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Resumen
La formación de sal es el método más común y eficaz para aumentar la solubilidad y las
tasas de disolución de los fármacos ácidos y básicos. En este artículo, se presentan los
principios fisicoquímicos de la solubilidad de la sal, con especial referencia a la influencia
de los perfiles de solubilidad de pH de los fármacos ácidos y básicos en la formación y
disolución de la sal. También se discute la no idealidad de la solubilidad de la sal debido a
la autoasociación en solución. Si ciertos medicamentos ácidos o básicos formarían sales
y, si se formaran sales, la facilidad con que se disociarían en sus formas de ácidos o
bases libres dependerá de las interrelaciones de varios factores, como S0 (solubilidad
intrínseca), pH, pKa, Ksp ( producto de solubilidad) y pHmáx (pH de solubilidad máxima). Se
explican las interrelaciones de estos factores y se analiza su influencia en la selección de
sal y la selección de formas de sal óptimas para el desarrollo. Se analizan los factores que
influyen en la disolución de la sal en diversas condiciones de pH, y especialmente en
medios reactivos y en presencia de un exceso de iones comunes, con referencia práctica
al desarrollo de formas de dosificación sólidas.
1. Introducción
Las sales de fármacos ácidos y básicos tienen, en general, solubilidades más altas que
sus correspondientes formas ácidas o básicas. La formación de sal para aumentar la
solubilidad acuosa es el enfoque más preferido para el desarrollo de formulaciones
líquidas para administración parenteral [1]. Para las formas de dosificación sólidas, Nelson
[2,3] demostró ya en la década de 1950 que las tasas de disolución de las formas de sal
de varios compuestos débilmente ácidos en condiciones de pH gastrointestinal (GI) eran
mucho más altas que las de sus respectivas formas de ácido libre. Él atribuyó la mayor
velocidad de disolución de una sal a su mayor solubilidad (en relación con la forma de
ácido libre) en la capa de difusión acuosa que rodea el sólido. Se observaron diferencias
pronunciadas en las tasas y la extensión de la absorción de novobiocina [4] y tolbutamida
[5] en comparación con sus respectivas sales de sodio. Monkhouse y colaboradores [6, 7]
revisaron las ventajas fisicoquímicas y biofarmacéuticas de las sales sobre sus formas
libres de ácido o base. El interés en la formación de sal ha crecido mucho durante el
último medio siglo y, en los últimos años, se ha convertido en la técnica más comúnmente
aplicada para aumentar la solubilidad y la tasa de disolución en el desarrollo de productos
farmacéuticos.
La razón principal del mayor interés en la formación de sal es que con el progreso en la
química médica y, especialmente debido a la reciente introducción de la química
combinatoria y la selección de alto rendimiento en la identificación de nuevas entidades
químicas (NCE) [8,9], la solubilidad de nuevas moléculas de fármaco ha disminuido
considerablemente [10]. Si bien un valor de menos de 20 μg/ml para la solubilidad de una
NCE fue prácticamente desconocido hasta la década de 1980, la situación ha cambiado
tanto que en la actualidad los candidatos a fármaco con solubilidades intrínsecas
(solubilidad de forma neutra o sindicalizada) de menos que 1 μg/mL son muy comunes
[11]. Lipinski [12] informó que el 31.2% de un grupo de 2246 compuestos sintetizados en
laboratorios académicos entre 1987 y 1994 tenían una solubilidad igual o menor que 20
μg/mL. Según la experiencia reciente del presente autor, aproximadamente un tercio de
los nuevos compuestos sintetizados en laboratorios de química médica tienen una
solubilidad acuosa inferior a 10 μg/mL, otro tercio tiene una solubilidad de 10 a 100
μg/mL, y La solubilidad del tercio restante es >100 μg/mL. Con tal predominio de
compuestos poco solubles en agua, se debe prestar cuidadosa atención a la identificación
y selección de formas de sal óptimas para el desarrollo. En ciertos casos, la formación de
sal puede no ser factible debido a las propiedades físicas y químicas de los NCE. En otros
casos, aunque las sales se pueden sintetizar, pueden no servir para mejorar la velocidad
de disolución y la biodisponibilidad. Es importante que se entiendan las razones detrás de
tales situaciones.
A pesar de las grandes ventajas del uso de sales, solo se ha prestado una atención
limitada históricamente a la selección de formas de sal óptimas para el desarrollo de
productos farmacéuticos [6,13]. Al inicio de los programas de desarrollo de
medicamentos, las sales a menudo se seleccionaban en función de la facilidad de
síntesis, la facilidad de cristalización, el costo de la materia prima, etc., y no se realizaban
estudios sistemáticos para evaluar sus propiedades físicoquímicas, como la estabilidad
física y química, la procesabilidad en dosis. Se realizaron formas, solubilidad y velocidad
de disolución en diferentes condiciones de pH, etc. Si más tarde se descubrió que una sal
no era óptima para la formulación deseada o si se desarrollaban problemas, a menudo
era difícil cambiar la forma de la sal sin retrasar el programa de desarrollo del fármaco, ya
que requería repetir la mayoría de las pruebas biológicas, toxicológicas, de formulación y
de estabilidad que Ya se había realizado [14]. Para la mayoría de los propósitos prácticos,
la identificación y selección de formas de sal de las ECN sigue siendo un proceso de
prueba y error.
El principal objetivo del presente artículo es revisar los principios básicos de la formación
de sal y cómo las sales influyen en la solubilidad y la velocidad de disolución de una
manera integral, de manera que puedan aplicarse fácilmente al desarrollo de sustancias
farmacológicas y formas de dosificación. Se harán esfuerzos para indicar la aplicación de
dichos principios en la selección de varios candidatos a sal para un NCE, la identificación
de la forma de sal óptima y, finalmente, la formulación de formas de dosificación utilizando
la sal seleccionada. Siempre que sea posible, se presentarán las ventajas y desventajas
de las formas de sal en relación con sus respectivas formas de ácidos o bases libres.
donde BH+ y B representan, respectivamente, formas protonadas (sal) y bases libres del
compuesto. Cuando el medio acuoso a un pH dado se satura con la base libre, la
solubilidad total (ST) a ese pH se puede expresar de la siguiente manera:
donde el subíndice "s" representa la especie de saturación. Por otro lado, cuando la sal es
la especie de saturación, la solubilidad de equilibrio a un pH particular puede expresarse
por:
Las ecuaciones relevantes por debajo y por encima de pH máx se dan a continuación
[25]:
Como se indica en la Fig. 3, la fase sólida en equilibrio con una solución saturada a
pHbpHmax es el ácido libre y la fase sólida a pH>pHmax es la sal; Sólo a pHmax, ambas
formas coexisten. La interconversión de la sal a la forma de ácido libre o viceversa puede
ocurrir si el pH se desplaza de un lado del pHmáx al otro. Hay numerosos informes en la
literatura que indican que las ecuaciones. (5) y (6) son, en general, seguidas de las
solubilidades de los ácidos libres y sus sales, respectivamente [22,23,26–29]. En todos los
casos, las sales tenían solubilidades más altas que sus ácidos libres correspondientes,
aunque las solubilidades de diferentes formas de sal de un ácido particular podrían variar.
Los agentes formadores de sal utilizados para preparar sales, como los ácidos para
formar sales de fármacos básicos y bases para formar sales de fármacos ácidos, ejercen
influencias sobre la solubilidad de la sal al ejercer efectos de ion común en la solución.
Esto se puede ver en la Fig. 2, donde las solubilidades de las sales de metanosulfonato,
clorhidrato y fosfato de haloperidol disminuyeron gradualmente a un pH por debajo de 2.5.
Esto se debe al efecto de los iones comunes, ya que los ácidos utilizados para disminuir
el pH generaron contraiones en exceso.
El efecto del ion común puede explicarse por el siguiente equilibrio que existe por debajo
de pHmáx para la sal de un medicamento básico:
donde (BH+X−) sólido denota sal sólida no disuelta que está en equilibrio con la solución,
[BH+] s es la solubilidad de la sal, y [X−] es la concentración del contraión. El producto de
solubilidad aparente (K’sp) puede derivarse de la ecuación. (7) como sigue:
En ausencia de contraión en exceso, [BH +]s = [X−], y por lo tanto, solubilidad = √𝐾′𝑠𝑝 .
Bajo tal condición, la solubilidad de una sal permanece sin cambios como se ve en la
región plana de la solubilidad de la sal en la Fig. 2. Por otra parte, si se usa una cantidad
significativa de contraión en exceso para reducir el pH o como un adyuvante de
formulación en forma de dosificación (por ejemplo, al ajustar la fuerza iónica, la tonicidad,
etc.), se puede observar una disminución importante en la solubilidad, según:
Streng y compañia [30] estudiaron el efecto combinado de la adición de NaCl y HCl sobre
la solubilidad acuosa de la sal HCl de un fármaco básico; la solubilidad en la región
relativamente plana del pH - perfil de solubilidad (pH 3 a 6) disminuyó en un factor de 3
cuando se añadió a la solución 0.05M NaCl, mientras que a un pH inferior a 3 la
solubilidad disminuyó aún más debido al efecto de ion Cl− asociado con HCl añadido para
ajustar el pH. De manera similar, al desarrollar una formulación líquida para la sal de
sodio de un fármaco ácido, Serajuddin y compañia [31] observó una disminución en la
solubilidad de 7.8 mg/mL a 1.1 mg/mL con la adición de NaCl 0.1M para ajustar la fuerza
iónica de la solución. El efecto del ion común también tiene una gran influencia sobre la
solubilidad y las tasas de disolución de las sales en el tracto GI, donde la solubilidad de
las sales de HCl es particularmente sensible a la presencia del ion cloruro [24].
donde ΔGcation y ΔGanion son energías libres molares de hidratación de la sal de las
especies catiónicas y aniónicas, respectivamente, y ΔGlattice es la energía libre de red
cristalina. Por lo tanto, el efecto general de los contraiones sobre la solubilidad de la sal
dependerá de si las energías de hidratación o las energías de la red son más sensibles a
los cambios en la estructura de la sal. Al analizar los datos de las sales de metales
alcalinos y alcalinotérreos de varios ácidos carboxílicos, los autores sugirieron que existe
una tendencia cuantitativa donde la solubilidad aumenta con un aumento en la carga de
aniones o cationes y disminuye con un aumento en el radio iónico. También se observó
una tendencia general donde la solubilidad de varias sales de amonio de un fármaco
ácido, flurbiprofeno, aumentado con una disminución en el punto de fusión, lo que indica
que la energía de la red cristalina juega un papel importante en la solubilidad de la sal.
Varias otras investigaciones también intentaron establecer relaciones entre las formas de
sal y sus solubilidades acuosas [28, 29, 44-46]. Sin embargo, no se pudieron obtener
relaciones predictivas generales. Por ejemplo, se informó que las solubilidades de las
sales de diclofenaco con varias aminas primarias relacionadas estructuralmente variaron
en un factor de hasta 100, y no mostraron dependencia en ningún parámetro, sino en una
combinación de factores como la red de cristales de sal y el pH. de solución salina
saturada [29].
Las teorías de la disolución de la sal han sido reportadas en la literatura [16, 26]. La
relación entre la velocidad de disolución (J) y la solubilidad (Cs) puede expresarse
mediante la ecuación de Noyes-Whitney [53]:
donde el lado izquierdo de la ec. (15) puede permanecer constante bajo una condición
experimental particular, es decir, cuando D y h permanecen constantes.
Aunque según la ec. (14), la velocidad de disolución es proporcional a la solubilidad y al
área de superficie, el aumento en Cs es la forma más efectiva de mejorar la velocidad de
disolución de una forma de dosificación sólida. Por ejemplo, si el tamaño de partícula de
una sustancia farmacéutica se reduce en un factor de 5, por ejemplo, de 25 μm a 5 μm, el
área de superficie A aumenta 5 veces y, en consecuencia, la tasa de disolución J también
aumenta en un factor de 5. También hay un límite práctico de cuánta reducción de tamaño
de partícula se puede lograr; para polvos sólidos, el tamaño de partícula más bajo que se
puede lograr con el fresado convencional es de aproximadamente 2 a 3 μm. Por otro lado,
la formación de sal puede aumentar Cs cientos de veces, y J también aumentaría por un
factor similar.
Aunque se espera que las sales, en general, tengan tasas de disolución más altas que las
formas de ácido o base libres, hay situaciones en las que los medicamentos básicos
pueden tener tasas de disolución más altas en condiciones de pH gástrico que las sales.
Se ha informado de que la base libre de fenazopiridina tenía una tasa de disolución
mucho mayor a pH 1 (HCl 0,1M) que la de la sal de clorhidrato. Esto se debe a que los
valores de pH en la superficie de la base y la sal durante la disolución en HCl 0,1M fueron
3.4 y 1.2, respectivamente, y el fármaco tenía una solubilidad más alta a pH 3.4 que a pH
1.2.
Las sales farmacéuticas se utilizan a veces para disminuir las velocidades de disolución.
Para ciertos usos farmacéuticos, tales como productos de inhalación, sistemas de
depósito parenteral, etc., las sustancias farmacéuticas se convierten en formas
relativamente menos solubles por formación de sal con ácidos grasos de cadena larga
como el ácido esteárico, ácido palmítico, etc. Jashnani y colaboradores. [59] informaron
que el estearato de albuterol se disolvió a pH 7,4 mucho más lentamente que la base libre
y otras formas de sal, con una posible aplicación en la extensión de la duración del
fármaco en los pulmones después del suministro de aerosol. Las sales de disolución
relativamente lenta también se estudiaron para el desarrollo de formas de dosificación oral
de liberación lenta [60]. Al identificar las sales de disolución lenta, se debe prestar más
atención al perfil de solubilidad de pH del agente formador de sal que al del fármaco
candidato. Smith y Anderson [61] informaron que el pHmáx de un ácido graso de cadena
larga, el ácido láurico, era de alrededor de pH 7 y el ácido era muy insoluble a un nivel
bajo de pH. Dependiendo de S0 y pKa, otros ácidos grasos de cadena larga podrían tener
un pHmáx similar e incluso mayor. Si se prepara una sal de un fármaco básico utilizando
dicho ácido, la sal se disociará para liberar ácido libre insoluble en la superficie de la
partícula de sal en disolución en condiciones fisiológicas, lo que retrasará su velocidad de
disolución.
El ion cloruro también está presente en el fluido intestinal. De hecho, Dressman y Reppas
[62] recomendaron que los fluidos intestinales simulados en condiciones de ayuno y
alimentación debían, respectivamente, contener 0,1 y 0,2M de cloruro. Dado que el efecto
de los iones comunes en la disolución de una sal de HCl puede ocurrir en todo el tracto
GI, surge la pregunta: ¿Seguirá el ion cloruro ejercer un efecto de iones comunes si se
selecciona una sal que no sea de HCl para el desarrollo? Li y colaboradores. [24] abordó
este tema para las sales de mesilato y fosfato de haloperidol. Observaron que aún podría
ocurrir una conversión de la forma de sal no HCl a la sal de HCl durante la disolución si
hay suficiente Cl− en el medio de disolución. Esto se debió a la conversión de sales de
mesilato y fosfato en la sal de hidrocloruro en la superficie de disolución. Sin embargo, el
efecto de los iones comunes dependió de la cinética de la conversión de las sales que no
son de HCl a la forma de sal de HCl. Aunque las tasas de disolución intrínseca del
mesilato de haloperidol y el fosfato disminuyeron en presencia de Cl-, aún eran más altas
que las de la sal de hidrocloruro. El papel de la cinética de conversión de sal de no HCl a
HCl fue particularmente evidente durante la disolución del polvo. Debido a la gran área de
superficie, los polvos de mesilato de haloperidol se disolvieron completamente en <5 min
a pH 2 (HCl 0.01M que contenía NaCl 0.1M) antes de que su velocidad de disolución
pudiera verse impedida por la conversión a la forma de sal de HCl. En otros dos casos en
los que se utilizaron sales de besilato (bencenosulfonato) y bisulfato (sulfato de
hidrógeno), según la experiencia del presente autor, las sales no se convirtieron en las
formas de clorhidrato durante la determinación de la solubilidad y la velocidad de
disolución en NaCl 0,1M . Más bien, se formaron los geles amorfos con alta solubilidad del
fármaco y tasas de disolución; sin embargo, hubo que tomar precauciones porque la
formación de gel no retardó la desintegración de las formas de dosificación sólidas. Por lo
tanto, las formas de sal que no son de clorhidrato pueden tener ventajas sobre las sales
de HCl para superar el efecto del ion común. Este fue posiblemente el motivo de una
biodisponibilidad 2.6 y 5 veces mayor de las sales de mesilato de dos bases poco
solubles en agua en perros que la de sus correspondientes formas de sal de HCl [63].
Shanker et al. [68] informaron sobre un método, que más tarde fue elaborado por Tong y
Whitesell [69], para detectar el potencial de formación de sal en medios acuosos. En este
método, pequeños volúmenes de soluciones concentradas de medicamentos se preparan
utilizando diferentes contraiones y las soluciones se reservan para la cristalización de las
sales. Una vez que se forman los cristales, se miden las concentraciones de fármaco.
Para los medicamentos básicos, la naturaleza química de los contraiones utilizados y sus
concentraciones deben ser tales que los valores de pH de las soluciones se mantengan
por debajo de pHmáx ser estimado de manera similar, los valores de pH para soluciones de
fármacos ácidos se ajustan por encima de su pHmáx. Sin embargo, se debe tener cuidado
de que se puedan formar soluciones sobresaturadas en o cerca del pHmáx., Y la falta de
cristalización no siempre significa que no se formará una sal.
La identificación de una forma de sal para el desarrollo se vuelve más compleja cuando
un fármaco ácido o básico tiene más de un grupo ionizable o protonable. Serajuddin y
Pudipeddi [15] extendieron las ecuaciones. (4) y (6) para cubrir situaciones en las que,
respectivamente, una molécula básica puede estar protonada en múltiples ubicaciones
(polibásica) y una molécula ácida puede experimentar ionización en múltiples sitios
(poliprótica). Varios otros autores derivaron ecuaciones para describir los equilibrios
ácido-base de compuestos polibásicos y polipróticos [70–72]. En un estudio típico de
detección de sal, se hacen intentos para preparar mono- y poli-sales de tales compuestos
mediante la adición de cantidades estequiométricas de contraiones. Sin embargo, dos
preguntas importantes que deben abordarse en una situación de este tipo son: ¿El
compuesto es capaz de formar mono- y poli-sales? Si la síntesis de ambas formas es
factible, ¿cuál se prefiere para el desarrollo? De acuerdo con Serajuddin y Pudipeddi [15],
estas preguntas pueden responderse utilizando la interrelación pH-solubilidad del
compuesto. Estudiaron la viabilidad de la formación de sal para un fármaco básico,
avitriptan, con valores de pKa de 8.0 y 3.6 y un S0 de 0.006 mg/mL, y determinaron que el
compuesto tenía dos valores de pHmáx, uno a pH 5 y el otro a pH 2. Todos los agentes
formadores de sal probados podrían disminuir el pH de la solución saturada de avitriptan
por debajo de 5, y solo el HCl podría disminuir el pH por debajo de 2. Tal información
durante la selección de sal puede salvar los intentos de preparar poli-sales utilizando
contraiones relativamente más débiles, y también se puede predecir que una di-sal puede
ser débil y altamente ácida (p. ej., la sal de dihidrocloruro de avitriptan).
Tener múltiples sitios para la protonación o ionización en una molécula también puede
prevenir la formación de sal. En un estudio de detección de sal [73], los esfuerzos
extensos para preparar sales para un fármaco básico con valores de pKa de
aproximadamente 8, 6 y 4 y el valor S0 de 0.002 mg/mL fracasaron. Aunque se asumió
que la preparación de todas las formas de mono-, di- y tri-sal del compuesto podría ser
posible, un perfil de solubilidad de pH mostró que el compuesto no tenía pHmáx bien
separados. Como resultado, la solubilidad siguió aumentando con una disminución en el
pH, y nunca se alcanzaron los valores de Ksp para la nucleación de cualquier cristal de sal.
Además, cualquier intento de preparar una sal por precipitación de choque llevó a formas
amorfas solamente, con una base no estequiométrica -contacto ratios. Durante la
selección de sales de compuestos con múltiples valores de pKa que están relativamente
más próximos entre sí, es probable que se formen poli-sales (que satisfagan toda
protonación o ionización) o que no se formen sales en absoluto.
Debido a las bajas solubilidades acuosas de muchos medicamentos básicos, los perfiles
de pH-solubilidad similares a los de la Fig. 4 son muy comunes, donde los valores de
pHmáx son relativamente bajos. Como resultado, la mayoría de los ácidos carboxílicos
comunes [75] no suelen formar sales aceptables, y se necesitan ácidos fuertes para
formar sales con dichos fármacos. Por lo tanto, fue de interés investigar cuál es la
tendencia reciente en las formas de sal aprobadas por la Administración de Drogas y
Alimentos de los Estados Unidos (FDA). La Tabla 2 muestra la distribución de 120 sales
aprobadas por la FDA durante el período de 12 años comprendido entre 1995 y 2006,
donde la sal de clorhidrato es la forma de sal predominante entre los medicamentos
básicos y la sal de sodio es la forma predominante para los medicamentos ácidos.
Aunque hace 30 años [6] la sal de mesilato era prácticamente inexistente, ahora
comprende el 10% de todas las sales de medicamentos básicos aprobados durante los
últimos 12 años. También es interesante observar que el 77% de las sales de los
medicamentos básicos en la Tabla 2 se preparan con contraiones relativamente más
fuertes (clorhidrato, bromhidrato/bromuro, sulfato/bisulfato y nitrato). Se espera que esta
tendencia en el uso de contraiones relativamente más fuertes continúe en el futuro y
veremos un mayor porcentaje de las sales que no son de clorhidrato utilizadas. De
manera similar, 14 de 19 sales de fármacos ácidos en la Tabla 2 se preparan con álcalis
fuertes como NaOH y KOH, y se espera que esta tendencia continúe en el futuro.
6. Conclusiones y perspectivas.
De cara al futuro, la formación de sales seguirá siendo el enfoque principal para mejorar la
solubilidad y la velocidad de disolución de los fármacos ácidos y básicos poco solubles en
agua. Sin embargo, como los posibles candidatos a fármacos se están volviendo
extremadamente insolubles en agua, en muchos casos podría no ser posible formar sales
óptimas. Será necesario un análisis cuidadoso de la interrelación de la solubilidad
intrínseca, pKa y las posibles formas de sal para minimizar los intentos infructuosos de
preparar sales. Los aniones y cationes más fuertes se utilizarán comúnmente para
permitir la formación de sal. Incluso cuando se forma una sal, es posible que no pueda
mejorar la biodisponibilidad de los medicamentos adecuadamente. Como se mencionó
anteriormente en este artículo, las sales pueden precipitar en el fluido GI después de la
administración oral en sus formas libres de ácido y base. Para los medicamentos más
nuevos, los precipitados pueden no disolverse rápidamente debido a sus solubilidades
acuosas muy bajas. Para superar estas limitaciones con la formación de sal y la
disolución de la sal, se espera que los enfoques de formulación alternativos, como la
solubilización, la complejación, la dispersión de sólidos, los sistemas de administración de
fármacos basados en lípidos, etc., aumenten la biodisponibilidad de la escasez de agua
soluble que reemplazará la formación de sal. Para muchos compuestos. También hay una
mayor conciencia del efecto del pH microambiental en la disolución de sales de formas de
dosificación sólidas. Los modificadores de pH se usarán más comúnmente en formas de
dosificación sólidas para minimizar la conversión de sales a su respectivo libre en el
almacenamiento y también debido a los efectos del pH en el fluido GI.