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Antígenos)
Os progenitores dos linfócitos (células que não expressam receptores de antígenos) no timo e
na medula óssea passam por um processo de desenvolvimento em que se diferenciam em
linfócitos maduros. Esses linfócitos expressam receptores de antígeno altamente diversos que
tem a capacidade de reconhecer uma grande variedade de substancias estranhas. A maturação
é iniciada por sinais de receptores de superfície celular que tem duas funções principais: eles
promovem a proliferação de progenitores e iniciam o rearranjo dos genes receptores de
antígenos.
Células-tronco hematopoiéticas no fígado fetal e na medula óssea, dão origem aos linfócitos.
A maturação das células B a partir dos progenitores comprometidos com essa linhagem ocorre
principalmente na medula óssea e, antes do nascimento, no fígado fetal. Os precursores dos
linfócitos T deixam o fígado fetal antes do nascimento e a medula óssea durante a vida e circulam
até o timo, onde completam sua maturação.
Cada clone de linfócito B ou T produz um receptor de antígeno com uma estrutura única de
ligação a antígenos. Em qualquer um dos linfócitos em desenvolvimento, os genes que codificam
os diversos receptores de antígeno são gerados pelo rearranjode diferentes segmentos gênicos
da região variável (V) com segmentos gênicos de diversidade (D) e junção (J). Diversos
receptores de antígenos são gerados e expressos antes de entrar em contato com os antígenos.
•Quebras são introduzidas na dupla fita nas extremidades codificadoras destes dois segmentos;
•As extremidades processadas são ligadas para produzir genes receptores de antígenos clonais
únicos, porém diversos, que podem ser transcritos de maneira eficiente.
•Seleção positiva: processo pelo qual células T em desenvolvimento no timo (timócitos) cujos
TCRs se ligam às próprias moléculas de MHC são salvas da morte celular programada, ao passo
que os timócitos cujos receptores não reconhecem as próprias moléculas de MHC morrem. A
seleção positiva garante que as células T maduras são restritas ao próprio MHC e as células T
CD8+ são específicas para complexos de peptídeos com moléculas de MHC de classe I e células
T CD4+ para complexos de peptídeos com moléculas de MHC de classe II. As células T maduras
cujos precursores tenham sido selecionados positivamente por moléculas de MHC próprio no
timo são capazes de reconhecer antígenos de peptídeos estranhos apresentados pelas mesmas
moléculas de MHc próprio em células apresentadoras de antígenos em tecidos periféricos.
T dependente
T independente
•Antigenos T-independentes do tipo I são tidos por aqueles que são reconhecidos pela
imunidade inata, ou seja, LPS que independe da especificidade e se liga a Toll 4, e também CPG
que são fragmentos bacterianos ligantes de Toll 9. Já os antigenos T-independentes do tipo II
são carboidratos (apresentam cadeias repetitivas)
•Ao sair da medula, o linfócito B tem dois destinos. Pode virar uma célula de memória ou atingir
um estágio de plasmócito. O plasmócito é a fase secretora do linfócito B onde ele está
produzindo anticorpos. O linfócito B sai da medula em direção aos órgãos linfoides secundários
e tecidos.
•As respostas de anticorpos a antígenos proteicos requerem que o antígeno seja internalizado
por células B específicas, processados e seus peptídeos apresentados aos linfócitos T auxiliares
CD4+, que por sua vez ativam as células B. Por isso as proteínas são classificadas como antígenos
T-dependentes. O termo linfócito T auxiliar se deve ao fato de as células T estimulam ou auxiliam
os linfócitos T a produzir anticorpos.
•A célula T auxiliar folicular, facilita a formação de centros germinativos, os quais são estruturas
geradas em órgãos linfóides, onde ocorrem vários eventos relacionados às respostas imunitárias
humorais T-dependentes.
•As células dendríticas apresentam muitos MHCs e moléculas co-estimulatórias (por exemplo o
par CD28 – B7 (1e 2)). Ela permite que o pH no interior do fagolisossomo seja básico e com isso
consegue armazenar antígenos de forma eficiente e assim apresenta-los. O linfócito B naive não
é bom APC quanto as CD pois apresentam poucos MHCs e moléculas co-estimulatórias. O
processo de ativação do linfócito B faz com que ele expresse em sua membrana mais MHCs e
moléculas co-estimulatórias habilitando-o a ser APC.
•As respostas de anticorpos a antígenos multivalentes (cada molécula com vários epítopos
idênticos) não proteicos com determinantes repetitivos, tais como polissacarídeos, alguns
lipídeos e ácidos nucleicos, não requerem a participação de linfócitos T auxiliares antígeno-
específicos. São denominados antígenos T-independentes.
•As IGM e IGD de membrana apresentam caudas citoplasmáticas curtas e não transduzem sinais
gerados após o reconhecimento de antígeno. Os sinas mediados por Ig são transduzidos por
duas outras moléculas chamadas Igα e Igβ e estão associadas às Ig de forma não covalente. Essas
proteínas contem um motivo ativatório ITAM cada nas suas caudas citoplasmáticas que
apresenta resíduos de tirosinas que são alvos de fosforilações mediadas por quinases. A
fosforilação dos resíduos de tirosina dos ITAMs aciona todos os eventos de sinalização
subseqüentes do BCR. Igα e Igβ são frouxamente ligadas a tirosinoquinases da família Src tais
como Lyn, Fyn Blk, que quando fosforilados ativam uma segunda enzima sinal, SyK, que migra
para o núcleo e promove a transcrição de genes relacionados com a ativação da célula B.
•Os receptores inibitórios do linfócito B apresentam motivo ITIM que recruta fosfatases que
geram defosforilações nos resíduos de tirosina que servem como sinal inibitório para a célula.
Um receptor inibitório do linfócito B é o FCYRII, que é receptor inibitório que se liga a porção FC
de IgG produzida no decorrer da resposta imune.
APC
•Células dendríticas
Os antígenos que cruzam as barreiras epiteliais ou são produzidos nos tecidos são capturados
por células dendrítica imaturas; os antígenos circulantes são capturados por células dendríticas
do baço. Ao reconhecerem um antígeno ligado a um PAMP via receptores PRRs e endocitá-lo,
esse antígeno é degradado pelas enzimas do lisossomo e adentram o MHCIIC, que é um
compartimento contendo os MHCs de classe II em formação. Então uma enzima é responsável
por degradar toda a cadeia invariante, deixando apenas o peptídeo CLIP na fenda. O HLA-DM
possui alta afinidade por esse peptídeo, logo, ele se liga ao peptídeo CLIP instabilizando o MHC.
Para que o MHC se estabilize novamente, o peptídeo do antígeno liga-se a ele na fenda em uma
conformação estendida. Dessa maneira, os MHCs de classe II contendo o antígeno são levados
à superfície das células dendríticas por meio de vacúolos.
OBS: Apenas linfócitos T virgens apresentam selectina (= CD62L) que permite o processo de
rolamento. Ele não recircula para o tecido periférico pois não apresenta as moléculas de adesão.
*Na ausência de coestimulação, a célula T entra em um estado de anergia, se tornando não-
responsiva.
•Macrófagos
• Células B
Dentro de algumas horas após a ativação, as células T aumentam a expressão de CD69, que é
uma proteína de membrana. Essa proteína é a responsável por reduzir a expressão do receptor
S1PR1, que reconhece o gradiente de concentração do lipídio S1P. A consequência disso é que
as células T ativadas permanecem tempo suficiente no órgão linfoide para receber os sinais que
ativam sua proliferação e diferenciação em células efetoras e de memória. Depois da
proliferação, o nível de expressão de CD69 diminui e as células T voltam a expressar altos níveis
de S1PR1, permitindo que as células efetoras e de memória saiam dos órgãos linfoides.
Dentro de 24 a 48 horas após a ativação, as células T expressam altos níveis de CD40L que
permite que elas executem sua função efetora, que é a de ajudar os macrófagos e células B.
Além disso, levam à retroalimentação positiva que amplifica a resposta celular do linfócito T.
Após a ativação, as células T reduzem a expressão de moléculas que o conduzem até os órgãos
linfoides, como a L-selectina e o receptor CCR7.
• Sinapse Imunológica
Quando o complexo TCR reconhece peptídeos ligados ao MHC na APC, várias proteínas de
superfícies e moléculas de sinalização intracelular das células T são rapidamente mobilizadas
para o ponto de contato entre essas células e a APC, permitindo um contato estável. Essa região
de contato físico é conhecida como sinapse imunológica. As integrinas LFA-1 da superfície da
célula T permanecem na periferia da sinapse, onde atuam estabilizando e prolongando o
contato entre as duas células através da ligação ao ICAM-1 da APC. Isto ocorre pois a célula T
precisa superar os problemas de baixa afinidade do TCR pelo antígeno e da reduzida
disponibilidade de moléculas de MHC disponíveis com o antígeno específico. A sinapse constitui
o local em que o acoplamento repetido do TCR pode ser sustentado por esse número de
peptídeo-MHC reduzido, isso facilita a sinalização eficaz e prolongada da célula T.
As características que caracterizam o subtipo da células CD4 efetora são as citocinas que
produzem:
*As células efetoras tendem a sair dos órgãos linfoides e migrar para os sítios de infecção onde
estão presentes os microorganismos.
• Células de memória
A ligação das células B ao antígeno apresentado pelas células dendríticas foliculares é necessária
para impedir a morte programada das células B. As células B também apresentam antígeno para
as células TFH do centro germinativo, que por sua vez promove a sobrevivência da célula B. As
células B que se ligam a antígenos com alta afinidade são selecionadas para sobreviver.
Receptores FC: As células principalmente da imunidade inata expressa esses receptores onde os
anticorpos se ligam e induzem ações microbicidas (por exemplo no macrófago).
Os vírus evoluíram para utilizar várias moléculas da superfície celular para obter entrada
nas células do hospedeiro e para usar a maquinaria genética e de síntese protéica das células do
hospedeiro para se replicar e disseminar de uma célula para outra. Os vírus não podem ser
destruídos se as células infectadas não possuírem mecanismos microbicidas intrínsecos, ou se
os vírus estiverem no citosol onde são inacessíveis a esses mecanismos de morte. Nessas
situações, a única maneira de erradicar a infecção estabelecida é matando a célula infectada,
liberando o vírus para o meio extracelular e paralisando a sua capacidade de sobreviver e se
replicar. Essa função de promoção de morte de células com vírus nem seu citosol é mediada por
linfócitos T citotóxicos CD8+. As citocinas produzidas por essas células também contribuem para
a eliminação de uma variedade de microrganismos intracelulares. A segunda função importante
das células CTLs CD8+ é a erradicação de diversos tumores.
As células dendríticas apresentam antígenos via MHC de classe I a células T CD8+. Esta
via de apresentação requer que os antígenos protéicos estejam presentes no citosol de células
infectadas de modo que estas proteínas possam degradar em proteossomas, para, em seguida,
entrar no retículo endoplasmático por meio do transportador TAP. As células dendríticas
especializadas ingerem as células infectadas, células tumorais ou proteínas expressadas por
essas células, transferem os antígenos protéicos para o citosol e processam os antígenos para a
entrada na via de apresentação de antígenos por MHC de classe I para o reconhecimento por
células T CD8+.