colaboradores12 crearon el Índice de Pronóstico Inter-
nacional para la sobrevida global de los LCM llamado MIPI.
Con una base de datos que incluyó 455 pacientes con LCM en
estadio avanzado, provenientes de 3 ensayos aleatorios del
Germany Lymphoma Study Group (GLSG) y la European Mantle
Cell Lymphoma Network (Red Europea del LCM). El MIPI per-
mite una clara separación de 3 grupos bien balanceados de
pacientes con un pronóstico significativamente diferente:
– Bajo riesgo, con una tasa de SG a los 5 años del 60%.
– Riesgo intermedio con una SG de 51 meses.
– Alto riesgo (21%), con una SG media de 29 meses.
• El índice MIPI se basa en 4 factores pronósticos indepen-
dientes:
– Edad.
– Estado funcional (ECOG).
– LDH.
– Cuenta leucocitaria.
• El MIPI es el primer índice pronóstico especialmente adecua-
do para pacientes con LCM y sirve como una herramienta
importante para facilitar las decisiones de tratamiento adap-
tados al riesgo en pacientes con LCM en etapa avanzada10.
• La proliferación celular (Ki-67) se analizó como un impor-
tante marcador biológico y mostró una fuerte relevancia
pronóstica adicional en lo que se ha llamado MIPI biológi-
co (MIPI-b) y en una aproximación todavía más práctica.
La Red Europea de LCM publicó en 2015 su sugerencia más
práctica de asociación del MIPI con los valores Ki-67, divi-
diendo las cohortes de la expresión de Ki-67 en cuatro
subgrupos de altísimo valor pronóstico independiente
(MIPI-c), de acuerdo al valor de corte de la prueba, demos-
trando unas tasas de SG a los 5 años de 85%, 72%, 43% y
17%, respectivamente (p <0,0001)25.
Factores pronósticos biológicos y moleculares

• La correlación entre las formas citológicas del LCM y el
pronóstico ha sido estudiado intensivamente. En el estudio
de Bernard, la sobrevida global media para la variante
82
blastoide fue de solo 14,5 meses comparada con 53 meses

de la forma común de LCM11,12.
• Varios estudios han confirmado el pronóstico pobre de pa-
cientes con LCM y presencia de mutaciones del gen p53. Las
aberraciones de p53 han sido detectadas especialmente en
linfomas de alto grado y linfomas foliculares transformados
secundariamente. Greiner detectó 15% del gen mutado p53
en los casos de LCM estudiados y tuvieron una sobrevida
corta de solo 1,3 años comparados con la sobrevida media de
5,1 años en p53 no mutado14. Altas expresiones de p53 y abe-
rraciones de MYC han sido asociadas con curso clínico agre-
sivo15. La p16 es una ciclina dependiente del inhibidor de la
quinasa que está involucrada en el control del ciclo celular16.
La influencia del gen p16 en la patogénesis del LCM fue in-
vestigada por Pinyol y colaboradores mostrando que las al-
teraciones genéticas que conducen a pérdidas de la expresión
normal fueron detectadas en solo el 5% de los casos de LCM
que siguieron un curso clínico agresivo. Pinyol concluyó que
la frecuencia de las alteraciones genéticas de p53 son relativa-
mente infrecuentes en LCM pero están asociadas con un re-
sultado clínico pobre17. En múltiples series, el factor pronós-
tico biológico más importante fue la tasa de proliferación
determinada por el número de mitosis o índice de coloración
Ki-67. En el estudio de Bosch y colaboradores3, los pacientes
con más de 2,5 mitosis con alto campo de magnificación, tu-
vieron una sobrevida media de 24 meses mientras que en los
que tenían ≤2,5 mitosis fue de 50 meses. Estos resultados han
sido confirmados por otros19, usando microarreglos20. La Red
Europea de LCM concluyó en abril de 2016, que el índice Ki-
67 es superior a usar citología y patrones de crecimiento21.
• La PET/CT ha demostrado tener un valor pronóstico indis-
cutible, tal que, una vez completado su tratamiento, los pa-
cientes metabólicamente negativos por PET tienen definitiva-
mente una mayor sobrevida libre de progresión (SLP) y SG26.
• La enfermedad mínima residual (EMR) por técnicas de PCR,
o nested PCR, o secuenciación, tiene valor pronóstico indepen-
diente que el MIPI, impactando la SLP. La Red Europea de
LCM estableció en 2015 que debe constituir un nuevo objeti-
vo terapéutico y objetivo primario de futuros trabajos clínicos27.
83
Mensajes claves
• Revisión central de la biopsia obligatoria (Hemopatología,
Caracas, Dra. María Esther Guevara/Dra. Marie Laurie
García), para inmunohistoquímica, ciclina D1 y score Ki-67
obligatorio.
• En el momento del diagnóstico son indispensables los
siguientes aspectos: Estado funcional (ECOG), score de
comorbilidades de acuerdo con el Cumulative Illness Rating
Scale-Geriatric (CIRS), hematología con frotis de sangre
periférica, LDH, Beta 2 miciroglobulina, serología hepati-
tis B y C e inmunofenotipo y biopsia de MO.
• Es indispensable el cálculo del score de MIPI-c (MIPI-b +
Ki-67).
• Fundamental la tomografía computarizada (TC) de doble
contraste de tórax abdomen y pelvis, estudio colonoscópico.
• La PET/CT inicial no es obligado, sin embargo altamente
recomendado pre trasplante y/o post trasplante inmedia-
to, para determinar ausencia actividad metabólica residual
como mejor marcador de remisión completa
• Médula ósea y EMR para Bcl-1 en médula, post trasplan-
te (siempre que sea posible).
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86
14. Linfoma de células del manto

(LCM) en adultos jóvenes (< 65 años “fit”).
Actualización terapeútica
Inducción 1,2,3,4,5
• La enfermedad típicamente tiene un curso agresivo carac-

terizado por progresión temprana, respuestas temporales
a tratamiento y recaídas frecuentes.
• Solo 16% de los casos cursan con enfermedad asintomática
y presentación indolente. Por lo general, debuta sin ganglios,
LDH normal, excelente estado funcional, esplenomegalia
y aunque sangre periférica (SP) y médula ósea (MO) posi-
tivas, poca linfocitosis, podrían ser inicialmente vigilados
de cerca (“watch & wait”). Lo típico de estos pacientes de
curso indolente es: inmunoglobulina (Ig) mutada, cariotipos
no complejos, SOX11 ausente, y patrón de reordenamientos
genéticos característico. Por el contrario, pacientes con
MIPI score intermedio o alto, con histología blastoide, o con
Ki-67 >30% SOX11 positivo o Ig mutada, deben ser consi-
derados para tratamiento inmediato, independientemente
de la sintomatología6.
• Todo paciente sintomático requiere tratamiento.
• Por largo tiempo el esquema estándar para LCM fue R-CHOP,
el cual conduce a unas tasas de respuesta global (RG) de,
aproximadamente 93% y respuesta completa (RC) del 25%,
pero con duración media de respuesta de sólo 1,5 años. Ello
ha conducido a intensificar los esquemas de inducción o bien
a consolidar la respuesta con trasplante en primera remisión.
• Los estudios con modelos animales in vitro demuestran que
las células del manto son particularmente sensibles al ara-
binósido de citosina, más que al metotrexate.
• Así mismo, la incorporación de rituximab a los esquemas
convencionales CHOP o más intenso tipo HyperCVAD,
logró citorreducciones sin precedentes, y permitió por pri-
mera vez hallazgos medulares de remisión molecular.
• Khouri en 1999, y como una experiencia de un sólo centro
(MD Anderson Cancer Center), publicó los datos con el ré-
gimen HyperCVAD + rituximab, consistente de altas dosis
87
de QT fraccionada. Reportó alta tasa de RG (92%) y de RC

(87%) con sobrevida global (SG) a los 10 años de 64%. Ello,
sin intensificación con trasplante autólogo. Sin embargo,
simultáneamente se reportan altas tasas de eventos adversos
y mortalidad, así como incidencia del 5% de LMA o SMD1,2.
• Reportes más recientes del Merli y Delarue con un estudio
fase II multicéntrico con R-HyperCVAD, acotaban sin em-
bargo, resultados muy diferentes con el mismo esquema:
tasa de RG del 72%, no sostenibles en el tiempo sin conso-
lidación con trasplante, debido a una SG a los 5 años de
solo 45%. Estas cifras de RG más bajas fueron producto,
según los autores, de una morbilidad asociada muy alta,
que hizo que solo el 37% de los pacientes fueran capaces
de recibir los 4 ciclos A y B de HyperCVAD planificados.
Alta tasa de salida forzosa del protocolo debido a toxicidad3.
• Por ello, el grupo nórdico3 en su estudio MCL2 aleatorizó
a 3 R-CHOP + 3 R-DHAP vs. 6 R-CHOP como esquema de
inducción pre trasplante. La tasa de RG en el grupo con
altas dosis de arabinósido de citosina respecto al estándar
(R-CHOP), fue de 94% vs. 90% y tasas de RC de 39% vs.
25% p=0,0012; demostrando que la inclusión de arabinósi-
do de citosina produjo mayor profundidad de las respues-
tas (RC) e incluso mayor número de respuestas moleculares,
lo que se tradujo en mayor tiempo de sobrevida libre de
eventos (SLE) en el grupo que recibió arabinósido de cito-
sina. Con un media de seguimiento de 53 meses, el tiempo
hasta nuevo tratamiento (TTF) fue de 46 meses en R-CHOP
vs. 88 meses en R-CHOP/R-DHAP y la SG también fue
superior para este último, la cual no ha sido alcanzada
para el momento de esta publicación (2014) vs. 82 meses
para el grupo de R-CHOP. La remisión molecular en la
combinación con arabinósido de citosina fue del 73% vs.
30% y la misma se relacionó con una duración de la remisión
a los 2 años (DOR) de 89% vs. 71%.
• Después de estos resultados y en el 2004, la Red Europea
de LCM (European MCL Network), inició su estudio fase II,
comparando R-CHOP contra el esquema experimental
francés alternando R-CHOP con R-DHAP + autólogo bien
con BEAM o irradiación corporal total (TBI). Encontraron
88
mejores tasas de RG (90% vs. 93%), pero R-CHOP solo 12%

de RC y el brazo con R-DHAP RC de 57%. SLE no alcanza-
da para el brazo con arabinósido de citosina y 83 meses
para R-CHOP, con la misma tasa de infecciones y mortalidad.
El impacto del arabinósido de citosina en la sobrevida libre
de falla estuvo muy relacionada con la remisión molecular
medular (68% vs. 24% p=0,0001)4.
• El grupo nórdico también publicó sus datos con el esquema
R-MAXICHOP alternando con arabinósido de citosina, sin
metotrexate. Esta inducción, seguido por autólogo, demos-
tró una SLP a los 6 años de 66% y SG de 70%5.
• El estudio fase III del GOELAMS, Lyma trial 2010 6 utilizó 4
ciclos de R-DHAP como estrategia previa a altas dosis de
R-BEAM y autólogo, luego contempló una aleatorización
con mantenimiento con rituximab (R) vs. observación. Las
tasas de respuesta con R-DHAP fueron muy altas: 92% de
RG y tasa de respuesta completa (RC) y respuesta completa
no comprobada (CRu) de 82,5%. Con una media seguimien-
to de 83 meses, la sobrevida global a 5 los años fue del 75%
y la media de SG no alcanzada. Los datos sobre la SLP a los
3 años favorece a la estrategia de mantenimiento (92% vs. 82
%) sugiriendo que el mantenimiento debe ser un nuevo
“estándar de oro” en los pacientes jóvenes post trasplantados.
• En pacientes ancianos, susceptibles de trasplante o jóvenes
con alguna forma de lesión renal, el esquema DHAox, con
oxaliplatino en vez de cisplatino, es ideal, por su menor
toxicidad renal y neuronal7.
• El esquema de inducción pretrasplante, B-R o R-BAC (ben-
damustina, rituximab, arabinósido de citosina) presenta
altas tasas de respuesta tanto al diagnóstico, como en la
recaída8. El Southwest Oncology Group publicó los datos de
un estudio fase II comparativo de B-R vs. R-HyperCVAD
como inducción antes de la consolidación con trasplante
autólogo (NCT01412879)9. Con el esquema B-R se logró SLP
a los 2 años de 88% y el R-HyperCVAD, aunque con tasa de
respuestas, SLP y SG a los 2 años muy altas, los pacientes
experimentaron mielosupresión importante: Anemia 59%
vs. 9%, neutropenia 65% vs. 34% y trombocitopenia 71% vs.
17%, con severo compromiso de movilización y colecta 29%
89
vs. 6%, por lo que concluyó que este último régimen no

será incluido a futuro en la plataforma de estudios para
LCM17. Datos retrospectivos del National Comprehensive
Cancer Network (NCCN) sugieren que el pronóstico es igual
cuando utilizamos 8 ciclos de R-HyperCVAD que menos de
6 ciclos R-HyperCVAD (sólo 4 ciclos), seguido de trasplan-
te autólogo con células progenitoras hematopoyéticas.
Consolidación
• La consolidación con trasplante en primera remisión es
mandatorio en pacientes <65 años “fit” y con un buen score
de comorbilidades del Cumulative Illness Rating Scale (CIRS).
Esta fue la conclusión del estudio de la Red Europea de LCM
(European Mantle Cell Lymphoma Network) en su estudio com-
parativo de altas dosis de QT más trasplante vs. R-CHOP +
mantenimiento con interferón; demostrando mayor SLP
para el primero, una media de sobrevida de 39 meses vs. 17
meses, y en el seguimiento la SG fue 90 meses en el grupo
de trasplante vs. 54 meses en el grupo que recibió interferón9.
• Este estudio fue adoptado internacionalmente como la
mejor demostración de la importancia del trasplante autó-
logo temprano en esta histología, incluido los pacientes de
bajo riesgo MIPI (ESMO Guidelines) 10.
• LeCase en el 2012, en un estudio retrospectivo multi-institu-
cional, revisó el pronóstico de pacientes que recibieron in-
ducción con R-CHOP vs. R-HyperCVAD con o sin consoli-
dación con altas dosis de QT y trasplante autólogo de células
progenitoras hematopoyéticas periféricas. La SLP a los 3 años
fue del 58% para R-HyperCVAD y del 55% para R-HyperCVAD
más autólogo y del 46% para R-CHOP + autólogo y de sólo
18% con R-CHOP solo. Con estos resultados el R-CHOP, no
se utiliza como esquema de inducción en estos linfomas en
pacientes adulto jóvenes “fit”, confirmándose la utilidad del
trasplante autólogo como consolidación 11.
• El beneficio del trasplante autólogo en primera remisión
post R-HyperCVAD 8 ciclos no ha sido demostrado en
estudios prospectivos, pero es ampliamente utilizado en la
práctica clínica, por lo general solo 4 ciclos, para garantizar
una colecta adecuada12,13.
90
• El estudio MCL3 (R-MAXICHOP alterno con dosis altas de

arabinósido de citosina (HIDAC), randomizó a los pacien-
tes que no lograron RC después de 6 ciclos y se les admi-
nistró el radioinmunoconjugado del tipo ibrutumomab
(Zevalin®), logrando aumentar el porcentaje de RG a 97%.
Sin embargo, las SG y SLP a los 3 años, no fueron diferentes
a aquellos del estudio MCL2 con mismo esquema pero
trasplante autólogo sin radioinmunoconjugado14.
• A pesar de no haber datos prospectivos suficientes que
recomienden la utilización de la tomografía computarizada
por emisión de positrones (PET/CT) de inicio, durante o
post quimioterapia intensiva en LCM, con estos esquemas
de intensidad relativa, la PET/CT ha demostrado tener un
valor pronóstico indiscutible, tal que, una vez completado
su tratamiento, los pacientes metabólicamente negativos
por PET, tienen definitivamente una mayor SLP y SG15,16.
• De igual manera y más recientemente, la determinación de
enfermedad mínima residual (EMR) post tratamiento, bien
por técnica de citometría de flujo de 8 colores vs. molecular
(RT-PCR/IgH/PCR vs. PCR para BCl-1) en SP vs. métodos
de secuenciación del ADN con linfocitos B traslocados
(Next Generation Sequencing, NGS), aunque no es un objeti-
vo primario terapéutico hoy día, tiene valor pronóstico
independiente mayor que el régimen de tratamiento y que
el MIPI e impacta poderosamente la SLP17,18. Según la Red
Europea de LCM, en su publicación del 2014, debe constituir
un nuevo objetivo terapéutico y meta primaria de futuros
trabajos clínicos10.
• Una presentación del SWOG, demostró que la inducción
con B-R lograba EMR en el 89% de los pacientes antes de
trasplante y todos los pacientes con EMR negativa tuvieron
una SLP a los 2 años del 100%19,20.
• No hay estudios clínicos comparando intensificación y
autólogo en primera remisión vs. no intensificación, frente
a la terapia dirigida con nuevas drogas. El estudio TRIAN-
GLE, probablemente brinde información en este sentido al
comparar, inducción + altas dosis con autólogo vs. inducción
+ ibrutinib (European MCL Network, EudraCT #2014-
001363-12).
91
Mantenimiento
• De septiembre de 2008 a 2012, 299 pacientes fueron inclui-
dos en el estudio cuya inducción consistió en R–DHAP más
autólogo como consolidación. 55 pacientes murieron para
el momento de la publicación (2013), con una SLP y SG
estimada a los 3 años de 73,7% y 82,6%, respectivamente.
238 pacientes procedieron a la aleatorización de manteni-
miento con rituximab cada 2 meses por 3 años vs. observa-
ción (119 pacientes cada brazo). La SLP a los 2 años fue de
87,5% en el brazo de observación vs. 93,2 % en el de rituxi-
mab. La SG a los 2 años no resultó diferente en ambos
grupos, 93,4% vs. 93,9 %, quizás por el corto tiempo de
seguimiento21.
• Los reportes del estudio francés Lyma, concluyen que, al
igual que el adulto mayor no susceptible a trasplante, la
SLP y SLE en adultos jóvenes “fit” con LCM es mejor si el
paciente recibe estrategias de mantenimiento con rituximab6.
• No hubo evaluación por PET/CT ni EMR post trasplante
en estos pacientes.
• Los estudios en desarrollo en la actualidad con nuevos
agentes biológicos y de terapias dirigidas como obinutu-
zumab e ibrutinib, probablemente redefinirán a futuro y
basados en el status de la EMR, cuál será la mejor estrategia
de mantenimiento.
• El grupo nórdico, en el estudio MCL2, administró rituximab
como una estrategia “preventiva de la recaída” basado en
los resultados de EMR por PCR en SP. En todo paciente
PCR positivo en su seguimiento post trasplante (no consi-
derados en recaída sino en reactividad molecular), se ad-
ministró rituximab con la intención de lograr su reversión
a PCR negativo de nuevo. El 95% de los tratados de forma
preventiva obtuvo de nuevo remisión molecular y su SLP
se extendió 3,5 años. Su conclusión es que el tratamiento
de la recaída molecular retarda la recaída clínica22.
• El SWOG publicó en 2014 en adultos mayores, bortezomib
como estrategia de mantenimiento post inducción con R–
CHOP + bortezomib, consiguiendo duplicación de la SLP
a los 2 años, 62% con bortezomib vs. 30% sin bortezomib
de mantenimiento24.
92
Mensajes claves
• Utilizar esquemas de inducción contentivos de altas dosis
de arabinósido de citosina + rituximab como agentes claves,
pues producen tasas de RC más altas y de SLP más prolon-
gadas. Tasa de RG 70%-100% (RC: 64%–96%), SG a los 5 años
entre 64%-75%, mortalidad asociada con tratamiento ≤ 5%).
• HyperCVAD sólo 4 ciclos, para minimizar toxicidad y
compromiso de colecta futura vs. R-DHAP.
• En pacientes adultos jóvenes con indicación de trasplante
autólogo y sin posibilidades de ejecutar el mismo, es pre-
ferible R–HyperCVAD por 6-8 ciclos como es su estándar,
cuidando exhaustivamente la toxicidad y morbilidad.
• R-CHOP sólo NO es adecuado como régimen de inducción
para adultos jóvenes “fit”.
• R-CHOP x 3 + R-DHAP x 3 es una excelente opción de
inducción y la literatura no logra demostrar ventajas de
uno sobre otro (R–CHOP x 3 +R-DHAP x 3 vs. R-HyperCVAD
por 4 vs. B-R x 4, R–DHAP sólo por 4).
• La consolidación con trasplante autólogo es una prioridad
en este grupo.
• La respuesta a estrategias de inducción requiere, en la
medida de lo posible:
– Medición de EMR en SP/MO, (bien por citometría y/o
técnicas de PCR para oncogén Bcl-1, clonalidad o NGS).
– Respuesta metabólica por PET/CT siempre que sea
posible.
– En este momento histórico, año 2016, EMR negativa y
PET/CT negativo constituyen la mejor forma evaluar
respuesta a tratamiento pero NO constituyen un obje-
tivo terapéutico hoy día.
• Si resultaron positivos pre trasplante, se sugiere repetir los
estudios post trasplante, administrar mantenimiento y
reevaluar cada 2 meses. La tendencia del mantenimiento
en el tiempo es a disminuir el qPCR hasta negativizarlo.
• El mantenimiento post trasplante sólo se justifica en pacien-
tes con EMR positiva post trasplante o en aquellos pacientes
cuya inducción haya sido con R-CHOP. Alguna consideración
y discusión especial para mantenimiento en los pacientes
PET/CT positivos post trasplante (individualizar estrategia).
93
• La tendencia en el futuro cercano será probablemente la

incorporación del mantenimiento en adulto joven “fit”,
como estrategia de reversión de la EMR.
Referencias
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solidation With an Autologous Stem Cell Transplant for Patients </= 65 Years of Age With
Previously Untreated Mantle Cell Lymphoma ClinicalTrials.gov Registry Number: NCT01412879.
95
15. Linfoma de células del manto (LCM) en

adultos mayores frágiles (> 65 años “no fit”).
Aspectos terapeúticos
• La mayoría de los pacientes con LCM tienen un curso clínico

agresivo; sin embargo, un pequeño grupo (entre 10% a 15%)
puede tener una evolución más indolente (solo afectación de
MO, esplenomegalia, Ki-67 ≤10%, con baja carga tumoral),
para los cuales la conducta apropiada es observar y esperar
(“watch & wait”, W&W), con seguimiento muy cercano1.
• En la pequeña proporción de pacientes con enfermedad
limitada no voluminosa, estadio clinico (EC) I-II, la radio-
terapia sobre el campo afecto (IFRT), 30-36 Gy ha sido su-
gerida, con tasas de remisiones prolongadas2. Sin embargo,
otros estudios aleatorios3 reportan recaídas antes del año4,
lo cual sugieren que es mejor la modalidad combinada si-
milar a los LNH DCGB.
• En EC I-II con enfermedad voluminosa (EV) o factores
pronósticos adversos, se sugiere tratamiento como enfer-
medad avanzada con quimioterapia sistémica asociada con
RT de consolidación, dependiendo de la tolerancia.
• En EC avanzados III-IV, el tratamiento de inducción para
todos los pacientes asintomáticos o sintomáticos debe ser
iniciado en el momento del diagnóstico.
• La estrategia terapéutica está basada en los factores de
riesgo clínico, síntomas y características del paciente.
• Los pacientes adultos mayores con una media de edad de
65 años en el momento del diagnóstico, usualmente no
califican para regímenes de dosis intensivas.
• Hay reporte en la literatura de tres estudios: en primera
línea de tratamiento y prospectivos, en rescate y un meta
análisis que soportan la superioridad en términos de res-
puesta global (RG), sobrevida libre de progresión (SLP) y
sobrevida global (SG) con la adición del rituximab a la
quimioterapia (QT)4.
• Son altamente recomendables como tratamiento de prime-
ra línea para este grupo etario, sin comorbilidades: La in-
munoquimioterapia convencional con bendamustina +
96
rituximab (B-R), rituximab + ciclofosfamida + doxorubici-

na + vincristina + prednisona (R-CHOP)5,6,7. El esquema
rituximab + ciclofosfamida + vincristina + prednisona (R-
COP) demostró resultados inferiores en tasa de respuesta
y SLP, que los esquemas anteriores6. Los esquemas con
análogos de purina como fludarabina + ciclofosfamida +
rituximab (FCR) o fludarabina + mitoxantrona + rituximab
(FMR) deben evitarse en este grupo etario por la mielosu-
presión severa y las tasas alta de recaídas tempranas6.
• En pacientes adultos mayores con comorbilidades y/o frá-
giles (“no fit”), la regla es esquemas de quimioinmunotera-
pia menos intensivos como tratamiento de primera línea,
tales como: rituximab + clorambucilo (R-CLB) con tasas de
RC de hasta un 90% y SG a los 3 años de 95%8; B-R con tasas
de RC 40%7; clorambucilo como monoterapia; inclusive
esquemas con multidrogas como con vincristina + doxoru-
bicina + dexametasona por vía oral + clorambucilo (R-VADC)
con tasas de RC del 46% y SG a 3 años de 62%9; prednisona
+ etopósido + procarbazina + ciclofosfamida (PEP-C); bor-
tezomib + rituximab + ciclofosfamida + doxorubicina +
prednisona (VR-CAP); y cladribina + rituximab, son bien
tolerados, se puede ajustar dosis y son menos mielotóxicos9.
• La monoterapia con rituximab se ha evaluado, resultando en
una moderada tasa de respuesta, por lo cual no es muy reco-
mendable.
• La radioinmunoterapia (RIT) tiene aparente buena toleran-
cia y buena tasa de respuesta (solo en países donde se
disponga).
• Recordar que en pacientes con serología positiva para el
virus B de la hepatitis (VBH) se requiere de tratamiento
antiviral profiláctico.
• Observación y seguimiento, W&W en LCM indolentes
acorde con la condición clínica del paciente9.
• En las fases de consolidación/mantenimiento y dependien-
do de la tolerancia, es ya conocido que con el mantenimien-
to con rituximab se prolonga la SLP e incluso la SG post
R-CHOP (75% vs. 58% a los 3 años, p <0,0001) y cursa con
un buen perfil de seguridad, sin embargo como tratamien-
to de mantenimiento en segunda línea no ha sido investi-
97
gado en pacientes que recaen después del mantenimiento

de primera línea. RIT es sugerida ya que prolonga la SLP,
pero su beneficio es inferior en comparación con el mante-
nimiento con rituximab y esto en pacientes que puedan
tolerar una fase de mantenimiento.
• En fase de recaída/enfermedad refractaria, se sugiere ben-
damustina, cladribina, pentostatina (± rituximab), y terapias
dirigidas que cursen con bajo perfil de toxicidad (temsiro-
limus, everolimus, bortezomib (± rituximab); ibrutinib,
lenalidomida, como monoterapias o en combinaciones,
actualmente en investigación9 (ver capítulo de nuevas mo-
dalidades terapéuticas).
Mensajes claves
• El LCM es usualmente agresivo, por lo que la mayoría de los
pacientes deben ser tratados en el momento del diagnóstico.
• El tratamiento inicial ha de ser siempre con QT dependien-
do de las características del paciente R-CHOP, B-R, R-CVelacP).
• Los pacientes adultos mayores deben iniciar tratamiento
con inmunoquimioterapia convencional.
• El mantenimiento con rituximab será indicado después
de alcanzar la RC.
• Los pacientes frágiles serán tratados con monoterapia o
combinaciones (dosis reducida).
• Los blancos moleculares son opciones de tratamiento en
recaída.
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99
16. LNH de células del manto.

Recaídos y refractarios
Dra. María Alejandra Torres Viera.
Definición de términos
• Refractariedad primaria: Progresión de la enfermedad bajo
tratamiento o falla a la quimioterapia primaria o de primera
línea después de los 3 meses de haberla completado.
• Recaída temprana: Cuando ocurre entre 3 y 12 meses lue-
go de haber iniciado el tratamiento de primera línea1.
Factores pronósticos al momento de la recaída1

• Tiempo de recaída menor a 12 meses del tratamiento inicial
y primarios refractarios.
• Transformación a fase blástica.
Aspectos prácticos
• La evaluación radiológica de la recaída se realiza a través de
tomografías (PET-CT es opcional, no obligado como evaluación
incial), y a diferencia de LNH foliculares, toda respuesta me-
nor a RP deber ser considerado para estrategias de rescate1.
• Repetir la biopsia al momento de la recaída es fundamental
para revaluar aspectos histológicos de transformación (va-
riantes pleomórfica o blástica). La fase blástica en general
es primaria resistente.
• Volver a ejecutar score de comorbilidades del adulto mayor
(Comprehensive Geriatric Assessment, CGA score), es indis-
pensable2.
• La selección del nuevo esquema terapéutico dependerá de
la eficiencia del esquema previo. En las recaídas tempranas
(antes del año), es preferible esquemas sin resistencia cru-
zada (por ejemplo, combinaciones con bendamustina o
dosis altas de Ara-C, R-BAC)1,3.
• R-bendamustina produjo RG de 75% con 50% RC y SLP de
18 meses en un estudio fase II, 16 pacientes que recibieron
un promedio de 1 a 3 terapias, y para algunos es conside-
rado el esquema ideal en segunda recaída3,4.
• De igual manera, Visco con 40 pacientes todos tratados
previamente con esquemas contentivos de R, y media de
100
edad de 70 años, demostró que R-BAC, tuvo un SG de 80%,

RC de 70% y una tasa de SLP a los dos años de 70%3.
• El rituximab se asocia en la recaída si la misma ocurre después
de 6 a 12 meses de la primera remisión. Recaídas entre el
primer y sexto meses, o primarios refractarios, con esquemas
previos incluyendo rituximab, es considerado linfoma refrac-
tario a rituximab y no debe repetirse rituximab en estos casos1.
• En casos de recaídas tempranas o primarios refractarios lo
mejor es tratamiento con nuevas drogas blanco (target therapy).
• Temsirolimus, lenalidomida, ibrutinib y bortezomib son
drogas blanco aprobadas por la FDA para este contexto, y
por la EMEA,solo temsirolimus4-8.
• Múltiples estudios fase II con lenalidomida, (con acción
antiangiogénica, efecto antitumoral directo e inmunomo-
dulación de NK), han reportado una RG consistente entre
28% y 53%; con una media de duración de la respuesta
entre 13,7 y 16,6 meses7.
• Después de su aprobación en 2013, como producto de un
estudio fase II, el uso de ibrutinib como molécula inhibido-
ra del receptor de la Bruton quinasa, reportó una RG de
68% y duración media de la respuesta de 17,5 meses5.
• La combinación de estas drogas con inmunoquimioterapia
al momento de la recaída es todavía motivo de investigación8.
• El mantenimiento con rituximab al momento de la recaída,
prolonga SLP y SG con un buen perfil de seguridad, pero
no ha sido investigado en el marco de la recaída después
de inmunoquimioterapia y mantenimiento de primera línea.
• La consolidación con radioinmunoterapia (RIT) se asocia
con remisión más prolongada, sobre todo en pacientes
ancianos, frágiles y no suceptibles a tratamiento intensivo9.
• Las dosis altas de quimioterapia y trasplante de células
hematopoyéticas periféricas (autólogo), no tiene rol como
estrategia rescate en la recaída7.
• En el paciente joven, (y la media de edad en LCM es 70 años),
el trasplante alogénico con intensidad reducida tiene po-
tencial curativo incluso en los casos de recaída precoz o
casos primariamente refractario10,11.
• El trasplante haploidéntico se relaciona con altas tasas res-
puestas, pero su valor es todavía experimental1,11.
101
Mensajes claves
• Repetir biopsia, inmunohistoquimica y confirmación his-
tológica.
• Score CGA, LDH, Beta 2 microglobulina y serología he-
patitis B y C (posibilidad de reactivación).
• El PET/CT es opcional y no obligado en esta histología.
Sólo tomografía computarizada (TC).
• En pacientes primariamente refractarios o recaídas tem-
pranas podría omitirse rituximab y no se justifica mante-
nimiento con rituximab.
• No hay rol de autólogo frente a una recaída. Su indicación
es en primera línea y como consolidación.
• Trasplante alogénico podría tener valor curativo todavía
en pacientes recaídos y primarios refractarios jóvenes.
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103
17. LNH del Manto. Terapias de mantenimiento

Introducción
• En la actualización más reciente del Lymphoma Nordic Group,
a pesar de los excelentes resultados de los esquemas de
inducción con dosis altas de quimioterapia (QT) más tras-
plante autólogo de células progenitoras hematopoyéticas
(TCPH) y sobrevida global (SG) >10 años, todavía son
frecuentes las recaídas tardías, lo que significa que aún
estos esquemas de alta intensidad por si solos, no son ca-
paces de erradicar la enfermedad, incluso utilizando ra-
dioinmunoterapia (RIT) (Yitrium90), como herramienta de
acondicionamiento1,2,3,4.
• Por el contrario, se están estudiando cada vez más estrategias
de mantenimiento implementadas post trasplante, basados
en los excelentes resultados de mantenimiento con rituximab
(R), en adultos mayores no susceptibles a trasplante4,5.
• El estudio fase III Lyma (NCT00921414) investiga el papel
del R como estrategia de mantenimiento en adultos jóvenes
(“fit”), después de 4 ciclos de R-DHAP y trasplante autó-
logo. Además de confirmar una excelente tasa de respues-
ta global (RG) y respuesta completa (RC), los datos del
análisis interino demostraron una SG a los 2 años del 93%
en el brazo en mantenimiento con R vs. 82 % en el brazo en
observación. Sugiriendo que el R de mantenimiento post
trasplante, se convertirá en un estándar terapéutico para
estos pacientes en un futuro cercano5.
• Un estudio multicéntrico fase II (EEUU) del ECOG, exami-
nó la combinación de R-HyperCVAD modificado asocián-
dole bortezomib (VcR-CVAD), sin arabinósido de citosina,
ni metotrexate, en un grupo de pacientes jóvenes con media
de edad de 61 años y como estrategia de primera línea. La
tasa de RG fue del 97% con RC del 68%. La sobrevida libre
de progresión (SLP) y la SG a los 3 años fue del 72% y 88%,
respectivamente. Los pacientes susceptibles a trasplante
fueron consolidados con autólogo, y los que no, se les ad-
ministró mantenimiento con R. No hubo diferencias esta-
dísticamente significativas entre los dos grupos, aunque es
104
importante destacar que la distribución no fue aleatoria. En

2014, el planteamiento fue evaluar estos pacientes en una
inducción con bortezomib y distribuidos al azar a trasplan-
te vs. mantenimiento, así mismo la obtención de tasa de
respuesta alta sugiere no hay necesidad de esquemas com-
plejos y de alta toxicidad en inducción6,7.
• Otro estudio fue diseñado con rituximab + lenalidomida
(Revlimid®) (R2), como terapia de primera línea8. La lenalido-
mida administrada a dosis de 20 mg/día por 21 días en ciclos
cada 28 días y el R a dosis de 375 mg/m2/semanal por 4 se-
manas el primer ciclo. Esto es seguido de un mantenimiento
con lenalidomida suministrada a 15 mg/día por 21 días con
R cada mes, alterno hasta la progresión. Con una media de
seguimiento de 12 meses la RG fue 77% con RC de 40%.
• Un metanálisis conducido por el Grupo Europeo en 2014,
con revisión de estudios randomizados, para determinar el
efecto del mantenimiento vs. observación en pacientes con
LCM, conducido entre 1998 y 2010, en pacientes entre 63 y
70 años identificó 3 estudios aleatorizados con esquemas
de inducción consistentes en R-CHOP, FCR, y FRM, dos de
ellos con R como mantenimiento y como grupo control
observación, y el tercero R vs. interferón (Figura 2). Los
resultados respaldan el beneficio del mantenimiento tanto
en pacientes de novo o R/R que responden a tratamiento9.
Figura 2
Estudios aleatorios comparativos entre tratamiento de mantenimiento
y observación9
Mantenimiento con R Control Risk Ratio Risk Ratio
Ensayo o subgrupo Eventos Total Eventos Total Peso M-H, Random, 95% CI M-H, Random, 95% CI
Forstpointner 2006 12 28 25 29 32,4% 0,50 [0,32 - 0,78]
Ghielmini 2005 15 28 18 33 31,6% 0,98 [0,62 - 1,56]
Kluin-Nelemans 2012 30 143 43 131 36,0% 0,64 [0,43 - 0,95]
Total (95% CI) 199 193 100,0% 0,67 [0,46 - 0,98]

Eventos totales 57 86
Heterogeneidad: Tau2= 0,06; Chi2= 4,34, df= 2 (P= 0,11); F= 54%
Prueba para efecto global Z= 2,07 (P= 0,04) 0,1 0,2 0,5 1 2 5 10
• En el paciente adulto mayor el escenario del mantenimiento

está mucho más claro: El R reduce la tasa de progresión o
muerte en un 45% (58% en pacientes en remisión luego de 4
años vs. 29% con interferon alfa, p =0,001). Prácticamente se
105
duplica la duración de la remisión aumentando significati-

vamente la SG en los pacientes respondedores a R-CHOP2,3.
• En pacientes adultos mayores, inducidos con esquema R-
QT, especialmente R-CHOP o VcR-CAV, el mantenimiento
cada 2 meses es obligatorio10.
• Además de R, otros candidatos posibles para el manteni-
miento son lenalidomida e inclusive bortezomib e ibrutinib
(inhibidor de la quinasa Bruton) solos o asociados con R.
• Dos estudios fase II están evaluando lenalidomida como
mantenimiento después de 2 cursos con bendamustina +
R (B-R), en pacientes adultos mayores en primera línea o
en recaída (NCT00963534 y NCT01737177).
• Un estudio aleatorizado fase III, el FIL-MCL0208, se con-
duce ahora en paciente jóvenes de novo post trasplante, y
mantenimiento con lenalidomida con evaluación de la
enfermedad mínima residual (EMR) (EudraCT Number
2009-012807-25).
• La combinación de lenalidomida + R como estrategia de
mantenimiento está siendo evaluada en dos estudios fase
II y fase III, en pacientes de novo, después de inducción con
B-R ± bortezomib (phase II, Eastern Cooperative Oncology
Group E1411—NCT01415752), o después de R-CHOP vs.
R-CHOP/R-HAP alternos, (phase III, European MCL Network
MCL R2 Elderly—EudraCT #2012-002542-20).
• A pesar de su capacidad de inducir neuropatía periférica
como toxicidad predominante, el bortezomib es altamente
eficiente en Manto, está siendo evaluado por el grupo HO-
VON, a través de su estudio HOVON 75, en pacientes jó-
venes después de altas dosis de QT en la inducción y
trasplante autólogo (EudraCT #2006-000386-11).
Mensajes claves
• Los pacientes con LCM presentan recaídas tardías a pesar
del trasplante autólogo (incluso después de 10 años).
• No hay “plateau” en la curvas de SLP y conocemos hoy
día que alcanzar la remisión molecular tiene valor pronós-
tico independiente, por lo que el mantenimiento post
trasplante, no abordado de manera aleatorizada y multi-
106
céntrica, es una prioridad.

• El mantenimiento es una indicación formal en adultos
>65 años post inducción con R-CHOP o R-QT.
• No hay indicación actual de mantenimiento post inducción
+ trasplante autólogo (Consenso Venezolano 2016). Los
datos tendrán que ser evaluados para 2017, frente a las
nuevas publicaciones.
• Especial atención y terapia individualizada a pacientes en
respuesta parcial post trasplante y pacientes con EMR
positiva post trasplante, que podrían beneficiarse del
mantenimiento.
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107
18. Linfoma de Células del Manto (LCM):

Trasplante.
Dr. Marcos Hernández
Introducción
• El LCM es uno de los pocos de estirpe B, en el cual se consi-
dera trasplante de células hematopoyética autólogas (TPH
autólogo) en primera remisión completa, es decir como es-
trategia de consolidación1. Aunque es interesante recordar
que esta modalidad no es considerada curación radical2.
Primera línea. Consolidación

• La indicación es un esquema de quimioinmunoterapia
seguido de TPH autólogo y se debe tenerse en cuenta:
– Edad <65 años (en personas de mayor edad habría que
hacer una consideración individual dependiendo de su
condición física y mental).
– Comorbilidades del paciente 3,4,5.
• Idealmente, aparte de la remisión clínica, el paciente debe
encontrarse también en remisión inmunofenotípica (cito-
metría de flujo) y/o determinación de t(11;14) por técnicas
de biología molecular, ya que de esta manera los resultados
son mejores, reportándose sobrevida libre de eventos (SLE)
de 75% vs. 25% a los 5 años6 cuando comparamos enferme-
dad residual negativa vs. positiva.
• Los resultados de TPH autólogo vs. trasplante alogénico
son similares por lo cual la indicación es TPH autólogo 7.
• Frente a todo paciente susceptible de trasplante, se debe con-
siderar contactar a su centro de trasplante de forma temprana
para trabajar en conjunto con el fin de planificar la recolección
de progenitores hematopoyéticos y el TPH autólogo, luego
de finalizar el esquema de inmunoquimioterpia de inducción.
• Los esquemas de inducción pre trasplante más exitosos
contienen Rituximab y ARA-C a dosis altas y al finalizar
deberán ser seguidos inmediatamente por TPH autólogo
como consolidación8. Varios esquemas han sido usados con
éxito. Geisler y colaboradores9 reportan SG y SLE de 58%
y 43% a los 10 años. LaCasce y colaboradores10 comparon
R-CHOP más TPH autólogo vs. R-CHOP evidenciando SG
108
de 68% vs. 28%. Fenske y colaboradores7 reportan SG a los

5 años de 61% cuando el TPH autólogo es precoz vs. 44%
cuando es tardío. Delarue y colaboradores11 reportan 75%
de SG a los 5 años.
• La mayorías de los esquemas de acondicionamiento inclu-
yen irradiación corporal total (TBI), ciclofosfamida o esque-
mas como CVB (ciclofosfamida, citarabina, BCNU) BEAC
(BCNU, etopósido, citarabina, ciclofosfamida) y BEAM
(BCNU, etopósido, citarabina, melfalan)7.
• Aunque no se recomienda el mantenimiento con rituximab
post trasplante6 posterior al TPH autólogo, se conoce que
utilizarlo como mantenimiento12 ofrece SLE superior, como
lo han reportado Gouill Le y colaboradores13 (93% vs. 81%)
y Dietrich y colaboradores14 (90% vs. 65%), aunque sin di-
ferencias significativas en la SG.
• En este consenso la estrategia sería utilizar mantenimiento
sólo en los pacientes con enfermedad residual mínima posi-
tiva pre y/o post trasplante, determinada por inmunofeno-
tipo, PET/CT o determinación de t(11;14) por biología mo-
lecular. El esquema establecido sería rituximab 375 mg/m2
cada tres meses por dos años. Los pacientes con enfermedad
mínima residual negativa no recibirían mantenimiento.
Trasplante en la Recaída
• Una vez que el paciente haya recaído, tenemos que estable-
cer básicamente dos grupos:
Recaída post trasplante autólogo
– Generalmente es de muy mal pronóstico, todavía tendría
posibilidad de éxito si la recaída ocurre a más de un año
posterior al TPH autólogo.
– Se realiza trasplante alogénico del tipo no mieloablativo
para evitar las tasas elevadas de mortalidad no relacio-
nada con recaídas que ofrece el trasplante mieloablativo15.
– Se alcanza sobrevida de libre de evento de 30 meses y
sobrevida total de 60 meses reportado por Tessoluim y
colaboradores16. También Dietrich y colaboradores17 re-
portan 46% de SG a los 2 años, aunque solo 22% de todas
las recaídas pudo continuar al trasplante.
109
Recaída post quimioterapia o refractarios

– En este grupo no hay un consenso de cuál sería la mejor
opción, aparte de protocolos de investigación o estudios
clínicos1.
– El TPH autólogo podría tener un lugar si el paciente
tiene bajo riesgo (definido por Cassaday y colaborado-
res)19. El presente consenso solo lo indica como protoco-
lo de investigación.
– El trasplante alogénico se considera cuando la recaída es
precoz, cuando se necesitan más de dos esquemas para
entrar en segunda remisión o si hay remisión parcial. Le
Gouill y colaboradores20 reportan 53% SG a los 2 años.
Mussetti y colaboradores21 muestran SG de 54% a los 3
años con todo tipo de recaídas.
Recaída post trasplante alogénico:
– La recaída posterior al trasplante alogénico es de muy
mal pronóstico y se pueden considerar varias opciones
como: a) Disminución de la inmunosupresión, b) infusión
de linfocitos, c) quimioterapia seguido de infusión de
linfocitos, d) protocolos clínicos experimentales22.
– La escogencia de una de estas de estas modalidades de-
penderá del tipo de recaída, condiciones del paciente,
presencia de enfermedad contra huésped crónico o no.
Mensajes claves
• El TPH autólogo está indicado en primera remisión en
pacientes menores de 65 años o adultos “fit” sin comorbi-
lidades. Adultos mayores 65 años, sólo casos individuali-
zados.
• Rituximab post transplante como consolidación o mante-
nimiento solo con enfermedad residual mínima positiva.
• El trasplante alogénico solo se considera en recaídas post
TPH autólogo o en algunos casos de pacientes mayores
de 65 años en recaída o refractarios.
110
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112
19. LNH de Células del Manto (LCM).

Diagnóstico por imágenes: PET/CT
Dra. Aisa Manzo
LNH del Manto

• Es un subtipo poco frecuente. Son considerados agresivos,
siendo el porcentaje de pacientes que captan el fluorine-
18-deoxiglucosa (FDG) del 100%, pero la intensidad de
captación es moderada1.
• Su uso no constituye una práctica clínica habitual. De hecho
en algunas series no lo recomiendan2.
• Su uso no es mandatorio, puede ser recomendado sin em-
bargo y es especialmente útil en estadios I y II limitados,
(que son raros), antes de radioterapia3,4.
• En respuesta a terapia es su uso es opcional5.
• Su evaluación post tratamiento y trasplante tiene gran im-
pacto sobre la SLE y es la mejor herramienta para evaluar
tipo de respuesta (completas) a tratamiento.
• En el segumiento su uso no es recomendado3.
Mensajes claves
• No se requiere PET/CT inicial.
• En adultos jóvenes, el PET/CT altamente recomendado
para valoración final de tratamiento bien post inducción
o post trasplante como la mejor estrategia para verificar
remisión completa a través de la respuesta metabólica
completa (ausencia captación metabólica).
• Para el 2016, un PET/CT negativo constituye, junto a la
enfermedad residual mínima, los dos parámetros biológi-
cos de mayor valor pronóstico independiente post trata-
miento (EHA, junio 2016).
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114
20. Linfoma de Células del Manto (LCM):

Nuevas estrategias terapéuticas.
Dr. Carlos Mendoza
Introducción
• Cuatro nuevas drogas han sido aprobadas por las agencias
reguladoras en los Estados Unidos de América (EE.UU.) y
en la Unión Europea (UE), para el tratamiento de pacientes
con linfoma de células del mato (LCM): Bortezomib, lena-
lidomida, ibrutinib y temsirolimus1.
Bortezomib
• Aprobado en EE.UU. y en la UE para pacientes con LCM
en recaída o refractario (LCM R/R) y para el tratamiento
de primera línea.
• Es un inhibidor selectivo y reversible de los proteasomas 26S.
Como agente único tiene una actividad “modesta” en LCM
con una tasa de respuesta global (RG) de 33%, pero en com-
binación con inmunoquimioterapia aumenta su efectividad1.
• Se han estudiado varias combinaciones con rituximab y con
quimioterapia, por ejemplo el ensayo fase III “LYM-3002”
en el que se comparó los esquemas R-CHOP vs. VR-CAP
(bortezomib, rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina y
prednisona) en primera línea (244 pacientes reclutados). Se
reportó para los pacientes que recibieron R-CHOP una tasa
de RG de 89% y de respuesta completa (RC) de 42%, mien-
tras que para los que recibieron VR-CAP la tasa de RG fue
de 92% y de RC de 53%. La media en meses de sobrevida
libre de progresión (SLP) fue de 14,4 (R-CHOP) vs. 24,7
(VR-CAP), y el porcentaje de sobrevida global (SG) a los 4
años fue de 54% (R-CHOP) vs. 64% (VR-CAP)2.
• El bortezomib también se ha incorporado al esquema R-
CHOP (sustituyendo la vincristina por bortezomib) en dos
ensayos multicéntricos fase II en pacientes previamente no
tratados, reportándose una tasa de RG de 81% y una SLP a
los 2 años de 44%. También se ha usado en mantenimiento
post-inducción durante 2 años, reportándose una SLP a los
2 y a los 5 años de 62% y 28%, respectivamente. Sin embar-
go, el control de la enfermedad con este tipo de manteni-
115
miento es inferior a esquemas que contemplen altas dosis

de arabinósido de citosina en la inducción1.
Lenalidomida
• Este agente inmunomodulador aprobado en los EE.UU.
para el tratamiento de pacientes con LCM en recaída.
• Se ha usado en ensayos clínicos como monoterapia2, repor-
tándose una tasa de RG entre 28% y 53% con una media de
SLP menor a 6 meses1 y también se ha usado junto con dexa-
metasona o rituximab, en esquemas libres de quimioterapia.
• En pacientes en recaída, administrado en combinación con
una dosis reducida de bendamustina y rituximab (B-R),
seguido de mantenimiento con lenalidomida, se reportó
una tasa de RG de 79% (RC de 55%), SLP a los 2 años de
51% y SG a los 2 años de 66%3.
• En primera línea, se ha administrado en combinación con
B-R, reportando una tasa de RG de 91% (RC de 78%), SLP
de 42 meses y SG de 53 meses4; sin embargo, con la dosis
completa en esta combinación se ha descrito toxicidad y
segundas neoplasias de manera excesiva2.
Ibrutinib
• Es un inhibidor covalente de la quinasa de tirosina de Bruton
(BTK) que se administra por vía oral. Fue aprobado en EE.UU.
para el tratamiento de pacientes con LCM previamente tratados.
• En un ensayo fase II usado como monoterapia en 111 pa-
cientes con LCM R/R se reportó una tasa de RG de 68%
(RC de 21%), SLP de 13,9 meses y el 58% de los pacientes
permaneció vivo a los 1,5 años5.
• Existe un ensayo clínico fase III comparando monoterapia en
pacientes refractarios con ibrutinib vs. temsirolimus, confir-
mando superioridad en la efectividad terapéutica del inhibidor
de la BTK2. De igual manera, hay un ensayo en curso usando
BR más/menos ibrutinib como tratamiento de primera línea6.
Temsirolimus
• Este inhibidor de la diana de rapamicina en células de ma-
mífero o mTOR (por mammalian Target of Rapamycin), recibió
la aprobación de la Agencia Europea de Medicamentos
116
(EMA) para pacientes con LCM R/R, debido a su actividad

como agente único.
• Su aprobación se basó en un ensayo aleatorizado fase III
que mostró la superioridad como monoterapia en pacientes
recaídos2, reportándose tasas de SG entre 22% y 41% con
pocas RC y una SLP de 5 a 6 meses1.
• La adición de rituximab mostró tasas de respuesta más
altas. Para mejorar aún más su eficacia, temsirolimus está
siendo investigado en combinación con B-R2.
Otros agentes con actividad en pacientes con LCM
Nuevos anti-CD20:
• Los anticuerpos monoclonales anti-CD20 de segunda ge-
neración incluyen el ofatumumab (Arzerra®), con el cual se
reportó una tasa de RG de 8,3%; una SG de 11,2 meses y
enfermedad estable en el 50% de los pacientes con LCM1.
El obinutuzumab (Gazyva®) pertenece a la tercera genera-
ción de anticuerpos monoclonales anti-CD20, con el cual
en el ensayo fase II “GAUGUIN” se reportó una tasa de RG
de 27% (RC de 13%) y una SLP media de 2,7 meses1,7.
Idelalisib
• Con este inhibidor selectivo de la fosfoinositol 3-quinasa
(PI3K) delta, esencial para la activación, proliferación y
supervivencia de los linfocitos B, también se ha alcanzado
altas tasas de respuesta en pacientes con LCM (tasa de RG
40% y RC de 5%), pero con una duración de la respuesta
media decepcionante de sólo 2,7 meses2.
Vorinostat
• Es un inhibidor de la desacetilasa de histonas. Un estudio
fase II con 37 pacientes que recibieron en primera línea ritu-
ximab, cladribina y vorinostat reportó resultados prometedo-
res: Tasa de RG 97%, RC de 84% y SLP a los 18 meses de 82%8.
Venetoclax
• Este agente oral es un inhibidor de Bcl-2, bloquea el efecto
anti-apoptosis de la proteína Bcl-2. En un ensayo fase I se
117
reportó una tasa de RG de 75% (RC de 21%). Se encuentra

en curso un ensayo fase I en combinación con ibrutinib en
pacientes con LCM9.
Radioinmunoterapia (RIT)
• Dirigida contra el antígeno CD20 con Yodo-131 tositumumab
(Bexxar®)10 o con Itrio-90 ibritumumab tiuxetan (Zevalin®)
en inducción y posterior trasplante de células progenitoras
hematopoyéticas autólogas11 o para la consolidación, par-
ticularmente en pacientes mayores de 65 años de edad con
comorbilidades, no elegibles para intensificación de dosis12.
Mensajes claves
• Tomando en cuenta que no hay una terapia estándar para
pacientes con LCM R/R, se deben considerar enfoques
terapéuticos que incluyan combinaciones con terapias
dirigidas con bortezomib, lenalidomida, ibrutinib y tem-
sirolimus12.
• Pacientes mayores con un estado funcional disminuido
(“no fit”), pueden beneficiarse con esquemas de inducción
que contengan bortezomib13.
• Actualmente los nuevos agentes podrían tomarse en cuen-
ta para el tratamiento de primera línea de pacientes con
LCM en condiciones clínicas comprometidas12.
• Bortezomib como monoterapia induce una RG entre el
30% - 50% en LCM R/R14. Su dministración siempre debe
ser por vía subcutánea para minimizar toxicidad.
• Lenalidomida en LCM R/R ha mostrado una tasa de RG
de 28%, una media de SLP de 4 meses y de 19 meses en la
SG. Con lenalidomida + rituximab en LCM R/R se ha
reportado una tasa de RG de 56,5% (RC de 34,8%), SLP de
14,1 meses y SG de 24,6 meses14.
• Ibrutinib ha mostrado una tasa de RG de 68% (RC de 21%),
SLP de 14 meses y SG de 24,6 meses14.
• Temsirolimus con la dosis de 175/75 mg se ha reportado
una tasa de RG de 22% y una SLP de 4,8 meses14.
118
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119
21. Esquemas terapéuticos en LNH de

células del manto
Regimen Dosis
CALGB 100021 8 Ciclos Totales
Ciclo 1:
Día 1: Profilaxis Intratecal al SNC con triple terapia intratecal,
Metotrexate 12 mg, Citarabina 40 mg y Dexametasona 4 mg.
Días 1–5: Ciclofosfamida 200 mg/m2, IV.
Días 1–7: Prednisona 60 mg/m2, oral.
Ciclos 2, 4 y 6 (comenzando día 8 después ciclo 1 ):

Día 1 Profilaxis IT al SNC, con triple terapia intratecal descrita.
Días 1–5 Ifosfamida 800 mg/m2, IV + Dexametasona 10 mg/m2, IV.
Día 1 Metotrexate 1,5 g/m2; IV (rescate con Leucovorina 25 mg/m2, IV,
24 horas después del metotrexate cada 6 horas por 10 dosis, más
bicarbonato sodio; iniciar el día antes del metotrexate, 3 veces al día
por 3 días) + Vincristina 1,4 mg /m2, IV, dosis máxima 2 mg IV.
Día 4 y 5: Citarabina 1 g/m2, IV + Etoposido 80 mg/m2, IV.
Día 8: Rituximab 375 mg/m2, IV, ciclos 2, 4 y 6.
Días 10 y 12 (sólo el ciclo 2 ): Rituximab 375 mg/m2, IV.
Administrar G-CSF 5 mcg/kg, SC, diario hasta que el valor absoluto
de neutrófilos sea >1.000/mm3
Ciclos 3, 5, y 7:
Día 1: Profilaxis IT al SNC, con triple terapia intratecal descrita.
Días 1–5: Ciclofosfamida 200 mg/m2, IV + Dexametasona 10 mg/m2, IV.
Día 1: Metotrexate 1,5 g/m2, IV más rescate con Leucovorina
y bicarbonato de sodio como descrito previamente + Vincristina
1,4 mg m2, IV máximo 2 mg IV.
Días 4 y 5: Doxorubicina 25 mg/m2, IV.
Día 8: Rituximab 375 mg/m2, IV.
Tratamiento cada 21 días por 8 ciclos.
R-CHOP – R-CHOP
R-DHAP2
Día 1: Rituximab 375 mg/m2, IV, día1 previo al inicio del régimen
CHOP.
Día 1: Ciclofosfamida 750 mg/m2, IV, Doxorubicina 50 mg/m2, IV
media hora + Vincristina 1,4 mg/m2, IV bolus (dosis máxima 2 mg).
Días 1-5: Prednisona 100 mg, VO.
Repetir cada ciclo cada 3 semanas.
Factores Estimulantes de Colonias de Glóbulos Blancos G-CSF
(mcg/kg) 10 microgramos kg/peso SC. Se inician el día 4 y
dependiendo reserva medular, 3 a 5 dosis.
R-DHAP
Días 1-4: Dexametasona 40 mg IV días +
Día 1: Rituximab 375 mg/m2, IV semanal por 4 semanas iniciando
día 1 primer ciclo.
Día 2: Citarabina 2 g/m2, IV cada 12h por 2 días
120
Día 3: Cisplatino 100 mg/m2, IV.

Administrar G-CSF 5 mcg/kg SC diario por 3 a 5 dosis.
Tratamiento por 6 ciclos.
R-CHOP-213,4 Día 1:Rituximab 375 mg/m2, IV día 1 previo al inicio del régimen
CHOP.
Día 1: Ciclofosfamida 750 mg/m2, IV + Doxorubicina 50 mg/m2, IV
media hora y Vincristina 1,4 mg/m2, IV bolus (dosis máxima 2 mg IV).
Días del 1 al 5°: Prednisona 100 mg, VO por 5 días.
Factores Estimulantes de Colonias Glóbulos Blancos G-CSF
5 mcg/kg día por 3 a 5 días.
Repetir cada ciclo cada 3 semanas por 6 ciclos.
Consideración de Radioterapia:
Radioterapia comenzará, de ser necesario, 3 semanas después
del último ciclo de RCHOP.
R-HyperCVAD5 Alternar Curso A y B por 6 ciclos
Curso A: Ciclos 1,3,5
• Día 1: Rituximab 375 mg/m2, IV cada ciclo.
• Día 2: Ciclofosfamida 300 mg/m2, IV en infusión de 3 horas cada
12 horas por 6 dosis los días 1, 2, y 3 o en su defecto infusión
dosis total única de 3 horas (Mesna puede ser administrado a
la misma dosis de Ciclofosfamida pero en infusión continua
iniciando con la Ciclofosfamida y finalizando 4h después de ésta).
Dia 2:Metotrexate 12 mg IT día 2.
Día 4: Doxorubicina 40 mg/m2, IV media hora.
Día 4 y 11: Vincristina 1,4 mg/m2, IV, maximo 2 mg IV.
Días 1-4; 11-14: Dexametasona 40 mg/d VO/IV.
Día 7: Citarabina 70 mg IT.
Curso B: Ciclos 2, 4, 6
• Día 1: Rituximab 375 mg/m2, IV cada ciclo.
• Día 2: Metotrexate 1000 mg/m2, IV en infusión continua de 24
horas.
Leucovorina: 25 mg/m2, IV 24 horas después del metotrexate o
30 mg VO cada 6 horas por 10 dosis, iniciando 24 horas después
de la administración de metotrexate y bicarbonato y por 3 días
continuos o hasta completar 10 dosis orales de 30 mg de Leucovorina.
Día 2 y 3: Citarabina 3 g/m2, IV, en 2 horas, cada 12 horas por 4
dosis (2 días).
Premedicación antiemética, esteroidea y medidas de soporte

adjuvantes, administrar G-CSF 10 mcg/kg SC, diarios, al menos
5 días después Curso A y, al menos, 7 días después del Curso B
con cada ciclo.
ESHAP ± Días 1–4: Etopósido 40–60 mg/m2.
Rituximab5 Días 1–5: Metilprednisolona 250–500 mg IV.
Día 5: Citarabina 2 g/m2, IV en 2–3 horas.
(R-ESHAP)2
Días 1–4: Cisplatino 25 mg/m2, IV en infusión de 24 horas o en su
defecto, al menos infusión 8 horas ±
Día 1 o 5: Rituximab 375 mg/m2, IV, dosis única.
Repetir cada 3–4 semanas por 3-6 ciclos.
121
R-CHOP/R–ICE R-CHOP
alterno6
Día 1: Rituximab 375 mg/m2, IV día1 previo al inicio del régimen
CHOP
Día 1: Ciclofosfamida 750 mg/m2, IV+ Doxorubicina 50 mg/m2, IV
media hora y
Vincristina 1,4 mg/m2, IV bolus (dosis máxima 2 mg)
Días1-5: Prednisona 100 mg VO.
R-ICE
Días 1–3: Etopósido 100 mg/m2, IV
Día 2: Carboplatino AUC = 5 (dosis máxima 800 mg) IV +
Ifosfamida mezclada con Mesna ambos a la dosis of 5g/m2, IV en
infusión continua 24 horas o fraccionar la dosis total de Ifosfamida
en 3 dosis días 1,2 y 3 infusión al menos 6 -8 horas.
Días 1 y 3: Rituximab 375 mg/m2, IV y en el ciclo1, suministrar
una dosis adicional de Rituximab 375 mg/m2, el día 2 (densidad
de dosis).
Días 5–12 o días 7–14: G-CSF o Filgrastim 10 mcg/kg/día por

cada ciclo.
Repetir cada 14 días o cuando el VAN >1 × 109/L y la cuenta
plaquetaria > 50 ×109/L.
Tratamiento por 6 ciclos.
* Todos los regímenes de linfoma de Burkitt o Burkitt like requieren terapia de
profilaxis al SNC
Tratamiento linfomas del manto. Adultos > 65 años, pacientes con

comorbilidades y recaídas de cualquier edad
Bortezomib ± Días 1, 8, y 15:
Rituximab7 Bortezomib 1,3 mg/m2 IV, ±
Días 1, 4, 11, 15 cada 21 días sólo en los ciclos 1 y 4:
Rituximab 375 mg/m2, IV. Dexametasona 40 mg oral días 1-4.
Repetir cada 28 días por 6 ciclos.
Puede requerir administrar G-CSF 5 mcg/kg sc dependiendo

reserva medualr 3 a 5 dosis.
Tratamiento por 8 ciclos totales.
Bendamustina ± Días 1–2: Bendamustine 90 mg/m2 IV, ±
Rituximab8 Día 1: Rituximab375mg/m2, IV.
Administrar G-CSF 5 mcg/kg SC diario 3 a 5 días.
Repetir cada 4 semanas por 4 a 6 ciclos.
Cladribina ± Días 1–5: Cladribina 0,1mg/kg SC, ±
Rituximab9 Día 1: Rituximab 375 mg/m2, IV. Repetir cada 4 semanas por
4 a 6 ciclos.
Ibrutinib10 Ibrutinib: La dosis recomendada para el tratamiento del LCM
es de 560 mg (cuatro cápsulas) una vez al día hasta toxicidad
o progresión. En pacientes multitratados, 460 mg VO día.
122
Lenalidomida Dias 1–21: Lenalidomida 25 mg VO; repetir cada 28 dias por

+Rituximab11 52 semanas, ±
Dias 1, 8, 15 y 22: Rituximab 375 mg/m2 IV.
Cladribina ± Días 1–5: Cladribina 0,1 mg/kg SC, ±
Rituximab12 Día 1: Rituximab 375 mg/m2, IV. Repetir cada 4 semanas por
4 ciclos.
R-F Fludarabina Días 1-5: Fludarabina 25 mg/m2; repetir cada 28 dias por 6
+ Rituximab13 ciclos +
Días 1, 2 y 6 primer ciclo: Rituximab 375 mg/m2, IV.
Ciclos 2 4 y 6: Dosis única de Rituximab 375 mg/m2. IV,
administrada 72 horas antes de las infusiones de Fludarabina
Linfomas del manto. Consolidacion posterior a primera línea pacientes
jóvenes sin comorbilidades (“fit”)
Consolidación Trasplante autólogo con rescate de células hematopoyéticas
primera línea, más rituximab de mantenimiento 375 mg/m2, IV; dosis cada
candidatos a dos meses por 12 ciclos o dos años.
trasplante14
Consolidacion Rituximab 375 mg /m2, IV; dosis cada dos meses por 12 ciclos
primera línea no o dos años.
candidatos a
trasplante15
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C CI Ó N
4
SE
22. Linfoma no Hodgkin difuso de células B

grandes (LNH DCGB-NOS). Estadio clínico
y factores pronósticos.
• La evaluación inicial para estadiar un paciente con LNH

DCGB de novo debe comprender:
– Examen funcional con atención especial en las áreas
nodales que incluyan anillo de Waldeyer, tamaño del
bazo e hígado, estado funcional (performance status,
PS) y síntomas constitucionales B.
– Laboratorio: Hematología completa (HC) con recuento
diferencial, química sanguínea completa con LDH, se-
rología para virus B de la hepatitis (VBH).
– Biopsia adecuada de médula ósea (MO) (espécimen
≥1,6 cm)1,2 con o sin aspirado (puede no ser necesaria si
el PET/CT es negativo).
– Tomografía computarizada (TC) con contraste o PET/CT
cuerpo entero.
– Cálculo del Índice Pronóstico Internacional (IPI score).
– Ecocardiograma o ventriculografía isotópica (MUGA,
del inglés multigated acquisition), si están contemplados
regímenes con antracíclicos.
– Prueba de embarazo en mujeres en edad reproductiva.
– En casos seleccionados, TAC de cráneo o resonancia
magnética nuclear (RMN), serología para VIH.
– Punción lumbar (PL) en casos con enfermedad en senos
paranasales, paladar duro, órbita, testículo, región epi-
dural, masas paravertebrales, MO+, linfoma asociado
a VIH, afectación de dos o más regiones extra-nodales
y LDH elevada.
– Beta 2 microglobulina.
– Consejos de fertilidad.
125
• La evaluación para estadiaje clínico está diseñada para iden-

tificar todos los sitios de enfermedad conocida y así deter-
minar el pronóstico, junto con los factores de riesgo clínico.
• Para determinar el estadio clínico se utiliza la clasificación
de Ann Arbor, recientemente modificada y presentada en
Lugano (2014)3 (Tabla 1).
Tabla 1
Estadio clínico según la clasificación de Ann Arbor3
Estadio
Clínico (EC) Afectación Estatus Extra-Ganglionar (E)
Limitado 1 ganglio o un grupo de Lesión extra-ganglionar única sin
EC I ganglios adyacentes afectación ganglionar
EC II 2 o más grupos ganglionares EC I o II por extensión ganglionar
en el mismo lado del con afectación contigua extra-
diafragma ganglionar limitada
EC II 2 o más grupos ganglionares en No aplicable
voluminoso el mismo lado del diafragma.
Masa ganglionar voluminosa
(>10 cm)
Avanzada Ganglios en ambos lados del No aplicable
EC III diafragma.
Ganglios por encima del dia-
fragma y afectación esplénica
EC IV Afectación extra linfática no No aplicable
contigua adicional
• Los factores de riesgo usados para determinar el IPI score,

incluyen: Edad, EC, nivel de LDH, PS y el número de sitios
extra-nodales afectados5.
• En pacientes ≤60 años (IPI ajustado a la edad o aaIPI), los
factores pronósticos incluyen: EC, PS y nivel de LDH.
• El IPI score y el aaIPI son de gran valor para identificar un
grupo de pacientes que podrán ser curados con terapia
estándar4 e identifican cuatro grupos de riesgo: Bajo (0-1),
Bajo Intermedio (1-2), Alto Intermedio (2-3) y Alto Riesgo
(3-5) factores de riesgo con porcentaje de respuesta com-
pleta (RC) y de sobrevida global (SG) a los 5 años entre
87%-92% y 73%-83%, respectivamente para el grupo de
Bajo Riesgo contra 44%-46% y 26%-32% para el grupo de
Alto Riesgo, tanto en IPI score como aaIPI4.
• Recientemente se reportó otro score pronóstico (NCCN)7
que también estratifica a los pacientes con LNH DCGB en
126
4 diferentes grupos de riesgo: Bajo, Bajo intermedio, Alto

intermedio y Alto, basado en cambios clínicos como la edad,
de manera más específica (>40 años a ≤60 años; >60 años a
≤75 años y >75 años), LDH, sitios de afección extra-ganglio-
nar, EC (Ann Arbor) y PS (ECOG). Este índice parece dis-
criminar mejor a pacientes de Bajo y Alto riesgo con tasas
de SG a los 5 años de 96% vs. 33% que el IPI score previo
con SG a los 5 años de 90% vs. 54%, respectivamente5.
• Otro factor pronóstico es aportado por el perfil de expresión
genética (GEP) que distingue dos grupos de LNH DCGB
basados en el origen celular: Linfocitos B de origen centro-
germinal (CGB) y linfocitos B no centro-germinales (linfo-
citos B activados o ABC). Los LNH DCGB CGB (CD10+ o
CD10-, BCL6+, MUM1-) tienen mejor pronóstico que los
LNH DCGB ABC.
• También se han descrito factores moleculares como la pre-
sencia del reordenamiento BCL-2 y MYC (de mal pronóstico),
teniendo valor diferente la sobreexpresión de estas proteinas
vs. la mutación (por FISH) de las mismas. El origen celular
y la presencia de doble mutación MYC y BCL-2 tienen valor
pronóstico independiente, sin embargo en términos prácticos,
el IPI score es el de mayor valor práctico.
Mensajes claves
• Para el estadiaje clínico estándar se debe incluir el PET/CT.
La biopsia de MO es mandatoria, pero puede no realizar-
ce si el PET/CT es positivo con captación ósea.
• Estadiaje clínico de acuerdo con la clasificación de Ann
Arbor.
• El IPI identifica 4 grupos de riesgo en base a edad > 60 años,
EC III-IV, PS >1, LDH elevada, y >2 sitios extranodales.
• El IPI ajustado a la edad (aaIPI) es usado en pacientes <60
años, incluye LDH, EC y PS.
• NCCN propuso otro IPI score para pacientes tratados con
rituximab.
• Se menciona factores pronósticos biológicos como Beta 2
microglobulina, expresión de BCL-2 y MYC, pero ninguno
es más discriminatorio que el IPI.
127
Referencias
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128
23. Linfoma no Hodgkin Difuso de Células

Grandes (LNH DCGB). Estadios tempranos.
• En la actualidad, en la era de las terapias dirigidas, para difu-

sos de células grandes, el uso de tratamientos novedosos se
debe al conocimiento de la biología del tumor, vías de señali-
zación y eventos clínicos. El descubrimiento de estas nuevas
vías de señales a través del GEP y secuenciación de ADN
permiten identificar distintos blancos para esta patología.
• Los pacientes con linfomas agresivos tienen mayor tendencia
a presentarse en estadios tempranos que aquellos con histo-
logías indolentes. La decisión terapéutica depende de las
variantes a considerar. El IPI score nos permite distinguir
poblaciones con diferentes riesgo clínico, en función de esto,
muchos grupos cooperativos tienen estrategias de tratamien-
to de acuerdo con la edad y categorías pronósticas del IPI1.
Las guías europeas de ESMO2, estratifican la selección del

tratamiento de acuerdo con la edad con el aaIPI.
Pacientes < 60 años IPI de riesgo bajo (aaIPI= 0) sin en-
fermedad voluminosa (considerar profilaxis a sistema ner-
vioso central [SNC] si hay riesgo de infiltración en esa área).
• La recomendación es R-CHOP 21 por 6 ciclos como trata-
miento de elección3. La administración de RT a enfermedad
no voluminosa, no parece tener beneficios, en pacientes que
recibieron o no rituximab4,5.
Pacientes ≤ 60 años con riesgo bajo, aaIPI=0, con enferme-

dad voluminosa o IPI de riesgo bajo o intermedio, aaIPI=1.
Se han recomendado dos esquemas:
• El primero del grupo francés GELA6, basado en un estudio
randomizado comparando el esquema de R-ACVBP (ritu-
ximab, doxorrubicina, ciclofosfamida, vindesina, bleomi-
cina y prednisona) vs. R.CHOP 21. A los tres años hubo una
significativa diferencia en la sobrevida libre de progresión
(SLP), que fue del 87% para el grupo que recibió R-ACVBP
comparado con 73% para el grupo R-CHOP, pero con una
notable toxicidad hematológica en pacientes jóvenes que
129
limita su uso. Este estudio es uni institucional, sus resulta-

dos no han sido reproducidos internacionalmente y la
vindesina no se encuentra a disposición en todos los países
del mundo, ello constituye una limitación importante6. En
Venezuela no contamos con ella.
• El segundo esquema R-CHOP 21 x 6 ciclos con RT a sitios
de enfermedad voluminosa previa7, demostró ser muy efec-
tivo. Considerando enfermedad voluminosa aquella mayor
de 10 cm. Los resultados del estudio MinT del grupo aleman7,
demostraron con un seguimiento de 2 años, un incremento
de la SLE de 61% a 80%, y mejoría de la SG de 86% a 95%.
Pacientes > de 60 años (considerar profilaxis a SNC de

acuerdo al riesgo)
Pacientes con edades entre 60 a 80 años y en buenas con-
diciones (“fit”)
• Pueden recibir 6 ciclos de CHOP-21 más 8 dosis de rituximab
cada 21 días, como estándar de tratamiento8.
• El esquema R-CHOP 14, comparado con el R-CHOP 21 no
ha demostrado tener mejor sobrevida9,10 pero si resulta mas
tóxico, por lo que 6 ciclos de CHOP-21 con 8 rituximab han
demostrado excelentes resultados para este grupo etáreo11.
En estos pacientes mayores con enfermedad localizada
(IPI=0), la RT no demostró aumentar la SG, sin embargo
estudios más recientes del grupo alemán12 indican que la
RT puede mejorar los resultados sobre todo en aquellos con
enfermedad voluminosa13.
• Varios grupos europeos han intentado la reducción de do-
sis: En el estudio llamado FLYER del grupo alemán se
compara el esquema R-CHOP 21 por 6 ciclos vs. R-CHOP 21
por 4 ciclos más dos rituximab adicionales7. El LNH-09 1B
del Grupo GELA establece que la reducion del tratamiento
sería factible sólo en pacientes que obtienen RC por PET/CT
luego de dos ciclos de R-CHOP iniciales8.
A diferencia de las guías Europeas, las del NCCN1, definen

a los LNH DCGB estadios tempranos, como aquellos con es-
tadios clínicos I y II A y B, y a su vez estos son subclasificados
como No voluminosos < 10 cm o voluminosos > 10 cm.
130
Pacientes con enfermedad NO VOLUMINOSA, pueden

recibir: R-CHOP x 3 ciclos más RT o R-CHOP por 6 ciclos con
o sin RT.
Pacientes con enfermedad VOLUMINOSA, deben recibir
R-CHOP por 6 ciclos con RT.
• Los resultados de estas estrategias estarán en función de los
resultados del PET/CT. Aquellos pacientes en RC posterior a
todo el tratamiento, requerirán seguimiento; sin embargo, pa-
cientes con respuesta parcial o PET/CT positivo, deben consi-
derarse para estrategias de completar tratamiento por 8 ciclos
vs. estrategias tales como altas dosis de quimioterapia seguidas
por trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos.
• Los pacientes que progresan pueden recibir esquemas de
recaída y trasplante.
• Pacientes con estadios tempranos I y II con enfermedad
voluminosa, deben recibir modalidad comibinada R-CHOP
por 6 ciclos más RT1.
Evaluación Post tratamiento

• Los pacientes con linfomas difusos de células grandes que
permanezcan libres de eventos a los 2 años, tienen una
sobrevida global idéntica en comparación con la población
general, solo requiriendo seguimiento, en este periodo de
la enfermedad14.
• Todos los pacientes en estadios tempranos I y II, deben ser
evaluados una vez culminado el tratamiento con inmuno-
quimioterapia, y antes de la RT, por PET/CT de ser posible.
Sin embargo, el alto costo de dicho procedimiento hace
necesario utilizar en una gran mayoría de pacientes estudios
tomográficos en equipos adecuados, preferiblemente do-
blemente contrastados, comparativos y analizados por
observadores con experiencia.
• Se recomienda valorar al paciente con examen físico cada
tres meses el primer año, cada 6 meses por los dos años
siguientes y luego anualmente, con atención al desarrollo
de segundas neoplasias u otros efectos indeseables a largo
plazo (cardiacos, hormonales)15,16.
• Los pacientes requerirán un mínimo de evaluación radio-
lógica por tomografía computarizada (TC) a los 12 y 24
131
meses luego de finalizado el tratamiento. La vigilancia por

PET/CT de seguimiento no está recomendada.
• Pacientes con respuesta parcial localizada, sitio único, por
PET/CT post inducción, pueden completar tratamiento con RT.
• Pacientes con respuestas parciales en sitios múltiples sin
respuesta o progresión, deben ir a esquemas de rescate o
en ciertas circunstancias (pacientes no candidatos a quimio-
terapia), a RT.
Mensajes claves
• Se considera enfermedad voluminosa a toda masa > 10 cm
en su diametro mayor. Toda masa voluminosa al finalizar
el tratamiento debe ser irradiada.
• La evaluación por el equipo de radioterapia asignado
debe realizarse antes de iniciar la quimioterapia.
• Estadio temprano IPI bajo (0-1) puede recibir QT por 4
ciclos más RT (NCCN).
• Si a pesar de estadio I y II el IPI es alto, R-CHOP 21 por 6 sin
RT es el tratamiento de elección, si no hay masas voluminosoas.
• Un estadio temprano con IPI alto recaído debe recibir es-
quema de rescate y dosis alta de QT con trasplante autólogo.
• Si el IPI es de riego bajo (cero), puede recibir R-CHOP 21
por 3 más RT vs. R-CHOP-21 por 6 ciclos sólo (Grupo
Alemán para el estudio de los LNH).
• Si el IPI es intermedio bajo (1), considerar si requiere R-CHOP
14, R-CHOP 21 por 4 o por 6 ciclos y RT, siempre que exista
enfermedad voluminosa (Consenso Venezolano 2016).
• El estadio clínico temprano por sí mísmo no es estricta-
mente importante, debe siempre acompañarse del riesgo
IPI para la decisión terapéutica final.
• Una vez culminado el tratamiento con inmunoquimiotera-
pia, todos los pacientes en estadio temprano I y II, deben ser
evaluados, y antes de la RT, por PET/CT preferiblemente.
• Se recomienda valorar al paciente con examen físico cada
3 meses el primer año, cada 6 meses por los dos años si-
guientes y luego anualmente, con atención al desarrollo
de segundas neoplasias u otros efectos indeseables a largo
plazo (cardiacos, hormonales, segundas neoplasias).
132
Referencias
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134
24. Linfoma difuso de células grandes (LNH

DCGB-NOS). Estadios avanzados (III y IV).
Dentro del LNH DCGB no especificado y por reordena-

mientos genéticos, se identifican dos variedades histológicas
fundamentales: El subtipo de linfocitos B del centro germinal
(GCB) y el subtipo de linfocitos B activados (ABC)1.
Tratamiento de primera línea para pacientes

con LNH DCGB
• Terapia estándar:
– R-CHOP 21
– R-CHOP 14 (dosis densa)
– EPOCH dosis ajustadas
• El esquema CHOP (ciclofosfamida, doxorubicina, vincris-
tina y prednisona) curó aprox. 30% de los pacientes con
estadios avanzados de linfoma no Hodgkin de grado inter-
medio o avanzado y fue la combinación de quimioterapia
estándar durante 25 años2,3. Fisher y colaboradores4 demos-
traron en 1993, que otras combinaciones como m-BACOD,
ProMACE-CytaBOM y MACOP-B no fueron superiores al
CHOP y su toxicidad fue sustancialmente mayor.
• La incorporación del anti-CD20, rituximab, mejoró los re-
sultados de todos los pacientes con LNH DCGB, de mane-
ra tal que hoy día se curan 60% de los pacientes con LNH
DCGB en comparación con la era pre-rituximab5.
• En pacientes ≥ 60 años con LNH DCGB en estadio avanza-
do, Coffier demostró una mejoría de 16% de sobrevida
global (SG) a los 10 años con la adición del rituximab3,5.
• Otros estudios confirmaron el beneficio del R-CHOP 21. En
pacientes mayores de 60 años con DCGB, Habermann y
colaboradores6 reportaron una SLP a los 5 años de 53% vs.
46% para CHOP (p=0,04) y la sobrevida libre de progresión
(SLP) fue de 76% a los 2 años para los que recibieron man-
tenimiento con rituximab vs. 61% para los que se observa-
ron (p=0,009). No hubo diferencias en SG en ambos grupos
y la SLP fue prolongada con rituximab de mantenimiento
después de CHOP (p=0,004), pero no después de R-CHOP
135
(p=0,81). La tasa de SLP a los 2 años fue de 77%, 79%, 74%,

y 45% para R-CHOP, R-CHOP+ mantenimiento con rituxi-
mab (MR), CHOP+MR y CHOP, respectivamente.
• R-CHOP 21 por 6 ciclos es la terapia estándar de inducción
para el LNH DCGB3,5,6,7.
Tratamiento R-CHOP 21 x 6 ciclos. Aspectos prácticos

• Reevaluar con tomografía después de 3 ciclos de R-CHOP
para confirmar la respuesta. El PET/CT interino puede
conducir a falsos positivos y debe ser considerado con
precaución, y no es una recomendación sino para estudios
clínicos o casos muy seleccionados.
• Posterior a 6 ciclos con R-CHOP 21, repetir todos los estudios
positivos.
• Si la respuesta es completa por PET/CT (negativo), obser-
ve o considere en pacientes de riesgo alto, radioterapia a
enfermedad voluminosa inicial o dosis altas de quimiote-
rapia con trasplante de células progenitoras hematopoyé-
ticas autólogas, como tratamiento de consolidación en casos
seleccionados. Es prioridad considerar repetir la biopsia en
el sitio anatómico de hipercaptación patológica en el PET/
CT antes de la terapia adicional3,8. Si el PET/CT final es
positivo, lo ideal es documentar la persistencia de DCGB
con la realización de biopsia diagnótica.
• Si la respuesta de fin de tratamiento se evalúa por tomografía
computarizada (TAC), resultando negativa pero si el pacien-
te debutó con enfermedad voluminosa inicial (>10 cm), debe
recibir radioterapia (RT) de consolidación a la zona anató-
mica de enfermedad voluminosa previa6.
• Seguimiento clínico con laboratorio incluyendo la cuanti-
ficación de la lactato deshidrogenasa (LDH) cada 3 a 6
meses, por 5 años y luego anual o de acuerdo con lo que la
clínica indique8.
• Indicar TAC solo cada 6 meses por 2 años después de com-
pletado el tratamiento y luego cuando la clínica lo indique.
No se justifica TAC de seguimiento más allá de 2 años en
pacientes en RC.
• Si el paciente recae, administrar el tratamiento para LNH
DCGB recaído/refractario.
136
• Si después de los 6 ciclos de R-CHOP 21, la respuesta es

parcial por TAC o PET/CT positivo, administrar tratamien-
to de rescate como paciente primario refractario9.
Tratamiento de primera línea con R-CHOP 14

(dosis densa)
• El grupo alemán10 para el estudio de linfoma no Hodgkin de
alto grado, en el 2008 demostró en 1.222 pacientes adultos
mayores, que la sobrevida libre de progresión (SLP) a los 3
años fue de 47,2% vs. 53% con 6 ciclos vs. 8 ciclos de R-CHOP-14,
y 66,5% vs. 63,1% con 6 vs. 8 ciclos de R-CHOP 14. La SG a
los 3 años fue de 67,7% vs. 66,0% para 6 y 8 ciclos de R-CHOP-14
y de 78,1% vs. 72,5% para 6 y 8 ciclos de R-CHOP 14. La SLP
y la SG mejoraron significativamente con 6 ciclos de R-CHOP
14 y 8 ciclos no son mejores que seis.
• El grupo español de leucemia y trasplante (GELTAMO)11 estu-
dió el R-CHOP-14 en 120 pacientes y con un seguimiento de
63,7 meses, reportó que la SLP a los 5 años fue de 53,8% en
pacientes ≥65 años y de 71,0% en < 65 años. La SG fue de 71,4%
y 89,8%, respectivamente. La tasa de remisión completa fue de
69,9% para los mayores, y 80,4% para los pacientes más jóvenes.
• Cunningham y colaboradores12 de la Royal Marsden NHS
Foundation Trust (Inglaterra) demostraron en el 2013, en 1.080
pacientes, que el R-CHOP 14 no es superior al R-CHOP 21
en LNH DCGB de novo.
Tratamiento de pacientes con LNH DCGB

usando EPOCH con dosis ajustadas
• DA-EPOCH-R: Rituximab con etopósido, vincristina y doxo-
rubicina en infusión continua de 96 horas, más dosis en bolus
de ciclofosfamida y prednisona por vía oral (las dosis de
etopósido, doxorubicina y ciclofosfamida se ajustan en un
20% en cada ciclo). El grupo español PETHEMA13 encontró
con el EPOCH más rituximab (DA-EPOCH-R) una SLP y SG
de 47,8% y 63,6%, respectivamente después de un seguimien-
to de 64 meses. Otros autores también han reportado buenos
resultados con esquemas de infusión tipo R- EPOCH14,15.
137
Tratamiento de pacientes con LNH DCGB con

presentación simultánea de enfermedad
en el sistema nervioso central (SNC)
• Tratamiento de pacientes con infiltración parenquimatosa
del SNC con metotrexate (MTX) 3 g/m2 o más por vía sis-
témica administrado dada en el día Nº 15 de un ciclo de 21
días con R-CHOP, usando factores estimulantes de colonias
granulocíticas3.
• Infiltración leptomeníngea: MTX +arabinósido de citosina
por vía intratecal, hasta conseguir que el líquido cefalorra-
quídeo (LCR) se torne acelular por citometria de flujo; se
debe consolidar con 2 ciclos intratecales más. Considerar
la inserción del depósito de Ommaya3.
Linfoma de células grandes B primario mediastinal

• EPOCH-R x 6 ciclos y para enfermedad focal persistente pue-
de administrarse radioterapia final, sin embargo ésta última
podría omitirse si la evaluación final por PET/CT es negativa3.
• R-CHOP 21 x 6 ciclos. La RT es obligada si el esquema ini-
cial es R-CHOP3.
• El PET/CT post-tratamiento es muy recomendable. Se su-
giere además biopsia de las masas positivas en el PET/CT,
si se contempla tratamiento sistémico adicional.
• Considerar que el papel de la RT es controversial si el PET/CT
es negativo. Si se realizó inducción con esquema complejo
tipo R-EPOCH o R-DAEPOCH, no requiere RT de consoli-
dación. No se sabe el papel del PET/CT frente a la inducción
corta tipo R-CHOP 21, frente a cuyo caso y enfermedad
voluminosa, se sugiere RT de consolidación aún en PET/
CT negativos3,14.
Linfoma doble mutado o “Doble Hit” (doble

reordenamiento)
• En numerosos estudios retrospectivos en pacientes con
doble mutación o doble expresión de MYC y BCL-2, los
regímenes intensivos tipo R-DA- EPOCH disminuyen el
impacto negativo relacionado con esta doble expresión
genética, aun cuando se conoce que los “doble expresados”,
se comportan clínicamente mejor que los “doble mutados”.
138
El contexto terapéutico ideal para estos pacientes debería

ser en ensayos clínicos controlados. El Instituto Nacional
de Cáncer de EE.UU. presentó datos retrospectivos con
este esquema rindiendo mejores resultados en estos casos
que el R-CHOP 2115,16.
• DA-EPOCH–R se ha establecido como la mejor terapia de
inducción17.
• Otros regímenes terapéuticos usados son: R-Hyper/CVAD
(dosis hiper fraccionadas de ciclofosfamida, vincristina,
doxorrubicina y dexametasona alternando con dosis altas
de metotrexate y de arabinósido de citosina) + rituximab;
y el R-CODOX-M/R-IVAC (rituximab, ciclofosfamida,
vincristina, doxorrubicina con metotrexate/ifosfamida,
etopósido y arabinósido de citosina).
• R-CHOP 21 se ha asociado con resultados inferiores17.
• Estos pacientes tienen un mayor riesgo de infiltración en el
SNC, por lo que debe considerarse neuroprofilaxis con 4-8
dosis de metotrexate intra-tecal ± arabinósido de citosina,
o metotrexate sistémico (3 g/m2 – 3,5 g/m2), durante el
curso del tratamiento17.
• Aunque no se ha establecido su papel, hoy día la práctica
clínica sugiere consolidar con dosis alta de quimioterapia
y rescate con células progenitoras hematopoyéticas perifé-
ricas autólogas3,17,18.
Mensajes claves
• R-CHOP 21 por 6-8 ciclos es el esquema de elección para
LNH DCGB-NOS avanzados.
• DA-EPOCH-R por 6 ciclos más trasplate autólogo en pri-
mera remisión es el estándar actual (2016) para LNH DCGB
doble mutado.
• R-CHOP 21 más RT vs. DA-EPOCH-R con o sin RT de-
pendiendo del PET/CT final es el esquema de elección
para LNH primairo de mediastino, esté último sobre todo
aquellos con factores pronósticos adversos en la pieza
histológica y con algoritmo de Hans (revisión central por
parte de hemopatología en la ciudad de Caracas).
139
Referencias
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141
25. Linfoma no Hodgkin (LNH) difuso de

células grandes B (DCGB) de otra manera
no especificado (DCGB-NOS), refractarios
y recaídos (R/R)
Introducción
• Aproximadamente un 50% a 60% de los pacientes con LNH
DCGB mantiene sobrevida prolongada después de qui-
mioinmunoterapia de primera línea; 30% a 40% recaerá y
10% tendrá enfermedad refractaria1,2. Las recaídas poste-
riores a 5 años constituyen aproximadamente el 7% de los
casos y son más frecuentes en pacientes con IPI score bajo,
enfermedad extranodal y enfermedad localizada3.
• En los LNH DCGB NOS, se define recaídos/refractarios
(R/R) según los criterios de Cheson4 como la aparición de
cualquier nueva lesión o incrementos en más de un 50% de
cualquier lesión previa después de lograr alguna forma de
remisión, o un incremento superior al 50% en el diámetro
mayor de cualquier ganglio de más de un cm identificado,
o en la suma del producto de sus diámetros, de más de un
ganglio. Puede ser silente y se diagnostica en los exámenes
de seguimiento. En cuanto al tiempo de aparición, temprana,
cuando ocurre entre los 3 y 12 meses después de la primera
remisión o tardía si sucede después del mes 12 de la remisión.
• Los criterios de Cheson4 también definen enfermedad pro-
gresiva, la cual se detecta durante los exámenes rutinarios
de seguimiento. Se entiende como el aumento de más del
50% desde el nadir post tratamiento en la suma del produc-
to de sus diámetros de cualquier ganglio identificado como
patológico, o la aparición de cualquier lesión nueva duran-
te o inmediatamente al final del tratamiento.
• Los pacientes con LNH DCGB/R tienen pronóstico pobre y
si no se tratan, su expectativa de vida es sólo de 3 a 4 meses5.
• Frente a una recaída o progresión de la enfermedad, es
importante ejecutar una segunda biopsia siempre que sea
posible, ello debido a fenómenos moleculares, genéticos e
histológicos de transformación y mayor agresividad de la
enfermedad. La enfermedad debe ser reevaluada en su
142
extensión por estudios de imágenes (PET/CT, TC doble

contrastada y pacientes con infiltración SNC con RMN con
gadolinio más PL). La biopsia de MO se repite si tiene valor
informativo adicional.
• El IPI score debe siempre efectuarse al momento de toda
recaída4.
Estándar terapéutico
• Las dosis altas de QT y el trasplante de células progenitoras
hematopoyéticas son el tratamiento de elección de todos
los pacientes con LNH DCGB NOS R/R, pero no todos ellos
son susceptibles para tales estrategias, de tal manera que
se dividen en elegibles o no elegibles para trasplante4,5.
• El primer ejercicio frente a una recaída o progresión es
determinar si el paciente es o no trasplantable5.
• La meta principal del tratamiento de rescate es minimizar el
volumen tumoral y demostrar la persistencia de la quimiosen-
sibilidad. La remisión completa no es estrictamente necesaria,
pero la demostración de respuesta mantenida es el factor
predictivo de mayor valor pronóstico para el trasplante.
• Recientemente se ha demostrado que la mayor sobrevida
la tiene el paciente metabólicamente negativo al momento
del trasplante, es decir con PET/CT negativo6,8.
• Antes de la época de rituximab, se utilizaron diversos esque-
mas con una tasa de respuesta variable entre 60% y 74%
(DHAP, ICE, MIME). La diferencia en las respuestas no solo
dependió del esquema, sino también de la selección altamen-
te heterogénea de los pacientes en estos estudios iniciales9-12.
• La incorporación del rituximab mejoró notablemente el
porcentaje de respuestas de estos esquemas. El estudio
prospectivo fase III, randomizado del grupo Nórdico (Dutch-
Belgian Hemato-Oncology Cooperative Group, HOVON), de-
mostró que la incorporación de R a los esquemas de resca-
te administrados previos al trasplante autólogo, mejoró la
sobrevida libre de falla (SLF) 50% vs. 24 % (p <0,001) y
sobrevida libre de progresión (SLP) (p <0,002)13.
• En el 2008, el grupo español GELTAMO14, publicó que sólo
los pacientes recaídos después de inducción estándar R-
CHOP se benefician de esquemas de rescate contentivos de
143
rituximab (R-ESHAP), pero no así los pacientes primaria-

mente refractarios.
• R-DHAP y R-ICE son los dos esquemas más ampliamente
utilizados. El estudio multicéntrico fase II francés denomina-
do CORAL15, contempló una primera randomización de R-ICE
vs. R-DHAP, como estrategias de rescate para LNH DCGB
R/R y estableció en primer término que con un seguimien-
to de 3 años, no había diferencias significativas en términos
de respuestas entre ambos esquemas, 63,5% vs. 62,8% res-
pectivamente. El 37% de los pacientes experimentó RC y
sólo 51% pudo efectivamente continuar a trasplante. Ade-
más estableció que la respuesta con esquemas asociados a
rituximab es mejor en el paciente rituximab-naïve que en el
paciente que recibió rituximab en su primara inducción
(83% vs. 51%; p <0,001). Con la esperanza de reducir la
tasa de recaídas, una segunda randomización contempló
la asignación de rituximab como estrategia de manteni-
miento post trasplante vs. observación15. La asociación de
estrategias de mantenimiento con rituximab no se tradujo
en beneficios significativos y hubo un 15% más de muertes
en el brazo de rituximab probablemente asociado a inmu-
nosupresión más que a neutropenia. Con 5 años de segui-
miento posterior, una actualización de éste estudio estable-
ció que pacientes con origen celular centro-germinal (GC
pero no, NO GC), se benefician de R-DHAP y no de R-ICE16.
• Los pacientes que no responden a una primera estrategia de
tratamiento deben se incluidos en estrategias paliativas o
estudios clínicos. En la serie de Cornell y el estudio CORAL,
con un 2º ciclo de rescate, sólo 36% respondió y la sobrevida
media de los no respondedores fue solo de 4 meses15.
• Pacientes no elegibles para trasplante: Portadores de co-
morbilidad o enfermedad psiquiátrica severa, enfermedad
activa en el SNC, VIH+, bilirrubina mayor 2 mg/dL, crea-
tinina >1,5 mg/dL, FEVI <50%, volumen expiratorio for-
zado en un segundo <50% o un test de difusión carbono
<50% del nivel predecible. Estos pacientes reciben trata-
miento paliativo, radioterapia o radioinmunoterapia (en el
caso de estar disponible) o estrategias experimentales
(ensayos clínicos).
144
• La lenalidomida en combinación con esquemas de rescate

puede ser una excelente opción paliativa, sobre todo en
pacientes primariamente refractarios, o recaídos tempranos.
Factores pronósticos para el momento del trasplante6,7

• Recaídos vs. Refractarios: Recaídos mejor sobrevida6,15.
• IPI adaptado a la edad (aaIPI): Pacientes con estadio III/
IV, LDH alta y Karnofsky <80% evolucionan peor7.
• Paciente vírgenes a rituximab: Mejor respuesta13,14.
• Tiempo de la recaída: Recaídos antes del año, factor pro-
nóstico adverso6,18.
• Respuesta metabólica: PET/CT negativo al momento del
trasplante tienen mejor pronóstico6,15,17.
• El origen celular (CG vs. NO CG): No constituye factor
pronóstico adverso15,16.
• Mutaciones: MYC/bcl-2; MYC/bcl2/bcl-6 tiene valor pro-
nóstico muy adverso.
Mensajes claves
• La dosis alta de QT seguidas de trasplante autólogo es el
tratamiento de elección para pacientes con LNH DCGB
R/R, elegibles y quimiosensibles con una respuesta com-
pleta o parcial mayor, a estrategias de rescate.
• Las altas dosis de QT más trasplante autólogo puede ser una
opción en pacientes primariamente refractarios, que luego
alcanzan una buena respuesta con los esquemas de rescate.
• El esquema de rescate debe ser contentivo de rituximab y
platino (R-ICE/R-DHAP).
• No existe superioridad de un esquema de QT rescate
particular, aunque si la sospecha es origen CG, R-DHAP
podría ser mejor; en este sentido, la inmunohistoquímica
con factores pronóstico de la pieza son importantes (Con-
senso Venezolano 2016. Revisión central obigatoria hemo-
patología, Caracas, Algoritmo Hans).
• El paciente primariamente refractario y/o recaído no
respondedor al rescate debe ser incluido en protocolos de
estudio (“trials”), pero su opción NO es trasplante (Con-
senso Venezolano 2016).
145
• Las estrategias de rescate de segunda y tercera líneas no

ofrecen ventaja de sobrevida en pacientes no llevados a
trasplante, de tal manera que deben ser tratados de ma-
nera paliativa.
• No se justifica rituximab de mantenimiento en ningún
LNH DCGB.
Frente a la emergencia de salud en Venezuela

• Pacientes que sean primariamente refractarios no se jus-
tifica el uso de rituximab + QT. Los esquemas DHAP y
ICE sólos, sin rituximab, son su mejor opción. (Consenso
Venezolano).
• Los pacientes primariamente refractarios aún con respues-
tas parciales < 50% al esquemas de rescate.
• En LDCGB NO se justifica, de ninguna manera, rituximab
de mantenimiento, NO inclusive, en pacientes NO elegibles
para trasplante, cuyo chance curativo es menor del 15%.
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147
26. Linfoma difuso de células grandes B

(LNH DCGB-NOS). Papel del trasplante
Dr. David Sumoza
Introducción
• El linfoma difuso de células grandes es el tipo histológico
más común de linfoma no Hodgkin (aproximadamente,
30%), los pacientes sin tratamiento registran una sobrevida
de tan solo pocos meses. A pesar de los nuevos avances, la
mayoría no son curados con la terapia convencional y lue-
go de la recaída, 60% permanecen sensibles al uso de qui-
mioterapia, pero menos del 10% logran una sobrevida libre
de enfermedad prolongada con terapia de segunda linea1.
En cuanto a la realización de un trasplante de médula ósea
hay algunas consideraciones que debemos recordar:
– Recaída significa la aparición de alguna lesión nueva
luego de haber alcanzado remisión completa.
– Refractariedad (resistencia) es considerada cuando hay
una disminución de menos del 50% del tamaño de una
lesión en ausencia de nuevas lesiones.
– Enfermedad progresiva es la aparición de una nueva
lesión, o aumento del tamaño de una lesión preexisten-
te de más de 50% en su diámetro más largo, así como
también nueva o recurrente infiltración de la médula
ósea u otro tejido.
• La mayoría de las recaídas ocurre durante los primeros dos
años de cumplido el tratamiento2. Sin embargo, hasta el 18%
de las recaídas ocurre más allá de los 6 años, luego del tra-
tamiento inicial. Cuando se sospecha de recaída de la enfer-
medad, ésta debe ser confirmada con la realización de una
biopsia, pues otras condiciones médicas pudieran estar
presentes3. Una vez confirmada la recaída, deben cumplirse
los pasos necesarios para estadiar nuevamente la enfermedad.
• La eficacia del tratamiento de la enfermedad en recaída o
refractaria depende de los diferentes subtipos, desde el
punto de vista genético y molecular.
• El LNH DCGB en recaída o refractario es tratado con quimio-
terapia sistémica con o sin rituximab, con planes de continuar
con dosis altas de quimioterapia y trasplante de células pro-
148
genitoras hematopoyéticas, en aquellos pacientes todavía

sensibles a la quimioterapia; de hecho varios estudios han
demostrado la importancia de esto4-6, y como ejemplo pode-
mos citar un reporte de 103 pacientes con enfermedad en
recaída o refractaria (la mayoría de ellos con LNH DCGB) en
el que se evaluó el uso de dosis altas (secuenciales) de qui-
mioterapia seguido de trasplante autólogo de células proge-
nitoras hematopoyéticas; de los que respondieron a esta
modalidad, el 53% se mantuvo en remisión completa con una
media de seguimiento de dos años, en comparación de los
que no respondieron, cuya sobrevida fue menor de 10%7.
• Varios agentes y combinaciones de quimioterapia han sido
usados en los pacientes con enfermedad en recaída o resis-
tente y que son candidatos a trasplante. La mayoría contiene
drogas que no ofrecen resistencia cruzada y a dosis alta; la-
mentablemente ninguno ha demostrado ser superior en
este estado de la enfermedad, por lo tanto la escogencia del
régimen de tratamiento está basado en la experiencia clínica
y los efectos adversos (GDP, DHAP, R-ICE, ESHAP, GemOx).
• Dos estudios aleatorios han comparado a estos regímenes
de tratamiento en este estadio de la enfermedad:
– En el ensayo clínico denominado CORAL8, 396 pacientes
con LNH DCGB en primera recaída o con enfermedad
primariamente refractaria fueron asignados aleatoriamen-
te a recibir R-ICE versus R-DHAP seguido de dosis alta de
quimioterapia y trasplante autólogo de células progenito-
ras hematopoyéticas para aquellos pacientes sensibles a la
quimioterapia; con una media de seguimiento de 27 meses,
tres ciclos de R-ICE resultó con una respuesta global simi-
lar (64% vs. 63%), sobrevida libre de enfermedad a tres
años (26% y 35%), y tres años de sobrevida global (47% y
51%) en comparación con el régimen de R-DHAP. Mientras
la evolución fue inferior para el 17% de los pacientes con
el re-ordenamiento 8q24/MYC, un sub-análisis no demos-
tró superioridad de un régimen sobre el otro en esta po-
blación de pacientes9. En contraste otro sub-análisis de los
pacientes con LNH DCGB de linfocitos B centro-germina-
les (bioCORAL), demostró que el régimen R-DHAP estu-
vo asociado con una superior sobrevida libre de progresión9.
149
– En el estudio LY.12, 619 pacientes con linfomas agresivos,

en recaída o refractarios (71% con LNH DCGB) fueron
asignados aleatoriamente a recibir GDP (gemcitabina,
dexametasona y cisplatino) vs. DHAP (rituximab en los
linfomas de linfocitos B), seguidos de altas dosis de
quimioterapia y trasplante autólogo para los pacientes
quimiosensibles10. Comparado con DHAP el régimen
GDP resultó con similar porcentaje de respuesta (45%
vs. 44%), porcentaje de pacientes que procedieron a
trasplante (52% vs. 49%), sobrevida libre de eventos y
sobrevida global. En este estudio ocurrieron 8 muertes
relacionadas con el tratamiento (2 con el régimen GDP
y 6 con el régimen DHAP) 10,11.
• En la actual circunstancia de nuestro país, quizás el uso del
régimen R-GDP sería preferible en todos aquellos pacientes
candidatos a trasplante autólogo, sobre otros esquemas de
tratamiento. Esta recomendación está basada en la presu-
mible igual eficacia comparada con otros regímenes de
tratamiento y más aceptable toxicidad; mientras que el
régimen de R-ICE y R-DHAP son potenciales alternativas,
estas son administradas en el hospital o clínica con costos
adicionales para el paciente.
• Un punto que todavía es controversial es la realización de
un trasplante de células progenitoras hematopoyéticas de
manera temprana en los pacientes con LNH DCGB de
riesgo intermedio alto y alto que obtienen remisión com-
pleta o parcial luego de la quimioterapia inicial de inducción.
Un estudio cooperativo (SWOG, ECOG, CALGB, Canadá)11,
mostró que luego de 2 años, 69% de los pacientes trasplan-
tados no tuvieron progresión de la enfermedad comparado
con el 55% de los pacientes del grupo control (estadística-
mente significativo); sin embargo la sobrevida global (74%
en el grupo de trasplante y 71% en el grupo control) no fue
estadísticamente significativa. En este estudio mientras el
trasplante no mejoró la sobrevida global de todos los pa-
cientes, el grupo de alto riesgo si parece haberse beneficia-
do de ambos, tanto de remisión como sobrevida global. Un
análisis retrospectivo de los datos mostró que en los pacien-
tes de alto riesgo el porcentaje de sobrevida a los dos años
150
fue del 82% en el grupo de trasplante y 64% en el grupo

control11. Por lo tanto el trasplante de manera temprana
pareciera beneficiar a los pacientes de alto riesgo (Figura 1).
Figura 1
Porcentaje de sobrevida de los pacientes en el estudio11
A
100
Supervivencia libre de progresión (%)
90 P= 0,005
80
70 Trasplantados
60
50
40 Control
Número de Estimado
30 Recaídas a los
20 Número o Muertes 2 años
10 Grupo trasplantado 125 46 69%
Grupo control 128 68 55%
0
0 3 6 9 12
Años desde el registro
B
100
90 P= 0,30
Supervivencia global (%)
80 Trasplantados
70
60
50
Control
40
Número de Estimado
30 Recaídas a los
20 Número o Muertes 2 años
10 Grupo trasplantado 125 37 74%
Grupo control 128 47 71%
0
0 3 6 9 12
Años desde el registro
151
• El rol del trasplante autólogo en los pacientes doble mutados

(DM) no está bien definido. Independientemente de la te-
rapia inicial y potencial uso del trasplante autólogo, el al-
canzar remisión completa, ha mostrado ser el marcador
pronóstico más importante en varios estudios, incluyendo
uno de 29 pacientes con linfomas doble mutados de la Uni-
versidad de Ohio12, ninguno de ellos fueron sometidos a
trasplante luego de que alcanzaron la remisión. En ese es-
tudio la sobrevida libre de progresión (SLP) y la sobrevida
global (SG) fue de 8 y 12,4 meses, respectivamente. Sin
embargo, la SLP y SG en los pacientes DM que lograron
remisión completa (RC) no fue alcanzado, en comparación
con la SLP de 3,9 meses y SG de 7 meses de los que no al-
canzaron la RC. El impacto de alcanzar la RC es un hallazgo
constante en múltiples estudios. En los estudios de Petrich
y colaboradores13 así como el del MD Anderson Cancer Cen-
ter14, la SLP y SG no mejoraron significativamente con el uso
del trasplante autólogo en los pacientes que alcanzaron RC
con la terapia inicial. Aunque ambos estudios no son lo
suficientemente grandes como para detectar una diferencia
en la evolución de estos pacientes, basándose en la estrate-
gia de consolidación, dados sus resultados sería razonable
la realización de trasplante autólogo en primera remisión
para los pacientes que alcanzaron RC especialmente luego
de la inducción con regímenes de quimioterapia intensiva,
en donde la realización de trasplante como terapia de pri-
mera línea no ha sido específicamente estudiada13, 14,15.
• El manejo de los pacientes con una nueva recaída luego de
un trasplante de células progenitoras no está del todo claro.
Pacientes con enfermedad sensible a la quimioterapia pue-
den ser candidatos para un trasplante alogénico de médula
ósea, sobre todo dentro del contexto de un ensayo clínico16.
• El uso de rituximab en conjunto con quimioterapia aumen-
ta la posibilidad de una nueva remisión en estos pacientes
expuestos o no al rituximab previamente17.
• Principalmente los pacientes considerados para trasplante
alogénico son aquellos menores de 50 años, con función
cardiaca, renal y hepática normal, así como buen estado de
salud (ECOG 0 o 1).
152
• Varios estudios sugieren que el régimen no-mieloablativo

puede ser de utilidad en estos pacientes18-19. Un estudio re-
trospectivo con 101 pacientes sometidos a trasplante aloge-
nico19, mieloablativo (37%) o no mieloablativo (64%) en
pacientes recaídos luego de TPH autólogo, mostró con una
media de seguimiento de 3 años un porcentaje de mortalidad
no relacionado con recaída, recaída, sobrevida libre de pro-
gresión y sobrevida global de 28%, 30%, 42% y 54%, respec-
tivamente. Cuando se compararon ambos regimenes de
acondicionamiento el no-mieloablativo mostró una menor
mortalidad no relacionada con recaída, pero mayor porcen-
taje de recaídas de la enfermedad, teniendo como resultado
final, similar porcentaje de SLP y SG. La mortalidad no re-
lacionada con recaída fue superior en pacientes >45 años y
en aquellos con recaída durante los primeros 12 meses luego
del trasplante. En fin, el trasplante alogénico puede ser con-
siderado en pacientes que han tenido falla de la recolección
de sus propias células progenitoras o en aquellos con recaí-
da luego de un trasplante autólogo, pues ofrece el beneficio
de una fuente de células progenitoras libres de enfermedad
y la posibilidad del efecto del injerto contra tumor.
Mensajes claves
• El LNH DCGB en recaída o refractario es tratado con
quimioterapia sistémica con o sin rituximab, con planes
de continuar con dosis altas de quimioterapia y trasplan-
te de células progenitoras hematopoyéticas, en aquellos
pacientes todavía sensibles a la quimioterapia.
• Quizás el uso del régimen de R-GDP sería preferible en todos
aquellos pacientes candidatos a trasplante autólogo, sobre
otros regímenes de tratamiento. Esta recomendación está
basada en la presumible igual eficacia comparada con otros
regímenes de tratamiento y una toxicidad más aceptable.
• El trasplante de manera temprana pareciera beneficiar a
los pacientes de riesgo alto.
• El rol del trasplante autólogo en los pacientes doble mu-
tados (DM) no está bien definido, sería razonable la reali-
zación de trasplante autólogo en primera remisión para
153
los pacientes que alcanzaron RC, especialmente luego de

la inducción con regímenes de quimioterapia intensiva.
• Pacientes con enfermedad sensible a la quimioterapia
pueden ser candidatos para un trasplante alogénico de
médula ósea, sobre todo dentro del contexto de un ensayo
clínico; pues ofrece el beneficio de una fuente de células
progenitoras libres de enfermedad y la posibilidad del
efecto del injerto contra tumor.
• Los pacientes considerados para trasplante alogénico son
aquellos menores de 50 años, con función cardiaca, renal
y hepática normal, así como con buen estado de salud
(ECOG 0 o 1).
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155
27. LNH Difuso Células Grandes B (LNH DCGB-

NOS). Diagnóstico por imagenes: PET/CT
Dra. Aisa Manzo
• En los linfomas no Hodgkin (LNH), la “avidez” de las células

tumorales por la fluorodesoxiglucosa (FDG) es variable de-
bido a los diferentes grados de malignidad y a la actividad
proliferativa de cada subtipo histológico. Se ha constatado
una relación directa entre el grado de malignidad y la capta-
ción de FDG, con la consiguiente menor rentabilidad diag-
nóstica de la tomografía computarizada por emisión de po-
sitrones (PET/CT) en los linfomas indolentes o de bajo grado.
Los linfomas no Hodgkin difusos de células grandes B (LNH
DCGB) son considerados linfomas agresivos y el porcentaje
de pacientes que presentan captación del FDG es alrededor,
del 97%, con una intensidad de captación moderada-alta1,2,3.
• LNH agresivos se comportan, en cuanto a la mayoría de las
indicaciones del PET/CT, como los linfomas de Hodgkin (LH).
Indicaciones del PET/CT en LNH DCGB
Estadiaje inicial
• Considerado el estándar de oro para la estadificación inicial
de los LNH DCGB de alto grado4. PET/CT es más preciso
que la tomografía computarizada (CT) contrastado, con
mayor sensibilidad para enfermedad nodal o extranodal5.
• En la evaluación de la médula ósea (MO) es más sensible
que la biopsia y altamente específico6,7.
• La infiltración generalmente se evidencia como una capta-
ción difusa y el diagnóstico diferencial es con la hiperplasia
benigna. Si el PET/CT inicial es positivo en MO, se consi-
dera que no se requiere biopsia, indicando un estadio
avanzado. Si la MO es negativa por PET/CT tampoco es
necesaria la biopsia diagnóstica inicial7,8.
• No se considera de utilidad para la evaluación de MO en
los LNH DCGB estadio temprano. La mayor sensibilidad
del PET/CT provoca cambios en el estadio de la enfermedad
entre un 15% a 20% de los casos y un cambio en la estrate-
gia terapéutica entre un 8%-9%4,9,10,11.
156
• Está indicado formalmente en la evaluación previa a la

radioterapia (RT)4.
Evaluación de respuesta a tratamiento

• PET/CT es el estándar recomendado en la evaluación post-
tratamiento8,9.
• En forma temprana, el uso de PET/CT interino es contro-
versial y en general no se recomienda debido a que su valor
predictivo positivo es solo de 36%, aunque el valor predic-
tivo negativo es de 85,2%12. En caso de realizarse se reco-
mienda usar los criterios de Deauville13,14 como estándar
para el reporte de respuesta metabólica.
• Un PET/CT interino positivo tiene un valor pronóstico li-
mitado por los falsos positivos, aunque el porcentaje es
menor que en LH (8%-10% vs. 40%, respectivamente).
• El uso de PET/CT interino no se recomienda para ejecutar
cambios terapéuticos.
• En caso de un PET/CT interino con alteraciones metabóli-
cas parciales, no estrictamente negativo (remisiones meta-
bólicas parciales), hacer seguimiento; el mismo puede
volverse negativo al final del tratamiento4.
• PET/CT final sí está validado en la evaluación final de
respuesta al tratamiento y demostrar remisión.
• Un PET/CT negativo final, enfermedad no voluminosa, se
puede considerar evaluar en seguimiento4.
• Si se va a utilizar en la re-estadificación post-tratamiento
se debe realizar entre 6-8 semanas.
Seguimiento
• El PET/CT no está indicado de rutina en el seguimiento.
Evaluación pretrasplante
• El PET/CT es altamente predictor para respuesta4.
Reestadificación/Recaídas
• Muy recomendado, incluso para guiar biopsia confirmatoria4.
Evaluación de transformación
• El PET/CT contribuye a identificar áreas con alto valor de
captación estandarizado (SUV) sospechosas de transforma-
157
ción. Adicionalmente puede ser utilizado para identificar

el mejor sitio para toma de biopsia diagnóstica4,10.
Mensajes claves
• Estadiación inicial siempre que sea posible para definir
avidez por el FDG.
• Puede usarse para guiar simulación de campos de RT.
• En los estadios avanzados es excelente para evaluación
inicial de MO y enfermedad extra-ganglionar.
• En la estadiación inicial un PET/CT negativo en MO no
requiere biopsia inicial diagnóstica como estudio de ex-
tensión de enfermedad (Criterios Cheson).
• PET/CT interino no recomendado, aunque se le atribuye
valor pronóstico, no es obligado, pues el mismo no debe
provocar cambios de estrategias terapéuticas en LNH DCGB.
• El PET/CT final en LNH DCGB es el estudio más impor-
tante para definir remisión completa, y es mandatorio.
• Frente a enfermedad voluminosa incial (>10cm), un resul-
tado negativo no cambia la indicacion de RT de consolidación.
• El PET/CT pre-trasplante se considera de potente valor
pronóstico y es altamente recomendado.
• No se justifica PET/CT de seguimiento post-tratamiento.
Es recomendable sin embargo, frente a toda sospecha de
recaída o progresión.
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159
28. Linfoma difuso de células grandes B (LNH

DCGB-NOS): Nuevas opciones terapéuticas.
Introducción
• El LNH DCGB es un grupo heterogéneo de linfomas de
linfocitos B, por lo que la respuesta a los tratamientos esta-
blecidos de primera línea no es igual, con recaídas o refrac-
tariedad en el orden de 40%1, 2.
• Esta variabilidad en su comportamiento obedece a la pre-
sencia de diversos subtipos, identificados en función de su
perfil de genes, el LNH DCGB de linfocitos B activados
(ACB), el de origen germinal (GCB) y una variante de pre-
sentación mediastinal que requieren un enfoque terapéu-
tico diferente. Esto hace importante el desarrollo de nuevas
drogas con mecanismo de acción específico1,2,5.
• La sobreexpresión de reordenamientos observados en los
genes MYC y BCL2, han marcado la pauta para el diseño
de nuevas moléculas dirigidas contra ellos, así como contra
BCL66, 8. Los pacientes que tienen mutaciones simultáneas
de genes c-MYC, BCL2 y/o BCL6 (“linfoma doble-hit”)
tienen mal pronóstico y se corresponden más frecuente-
mente a la variante no germinal (ACB) de LNH DCGB6.
• Algunas nuevas estrategias que están siendo utilizadas en
esta enfermedad, tienen ya aprobación para otros tipos de
linfomas y neoplasias hematológicas, pero ninguna hasta
la fecha, ha sido aprobada para LNH DCGB, por lo que su
utilización está limitada a protocolos de investigación y
sujetas a futuras aprobaciones.
• Se han identificado nueva vías y expresión de moléculas
en LNH DCGB, que permiten el desarrollo de novedosas
estrategias terapéuticas, todas aún bajo investigación2.
Ibrutinib2,3,5,6,7,8,16
• Inhibidor de la quinasa de la tirosina Bruton (BTK), de admi-
nistración oral. BTK es un componente importante en la señal
del receptor del linfocito B. Tiene la aprobación de la FDA para
el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica (LLC), linfoma
de células del manto y macroglobulinemia de Waldenström.
160
• Un estudio de fase II conducido por el Instituto Nacional

de Salud (NIH) de EE.UU., mostró 37% de respuestas en
pacientes de mal pronóstico con LNH DCGB. La droga fue
más efectiva en pacientes con la variante no germinal, con
respuestas completas en 16% en la variante ABC, pero solo
5% de la variante GCB.
• Actualmente se están llevando a cabo estudios de fase III
en pacientes con la variedad ACB, combinando ibrutinib
con R-CHOP.
• Varios de los estudios en marcha están identificados como
NCT01804686, NCT01855750, NCT01325701, NCT01197560
Bortezomib2,4,9,10,11
• Inhibidor de proteosomas que bloquea la degradación de IκBα,
aprobado para el tratamiento de pacientes con mieloma múl-
tiple y linfoma de células del manto.. Como droga única tiene
poca actividad en LNH DCGB. Sin embargo, en combinación
con el esquema de inmunopoliquimioterapia R-DA-EPOCH,
ha demostrado beneficios selectivos en el subtipo no germinal
(ABC), con respuestas globales de 83% vs. 13%; (p<0,001) y
sobrevida media de 10,8 vs. 3,4 meses (p=0,003) en la varian-
te ABC comparada con el subtipo GCB, respectivamente.
• El estudio REMoDL-B (NCT01324596) incluyó más de 1.000
pacientes y se agregó bortezomib al esquema R-CHOP. Los
pacientes fueron caracterizados de acuerdo con las varian-
tes de LNH DCGB, tanto ABC como GBC. El estudio cerró
en 2015 y se está a la espera de resultados. El objetivo es
evaluar si la adición de bortezomib produce beneficios en
la respuesta, y comparar los resultados de acuerdo al sub-
tipo luego de seguimiento a 5 años.
• Otro estudio de fase III, en marcha actualmente, utilizando
en primera línea bortezomib en LNH DCGB es el FILVE-
RAL12 (NCT01805557).
Lenalidomida2, 5,12,13,14,15
• Es una droga inmunomoduladora con actividad pleomór-
fica que incluye propiedades antiangiogénicas y acción di-
recta antitumoral a través de la inhibición del NF-κB, que
ha mostrado buenos resultados en pacientes que previa-
161
mente habían recibido varios esquemas de quimioterapia.

Los mejores resultados se presentan en pacientes con la
variante no germinal de LNH DCGB, con 28% de respuestas.
• Los datos retrospectivos en pacientes con LNH DCGB recaídos
y refractarios, muestran que la lenalidomida parece tener un
efecto preferencial en linfomas del tipo de linfociotos B activa-
dos (ACB), comparados con aquellos CGB, con respuestas
globales de 52,9% vs. 8,7% (p=0,006), respuestas completas
23,5% vs. 4,3% y una media de sobrevida libre de progresión
de 6,2 vs. 1,7 meses (p=0,004), aunque sin diferencias en la
sobrevida total. Ha demostrado ser segura cuando se adminis-
tra simultáneamente con R-CHOP, con una eficacia que podría
superar el pronóstico negativo de los LNH DCGB no CG.
• En virtud de estos resultados, se realizan trabajos compa-
rando el esquema convencional R-CHOP con
RCHOP+lenalidomida. Varios estudios están en marcha
utilizando lenalidomida como agente de primera línea,
identificados como NCT01122472 (REMARC), NCT02285062
(ROBUST), NCT02128061 y NCT01197560.
Bendamustina16
• Esta droga con acción dual, alquilante y análogo de purinas,
ha dado buenos resultados en histologías indolentes y en
LLC. Un estudio de fase II recientemente iniciado, evalúa
la combinación de bendamustina, ibrutinib y rituximab en
pacientes de muy mal pronóstico, recaídos/refractarios.
Ofatumumab2
• Es una molécula anti-CD20 de segunda generación, aproba-
da para LLC y está siendo evaluada en ensayos de fase III
en LNH DCGB, en el estudio NCT01014208 (ORCHARRD).
Obinutuzumab2,17,18
• Anti-CD20 de tercera generación, con aprobación en LLC.
Como monoterapia, presenta respuestas globales de 28% y
actualmente está corriendo el estudio GOYA, de fase III
(NCT01287741) comparando rituximab+quimioterapia vs.
obinutuzumab+quimioterapia en primera línea en pacien-
tes recientemente diagnosticados con LNH DCGB.
162
• Otro estudio de fase III (GALLIUM) está haciendo la misma

valoración en pacientes con linfomas indolentes.
Anti-CD79b19
• Anticuerpo monoclonal conjugado con un agente antimi-
tótico MMAE. Actualmente se están llevando a cabo estudios
aún preliminares de fase I evaluando eficacia y seguridad.
Fostamatinib20
• Inhibidor selectivo de SYK, una quinasa activada media-
dora de las vías de señalización del receptor del linfocito
B. En estudios preliminares de fase I y II, ha mostrado re-
puestas globales de 20% en pacientes recaídos/refractarios,
aunque solo 5% de RC.
• Actualmente se están realizando varios estudios en fase II,
multicéntricos, en uno de los cuales se está probando la
combinación con rituximab.
Nivolumab21
• En un estudio de fase I, se demostró respuestas en pacien-
tes tratados previamente con más de 3 esquemas, algunos
incluso post TPH. De 11 pacientes, 1 paciente alcanzó RC
(9%), 3 RP (27%) y 3 enfermedad estable (27%). La sobrevi-
da libre de recaída a las 24 semanas fue 24%.
Everolimus2,22
• Inhibidor del mTORC1, es un análogo de rapamicina, que
se administra por vía oral. En combinación con rituximab,
ha mostrado respuestas de 38%, incluyendo 12% de res-
puestas completas en pacientes con falla a tratamientos
previos. Actualmente hay un estudio en marcha, de fase III,
bajo la identificación NCT00790036, donde se está evaluan-
do las respuestas a everolimus.
Enzastaurin2
• Actúa por inhibición PKCβ, produciendo disminución de
las señales de sobrevida mediadas por BCR/NF-κB. Re-
cientemente culminó un estudio de fase III, NCT00332202
(PRELUDE), y los resultados aun no han sido publicados.
163
Inotuzumab ozogamicin2
• El estudio INCA, de fase II, se está realizando en pacientes
mayores con LNH DCGB y enfermedad cardiovascular que
limita el uso de antraciclinas para evaluar la efectividad de
adicionar inotuzumab ozogamicin al esquema R-CVP y se
compara con gencitabina+RCVP. El estudio está aun abier-
to y se espera resultados definitivos en el 2018.
Otras moléculas aún en evaluación preclínica

En la fase de evaluación preclínica, se encuentran:
• Las pequeñas moléculas inhibitorias de proteínas de bro-
modominio y extraterminal (BET), como JQ1 y I-BET 151,
que han demostrado en estudios preliminares inducir
apoptosis en células con sobre-expresión de MYC.
• El uso simultáneo con deacetilasa de histonas, así como la
asociación de ABT-199 (inhibidor selectivo BCL-2) y carfil-
zomib, parece tener un efecto sinérgico en su acción sobre
estas líneas celulares.
• Otras drogas, aprobadas previamente para su uso en dife-
rentes enfermedades, y que se encuentran actualmente en
estudios preliminares para probar su efectividad en LNH
DCGB son panobinostat (aprobado para mieloma múltiple);
idelalisib un inhibidor de PI3Kδ, aprobado para LLC y
linfomas indolentes; brentuximab vedotina con aprobación
para linfoma de Hodgkin; anti-CD30 conjugado con citotoxin
MMAE, (aprobado para algunas variantes de linfomas
anaplásicos); dasatinib, un inhibidor de TK con aprobación
en LMC, y alemtuzumab (anti-CD52), así como muchas
otras moléculas que se están probando en estudios preli-
minares, con el fin de bloquear vías, señales o sobre-expre-
sión de genes identificados en el desarrollo de LNH DCGB2,23.
Mensajes claves
• Actualmente no hay nuevas moléculas aprobadas para
pacientes con LNH DCGB recaídos/refractarios o con
perfil de genes de mal pronóstico.
• Hay numerosos estudios en marcha, incluso en fase III con
moléculas ya aprobadas para uso clínico en otras neopla-
sias hematológicas.
164
• Los estudios en fase I y II incluyen nuevas moléculas con

actividad específica contra vías de señalización ya identi-
ficadas en los diferentes subtipos de LNH DCGB.
• El uso de todas estas nuevas estrategias terapéuticas,
quedan reservadas para ensayos clínicos, o bajo protoco-
los de investigación.
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166
29. Esquemas terapéuticos LNH DCGB-NOS
Tratamiento sistémico LNH difusos células grandes B (DCGB)1. Primera línea

Régimen Dosis
R-CHOP 21 2–4 Día 1:Rituximab 375 mg/m2, IV día 1 previo al inicio del régimen
CHOP.
Día 1: Ciclofosfamida 750 mg/m2, IV + Doxorubicina 50 mg/m2,
IV en media hora + Vincristina 1,4 mg/m2, IV bolus (dosis
máxima 2 mg).
Días del 1-5: Prednisona 100 mg, VO.
Factores Estimulantes de Colonias Glóbulos Blancos G-CSF 5
mcg/kg SC día por 3 a 5 días.
Repetir cada ciclo cada 3 semanas por 6-8 ciclos.
Consideración de radioterapia: De ser necesaria, comenzará 3
semanas después del último ciclo de R-CHOP.
R-CHOP 14, Día 1: Ciclofosfamida 750 mg/m2 IV + Doxorubicina 50 mg/m2
densidad de IV en media hora + Vincristina 1,4 mg/m2 , IV día bolus (dosis
dosis c/14 máx. 2mg).
días 5,6 Días 1-5: Prednisona 100 mg VO.
Repetir cada 2 semanas por 6 ciclos. Factores Estimulantes de
Colonias de Glóbulos Blancos G-CSF 10 mcg/kg/día, SC. Se
inician el día 3 post tratamiento y dependiendo reserva medu-
lar 5 a 7 dosis.
Dosis Día 1: Rituximab 375 mg/m2, IV día 1.
ajustadas de Días 1– 4: Etopósido 50 mg/m2 IV + Doxorubicina 10 mg/m2
EPOCH + +Vincristina 0,4 mg/m2. en infusión continua 24 horas a través
Rituximab7 de catéter central por 4 días.
Día 5: Ciclofosfamida 750 mg/m2, IV.

Días 1–5: Prednisona 60 mg/m2, VO, dos veces día.
Administrar G-CSF 10 mcg/kg SC, diario hasta que el número de
(R-DAEPOCH) neutrófilos VAN >5 × 109/L.
En general se inicia el día 6 del ciclo hasta el día 14 post
tratamiento.
Repetir el ciclo cada 3 semanas y por 6 ciclos.

R-CHOEP 53 Día 1:Rituximab 375 mg/m2, IV, día 1 previo al inicio del régimen
CHOP
Día 1: Ciclofosfamida 750 mg/m2, IV + Doxorubicina 50 mg/m2,
IV en media hora + Vincristina 1,4 mg/m2, IV bolus (dosis máx.
2 mg).
Día 1: Etopósido 100 mg/m2 , dias 1, 2 y 3.
Días del 1-5: Prednisona 100 mg VO.
Repetir cada ciclo cada 3 semanas por 3 ciclos.
Consideración de radioterapia: De ser necesaria, comenzará 3
semanas después del último ciclo de R-CHOP.
Factores Estimulantes de Colonias de Glóbulos Blancos G-CSF
10 mcg/kg/día, SC. Se inicia el día 4 y dependiendo de reser-
va medular, 5 a 7 dosis.
167
R-HyperCVAD Alternar Cursos A y B por 6 ciclos

48,49
Curso A:
Día 1: Rituximab 375 mg/m2, IV cada ciclo
Día 2: Ciclofosfamida 300 mg/m2 , IV en infusión de 3 horas cada
12 horas por 6 dosis los días 1, 2, y 3 o en su defecto infusión
única de 3 horas/día (Mesna puede ser administrado a la mis-
ma dosis de ciclofosfamida pero en infusión continua en Y o
simultáneo, iniciando con la ciclofosfamida y finalizando 4
horas después última dosis de ésta).
Día 2: Metotrexate (MTX) 12 mg Intratecal (IT) día 2.
Día 4: Doxorubicina 40 mg/m2, IV .
Día 4 y 11: Vincristina 1,4 mg/m2 , IV (dosis máx 2 mg ).
Días 1-4; 11-14: Dexametasona 40 mg/día, VO/IV.
Día 7: Citarabina 70 mg IT .
Curso B:
Día 1: Rituximab at 375 mg/m2 , IV cada ciclo
Día 2: Metotrexate 1.000 mg/m2 , IV en infusión continua de 24
horas
Leucovorina 25 mg/m2, IV, 24 horas después del MTX cada 6
horas por 10 dosis o 30 mg VO cada 6 horas por 10 dosis.
Bicarbonato de sodio se inicia el día antes del metotrexate, 3
veces al día por 3 días.
Días 2 y 3: Citarabina 3 g/m2 , IV en 2 horas cada 12 horas por
4 dosis.
Premedicación antiemética, y G-CSF 10 mcg/kg SC, diario, 5 días

después del Curso A y al menos 7 días después del Curso B,
con cada ciclo.
Lenalidomida52 Días 1-21: Lenalidomida 25 mg VO diario por 21 dias, descanso
una semana y reinicio misma dosis.
Como consolidación en pacientes con histología de difusos células
grandes B y factores pronósticos de patología adversos (MUM-1,
Bcl-2, PCN >60%), estadios avanzados o IPI intermedio alto y alto.
Tiempo máximo de 6 meses.
Día 1-14: Se puede utilizar asociada con R-CHOP por 14 días a una
dosis total de 15 mg VO/día en cada ciclo de R-CHOP por 6 ciclos
y se consolida con dos meses más de Rituximab 375 mg/m2 IV +
Lenalidomida, a dosis de 25 mg VO día por 21 días.
Sólo en histologías de mal pronóstico, No centro germinales o
linfocitos B activados como descrito en sección previa.
Días 1-14: Lenalidomida a dosis de 15 mg los días del 1-14 tam-
bién se utiliza en esquemas de rescate de segunda línea (ICE/
ESHAP) pre trasplante por 3 a 4 ciclos máximo, en histologías
de mal pronóstico histopatológico de linfocitos B activados o No
Centro Germinales, IPI alto, LDH >1000 y/o refractarios.
Puede requerir administrar G-CSF 5 mcg/kg SC semanal o

bisemanal por neutropenia importante en cualquiera de sus
modalidades.
168
DCGB: Primera línea pacientes con pobre funcion ventricular

R-CEP10 Días 1 y 8: Ciclofosfamida 600 mg/m2 IV.
Día 1: Etopósido 70 mg/m2 IV.
Días 1-10: Prednisona 60 mg/m2 VO.
Repetir cada 21 dias por 6-8 ciclos
R-COP11, 12 Día 1: Ciclofosfamida 750mg/m2 IV+ Doxorubicina Liposomal
30 mg/m2 IV + Vincristina 2 mg IV.
Días 1–5: Prednisona 60 mg/m2 VO.
Día 1: Rituximab 375 mg/m2 IV .
Repetir cada 3 semanas por 6–8 ciclos.
R-CNOP13–15 Día 1: Rituximab 375 mg/m2 IV.
Día 1: Ciclofosfamida 750 mg/m2 IV + Mitoxantrone 10 mg/m2 IV+
Vincristina 1,4 mg/m2 IV (dosis máxima 2mg).
Días 1–5: Prednisona 50 mg/m2 VO.
Repetir cada 3 semanas por 6 – 8 ciclos .
Pacientes > 80 años con comorbilidades

R-mini-CHOP18 Día1: Rituximab 375 mg/m2 IV.
Día 1: Ciclofosfamida 400 mg/m2 IV + Doxorubicina 25 mg/m2
IV+ Vincristina 1mg IV, dosis total.
Días 1–5: Prednisona 40 mg/m2. Administrar G-CSF 5 mcg/kg
SC, diario por 3 a 5 dosis.
Repetir cada 3 semanas por 6 ciclos.
Pacientes con LNH DCGB primera línea, requiriendo terapia sistémica o

intratecal (IT) profiláctica por riesgo de invasió a sistema nervioso central (SNC)
(Casos Seleccionados).
Los pacientes con LNH DCGB con las características siguientes

deberán recibir terapia IT o sistémica, profiláctica al SNC:
• Dos o más zonas de enfermedad extranodal o extraganglionar.
• Linfoma testicular y mama, independientemente del estadio
clínico.
• Variantes linfoblásticas.
• Presentación orofaríngea, paraespinal o sinusal.
• MO positiva.
• Infección concomitante con VIH.
• LDH mayor a 1000 mg/dL.
Con cada ciclo de quimioterapia escogido como estrategia

primera línea:
Terapia IT profiláctica en dosis baja: Metotrexate 12 mg IT+
Dexametasona 8 mg IT o en su defecto, terapia sistémica con
metotrexate 3 g/m2 IV dosis (rescate con leucovorina).
169
Tratamiento de segunda línea en pacientes susceptibles

a trasplante (Pre Trasplante)
DHAP ± Día 1: Rituximab 375 mg/m2 IV.
Rituximab20–22 Días 1–4: Cisplatino 100 mg/m2 IV en infusión continua de 24
horas o en su defecto infusión de 8 horas + Citarabina 2 g/m2
en 2 pulsos administrados cada 12 horas (4 dosis totales en
(R-DHAP) dos días) + Dexametasona 40 mg VO/IV.
Repetir cada 3–4 semanas por 3 a 6 ciclos.
ESHAP ± Día 1: Rituximab 375 mg/m2 IV.
Rituximab23,24 Días 1–4: Etopósido 40–60 mg/m2 IV.
Días 1–5: Metilprednisolona 250–500 mg IV.
Día 5: Citarabina 2 g/m2 IV en 2–3 horas.
(R-ESHAP) Días 1–4: Cisplatino 25 mg/m2 IV en infusión continua de 24
horas o en su defecto 8 horas.
Repetir cada 3–4 semanas por 3-6 ciclos.
GDP ± Día 1: Cisplatino 75 mg/m2 IV o Carboplatino AUC = 5 IV en 30
Rituximab25,26 minutos.
Días 1 y 8: Gemcitabina 1.000 mg/m2 IV en 30 minutos.
Días 1–4: Dexametasona 40 mg VO.
(R-GDP) Día 8: Rituximab 375 mg/m2 IV.
Administrar G-CSF 5 mcg/kg/día SC por 5 dosis.
Repetir cada 3 semanas hasta por 4-6 ciclos.
GEMOX ± Día 1: Gemcitabina 1.000 mg/m2 IV + Oxaliplatino 100 mg/m2 IV
Rituximab27 + Rituximab 375 mg/m2 IV..
Administrar G-CSF 5 mcg/kg SC, diario por 5 dosis.
(R-GMOX) Repetir cada 15 días si VAN >1 × 109/L y cuenta plaquetaria >100 ×109/L.
De otra manera repetir ciclos cada 3 semanas. 3-6 ciclos.
ICE ± Días 1–3: Etopósido 100 mg/m2 IV.
Rituximab 28–30 Día 2: Carboplatino AUC = 5 (dosis máxima 800 mg) IV e Ifosfa-
mida mezclada con Mesna ambos a la dosis of 5 g/m2 via IV
en infusion continua de 8 a 24 horas.
Días 1: Rituximab 375 mg/m2 IV y sólo en el ciclo 1.
(R-ICE) Suministrar una dosis adicional de Rituximab 375 mg/m2 IV el día 2.
Administrar G-CSF 5 mcg/kg SC, día por 7 días.
Repetir cada 14 días si el VAN >1 × 109/L y la cuenta plaquetaria
> 50 ×109/L, 3-6 ciclos.
MINE ± Días 1–3: Mesna 4 g/m2, IV mezclados con Ifosfamida 4 g/m2 IV..
Rituximab31,32‡ Día 1: Mitoxantrone 12 mg/m2 IV.
Días 1–3: Etopósido 65 mg/m2 IV.
Días 1, 6, y 8: Rituximab 400 mg/m2 por 3 semanas.
(R-MINE) Administrar G-CSF 5 mcg/kg SC diario por 5 dosis.
Repetir cada 3 semanas por ciclos. 3-6 ciclos.
R-GIFOX Día1: Rituximab 375 mg/m2 IV.
Día 2: Mesna 5 g/m2 IV mezclados con Ifosfamida 5 g/m2 IV en
infusión continua de 24 horas o en su defecto dividir la dosis
total de Ifosfamida y Mesna entre tres y administrar en infusión
de 6 horas los días 1, 2 y 3.
Día 3: Gemcitabina 1000 mg/m2 IV + Oxaliplatino 100 mg/m2 IV.
Administrar G-CSF 5 mcg/kg SC diario por 5 a 7 dosis.3-6 ciclos.
170
Terapia de segunda línea de LNH DCGB en pacientes

no susceptibles a trasplante
Bendamustine ± Días 1–2: Bendamustina 120 mg/m2 o 90 mg/m2 IV.
Rituximab33–35§ Día 1: Rituximab 375 mg/m2 IV.
Brentuximab Brentuximab vedotina 1,8 mg/kg IV en 30 minutos cada 3 semanas.
vedotin para Repetir ciclos hasta progresión enfermedad o toxicidad inaceptable.
DCGB CD (Máximo 16 ciclos).
CD30+
(Category 2B)36
CEPP ± Días 1 y 8: Ciclofosfamida 600 mg/m2 , IV.
Rituximab 10 Día 1: Etopósido IV 70 mg/m2, IV (o en días 1–3 si no
administramos Etopósido vía oral).
(R-CEPP) Días 2 y 3: Etopósido 140 mg/m2 , VO (aproximar dosis lo más
cerca posible a cápsula de 50 mg).
Días 1–10: Procarbazina 60 mg/m2 , VO + Prednisona
60 mg/m2 VO.
Día 1: Rituximab 375 mg/m2, IV.
Repetir cada 28 días hasta progresión de enfermedad o toxicidad.
CEOP ± Día 0: Rituximab 375 mg/m2 IV.
Rituximab37 Día 1: Ciclofosfamida 750 mg/m2 IV + Vincristina 1,4 mg/m2 IV
+ Epirubicina 60 mg/m2 IV.
(R-CEOP) Días 1–5: Prednisona 100 mg/día VO.
Repetir cada 3 semanas por 6 ciclos.
DA-EPOCH ± Día 1: Rituximab 375 mg/m2 IV día 1.
Rituximab38,39 Días 1–4: Etopósido 50 mg/m2 IV + Doxorubicina 10 mg/m2 IV+
Vincristina 0,4 mg/m2 IV en infusión continua de 24 horas a
través catéter central por 4 días.
Día 5: Ciclofosfamida 750 mg/m2 IV.
(R-DAEPOCH) Días 1–5: Prednisona 60 mg/m2 VO dos veces día.
Administrar G-CSF 10 mcg/kg SC diario hasta que el número
de neutrófilos VAN >5 × 109/L.
En general se inicia el día 6 del ciclo hasta el día 14 post tra-
tamiento. Repetir ciclo cada 3 semanas por 6 ciclos.
GDP ± Día 1: Rituximab 375 mg/m2 IV.
Rituximab40,41 Días 1 y 8: Gemcitabina 1.000 mg/m2 IV.
Días 1–4: Dexametasona 40 mg dosis total IV.
(R-GDP) Días 1–3: Cisplatino 25 mg/m2 IV o Carboplatino AUC =
5 el día 1.
Repetir cada 21 días por 2– 6 ciclos (máximo 4 ciclos si se
utiliza carboplatino); con Cisplatino hasta 6 ciclos.
GemOx ± Día 1: Rituximab 375 mg/m2 IV.
Rituximab42,43 Días 1 y 8: Gemcitabina 1.200 mg/m2 IV en infusión de
30-minutos.
(R-Gmox) Día 2: Oxaliplatino 120 mg/m2 infusión de 2 horas.
Repetir cada 21 días por 6 ciclos. 4-6 ciclos.
Lenalidomida ± Días 1–21: Lenalidomida 20 a 25 mg VO.
Rituximab44-46 Día 1:Rituximab 375 mg/m2 IV una dosis semanal, sólo la
primera semana de cada ciclo.
Repetir cada 28 días hasta respuesta completa.
171
Rituximab47 Día 1: Rituximab 375 mg/m2 IV, monoterapia semanal hasta un

máximo de 8 infusiones en el paciente muy anciano y con
comorbilidades limitantes.
R-DHAP 49 Días 1-4 Dexametasona 40 mg IV día.
Día 1 Rituximab 375 mg/m2 IV semanal por 4 semanas,
iniciando día 1 primer ciclo.
Día 2 Citarabina 2 g/m2 IV cada 12h por 2 dias (4 dosis).
Día 3 Cisplatino 100 mg/m2 , IV, cada 21 días.
Administrar G-CSF 5 mcg/kg, SC, diario por 3 a 5 dosis
4-6 ciclos.
GEM-P 50,51 Día 1 y 8: Gemcitabina 1.000 mg/m 2 IV.
Días 1-5: Metilprednisolona 1.000 mg/m2 IV/VO.
Día 15: Cisplatino 100 mg/m2 IV.
Repetir cada 28 días.
Administrar G-CSF 5 mcg/kg SC diario de 3 a 5 dosis. 4-6 ciclos.
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Estrategias en LNH DCGB primarios de mediastino

Dosis Régimen
Dosis Día 1: Rituximab 375 mg/m2 IV.
ajustadas Días 1–4: Etopósido 50 mg/m2 IV + Doxorubicina 10 mg/m2 +
de EPOCH + Vincristina 0,4 mg/m2, en infusión continua a través catéter
Rituximab 1 central por 4 días.
Día 5: Ciclofosfamida 750 mg/m2 IV.
Días 1–5: Prednisona 60 mg/m2 VO, dos veces día.
(R-DAEPOCH) Administrar G-CSF 5 mcg/kg SC diario hasta que el número de neu-
trófilos VAN >5 × 109/L en el día nadir (7mo al 14 post quimio).
En general se inicia el 6to día hasta el día 14 post tratamiento.
Repetir cada ciclo cada 3 semanas y por 6 ciclos.
R-CHOP 21 2 Día 1, 22, and 43: Rituximab 375 mg/m2 IV día 1 previo al inicio
del régimen CHOP .
Día 1: Ciclofosfamida 750 mg/m2 IV + Doxorubicina 50 mg/m2 IV.
media hora + Vincristina 1,4 mg/m2 IV bolus (dosis máxima 2mg)
Días del 1-5: Prednisona 100 mg VO.
Repetir ciclo cada 3 semanas por 3 ciclos.
Administrar G-CSF 5 mcg/kg SC diario de 3 a 5 dosis.
Consideración de Radioterapia: De ser necesaria, comenzará 3
semanas después del último ciclo de RCHOP.
MACOP-B2,3 Semana 1,3,5,7,9,11 día 1: Ciclofosfamida 300 mg IV m2, SC.
Doxorrubicina 25 mg/m2 IV.
Semanas 2,4,6,8,10,12: día 1 Vincristina 1,2 mg IV m2 (dosis
máxima 2 mg), y cada 4 semanas, es decir semanas 4,8 y 12.
Bleomicina 15 UI/m2 IV.
Semanas de la 1 a la 12: Prednisona 60 mg m2 VO diario, con
descenso piramidal de la semana 13 a la 15 post finalización.
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Gallium scan in 50 patients. Blood. 1999;94(10):3289-93.

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1. LNH Aspectos Histológicos ....................................................... 1

2. LNH Aspectos Terapéuticos de Radioterapia ................... 8

3. Situaciones Especiales: En el adulto mayor,

Sección 2. LNH Folicular

4. Estadiaje y Factores Pronósticos .............................................. 25

5. Tratamiento de los estadios tempranos ............................... 31

6. Tratamiento de los estadios avanzados ............................... 36

7. Tratamiento de recaídas y casos refractarios ..................... 40

8. Estrategias de mantenimiento .................................................. 49

10. LF imágenes. PET/CT .................................................................. 63

11. LF Nuevas estrategias ................................................................... 65

12. Esquemas Terapéuticos ............................................................... 74

Sección 3. LNH Células del Manto

13. Estadiaje y Factores Pronósticos .............................................. 79

14. Tratamiento pacientes “fit” < 65 a ........................................... 86

15. Tratamiento pacientes “No fit” > 65 a ................................... 95

16. Tratamiento de recaídas y casos refractarios ..................... 99

17. Mantenimiento ................................................................................. 103

18. LCM trasplante ................................................................................. 107

19. LCM imágenes .................................................................................. 112

20. LCM Nuevas Estrategias ............................................................. 114

21. Esquemas Terapéuticos ................................................................ 119

Sección 4. LNH Difuso Células Grandes B-NOS

22. Estadiaje y Factores Pronósticos .............................................. 124

23. Tratamiento Estadios Tempranos ............................................ 128

24. Tratamiento Estadios Avanzados ............................................ 134

25. Tratamiento de recaídas y casos refractarios ..................... 141

26. DCGB Trasplante ............................................................................. 147

27. DCGB Imágenes. PET/CT .......................................................... 155

28. Nuevas estrategias .......................................................................... 159

29. Esquemas terapéuticos ................................................................. 166

Dra. Damelis Chiquin

Dra. Marie Laure García

Dra. Leslie D. González G.

Dra. María Esther Guevara

Dr. Marcos Hernández

Dr. Joaquín Inaty Lamillo

Dra. Belkys López

Dra. Sandra López

Dra. Aisa Manzo

Dr. Carlos Mendoza

Dra. Marisela Morales

Dra. Aixa Müller de Soyano

Dra. Sara Ott

Dra. Mercedes Prieto

Dra. Carolina Reboso

Dr. Tito Rincón

Dr. Juan Carlos Serrano

Dra. Rosa Somoza

Dr. David Sumoza

Dra. María Alejandra Torres Viera

En los últimos 5 a 10 años hemos experimentado avances signi-

origen celular, así como sus mutaciones o reordenamientos

a estas tres histologías de LNH se refiere, estableciendo norma-

Dra. María Alejandra Torres

1. LNH Aspectos histológicos

Linfoma folicular (LF): Anatomía patológica 1,2,3,4,8

Linfoma de linfocitos B grandes con reordenamiento de IRF4

Linfoma folicular tipo duodenal

Neoplasia Intrafolicular (Neoplasia folicular in situ):

Linfoma folicular predominantemente difuso