Estadística en la Validación de

Procesos Farmacéuticos

Facultad de Química, Montevideo

Abril 2016
Contenido
• Actualidades y la importancia del uso de la
estadística en la área farmacéutica.
• Expectativas y recomendaciones de las agencias
reguladoras.
• Analice de los dados, conocimiento del proceso y
programas de mejora continua.
• Recomendaciones para el plan de muestreo.
• Como presentar y evaluar los dados.
• Como evaluar y discutir dados no paramétricos.
• Deficiencias en inspecciones regulatorias.
Introducción
 Visión actual y tendencias
• Los principios generales que la industria ha estado
aplicando tienen ya más de 20 años.
• Requieren enormes esfuerzos orientados a obtener la
documentación necesaria y seguir generando procesos que
no garantizan la calidad de los productos.

Probar el producto
terminado y verificar Existe una variabilidad
el cumplimiento de en cada paso del
las especificaciones proceso que no es bien
no conduce al conocida, controlada /
conocimiento del monitoreada
proceso
 Visión actual y tendencias
• Comprender la variación es la clave clave para el éxito en la
Calidad y en los negocios”.
W. Edwards Deming

• Los clientes "sienten" la variación y la falta de consistencia

de un producto mucho más que el "promedio".
Jack Welch
 Visión actual y tendencias
Mayor concentración de la industria y autoridades, en las
bases científicas de los procesos …

más que en la cantidad de documentación generada para

demostrar que están bajo control.
Estadística en la área farmacéutica
• El uso de herramientas estadísticas para evaluar los datos
del proceso existente permite:
– Estudiar y comprender la variabilidad;
– Demonstrar la robustez del proceso.

Exactamente lo que las autoridades esperan de la industria!

Estadística en la área farmacéutica
• Es un requisito de BPM y reglamentario.
• Es una expectativa de los inspectores durante la inspección –
por lo menos en la validación y en la RPP.
• Agrega valor y es útil para comprender la "línea de base" del
desempeño del proceso.
• Importante para apoyar la resolución de problemas y la gestión
de las desviaciones, OOS y OOTs.
Estadística en la área farmacéutica
FDA Process Validation Guidance, Jan 2011
• Menciona la palabra “estadística” 15 veces
“statistical”, “statistics”, “statistically”,“statistician”
• Sugiere considerar un estadístico como miembro del equipo de
validación

FDA espera un pensamiento mas estadístico en validación.

Expectativas y recomendaciones de
las agencias reguladoras
FDA - Evolución de los guías
1987 2011
• Abordaje de protocolo único • Abordaje de 3 fases
• Evento estático, desconectado • Evolución del ciclo de vida,
• Requisito de 3 lotes sustentable
prácticamente explicito • Nº de lotes no es un mágico
• Estudios confirmatorios • Toma de decisión basado en
• Criticidad binaria (si o no) riesgos
• Es lo que es • Énfasis para el conocimiento
• Informe final salta para la • Análisis de criticidad es continua
conclusión. • Expectativas mas claras
• Permite que el informe final
regrese a etapa de desarrollo –
permite aprendizaje.

Slide desarrollado por Alfredo Canhoto, Ph.D.

Abordaje de ciclo de vida

Slide desarrollado por Eugenie Khlebnikova

Abordaje del proceso de validación
• La validación del proceso implica una serie de actividades
realizadas durante el ciclo de vida del producto y del proceso.
• Las guías de FDA, EMA y OMS describen las actividades de
validación de proceso en 3 fases.
Etapas del proceso de validación

Slide desarrollado por Alfredo Canhoto, Ph.D.

Flujo del proceso
• Identificación de los parámetros
significantes
• Definición de rangos

• Identificación de la interacción
de los parámetros
• Definición de modelos

• Identificación de los CPPs

• Identificación del ruido
• Desarrollo del proceso/producto
• Definición de las estrategias de
control

• Monitoreo continuo y desarrollo

Beneficios para la industria
• Productos nuevos:
– Mejor seguridad que el producto ira
cumplir con los requisitos.
– Habilidad de predecir la calidad del
producto / evaluar el impacto de los
cambios antes de ocurrir OOS.
– Reducir la variabilidad – tiempo para
comercialización y liberación del
producto.
– Resolución mas eficiente y efectiva de
los desvíos.
Beneficios para la industria
• Productos legados:
– Demonstrar que la variabilidad esta bajo control base a
evaluación de dados de productos manufacturados
previamente.

Mejores Practicas:
– Revisar mínimo 10 lotes de los últimos 3 años o 30 lotes.
– Examinar los datos para los CPPs de cada etapa del proceso
e incluir:
– Todos los IPCs e resultados de QC.
– Testes de producto terminado
– Especificaciones
Fase 1: Diseño del proceso
• En esta etapa debe definirse el proceso de fabricación que se
pretende validar y que será́ reflejado en la documentación de
fabricación y de control.
• Se divide en dos partes:
1. Construir y recopilar conocimiento y comprensión del
proceso;
2. Establecer la estrategia para el Control del Proceso.
Fase 1: Diseño del proceso
• Expectativas:
– Definición de los CQAs.
– Realización de la análisis de riesgos.
– Aplicación de los principios de DoE y QbD.
– Definición de los CPPs.
– Determinación de la variación analítica y del proceso.
– Demonstración de la correlación de la variabilidad.
– Definición de la estrategia de control.
– Evaluación de los dados.
Fase 1: Diseño del proceso
• Mejores practicas:
– Involucrar científicos y ingenieros
desde el principio del desarrollo del
proceso.
– Documentar las actividades y estudios
realizados.
– Asegurar la escalabilidad.
– Crear un flujo dirigido del proceso.
– Validar la metodología analítica desde
las etapas iniciales.
Fase 1: Diseño del proceso
– Como determinar los parámetros críticos del proceso?

 ¿O basado en el conocimiento del proceso y

herramientas clásicas de la análisis de
riesgos?
Fase 1: Diseño del proceso
• El punto de partida es definir los atributos críticos de la calidad
(CQAs):

Atributo de la Target /
¿CQA? Justificativa
Calidad Rango
Fase 1: Diseño del proceso
• La análisis de riesgos é utilizada también para definir el
impacto de los atributos del IFA en los CQAs.

Atributos del IFA

CQAs del Impurezas
producto Estabilidad
del Higroscopicidad ….
química
proceso

Atributos del CQAs del producto

Justificativa
IFA impactados
Fase 1: Diseño del proceso
– Lo mismo principio puede ser también aplicado para definir
el impacto de los excipientes en los CQAs.

Excipientes
CQAs del producto
Desintegrante Lubricante Aglutinante ….

CQAs del producto

Excipientes Justificativa
impactados
Fase 1: Diseño del proceso
• Y también para evaluar el impacto de las etapas del proceso en
los CQAs.

CQAs del Etapas del proceso

producto Pesaje Tamización Granulación ….

Etapa del CQAs del producto

Justificativa
proceso impactado
Fase 1: Diseño del proceso

Slide desarrollado por Alfredo Canhoto, Ph.D.

Fase 1: Diseño del proceso
• Informe Final - Expectativas:
– Proceso definido.
– Matriz de los CQAs y CPPs completa, incluyendo el racional.
– Análisis de riesgos completada.
– Estrategia de control incluyendo los límites y métodos de
monitoreo.
– Plan de reducción de los riesgos definido.
– Resumen de la validación analítica.
– Evaluación estadística.
– Definición de la variabilidad del proceso.
Fase 1: Diseño del proceso
• Informe Final – Mejores practicas:
– Hacer las cosas accesibles.
– Hacer las cosas investigables.
– Hacer la cosas claras.
– Permitir enmiendas/modificaciones (amendments).
Fase 2: Calificación del proceso
• El objetivo de esta etapa es demostrar que el proceso, tal
como se ha diseñado, es adecuado para fabricar lotes
comerciales reproducibles.
• Debe demonstrar que:
– El “scale-up” en el tamaño del lote no afecta
adversamente las características del producto;
– Que el proceso opera consistentemente en conformidad
con los parámetros especificados, CQAs y requisitos de
control.
Fase 2: Calificación del proceso
• Expectativas:
– Confirmar que las instalaciones, equipos, servicios fueran
testeados y cumplen con los requisitos especificados.
– Protocolo PPQ incluyendo:
• Definición de la metodología de teste, racional y
estructuras del equipo de validación.
• Definición de los termos estadísticos y formulas.
• Referencias aplicables a el informe de la etapa 1.
• Estrategia de control.
• Numero de lotes.
Fase 2: Calificación del proceso
• Expectativas:
– Protocolo PPQ incluyendo (cont.):
• Plano de muestreo.
• Construcción de las graficas de control.
• Criterios de aceptación / proceso de investigación para
variación intra y inter lotes.
• Registros de entrenamiento.
Fase 2: Calificación del proceso
• Expectativas:
– Entrenamiento para las áreas operacionales y revisión de los
documentos asociados:
• Proceso de manufactura.
• Control estadístico de proceso.
• Actualización de los SOPs.
• Revisión del BMR.
• Revisión de la análisis de riesgos.
• Revisión de la matriz de CPP/CQAs.
Fase 2: Calificación del proceso
• Expectativas:
– Ejecución del protocolo.
– Revisión de la análisis de riesgos y CPPs/CQAs.
• Mejores practicas:
– Planificar corridas extras.
– Estar preparado para gestionar desviaciones.
– Seguir los procesos y resultados cercanamente.
Fase 2: Calificación del proceso
• La variabilidad del sistema de medición y del proceso deben ser
establecidos.

Variabilidad total = variabilidad del proceso/producto +

variabilidad del sistema de medición
Fase 2: Calificación del proceso
• Esta fase confirma el diseño del proceso y demuestra su
performance.
• Debe ser:
– Concluida antes de la distribución comercial.
– Soportada por datos de lotes en escala comercial (+
estudios en escala laboratorial y piloto).
– Usada para calificar las condiciones de fabricación
establecidas en desarrollo.
• La FDA recomienda expresamente emplear medidas objetivas
(p.ej. mediciones estadísticas) siempre que sea posible y
significativo.
Fase 2: Calificación del proceso
• Los resultados deben resumirse en un informe que haga
referencia a los criterios de aceptación.
• Tanto el plan de validación como el informe deben ser revisado
y aprobados por la Unidad de Calidad.
Fase 2: Calificación del proceso
• Informe final - Expectativas:
– Sumario de los resultados.
– Confirmar los valores de desempeño del proceso.
– Listar los CPPs por número de prioridad de risco.
– Describir el sistema de control.
– Determinar los intervalos de confianza.
– Justificar testes reducidos.
Fase 2: Calificación del proceso
• Informe final - Mejores practicas:
– Compilar los resultados en tiempo real.
– Utilizar soporte estadístico.
– Documentar el racional para los atributos a monitorear
(cuales y por qué)
– Para FDA es necesario documentar el racional para la
elección del numero de lotes considerados en el estudio.
Fase 3: Verificación continua del
proceso
• El objetivo de esta etapa es mantener el estado de validación
durante la producción de rutina.
• Se necesita poner en marcha un sistema continuo de
detección de variaciones no planificadas en los procesos -
evitar que el proceso quede fuera de control.
Fase 3: Verificación continua del
proceso
• Expectativas:
– Estabelecimiento del SOP / metodología.
– Frecuencia de monitoreo de las variables, limites de acción
y alerta establecidos base a dados históricos adecuados.
– Revisión del BMR.
– Revisión del CAPA/proceso de control de cambios.
– Uso de la matriz de los CPPs/CQAs incluyendo potencial
revisión de los niveles de acción y alerta.
– Registro y evaluación de tendencias de los CQAs.
Fase 3: Verificación continua del
proceso
• Mejores practicas:
– Crear un programa.
– Contractar un gestor “full time”.
– Ser proactivo.
– Revisar los OOSs, CAPA y desviaciones.
– Hacer los resultados visibles a todos.
– Utilizar un equipo cross funcional - siempre.
Ejemplo tabla resumen CPP

Slide desarrollado por Alfredo Canhoto, Ph.D.

Ejemplo tabla resumen CPP

Slide desarrollado por Alfredo Canhoto, Ph.D.

Fase 3: Verificación continua del
proceso
• Se plantea utilizar al inicio de la producción de rutina, las
mismas estrategias de muestreo y monitorización que en la
etapa de PQ, hasta haber recolectado suficiente cantidad de
información que permita, con una seguridad estadística,
ajustar su alcance.
Não é possív el exibir esta imagem.
Fase 3: Verificación continua del
proceso
• Los datos deben tratarse estadísticamente.
• Requiere persona con experiencia y formación en técnicas
estadísticas para el desarrollo de los planes de muestreo y
evaluación de los resultados.
• Evaluaciones deben ser revisadas por la Unidad de Calidad -
cambios y programa de mejora continua.
• En el caso de cambios inesperados, se deben usar métodos
estadísticos para identificarlos y caracterizarlos, e investigas
sus causas raíces.
Fase 3: Verificación continua del
proceso
• Es importante llevar un control de los errores de operarios,
para poder decidir si son necesarias nuevas medidas de
formación y entrenamiento.
• Todos estos datos deben ser evaluados en reuniones
periódicas conjuntas entre Producción y QA:
– Evaluación de posibles tendencias y variaciones
descontroladas;
– Definición de medidas apropiadas para corregirlas y
monitorizarlas – programa de mejora continua.
Fase 3: Verificación continua del
proceso
• Informe final - Expectativas:
– Resumen de los resultados incluyendo evaluaciones y
recomendaciones.
– Seguimiento sistemático con advertencia de tendencias
significativas.
– Sistema de control aumentado a través del aprendizaje
investigativa.
– Eliminar la dependencia de las pruebas de conformidad para
garantizar la calidad.
– Justificación para la verificación continuada de los CPPs.
Fase 3: Verificación continua del
proceso
• Informe final – Mejores practicas:
– Más que apenas recalificación anual.
– Analizar tendencias
Analice de los dados, conocimiento del
proceso y programas de mejora
continua
Analice de los datos versus
conocimiento del proceso
• Es un requisito de las BPFs y regulatorio.
• El uso de herramientas estadísticas agrega valor y es útil
para comprender la "línea de base" del desempeño del
proceso.
• Importante para apoyar la resolución de problemas y la
gestión de las desviaciones, OOS y OOTs.
• El concepto de comprensión del proceso, teniendo en cuenta
consideraciones estadísticas, pasa a ser el centro de
atención.
Programas de mejora continúa
• El programa de mejora continua es un elemento esencial en
los sistemas modernos de gestión de calidad farmacéutico.
• Requieren la mejora en la eficiencia por la optimización de los
procesos y eliminación de los desperdicios.
• Requieren la integración con el programa de gestión de los
riesgos para la calidad.
• Aunque sea de difícil implantación en el senario farmacéutico
actual, constituye una oportunidad “gaña-gaña” para la
industria y las agencias reguladoras.
Programas de mejora continúa
• Las guías y normativas vigentes describen los requisitos para
el monitoreo continuo de los procesos, integrado a los
programas de mejora continua.
– Los datos del proceso deben ser colectados y evaluados
continuamente.
– Tendencias y comportamientos inesperados deben ser
investigados y justificados – CAPA es necesario!
Programas de mejora continúa
• Deficiencias comunes en las inspecciones reglamentarias
resultan de repetidas tendencias que no recibieron
tratamiento adecuado:
– Programas de monitoreo ambiental;
– Revisión periódica de los sistemas críticos (agua, HVAC,
etc.);
– Revisión periódica de los productos.

Esto demuestra la falta de control y en muchos casos la falta

de conocimiento de los procesos!
Recomendaciones para el plan de
muestreo
Aspectos generales
• Las GMPs hacen referencia a muestreo, plan de muestreo y
métodos de muestreo repetidamente.
• Se espera que las empresas sean capaces de:
– Uso de planes de muestreo que contemplen elementos
básicos de las análisis estadísticas.
– Proveer racional científico para el plan de muestreo que
considere el numero de muestras base a el tamaño del
lote.
– Definir un limite de confianza que asegure la exactitud y la
toma de muestras representativas del producto.
Aspectos generales
• La recopilación de datos es el primer paso a ser ejecutado
cuando se está analizando un proceso.
• Incluso en las situaciones más sencillas, ese paso debe de ser
planeado para que los datos sean relevantes para el estudio.
Aspectos generales
• Es necesario que el equipo sepa:
– Porqué necesitan los datos;
– qué datos serán recopilados;
– cuándo y cómo serán conseguidos;
– cómo serán analizados.

Es importante que los datos conseguidos en el estudio sean

correctamente recopilados y estructurados.
Aspectos generales
• La próxima etapa es decidir qué datos serán recopilados.
– Cualquier proceso tiene una gran cantidad de variables
que se pueden medir con el objetivo de controlar el
proceso.
– Algunas son críticas para el control; otras irrelevantes.
Aspectos generales
• En la decisión sobre cómo los datos serán recopilados se
deberá considerar:
– el costo de obtenerlos (análisis de laboratorio, dispositivo
de medición, test destructivo etc.);
– el tiempo necesario para se obtener la medida;
– la exactitud y la precisión del proceso de medida
(dispositivo de medida, método analítico etc.).
Aspectos generales
• La forma de conducir el muestreo es muy importante
– Minimizar tendencias
– Representativa
– Tamaño suficiente
Métodos de muestreo
Plan de muestreo
• El plan de muestreo especifica el tamaño del lote, tamaño de
lote, tamaño de la muestra, numero de muestras e los
criterios para la aceptación/rechazo del lote.
Recomendaciones PICs
• PI006-3 (Section 6.3.3):
– Muestras deben ser representativas de la populación y
basadas en criterios estadísticos.
– Algunos materiales pueden no ser homogéneos debido a
la segregación durante el transporte, la manipulación, la
variabilidad en el proceso de fabricación y otros factores.
– Las muestras deben recogerse en las zonas con mayor
riesgo de resultados fuera de especificación ("peor caso").
– Cantidad adicional debe ser prevista para cualquier
investigación requerida.
Recomendaciones FDA
• Muestreo del bulk (homogeneidad de mezcla):
– Colectar al menos 3 replicas en 10 puntos distintos en el
mezclador y evaluar todas las replicas
– Análisis estadística debe ser utilizada para evaluar la
variabilidad entre las replicas y entre los puntos de
muestreo en el mezclador.
 Evaluar si la variabilidad entre las replicas del mismo
punto no es significativa y si la mezcla es homogénea.
Recomendaciones FDA
• Muestreo del bulk (homogeneidad de mezcla):
– El plan de muestreo debe ser científicamente embazada y
representativo del lote testado.
– Los testes en proceso deben demonstrar la adecuación de
la mezcla.
Recomendaciones FDA
• El fabricante debe utilizar ciencia y análisis de riesgos para
definir la abordaje para la toma de muestra que asegure:
– Adecuación de la mezcla;
– La toma de muestra en el momento adecuado del
proceso;
– La toma de muestra y análisis aseguran que las
diferencias entre los distintos puntos de muestreo no
afectan negativamente la calidad de los productos.
Recomendaciones FDA
• Las abordajes innovadoras pueden incluir:
– PAT, monitoreo y auto-ayuste controlando el proceso de
mezcla;
– Control estadístico del proceso para monitorear el proceso
de mezcla y mantener el estado de control.
– El uso del PAT, técnicas de monitoreo y control del proceso
deben ser soportados por dados, racional técnico y
abordaje basada en riesgo (tamaño de muestra, numero y
posición de las sondas).
Recomendaciones FDA
• Muestreo estratificado durante el control en proceso – UC:
– USP <905> no representa un plan de muestreo
estadísticamente representativo y no debe ser extrapolado
para grandes populaciones.
– Recomienda el uso de los guías:
 21 CFR 211.110 - Sampling and testing of in-process
materials and drug products,
 21 CFR 211.160 General Requirements [Subpart I,
Laboratory Controls]
 21 CFR 211.165 Testing and release [of the finished
drug product] for distribution.
Recomendaciones FDA
• Muestreo estratificado durante el control en proceso – UC:
– Se recomienda el muestreo estratificado cuando se sabe
que la población tiene varias subdivisiones que pueden
conducir a resultados diferentes para las características
medidas.
– La FDA espera que no haya diferencias significativas que
puedan afectar la calidad del producto.
– La variabilidad "entre" y "dentro" de los puntos de
muestreo debe ser evaluada.
Recomendaciones FDA
• Muestreo estratificado durante el control en proceso – UC:
– Guias recomendados:
 ASTM E2709: Standard Practice for Demonstrating
Capability to Comply with an Acceptance Procedure.
 ASTM E2810: Standard Practice for Demonstrating
Capability to Comply with the Test for Uniformity of
Dosage Units.
Recomendaciones ISPE
• Muestreo de lotes de desarrollo y calificación del proceso:
– El diagrama de flujo describe recomendación para evaluar
uniformidad de mezcla y UC de lotes estudiados en el
etapa 1 (diseño del proceso) y etapa 2 (calificación del
proceso).
– Describe un ejemplo para el plan de muestreo (otros
métodos pueden ser considerados).

Estatistica/Validaçao/blend-content-uniformity-process-flow-diagram-
design-validation (1).pdf
Recomendaciones ISPE
• Muestreo de lotes de monitoreo continuo :
– El diagrama de flujo describe recomendación para evaluar
la uniformidad de mezcla y UC de lotes estudiados en la
etapa 3 (verificación del proceso).
– Describe un ejemplo para el plan de muestreo (otros
métodos pueden ser considerados).
– Dependiendo de los resultados y del conocimiento del
proceso (etapas 1 y 2) puede ser necesario aumentar el
plan de muestreo.
Estatistica/Validaçao/blend-content-uniformity-process-flow-diagram-
verification.pdf
Guías aplicables
• ISO 3951:”Sampling procedures and charts for inspection by
variables for percent nonconforming”.
• ISO 2859 “Sampling procedures for inspection by attributes”.
• Farmacopeias como USP, Europeia.
• British Standard BS 6001-1.
• ANSI/ASQCZ1.4.
• WHO TRS 929 Annex 4: guidelines for sampling of
pharmaceutical products and related materials.
Riesgos asociados a muestreo
Impacto si el lote Impacto si el lote
Disposicion
es bueno es malo

Lote esta Decisión incorrecta

Decisión correcta (Tipo II - riesgo para el
aceptable usuario)

Lote esta Decisión incorrecta

(Tipo I - riesgo para el Decisión correcta
rechazado fabricante)

Expreso como límite de calidad aceptable (AQL): “el máximo

porcentaje de defectos que puede ser considerado satisfactorio
para la muestra escogida”.
Atributos: planes de muestreo
• Las guías describen los planes:
– Simple
– Doble
– Múltiplo
• Provisiones para cada tipo de plan de muestreo incluyen:
– Inspección normal
– Inspección rigorosa
– Inspección reducida
Atributos: planes de muestreo
Atributos: ANSI Z1.4
• El límite de calidad aceptable (AQL) es un punto focal
principal de la norma
• El AQL se especifica generalmente en el contrato o por la
autoridad responsable por el muestreo.
• Diferentes AQLs pueden ser designados para diferentes tipos
de defectos (crítico, mayor, menor).
• Las tablas de la norma se utilizan para determinar el
esquema de muestreo apropiado.
Atributos: ANSI Z1.4
• Procedimiento:
1. Elija el AQL.
2. Elija el nivel de inspección.
3. Determine el tamaño del lote.
4. Encuentre el código apropiado para el tamaño de la
muestra (letra descripta en la tabla I – Sample Size Code
Letters).
5. Determine el tipo de plan de muestreo (simple, doble,
múltiplo)
6. Verifique la tabla para definir el criterio de aceptación.
Atributos: ANSI Z1.4
Atributos: ANSI Z1.4
 81

AQLs comúnmente usados

• Industria farmacéutica y medical device:

Atributo del
AQLs comúnmente usados
producto
Crítico 0,04%; 0,065%; 0,1%; 0,15%;
0,25%
Mayor funcional 0,25%; 0,4%; 0,65%; 1,0%
Menor funcional 0,65%; 1,0%; 1,5%
Cosmético visual 1,5%; 2,5%; 4%; 6,5%
Ejemplo
• N = tamaño de lote = 120.000

• Plan simple, nivel de inspección normal

Ejercicio
• Defecto: cualquier color que no sea rojo.
• N = tamaño de lote = 25 manzanas
• Desviación critica, AQL = 0.010

Defina el tamaño de la muestra y el criterio de aceptación.

Ejercicio: respuesta
• Defecto: cualquier color que no sea rojo.
• N = tamaño de lote = 25 manzanas
• Desviación critica, AQL = 0.010

• Código para el tamaño de la muestra:

• Plan simple, nivel de inspección normal

Estrategias y puntos a considerar
• Desarrollar un plan de muestreo racional que permita
estimar adecuadamente la variabilidad del proceso.
– La extensión y el alcance de los testes basados en la
criticidad de cada parámetro.
• Asegurar que la metodología analítica y los IPCs poseen la
precisión y la exactitud necesarias.
– El sistema de medición debe ser capaz de “ver” las
diferencias en el desempeño del proceso – realmente
mensurando la variación del proceso en lugar de ruido.
Plan recomendado
• Siempre que posible utilizar variables.
• Muestreo aleatorio estratificado (múltiplo).
• Razones:
– Permitir conocer mejor el proceso;
– Fornecer una misma precisión con número inferior de
muestras;
– Fornecer estimativa para cada estrato;
– Garantizar que en la muestra haya individuos de todos los
estratos.
Fuente de variabilidad
• Fuentes de Variabilidad (Error):
– La variabilidad de la muestra en torno a los parámetros de
la población (desviación estándar);
– La variabilidad de medición, así como de los instrumentos
utilizados.
• Para reducir al mínimo la variación:
– El aumento del tamaño de la muestra: aumenta la
precisión de la estimación de la muestra);
– El uso de múltiples repeticiones (medir la misma unidad
repetidamente): aumenta la precisión de la medición.
Muestreo: ejemplo “warning letter”
Como presentar y evaluar los dados
Como presentar los dados
• Los datos deben ser resumidos en gráficos y tablas, buscando
principalmente:
– Examinar el formato general de la distribución de los
datos con respeto a simetría o asimetría.
– La identificación de las causas de variación presente en los
datos.
 91

Como presentar los dados

Parámetro a informar Lote 1 Lote 2 Lote 3
Valor mínimo
Valor máximo
Promedio
Desviación estándar (DS)
Coeficiente de variación
IC 95%
p-value Normalidad
p-value para la diferencia de las médias
(ANOVA), F calculado y F tabulado
P-value para la homogeneidad de las varianzas

Ejemplo de tabla resumen publicado por la autoridad Chilena

Como presentar los dados
• No hay parámetro estadístico “sagrados” para demostrar una
validación exitosa. Entretanto:
– Estadística descriptiva y histograma pueden ser utilizados
para resumir e presentar los datos.
– Intervalos de confianza y tolerancia pueden ser usados
para predecir el rango donde se espera encontrar los
valores reales de promedio y resultados individuales.
Como presentar los dados
– Graficas de control y análisis de la capacidad del proceso
pueden ser usadas para comparar la variabilidad del
proceso con las especificaciones.
– La análisis de variancia (ANOVA) puede ser utilizada para
resumir la contribución de cada variable para la variación
observada en los datos.
Recordando …
• Para resumir o presentar los datos:

Promedio = soma de todos los datos

# de datos

Rango = Mínimo – Máximo

Desviación estándar

RSD o CV = desviación estándar x 100

promedio
Recordando …
• Inferencia estadística:
– La decisión sobre el lote es basada en la toma de una
pequeña muestra una vez que no es realístico testear todo
el lote.
– Para confirmar si el dato es representativo del lote, la
inferencia estadística (intervalo de confianza y intervalo de
tolerancia) pueden ser usados para predecir el promedio
real.
Recordando …
• Intervalo de confianza:
– Intervalo dentro del cual acreditase encontrar el valor real
del promedio.

Donde:
= promedio de las muestras
s = desviación estándar
N = tamaño de la muestra
t = constante extraída de la tabla de distribución t
Recordando …
• Intervalo de tolerancia:
– Intervalo dentro del cual acreditase encontrar los valores
individuales reales.

Donde:
= promedio de las muestras
s = desviación estándar
N = tamaño de la muestra
t = constante extraída de la tabla de limites de tolerancia
Ejemplo
• Un lote de tabletas fue testeado para uniformidad de
contenido. El promedio de 10 tabletas es 99.1% y la
desviación estándar 2.6%.
t extraído en la tabla
N – 1 = 10 – 1 = 9
t = 3.25

Nota: intervalo de confianza 99%

Ejemplo

• Es posible decir con 99% de confianza que el valor real del

promedio estará en el rango de 96.4% a 101.8%
Ejemplo
• Un lote de tabletas fue testeado para uniformidad de
contenido. El promedio de 10 tabletas es 99.1% y la
desviación estándar 2.6%.
k extraído en la tabla

Nota: intervalo de tolerancia 99% confianza incluyendo 99%

de los datos.
Ejemplo
N = 10
Promedio = 99.1
s = 2.6
k = 5.594

• Es posible decir con 99% de confianza que 99% de los datos

individuales estarán en el rango de 84.6% a 113.6%
Ejemplo
• Si el promedio de 10 tableta es 99.1% y la desviación
estándar 2.6%, es posible decir que con 99% de confianza
que 99% de los datos reales se encuentran en el rango 80.6
y 117.6% y el promedio real encontrase entre 96.4 y
101.8%.
Recordando …
• Control estadístico del proceso:
– El principio del control estadístico del proceso es la análisis
para comprender el proceso y detectar posibles cambios
en el proceso.
– Los gráficos del controle estadístico del proceso son
usados para detectar variaciones en el proceso
Recordando …
• Control estadístico del proceso:
– La guía de FDA para validación de procesos establece que
la "homogeneidad dentro del lote y la consistencia entre
lotes son objetivos de las actividades de validación del
proceso."
– Los gráficos de control comparan explícitamente la
variación dentro de los subgrupos y la variación entre
subgrupos, haciéndolos herramientas muy adecuadas para
la comprensión de los procesos con el tiempo
(estabilidad).
Recordando …
• Control estadístico del proceso:
– Gráficos para variables:
Recordando …
• Control estadístico del proceso:
– Gráficos para atributos:
Recordando …
• Control estadístico del proceso:
– Proceso estable versus non estable:

Proceso estable Proceso instable

(bajo control) (fuera de control)
Recordando …
• Capacidad del proceso:
– Los estudios de capacidad irán responder las cuestiones:
 ¿Es el proceso capaz de entregar consistentemente
productos de calidad?
 ¿Es el proceso, como diseñado, capaz de reproducir en
escala comercial?
– la Capacidad de proceso se expresa como una relación de
las especificaciones / variabilidad de los procesos.
Recordando …
• Capacidad del proceso:
Recordando …
• Capacidad del proceso:
Recordando …
• Capacidad del proceso:
– Capacidad de corto plazo (Cp y Cpk) y/o capacidad de
largo plazo son comúnmente utilizados para evaluar el
rendimiento del proceso.
– Cpk intenta responder a la pregunta: ”¿cumple el proceso
actual con la especificación?"
– Ppk intenta responder a la pregunta: ”cumple mi proceso
en largo plazo con la especificación?"
Recordando …
• Capacidad del proceso:
Recordando …
• Capacidad del proceso:
– Mínimo 50 valores individuales o 25 subgrupos (para
dados agrupados) son requeridos para calcular la
capacidad del proceso.
– 100 resultados individuales fornecen una base mas fuerte
para toma de decisión/establecer conclusión.
– Pre-requisitos:
 Utilizar los gráficos de control para verificar si el
proceso es estable.
 Checar la distribución.
Recomendaciones
– Analice los datos.
– Comprehenda el proceso a partir de los datos, incluyendo
discusiones y conclusiones claras en el informe.
– No reporte datos y tablas apenas para “atender a
expectativas de los inspectores”
Como evaluar y discutir dados no
paramétricos
Como evaluar y discutir dados no
paramétricos
– Modelo validación fase 3
Deficiencias en inspecciones
regulatorias
Deficiencias en inspecciones GMP
– Las deficiencias mas comunes están relacionadas a:
 Ausencia de identificación de los parámetros críticos;
 Ausencia de validación de los parámetros críticos
(tiempo de mezcla, velocidad máxima de maquina,
etc.)
– Varias menciones y “warning letters” solicitando que los
lotes deben ser consistentes y reproductibles (lote a lote).
– Varias solicitaciones para añadir la abordaje de
verificación continua del proceso.
Deficiencias en inspecciones GMP
– Critica a el uso de un plan general de validación común a
todos los procesos (mismos puntos criticos, plan de
muestreo, etc.) – La validación debe ser especifica para
cada producto y proceso.
Deficiencias en inspecciones GMP
– Varias deficiencias relacionadas a:
 Plan de muestreo arbitrario;
 Falta de racional para definir el numero de corridas y
para la comparación de los datos;
 SOP no mencionar el requisito de mantener el proceso
en estado bajo control;
 No haber investigación adecuada para determinar la
causa raíz de resultados inadecuados.
Deficiencias en inspecciones GMP
• “Process validation for several drug products was not
adequate. During the inspection, our investigator identified at
least four products for which process validation was performed
using a machine xxx ; however, these four tablet products
were also being manufactured using the machine yyyy. Using
machine yyyy when products were validated on machine
xxxxx was not in your approved validation procedure, and you
had no data to demonstrate equivalence of the
different equipment”.
Deficiencias en inspecciones GMP
• In your response, you state that there are controls in place to
control variability in the process and in the final product.
These controls and variability should have been prospectively
assessed through completion of successful process validation
studies. In addition, you reference the Cpk values for
processes using a yyyyy versus the processes using the xxxx.
Your response is inadequate because a Cpk value alone is not
an appropriate metric to demonstrate statistical equivalence.
Deficiencias en inspecciones GMP
• Cpk analysis requires a normal underlying distribution and a
demonstrated state of statistical process control (ASTM
E2281). Statistical equivalence between the xxxxx
and yyyy could be demonstrated using either parametric or
non-parametric (based on distribution analysis) approaches
(comparing means and variances). Your response to
Observation #1 does not utilize either of these approaches,
and lacks the proper analysis to support your conclusion that
no significant differences existed between the two processes.
Material preparado por
Alessandra Tomazzini
Socia fundadora de T&B Pharma. Farmacéutica y post-graduada en Gestión e
Ingeniería de Calidad. Tiene más de 15 años de experiencia en las áreas
farmacéuticas, ingredientes farmacéuticos activos y consultoría. Participación
y gestión de proyectos nacionales e internacionales relacionados con la
"puesta en marcha" de plantas y certificación por FDA, OMS y Europa.
Auditora y consultora para preparación de plantas para certificación en el
programa de salud reproductiva WHO-PQ.
www.tbpharma.com.br

Rafael Massao Tiba

Socio Fundador de Nova. Ingeniero Químico y Master en ingeniería y control
estadístico de procesos. Master Black Belt en la metodología Lean Six Sigma
con más de 10.000 horas de formación en técnicas estadísticas para la
excelencia en los procesos y GMP en más de 43 clientes y más de 2.000
profesionales de 13 países diferentes
Perfil no LinkedIn: br.linkedin.com/in/rafaeltiba
www.novaconsult.com.br
 Gracias por su atención
alessandra.tomazzini@tbpharma.com.br
T&B Pharma
www.tbpharma.com.br