METABOLIC PATHWAYS FOR BIOSYNTHESIS OF INDUSTRIAL MICROBIOLOGY PRODUCTSVÍAS METABOLISMO PARA LA

BIOSINTESIS DE PRODUCTOS DE MICROBIOLOGÍA INDUSTRIAL

5.1. LA NATURALEZA DE LAS VÍAS METABÓLICAS: para poder manipular microorganismos para producir al máximo
materiales de importancia económica para los humanos, pero a un costo mínimo, es importante entender la fisiología de
los organismos tanto como sea posible. En esta sección se discutirán los elementos relevantes de la fisiología de los
organismos industriales. Una célula de levadura se dividirá y producirá dióxido de carbono en condiciones aeróbicas si se
le ofrece una solución de glucosa y sales de amonio. El aumento en el número de células resultante del crecimiento y el
burbujeo de dióxido de carbono son solo pruebas externas de un gran número de reacciones químicas que entran en la
célula. La célula de levadura en la absorción de la glucosa tiene que producir diversas proteínas que formarán enzimas
necesarias para catalizar las diversas reacciones relacionadas con la fabricación de proteínas, carbohidratos, lípidos y otros
componentes de la célula, así como también vitaminas que formarán coenzimas. Se produce una amplia gama de enzimas
ya que la glucosa y el amonio inicialmente suministrados se convierten de un compuesto a otro o se metabolizan. La serie
de reacciones químicas implicadas en la conversión de un producto químico (o un metabolito) en el organismo en un
producto final se conoce como vía metabólica. Cuando las reacciones conducen a la formación de una sustancia más
compleja, esa forma particular de metabolismo se conoce como anabolismo y la vía de un camino anabólico. Cuando el
serie de reacciones conducen a compuestos menos complejos, el metabolismo se describe como catabolismo. Los
compuestos implicados en una vía metabólica se denominan productos intermedios y el producto final se conoce como
producto final. (figura 1).

Las reacciones catabólicas se han estudiado principalmente con glucosa. En la actualidad se reconocen cuatro vías de
degradación de la glucosa al ácido pirúvico (o glucólisis). Ellos serán discutidos más tarde. Las reacciones catabólicas a
menudo proporcionan energía en forma de ATP y otros compuestos de alta energía, que se utilizan para reacciones
biosintéticas. Una segunda función de las reacciones catabólicas es proporcionar el esqueleto de carbono para la
biosíntesis. Las reacciones anabólicas conducen a la formación de moléculas más grandes, algunas de las cuales son
constituyentes de la célula.

Figura: Aunque el anabolismo y el catabolismo son fenómenos distintos, algunas vías tienen elementos de ambos tipos.
Los intermediarios metabólicos que se derivan del catabolismo y que también están disponibles para el anabolismo se
conocen como intermedios anfibólicos.

5.2. PRODUCTOS MICROBIOLÓGICOS INDUSTRIALES COMO METABOLITOS PRIMARIO Y SECUNDARIO: Los productos de
microorganismos industriales se pueden dividir en dos grandes grupos, aquellos que resultan del metabolismo primario y
otros que se derivan del metabolismo secundario. La línea entre los dos no siempre es clara, pero la distinción es útil al
discutir sobre productos industriales.
5.2.1. Productos del metabolismo primario: El metabolismo primario es el grupo de reacciones interrelacionadas dentro
de un microorganismo que están asociadas con el crecimiento y el mantenimiento de la vida. El metabolismo primario es
esencialmente igual en todos los seres vivos y se ocupa de la liberación de energía y la síntesis de macromoléculas
importantes como proteínas, ácidos nucleicos y otros constituyentes celulares. Cuando se detiene el metabolismo
primario, el organismo muere.
Los productos del metabolismo primario están asociados con el crecimiento y su producción máxima ocurre en la fase
logarítmica de crecimiento en un cultivo discontinuo. Los principales productos catabólicos incluyen etanol, ácido láctico y
butanol, mientras que los productos anabólicos incluyen aminoácidos, enzimas y ácidos nucleicos. Las proteínas
monocatenarias y las levaduras también se considerarían productos primarios. (Tabla)

5.2.2. Productos del metabolismo secundario: a diferencia del metabolismo primario que está asociado con el
crecimiento de la célula y la existencia continua del organismo, el metabolismo secundario, que se observó por primera
vez en plantas superiores, tiene las siguientes características:

1) El metabolismo secundario no tiene aparente función en el organismo. El organismo continúa existiendo si el

metabolismo secundario está bloqueado por un medio bioquímico adecuado. Por otro lado, moriría si se detuviera el
metabolismo primario.
2) Los metabolitos secundarios se producen en respuesta a una restricción de nutrientes. Por lo tanto, se producen
después de la fase de crecimiento, al final de la fase logarítmica de crecimiento y en la fase estacionaria (en un cultivo
discontinuo). Ellos pueden ser controlados más precisamente en un cultivo continuo.
3) El metabolismo secundario parece estar restringido a algunas especies de plantas y microorganismos (y en algunos
casos a animales). Los productos del metabolismo secundario también parecen ser característicos de la especie. Ambas
observaciones podrían, sin embargo, deberse a la insuficiencia de los métodos actuales de reconocimiento de
metabolitos secundarios.
4) Los metabolitos secundarios generalmente tienen estructuras químicas "extrañas" e inusuales y varios metabolitos
estrechamente relacionados pueden ser producidos por el mismo organismo en cepas silvestres. Esta última observación
indica la existencia de una variedad de vías alternativas y estrechamente relacionadas.
5) La capacidad de producir un metabolito secundario particular, especialmente en cepas industrialmente importantes se
pierde fácilmente. Este fenómeno se conoce como degeneración de deformación.
6) Debido a la facilidad de la pérdida de la capacidad de sintetizar metabolitos secundarios, particularmente cuando se
trata con tintes de acridina, se cree que la exposición a altas temperaturas u otros tratamientos que inducen la producción
de metabolitos secundarios con pérdida de plásmidos está controlada por plásmidos (al menos en algunos casos) en lugar
de los cromosomas del organismo. Una confirmación del posible papel de los plásmidos en el control de los metabolitos
secundarios se muestra en el caso de leupeptina, en la que la pérdida del metabolito después de la irradiación se puede
revertir por conjugación con un progenitor productor.
7) Los factores que desencadenan el metabolismo secundario, los inductores, también desencadenan cambios
morfológicos (morfogénesis) en el organismo.

Inductores de metabolitos secundarios: los autoinductores incluyen las gamma-butirolactonas (butanolidas) de los
actinomicetos, las N-acilhomoserina lactonas (HSL) de bacterias Gram negativas, los oligopéptidos de bacterias Gram
positivas y el factor B[3'-(1-butilfosforilo)) adenosina] de la producción de rifamicina en Amycolatopsis mediterrane.
Funcionan en desarrollo, esporulación, emisión de luz, virulencia, producción de antibióticos, pigmentos y cianuro,
conjugación dirigida por plásmidos y competencia para la transformación genética. De gran importancia en las
fermentaciones de actinomicetos es el efecto inductor de las butirolactonas endógenas, por ejemplo, Afactor (2-S-
isocapryloyl-3R-hydroxymethyl- -butyrolactone). El factor A induce la diferenciación morfológica y química en Streptom
yces griseus y Streptomyces bikiniensis, que producen formación de micelios aéreos, conidios, estreptomicina sintasas y
estreptomicina. Los conidios en realidad se pueden formar en agar sin factor A, pero los micelios aéreos no pueden. Las
esporas se forman en ramas morfológicamente similares a las hifas aéreas pero no emergen de la superficie de la colonia.
En S. griseus , el factor A se produce justo antes de la producción de estreptomicina y desaparece antes de que la
estreptomicina se encuentre en su nivel máximo. Se induce al menos 10 proteínas en el nivel transcripcional. Uno de estos
es la estreptomicina 6-fosfotransferasa, una enzima que funciona tanto en la biosíntesis de estreptomicina y en resistencia
En un mutante deficiente del factor A, hay una mutación en la transcripción de todo el grupo de genes de estreptomicina.
Muchos otros actinomicetos producen factor A, o gamma-butirolactonas relacionadas, que difieren en la longitud de la
cadena lateral. En las cepas que producen antibióticos distintos de la estreptomicina, las gamma-butirolactonas inducen
la formación de los antibióticos particulares que se producen, así como la diferenciación morfológica.

Los productos metabólicos secundarios de los microorganismos son de inmensa importancia para los humanos. Los
metabolitos secundarios microbianos incluyen antibióticos, pigmentos, toxinas, efectores de la competencia ecológica y
simbiosis, feromonas, inhibidores de enzimas, agentes inmunomoduladores, antagonistas de receptor y agonistas,
pesticidas, agentes antitumorales y promotores de crecimiento de animales y plantas, incluyendo ácido giberélico,
agentes antitumorales, alcaloides tales como ergometrina, una amplia variedad de otros fármacos, toxinas y materiales
útiles tales como la sustancia de crecimiento de la planta, ácido giberélico (tabla 2). Tienen un efecto importante en la
salud, la nutrición y la economía de nuestra sociedad. A menudo tienen estructuras inusuales y su formación está
regulada por nutrientes, tasa de crecimiento, control de retroalimentación, inactivación enzimática e inducción
enzimática. La regulación está influenciada por compuestos únicos de baja masa molecular, ARN de transferencia, factores
sigma y productos de genes formados durante el desarrollo post-exponencial. Las sintasas del metabolismo secundario a
menudo están codificadas por genes agrupados en el ADN cromosómico y con poca frecuencia en el ADN del plásmido.

A diferencia del metabolismo primario, las vías del metabolismo secundario aún no se comprenden en gran medida. El
metabolismo secundario se produce por la exhalación de un nutriente, la biosíntesis o la adición de un inductor, y / o por
una disminución en la tasa de crecimiento. Estos eventos generan señales que producen una cascada de eventos
regulatorios que dan como resultado la diferenciación química (metabolismo secundario) y la diferenciación morfológica
(morfogénesis). La señal es a menudo un inductor de bajo peso molecular que actúa por control negativo, es decir,
uniéndose e inactivando una proteína reguladora (proteína represora / proteína receptora) que normalmente previene el
metabolismo secundario y la morfogénesis durante el crecimiento rápido y la suficiencia de nutrientes.

Se han encontrado miles de metabolitos secundarios de grupos químicos ampliamente diferentes y efectos fisiológicos en
humanos. Sin embargo, generalmente se paga un interés desproporcionadamente alto por los antibióticos, aunque esto
parece estar cambiando. Parece que la gran utilidad potencial de los metabolitos secundarios microbianos aún no se ha
realizado y que muchos incluso no se han descubierto. Parte de este interés "desequilibrado" puede deberse al método de
detección, que en gran medida ha buscado antibióticos.
5.3. RELACIONES TROPHOPHASE-IDIOPHASE EN LA PRODUCCIÓN DE PRODUCTOS SECUNDARIOS: A partir de estudios
sobre Penicillium urticae, se introdujeron los términos trofosfa e idiofase para distinguir las dos fases en el crecimiento de
organismos que producen metabolitos secundarios. La trofofase (griego, trofo=nutriente) es la fase de alimentación
durante la cual se produce el metabolismo primario. En un cultivo por lotes, esto estaría en la fase logarítmica de la curva
de crecimiento. Después de la trofófaga está la fase idio (griego, idio=peculiar) durante la cual se sintetizan metabolitos
secundarios peculiares o característicos de un organismo dado. La síntesis secundaria ocurre en la fase logarítmica tardía
y en la fase estacionaria. Se ha sugerido que los metabolitos secundarios se describan como "idiolitas" para distinguirlos
de los metabolitos primarios.

5.4. EL PAPEL DE LOS METABOLITOS SECUNDARIOS EN LA FISIOLOGÍA DE LOS ORGANISMOS QUE LOS PRODUCEN : Dado
que muchos productos microbiológicos industriales resultan del metabolismo secundario, los trabajadores han tratado de
explicar el papel de los metabolitos secundarios en la supervivencia del organismo. Debido a la importancia de los
antibióticos como herramientas clínicas, el enfoque de muchos trabajadores ha sido los antibióticos. Esta discusión al
incluir antibióticos intentará abarcar toda el área de los metabolitos secundarios.

Algunas hipótesis anteriores sobre la existencia del metabolismo secundario aparentemente ya no se consideran
aceptables por los trabajadores en el campo. Estos incluyen la hipótesis de que los metabolitos secundarios son
materiales de almacenamiento de alimentos, que son productos de desecho del metabolismo de la célula y que son
productos de descomposición de las macro-moléculas. Las teorías en circulación se discuten a continuación; incluso
entonces, puede decirse que ninguno de estos es estanco al agua. La razón para examinarlos es que una mejor
comprensión de la fisiología del organismo ayudará a manipularlo de manera más racional para obtener la máxima
productividad.

1) La hipótesis de la competencia: en esta teoría, que se refiere específicamente a los antibióticos, los metabolitos
secundarios (antibióticos) permiten al organismo productor resistir la competencia por los alimentos de otros
organismos del suelo. En apoyo de esta hipótesis está el hecho de que la producción de antibióticos puede
demostrarse en un suelo estéril y no estéril, que puede o no haberse complementado con materiales orgánicos.
Como apoyo adicional para esta teoría, se afirma que la amplia distribución de β -lactamasas entre los
microorganismos es para ayudar a estos organismos a desintoxicar los antibióticos β-lactámicos. La limitación
obvia de esta teoría es que está restringida a los antibióticos y que existen muchos antibióticos fuera de las
betalactámicos.
2) La hipótesis del mantenimiento: el metabolismo secundario generalmente ocurre con el agotamiento de un
nutriente vital como la glucosa. Por lo tanto, se afirma que la ventaja selectiva del metabolismo secundario es que
sirve para mantener mecanismos esenciales para la multiplicación celular en el orden operativo cuando la
multiplicación celular ya no es posible. Así, al formar enzimas secundarias, las enzimas del metabolismo primario
que producen precursores para el metabolismo secundario, por lo tanto, las enzimas del metabolismo primario se
destruirían. En esta hipótesis, por lo tanto, el metabolito secundario en sí mismo no es importante; lo importante
es el camino para producirlo.
3) La hipótesis del crecimiento desequilibrado: Similar a la teoría del mantenimiento, esta hipótesis establece que
los mecanismos de control en algunos organismos son demasiado débiles para impedir la síntesis de algunos
metabolitos primarios. Estos metabolitos primarios se convierten en metabolitos secundarios que se excretan de
la célula. Si no están tan convertidos, conducirían a la muerte del organismo.
4) La hipótesis de la desintoxicación: esta hipótesis establece que las moléculas acumuladas en la célula se
desintoxican para producir antibióticos. Esto es consistente con la observación de que el ácido penicilánico
precursor de la penicilina es más tóxico para Penicillium chrysogenum que la bencil penicilina. Sin embargo, no se
han observado muchos precursores tóxicos de antibióticos.
5) La hipótesis regulatoria: Se sabe que la producción secundaria de metabolitos está asociada con la diferenciación
morfológica en organismos productores. En el hongo Neurospora crassa, los carotenoides se producen durante la
esporulación. En Cephalospoium acremonium, la cefalosporina C se produce durante la idiosfase cuando se
producen artrosporas. Numerosos ejemplos de la liberación de metabolitos secundarios con cierta diferenciación
morfológica se han observado en hongos. Una de las relaciones más intrigantes entre la diferenciación y la
producción de metabolitos secundarios, es que entre la producción de antibióticos peptídicos por Bacillus spp. y
formación de esporas. Tanto la formación de esporas como la producción de antibióticos son suprimidas por la
 glucosa; los mutantes que no forman esporas de bacilos tampoco producen antibióticos, mientras que la
reversión a la formación de esporas se acompaña de formación de antibióticos en los actinomicetos . Se han
asignado muchas funciones a los antibióticos en los formadores de esporas, pero la más clara ha sido la naturaleza
esencial de la gramicidina en la esporulación de Bacillus spp. La ausencia del antibiótico conduce a deficiencias
parciales en la formación de enzimas implicadas en la formación de esporas, dando como resultado esporas
anormalmente sensibles al calor. Por lo tanto, los antibióticos peptídicos suprimen los genes vegetativos
permitiendo el desarrollo adecuado de las esporas. En esta teoría, por lo tanto, la producción de metabolitos
secundarios es necesaria para regular algunos cambios morfológicos en el organismo. Por supuesto, podría ser
que algún mecanismo externo desencadene la producción secundaria de metabolitos y el cambio morfológico.
6) La hipótesis del metabolismo secundario como la expresión de reacciones evolutivas: Zahner ha presentado un
papel muy interesante para el metabolismo secundario. Para apreciar la hipótesis, es importante tener en cuenta
que tanto el metabolismo primario como el secundario están controlados por genes transportados por el
organismo. Cualquier gen no requerido se pierde. De acuerdo con esta hipótesis, el metabolismo secundario es
una cámara de compensación o una mezcla de reacciones bioquímicas, sometiéndose a pruebas para la posible
incorporación en el arsenal de las reacciones primarias de la célula. Cualquier reacción en la bolsa mixta que
afecte favorablemente a cualquiera de los procesos primarios, y se ajuste mejor al organismo para sobrevivir en su
entorno, se incorpora como parte del metabolismo primario. De acuerdo con esta hipótesis, las propiedades
antibióticas de algunos metabolitos secundarios son incidentales y no un diseño para proteger a los
microorganismos. Esta hipótesis es atractiva porque implica que el metabolismo secundario debe ocurrir en
todos los microorganismos ya que la evolución es un proceso continuo. Si ese es el caso, entonces el rango
actual de metabolitos secundarios está limitado solo por técnicas lo suficientemente sensibles como para
detectarlos. Que esta es una posibilidad se demuestra por el aumento en el número de antibióticos solo, ya que
recientemente se introdujeron nuevos métodos en los procesos utilizados para su detección. Si, por lo tanto, se
idean métodos de detección adecuados, es posible que se encuentren más metabolitos secundarios de uso para
humanos.

5.5. VÍAS PARA LA SÍNTESIS DE METABOLITOS PRIMARIOS Y SECUNDARIOS DE IMPORTANCIA INDUSTRIAL

La principal fuente de carbono y energía en los medios industriales son los carbohidratos. En los últimos tiempos se han
utilizado hidrocarburos. El catabolismo de estos compuestos se tratará brevemente porque suministran a los esqueletos
de carbono para la síntesis de metabolitos primarios y secundarios. La interrelación entre las vías del metabolismo
primario y secundario también se discutirá brevemente.

5.5.1 Catabolismo de Carbohidratos: Se conocen cuatro vías para el catabolismo de los carbohidratos hasta el ácido
pirúvico. Las cuatro vías existen en bacterias, actinomicetos y hongos, incluidas las levaduras. Las cuatro vías son Embden-
Meyerhof Parmas, Pentose Phosphate Pathways, Entner Duodoroff y Phosphoketolase. Aunque estas vías son para la
descomposición de la glucosa. Otros carbohidratos encajan fácilmente en los ciclos.

1. Embden-Meyerhof-Parnas (EMP Pathways): el efecto neto de esta ruta es reducir la glucosa (C6) a piruvato (C3)
(Fig. 5.2). El sistema puede operar tanto en condiciones aeróbicas como anaeróbicas. En condiciones aeróbicas,
generalmente funciona con el ciclo del ácido tricarboxílico que puede oxidar el piruvato a CO2 y H2O. En
condiciones anaeróbicas, el piruvato se fermenta a una amplia gama de productos de fermentación, muchos de
los cuales son de importancia industrial (Fig. 5.3).
2. La vía de fosfato de pentosa (PP): también se conoce como vía de monofosfato de hexosa (HMP) o vía de
fosfogluconato. Si bien la ruta EMP proporciona piruvato, un compuesto C3, como su producto final, no hay
producto final en la ruta PP. En su lugar, proporciona un conjunto de triosa (C3) pentosa (C5), hexosa (C6) y
fosfatos de heptosa (C7). Sin embargo, el propósito principal de la ruta de la PP parece ser generar energía en
forma de NADPA2 para fines biosintéticos y otros, y fosfatos de pentosa para la síntesis de nucleótidos (Fig. 5.4)
3. La vía de Entner-Duodoroff (ED): la vía está restringida a unas pocas bacterias, especialmente Pseudomonas, pero
también es llevada a cabo por algunos hongos. Es utilizado por algunos organismos en la descomposición
anaeróbica de la glucosa y por otros solo en el metabolismo del gluconato (Fig. 5.5)
4. La vía de la fosfocetolasa: en algunas bacterias, la fermentación de la glucosa produce ácido láctico, etanol y CO2.
Las pentosas también se fermentan a ácido láctico y ácido acético. Un ejemplo es Leuconostoc mesenteroides
(Fig. 5.6).
Vías utilizadas por los microorganismos.
Las dos vías principales utilizadas por los microorganismos para el metabolismo de los carbohidratos son las vías EMP y PP.
Los microorganismos difieren con respecto a su uso de las dos vías. Por lo tanto, Saccharomyces cerevisae en condiciones
aeaóbicas utiliza principalmente la vía EMP; bajo condiciones anaeróbicas, solo alrededor del 30% de la glucosa se
cataboliza por esta vía. Sin embargo, en Penicillium chrysogenum, aproximadamente el 66% de la glucosa se utiliza a
través de la vía PP. La vía PP también es utilizada por Acetobacter, la bacteria del ácido acético. Las bacterias
homofermentativas utilizan la vía EMP para la descomposición de la glucosa. La vía ED es utilizada especialmente por
Pseudomonas.
5.5.2 El catabolismo de los hidrocarburos: Aunque el precio del petróleo crudo sigue aumentando, es, junto con otros
hidrocarburos que todavía se utilizan en algunas fermentaciones como fuentes de energía y carbono. Sin embargo, en
comparación con los carbohidratos, muchos menos organismos parecen utilizar hidrocarburos. Los hidrocarburos se han
utilizado en la producción de proteínas de una sola célula y en la producción de aminoácidos, entre otros productos. Su
uso por diversos organismos en medios industriales se discute más detalladamente en el Capítulo 15.

1. Alcanos: los alcanos son hidrocarburos saturados que tienen la fórmula general C2 Hn + 2. Cuando se utilizan los
alcanos, el grupo metilo terminal generalmente se oxida al alcohol primario correspondiente, por lo tanto:
 Luego, el alcohol se oxida a un ácido graso, que luego se forma como un éster con coenzima A. Luego, participa en
una serie de oxidaciones (Fig. 5.7) que conducen a la separación gradual de acetil coenzima A, que es luego se
metaboliza aún más en el ciclo del ácido tricarboxílico.
2. Alquenos: los alquenos son hidrocarburos insaturados y contienen muchos dobles enlaces. Los alquenos se
pueden oxidar en el grupo metilo terminal como se muestra anteriormente para los alcanos. También pueden
oxidarse en el enlace doble en el extremo opuesto de la molécula por el oxígeno molecular que se le da a un diol
(un alcohol con dos grupos –OH). Después de eso, se convierten en ácido graso y se utilizan como se indicó
anteriormente.

5.6 VÍAS DE CARBONO PARA LA FORMACIÓN DE ALGUNOS PRODUCTOS INDUSTRIALES DERIVADOS DEL
METABOLISMO PRIMARIO
El amplio flujo de carbono en la formación de productos industriales resultantes del metabolismo primario puede
examinarse bajo dos encabezados: (1) productos catabólicos resultantes de la fermentación del ácido pirúvico y (2)
productos anabólicos.

5.6.1 Productos Catabólicos: Los productos industriales que son productos catabólicos formados a partir de la
fermentación de carbohidratos se derivan del ácido pirúvico producido a través de la vía EMP, PP o ED. Los de
importancia son el etanol, el ácido acético, el 2, 3-butanodiol, el butanol, la acetona y el ácido láctico. El esquema
general para derivar estos del ácido pirúvico ya se ha mostrado en la Fig. 5.3. La naturaleza de los productos no solo
depende en gran medida de las especies de organismos utilizados, sino también de las condiciones ambientales
prevalecientes, como el pH, la temperatura, la aireación, etc.

5.6.2 Productos anabólicos: Los metabolitos primarios anabólicos de interés industrial incluyen aminoácidos,
enzimas, ácido cítrico y ácidos nucleicos. Las vías de carbono para la producción de metabolitos primarios anabólicos
se discutirán a medida que se examina cada producto.

5.7 VÍAS DE CARBONO PARA LA FORMACIÓN DE ALGUNOS PRODUCTOS DE METABOLISMO SECUNDARIO

MICROBIANO DE IMPORTANCIA INDUSTRIAL
Las características unificadoras de la síntesis de productos metabólicos secundarios por microorganismos se pueden
resumir así:

1. conversión de un sustrato normal en intermedios importantes del metabolismo general;

 2. el ensamblaje de estos intermedios de manera inusual, mediante una combinación de mecanismos generales
estándar con una selección de un número relativamente pequeño de mecanismos especiales
3. estos mecanismos especiales, aunque son peculiares del metabolismo secundario, no están relacionados con
el mecanismo general o primario
4. La actividad sintética del metabolismo secundario aparece en respuesta a condiciones favorables para la
multiplicación celular.

De lo anterior, queda claro que aunque los metabolitos secundarios son diversos en su naturaleza química intrínseca así
como en el organismo que los produce, utilizan solo unas pocas rutas biosintéticas que están relacionadas con, y utilizan
los intermediarios, las rutas metabólicas primarias. . Según el amplio flujo de carbono a través de los metabolitos
primarios a los metabolitos secundarios (que se muestra en la Fig. 5.8), los metabolitos secundarios pueden clasificarse de
acuerdo con las siguientes seis rutas metabólicas.
1) Productos secundarios derivados del esqueleto de glucosa intacto: el esqueleto de carbono de la glucosa se
incorpora inalterado en muchos antibióticos y otros metabolitos secundarios. La estructura básica completa del
producto secundario puede derivarse de la glucosa como en la estreptomicina o puede formar la molécula de
glucósido para combinarse con una fuente no azucarada (porción de aglicona) de otra ruta biosintética. La
incorporación de la molécula de glucosa intacta es más común entre los actinomicetos que entre los hongos.
2) Productos secundarios relacionados con los nucleósidos: la ruta de la fosfatasa pentosa proporciona ribosa (5
carbonos) para la biosíntesis de nucleósidos. Muchos metabolitos secundarios en este grupo son antibióticos y se
producen principalmente por actinomicetos y hongos. Algunos ejemplos son los antibióticos nucleósidos como la
bleomicina. (Capítulo 21).
3) Productos secundarios derivados de la vía shikimato-corismato: el ácido shikímico (C7) se forma por la
condensación de eritosa-4-fosfato (C4) obtenida de la vía PP con fosfoenolipiruvato (C3) de la vía EMP. Se
convierte en ácido corísmico, que es un intermediario clave en la formación de numerosos productos, incluidos
los aminoácidos aromáticos, como la fenilalamina, la tryrosina y el triptófano. El ácido corísmico también es un
precursor de varios metabolitos secundarios, incluidos el cloranfenicol, el ácido p-amino benzoico, las proteínas y
la piocianina, todos los cuales tienen propiedades anticrobianas (Fig. 5.9). La ruta metabólica que conduce a la
formación de estos compuestos se denomina, por lo tanto, la vía shikimate. Sin embargo, en vista de este papel
central del ácido corísmico, la ruta se conoce más ampliamente como la ruta del corismato shikimate. La ruta
shikimate-chorismate es una ruta importante para la formación de productos secundarios aromáticos en las
bacterias y actinomicetos. Ejemplos de tales productos secundarios incluyen cloranfenicol y novobiocina. La ruta
se usa menos en los hongos, donde la vía del policétido es más común para la síntesis de productos secundarios
aromáticos.
4) La vía del policétido: la biosíntesis del policétido es altamente característica de los hongos, donde se producen
más metabolitos secundarios que por cualquier otro. De hecho, la mayoría de los productos naturales derivados
de policétidos conocidos se han obtenido a partir de hongos, obteniéndose un número mucho menor de bacterias
y plantas superiores. La triosa (C3) derivada de la glucosa en la vía EMP se convierte a través del ácido pirúvico en
acetato, que ocupa una posición central tanto en la síntesis primaria como en la secundaria. La adición de CO2 a
un grupo acetato da un grupo de malonato. La síntesis de policétidos es muy similar a la de los ácidos grasos. En la
síntesis de ambos grupos de compuestos, el acetato reacciona con el malonato con la pérdida de CO2. Mediante
sucesivas reacciones lineales entre el compuesto resultante y el malonato, la cadena del compuesto final (ácido
graso o policétido) puede alargarse sucesivamente.
Sin embargo, en el caso de los ácidos grasos, a la adición de cada molécula de malonato le sigue la descarboxilación y
la reducción, mientras que en los policétidos se producen estas últimas reacciones. Debido a esto, se forma una
cadena de cetonas o un policetometileno (de ahí el nombre de policétido) (Fig. 5.10). El policétido (-
polietetometileno)
La cadena formada por la repetición de C-CH2 o "unidades C2" es un intermedio reactivo unido a proteínas que puede
sufrir varias reacciones, especialmente la formación de anillos. Los policétidos se clasifican como tricetidas,
tetrapetidas, pentacetidas, etc., según el número de "unidades C2". Por lo tanto, el ácido orselénico que se deriva del
compuesto de cadena lineal en la figura 5.11 con cuatro "unidades C2" es un tetraketide. Aunque la ruta del policétido
no es común en los actinomicetos, en la síntesis de tetraciclinas por Streptomyces griseus se utiliza una ruta del
policétido modificada.
5) Terpenos y esteroides: la segunda ruta biosintética importante del acetato es la que conduce a través del ácido
mevalónico a los terpenos y esteroides. Los microorganismos, especialmente los hongos y las bacterias, sintetizan
una gran cantidad de terpenos, esteroides, carotenoides y otros productos que siguen la "regla del isopreno". El
punto central de esta regla es que estos compuestos son todos derivados del isopreno, el compuesto de cinco
carbonos.

En pocas palabras, las reglas de isopreno consisten en lo siguiente (Fig. 5.12):

1. Síntesis de mevalonato a partir de acetato o leucina.
2. La deshidratación y descarboxilación para dar isopreno seguido de condensación para dar isoprenos de
varias longitudes.
3. Ciclización (formación de anillos), por ejemplo, para dar esteroides (Capítulo 26)

4. Modificación adicional de la estructura ciclada. La ruta conduce a la Formación de hormonas esteroides

esenciales de mamíferos y a una variedad de metabolitos secundarios en hongos y plantas. No se utiliza
en ningún grado en los actinomicetos.
 6) Compuestos derivados de aminoácidos: los aminoácidos se derivan de varios productos en el catabolismo de la
glucosa. La serina (C3N) y la glicina (C2N) se derivan de la glucosa formada por la triosa (C3); la valina (C5N) se
deriva del acetato (C3); El ácido aspartático (C4N) se deriva del ácido oxeloacético (C4), mientras que el ácido
glutámico (C5N) se deriva del ácido oxoglutámico (C5). Las rutas biosintéticas para la formación de aminoácidos se
muestran en la Fig. 5.13, a partir de la cual se verá que los aminoácidos aromáticos se derivan a través de la ruta
shikimic.
Los productos secundarios pueden formarse a partir de uno, dos o más aminoácidos. Un ejemplo del primer grupo (con
un grupo de aminoácidos) es la hadacidina, que inhibe los tumores de las plantas y se produce a partir de glicina y se
produce por los frecuentantes de Penicillium según la fórmula que se muestra a continuación.

Otros ejemplos son el compuesto insecticida, el ácido iboténico (Amanita factor C) producido por el hongo Amanita
muscaria y la psilocibina, un medicamento que causa alucinaciones y producido por el hongo Psiolocybe (Fig. 5.14), los
alcaloides ergot (Capítulo 25) producidos por Clavicepts purpureas también pertenecen a este grupo, al igual que el
antibiótico cicloserina.
Entre los productos secundarios derivados de dos aminoácidos se encuentran la gliotoxina producida por miembros de los
Hongos Imperfectos, especialmente Trichoderma y que es un antifúngico y antibacteriano altamente activo (Fig. 5.14) y
Arantoin, un medicamento antiviral que también pertenece a este grupo.
Los productos secundarios derivados de más de dos aminoácidos incluyen muchos que son de gran importancia para el
hombre. Estos incluyen muchas toxinas de hongos, por ejemplo, las toxinas de Aminita (Fig. 5.15) (faloidina, amanitina),
antibióticos peptídicos de la aplicación Bacillus y una gran cantidad de otros compuestos.
Un ejemplo de un metabolito secundario producido a partir de tres aminoácidos es la malformina A (Fig. 5.15), que está
formada por Aspergillus spp. Induce curvaturas de brotes de viga y plántulas de maíz. Se forma a partir de L-leucina, D-
leucina y cisteína.