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Anomalías de la
diferenciación
Puntos clave
sexual
Laura Audí y Grupo de Trabajo sobre Anomalías de la Diferenciación Sexual
Las
La displasia
anomalías de la (ADS) de la Sociedad Española de Endocrinología Pediátrica (SEEP)*
diferenciación
broncopulmonar sexual Unidad de Investigación en Endocrinología Pediátrica. Servicio de Pediatría e Institut de Recerca Hospital Vall
(ADS)
(DBP) sones una
consecuencia
dificultad d’Hebron. CIBER de Enfermedades Raras, Instituto de Salud Carlos III (CIBERER). Hospital Vall d’Hebron-
de
respiratoria
alteraciones crónica
congénitas
de Universidad Autónoma de Barcelona. Barcelona. España.
en
origen
la diferenciación
multifactorial, sexual, laudi@ir.vhebron.net
normalmente
que es más frecuente
femenina o
masculina.
cuanto menor es la edad *El listado del Grupo de Trabajo sobre Anomalías de la Diferenciación Sexual (ADS) de la Sociedad Española de
gestacional al nacer. Endocrinología Pediátrica (SEEP) se presenta al final del artículo.
La diferenciación
sexual
Los factores
durantede el riesgo
períodosonfetal
antecedentes
depende dede Introducción Fundamentos
una
corioamnionitis,
cuyos
cascada de genes,
mecánica productos
ventilación
(VM) (volutrauma
intervienen Las anomalías de la diferenciación sexual genéticos y
en
y atelectrauma),
la diferenciación
gónadas
arteriosoypersistente,
ductus
de las
los genitales.
(ADS) constituyen un amplio abanico de
procesos patológicos originados por al-
hormonales de la
fluidoterapia excesiva e
Las
infección
ADS se nosocomial.
clasifican
guna anomalía en alguna de las etapas diferenciación sexual
según los cariotipos del desarrollo fetal imprescindibles pa-
en: ADSEstasconlesiones
cariotipos inducen ra el desarrollo normal del sexo genético La determinación del sexo genético tiene lu-
anómalos,
en el ADS
pulmón coninmaduro
cariotipo (cariotipo, gonosomas), del sexo gonadal gar en el momento de la fecundación, mien-
femenino
una detención46,XX yy unaADS con (ovarios o testículos) y/o del sexo genital tras que la diferenciación de los sexos gonadal
cariotipo
alteraciónmasculino
del desarrollo
46,XY.
El
alveolar
diagnóstico
y vascular.
y tratamiento
interno y/o externo (masculino o feme- y genital se produce durante períodos críticos
de las ADS debe ser nino). Su frecuencia es baja e inferior a de la vida fetal1. Sus etapas, su regulación
pluridisciplinario,
Es importante implicando
precisar 1/2.000 recién nacidos, aunque variable génica y las proteínas y esteroides implicados
en el el
período
diagnóstico
neonatal y el según las etiologías, por lo que se incluyen en la diferenciación sexual han sido objeto de
e
grado
infancia
de a afectación
pediatras (leve, actualmente dentro de la definición de las numerosos estudios a lo largo de la segunda
endocrinólogos,
moderada o grave) genetistas,
con
bioquímicos
los criterios hormonales
de consenso
“enfermedades raras”, entendidas como mitad del siglo xx, sin embargo prosiguen
y
actuales.
moleculares, radiólogos poco frecuentes. Su etiología es genética las investigaciones a principios del siglo xxi.
pediatras, cirujanos y monogénica en su mayor proporción, Cada etapa está sujeta a posibles alteraciones
pediatras,
El conjunto
anatomopatólogos
de habiéndose clonado y descrito unos 32-40 que pueden condicionar anomalías en todos o
y psicólogos/psiquiatras.
esteroides prenatales, genes en la cascada de proteínas necesarias en alguno de los tres niveles de diferenciación
controlar estrictamente
En
la oxigenoterapia,
las ADS con
para una normal diferenciación femenina sexual: el cromosómico, el gonadal o el geni-
cariotipo
disminuir46,XXla duración
o 46,XY o masculina. A pesar de los avances alcan- tal, dando lugar a los denominados “trastor-
se
y elrecomienda
impacto deintentar
la VM, zados a lo largo de los últimos 20 años, nos o anomalías de la diferenciación sexual”.
obtener
cafeína un para diagnóstico
facilitar algunos casos quedan aún sin diagnóstico Cuando éstos comportan una diferenciación
etiológico
extubación que,
y vitamina
en su más A etiológico definido, sea por falta de estudio genital externa ambigua o discordante con el
elevado
parenteral porcentaje,
son medidasdebería
ser
preventivas
molecular. con eficacia
molecular o a la espera de la descripción de sexo genético o gonadal, pueden ser denomi-
probada. un nuevo gen. nadas “estados intersexuales”2.
La consecución de un
diagnóstico
La DBP molecular
ayuda
establecida
a elegirrequiere
las mejores
Tabla 1. Clasificación de las anomalías de la diferenciación sexual
posibilidades
tratamiento sintomático
para la
asignación
(cardiorrespiratorio,
de sexo y las
posibilidades
nutricional, restricción
terapéuticas. ADS con anomalías de los cromosomas sexuales
hídrica) y, antes del alta,
vacunas y profilaxis 45,X y mosaico 45,X/46,XX (síndrome de Turner y variantes)
contra la infección viral, 47,XXY (síndrome de Klinefelter y variantes)
apoyo a la familia y Mosaico 45,X/46,XY (disgenesia gonadal mixta)
plan de seguimiento Mosaico 46,XX/46,XY (quimerismo, ADS ovotesticular)
multidisciplinario. ADS con cariotipo 46,XX (anteriormente seudohermafrodistismo femenino)
ADS con cariotipo 46,XY (anteriormente seudohermafrodistimo masculino)
cariotipo 46,XX (tabla 2) o de ADS con ca- rápidos. Las mutaciones detectadas pueden ir
riotipo 46,XY (tabla 3). desde la deleción total del gen, que a veces in-
Actualmente está bien establecido que la etio- cluye material genético contiguo, pasando por
logía de un número importante de ADS son deleciones parciales (desde varios exones hasta
mutaciones en genes necesarios para la diferen- una sola base), hasta cambios puntuales de un
ciación sexual normal. En la tabla 4 se resumen solo nucleótido que puede provocar desde una
las ADS de causa monogénica o cromosómica parada en la pauta de lectura hasta una proteína
conocida con sus características fenotípicas y con estructura anómala y pérdida de función.
bioquímicas. La demostración de la mutación Los resultados obtenidos en los defectos es-
o mutaciones establece el diagnóstico etiológico tructurales y en las secuencias se comparan con
definitivo y permite los estudios familiares, el las secuencias registradas en las bases de datos
consejo genético y el diagnóstico prenatal. Para génicos del National Center for Biotechnology In-
ello es necesario utilizar técnicas de biología formation (http://www.ncbi.nlm.nih.gov).
molecular, entre las cuales la secuenciación au- Es muy importante subrayar que el análisis de
tomática de fragmentos amplificados por PCR genes candidatos a ser la causa de una ADS
facilita enormemente la obtención de resultados sólo está justificado cuando los diagnósticos
XX Cariotipo
Lectura rápida (gonosomas)
Iatrógeno Andrógenos
(andrógenos o maternos
progestágenos (HSC ADS 46,XX
a la madre) tumor virilizante) idiopático
Quimera Ovotestes
ovotesticular Ovario + Testículo
Disgenesia
Cintillas bilaterales
gonadal
XY
Lectura rápida
Genitales externos
Respuesta de T al
masculinos
estímulo con hCG
Hernia uteroinguinal Las ADS con cariotipo
46,XX se producen por
diferenciación anómala
del ovario, por virilización
de los genitales externos
debido a un aumento
anómalo de andrógenos
ADS 46,XY interno por
de origen fetal,
Déficit de MIF materno o iatrogénico
o o por malformaciones
resistencia al MIF urogenitales.
ADS 46,XY
Aumento de por déficit enzimático
precursores de T testicular con HSC o
sin ella
ADS 46,XY
por regresión
testicular o disgenesia
gonadal pura
Nula
ADS 46,XY
por aplasia/
hipoplasia de células
de Leydig
Tabla 4. Anomalías de la diferenciación sexual de causa monogénica o cromosómica conocida con sus
características fenotípicas y bioquímicas
Lectura rápida
Anomalía Gen OMIM5 Útero Afectación
suprarrenal
ADS con cariotipo 46,XY por anomalías del desarrollo testicular (disgenesia gonadal)
Lectura rápida
Anomalías asociadas Diagnóstico bioquímico
Características de síndrome –
de Turner (+ /–)
(continúa)
Tabla 4. (Continuación)
Lectura rápida
Anomalía Gen OMIM5 Útero Afectación
suprarrenal
Aunque el abanico de
genes implicados es muy Hiperplasia suprarrenal lipoidea STAR 600617 – +
amplio, cabe destacar
que el síndrome más Déficit de colesterol desmolasa CYP11A1 118485 – +
frecuente es la resistencia
a los andrógenos (total Déficit de 3β-hidroxiesteroide-deshidrogenasa HSD3B2 201810 – +
o parcial) por mutación
Déficit de 17α-hidroxilasa/ 17,20-desmolasa CYP17 202110 – +
inactivadora del gen del
receptor de andrógenos
(AR), representando
alrededor de un 40%
de las ADS 46,XY en las Déficit de P450-óxido-reductasa POR 124015 – +
series publicadas.
Déficit de 17β-hidroxi-esteroide- HSD17B3 605573 – –
deshidrogenasa tipo 3 (17-ceto-reductasa)
Déficit de 5α-reductasa tipo 2 SRD5A2 607306 – –
ADS con cariotipo 46,XY por anomalías en la secreción o la acción del factor inhibidor
de los conductos de Müller u hormona antimülleriana
clínico y bioquímico han podido orientar ade- a partir de la pubertad. Los síndromes con
cuadamente el estudio (fig. 1). múltiples X o Y rara vez asocian hipospadias,
Es muy probable que en un futuro próximo pene hipoplásico y criptorquidia.
se disponga de microarrays diseñados para — Mosaico 45,X/46,XY: disgenesias gonadales
el diagnóstico de anomalías en varios de los mixtas. El diagnóstico de disgenesia gonadal
genes que regulan la diferenciación sexual. mixta (DGM) o disgenesia gonadal asimétrica
Ello facilitará enormemente el trabajo de los se aplica a un grupo heterogéneo de pacientes
laboratorios de diagnóstico molecular. que presentan ambigüedad de los genitales
externos y cuyas gónadas, asimétricas, con-
sisten en un testículo con grados variables de
Cuadros clínicos más disgenesia en un lado y una gónada fibrosa,
relevantes indiferenciada, en el otro. Muchos presentan
anomalías gonosómicas, predominando el ca-
Anomalías de la diferenciación sexual con riotipo 45,X/46,XY, pero el cariotipo puede
anomalías de los cromosomas sexuales ser 45,X o 46,XY. Algunos pacientes, y más los
— Cariotipo 45,X y mosaico 45,X/46,XX: sín- mosaicos 45,X/46,XY, presentan características
drome de Turner y variantes. La mayor parte fenotípicas del síndrome de Turner, incluidos
de las anomalías de la diferenciación ovárica la talla baja y, con mucha menor frecuencia,
no modifican la diferenciación genital fe- malformaciones renales y cardíacas.
menina y provocan, en el sexo femenino, un — Mosaico 46,XX/46,XY: quimera ovotesticu-
hipogonadismo primario. lar. La quimera ovotesticular (anteriormen-
— Cariotipo 47,XXY: síndrome de Klinefelter te denominada hermafroditismo verdadero)
y variantes. En el síndrome de Klinefelter consiste teóricamente en la presencia, en un
rara vez existe ambigüedad de los genitales mismo individuo, de los 2 tipos de gónada,
externos, pero sí es frecuente la ginecomastia testículo y ovario, cuyas estructuras deben es-
Lectura rápida
Anomalías asociadas Diagnóstico bioquímico
Criptorquidia ↓AMH
Criptorquidia ↑AMH
probablemente no sea necesario para ninguna dominante y variable sobre el desarrollo ge-
función importante, como no sea para dismi- nitourinario. Lectura rápida
nuir los andrógenos suprarrenales fetales que
virilizarían al feto femenino. Anomalías de la diferenciación sexual (ADS)
— Déficit de óxido-reductasa. El déficit de P-450 con cariotipo 46,XY
óxido-reductasa (gen POR, OMIM 124015)5 La clasificación actual de las ADS que se acom-
afecta a todas las actividades enzimáticas mi- pañan de cariotipo 46,XY se presenta en la tabla
crosomales que necesitan esta flavoproteína 3. El primer apartado incluye las anomalías de
donadora de electrones. Entre las enzimas de diferenciación de la gónada masculina, el testí-
la esteroidogénesis afecta a las actividades de culo, en el segundo se presentan las anomalías Actualmente está bien
establecido que la
CYP17 y de CYP21, por lo tanto provoca un en la síntesis o en la acción de los andrógenos, etiología de un número
déficit combinado de 21-hidroxilasa y de 17α- en el tercero las anomalías de síntesis o de acción importante de ADS son
hidroxilasa/17,20-desmolasa. En el sexo ge- del factor inhibidor de los conductos de Müller mutaciones en genes
nético y gonadal femenino provoca una clínica (MIF) y en el cuarto se clasifican síndromes necesarios para la
parecida a la del déficit de 21-hidroxilasa a la malformativos aislados o complejos. En la tabla diferenciación sexual
normal. La demostración
que se suman características fenotípicas simila- 4 se resumen las ADS de causa monogénica o de la mutación o
res a las del síndrome de Antley-Bixler (OMIM cromosómica conocida con sus características mutaciones establece el
207410)5. Se han descrito diversas mutaciones fenotípicas y bioquímicas que pueden ser revisa- diagnóstico etiológico
en homocigosis o heterocigosis compuesta9,10. das junto con el tratamiento en Audí et al2. definitivo y permite los
estudios familiares, el
consejo genético y el
De origen materno Anomalías de la diferenciación sexual 46,XY por diagnóstico prenatal.
— Tumores maternos virilizantes. Es una cau- anomalías del desarrollo gonadal (testículo)
sa también poco frecuente de virilización del
feto femenino, aunque lo es más que el caso Disgenesia gonadal completa o parcial 46,XY
anterior de tumor fetal virilizante. El hiperan- Dentro de las anomalías de la diferenciación
drogenismo ovárico materno puede ser debido gonadal con cariotipo 46,XY, la falta com-
a: tumores ováricos secretores de andrógenos pleta de diferenciación testicular constituye
(tumores de las células de la granulosa o tu- la disgenesia gonadal pura completa, llamada
mores de células de Leydig-Sertoli), tumores también síndrome de Swyer, mientras que las
ováricos con activación de la estroma (tumor formas parciales o incompletas reciben tam-
de Krukenberg y otros), luteoma del embarazo bién el nombre de ADS 46,XY disgenético.
por luteinización ovárica como respuesta a la
hCG, siendo este último el tumor ovárico más — Genes DMRT1 y DMRT2 (OMIM
frecuentemente productor de virilización fetal 602424)5. Los pacientes 46,XY con monoso-
de origen materno. mía en la región 9p del cromosoma 9, en la
— Hiperplasia suprarrenal materna incorrec- región crítica 9p24.3 que contiene los genes
tamente tratada. Rara vez provoca en el feto DMRT1 y DMRT2, presentan falta de desa-
femenino una virilización, excepto si éste sufre rrollo testicular, síndrome al que pueden aso-
la misma enfermedad. Además, la HSC, sobre ciarse dismorfia craneofacial y retraso men-
todo en su forma clásica, suele ser causa de in- tal. También en el sexo genético femenino
fertilidad si no es tratada de forma adecuada. 46,XX, la haploinsuficiencia de 9p puede dar
— Fármacos androgénicos. lugar a disgenesia gonadal aunque ésta no se
presenta en todos los casos12,13.
Otros — Gen WNT4 (OMIM 603490)5. Se ha des-
— Malformaciones múltiples urogenitales sin crito un efecto de dosis para el gen WNT4,
etiología hormonal. Las ADS de los genitales localizado en el cromosoma 1p35. Se emitió
internos femeninos derivados de los conduc- la hipótesis de que WNT4 suprimiría el de-
tos de Müller (trompas, útero y dos tercios sarrollo de las células de Leydig en el ovario;
superiores de la vagina), aisladas o asociadas en efecto, ya en el año 198414 se había des-
a las de otros sistemas, como el urinario y crito que la duplicación de 1p provocaba una
el digestivo, no dependen de ninguna causa ADS en un paciente 46,XY, habiendo sido
hormonal. Las malformaciones aisladas pue- confirmado recientemente que la duplicación
den consistir en ausencia total de trompas del fragmento 1p31-1p35 provoca una ADS
y útero y atresia de vagina (síndrome de 46,XY disgenético8,15,16.
Rokitansky), atresia de útero o de vagina, — Gen DAX-1 (OMIM 300018)5. La dupli-
útero doble o bicorne e himen imperforado. cación del gen DAX1 impide la normal dife-
El único síndrome para el que se han descri- renciación testicular a pesar de un cariotipo
17
to mutaciones monogénicas es el síndrome 46,XY y el gen SRY normal .
pie-mano-genital asociado a anomalías en el —Gen SRY (OMIM 480000)5. Se han des-
gen HOXA13 (OMIM 142959)5, con efecto crito diversas alteraciones en la región seu-
por varias causas, la mayoría de las cuales Déficit enzimáticos en la biosíntesis de testoste-
han sido bien caracterizadas hasta su nivel rona Lectura rápida
molecular. Las diversas causas conocidas son: Los 5 primeros déficit de la esteroidogé-
secreción de LH fetal anómala, aplasia o hi- nesis (StAR, colesterol-desmolasa, 3β-
poplasia de las células de Leydig, defecto de hidroxiesteroide-deshidrogenasa, P-450
la biosíntesis del colesterol y déficit enzimáti- -óxido-reductasa y 17α-hidroxilasa/17,
cos de la esteroidogénesis testicular (tabla 3). 20-desmolasa) afectan tanto a la suprarre-
Las anomalías en la acción de los andrógenos nal como al testículo (y en el sexo feme-
comportan dos posibles niveles: el déficit de nino al ovario), por lo que habrá déficit
El análisis de genes
5α-reductasa y las anomalías del receptor de conjunto de esteroides suprarrenales y tes- candidatos a ser la causa
andrógenos; a ellos se añaden una posible ticulares. En cambio, la última enzima que de una ADS sólo está
iatrogenia de origen materno y el efecto de interviene antes de llegar a la testosterona justificado cuando los
contaminantes ambientales (tabla 3). (17β-hidroxiesteroide-deshidrogenasa o 17- diagnósticos clínico y
ceto-reductasa) se expresa principalmente bioquímico han podido
orientar adecuadamente
Mutaciones en el gen LH-β (OMIM 152780)5 en gónadas, por lo que no habrá afectación el estudio.
(síntesis de LH anómala) suprarrenal.
Existe una sola publicación que refiere un Los genes codificadores de cada una de estas
caso de ADS 46,XY caracterizado por dis- proteínas han sido clonados, su localización
minución de la secreción endógena de T, LH autosómica determinada y se describen las
elevada y respuesta testicular normal a la es- mutaciones o anomalías moleculares respon-
timulación con hCG28. Una anomalía similar sables de la falta o déficit de síntesis de la en-
fue descrita en un paciente con hipogonadis- zima correspondiente o de la síntesis de una
mo y aplasia de células de Leydig que respon- proteína anómala e inactiva (tabla 4).
dían a la estimulación con hCG, habiéndose
demostrado la existencia de una mutación — Mutaciones en gen 7-deshidrocolesterol-
puntual en la subunidad β de la LH29. reductasa (síndrome de Smith-Lemli-Opitz)
(OMIM 602858)5. El síndrome de Smith-
Mutaciones en el gen LHCGR (OMIM 152790)5 Lemli-Opitz (SLO) estaba catalogado como
(aplasia o hipoplasia de las células de Leydig) síndrome polimalformativo que presentaba
El síndrome consiste en una ADS 46,XY múltiples malformaciones entre las cuales se
con falta completa de virilización de los ge- hallaban malformaciones genitales variables
nitales externos, en el que el cariotipo 46,XY en los genotipos 46,XY (asocia malforma-
se acompaña de la presencia de testes crip- ciones craneofaciales, retraso mental pro-
torquídicos, pequeños, con células intersti- fundo, retraso del crecimiento, sindactilia,
ciales indiferenciadas que no secretan T y no posiblemente también insuficiencia supra-
responden a la estimulación con hCG; no rrenal e insuficiencia gonadal). El síndrome
existen derivados de los conductos de Mü- está provocado por un déficit en la enzima
ller, demostrando que la secreción de MIF 7-deshidrocolesterol-reductasa que cataliza la
por las células de Sertoli fetales ha sido nor- última etapa en la biosíntesis del colesterol,
mal; la secreción de LH es elevada, mientras el gen está localizado en el cromosoma 11q13
que la de FSH es normal. Los testes de estos y se han descrito hasta 66 alelos mutantes de
pacientes presentan células intersticiales con DHCR7 entre 342 alelos estudiados en pa-
aspecto fibroblástico, que no responden a la cientes con el síndrome de SLO 32.
LH en cuanto a secreción de T, y se ha de- — Mutaciones en genes StAR y colesterol-
mostrado que estas células carecen o tienen desmolasa (CYP11A1). La primera enzima de
un número disminuido de receptores para la la cadena de esteroidogénesis es la colesterol-
LH30. desmolasa o 20,22-desmolasa. Es una pro-
Se publicaron posteriormente casos con gra- teína citocrómica P-450scc (del inglés side-
dos variables de afectación de la diferencia- chain-cleavage) localizada en las mitocondrias.
ción de las células intersticiales, algunos de Su déficit da lugar a otro de biosíntesis de
ellos familiares. Se han descrito casos “par- todos los esteroides suprarrenales y gonadales.
ciales”, en los que la denominación correcta Su frecuencia es muy baja, pero más elevada
sería de “hipoplasia” de células de Leydig o en la población japonesa.
de resistencia parcial de las células de Leydig El estudio molecular de casos diagnosticados
a la LH. por la exploración clínica y hormonal no había
El gen fue clonado y localizado en el locus permitido demostrar la existencia de ninguna
2p16-21 del cromosoma 2. En él se ha des- mutación en el gen que codifica P-450scc
crito, en casos tanto esporádicos como fami- (CYP11A1 en el cromosoma 15) hasta que se
liares, la existencia de mutaciones con efecto demostraron en 2 casos con este diagnóstico
31
recesivo . sendas mutaciones en el gen que codifica una
proteína mitocondrial denominada StAR (del lar de este déficit enzimático permite la des-
Lectura rápida inglés steroidogenic acute regulatory protein) cripción de mutaciones en el gen HSD17B3
(OMIM 600617)5 regulada por la LH en el (OMIM 605573)5,37,38. Algunas mutaciones
testículo y por la ACTH en la corteza su- se repiten en distintas familias y otras muta-
prarrenal. Se han descrito hasta 15 diferentes ciones de novo se hacen recurrentes.
mutaciones en el gen StAR33.
Más recientemente se han logrado detec- Anomalías en la acción de los andrógenos
tar mutaciones en el gen CYP11A1 (OMIM La acción androgénica ocupa la última eta-
118485)5 que codifica la proteína P-450scc res- pa en la cadena de pasos necesarios para la
Es muy probable que ponsable de la actividad colesterol-desmolasa34. diferenciación genital masculina. Existen
en un futuro próximo
podamos disponer de — Mutaciones en 3β-hidroxiesteroide- 2 patologías génicas del mecanismo de ac-
microarrays diseñados deshidrogenasa (gen HSD3B2). El déficit en- ción de los andrógenos que provocan una
para el diagnóstico de zimático grave provoca una hiperplasia su- virilización nula o insuficiente de un feto
anomalías en varios de prarrenal congénita y, en el sexo masculino, con sexo genético y gonadal masculino: el
los genes que regulan la una ADS 46,XY (tablas 2-4). La primera déficit de 5α-reductasa y la insensibilidad
diferenciación sexual. Ello
facilitará enormemente el mutación descrita en 2 pacientes confirmó o resistencia a la acción de los andrógenos,
trabajo de los laboratorios que se trataba de una patología del gen de la cuyas bases moleculares han sido caracteri-
de diagnóstico molecular. 3β-HSD de tipo II (OMIM 201810)5. Se zadas.
han descrito hasta la actualidad 34 mutacio- La acción androgénica también puede ser
nes distintas en un total de 56 pacientes per- contrarrestada por iatrogenia materna y por
tenecientes a 44 familias35. contaminantes ambientales.
— Mutaciones en P450 óxido-reductasa (gen
POR). El déficit de P450 óxido-reductasa — Déficit de 5α-reductasa (gen SRD5A2).
(gen POR, OMIM 124015) 5 afecta a to- En el déficit de 5α-reductasa se han descrito
das las actividades enzimáticas microsoma- hasta 29 mutaciones en 11 homocigotos y una
les que necesitan esta flavoproteína dona- elevada proporción de heterocigotos com-
dora de electrones. Entre las enzimas de la puestos en el gen para la isoenzima de tipo II
esteroidogénesis afecta las actividades de (SRD5A2) (expresada en próstata y genitales
CYP17 y de CYP21, por lo tanto provoca externos), localizada en el brazo corto del
un déficit combinado de 21-hidroxilasa y de cromosoma 2 (2p23) (OMIM 607306)5,39. En
17α-hidroxilasa/17,20-desmolasa. En el sexo pacientes procedentes de la península Ibérica
genético y gonadal masculino provoca una hemos detectado homocigotos para la mu-
hiperplasia suprarrenal congénita y un défi- tación Q126R así como heterocigotos com-
cit de síntesis de T y por lo tanto una ADS puestos para las mutaciones G115D, Q126R,
46,XY9,10 (tablas 2-4). R171S, N193S, A207D y R246W40; en un
— Mutaciones en 17α-hidroxilasa (gen CYP17) paciente de origen chino se ha detectado una
y 17,20-desmolasa o liasa (gen CYP17). Las 2 mutación puntual R227Q, sólo descrita en
actividades enzimáticas (17α-hidroxilación y Asia, así como una deleción puntual no des-
17,20-desmolasa) son realizadas por una sola crita en otros pacientes41.
proteína citocrómica del retículo endoplásmi- — Insensibilidad a los andrógenos (gen AR).
co (P-450c17) codificada por un gen (CYP17) Se trata, probablemente, de la causa más fre-
(OMIM 202110)5 en el cromosoma 10q24- cuente de ADS 46,XY, aunque su diagnóstico
25 que contiene 8 exones. El déficit puede etiológico a menudo no llegue a realizarse o
manifestarse de forma heterogénea, de modo se realice de forma incompleta. El gen del re-
que puede predominar el déficit de la acti- ceptor de los andrógenos (AR) está localizado
vidad 17α-hidroxilasa sobre el de la 17,20- en la región Xq11-12 (OMIM 313700)5. Ac-
desmolasa, o viceversa. Hasta la actualidad se tualmente se han detectado más de 400 mu-
36
han descrito más de 120 casos . taciones distintas y se estableció una base de
El estudio molecular de los casos diagnos- datos de las mutaciones en el gen del receptor
ticados de ambos tipos de déficit ha revela- de andrógenos que se actualiza regularmen-
do que en los dos existen mutaciones en el te (http://www.mcgill.ca/androgendb/). Es
gen CYP17 (tabla 4) (OMIM 202110)5. La interesante señalar que no existe un estrecho
afectación de la actividad 17,20-desmolasa paralelismo entre el genotipo y el fenotipo en
representaría una forma menos grave del dé- las mutaciones de los exones 2 a 8, pudien-
ficit que cuando está afectada la actividad do la misma mutación en la misma familia
17α-hidroxilasa. dar lugar a un síndrome completo o incom-
— Mutaciones en 17-cetorreductasa (gen HS- pleto. En una serie de 59 pacientes (46 con
D17B3). Es el único déficit enzimático tes- resistencia completa y 13 parcial) estudiada
ticular que no afecta a la esteroidogénesis por nosotros hemos detectado 57 mutaciones
suprarrenal (tablas 2 y 4). El estudio molecu- distintas, de las cuales 34 no habían sido des-
critas42. Estas mutaciones incluyen cambios Ricardo Gracia Bouthelier. Servicio de Endo-
puntuales, microdeleciones e inserciones y se crinología Pediátrica. CIBERER (CIBER Bibliografía
distribuyen a lo largo de todo el gen, siendo
el exón 1 el que mayor número de mutaciones
de Enfermedades Raras, Instituto de Salud
Carlos III); Hospital Infantil La Paz y Uni-
recomendada
presenta42. versidad Autónoma de Madrid. Madrid.
Actualmente es recomendable el diagnóstico Luis Castaño González. Unidad de Investiga- Audí L, Fernández-Cancio M,
Torán N, Piró C. Anomalías
molecular de los casos de resistencia total o ción. Endocrinología Pediátrica. CIBERER de la diferenciación sexual.
parcial a los andrógenos. Ello es importante, (CIBER de Enfermedades Raras, Instituto En: Pombo M, editor.
Tratado de Endocrinología
además, para poder establecer un estudio fa- de Salud Carlos III). Hospital de Cruces y Pediátrica. 4.ª edición.
miliar que permita la detección de las mujeres Universidad del País Vasco. Baracaldo. Madrid: McGraw-Hill-
Interamericana; 2009. p.
portadoras del cromosoma X anómalo y, en Antonio Carrascosa Lezcano. Unidad de In- 583-609.
caso necesario, hacer posible el diagnóstico vestigación en Endocrinología Pediátrica.
Capítulo de la última
prenatal. Servicio de Pediatría y Institut de Recerca edición del Tratado
Hospital Vall d’Hebron. CIBERER (CIBER de Endocrinología
ADS 46,XY por anomalías de la síntesis o de la de Enfermedades Raras, Instituto de Salud Pediátrica que presenta
acción del factor inhibidor de los conductos de Carlos III). Hospital Vall d’Hebron y Uni- una revisión puesta al
día de las anomalías de
Müller (MIF o AMH) (ADS 46,XY interno) versidad Autónoma de Barcelona. Barcelona. la diferenciación sexual
— Déficit de hormona antimülleriana (muta- Jesús Barreiro Conde. Unidad de Endocrino- humana, incluido su
ciones gen AMH) (OMIM 600957)5. Dentro logía Pediátrica, Crecimiento y Adolescencia. diagnóstico clínico,
bioquímico y molecular,
de la clasificación de los diferentes tipos de Hospital Clínico Universitario de Santiago de así como su tratamiento,
ADS 46,XY, la llamada ADS 46,XY inter- Compostela. Santiago de Compostela. exceptuando la hiperplasia
no, “varones con hernia uterina inguinal” u José Antonio Bermúdez de la Vega. Servicio de suprarrenal congénita
“hombre con útero” ocupa un lugar especial Endocrinología Pediátrica. Hospital Virgen (HSC) que se desarrolla en
otro capítulo.
por su rareza. La clonación y el conocimiento de la Macarena. Sevilla.
de la secuencia del gen que codifica el MIF Antonio Gutiérrez Macías. Servicio de Endo-
(OMIM 600957)5, localizado en el cromoso- crinología Pediátrica. Hospital Virgen de la Hughes IA, Houk C, Ahmed
SF, Lee PA; LWPES Consensus
ma 19-p13.3-13.2, han permitido el estudio Arrixaca. Murcia. Group; ESPE Consensus Group.
de posibles mutaciones responsables del sín- Consensus statement of intersex
disorders. Arch Dis Child.
drome. Se han descrito mutaciones puntuales 2006;91:554-63.
presentes en homocigosis, así como la exis- Artículo que presenta el
tencia de heterocigotos compuestos .
43 consenso alcanzado por
los grupos de trabajo de
— Resistencia a la hormona antimülleriana la European Society for
(gen AMHR) (OMIM 600956)5. El receptor Paediatric Endocrinology
del MIF (gen AMHR2) pertenece a la fami- (ESPE) y la Lawson
lia de receptores de tipo 2 de las proteínas • Importante •• Muy importante Wilkins Pediatric
Endocrinology Society
relacionadas con el factor de transformación 1. ••Rey R, Copelli SB. Diferenciación sexual embriofetal. (LWPES) acerca de la
del crecimiento beta (TGF-β) y precisa pa- En: Pombo M, editor. Tratado de Endocrinología Pediá- terminología a aplicar a
trica. 4.ª edición. Madrid: McGraw-Hill-Interamericana;
ra la transducción de señal la presencia del 2009. p. 125-137. las diferentes patologías
receptor de tipo 1. El gen AMHR2 ha sido 2. •• Audí L, Fernández-Cancio M, Torán N, Piró C. Ano-
malías de la diferenciación sexual. En: Pombo M, editor.
de la diferenciación (o
desarrollo) sexual humano,
clonado y se localiza en el cromosoma 12q13 Tratado de Endocrinología Pediátrica. 4.ª edición. Madrid: su diagnóstico y tratamiento.
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