Aula de imunologia

TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA E AUTOIMUNIDADE

As doenças autoimunes são resultado da queda da tolerância imunológica.

Tolerância imunológica: ato de não se responder a antígenos, podendo estes ser próprios
(autotolerância) ou de antígenos não próprios.
Gatilho: evento que inicia a resposta imune. Em algumas doenças autoimunes, é bem esclarecido o
momento em que ocorre a queda de tolerância, enquanto em outras não.
Tipos de tolerância imunológica:

TOLERÂNCIA CENTRAL e TOLERÂNCIA PERIFÉRICA

➢ Tolerância Central

A tolerância central é o processo de seleção positiva e negativa, que ocorre no timo (linfócito T) e na
medula óssea (linfócito B).

Linfócitos T

A parte mais escura do timo (córtex) é o local de chegada dos linfócitos (timócitos). Ao momento da
chegada, eles são duplo-negativos. Depois, começam a amadurecer e ganham os dois marcadores, CD4
e CD8. Após isso, ocorre o processo de seleção: surge uma célula apresentadora de antígeno (célula
dendrítica ou macrófago) e realiza a apresentação. Em caso de reconhecimento com baixa afinidade, o
linfócito ganha a periferia. Caso o reconhecimento seja feito com alta afinidade, ocorre apoptose. No
caso de o linfócito não reconhecer o MHC, também ocorre apoptose. Esse processo faz com que o
linfócito T reconheça o que é próprio e o que não é próprio. O timo é um local em que são
apresentados antígenos do corpo inteiro. Existe um gene AIRE que codifica uma proteína de mesmo
nome (AIRE) que possui a capacidade de abrir qualquer segmento do cromossomo e codificar
proteínas de diversos locais, como proteínas do fígado, dos rins, etc., ou seja, essas proteínas são
produzidas e apresentadas dentro do timo. O linfócitos são apresentados a vários auto antígenos antes
de serem liberados.

Linfócitos B
A maturação dos linfócitos B ocorre na medula óssea. Caso haja o reconhecimento de autoantígenos
com alta afinidade, o linfócito B entra em apoptose ou ele passa por uma reedição do receptor (troca de
uma parte da cadeia leve). Quando o reconhecimento do antígeno é com intermediária afinidade, o
linfócito B pode então ir para a periferia.

Enfim, a tolerância central é induzida nos órgãos linfoides primários (timo e medula óssea) quando
linfócitos imaturos encontram antígenos próprios presentes nesse órgão.

➢ Tolerância periférica:

Linfócito T
Saiu dos órgãos linfoides primários, ganhou a corrente sanguínea, passa-se a ter assim a tolerância
periférica. Na periferia, os linfócitos são apresentados ao autoantígeno e entram em ANERGIA, que é
a principal forma de tolerância periférica. Há o reconhecimento, mas não há reação. Em casos em que
a célula apresentadora possui o FAS-L que se liga ao FAZ presente no linfócito T, ocorre APOPTOSE.
Além da anergia, há um mecanismo periférico chamado SUPRESSÃO. Esse mecanismo ocorre
principalmente em áreas mucosas, onde se encontram muitos micro-organismos, principalmente da
microbiota normal, ou seja, não deve haver reação contra eles. O linfócito T reconhece um
autoantígeno em um ambiente em que há vários patógenos. Para que não haja ativação deste linfócito
T, o linfócito T regulatório libera citocinas (ex.: IL-10 e TGF-_), que modulam a resposta do linfócito
T, que inibem as vias de ativação do linfócito T, impedindo-o de reagir.

Outro mecanismo de tolerância periférica chama-se IGNORÂNCIA IMUNOLÓGICA. O linfócito T

que não tem acesso a certos antígenos é considerado um linfócito T ignorante. Exemplos disso são os
órgãos imuno privilegiados, onde o linfócito T não possui acesso, salvo em algumas ocasiões. Alguns
tipos desses órgãos são a placenta, o cérebro, o olho e os testículos. Caso os linfócitos T tivesse acesso
restrito a esses órgãos, sérios danos poderiam ocorrer, como aborto nos casos de acesso de linfócitos T
à placenta e encefalite nos casos de acesso ao cérebro.

Linfócito B
É muito semelhante à semelhança periférica do linfócito T. Ele pode entrar em ANERGIA, quando há
o reconhecimento, mas não há a reação contra os autoantígenos, ou sofre APOPTOSE. Enfim, a
tolerância periférica ocorre quando linfócitos maduros reconhecem antígenos próprios em tecidos
periféricos sobre condições específicas.

Aplicações das doenças autoimunes relativas à queda da tolerância são as doenças imunes, as alergias,
e os transplantes. A imunossupressão após um transplante, por exemplo, é uma tentativa de fazer com
que haja tolerância no sistema imune. Ciclosporinas são imunossupressores potentes. Em paciente
imunossuprimidos, porém, existe o risco de infecções. É possível também induzir tolerância contra
alérgenos por meio de tratamentos específicos de indução de tolerância. Porém, não há certeza de
sucesso. Adquire-se a tolerância da seguinte forma:

NATUREZA: quanto mais próxima ao autoantígeno for a composição do antígeno, mais fácil de
induzir a tolerância.

MODO DE ADMINISTRAÇÃO: Administrações orais, por exemplo, são mais eficientes nesse
aspecto do que administrações intramusculares.
DOSE: Doses baixas também são mais utilizadas, para que se evitem choques anafiláticos.

MATURIDADE DO SI: é mais fácil adquirir tolerância quando criança, devido à imaturidade dos
linfócitos T e linfócitos B. asmáticos, por exemplo, com o passar dos anos, vão adquirindo tolerância e
passam a deixar de ter crises de asma.

DOENÇAS AUTOIMUNES

Doenças causadas pela falha nos mecanismos normais de autotolerância, resultando em reações contra
células e tecidos do próprio organismo. O motivo da queda de tolerância periférica não pode ser bem
explicado. É preciso de AUTOANTÍGENOS para que se tenha doença autoimune, provenientes de
qualquer parte do corpo. Deve-se atentar na diferença entre “doenças autoimunes” e “doenças
autoinflamatórias”. Na primeira, há a presença dos autoantígenos, enquanto na segunda observa-se
uma inflamação decorrente de causa desconhecida, podendo ser ocasionada por um autoantígenos, mas
também por antígenos exógenos. A espongilite anquilosante é um exemplo de doença auto-
inflamatória, pois ocorre uma inflamação crônica de origem desconhecida, causando fusão das
vértebras, resultando na perda dos movimentos normais. Outra doença autoimune que se pode lembrar
é a Doença de Crohn. É uma doença inflamatória intestinal, que causa cólica e diarreias. Não se sabe a
origem da inflamação.

Nas doenças autoimunes, há a produção de AUTOANTICORPOS e de LINFÓCITOS T

AUTORREATIVOS. Em algumas doenças um ou outro atua prioritariamente. Além disso, são
doenças com ETIOLOGIA DESCONHECIDA, cuja reação inflamatória DESPROPORCIONAL E
CRÔNICA, atingindo pessoas em QUALQUER FASE DA VIDA, dependendo da doença. Em todas
as doenças autoimunes, O SEXO FEMININO É MAIS ACOMETIDO. A DISTRIBUIÇÃO
GEOGRÁFICA - também influencia diferentemente em algumas doenças, como no caso do lúpus, em
que o sol influencia no desenvolvimento de lesões eritematosas.

FATORES QUE INFLUENCIAM AS DOENÇAS AUTOIMUNES

GENÉTICA: é um fator com grande importância. Quando há casos na família, têm-se mais chances de
também ter. Entre gêmeos homozigotos, no caso de um possuir a doença autoimune, o segundo tem
entre 20 e 70% de chances de também possuir. Muitas doenças genéticas estão relacionadas com os
apresentadores de antígenos, como o HLA. Na espongilite anquilosante, pessoas com o HLA-B27 tem
90x mais chances de ter a doença, entre outros exemplos. Hormônios também modulam respostas
imunes. No caso, mulheres são mais suscetíveis, pois os hormônios agem como uma forma de
suscetibilidade.
AMBIENTE: é necessário estímulo ambiental. Alguns VÍRUS desencadeiam doenças autoimunes,
causando uma desregulação imune. Não só vírus, mas BACTÉRIAS também são capazes disso.
Agentes físicos como RAIOS UV, EXPOSIÇÃO AO SOL, agentes químicos como MERCÚRIO,
PESTICIDAS e DROGAS são fatores ambientais consideráveis. Lembrar também que o pênfigo pode
ser desencadeado por um mosquito popularmente chamado borrachudo (Simulim sp.), cujo habitat
natural são altitudes entre 500 e 800m. Durante o repasto sanguíneo desse díptero, a sua saliva induz a
produção de anticorpos pelo ser humano picado. Esses anticorpos produzidos, em vez de apenas
agirem sobre a saliva do inseto, agem também nos desmossomos das células, especificamente na
desmogleína. Macroscopicamente isso resulta em bolhas na pele do indivíduo, que estouram e causam
aspecto de queimado. É por isso que o pênfigo é chamado de fogo selvagem. “Ninguém nasce com
uma doença autoimune”. Mesmo havendo condições propícias para o aparecimento da doença, é
necessário que haja um evento inicial que faça o sistema imune não reconhecer como próprio aquilo
que deveria ser normal ao organismo – são os gatilhos.

GATILHOS

A lesão em um dos olhos e a não remoção dele pode resultar em uma quebra de tolerância, fazendo
com que haja ataque ao olho sadio restante. Mímica molecular: antígeno exógeno que parece com o
autoantígenos (semelhante ao caso do pênfigo, em que a proteína da saliva do mosquito parece com a
desmogleína) e os anticorpos produzidos para agir contra esses antígenos “se voltam contra o corpo”.
Anticorpos que deveriam atacar estreptococos acabam por atacar células do coração, podem se
depositar nas articulações, etc. Superantígeno, relacionado com a artrite reumatoide, é a ativação do
clone que se liga ao antoantígeno. Esse clone é ativado por uma proteína que ativa o linfócito a
encostar na ligação do receptor de célula T com o MHC.

MECANISMOS GERAIS ASSOCIADOS ÀS REAÇÕES AUTOIMUNES

Comprometimento da seleção positiva/negativa nos órgãos imunes primários, principalmente em

idosos, que possuem redução no tamanho do timo; Linfócitos T reguladores defeituosos; Falha na
tolerância periférica (falha na anergia, nos mecanismos de indução à apoptose); Função inadequada
dos receptores inibitórios; Ativação da APC, que não responde a mecanismos reguladores.

PROGNÓSTICO

Curso autolimitado: a doença aparece e depois nunca mais retorna.

Curso recorrente: a doença aparece de vez em quando, e seus danos são baixos. Exemplo: febre
reumática.
Curso crônico progressivo: maioria das doenças autoimunes. Com diagnóstico precoce e tratamento
adequado, há poucos danos. Mas os que fazem o diagnóstico tarde e não se trata, são os que tem a
possibilidade de ter mais danos.

TRATAMENTO

Para a vida inteira, já que não há cura. Alguns métodos são a terapia de reposição, como na tireoidite
de Hashimoto, que é necessária a reposição de T3 e T4; supressão inespecífica do SI, que é feita
mediante corticoides; timectomia (pouco realizada) e plasmaferese (também pouco realizada), que é
uma espécie de hemodiálise para a retirada dos autoanticorpos.

REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE

São reações do sistema que imune que ocorrem de maneira exacerbada ou inapropriada, resultando em
reações inflamatórias ou danos teciduais. Há casos de hipersensibilidade ocasionada por antígenos
exógenos, mas também contra antígenos endógenos. Uma resposta imune eficaz é retirar o agente
infeccioso sem dano tissular. Porém, pode haver reação de hipersensibilidade durante o combate ao
agente infeccioso, resultando em dano tissular. Gell e Coombs descreveram 4 tipos de
hipersensibilidade: os tipos I, II e III são mediadas por anticorpos e o tipo IV é mediado por células.
Na do tipo II, o antígeno é particulado. Na do tipo III, o antígeno é solúvel. Tipo I (IgE) / Tipo II e III
(IgM e IgG) / Tipo IV (linfócito T).

(Obs.: na prova, virá uma questão em que haverá a descrição do que está acontecendo no corpo, e
será preciso dizer de que tipo de hipersensibilidade se trata, bem como será preciso descrever o
mecanismo imunopático, ou seja, o mecanismo de lesão na doença).

Hipersensibilidade do tipo II
1. Mediada por anticorpos das classes IgG ou IgM que reconhecem antígenos presentes na superfície
celular ou matriz extracelular, atacando-os;
2. Dano ocorre devido à fagocitose e à presença de autoanticorpos que ativam o complemento pela via
clássica e através da ligação e ativação das células efetoras;
3. Dano é restrito aos tecidos ou células portadores dos antígenos-alvo.

Antígenos-alvo

➢ Proteínas da membrana de eritrócitos

➢ Proteínas da membrana de plaquetas
➢ Proteínas nas junções intracelulares
➢ Mielina dos neurônios
➢ Receptor de acetilcolina
➢ Receptor de TSH

Mecanismos da hipersensibilidade do tipo II

Diminuição do numero de células: Opsonização e fagocitose. Células isoladas podem ser fagocitadas.
Destruição delular.
Destruição de tecidos: Quando o alvo é grande demais como membrana basal, ocorre fagocitose
frustrada e os conteúdos granulares e lisossomais são liberados por exocitose; ocoore ativação do
sistema complemento pela via clássica, que causa lise celular e inflamação.
Modulação da resposta: anticorpo que se liga ao receptor da célula, mas não a mata. Inibe ou ativa o
receptor. O receptor de TSH, quando esse anticorpo se liga, é ativado e passa a produzir T3 e T4, ou
seja, o anticorpo passa a agir como agonista.
 DOENÇAS

Anemia Hemolítica:

Deficiência de hemácias. Um autoanticorpo se liga à hemácia, que sofre fagocitose e posterior ação do
sistema complemento, formando o MAP. Existem medicações que induzem a anemia hemolítica,
como a penicilina, que age como hapteno e a hemácia como carreadora. A penicilina se liga à hemácia
e ativa a resposta imune. Ao se retirar a penicilina, o paciente melhora da anemia hemolítica.

Pênfigo

O mosquito borrachudo pica o indivíduo, inocula sua saliva e o anticorpo produzido contra a proteína
da saliva acaba por atacar a desmogleína dos desmossomos. Há vários tipos de pênfigo, e a pessoa com
pênfigo possui bolhas que se estouram. A mímica molecular que vai desencadear o pênfigo.

Miastenia gravis

O indivíduo vai possuir anticorpos contra os receptores de acetilcolina, bloqueando a ligação da

acetilcolina. A doença causa extremo cansaço no decorrer do dia, à medida que os receptores vão se
bloqueando. Sintomas de ptoses bilaterais (dificuldade de levantar a pálpebra). Evolução crônica.

Doença de Graves

Anticorpo atua contra o receptor de TSH. Esse anticorpo estimula a tireoide a produzir T3 e T4. O
nível de TSH diminui sanguíneo diminui e os níveis de T3 e T4 aumentam. Essas células não vão ser
destruídas. A pessoa fica com hipertireoidismo. O mecanismo idiopático é simplesmente a modulação
do receptor. Resultado: exoftalmia.

Doença hemolítica do recém nascido

Não é uma doença autoimune, mas ocorre o tipo de hipersensibilidade do tipo II. Ocorre quando a mãe
é Rh- e o filho e o pai são é Rh+. Na hora do parto, o sangue da mãe se mistura ao sangue do filho,
induzindo a sensibilização. Em uma segunda gestação, o sangue da mãe passa para a criança durante o
parto, fazendo-a criar anticorpos o que causa hemólise das suas hemácias.

Hipersensibilidade

O termo hipersensibilidade significa uma resposta imune exacerbada, exagerada, e essa

hipersensibilidade causa dano, obrigatoriamente. Nós vamos ver que doenças autoimunes podem ser
desencadeadas tanto por antígenos exógenos quanto por autoantígenos. Nós vimos que na
hipersensibilidade do tipo II, nós temos os anticorpos do tipo IgM e IgG. O antígeno tem que ser
particulado, isso quer dizer que ele faz parte de uma célula ou de um tecido. Os mecanismos
imunopáticos do tipo II são três: por fagocitose, através da ativação do sistema complemento pela via
clássica, que causa lise e inflamação, e por último, a modulação dos receptores. Por exemplo, na
doença de Graves, eu tenho um anticorpo que se liga ao receptor de TSH e estimula a produção de T3
e T4, ocasionando o hipertireoidismo. Na miastenia gravis eu vou ter um anticorpo que se liga no
receptor de acetilcolina na junção nervosa do músculo, isso causa uma fadiga, falta de ar devido à
baixa frequência respiratória... Outra doença relacionada é a tireoidite de Hashimoto, que vai ter dois
mecanismos imunopáticos diferentes, vamos ter um anticorpo que se liga ao receptor de TSH e,
concomitantemente, células CD8+ irão destruir as células da tireoide (hipersensibilidade do tipo IV),
assim, bloqueando e destruindo as células da tireoide, T3 e T4 estarão em níveis muito baixos, já o
TSH em nível muito alto, pois o sistema nervoso compensará a falta de T3 e T4 com a produção de
TSH.

Hipersensibilidade do tipo III

Nesse tipo de hipersensibilidade meu antígeno é solúvel, e meu anticorpo é do tipo IgM e IgG.
Antígeno solúvel é aquele que quando liberado pela célula ele se dissolve e se ligará ao anticorpo
formando um imunocomplexo (IC). O que ocorre quando há muito antígeno solúvel? O IC
monomérico é difícil de ser removido, então ele se deposita. Onde ele se deposita vai acontecer a
inflamação. Podemos ter depósito de IC no meu vaso, no meu rim, nas articulações, na pele. Então a
palavra chave na hipersensibilidade do tipo III é: o antígeno ele é solúvel e vai ocorrer o depósito do
IC, e esse depósito é o que vai ocasionar o dano.

Antígenos exógenos também podem desencadear esse tipo de hipersensibilidade, como exemplo,
temos o antígeno S situado na superfície do vírus da hepatite B, que quando liberado, ele deixa de ser
particulado e vira solúvel, causando uma vasculite. O que ocorre é que o anticorpo se liga nesse
antígeno S e se deposita no vaso de médio porte. Por que o IC se deposita? Quando o IC vai se
formando, este tem que ser retirado, porém, quando este é muito pequeno (monomérico) é difícil de
remover, pois as hemácias removem de um por um, então eles se depositam no vaso ou no tecido.
Outro fator é quando este é exageradamente formado, então esses ICs vão se depositar. Mecanismo
imonupático: eu começo a produzir ICs, e demoro a remover ou porque foram produzidos em grande
quantidade ou porque estão constantemente produzidos, caso essa produção persista, o IC se deposita e
onde ele vai se depositar, é onde vou ter inflamação. Um dos primeiros dos mecanismos descritos é a
reação de Arthos, que é a descrição desse mecanismo. No vaso, o que acontece? Há a formação do IC,
e este se depositará, onde ele se deposita, ele aciona o sistema complemento, que causa a inflamação, e
pelo fato do IC estar depositado ele vai ativar a célula como se fosse uma opsonização, só que a célula
(neutrófilo) não vai conseguir fagocitar, o que faz com que a célula desgranule, desgranulando ela
rompe o vaso, e isso ativa a via da coagulação, que formará um trombo, este ou se desprenderá e
tornar-se-á um êmbolo ou obstruirá o local onde se formou. Se ocorrer o depósito no rim, a doença
será glomerulonefrite, no lúpus, eu tenho muito depósito no rim, esse depósito é a principal causa da
mortalidade do lúpus, então, doenças autoimunes podem sim ser fatais. Assim, o mecanismo de
hipersensibilidade do tipo III é o que afeta pacientes com lúpus, com depósitos no ou na pele,
apresentando lesões vermelhas.

Quem remove os IC são principalmente as hemácias, que carregam direto para o baço ou para o
fígado. O tamanho do IC vai definir se será removido com facilidade ou não, os de tamanhos maiores
são mais fáceis de serem removidos.

Exemplos de doenças da hipersensibilidade do tipo III:

A doença do soro é causada quando uma pessoa é picada por uma cobra e recebe soro com
anticorpos heterólogos (que foi produzido por outro ser), sendo criados anticorpos contras estes outros,
esses IC irão se depositar desencadeando uma resposta inflamatória, então a pessoa passa a ter sinais
de doenças, como febre, eritema, vasculite, nefrite... Se a pessoa recebe uma grande quantidade de
anticorpos e houver pouco antígeno, a chance da resposta ser exacerbada é maior. Outro exemplo: caso
eu seja picado e não tome o soro, o sistema imune pode ter produzido anticorpos neutralizantes contra
o veneno da cobra, assim, na segunda vez que for picado, não haverá sintomas tão sistêmicos e graves
quanto da primeira.
 No caso da vasculite autoimune eu tenho antígenos provenientes do citoplasma do neutrófilo,
então eu produzo anticorpo contra esse antígeno que pode ser particulado ou liberado (solúvel), se ele
ficar solúvel, ele pode se depositar. Quando eu tenho uma hipersensibilidade mediada por ANCA
(anticorpo anticitoplasmatico de neutrófilo), eu vou ter uma deposição do IC, inclusive com ação do
neutrófilo, se depositando esse IC depositado pode obstruir o vaso, levando a isquemia do tecido.

O lúpus é uma doença sistêmica com diagnóstico inicial difícil, geralmente a pessoa com lúpus
pode desenvolver alguns aspectos simultaneamente. Pode ocorrer o acometimento do rim com maior
frequência, mas também pode acometer fígado e pulmão. O Sol vai agir como modulador (gatilho), por
isso a pessoa com lúpus tem uma mancha no rosto em formato de borboleta. Na nefrite lúpica o IC é
depositado no rim causando inflamação e ativando a via do complemento, pode levar a morte.

Na artrite reumatoide são criados vários anticorpos, mas o principal anticorpo é o fator
reumatoide que é um anticorpo contra anticorpo. Eu vou ter a deposição do IC na sinóvia, ocasionando
o espessamento da sinóvia (sinovite). Vai ocasionar a destruição óssea, que é responsável pela
deformação dos pacientes.

Hipersensibilidade do tipo IV

Esse tipo de hipersensibilidade vai ser desencadeado em sua maioria por células, principalmente
as células T, que mediará tanto a inflamação (T CD4+) quanto a lise (T CD8+). Esse tipo é conhecido
como hipersensibilidade tardia, pra diferenciar da tipo I, pois essa responde imediatamente após o
contato com o alérgeno, já na do tipo IV, você entra em contato com o alérgeno e somente dois dias
depois vai ocasionar a reação alérgica. No tipo IV eu vou ter quatro tipos de hipersensibilidade: a de
contato, a tuberculínica, a granulomatosa e a mediada por CD8+. As três primeiras são mediadas pelo
CD4+ através da inflamação, já o CD8+ ou ele vai dar o “beijo da morte” ou vai se desgranular sobre o
tecido.

A de contato pode ocasionar o eczema onde a pessoa entrou em contato com o alérgeno, por
exemplo, gente que usa bijuteria, dois a três dias depois do primeiro contato ocorre a reação alérgica
no local. O mecanismo da sensibilidade de contato: o níquel, por exemplo, vai estar nas bijuterias ou
relógios, e ele vai entrar na pele só que ele vai agir como uma pipeta. Como ele entra na pele, ele vai se
associar a uma proteína, a célula dendritica fagocita e apresenta ao linfócito Th1, este volta ao local de
entrada do níquel e vai ser reativado, sendo reativado, ele ativa as células da pele fazendo com que elas
produzam citocinas inflamatórias e também recrutam outras células, desencadeando a inflamação.

A hipersensibilidade tuberculínica foi descrita por Robert Koch que estudava a tuberculose.
Quando Koch tentou provar que a tuberculose era transmissível, ele tirava o bacilo de uma pessoa e
inoculava em outra, sendo que eles aqueciam e matavam o bacilo, então inoculavam na parte
subcutânea da pessoa, esses bacilos eram fagocitados e apresentados para o linfócito, então ocorria
duas coisas: se a pessoa já tivesse entrado em contato com o bacilo, em 48 horas, ela desenvolvia
reação inflamatória; se ela nunca tivesse entrado em contato, somente a partir de 72 horas ela teria uma
reação inflamatória. Logo ele viu esse método como uma forma de diagnóstico. Hoje em dia esse
método não pode ser usado porque há micobactérias que ocasionam o mesmo tipo de reação.

O que acontece com o granuloma: no granuloma eu tenho um antígeno que como eu não consigo
removê-lo, então o macrófago fagocita e outros macrófagos não infectados isola o infectado e ao redor
dos macrófagos eu tenho uma população de linfócitos, os macrófagos infectados podem se fundirem e
tornarem-se gigantócitos. Quando há formação de muitos granulomas, o tecido vai ser lesionado.
 O ultimo tipo de mecanismo da hipersensibilidade do tipo IV é o mediado por CD8+, que vai dar
o “beijo da morte” na célula, então ele liga o faz ligante e induz a célula a entrar em apoptose, ou então
ele desgranula na célula ocasionando a lise. Um exemplo desse tipo de reação é a diabetes tipo I, onde
células T CD8+ destroem as células beta do pâncreas, induzindo-as a apoptose. Nesse tipo de lesão,
não se saber ao certo quando começa, por isso só se descobrirá quando o órgão perder sua função.

A esclerose múltipla é sistêmica e, assim como na tireoidite de Hashimoto, também temos dois
mecanismos: primeiro vou ter anticorpos que vão se ligar e ativar o sistema complemento, que quando
leva a inflamação, e destrói a bainha de mielina, no segundo vou ter a célula CD8+ que desgranula
perforina, destruindo a bainha de mielina, quando há a destruição da bainha, o neurônio encurta para
aumentar a velocidade de propagação do impulso, e quando ele encurta aumenta a fenda sináptica,
separando um neurônio do outro. Outro exemplo é a artrite reumatoide, onde eu vou ter o linfócito T
CD8+ atuando exatamente na sinóvia, no osso, destruindo ambos, causando a deformação.

Hipersensibilidade do tipo I

A hipersensibilidade do tipo I é conhecida como imediata, sendo que eu posso desencadear uma
resposta imune dentro de meia hora. Ela é caracterizada por ser uma resposta muito vigorosa, do tipo
Th2, com produção de IgE e desgranulação de mastócitos. Os mastócitos eles vão atuar nas primeiras,
depois os eosinófilos que atuarão. Abrindo um parêntese, na hipersensibilidade do tipo IV eu não vou
ter resposta do tipo Th2, somente do Th1 e Th17. Então, os alérgenos mais comuns são pólens, poeira,
mofo e pelo de animal, medicamentos, derivados do leite e do mar. Esse alérgeno tem que ser uma
proteína (enzima), sendo necessário pouco alérgeno, de baixo peso molecular que facilita a
solubilidade dele, então ele entra muito fácil pelo pulmão, estomago, pele; e geralmente é uma
partícula que está presente no ambiente. A derp1 foi a primeira enzima associada à alergia a ser isolada
a partir do ácaro. A derp1 ao invadir o tecido, a célula dendrítica fagocita-a, que vai apresentá-la ao
linfócito T que irá estimular o linfócito B a produzir IgE, isso no primeiro contato, no segundo contato,
ela, adentrando o tecido, logo se ligará ao IgE, estimulando o mastócito a desgranular histamina, que é
o principal mediador na alergia aguda, se o alérgeno for retirado e não mais voltar ao organismo, a
pessoa logo melhora, mas se o alérgeno for pro exemplo do ar, que não tem como se livrar, tem-se
então o quadro de alergia crônica. Quando os mastócitos liberam os mediadores lipídicos e a
histamina, ocorre a vaso-dilatação, que prova a saída de liquido, ocasionando o edema.

No caso da alergia em que esse alérgeno está constantemente em contato vai ocorrer de forma
parecida. No meu primeiro contato, eu vou me sensibilizar, ativando células do tipo Th2, que
estimulará o linfócito B a produzir IgE, que ficará preso na membrana do mastócito. Então logo no
primeiro contato com meu alérgino, esse mastócito vai desgranular, só que ele dura algumas horas, e
quem mantém a fase tardia da alergia são os linfócitos Th2 e o eosinófilo.

Obs: Embora esse tipo de resposta seja tardia, o Abbas não a classifica como resposta do tipo IV, mas
sim como do tipo I, pois o linfócito envolvido é do tipo Th2.

Exemplos de reações tardias: A asma e a dermatite.

Doenças de hipersensibilidade do tipo I

Se meu alérgeno for inalado, eu vou ter, por exemplo, rinite e asma. Se meu alérgeno foi
ingerido eu vou ter diarreia, vômito, lesões de pele. Se meu alérgeno for injetado eu vou ter efeitos
sistêmicos.
 Na rinite alérgica, se eu não sei quem é o meu alérgeno, eu chamo de atópica. Eu vou ter um
edema de mucosa, esse edema de mucosa vai secretar muco, que vai fazer com que eu tenho coriza
nasal.

As principais alergias alimentares são em relação a ovos, derivados do leite e do mar. Há uma
diferença entre alergia e intolerância, que é importante saber. Na alergia à lactose, por exemplo, a
pessoa tem reação imunológica do tipo IgE, com linfócitos Th2 e desgranulação de mastócitos. Já
pessoas que têm intolerância, não tem a enzima capaz de digerir a lactose que pode ser total ou parcial,
essa pessoa vai ter sintomas que não são os da alergia, como produção de gases, congestão intestinal.
Contra o glúten é feita uma resposta do tipo Th1 e não Th2, com a destruição dos enterócitos. Então,
nas alergias a pessoa pode ter vômito, diarreia, prurido, anafilia... Na urticária, como eu não sei quem é
o meu alérgino, vou chamar de alergia atópica, a pessoa vai ter regiões avermelhadas com prurido, e
pode ser de contraída por contato direto, ou por via aérea, ou alimentar. Tem pessoas que desenvolve
urticária crônica ou dermatite atópica, mas nesse caso ela já vai desenvolver resposta do tipo Th2,
IgE... Na asma, eu vou ter uma inflamação no bronquíolo que vai diminuir o diâmetro do bronquíolo e
ainda vai produzir muco, deixando a pessoa com dificuldade de respirar, a pessoa puxa o ar, mas ele
não vem; nesse caso, podemos tratar o paciente com bronco-dilatador, e não adiantar tratar com anti-
histamínico porque é crônica, então temos que tratar com corticoide. Na anafilaxia ou choque
anafilático, eu vou me hipersensibilizar, produzindo muito IgE, que se ligará a muitos mastócitos; na
anafilaxia vou ter uma vaso-dilatação periférica sistêmica devido a desgranulação do mastócito e
liberação da histamina, com isso eu vou ter uma hipovolemia e edema, devido à perda de liquido para
o interstício, esse edema se for na glote, pode fechá-la, ocasionando a obstrução da passagem de ar;
com a vaso-dilatação vou ter uma baixa na pressão, com a hipotensão, vou ter a hipovolemia, que é o
que pode causar a morte. Nesse caso, a gente pode tratar com adrenalina, que causará a vaso-
constrição, levando a melhora do paciente. Caso você descubra qual é o seu alérgeno, a médica
alergista pode tratar a alergia aplicando microdoses para induzir à tolerância mudando a classe da Ig
(de IgE para IgG).

IMUNTERAPIA

Imunoterapia e qualquer tipo de intervenção capaz de modificar a resposta imunológica (para suprimir,
aumentar ou modular), com o intuito de prevenir ou tratar determinadas infecções. A imunização pode
ser de dois tipos: ativa e a passiva.

Ativa se refere à administração de antígeno pra estimular o sistema imune a produzir anticorpos contra
aquele antígeno.

Passiva ela protege de forma branda com anticorpos. Ela já esta pronta, é administração de anticorpos.
Ela temporária, 21 dias. Ela é utilizada em casos de urgência. Ex: picada de cobra.

PASSIVA

Ela pode ser de forma natural ou de forma artificial:

Natural- E quando os anticorpos são introduzidos via placenta ou através do leite materno (IgA). Mãe
transmite para filho.
Artificial- administração de anticorpos já formados no individuo.
- a soroterapia é a administração dos anticorpos. São utilizados em situação de emergência para
neutralizar toxinas de animais peçonhentos, para doenças bacterianas, na doença hemolítica do recém-
nascido a mãe recebe um anticorpo, anti-D, em caso de transplantes e paciente com imunodeficiência
grave, o soro que contem anticorpos pode ser de origem homologa (da mesma espécie), heteróloga (de
outra espécie, como o cavalo )
É chamado de soro porque é contra um agente externo. É chamado de imunoglobulina porque é contra
toxinas de animais.

- A produção de soro é feita geralmente em um animal onde se injeta o antígeno nesse animal aguarda-
se um tempo para que esse animal produza células. Depois extrai o sangue do animal para a separação
das células do sangue e dos anticorpos.

O meio de cultivo em laboratório é feita com a retirada do baço do animal e cultivada as células do
baço e estimula aquela célula a sofrer expansão clonal e ela produz os anticorpos.

É feito: pega o animal, injeta o antígeno após injetar o antígeno extrai os linfócitos B e faz o processo
de fusão com as células mieloma (células que se replicam de forma acelerada), corta o hidridoma
(células que produzem anticorpos com uma capacidade replicativa maior) e em uma cultura produzem
anticorpos e esses anticorpos vão ser retirados sobre aquele liquido sobrenadante. E após a remoção
tem o preparo dos anticorpos.

Soros homólogos

Anticorpo policlonais pode ser obtido de doadores imunes, a partir do fracionamento do plasma
humano. Anticorpos monoclonais humanos ainda estão em desenvolvimento.
Riscos na imunização passiva; Risco de transmissão de agentes infecciosos; Podem ocasionar a
doença do soro;
ATIVA

Na imunização ativa tem o mecanismo preventivo, evita que acontece uma doença. O antígeno induz
uma resposta de memória, os linfócitos, com uma resposta imune adaptativa.

Podem também ser de forma natural e artificial.

Natural a pessoa entra em contato com a doença e ao mesmo tempo desenvolve uma resposta de
memória.

Artificial forma de vacinas.

Tudo começou a varíola.

Edward Jenner observou em uma criança que tem células (células dentriticas) que captam o antígeno,
essas células tem receptor para aquele antígeno e La ativa linfócitos T que ativam linfócitos B esses
linfócitos B produzem anticorpos.
- Reação cruzada
Um anticorpo pode atuar em outro antígeno porque existe o compartilhamento de algumas proteínas.
São anticorpos que tem a capacidade de se ligar a antígenos que compartilham proteínas idênticas.
- Fatores determinantes para o desenvolvimento da vacina
Prevalência e gravidade da doença
Grupos de risco
Memória imunológica – n de doses e reforço
Permanentes (calendário vacinal)
Temporárias (surtos – cólera)
Estabilidade
Segurança

Tipos de vacinas: Vacinas que são produzidas com o microrganismo inteiro ou utilizar
macromoléculas. *Organismos inteiros podem ser bactérias e vírus atenuados ou mortos.
- atenuada é com o patógeno vivo, mas é tirada a parte de virulência e perde a capacidade de produzir
a doença;
-mortos o patógenos estão mortos.
*macromoléculas é pequenas porções, ou proteínas ou toxinas daqueles patógenos para administrar.
- Os microrganismos vivos atenuados: Apresentam menor virulência do que as cepas selvagens (sem
fator de virulência). Conservam epítopos imunodominantes para imunidade (parte de interesse que
ativa a resposta imune).
Obtenção deles é feito através de:
-atenuadas através de passagens em meios de cultura especiais
-Recombinação gênica (extrai gene virulento)
-Tratamento a frio para vírus
-Seleção ou clonagem de cepas selvagens atenuadas
-Microrganismo de outra espécie não virulenta (BCG).

Vantagem e desvantagem dos organismos atenuados

Vantagens:
Excelente resposta imune de memória
Dose única
Resposta humoral e celular.

Desvantagem: Risco de reativação em pacientes debilitados . (pacientes com AIDS)

Organismo mortos ou inativados

Obtenção: microrganismos inteiros e inativados por meios físicos ou químicos, geralmente o
formaldeído, de tal modo que perdem sua capacidade infecciosa, mas mantêm suas propriedades
protetoras.
-produtos tóxicos dos microrganismos inativados

vantagem: Não existe risco de reversão da patogenicidade; sem risco de transmissão.

Desvantagem: Múltiplos reforços; O patógeno deve ser cultivado in vitro ; Principalmente resposta
Humoral ; Adjuvantes (substancias que são colocadas nas vacinas para potencializar a ação da vacina).

Exotoxinas
O tratamento químico de exotoxinas com formol ou glutaraldeído inativa a porção toxica da molécula,
mantendo antígenos importantes -TOXÓIDE
Vantagens: boa resposta celular e humoral
Desvantagens: administração IM, múltiplas doses, possível formação de granuloma
(hipersensibilidade tipo IV)
Polissacarídeos conjugados
São alvos imunodominantes em infecções causadas por bactérias capsulares ( S. pneumoniae, N.
meningitidis e H. influenza)
Vantagens: Boa resposta humoral – IgG
Desvantagens: imunidade de curta duração
Conjugados: adjuvantes ou proteínas imunogênicas

Antígenos sintéticos: São antígenos protetores ou imunodominantes, sem variação antigênica entre
cepas, obtidos por purificação química ou DNA recombinante.
Vantagens: composição conhecida, produção em larga escala, sem risco de patogenicidade
Desvantagens: Resposta humoral, múltiplas doses, é necessário uso de adjuvantes.

Uso de adjuvantes: substância que faz aumentar a resposta imunológica aos antígenos da vacina e
facilitam o reconhecimento do antígeno. Retardar a liberação do antígeno, acontecendo de forma mais
lenta e por maior tempo. Via IM é mais eficiente.
Lipossomas: Microvesículas lipídicas que atuam como vacúolos retendo a molécula do imunógeno,
facilmente fagocitada.

-Reações adversas da vacinação

Dor, edema e eritema no sítio de injeção, reações geralmente são leves e autolimitadas;

reações sistêmicas incluem febre, mal-estar, rash cutâneo, mialgias, cefaleia e anorexia. Ocorrem
1-2 semanas após a administração de vacinas vivas atenuadas e são considerados como uma “doença”
leve provocada pela multiplicação do microrganismo da vacina.

Reações alérgicas são as mais graves, inclusive colocando a vida da criança em risco, porém, são
muito raras.

- Contraindicações gerais à vacinação: Alergia grave a uma dose prévia da vacina;

Alergia grave a um dos componentes da vacina;
Doença aguda moderada à grave;

- Contraindicações às vacinas vivas atenuadas: Gravidez; Imunossupressão; Transfusão recente de

produtos sanguíneos;

- Falsas contra indicações: Doenças leves com febre baixa, seja do trato respiratório ou digestivo;
Prematuridade: exceto para os prematuros com peso menor que 2 kg; Reação local a uma dose anterior
da vacina; Uso de antimicrobiano; Desnutrição: a resposta às vacinas é adequada e não há aumento
dos eventos adversos; Diagnóstico clínico prévio da doença; Doença neurológica estável; Tratamento
com corticosteroides em doses não imunodepressoras.

- Vacina Ideal
•Administração Oral
•Baixo Custo
•Fácil estocagem (Temp. ambiente)
•Dose única
•Proteção duradoura

Perspectivas para um futuro próximo - Vacina de DNA: é baseada na tecnologia do DNA

recombinante que envolve a transferência de um determinado gene (transgene), que codifica uma
proteína (imunógeno), dentro de um vetor de expressão diretamente para células eucarióticas.
Vacina de DNA: - Estabilidade; Resposta imune de amplo espectro (humoral e celular); Resposta
imune de longa duração; Possibilidade de utilização de vários genes simultaneamente; Busca de
candidatos a vacinas (rapidez); Sem risco infeccioso; Fácil preparo, menor custo.