At The Interface of Sensory and Motor Dysfunctions Andalzheimer - En.pt

NIH Public Access
Autor Manuscrito
Alzheimer Dement. Autor manuscrito; disponível em PMC 2016 01 de janeiro.
Publicado em forma final editado como:

NIH-PA Autor Manuscrito
Alzheimer Dement. 2015 janeiro; 11 (1): 70-98. doi: 10.1016 / j.jalz.2014.04.514.
Na interface de disfunções motoras e sensoriais e Doença de

Alzheimer
Mark W. Albers uma,*, Grover C. Gilmore b, Jeffrey Kaye c, Claire Murphy d, Arthur Wingfield e,
David A. Bennett f, Adam L. Boxer g; Aron S. Buchman f, Karen J. Cruickshanks h, Davangere
P. Devanand Eu, Charles J. Duffy j, Christine M. Gall k, George A. Portões eu, Ann-Charlotte Granholm m, Takao Hensch N, Roee
Holtzer o, Bradley T. Hyman uma, Frank R. Lin p, Ann C. McKee q, John C. Morris r, Ronald C. Petersen s, Lisa C. Silbert c, Robert
G. Struble t, John Q. Trojanowski você, Joe Verghese o, Donald A. Wilson v, Shunbin Xu f, e Li I. Zhang W
uma Departamento de Neurologia, Hospital Geral de Massachusetts, Harvard Medical School, Charlestown, MA
02129
Jack, Joseph e Morton Mandel Faculdade de Ciências Sociais Aplicadas, Case Western Reserve University, Cleveland,
OH 44106
c Oregon Heath & Science University, Portland, OR 97239
d Universidade Estadual de San Diego, San Diego, CA 92120
e Universidade Brandeis em Waltham, MA 02454
f Centro de Doenças do Rush Alzheimer, da Rush University Medical Center, Chicago, IL 60612
g Departamento de Neurologia da Universidade da Califórnia, San Francisco, CA 94143
h Departamento de Oftalmologia e Visual Ciências e Departamento de População Ciências da Saúde, da Escola de
Medicina e Saúde Pública da Universidade de Wisconsin, Madison, WI 53726
Eu Colégio de Médicos e Cirurgiões da Universidade de Columbia, New York, NY 10032
j Faculdade de Medicina e Odontologia da Universidade de Rochester, Rochester, NY 14642
k Departamento de Anatomia e Neurobiologia da Universidade da Califórnia, Irvine, CA 92617

eu Instituto de Pesquisa Bloedel audiência, Universidade de Washington, Seattle, WA 98195
m Departamento de Neurociências eo Centro sobre Envelhecimento, Medical University of South Carolina, Charleston, SC 29425
n Departamento de Biologia Molecular e Biologia Celular, Universidade de Harvard, Cambridge, MA 02138
o Departamento de Neurologia, Albert Einstein College of Medicine, da Universidade Yeshiva, Bronx, NY 10461
© 2014 Elsevier Inc. Todos os direitos reservados.

*
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Albers et al. Página 2
p Divisão de Otologia, Otoneurologia, & crânio Cirurgia Base, Johns Hopkins School of Medicine, Baltimore, MD 21287
School of Medicine, Bedford, MA 01730 Universidade de Boston

r School of Medicine, St. Louis, MO 63108 Universidade de Washington
s Disease Research Center da Mayo Alzheimer, Mayo Clinic College of Medicine, Rochester, MN 55905
t Centro de Doença de Alzheimer e Desordens Relacionadas, da Escola de Medicina da Universidade de Southern Illinois, Springfield,
IL 62794
você Universidade da Pennsylvania School of Medicine, Philadelphia, PA 19104
v Emotional Brain Institute, Nathan Instituto Kline para Pesquisa Psiquiátrica, Orangeburg, NY 10962
W Zilkha Neurogenetic Instituto Keck School of Medicine, University of Southern California, Los Angeles, CA 90033
Abstrato
Evidências recentes indicam que alterações sensoriais e motoras pode preceder os sintomas cognitivos da doença de Alzheimer (DA)
por vários anos e pode significar risco aumentado de desenvolver AD. Tradicionalmente, disfunções sensoriais e motoras em
envelhecimento e AD foram estudados separadamente. Para determinar a provas que sustentam a relação entre as mudanças
relacionadas à idade na sensorial e sistemas de motor e o desenvolvimento de AD e facilitar a comunicação entre as várias disciplinas,
o Instituto Nacional sobre Envelhecimento realizado um workshop exploratório intitulado “sensoriais e motoras Disfunções no
envelhecimento e na doença de Alzheimer ”. As sessões científicas do workshop focado em mudanças relacionadas à idade e
neuropatológicas na olfativa, visual, sistemas auditivo e motoras, seguido de ampla discussão e hipótese geração relacionada com as
ligações possíveis entre sensorial, cognitiva e domínios de motor no envelhecimento e AD. Com base nos dados apresentados e
discutidos nesta oficina, é evidente que as regiões motoras e sensoriais do sistema nervoso central são afectadas por Alzheimer
patologia e que intervenções segmentação melhoria dos défices sensoriais-motores na AD podem melhorar a função do paciente como
AD progride.
I. Introdução
Com o avançar da idade, podemos notar nos andar um pouco mais devagar, ou tendo um pouco de dificuldade em navegar o
nosso meio ambiente; ou ouvir menos bem; ou não detectar o aroma ambiente como aguda. Muitas vezes pensamos dessas
alterações sensoriais ou motoras como sinais de envelhecimento; raramente pensamos neles como sinais precoces da doença
de Alzheimer (DA). Para a investigação AD, o comprometimento fenotípica definição é a perda progressiva da função cognitiva,
que muitas vezes consideram como a primeira função a ser perdida em pacientes. No entanto, a pesquisa clínica levou ao
reconhecimento de que mudanças nos sistemas sensoriais e motoras estão presentes em muitas pessoas nos estágios iniciais
da AD. Em particular, vários estudos longitudinais indicam que as mudanças no olfato, audição, e até mesmo a velocidade de
caminhada pode preceder o aparecimento de deficiências cognitivas e demência por 5-15 anos,

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Estes achados clínicos, juntamente com o reconhecimento de que a patologia se desenvolve ao longo de muitos anos, levantam a
possibilidade emocionante que alterações sensoriais ou motoras específicas podem ser cedo biomarcadores não invasivos para a AD; ou
ainda mais provocadora, que o tratamento destes sintomas sensoriais ou motoras podem ajudar a prevenir ou tratar a demência. Embora
tenham sido feitas tentativas para explorar essas possibilidades, ele rapidamente se tornou óbvio que as medidas clínicas atuais de
alterações sensoriais ou motoras não são específicos para AD. Por exemplo, as pessoas podem desenvolver estas deficiências sensoriais
ou motoras em associação com outros tipos de perturbações neurológicas, tais como a doença de Parkinson (DP) (6) ou distintos tipos
non-Alzheimer de demência (7); ou podem ser causados por deficiências não neurológicas do nariz, do olho, do ouvido, ou músculos (8). De
fato, a maioria dos idosos com deficiências sensoriais ou motoras não parecem exibir a progressão dos sintomas cognitivos de AD. Nem
todos os pacientes com DA começam com alguns ou qualquer uma dessas alterações sensoriais ou motoras. Consequentemente, o
significado dessas disfunções sensoriais ou motoras para a patogênese e diagnóstico da AD se manteve praticamente indescritível, se não
muitas vezes controverso. Para desvendar as relações entre disfunções e AD sensoriais e motoras relacionadas com a idade e aproveitar
seus potenciais, novas idéias, perspectivas e investigações estão em ordem. o significado dessas disfunções sensoriais ou motoras para a
patogênese e diagnóstico da AD se manteve praticamente indescritível, se não muitas vezes controverso. Para desvendar as relações entre
disfunções e AD sensoriais e motoras relacionadas com a idade e aproveitar seus potenciais, novas idéias, perspectivas e investigações
estão em ordem. o significado dessas disfunções sensoriais ou motoras para a patogênese e diagnóstico da AD se manteve praticamente
indescritível, se não muitas vezes controverso. Para desvendar as relações entre disfunções e AD sensoriais e motoras relacionadas com a idade e aproveitar seus potenciais
Uma série de recentes avanços na investigação AD exigem uma reconsideração do papel para a disfunção sensorial e motor
no envelhecimento e AD. Em primeiro lugar, os critérios diagnósticos recentemente revistas e diretrizes para a AD têm
expandido o quadro conceptual da doença para incluir uma fase “pré-clínicos”, que ocorre anos antes do aparecimento dos
sintomas cognitivos visíveis com o aparecimento da doença processo fisiopatológico AD subjacente, em em particular a
acumulação de amilóide β ( UMA β) proteína (9). Os marcadores específicos, em particular marcadores funcionais, desta fase
“pré-clínicos”, ainda não foram definidos. Assim, é oportuno considerar que a existência de alterações funcionais
não-cognitivas, tais como alterações sensoriais ou motoras, pode exemplificar essa fase “pré-clínicos” e ajudar a identificar as
pessoas de 10 ou 15 anos antes de serem clinicamente diagnosticado com AD. Em segundo lugar, os achados das avaliações
neuropatológicos de pacientes diagnosticados com AD parecem corroborar esta possibilidade. Por exemplo, a deposição de A β
péptido, uma das características principais de patologia, possa parecer à primeira vista em áreas de associação sensoriais,
bem antes do seu aparecimento em regiões que envolvem memória, tais como áreas entorrinal e do hipocampo, e também
antes dos sintomas clínicos cognitivas de AD (10). Por conseguinte, pode valer a pena investigar se a combinação patologia
com alterações sensoriais / motoras específicas iria melhorar as previsões do aparecimento das deficiências cognitivas e
progressão para demência. Em terceiro lugar, os estudos de associação em todo o genoma já estabelecidos vários genes de
susceptibilidade para formas nonMendelian de AD, muitos dos quais têm propostos efeitos moleculares na produção,
agregação ou alívio de A β ( 11) e outras moléculas relacionados com a DA tais como a ApoE (12). Embora estes genes foram
identificados com base em diagnóstico por sintomas cognitivos da AD, será interessante examinar se as pessoas com os
genes de susceptibilidade anúncio também desenvolver as sensoriais ou motoras mudanças bem antes de progredir para
deficiências cognitivas e demência (13). Mais importante ainda, será uma combinação da presença de genes de
susceptibilidade AD com as alterações sensoriais e motoras aumentar a sensibilidade e especificidade para prever o
aparecimento de deficiências cognitivas e progressão de demência?
Para avançar nossa compreensão abrangente da patologia e manifestações clínicas da AD e para explorar a
relevância das deficiências sensoriais e motoras em envelhecimento para AD, o

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Instituto Nacional sobre Envelhecimento (NIA) convocou um workshop de 2 dias intitulado “sensoriais e motoras Disfunções no
envelhecimento e AD” no verão de 2010. O convidou os participantes incluiu muitos indivíduos que contribuíram nos principais
formas de pesquisa AD, bem como investigadores os campos da neurociência e comportamento sensorial e motora que foram
interessado, mas pode não ter sido mais diretamente envolvidos com a investigação AD. Para recuperar o espírito e as
apresentações neste workshop, bem como para destacar as potenciais novas direções de pesquisa relacionadas aos sistemas
sensoriais / motor e AD, os organizadores do workshop e participantes trabalharam em conjunto para gerar esse comentário
sintetizado.
A revisão é composto por quatro secções de estrutura semelhante que apresentam uma análise da
evidência atual relacionada com mudanças relacionadas à idade na olfativa, visual, auditivo e sistemas
de motor, em um contexto de AD. Cada secção avalia a relação da modalidade sensorial ou motor a AD
no os níveis celulares e moleculares clínico e epidemiológico, a neuroanatômico e fisiopatológica, a
genética, a neuroimagiologia e neurofisiologia, e. Cada seção começa com um resumo das principais
conclusões e termina com sugestões para direções futuras pesquisas. meta-artigos mais detalhados para
cada modalidade estão incluídos nos apêndices que a acompanham, os quais incluem um resumo da
fisiologia normal de cada modalidade sensorial ou motor. Na seção Debate,
II. Sistema olfativo em Envelhecimento e AD
II-1. Resumo dos principais resultados
1. impairment olfativa é prevalente em pacientes com DA e presente em alguns cognitivamente
adultos mais velhos normais.
2. disfunção olfativa por si só pode prever progressão para demência AD numa

ambiente clínico e na direcção AD prodrómico em indivíduos pré-clínicos ao nível da população.
3. Patologia está presente na rede neural olfactiva periférico e central em

a maioria dos pacientes com AD, bem como alguns idosos cognitivamente normais, e a patologia está
relacionada com a identificação odor prejudicada.
4. Cognitivamente normais adultos mais velhos que são geneticamente em risco de AD pode ter pior
função olfactiva que não portadores.
5. insuficiência olfactiva está associado com o volume do hipocampo reduzida por estrutural
MRI.
6. Ambos odor evocaram fMRI e ERPs são preferencialmente afetados em pacientes com DA como
bem como indivíduos geneticamente em risco de AD.
7. Em ratinhos transgénicos que sobre-expressam A β ou tau, a presença de patologia no sistema olfactivo
correlaciona fortemente com deficiências da percepção olfactiva.

II-2. Estudos epidemiológicos e clínicos
Estudos têm demonstrado que a função olfactiva diminui significativamente com a idade (8, 14). Enquanto que apenas cerca de
6% das pessoas entre as idades de 50 - 59 mostram deficiências na identificação de odor, a percentagem de indivíduos com
idades entre 60 - 69 triplos. Por idade 80 anos ou mais, mais de 60% dos indivíduos apresentam deficiência na identificação de
odor. Além disso, três quartos das pessoas com deficiência de identificação odor não relatou que seu sentido de cheiro foi
comprometida (15). Embora inicialmente interpretado como uma consequência do envelhecimento, estudos posteriores apoiar a
noção de que AD ou PD pré-clínico ou pródromo pode contribuir para este declínio olfatório (16-18).
A ligação entre disfunção olfactivo e AD, inicialmente relatada em 1987 (19), tem sido confirmado em vários estudos
que avaliaram o odor identificação, detecção de limiar, e a memória de reconhecimento de odor em doentes
diagnosticados com a fase de demência de DA (6, 20,
21). Mais importante ainda, muitos estudos têm mostrado que a deficiência olfativa é mais prevalente em indivíduos que passam
a desenvolver a fase de demência da DA e pode preceder o início de comprometimento cognitivo por vários anos (22-26). Em
particular, em doentes com insuficiência cognitiva ligeira (MCI), insuficiência olfactiva foi um forte indicador para a conversão de
demência em um ambiente clínico (23). Entre os adultos mais velhos sem comprometimento cognitivo na memória Rush e
Envelhecimento coorte, dificuldade na identificação odor também foi preditivo do posterior desenvolvimento da MCI (26). Além
disso, os indivíduos mais velhos com pontuação identificação odor dentro da faixa normal foram altamente improvável que vá
para a desenvolver AD em um período de cinco anos.
No entanto, o comprometimento olfativa por si só não é adequado para prever quais os indivíduos cognitivamente vai diminuir,
especialmente na população em geral (24). Outros factores podem contribuir para a deterioração olfactiva em adultos mais velhos,
incluindo, por exemplo, a doença periférica condutora nasal, doenças do seio, alergias, e, por exemplo, traumatismo craniano central e
PD incipiente, etiologias (6, 15,
27, 28). Enquanto os métodos actuais de avaliação olfativa não pode satisfatoriamente diferenciar prejuízos
olfactivos devido a DA de outras causas, novas medidas olfactivos concebidos a partir de conhecimentos sobre a
neuropatologia, genética, neuroimagens, neurofisiologia e mecanismos celulares e moleculares de AD podem
melhorar a sua sensibilidade e especificidade. Além disso, combinando avaliações olfativos com outros
biomarcadores para AD pode melhorar a sua precisão de diagnóstico (1). Uma vez que o teste olfactivo não é caro
e é não-invasiva e aparece para capturar uma parte única da variância nas fases pré-clínicas e prodromal de AD
(1), que continua a ser um componente importante da bateria de genética molecular, e biomarcadores clínicos que
compreendem um perfil de risco AD para detectar e, talvez, seguir a trajetória da AD,
II-3. Estudos neuropatológicos
A patologia AD canónica de perda neuronal na configuração de placas amilóides e emaranhados neurofibrilares

(NFT) afecta muitos componentes do sistema neural olfactiva (29). Acumulação de NFT no córtex entorrinal é
um local de início da patologia e correlaciona-se melhor com o aparecimento inicial dos sintomas cognitivos em
AD (30, 31). A via olfactiva é o caminho mais directo entre o córtex entorrinal / do hipocampo e o ambiente
externo, isto é, epitélio olfactivo (OE). Mesmo que as áreas entorrinal

receber ligações directas do bolbo olfactivo, relativamente pouco se sabe sobre os mecanismos subjacentes do
processamento olfactivo entorrinal-mediada e se a presença de patologia em regiões entorrinal afecta directamente
função olfactiva (32). No entanto, uma relação significativa foi demonstrada entre a identificação do odor e uma medida
composta de placas e emaranhados em várias áreas do cérebro envolvidas na DA, incluindo o córtex entorrinal (CE),
em uma coorte de indivíduos que morreram sem comprometimento cognitivo, e entre a identificação do odor e perda de
volume na ressonância magnética quantitativa na amígdala direita e córtices entorrinal e perirrinal bilaterais (33).
Juntos, estes resultados sugerem que a função olfactiva pode reflectir patologia incipiente antes de indivíduos mostram
evidência clínica de AD (29, 34, 35).
Acumulações de tópicos neurópilo e emaranhados neurofibrilares foram encontrados nos bulbos olfatórios (OBs) de pacientes
diagnosticados com AD definitiva, nos OBs de muitos pacientes diagnosticados com AD provável ou MCI, e nas OBs de alguns
adultos mais velhos cognitivamente normais (36). Além disso, as frequências de depósitos de tau no OB ea CE foram altamente
correlacionados (29,
36), indicando que ambos os tópicos neurópilo e emaranhados neurofibrilares aparecem no sistema olfativo tão cedo
quanto eles fazem na CE. Embora um estudo recente relatou modelo animal a correlação de disfunção olfactivo com A β carga
em OB e córtex piriforme (37), são necessários mais estudos para estabelecer a relação entre o aparecimento da patologia
da DA na rede neural olfactiva e função olfactiva em seres humanos. À medida que ganha mais conhecimento sobre a
fisiologia da entrada olfactivo processamento do bolbo olfactivo de regiões corticais, será importante para investigar os
mecanismos pelos quais a patologia da DA podem influenciar a estrutura e função da rede neural olfactiva, em particular,
durante o fases pré-clínicas de AD.
No OE, tanto A β e taupatias demonstraram ser altamente enriquecida em tecidos post-mortem de

pacientes diagnosticados com AD em comparação com os adultos mais velhos ou indivíduos jovens
cognitivamente normais; e a presença de OE patologia correlaciona-se com a presença de patologia AD
cérebro (38-40). Como o CE e OB, patologia também pode ser encontrado no OE de uma pequena
fracção das pessoas idosas cognitivamente normais (34, 38, 41). Até ao advento da imagiologia amilóide e
o desmascaramento de placas amilóides em até 30% dos indivíduos com cognição normal (42), essa falta
de correlação completa entre a presença de patologias AD em OE e diagnóstico clínico de AD demência
tinha diminuído o interesse e esforço de mais pesquisas de diagnóstico e mecanicista nas últimas duas
décadas. À luz da introdução do estágio “pré-clínicos” para AD, β pode contribuir para olfativa perda de
neurônios e comprometimento olfatório. A acessibilidade de OE para biópsia (40), apesar de sua limitação
reconhecida (43), tem um valor potencial para estudos patológicos e mecanicistas. São necessários
estudos adicionais para determinar se os marcadores moleculares podem especificamente diferenciar a
DA de PD ou outros tipos de processos patológicos entre indivíduos com disfunção olfactivo será de
particular valor.
Em resumo, a patologia pode ser encontrado em cada nível da informação de processamento olfactivo via neural, e
a patologia está associado com a identificação do odor prejudicada. Além disso, a patologia é encontrada na rede
neural olfactiva de adultos mais velhos cognitivamente normais. No entanto, pouco se sabe sobre o impacto da
patologia na função de

células na via olfactiva. Outras pesquisas para definir as relações entre patologia AD e função olfactiva em
indivíduos cognitivamente normais determinará se disfunção olfactiva pode ser um marcador funcional da
fase pré-clínico de AD e facilitará o desenvolvimento de uma nova geração de testes olfactivos para aumentar
a sensibilidade e especificidade de teste olfactivo para prever a progressão da dA.
II-4. Genética
Embora deficiências olfativos são altamente prevalentes em adultos mais velhos, em particular entre os idosos com idade acima
de 80 anos de idade, se a disfunção olfativa relacionada à idade é hereditária e se alterações nos genes ou a paisagem
epigenética associado a estas deficiências olfativos permanecem áreas ricas para investigação. Vários estudos demonstraram
que a deficiência olfactivo é mais prevalente em indivíduos geneticamente em risco de AD. função olfativa em parentes de
primeiro grau de pacientes com DA (44) ou em indivíduos com história familiar de demência (45) é consideravelmente mais baixo
do que seus controles cognitivamente normais da mesma idade. adultos mais velhos cognitivamente normais que transportam o APOE
ε 4 alelo, o alelo de risco genético mais robusto para a AD de início tardio (11), também podem ter muito pior desempenho de uma
série de funções olfactivos, incluindo a identificação de odores (46), o limiar de odor (47), e a memória de odores (48) , do que os
não portadores da mesma idade.

factores de risco genéticos para o AD pode aumentar significativamente o poder dos testes olfactivos para prever a progressão
para a deterioração cognitiva e demência. Em um estudo longitudinal de base comunitária de memória e envelhecimento em King
County, WA, a presença de ambos deficiência olfativa e pelo menos um APOE ε 4 alelo aumentou substancialmente a razão de
probabilidade (OR) para prever o declínio cognitivo em comparação com considerando quer insuficiência olfactiva ou transportar
pelo menos uma APOE ε 4 alelo sozinho (22). Com a identificação de novos genes de susceptibilidade AD (11), será importante
determinar se e como combinando o teste olfactivo com AD alelos de risco genéticos em adultos mais velhos cognitivamente
normais podem melhorar a previsão da progressão futura para o AD sintomas cognitivos. Do mesmo modo, tais combinações de
marcadores genéticos com marcadores funcionais olfactivos pode ajudar a identificar os indivíduos mais idosos em risco de
desenvolver AD e aumentar a especificidade de potenciais tratamentos terapêuticos.
II-5. Neuroimagem e Neurofisiologia
Embora ainda não se sabe se os volumes da via olfactiva tal como medido por ressonância magnética
estrutural (MRI) são alterados em pacientes com insuficiência olfactiva, demonstrou-se que a identificação
odor pode prever o volume do hipocampo esquerdo em pacientes com AD medidos por ressonância
magnética estrutural (49). Num estudo clínico, combinando o teste olfactivo com medidas estruturais de
ressonância magnética de hipocampo e córtex entorrinal conduziu a uma forte precisão preditiva de
conversão de MCI para demcia AD, que foi sensivelmente mais elevadas do que qualquer um sozinho
medida (1). estudos de MRI funcionais revelam que em pacientes com AD, activação de várias áreas de
processamento central olfactivos, incluindo córtex piriforme, CE e hipocampo são alteradas em resposta a
estímulos odor ou tarefas dependentes de odor (50-52). APOE ε 4 transportadoras em comparação com
indivíduos sem o ε 4 alelo (53). No entanto, a utilidade destas

medidas olfactivos-dependente de ressonância magnética, em especial quando combinada com os factores de risco genéticos, na
predição da trajectória clínicas e patológicas da DA continua a ser investigado.

Enquanto os estudos de neuroimagiologia são os mais adequados para revelar regiões neuroanatomical associados com comprometimento
olfactivo e AD, neurofisiológicos abordagens, tais como potenciais relacionados com eventos (ERP), são extremamente sensíveis a
alterações temporais na resposta do cérebro a estímulos externos. respostas induzidas sensoriais ou perceptuais tendem a ser representado
por componentes iniciais da forma de onda de ERP; enquanto que as respostas de memória e cognitivas dependentes são tipicamente
indicado pelos componentes posteriores. ERPs evocada de odor primeiros distinguir pacientes com demência do AD a partir de controlos
normais cognitivamente (54). Em adultos mais velhos cognitivamente normais, latências mais longas para o componente cognitivo de ERPs
evocado de odor pode diferenciar APOE
ε 4 indivíduos portadores de não portadores (55). São necessários estudos adicionais para determinar se ERPs evocada de
odor prever a progressão clínica e patológico da DA, pelo menos, ao grau semelhante como ERPs dependentes
cognitivo-tarefa (54).
II-6. Celulares mecanismos e sistemas modelo
Grande parte dos esforços para elucidar as bases celulares e moleculares da AD patogênese usando modelos celulares
e animais têm-se centrado sobre a memória e sistemas cognitivos que envolvem o hipocampo e córtex entorrinal; e
poucos examinaram o sistema olfactivo. Estudos existentes do sistema olfactivo são análises de correlação de a)
modelos transgénicos que sobre-expressam genes ligados ao AD amplamente por todo o cérebro, b) Caracterização de
linhas modificadas que expressam genes AD especificamente em subtipos neuronais dentro da rede neural que processa
a informação olfactiva, e c) investigação da capacidade de regeneração dos neurônios olfativos adultos.
Em ratinhos transgénicos que sobre-expressam quer A β ou tau em todo o cérebro, deficiências sensoriais de habituação olfactiva
ou discriminação têm sido observados (37, 56-58). É importante ressaltar que esses déficits aparecer em uma idade muito jovem
(3-6 meses de idade), bem antes do início da memória ou outros déficits cognitivos. A deposição da patologia da DA no bolbo
olfactivo em esses animais transgénicos são consistentes com as observações de que a patologia da DA podem ser observados
em bolbo olfactivo humano de adultos mais velhos cognitivamente normais, bem como os indivíduos diagnosticados com AD
(29). A um nível estrutural, um estudo recente demonstrou que a sobre-expressão de um alelo de APP patogénico, uma β 40
sozinho ou A β 42 sozinho, mas não o tipo selvagem ou mutante sintético isoforma de APP, interrompida a ligação estrutural do
circuito neural olfactiva periférica em ratos, na ausência de placas amilóides (56), resultando em défices olfactivos. Mais
recentemente, uma linha com a sobre-expressão de uma APP humano-rato quimérico sintético, o que resulta em acelerado
olfactiva sensorial morte neuronal, verificou-se ter conectividade estrutural e anomalias comportamentais (58).
Descobertas recentes sugerem que a patologia resultante da superexpressão de tau (59-61) ou A β ( 62) especificamente
em CE neurónios pode propagar para sinapticamente neurónios ligados a jusante. Estudos futuros utilizando transgenes
específicos olfativa neurônio pode ajudar a testar a possibilidade de propagação de OB para o córtex piriforme ou
neurônios CE. Um trabalho recente demonstra que os tratamentos que promovem A β degradação pode resgatar tanto
fisiologia do sistema olfactivo e percepção de odor em ratinhos transgénicos que sobre-expressam A β ( 37, 63, 64). Será
importante para determinar se revertendo os prejuízos olfativas pode impedir

a ocorrência de deficiências cognitivas que emanam a partir de circuitos a jusante nesses modelos transgénicos.
Outra propriedade única do sistema olfativo é que tanto o epitélio olfativo e do bulbo olfatório tem capacidade
regenerativa que persiste durante a vida adulta, mesmo na velhice (65). Em ratinhos que são geneticamente
deficientes de APOE, a taxa de regeneração do nervo olfactivo no OE é significativamente retardada, juntamente com
várias medidas de função olfactiva (66-
68). Embora a integridade sináptica do OB está também comprometida no APOE ratinhos deficientes em (69), não se sabe
ainda se a sua capacidade de regeneração, também é reduzida ou retardada. Curiosamente, o tratamento com estrogénio
tem mostrado estimular a regeneração de OE e sinaptogénese de OB em uma APOE- forma dependente (70).
II-7. Direções de pesquisa-chave
1. disfunção olfativa é um biomarcador promissor de eventos fisiopatológicos início

de AD. São necessários estudos prospectivos de testes olfactivos concebidos intencionalmente para detecção de
AD pré-clínicos com base nos insights resumidos acima, tanto na prática clínica e ao nível da população para
determinar a sua sensibilidade e especificidade para prever a progressão de deficicias cognitivas em AD, quer
isoladamente ou em combinação com biópsia olfactivo epitelial, genética, neuroimagens, molecular e outros
biomarcadores. Uma análise adicional é necessário para determinar se um resultado olfactiva pode ser usado
como um resultado intermédio de um ensaio clínico de AD pré-clínico e pródromo.
2. Estudos mecanísticos aproveitando as muitas vantagens do circuito neural olfactiva

como um sistema modelo para a patogénese da DA precoce irá determinar se a falha do sistema neural em
prejuízo funcional geral e especificamente olfactiva é causada por disfunção neuronal reversível ou
alterações neurodegenerativas irreversíveis. Além disso, rato engenharia genética para introduzir AD
características patogenéticos para diferentes níveis do sistema olfactivo vai determinar as contribuições
relativas das alterações no epitélio, bolbo olfactivo, e piriforme, entorrinal, e córtices perirrinal a disfunção
olfactiva. Este conhecimento pode ser traduzido para projetar instrumentos de rastreamento clínicos com
maior sensibilidade e especificidade.
III. Sistema Visual em Envelhecimento e AD

III -1. Resumo dos principais resultados
1. Subpopulações de pacientes com AD têm doenças oculares concomitantes; e em particular
funções visuais são prejudicadas selectivamente em subgrupos de pacientes com AD.
2. Melhoria do ambiente visual ou estímulo pode aumentar algumas funções cognitivas em pacientes
com DA.
3. Patologia está presente nas vias periféricas e centrais da neural visuais

sistema e está presente em áreas corticais de associação visual em alguns adultos mais velhos cognitivamente
normais.

4. AD e degeneração macular (AMD) e compartilham fatores de risco genéticos relacionados com a idade,
incluindo ApoE e complementar o factor H, com base em estudos de associação genética / genómicas.
5. As alterações estruturais e funcionais das fibras da retina e nervo periférico pode ser
detectados em pacientes com DA.
6. Deficiências de medidas electrofisiológicas e psico de função visual central estão presentes em

sub-populações de pacientes com AD.
7. Em ratinhos transgénicos que sobre-expressam A β ou APP, a presença de patologia na retina está

associada distúrbios estruturais e funcionais.
8. Um anti- β tratamento em modelos de ratinho de AMD ou glaucoma melhora o
alterações estruturais ou funcionais subjacentes associados com a retina e as células ganglionares da retina
(RGCs).
III-2. Estudos epidemiológicos e clínicos
Catarata, AMD, glaucoma, retinopatia diabética e ter um impacto significativo sobre a função visual no envelhecimento (71). A
catarata é a principal causa de baixa visão; e AMD é a principal causa de perda de visão irreversível em adultos mais velhos em
todo o mundo (72). Várias linhas de evidência sugerem que as cataratas estão associados com AD (73), e os subtipos
específicos de catarata agerelated (ARC) e doença de Alzheimer (DA) estão relacionados geneticamente e etiologicamente (74,
75).
Na lente de mamíferos, APP, A β, e componentes do A β via de biogénese são expressos e processados em epitélios
equatoriais e células corticais de fibra (76, 77). citosólica A β
deposição também é indicado para estar presente em células de fibra de lente em doentes com AD e contribuir para a patogénese da
catarata supranuclear e degeneração lente relacionada com a idade (73). UMA β se liga aB-cristalina e promove a agregação de
proteínas de lentes (73). Apoiando isto, ratinhos transgicos Tg2576 que expressam uma isoforma APP humana patogénica (78)
aumentaram significativamente a taxa de cataratas. Na síndrome de Down (SD, trissomia 21), um adicional APLICATIVO resultados de
alelos em acumulação cerebral de A β, neuropatologia início precoce, e dependentes da idade defeitos cognitivos (79, 80). pacientes
com SD desenvolver opacificação supranuclear acompanhado por supranuclear acelerada A β acumulação, patologia amilde e célula
de fibra citoplasmática Um β
agregados, que é idêntica à patologia lente em pacientes com DA, sugerindo Um β acumulação patológica é o determinante chave na
catarata supranuclear em ambos os DS e AD (74). Consistentemente, ratinhos que transportam região crítica a síndrome de Down,
incluindo uma cópia completa de humano APLICATIVO têm uma expressão aumentada de APP endógeno de ratinho e humano e
desenvolver degeneração lente relacionada com a idade (81). Um estudo recente ainda proporcionada evidência genética de que ARC
AD e estão relacionados etiologicamente. δ- Catenina está geneticamente e biologicamente associada com catarata cortical e
relacionadas com Alzheimer alterações cerebrais estruturais e funcionais futuros (75). No entanto, evidências conflitantes argumentou
que β- amilóide não tem qualquer contribuição para a catarata cortical em doadores com ou sem AD (82), sugerindo que são
necessários mais estudos para delinear a associação de AD e catarata.
Diabetes tipo I e tipo II são associados com AD (83-86), e a diabetes é a causa directa da retinopatia diabética
(DR). Quase todos os indivíduos que tiveram diabetes tipo I por mais

de 15 anos desenvolver DR. Aproximadamente 50-80% dos doentes diabéticos Tipo II também desenvolver retinopatia
depois de 20 anos de diabetes (87). Assim, DR pode ser clinicamente associada com AD. Tem sido relatado que, como o
que está relatado no LCR de pacientes com DA (88), há diminuição significativa da A β 42 nível e um aumento significativo
no nível de tau em pacientes com retinopatia diabética (89), sugerindo potenciais papéis de β- amilóide e tau no DR.
Tanto a AMD e AD são as doenças neurodegenerativas em que o envelhecimento é o principal factor de

risco (90). Há uma associação significativa entre os estágios finais da AMD e comprometimento cognitivo
(91-93). Em um estudo, pessoas com DMRI avançada tiveram um aumento do risco de desenvolver AD,
em comparação com aqueles com melhor visão de 2 anos, mesmo que o risco era relativamente
pequeno (91, 93). Curiosamente, pessoas com comprometimento cognitivo grave, conforme medido por
palavra fluência também foram mais propensos a ter início AMD do que as pessoas com melhor
desempenho no teste, embora nenhuma associação com outras medidas de disfunção cognitiva foi
relatado (94). No entanto, um estudo recente com um grande coorte construído a partir de Inglês Serviço
Nacional de Saúde mostrou que o risco de AD ou demência seguinte AMD não foi elevado.
Glaucoma também foi observada a uma taxa de incidência mais elevada em doentes com AD do que em controlos normais cognitivamente
(96). Os pacientes clinicamente diagnosticados com ambos demência e glaucoma tinha uma progressão mais rápida e mais agressivo de
neuropatia óptica glaucomatosa do que os pacientes com glaucoma sozinho; o nervo óptico pareceu ser menos resistentes a níveis de
pressão intra-ocular elevada em pacientes com glaucoma com AD do que pacientes de glaucoma por si só (97). No entanto, um estudo
epidemiológico de Dinamarca mostrou que não havia nenhum aumento do risco de desenvolvimento de AD em pacientes com glaucoma
(98), sugerindo que o glaucoma por si só pode não ser um factor de risco para a AD. Por outro lado, a pressão intracraniana é mais baixa
em pacientes com glaucoma de tensão normal, quando comparado com pacientes com glaucoma primário de ângulo aberto e sujeitos de
controlo não-glaucomatosos. produção CSF diminuiu e o volume de negócios em pacientes com doença de Alzheimer pode contribuir para
um maior risco de desenvolver glaucoma em pacientes com DA (99). Mais estudos são necessários para confirmar esta hipótese.
inibidores da acetil-colinesterase (AChEIs), que retardam o declio cognitivo de AD (100), tem um efeito protector no
desenvolvimento do glaucoma. rivastigmina tópica baixou a pressão intra-ocular (IOP) em coelhos (101). A administração oral
de donepezil em doentes com Alzheimer normotensos resultou numa diminuição da pressão intra-ocular e diâmetro da pupila
(102). Um estudo piloto em pacientes com glaucoma normotensos mostrou que o donepezil melhorado campo visual, o fluxo
sanguíneo ONH, o fluxo sanguíneo cerebral regional, embora PIO não foi alterado significativamente. Sem deterioração de
morbidade glaucoma normotensos foi encontrado em qualquer um dos parâmetros medidos após 12 meses de tratamento (103).
Estes estudos sugerem que a disfunção colinérgica pode ser um alterações patológicas comuns em AD e glaucoma, e AChEI
pode ter benefício duplo para o tratamento de ambos AD e glaucoma.
Além de doenças oculares, muitas funções do sistema visuais foram mostrados para diminuir com a idade, incluindo a acuidade
visual (104), discriminação de cor (105), a sensibilidade ao contraste em alta

frequências espaciais (106), a percepção de profundidade (107), a percepção do movimento (108, 109), visualmente guiado movimento do
corpo (110), a velocidade de processamento visual (104), e a adaptação ao escuro prolongada (111). Certos aspectos dessas funções
visuais foram relatados para ser prejudicada de forma mais seletiva em subgrupos de pacientes com DA do que os controles
cognitivamente normais da mesma idade. Por exemplo, em um estudo mais de 50% dos pacientes com DA não conseguiu discriminar cor
azul corretamente enquanto menos de 25% dos controles cognitivamente normais iria cometer o mesmo erro; houve pouca diferença entre
pacientes com DA e controles em discriminar vermelho ou cores verdes (112). Wijk et al. (113) também relataram dificuldade mais
específica por AD paciente em cores azuis e verdes exigentes. No entanto, outros pesquisadores relataram déficits de cor geral de visão
em pacientes com DA (114). Similarmente, o desempenho em testes de percepção da profundidade monoculares e binocular foi
significativamente mais pobre em pacientes com AD do que em controlos normais cognitivamente (115). pacientes com AD também
mostraram sensibilidade ao contraste diminuída para ambas as frequências espaciais elevadas e baixas; Considerando que apenas os
adultos mais velhos cognitivamente normais tinham reduzida sensibilidade ao contraste em frequências espaciais elevadas (116). Foi
demonstrado num estudo longitudinal que pacientes com AD mostram alterações na sensibilidade à mudança abrupta, baixas frequências
espaciais em tão pouco quanto seis meses, sugerindo uma alteração selectiva na célula grande (magnocelulares) do sistema neural
responsável pela detecção de grandes objectos em movimento (117 ). Consistente com este achado relatos de sensibilidade movimento
visual também mostrando elevações limiar pronunciadas em uma subpopulação de adultos mais velhos, bem como em pacientes com DA
(109, 118, 119). Além do que, além do mais, a capacidade de distinguir a forma de um conjunto de mover-se pontos de uma estrutura 3-D
e a direcção de auto-circulação simulados em movimento ponto radial foi significativamente prejudicada em, pelo menos, uma
subpopulação de pacientes com AD, demonstrando o potencial impacto funcional de AD em Visual percepção de movimento (120, 121).
No entanto, se estas deficiências funcionais visuais ocorrer antes ou após o aparecimento da disfunção cognitiva em pacientes com DA
exigirá mais estudos longitudinais.
Ao considerar a evidência apoiando as associações entre disfunções visuais e cognição, é concebível que diminuiu a
informação visual, seja por patologia AD ou outras patologias, podem impactar diretamente os resultados cognitivos
dependente da visão. Déficits na cognição visual de pacientes com DA têm sido amplamente relatado (122-132). Um
trabalho recente de Cronin-Golomb, Gilmore e seus colegas forneceu algumas evidências de que o desempenho de
pacientes com DA, em tarefas como a identificação de letras, leitura de palavras, nomeação de figuras, a
discriminação face e cancelamento dígitos (133) pode ser melhorada, às vezes ao normal níveis, simplesmente
aumentando o contraste de estímulos para compensar o défice sensibilidade ao contraste (134-136). Além do que,
além do mais, melhorar o contraste ou intensidade de estímulos visuais podem melhorar as actividades dos doentes
AD avançados da vida diária, tais como encontrar comprimido (137), jogar bingo (138), e comendo (139). O impacto
positivo do aumento do estímulo foi demonstrado em pacientes que foram rastreados quanto à acuidade visual e
grandes problemas de visão relacionadas com a idade, tais como cataratas, glaucoma, degeneração macular e
(133-138). É provável que o reforço estímulo não iria ajudar os pacientes com patologia grave da visão. Apesar de não
saber se melhorar o ambiente visual pode ter qualquer impacto sobre os eventos patológicos subjacentes da AD, essa
linha de estudos sugere que aspectos das deficiências funcionais experimentados por alguns pacientes com DA
podem ser pelo menos parcialmente corrigido por abordagens não farmacológicas tais como melhorando sinais visuais
relevantes.

podem subestimar a competência dos pacientes a menos que a visão - testes justos são usados que compensar os déficits
de visão.
III-3. Estudos neuropatológicos
UMA β patologia foi mostrado para estar presente na maioria, se não todos, os segmentos da via visual. Nas estruturas
oculares frontais, A β deposição pode ser encontrado no interior das células das fibras da lente, bem como no humor aquoso
primário e corpos vítreos de pacientes com AD. O acompanhante alfa-B-cristalina molecular, importante para manter a
transparência da lente, pode ligar-se com um β, que pode promover a agregação de proteínas de lentes, contribuindo assim
para a patogénese da catarata supranuclear e degeneração lente relacionada com a idade (73). Os níveis do derivado
solúvel de APP (SAPP) são particularmente elevada no vítreo e baixa no humor aquoso. ambos A β 40 e A β 42 níveis são
aproximadamente duas vezes superior no vítreo do que no corpo aquosa (140). Na verdade, A β péptido é encontrado em
40% do humor aquoso de pacientes com glaucoma (141) a uma concentração comparável à que no fluido cerebrospinal
(73). No entanto, o significado patogico da presença de patologias relacionadas com a AD na estrutura ocular frontal
continua a ser elucidados. Se a patogênese da AD e glaucoma ou compartilhar catarata características comuns em
bioquímica e etiologia requer mais investigações.

Os componentes dos nervos periféricos da via visual, em particular as CGR e a camada de fibra do nervo óptico (NFL),
desenvolvimento de morte celular e degeneração axonal em pacientes com AD. Mais de 25 anos atrás, Hinton et al. relataram
degeneração generalizada axonal em nervos ópticos de 8 de 10 pacientes com AD, bem como uma redução do número de
CGRs, e desbaste de NFL óptica em 3 dos 4 doentes com AD examinados, relativamente aos controlos da mesma idade (142).
No que diz respeito à perda de RGC em AD, tanto macular e retina periférica são dominantemente afectada na fóvea, bem como
os quadrantes superiores e inferiores, e a perda neuronal global ascende a 36,4% (143, 144). Nos primeiros estudos histiological
post-mortem, sugere-se que este padrão de perda de RGC no AD é bastante distinta da perda de RGC em glaucoma, que afecta
selectivamente a retina média periferia com pouco ou nenhum envolvimento da mácula (145-147). No entanto, cada vez mais
provas usando novas tecnologias de imagem, por exemplo, no domínio da freqüência tomografia de coerência óptica (fdOCT) e
espectral de tomografia de coerência óptica (SD-OCT), demonstrar dano glaucomatoso cedo para a mácula (148-153). Estudos
sobre a semelhança e diferença entre as alterações maculares em AD e glaucoma por essas tecnologias avançadas de imagem
são necessários para delinear ainda mais a conexão é claro patológico de alterações na retina relacionados com a AD e
glaucoma. Além disso, doentes com AD apresentam um desbaste do aro do disco óptico com o aumento do volume do copo e
uma redução na área de rebordo a relação de área de disco; ao passo que os pacientes de glaucoma suportar uma palidez mais
pronunciada e perda focal do aro neuronal (154).
No que diz respeito a mudanças na NFL em AD, degeneração axonal significativa foi encontrada em nervos ópticos
retrobulbar; e a degeneração axonal foi mais dominante no segmento posterior do nervo, levantando a possibilidade de
degeneração axonal retrógrado e a subsequente perda de CGR induzida por eventos patológicos na subcortical e áreas
visuais corticais (155). Juntos, estes resultados sugerem que a perda de CGR e alterações NFL em AD pode ser única e
não o resultado de glaucoma não diagnosticada avançada (147). No entanto, é importante

de salientar que a presen de AD patologias nas vias visuais pré-corticais não é uniforme para todos os pacientes com DA
como alguns estudos histológicos com amostras de pequenas dimensões não conseguiu ver reduções estatisticamente
significativas no número de RGC ou alterações NFL (156, 157). Além disso, patologia AD, tal como A β deposição, foi
encontrado no drusas, depósitos extracelulares por baixo do epitélio pigmentado da retina ou na cabeça do nervo óptico,
em pacientes com DMRI, mas sem demência AD (90, 158-161). Assim, novos estudos são necessários para determinar se
estes resultados controversos refletir a heterogeneidade subjacente da AD ea relevância geral desses componentes
visuais na patogênese da demência.
A presença de patologias em AD centro subcortical visual, córtex visual primário, córtex de associação visual, e de ordem
superior córtex de associação visual dos giro temporal inferior tem sido amplamente relatado (162-165). No entanto, a
sequência temporal de AD deposição patológico nestas áreas visuais e o significado clínico associado tem sido debatida. A
corrente de vista canónico afirma que a neuropatologia de DA é tipicamente visto pela primeira vez nos córtices límbicas e
peri-límbicas com extensão subsequente para as áreas de associação posterior de ordem mais elevada, e, em seguida,
sucessivamente para áreas de associação de ordem mais baixa, e as regiões sensoriais e motoras finalmente primárias
(166-168). Ainda, vários estudos de histologia indica que as áreas visuais cortical posterior pode ser substancialmente
afectados com patologias AD nas fases iniciais de AD ou antes do aparecimento de demência (164, 169). Um possível fator
que pode ajudar a conciliar essas descobertas é que os critérios diagnósticos clínicos convencionais de AD utilizados para
análises neuropatológicas dependem fortemente de critérios amnésicos verbais, que podem tendem a promover resultados
de marcadores histopatológicos sentinela no hipocampo, subicular e áreas entorrinal. Em contraste, quando os critérios
visuais-espaciais (170) são usados como a base para as análises neuropatológicas, os marcadores histopatológicas mais
antiga AD são encontrados na zona de transição entre o estriado e pré-estriado córtex visual (171). Na verdade, atrofia
cortical posterior (APC), um síndroma com início insidioso de disfunção visual,
III-4. Genética
APOE polimorfismos diferencialmente modificar o risco para a AMD e AD (92, 175-180). Em AD esporádica, a ApoE ε 4 alelo é
o factor de risco mais fortes (175-177, 180, 181), enquanto que o
ApoE ε 2 alelo confere um risco reduzido (175, 181). Em contraste, ApoE ε Alelo 2 está associada a um risco elevado para
a AMD, ApoE4 alelo parece ter menor risco para a doença (92, 178,
179, 182). Além disso, os processos inflamatórios parecem estar envolvidos em AMD e AD. Polimorfismo do factor H do
complemento (CFH) é o principal factor de risco genético para a AMD (183-186), tem sido associado com o aumento do
risco de AD (180). CFH foi detectado em placas amilóides nos cérebros de pacientes com AD (187), e o aumento dos níveis
de CFH foram detectados no plasma de pacientes com AD (188). No entanto, um estudo recente sobre a relação entre AMD
factores de risco genético-complemento do factor relacionado e AD (189) revelou associações modestamente significativas
entre CFH, a maculopatia de proteína relacionada com a idade susceptibilidade 2, e o componente do complemento 3 SNPs
com AD, mas estes relações eram em direção diferente ao observado em AMD. Além do que, além do mais, o modelo
genético multilocus que prevê cerca de metade do risco irmão para a AMD não prever o risco de AD. Estes resultados
sugerem que, enquanto a activação da via alternativa do complemento é central para a AMD patogénese, é menos
envolvidos na AD (189). Os futuros esforços podem identificar outros

factores de risco discretas e biomarcadores que podem ser combinados com estes factores de risco genéticos para melhorar o valor
preditivo e especificidade do aparecimento e progressão da DA, bem como a AMD. Recentemente, um estudo de associação do genoma
da coorte Framingham Eye Study mostrou que δ- catenina, uma proteína que interage com as presenilinas, e está geneticamente
associada com catarata biologicamente relacionada com a idade e futuras alterações cerebrais estruturais e funcionais relacionados com
a AD (75), oferecendo uma outra ligação genética possível entre distúrbios oculares relacionadas com a idade e AD.
III-5. Neuroimagem e Neurofisiologia
As alterações estruturais e funcionais dos sistemas visual periférico e central, no envelhecimento têm
sido relatados (tal como avaliado por métodos discutidos no Apêndice sistemas visual). Em pacientes
com AD ligeira a moderada provável, há uma redução significativa de dois parâmetros hemodinâmicos
da retina em comparação com controlos da mesma idade (190). Além disso, a diluição significativa da
espessura NFL tem sido relatada em doentes com AD, bem como pacientes com MCI (190-194). Além
disso, as alterações morfológicas de espessura NFL em pacientes com AD significativamente
correlacionada com o atraso de vezes implícitos de electrorretinograma padrão (194). O volume total
médio macular também foi significativamente reduzida em pacientes com DA, e a redução
correlacionados com a gravidade da disfunção cognitiva medido por mini exame do estado mental
(MMSE) (191). Contudo,
A função visual central mais extensivamente estudados em AD é o processamento de movimento, em particular, tal como
determinado pelo fluxo radial óptica. análise Psicofísico revelou que pacientes com DA exibem défices requintados na
diferenciação direcções de movimento inferidas a partir de fluxo óptico (195-197). Outros estudos sugerem que neurofisiológicos
ambos os componentes sensoriais / perceptivas e os componentes cognitivos envolvidos na percepção do movimento sob fluxo
óptico são afectadas em pacientes com AD precoce como ambos os componentes anteriores e posteriores do ERP sinais são
diminuídos sob uma variedade de paradigmas experimentais (198-201 ). Além disso, estes déficits neurofisiológicos altamente
correlacionados com deficiências de navegação em doentes com AD (202). Os pacientes com DA com dices cognitivos graves
mas menos deficiências de navegação mostrar sinais precoces de ERP quase normais (203), sugerindo que os componentes de
percepção visual destes pacientes podem permanecer intactas e apoiar a existência de heterogeneidade funcional na população
paciente com AD. Por outro lado, uma pequena proporção de idosos cognitivamente normais também exibem deficiências de
navegação, bem como as alterações associadas no início dos componentes de sinais de ERP (202). Se as deficiências de
navegação nestes adultos mais velhos cognitivo normal pode ser um sinal pré-clínico de AD podem necessitar de mais
avaliações longitudinais, possivelmente em combinação com factores de risco genéticos. Além disso, são necessários mais
estudos para delinear a relação entre a deficiência de processamento de movimento em AD e que pode ser uma insensibilidade
fundamental para as dinâmicas temporais de estímulos visuais (204, 205), possivelmente associada a uma patologia da retina
subjacente (192, 206),

Uma variedade de estudos de neuroimagiologia suportam a conclusão de que a disfunção visual central é uma parte importante
de prejuízo funcional em AD. medição PET do fluxo sanguíneo cerebral regional sugere grande envolvimento da transmissão
dorsal áreas de movimento visual do que de áreas orientadosa ventrais (207, 208). Estudos têm mostrado que hipoativação nas
áreas de associação visual posteriores medidos por ressonância magnética funcional (IRMf) está fortemente associada com as
deficiências de navegação ou desorientação visuospatial em doentes com AD (168, 209-211). Se o hipo-activação no córtex de
associação visual está directamente relacionada com a presença de AD patologias nessa área, ou é uma consequência de
perturbações ao nível do sistema que pode precedem alterações patológicas, pode ser melhor determinado por acoplamento com
metabólica e modalidades de imagens de ligando específico .
III-6. Celulares mecanismos e sistemas modelo
estudos sobre os mecanismos do sistema visual que utilizam organismos modelo têm-se centrado até agora principalmente em três
questões em camundongos transgênicos com superexpressão APP, A β ou tau: Pode AD-como patologia ser detectada em vias
visuais? Se assim for, é a patologia associada com deficiências visuais específicas? Se assim for, seria a remoção desta patologia
reverter deficiências visuais?

As lentes colhidas a partir de AD e mouse modelos relacionados com a Síndrome de Down mostram padrões característicos de
opacificação supranuclear acompanhados por supranuclear acelerada A β acumulação (81), semelhante aos eventos patológicos
observados em pacientes com síndrome de Down (SD) e a patologia lente em pacientes com DA (74). Indivíduos com DS
desenvolver AD neuropatologia em suas terceira e quarta décadas, e eles têm um risco significativamente elevado de demência
mais tarde na vida (212). As retinas post-mortem de vários modelos de AD de ratinho também conter um β placas, reveladas pelo
fluorocromo-rotular placa, curcumina (213). As placas estão associadas com defeitos funcionais (214-217), consistente com
observações clínicas. A administração sistémica de curcumina para APPswe / PS1Δ9 ratinhos transgénicos permite na Vivo A
detecção de um β placas na retina utilizando imagiologia óptica não-invasiva, mais cedo do que a aparência de um β placas no
cérebro (213), sugerindo que a retina A β As placas podem também ser um biomarcador de diagnóstico precoce, não-invasiva
para a AD. Recentemente, foi mostrado a presença de patogênicos de APP e / ou placas amilóides em um modelos do rato do
AD a alterar a plasticidade cortical nas primárias áreas visuais e de associação (218, 219).
Um anti- β tratamento num modelo de rato AMD reduziu a quantidade de A β na retina e o défice electrorretinograma foi
revogada (220, 221), sugerindo que A β pode ser um alvo terapêutico para defeitos visuais em ambos AD (222) e AMD.
Investigações de modelos de rato com glaucoma suportar a ligação entre patologias AD e glaucoma (223-225).
Segmentação A β
formação e agregação vias eficazmente reduzida glaucomatosa apoptose RGC na Vivo, sugerindo que, embora a perda de
CGR em AD tem as suas características únicas e pode não ser o resultado de glaucoma não diagnosticada avançada (147), o
A β via pode contribuir para a apoptose das CGR induzida por glaucoma (224). Outras investigações sobre o impacto da
segmentação Um β em disfunção visual em modelos animais relacionados com o glaucoma pode fornecer informações
importantes sobre a ligação molecular entre glaucoma e AD.

III-7. Direções de pesquisa-chave
1. Estudos longitudinais de indivíduos cognitivamente normais que são seguidos até

conversão para AD sintomática em ambos os ambientes clínicos e ao nível da população, são necessários
para caracterizar as relações temporais entre disfunções visuais e deficiências cognitivas em AD. Estes
estudos irão testar a utilidade clínica da seguinte disfunção visual, por determinação da sua sensibilidade e
especificidade para prever a progressão de deficicias cognitivas em AD, quer isoladamente ou em
combinação com genético, imagem não invasiva da retina, neuroimagens, ou outros biomarcadores.
2. estudos sobre os mecanismos em organismos e seres humanos modelo são necessários para determinar
se deficiência visual funcional em AD é causado por alterações neurodegenerativas ou desordenados
estruturais plasticidade do sistema visual e para determinar as contribuições relativas destas alterações no
cristalino, a retina, fibra do nervo da retina, o córtex visual primário, e córtex de associação visual como uma
consequência de patogénese AD com a sua disfunção cerebral associado.
IV. Sistema auditivo em envelhecimento e AD

IV-1. Resumo dos principais resultados
1. A perda auditiva é altamente prevalente em adultos mais velhos, e é o sensorial mais prevalente
perda em adultos mais velhos.
2. Deficiências na percepção da fala em ruído, muitas vezes uma indicação de disfunção auditivo central, também são
bastante comum em adultos mais velhos.
3. A perda de audição e disfunções auditivas centrais estão associados com um risco elevado
de conversão para demência 5 - 10 anos mais tarde.
4. Patologia é encontrada nas áreas centrais da via neural auditiva em mais

pacientes com AD, mas não na orelha periférico e estruturas da cóclea.
5. Combinando CSF Um β níveis, com respostas auditivas evocadas pode aumentar o
precisão da previsão de conversão para demência.
6. Maior perda auditiva periférica é associado com pior desempenho em ambos

testes cognitivos verbais e não-verbais.
7. Em adultos mais velhos, os córtices frontais e temporo-parietal são recrutados para facilitar o processamento da fala
auditivo como revelado por estudos de ressonância magnética.
8. Em ratinhos transgénicos que sobre-expressam a APP, a presença da patologia da DA no córtex auditivo primário
está associada com mudanças na resposta auditiva evocada.
IV-2. Estudos epidemiológicos e clínicos
A prevalência de perda auditiva relacionada à idade em adultos mais velhos, referido como presbiacusia, dobra a cada
aumento da década idade (226). Cerca de 40-45% de adultos com idade superior a 65 mostram algum grau de deficiência
auditiva, com este valor a subir para 83% da população com idade superior a 70 (227). Estes dados fazem perda auditiva a
terceira condição médica crônica mais prevalente entre idosos, superado apenas pela artrite e hipertensão (228).

A queixa mais comum entre adultos mais velhos em relação à sua audiência é a dificuldade de compreensão da fala, com
tais reclamações duplicando a cada década com idade superior a 60 (229). Este problema é especialmente agravado na
presença de ruído de fundo. De fato, uma das marcas de comprometimento auditivo central relacionada à idade é uma
dificuldade no reconhecimento de fala em um fundo ruidoso, mesmo quando o reconhecimento de voz é relativamente boa
em um fundo silencioso (230, 231). Adultos mais velhos são especialmente susceptíveis a interferência da presença de
altifalantes concorrentes ( “efeito de cocktail”), devido em parte à resolução de frequência baixa e codificação de sons pela
cóclea prejudicada e em parte a factores cognitivos superiores (232-234) .
Alguns estudos longitudinais pequenos têm mostrado que défices no processamento central na ausência de perda de audição
periférica grave, como avaliado por medidas discutidas no apêndice sistema auditivo, foram associados com elevadas
incidências de declínio cognitivo e demência de Alzheimer (2, 235-237) . Estes estudos demonstraram que os indivíduos com
insuficiência auditiva central estivesse em um aumento significativo do risco de demência incidente com razões de risco que
variam a partir de 9.9 (95% CI = 3,6-26,7) para 23,3 (95% CI = 6,6-82,7) (236, 237) . Porque medidas comportamentais de
processamento auditivo central incluem a capacidade do indivíduo para compreender a fala embutido no ruído, discurso
concorrente, ou em condições de escuta dicótica, central de processamento dentro do córtex auditivo primário e áreas mais
elevadas de associação ordem é necessário para o participante para identificar e compreender o sinal apresentado. Outras
pesquisas examinando a base desta associação tem demonstrado que as medidas da função auditiva central estão fortemente
associados com as medidas de função executiva (237), que por sua vez têm sido implicados como um marcador precoce de
demência (238-
242). Existem processos cognitivos provável compartilhados subjacentes tanto a função auditiva central e funcionamento
executivo, dado que ambas as tarefas exigem que os participantes participar seletivamente para um fluxo de informações,
enquanto inibir informação não relevante (243). Estudos adicionais podem ser necessários para determinar a relação entre
função e funções executivas auditivas centrais, em particular se testar se os défices das funções de processamento e de
execução auditivas centrais pode resultar dos mesmos processos neurodegenerativos que precedem a demência (237).
Recentemente, um estudo prospectivo, utilizando dados do estudo longitudinal de Baltimore Envelhecimento demonstrou que a perda
de audição periférica tal como medido com tom puro audiometria é independentemente associados com demência incidente. Neste
estudo (3), uma coorte de 639 adultos sem demência prevalente ou MCI na linha de base foi seguido por uma média de 11,9 anos. A
perda de audição na linha de base foi associada com o risco de incidente todas as causas de demência, após ajustamento para
confusão conhecidos (1.27x aumento do risco / 10dB de perda de audição; IC de 95% =
1,06-1,50). Em outro estudo prospectivo de 1.984 idosos residentes na comunidade, os resultados foram semelhantes com
perda auditiva sendo independentemente associada a taxas aceleradas de declínio cognitivo em ambas as medidas verbais e
não-verbais de cognição mais de 6 anos (244). Mais recentemente, um estudo dos 1.057 homens sobreviventes da coorte
Caerphilly também confirmou a associação de tonal limiar médio com demência e declínio cognitivo ao longo de um período
de 17 anos (245). Estes resultados têm profundas implicações para a relação entre perda auditiva e deficiências cognitivas
na doença de Alzheimer e demência. A etiologia neuropatológica compartilhada é uma possibilidade (246). Em alternativa, a
perda de audição pode estar associada a demência por meio de um caminho causal mediada por isolamento social

e / ou carga cognitiva. deficiências de comunicação causados por perda auditiva pode levar ao isolamento social em adultos
mais velhos (247), e epidemiológica (248) e estudos neuroanatômicos (249) demonstraram associações entre o isolamento
social e demência. Como indicado anteriormente, o efeito negativo de perda no desempenho cognitivo de audição é
sugerida por estudos que demonstram que, sob condições em que a percepção auditiva é difícil (ou seja, perda de audição)
maior recursos cognitivos são dedicados ao processamento de percepção auditiva para o detrimento de outros processos
cognitivos tais como trabalhar memória (250-252). Mais estudos mecanicistas e de intervenção será necessária para testar
essas possíveis relações entre perda auditiva e AD.
IV-3. Estudos neuropatológicos
A presença de AD patologias do sistema auditivo não tem sido extensivamente estudada. Em poucos estudos relatados,
as estruturas auditivos periféricos (incluindo a cóclea e as células ciliadas associados), ao contrário dos homólogos na
olfactivo periférica e vias visuais, não contêm placas e emaranhados em pacientes com AD, embora degeneração leve de
células ciliadas, processos neuronais, e células do gânglio da espiral na membrana basal da cóclea foi reportado (253,
254). No entanto, ambas as placas e emaranhados foram encontrados em muitos componentes principais das vias
auditivas centrais. Especificamente, Ohm e Braak relatada pela primeira vez em 1989, que a formação de placa
considerável pode ser encontrado no núcleo central e o núcleo dorsomedial do colículo inferior, e a um grau menor, nas
camadas profundas do córtex dorsal do colículo inferior no mesencéfalo entre todos os pacientes com DA confirmados.
Além disso, NFTs foram ocasionalmente encontrados no núcleo coclear dorsal, a região periolivary, o núcleo ventral do
lemniscus lateral do tronco cerebral, e no núcleo central do colículo inferior no mesencéfalo (162). A presença de placas e
emaranhados no colículo inferior foi confirmada mais tarde (254). É importante notar que estas alterações patológicas
foram detectados em pacientes com DA avançados. Além disso, placas senis e emaranhados neurofibrilares foram
encontrados no núcleo geniculado médio do tálamo, assim como o auditivo primário e córtices de associação auditivas
para todos os pacientes examinados AD (254). Embora déficits de perda auditiva neurossensorial e auditivo central foram
relatados em pacientes com DA, ele continua a ser estudado se a presença de AD patologias nas vias auditivas centrais
estão relacionados à perda auditiva nesses adultos. Além disso, se as patologias podem estar presentes em pacientes
com AD pré-sintomáticos com perda auditiva e, assim, contribuir para a sua deficiência auditiva não tenha ainda sido
investigado.
IV-4. Genética
influências genéticas têm sido considerados a desempenhar um papel importante no desenvolvimento de perda auditiva relacionada à
idade (255). Por exemplo, os dados de um estudo comparativo da acuidade auditiva para 179 monozigóticos e 150 pares de gémeos
dizigóticos adultos variando em idade de 52 a 60 anos, submetidos a modelagem biométrico mostrou que 65-70% da variância nas
gamas de média e alta frequência poderia ser explicada por factores genéticos (256). Contudo. Apenas alguns estudos examinaram os
factores de risco do gene para a perda de audição relacionada com a idade, ou a presbiacusia. Até agora, apenas três genes, KCNQ4 ( que
codifica um canal de potássio dependentes da voltagem), NAT2
(N-acetiltransferase), e GRM7 ( glutamato do receptor metabotrophic 7) são considerados genes de susceptibilidade para
presbiacusia que foram verificados por estudos em pelo menos duas populações diferentes (257-260). Se as pessoas que
transportam alelos de risco desses genes para

presbiacusia seriam mais suscetíveis ao desenvolvimento da AD ainda não foi investigado. No entanto, um estudo de base
populacional recente de adultos mais velhos (85 anos ou acima) descobriram que seis indivíduos com o APOE ε 4/4 genótipo
apresentaram os maiores níveis de perda auditiva, aqueles com a APOE ε 3/4 ou ε 2/4 genótipo apresentaram níveis
intermédios da perda de audição, e aqueles sem o APOE ε 4 alelo apresentou os menores níveis de perda de audição (261).
Além disso, no presente estudo o APOE ε 4 alelo foi associada com um 2,0 vezes o risco aumentado de deficiência auditiva em
comparação com aqueles sem o APOE ε 4 alelo, sugerindo que o
APOE ε 4 alelo contribui para o desenvolvimento de perda auditiva relacionada à idade. Enquanto o APOE ε 4 alelo também é o
mais forte fator de risco genético para o desenvolvimento de AD, será importante analisar se uma combinação de perda
auditiva e APOE ε 4 poderia prever a conversão para AD para idosos com cognição normal, mas algum nível de perda auditiva
na linha de base.
IV-5. Neuroimagem e Neurofisiologia
Potenciais evocados auditivos (PEA) são comumente utilizados para avaliar a integridade de neurofisiológicos
ascendente via auditiva e o córtex auditivo primário. PEA incluem respostas auditivas do tronco cerebral (ABRs), que
consiste de cinco ondas (I-V) gerados pela porção periférica do nervo craniano VIII, a porção central do nervo craniano
VIII, núcleo coclear, complexo olivar superior / lemnisco lateral, e colículo inferior , respectivamente. PEA também
incluem respostas de média latência (MLR), que são as primeiras respostas auditivas corticais e geralmente ocorrem
em 30 a 50 ms após o início do estímulo com P30 e P50 indicando os dois picos principais de potenciais evocados. O
terceiro tipo de PEA ocorre tipicamente na gama longa latência, assim chamados respostas tardias de latência (LLRs)
e eles também medir funções do córtex auditivo e os córtices associados. O pico P1 ocorre em 100 ms após o início do
estímulo; outros LLRs incluem P2, P3, assim como N1, que ocorre entre P1 e P2.
Em adultos mais velhos, a amplitude ea latência destes AEPs são altamente influenciados pela complexidade dos sinais
sonoros, bem como o grau de perda que cada indivíduo tem de ouvir. Para os adultos mais velhos, com ou sem perda auditiva,
as latências P1 e N1 estão atrasadas em comparação com jovens adultos com audição normal (262). Além disso, o atraso de
latência N1 estava ausente quando foi utilizado um sinal sonoro mais simples; e os atrasos de latência para tanto P1 e N1
estavam ausentes em uma taxa mais lenta de apresentação de som, mas ampliada a uma taxa mais rápida de apresentação de
som (262), demonstrando as inter-relações complexas entre a função do sistema auditivo central e do grau de som
complexidade. Os efeitos do envelhecimento e perda auditiva em ABRs têm sido amplamente inconsistente (263),
possivelmente devido às variações na escolha dos estímulos sonoros e a definição de perda auditiva. No entanto, a perda
auditiva relacionada à idade está associada a uma diminuição da amplitude e atrasos na latência de todas as ondas em ABRs
(264). Poucos estudos até agora parecia em como o AERs são afetados em pessoas com ambos perda AD e audição ou
pessoas com perda e geneticamente em risco audição para AD. Um estudo clínico recente de 53 doentes mostraram que MCI
um índice combinando retardada latências e amplitudes de AERs com CSF A reduziu β níveis atingidos valores mais elevados de
sensibilidade e especificidade na discriminação entre os conversores AD e MCI pacientes estáveis, relativamente ao uso
separado de CSF Um β níveis e AERs (265). Estudos mais sistemáticos de AERs em pacientes com DA ou pacientes em risco
de AD em combinação com outros AD-

biomarcadores relacionados, semelhantes aos discutidos nas seções olfativas e visuais, pode ser útil para
avaliar as relações entre perda auditiva, AERs e AD.
Estudos de neuroimagem funcional e estrutural ofereceram alguns insights importantes sobre a perda e função cognitiva audição
em adultos mais velhos. Por exemplo, o grau de perda de audição tem sido associado com diminuições nos sinais de
ressonância magnética em todos os principais componentes neurais ao longo da via ascendente auditivo, incluindo o córtex
auditivo primário, bem como a diminuição do volume de matéria cinzenta do córtex auditivo primário (266). Outros estudos de
neuroimagiologia demonstraram um recrutamento de compensação de regiões frontal e temporoparietal córtex para manter o
processamento da fala auditivo em adultos mais velhos (267), e este padrão de compensação neural pode explicar a
preservação geral de compreensão da linguagem que é visto mesmo em indivíduos com doença avançada demência (268). A
carga cognitiva induzida pela perda auditiva poderia, portanto, resultar em uma piscina menor de recursos que estão disponíveis
para outras tarefas cognitivas (269) com o consequente esgotamento da reserva cognitiva e expressão anterior do
sintomatologia demência. Tal hipótese é geralmente consistente com estudos transversais e longitudinais demonstrando que a
perda maior audiência está principalmente associada com pior desempenho nesses testes cognitivos (verbais e não-verbais)
que seriam esperadas para esmagar os recursos disponíveis (por exemplo, testes de memória e executivo função) em vez de
testes cognitivos focada em tarefas aceleraram menos complexas (244, 270, 271). Enquanto nós ainda não sabemos se este
mecanismo proposto pode estar subjacente a ligação entre a perda auditiva eo desenvolvimento futuro deficiências cognitivas
em pacientes com risco para a DA, mais estudos para determinar o impacto de reabilitar a função auditiva em idosos com perda
auditiva em sua perspectiva de longo prazo da função cognitiva pode fornecer informações importantes sobre a importância de
restaurar ou manter a função auditiva em retardar a demência. Além disso, pode ser de grande valor para estudar o modo como
as vias auditivas e as áreas corticais de nível mais elevado associado são afectadas em pacientes com DA ou pessoas idosas
geneticamente em risco para a AD, utilizando ressonância magnética, MRI estrutural, bem como tecnologias de imagem PET
especificamente concebido para a AD estudos.
IV-6. Celulares mecanismos e sistemas modelo
alterações, até agora, apenas um estudo examinou PEA em ratinhos que transportam mutado amilóide humano proteína
precursora e presenilina-1 transgenes (272). Curiosamente, a PEA na gama de média latência, que são indicativas da
função cortical auditivo primário, são os mais afectados nestes ratinhos transgénicos; e estas alterações estão associadas
com o aparecimento de um β patologia no córtex auditivo primário. No entanto, os efeitos sobre a audição destes ratinhos
transgénicos não foram examinados neste estudo. análise sistemática futuro da estrutura e função do sistema auditivo em
modelos transgênicos AD-relevante pode ser útil para decifrar a relevância da AD patologias em perda auditiva relacionada
à idade em adultos mais velhos.
IV-7. Direções de pesquisa-chave
1. A prevalência de perda auditiva em pacientes com AD é desconhecida. se periférica

e disfunções auditivas centrais são promissores biomarcadores de eventos fisiopatológicos iniciais da AD continua a
ser testado. Estudos prospectivos, começando com indivíduos cognitivamente normais que são então seguidos até que
a conversão para o AD sintomática em ambos os ambientes clínicos e ao nível da população, são necessários para

caracterizar e demonstrar a utilidade clínica de disfunção auditivo periférico e central, incluindo a sua
sensibilidade e especificidade para prever a progressão de deficicias cognitivas em AD, quer
isoladamente ou em combinação com genético, neurofisiológicos, neuroimagens, ou outros
biomarcadores.
2. são necessários estudos de intervenção de ouvir o tratamento de reabilitação na cognição e demência para
avaliar definitivamente a relação entre perda auditiva e AD.
3. estudos sobre os mecanismos em humanos e organismos modelo são necessários para determinar
se algumas das disfunções auditivas em adultos mais velhos cognitivamente normais pode ser causada por
processos neurodegenerativos e neuroplásticas relacionadas com a patologia.
Sistemas de Motor V. em Envelhecimento e AD
V-1. Resumo dos principais resultados
1. comprometimento motor é altamente prevalente em adultos mais velhos.
2. Muitos piramidal e extrapiramidal (ou parkinsoniana) deficiências motoras afetar uma

porção substancial de pacientes com DA, mesmo numa fase precoce da doença, e piorar
progressivamente juntamente com disfunção cognitiva.
3. comprometimento motor podem preceder o início de comprometimento cognitivo em AD por um
década e mais.
4. AD patologia pode ser encontrado em neurônios motores das vias motoras piramidal e
em vias motoras extrapiramidais em pacientes com DA, bem como em alguns idosos cognitivamente
intactas; a presença de patologia em núcleos monoamingicos, incluindo o locus coeruleus e substantia
nigra, correlaciona-se com a presença de alguns sinais motores.
5. Um certo número de genes ( p16, IL-18, da COMT) têm sido associados com alterações na
função motora em adultos mais velhos não dementes; e os genes de risco para DA, PS1 e
APOE ε 4, tem sido associada com vários sintomas motores em AD.
6. Em adultos saudáveis mais velhos, o córtex motor primário exibe hypoexcitability; Considerando que, em pacientes com
AD, o córtex motor primário exibe hiperexcitabilidade.

7. Muitos caminhos celulares e moleculares envolvidos no envelhecimento e longevidade têm sido
implicado tanto na DA e DP, sugerindo uma convergência das vias para direccionamento
terapêutico.
8. Em modelos transgénicos de AD, a sobre-express dos genes envolvidos na patologia da DA ( PS1, APP, UMA β, tau,
e APOE) está associada com importantes dos neurónios motores deficiências a nível celular e comportamentais.
V-2. Estudos epidemiológicos e clínicos
Estimou-se que com a idade de 80 anos até 50% dos adultos mais idosos podem ter algum elemento de
enfraquecimento motor (273). Embora as relações entre muitas destas funções motoras e AD não foram totalmente
investigados, um estudo recente sugere que tanto o

nível e a taxa de declínio da força de preensão em adultos mais velhos estão associados com um risco aumentado para
o desenvolvimento de AD, semelhante aos sinais parkinsonianos (4, 274). Além disso, estudos relataram que os adultos
mais velhos com MCI amnéstico mostrou pior desempenho em factores que reflectem ritmicidade e variabilidade da
marcha em comparação com os adultos mais velhos com não-amnésica MCI ou controlos saudáveis mais velhos
(275-277). Além disso, alterações proeminentes e distintos de ambos os movimentos simples e complexos oculares têm
sido relatados em pacientes com AD (278, 279) e pode ser usada para diferenciar o síndrome clínico na DA de outros
tipos de demência, bem como para prever a patologia subjacente ( 280). Dedo velocidade batendo também tem sido
demonstrado para diminuir após o aparecimento de demência (281, 282).
Devido à sua relevância para PD, funções motoras extrapiramidais têm sido extensivamente estudadas. Numa população comunidade de
adultos mais velhos, a prevalência da disfunção motora do tipo parkinsoniano é bastante elevado, que se estima ser cerca de 15% para as
pessoas de 65 a 74 anos de idade, 30% para os homens com 75 a 84, e 50% para os 85 e mais velho (283), e estão associados com risco
de deficiência (284). Embora muitas dessas síndromes motoras e sinais foram descritos em várias populações AD, para esta revisão, vamos
concentrar naqueles que são os mais comumente de interesse na prática clínica e gestão de AD, bem como sendo de valor potencial para o
que eles podem conte-nos sobre a biologia da própria AD. Por exemplo, em um estudo populacional (282), sete medidas motor (presente ou
ausente) foram avaliadas: bradicinesia, tremor de repouso, rigidez dos membros, aumento, tom axial, desvio de marcha e postura do normal
e uma medida agregada denominada “parkinsonismo” (definida como a presença de sinais entre 2/3 tremor de repouso, rigidez dos
membros ou bradicinesia). Usando esta abordagem, a marcha e alterações posturais, de qualquer tipo estavam presentes em cerca de 50%
entre as pessoas com demência (todos os tipos combinados), e o parkinsonismo clássica estava presente em cerca de 12% de pacientes
com demência. Além disso, entre as pessoas da comunidade habitação com AD, sinais parkinsonianos são um importante preditor de
mortalidade (285). Porque sinais motores, em particular alteração da marcha, pode ser comum em non-Alzheimer demências (vascular,
demência com corpos de Lewy, e PD com demência) em comparação com AD (5, 7, 286), estes resultados podem ser utilizados para
moldar a gáspea limites de prevalência para a identificação de sinais motores em pacientes com demência na prática geral. Estimativas
mais específicos para sinais motores em AD têm sido relatados em uma amostra populacional de idosos residentes em New York City.
sinais motores, avaliada utilizando um Disease Rating Scale modificada do Reino Parkinson (UPDRS) (287), estavam presentes em 18,5%
dos pacientes com DA octogenários no primeiro diagnóstico. Os sinais foram predominantes nos domínios da postura / marcha (combinado
no estudo) (11%), bradicinesia (6%), discurso / expressão facial (5%) e rigidez (5%). De notar que este foi um estudo prospectivo
começando com os participantes com deficiência não cognitivamente. Cerca de 12% destes voluntários normais foram observados para ter
sinais motores. Além disso, depois de um período de seguimento de 3,6 anos, os sinais motores aumentar geral (22%) em pacientes com
DA. A proporção relativa destes sinais manteve-se a mesma em todo o estudo longitudinal sugerindo que estes sinais estão presentes ou
desenvolver AD antes começa e são progressiva. Outros têm demonstrado em estudos prospectivos de voluntários idosos inicialmente
cognitivamente intactas que sinais motores, e em particular a velocidade de marcha, são susceptíveis de mudança anos antes da
manifestação dos sintomas de DA (4, 281, 282, 288, 289). Um estudo recente longitudinal examinando sinais motores em adultos saudáveis
inicialmente cognitivamente observado o aparecimento de taxas aceleradas de declínio motor (velocidade de marcha desaceleração) doze
anos que precedem a 288, 289). Um estudo recente longitudinal examinando sinais motores em adultos saudáveis inicialmente
cognitivamente observado o aparecimento de taxas aceleradas de declínio motor (velocidade de marcha desaceleração) doze anos que
precedem a 288, 289). Um estudo recente longitudinal examinando sinais motores em adultos saudáveis inicialmente cognitivamente
observado o aparecimento de taxas aceleradas de declínio motor (velocidade de marcha desaceleração) doze anos que precedem a

surgimento de MCI, e desaceleração da velocidade de punção manual ou perto do momento em que foi observado comprometimento
cognitivo (281). Embora outros sinais parkinsonianos tais como tremor (290,
291), mioclonia (292), e fraqueza muscular (293) também tem sido associada com AD, o tempo destas alterações a motor
em relação ao comprometimento cognitivo não têm sido amplamente estudados.
-se demência podem influenciar indiretamente a função motora. Durante cognitivo-motoras paradigmas “dupla tasking”, que
exigem os participantes a andar e executar uma tarefa interferência secundário (294), o desempenho do motor pode ser
comprometida. A vantagem de usar a abordagem dual-tarefa é que as demandas de atenção são experimentalmente
manipulado. Tem sido relatado que a alocação de atenção para tarefas simultâneas e concorrentes depende de processos
executivos que são responsáveis pelo controle cortical de locomoção, e as regiões subcorticais frontais são especialmente
vulneráveis aos efeitos da doença vascular em envelhecimento (295,
296). Por isso, é possível fazer inferências sobre o efeito causal de recursos de atenção em marcha e desempenho de
mobilidade (295). Se a formação cognitiva também pode melhorar a função do motor continua a ser uma área importante para
a investigação adicional.
V-3. Estudos neuropatológicos

UMA β deposição e emaranhados neurofibrilares têm sido amplamente relatado para ser encontrados em
muitas áreas corticais, incluindo o córtex motor primário e áreas motoras suplementares (273), não apenas em
pacientes com AD (166), mas também em adultos mais velhos cognitivamente intactas (297). No entanto, não
é claro o grau em que estes marcadores patológicos afectar directamente a função e comportamentos motores
associados mediados através dos neurónios motores nessas regiões do cérebro. É também importante notar
que, para uma série de doenças degenerativas de neurónios motores, tais como esclerose amiotrófica lateral
(ALS), paralisia supranuclear progressiva (PSP), degeneração córtico-basal (CBGD), e demência de Lewy
(LBD), um fardo de AD patologias é bastante comum em áreas motoras corticais (297),
Pela via do motor extrapiramidal, a presença de patologia parece ser predominantemente na região do mesencéfalo substantia
nigra (SN), embora a degeneração progressiva e precoce está também presente em outros neurónios de monoamina, tais como
o locus coeruleus (LC) (298). Um estudo anterior examinados secções de gânglios da base, núcleo subtalâmico, e SN para NFT
e tópicos neuropil (TNP) e no SN para números neuronais em doentes com AD (299). Embora NFT e NPT estavam presentes
em todas essas regiões em pacientes com DA, eles foram mais prevalentes e em densidades mais altas na região do SN. Além
disso, os números de emaranhados neurofibrilares e NPTs no SN foram positivamente correlacionados com rigidez, tremor,
bradicinesia e nestes pacientes com AD, sem a presença concomitante de corpos de Lewy. Não houve correlação entre os
emaranhados neurofibrilares e NPTs nos gânglios basais ou núcleo subtalâmico e sinais extrapiramidais em AD. Mais
recentemente, um estudo de 86 casos de Pedidos estudo religioso também informou que, em geral 78% dos idosos com ou sem
demência tinham patologias NFT no SN, independentemente do estado de demência (300), e as patologias SN foram
especificamente correlacionada com sinais motores relacionados com um conjunto de sinais de marcha, equilíbrio e postura
(que derivam de uma cadeira, baralhar marcha, bradicinesia corpo, transformando, postura e postural

estabilidade). Mas nenhum dos sinais motores foram associados com medidas de carga amilóide, infartos, ou corpos
de Lewy. A presença de AD patologias em ambos medial e lateral do SN sugere que a via dopaminérgica aferentes
para o putamen e para o núcleo caudado do gânglio basal / estriado pode tanto ser afectada. No entanto, o significado
desta associação clínico-patológico podem ser confundidos pela presença de várias patologias em pacientes com DA.
A presença de agregados SN alfa-sinucleína e perda neuronal SN pode interferir com a correlação entre AD patologia
NFT com deficiências motoras extrapyrimadal porque o sinucleinopatia SN e perda neuronal também se correlacionam
fortemente com estes sinais motores (301). Vários estudos recentes sugerem que uma série de neuropatologias
comuns, incluindo sinucleína nigral e perda neuronal, patologias vasculares cerebrais, e a patologia, podem todos
contribuir para separar a gravidade de parkinsonismo em adultos mais velhos, com e sem demência (273, 302). Mais
pesquisas podem, assim, ser necessário dissecar as diferenças nas contribuições desses neuropatologias comuns
para o motor da tarde-vida e deficiências cognitivas.
Embora o AD / patologia NFT em outras regiões do cérebro extrapiramidais não está fortemente associada com as deficiências
motoras extrapiramidais, outros tipos de alterações neuropatológicas em regiões motoras não-SN foram implicados nos sinais
motores extrapiramidais em AD. Os primeiros estudos sobre a neuroquímica dos sinais motores em AD sugeriu que havia défices
em sistemas monoaminérgicos, tal como avaliado por LCR em doentes que desenvolveram AD sinais extrapiramidais (303) ou
mioclonia (304). Além disso, patologias da substância branca podem desempenhar um papel importante em sinais motores com AD.
patologias da substância branca geralmente incluem mielina palidez, diminuição axónios, sangue-cérebro ruptura da barreira,
espongiose, e espaços perivasculares dilatadas (305). Embora essas mudanças não são considerados parte do espectro de
patologia clássico AD, eles são, contudo, muito comum com o envelhecimento (306), e não foram contabilizados na maioria dos
estudos pós-mortem de AD. No entanto, estas alterações de substância branca são comumente encontrados em regiões por onde o
trato córtico atravessa, e têm sido consistentemente associada com a mudança de motor e, portanto, provavelmente desempenham
um papel significativo em pacientes com DA mais velhos com a marcha ou generalizada desaceleração (307-309).
V-4. Genética
Dois estudos, em 2007, ofereceu evidências sugerindo fatores genéticos que afetam a função física, em particular a velocidade da
marcha, em adultos mais velhos. Um dos estudos examinou 938 adultos mais velhos e descobriram que um único polimorfismo de
nucleótido (SNP) da região genética que codifica a p16 INK4a, uma proteína importante para regular a senescência celular,
envelhecimento e supressão do tumor, foi associada com a velocidade de marcha reduzida e a função física (310). Um outro estudo,
por outro lado, identificou um SNP no gene da pró-inflamatória citocina interleucina-18 (IL-18) foi associada com uma melhor
velocidade de locomoção depois de examinar 1.671 adultos mais velhos a partir de dois estudos (311). Mais recentemente, o Met 158 / Val
158 alelo no gene da COMT, que tem sido implicado na regulação de processos cognitivos e regulação tónico a libertação de dopamina
no corpo estriado, também foi mostrado estar associado com a velocidade de marcha mais rápida com base em um estudo de 278
adultos mais velhos não dementes (312). No entanto, se qualquer um desses factores genéticos podem estar relacionadas com as
mudanças de velocidade de marcha associados com AD não foi investigada.

A descoberta de variantes genéticas de AD tem em forma ainda mais o reconhecimento e compreensão de sinais motores
associados com AD (313). Uma revisão recente do fenótipo clínico de nove famílias com DA de início precoce provocada por
diferentes mutaes da presenilina 1 ponto, mostraram que alguns destes casos foram frequentemente associada a vários síndromes
motoras incluindo paraparesia esptica, Parkinsonismo, e mioclonia (314). A ligação genética claro para AD nestas variantes de início
precoce autossômicas dominantes apresenta um dos argumentos mais fortes que os sinais do motor pode ser uma parte do fenótipo
clínico fundamental de AD, em vez de um fenômeno secundário simplesmente associada ao envelhecimento comum do sistema
nervoso. Em outro estudo em adultos mais velhos residentes na comunidade, um aumento na taxa de declínio motor foi associada
com a presença de pelo menos uma cópia da APOE ε 4 alelo, e esta associação parece aumentar com a idade (13). À medida que
mais factores de risco genético tem sido associada com AD, será importante para determinar se qualquer um destes genes de risco
AD recentemente identificados podem estar associados com deficiência motora em AD. Além disso, embora a maioria dos estudos
genéticos foram predominantemente focado na velocidade da marcha, uma análise mais aprofundada sobre a associação desses
fatores de risco genéticos com outros tipos de deficiência motora em envelhecimento e AD podem ser necessários para ganhar uma
compreensão mais completa das associações genéticas entre disfunção motora, envelhecimento, e AD.
V-5. Neuroimagem e Neurofisiologia
estimulação transcraniana magnética é uma ferramenta poderosa, não invasiva para interromper a atividade neural em regiões
cerebrais focais, mesmo repetitivo, permitindo assim a avaliação da actividade cerebral na forma de potenciais evocados numa
escala mili-segundo (315). Em adultos saudáveis mais velhos, as exposições córtex motor primário reduzida amplitudes dos
potenciais evocados a um estado de repouso, mas preservou limiar de excitação quando comparados com os adultos jovens
(316). Para pacientes com AD, o córtex motor primário tornou-se hiper-excitável como o limiar para a excitação foi
significativamente mais baixa do que em adultos idosos saudáveis, enquanto que a amplitude e a latência permaneceu largamente
comparável (317). Contudo, esta hiperexcitabilidade era improvável devido a disfunção dos circuitos colinérgicos intracorticais
inibidoras porque a rivastigmina inibidor cholinersterase falhou para inverter a hiperexcitabilidade (317). Estudos futuros que irão
determinar se AD pré-clínico, os pacientes MCI, e as pessoas geneticamente em risco de AD tem hiperexcitabilidade no córtex
motor primário como um biomarcador candidato para AD patogênese.
Neuroimaging, tanto estrutural como funcional, estudos têm demonstrado ser útil na avaliação de alterações do cérebro
associadas com anormalidades oculomotores específicos em envelhecimento e doenças neurodegenerativas (318, 319). No
entanto, porque a maioria dos instrumentos de neuroimagem atuais não são portáteis, e os artefatos relacionados com o
movimento degradar a resolução dessas técnicas de imagem, neuroimagem funcional não pode ser executada quando os
indivíduos estão andando ou ter movimentos involuntários anormais. Vários estudos de neuroimagem achar que a mudança
substância branca pode ser um reflexo tanto da lesão vascular e degeneração secundária da patologia AD cortical (320-322),
complementando série de autópsias de base populacional, que mostraram que a co-existência de AD e doença vascular a ser a
regra , e não a excepção (323, 324). Contudo, como essas assinaturas de neuroimagem podem mudar em pessoas em risco
para os pacientes ou AD permanece em grande parte desconhecido. Existe uma relação clara entre o branco assunto mudança
hiperintensidade na ressonância magnética geralmente atribuída a doença isquémica de pequenos vasos e a taxa de
desaceleração do motor e cognitivo sobre

tempo (308). Mais estudos utilizando imagens pode ser útil para identificar a doença vascular generalizada e seu papel
concomitante na mudança do motor em AD também.

V-6. Celulares mecanismos e sistemas modelo
Envelhecimento do sistema motor em organismos modelo tem focado principalmente na SN no contexto da relevância para PD. Tal
como acontece com AD, o envelhecimento é o maior factor de risco para o desenvolvimento e progressão da PD (325). Muitos
mecanismos celulares vulgarmente implicadas no processo de envelhecimento, incluindo a disfunção mitocondrial, declínios
relacionadas com a idade na atividade de proteossomas, a desregulação do ciclo celular por histona desacetilases tais como
SIRTUINAS, redução da eficiência de chaperones, reciclagem autophagic desequilibrada, mudanças na inflamação, alteradas e
complementar a activação da microglia, resposta diminuída para factores neurotróficos, acumulação progressiva de ferro no cérebro
com a idade, a desregulação da via de sinalização de insulina que afecta a longevidade, bem como a deposição relacionada com a
idade de α-
sinucleína, foram todas ligadas a patogênese da PD (325). Alguns destes percursos envelhecimento também têm sido
associadas com a patogénese da DA, o que sugere a existência de vários mecanismos celulares subjacentes comuns AD
e de DP para os idosos.
Curiosamente, os efeitos da AD patologias em função do neurônio motor foram relatados para os modelos AD transgênicos por uma série
de estudos. Os ratinhos transgénicos que expressam variantes PS1 mutantes mostraram os défices motores significativas, tal como avaliado
por potenciais de acção muscular e rotorod testes de funcionamento (326). Em ratinhos transgénicos que sobre-expressam quer humana
quatro repetição tau,
diversificada humano mutante tau isoformas que causam demência fronto-temporal, ou várias humano APP ou A β mutantes,
axonopatia significativo e prejuízos na desempenho do motor, tais como uma curta feixe, suspensão aperto invertida, ou fixao
dos membros posteriores, têm sido relatados em vários estudos (327). Além disso, em ratinhos que sobre-expressam o
humano APOE ε 4 proteína na medula espinhal e cérebro, os neurónios desenvolvido um defeitos axonopatia e
sensório-motores dependentes de grave em geral, tais como a actividade locomotora reduzida e incapacidade de natação
(327). Juntos, estes resultados todos apoiar a possibilidade de que deficiências motoras observadas em pacientes com DA ou
pessoas geneticamente em risco de AD pode ser atribuído a patologia subjacente, e também que outros do que a colinérgicos
sistemas podem participar nestas disfunções degenerativas. serão necessários futuros estudos para avaliar se os tratamentos
que são desenvolvidas para prevenir ou menores níveis de patologia iria melhorar ou prevenir novas quedas da função motora,
bem como atraso cognitivo.

V-7. Direções de pesquisa-chave
1. As contribuições relativas dos sistemas de motor, em particular a patologia em

regiões do córtex motor, para testes neuropsicológicos que sondam ambas as funções motoras e cognitivas
piramidais e que compreendem parte do diagnóstico clínico de AD continuam a ser combatidos.
2. Estudos prospectivos, começando com sujeitos normais cognitivamente seguido até
conversão de demência, e autópsia tanto em contextos clínicos e ao nível da população, são

necessários para caracterizar e demonstrar a utilidade clínica de combinar a motor com mudanças
funcionais genética, neurofisiológicos,

neuroimagem, ou outros biomarcadores para identificar indivíduos em risco e caracterizar o
progresso de comprometimento cognitivo e motor na AD.

3. estudos mecanicistas, em ambos os seres humanos e organismos modelo, são necessários para
compreender a relação etiológica entre disfunção cognitiva e motora em AD.
4. Estudos de intervenção pode ser útil para avaliar se melhorar as funções motoras da população AD
pré-clínica irá atrasar ou reverter o declínio cognitivo.
VII. Discussão
Nesta seção, apresentamos uma estrutura conceitual para conectar disfunções nos sistemas sensoriais e motores com AD
(ver figura), incluindo um breve resumo das provas de apoio. Em seguida, abordamos três grandes preocupações sobre o
valor diagnóstico e etiológica das disfunções sensoriais e motoras para a patogênese da AD e propor uma série de
hipóteses testáveis para pesquisas futuras. Com a ênfase atual da pesquisa AD na fase de doença pré-clínica e relação
custo-eficácia, argumentamos que uma compreensão mais profunda das alterações sensoriais e motoras que ocorrem no
contexto de AD oferecer um caminho viável para a frente para a detecção precoce da AD e para intervenções terapêuticas
para melhorar a qualidade de vida dos pacientes com dA.

As manifestações cognitivas e comportamentais da AD definir a história natural da doença clínica. A história natural das
alterações moleculares e celulares causadas por AD, tal como a acumulação e a agregação de proteínas e mudanças no
número de sináptica e plasticidade, permanecem sob intensa investigação (196, 328). Estes esforços têm aumentado
enormemente nossa compreensão dos eventos patológicos e clínicos da AD. No entanto, decepcionantes resultados de
recentes ensaios terapêuticos em fase de demência indicam que uma compreensão mais profunda é necessária para reduzir
a carga de AD. As recentes revisões dos critérios clínicos e revisões propostas dos critérios patológicos para o diagnóstico
da AD refletir uma apreciação que AD desenvolve ao longo de décadas e que suas diversas manifestações clínicas são uma
fase posterior, representa apenas uma fracção da duração da doença total (9, 329, 330). Atualmente, desembaraçar
alterações devido ao processo de envelhecimento e a patogênese da AD pré-clínico é muito desafiador.
Tal como resumido nas secções anteriores, uma ampla gama de sistemas sensoriais e motores são
vulgarmente prejudicada na velhice. Além disso, muitos déficits em olfativo, auditivo, sistemas visual, e
motoras pressagiar ou aparecer concomitantemente aos sintomas cognitivos que atualmente definem o
quadro clínico da AD. Em particular, para a maioria dos sistemas neurais examinada, um design
casocontrole revelou diferenças significativas entre os indivíduos jovens e idosos ou pacientes com AD
em relação aos controlos. Em estudos longitudinais citadas anteriormente, as diferenças significativas em
indivíduos olfativas e auditivas desempenho separados que se converteram para a fase de demência de
DA a partir de indivíduos que não o fizeram.

De uma perspectiva neural sistema integrado sensorial, motor e sistemas cognitivos fornecer os meios para o
organismo de perceber e responder ao seu ambiente, ou seja, os déficits em qualquer um desses componentes
pode levar a função prejudicada ao nível clínico / comportamental. Processar a entrada sensorial e a geração de
saída do motor encontram-se entre os mais funções fundamentais do sistema neuronal de mamíferos. Organismos
experimentar seu ambiente através de suas vias neurais sensoriais e sistemas motores fornecem os meios pelos
quais os organismos respostas comportamentais manifestam a estes estímulos. O componente cognitivo destes
sistemas neurais processa a entrada sensorial entrada transmitido pelos órgãos terminais sensoriais, e, em
seguida, formula e dirige as respostas através da regulação especificamente as vias neurais do motor. Além do
que, além do mais, o componente cognitiva também pode modular as vias neurais sensoriais para refinar a entrada
sensorial através de mecanismos de regulação de cima para baixo (331-335). As interligações entre as vias
neurais sensoriais, cognitivas, motoras e sugerem que, quando uma via neural é prejudicada, a função dos outros
sistemas neurais serão alterados também. Por exemplo, uma deficiência em uma via sensorial pode reduzir a
qualidade de entrada recebida pelo domínio cognitivo comprometendo assim a função cognitiva, por exemplo, a
função do hipocampo (336-339); uma deficiência no domínio cognitivo poderia reduzir o seu efeito modulador
sobre a via sensorial, bem como diminuem o seu controlo de geração de saída do motor, levando a ambas as
respostas sensoriais alteradas e padrões de saída do motor; Dada esta interdependência dos sensorial, motor e
sistemas cognitivos, alterações na função sensorial ou motora podem causar ou refletir déficits sutis nos processos
cognitivos antes da progressão para mais severas condições de comprometimento cognitivo. Assim, o tratamento
eficaz de qualquer um desses sistemas neurais pode diminuir a carga global de doenças relacionadas com a
idade, tais como a AD.
A natureza elementar das redes neurais que fundamentam a percepção sensorial e de saída do motor tem motivado
pesquisadores a desenvolver ferramentas poderosas para interrogar a sua função, alguns dos quais foram recentemente
padronizados como a caixa de ferramentas NIH (340). Quando os instrumentos para medição da função sensorial e motor foram
aplicadas a indivíduos ou aqueles com AD iminente ou clinicamente diagnosticada envelhecimento, uma prova importante de
disfunção do sistema neural emergiu a partir de cada modalidade sensorial e o sistema motor. Funcionalmente, comprometer os
sistemas sensoriais e motores observados em indivíduos envelhecimento diminui a sua qualidade de vida e aumenta o risco de
comorbidades adicionais, tais como quedas. Felizmente, uma série de reabilitação ou de intervenção estratégias para a visão,
audição, e função motora foram desenvolvidos para melhorar os declínios em alguns dos sistemas sensoriais e motores para
adultos mais velhos. Estas estratégias dar a oportunidade de abordar a questão de se tratar estes declínios sensoriais ou
motoras relacionadas com a idade iria prevenir ou reduzir a progressão da AD.
Apesar do corpo coletivo de evidências de estudos epidemiológicos e clínicos reunidos nesta revisão e nossa
atual compreensão dos princípios que regem as conexões dos circuitos neurais, o papel dos sinais e mecanismos
sensoriais e motoras no diagnóstico e fisiopatologia da AD têm sido muito escassos para uma série de razões.
Discutimos três

principais preocupações sobre a importância da disfunção sensorial e motora na AD, e propor uma série de hipóteses
testáveis para promover futuras investigações para resolver os problemas.

A primeira grande preocupação decorre do fato de que uma disfunção motora ou sensorial não captura totalmente toda a população de
pacientes com DA, por exemplo, a questão de sensibilidade. Desde que a perda de memória e comprometimento cognitivo são as mudanças
funcionais mais comuns entre pacientes com DA, o ponto de vista canônico é que o anúncio começa com a degeneração do sistema
cognitivo. No entanto, alguns indivíduos com AD pré-clínico pode sintomas visuais primeiro manifestam, por exemplo PCA, perda, sensação
diminuída de cheiro, ou abrandamento da marcha audição; enquanto outros não apresentam com declínios sensoriais ou motoras antes do
início da perda de memória. À luz dos critérios de diagnóstico revistos para AD, onde visando deficiências cognitivas para o tratamento AD
pode ser considerada demasiado tarde, podemos considerar hipóteses alternativas sobre a relação entre disfunções e AD sensoriais e
motoras. Uma visão alternativa é que a DA é uma doença heterogênea, com muitos pontos de iniciação diferentes no sistema nervoso
central, muitas vezes com sinais clínicos iniciais nos domínios sensoriais e motoras. idosos normais cognitivamente com um determinado
tipo de disfunção motora ou sensorial podem representar um subgrupo distinto de indivíduos em risco de desenvolver AD. A metodologia
para sondar sistemas sensoriais e motores é mais sensível às mudanças, porque a nossa compreensão dos sistemas neurais subjacentes é
mais avançado. Para testar esta hipótese, um forte apoio foi fornecido pelo grupo de participantes do workshop para estudos sistemáticos
prospectivo de coorte para avaliar uma bateria de cuidadosamente escolhidos sensorial, motor e testes cognitivos para uma alimentação
saudável, população de meia idade com a idade para determinar o curso clínico e a composição dos primeiros disfunções sensoriais e
motoras entre aqueles que eventualmente desenvolver demência. O desenvolvimento e aperfeiçoamento de meios para quantificar declínios
funcionais motoras e sensoriais em nosso envelhecimento da população continua a ser um objectivo importante da pesquisa atual (340).
Estas medidas proporcionam investigadores ferramentas fiáveis para testar intervenções que podem reduzir o impacto da disfunção
sensorial e motora. Além disso, estas medidas podem proporcionar ao clínico a oportunidade de conselho e intervir de forma preventiva para
reduzir o impacto dos défices sensoriais e motores no desempenho ou as actividades da vida diária (AVD) cognitivo. O desenvolvimento e
aperfeiçoamento de meios para quantificar declínios funcionais motoras e sensoriais em nosso envelhecimento da população continua a ser
um objectivo importante da pesquisa atual (340). Estas medidas proporcionam investigadores ferramentas fiáveis para testar intervenções
que podem reduzir o impacto da disfunção sensorial e motora. Além disso, estas medidas podem proporcionar ao clínico a oportunidade de
conselho e intervir de forma preventiva para reduzir o impacto dos défices sensoriais e motores no desempenho ou as actividades da vida
diária (AVD) cognitivo. O desenvolvimento e aperfeiçoamento de meios para quantificar declínios funcionais motoras e sensoriais em nosso
envelhecimento da população continua a ser um objectivo importante da pesquisa atual (340). Estas medidas proporcionam investigadores
ferramentas fiáveis para testar intervenções que podem reduzir o impacto da disfunção sensorial e motora. Além disso, estas medidas podem proporcionar ao clínico a oportu
A segunda grande preocupação diz que as disfunções sensoriais ou motoras não são específicos para AD. Esta falta de especificidade
tenha longo minar a potencial utilidade destas alterações sensoriais ou motoras para servir como biomarcadores para a AD, especialmente
AD pré-clínico e pródromo. Como descrito acima nesta avaliação, uma série de disfunções motoras e sensoriais aumentar o risco de (ou
odds ratio) de desenvolver substancialmente AD. Além disso, tal como discutido na secção do sistema olfactivo, os resultados de uma série
de estudos recentes sugerem que a avaliação funcional dos sistemas neurais motoras e sensoriais pode proporcionar a precisão do
diagnóstico adicional de AD prodrómico quando acoplado com moleculares, biomarcadores genética, ou de imagiologia. O diagnóstico e
tratamento da AD pré-clínico é uma preocupação premente com as projeções atuais da incidência das doenças de Alzheimer ao longo dos
próximos várias décadas. metodologia corrente para visualizar a deposição de amilóide no cérebro (341), quantificar marcadores de
neurodegeneração no fluido espinal cerebral (342), e determinar a perda de volume no córtex (343) proporcionar meios independentes para
detectar a patogénese de AD em fase pré-clínica. No entanto, os indivíduos têm variações significativas para acomodar a carga patológico
da DA, e as correlações entre estes biomarcadores e falha do sistema neural concomitante não foram consistentes (344). Em outras
palavras, os indivíduos podem abrigar graus semelhantes de carga patológica com muito indivíduos têm variações significativas para
acomodar a carga patológico da DA, e as correlações entre estes biomarcadores e falha do sistema neural concomitante não foram
consistentes (344). Em outras palavras, os indivíduos podem abrigar graus semelhantes de carga patológica com muito indivíduos têm
variações significativas para acomodar a carga patológico da DA, e as correlações entre estes biomarcadores e falha do sistema neural
concomitante não foram consistentes (344). Em outras palavras, os indivíduos podem abrigar graus semelhantes de carga patológica com muito

diferentes estados funcionais. Esta variabilidade para os indivíduos para abrigar patologia assintomática implica que a
determinação da magnitude dos marcadores patológicos apenas não pode prever com precisão falha do sistema neural
iminente. medidas funcionais podem fornecer um meio para detectar falha do sistema neural iminente. Os esforços para
incluem avaliações sensoriais e motoras ter começado em coortes individuais, mas um exame destas medidas de sistemas
sensoriais e motores em grupos maiores de multi-centro, por exemplo, ADNI, o ADRC, ou as coortes dian, que proporcionam
a comparação com outros biomarcadores da AD patologia, terá energia suficiente para testar a hipótese de que os sinais
sensoriais e motores específicos na definição de uma tela biomarcador positiva prenuncia falha do sistema neural e
desenvolvimento de sintomas. Com uma validação adicional, medidas funcionais podia ser incorporada modelos de ensaios
clínicos para identificar indivíduos à beira da falha do sistema neural e monitorar a eficácia da intervenção terapêutica na
função de um sistema neural (345). marcadores funcionais motoras e sensoriais poderia ser acoplado com outros, e
biomarcadores de imagiologia de genética molecular para gerar um algoritmo para prever a conversão para a fase de MCI e a
fase de demência de Alzheimer (1).
A terceira grande preocupação reside nos padrões de distribuição de neuropatologia AD através sensorial, motor e vias neurais cognitivos.
Como discutido nas seções sensoriais e motoras anteriores, as distribuições de AD patologias não são consistentes em todas as vias
neurais sensoriais ou motoras. Por exemplo, enquanto patologias AD ter sido detectada na via periférica olfactiva, o olho, e as áreas de
associação visual, mesmo antes do início de disfunção cognitiva e na ausência de patologias nas regiões cerebrais cognitivos, que são
principalmente falta no via auditiva, especialmente a periferia, na fase precoce da dA. Além disso, pouco se sabe no nível humano se a
presença de AD patologias nas zonas sensoriais está associado com diminuições funcionais sensoriais. Em contraste, existe uma
correlação entre a presença de emaranhados neurofibrilares no córtex entorrinal e o hipocampo e a presença de disfunção cognitiva, em
todos os doentes com AD. Esta correlação clínico-patológico para o sistema cognitivo, juntamente com a relativa falta de evidência para
uma correlação clínico-patológica em humanos para os sistemas sensoriais e motores, tem, assim, muito defendiam a ideia de que sistema
cognitivo é o sistema neural mais vulneráveis da AD. No entanto, tal como apresentado nas secções olfato e visão, um número de estudos
em modelos animais demonstraram uma forte correlação entre a presença de patologias AD na via neural sensorial e as alterações
funcionais do sistema sensorial. Além disso, em sistemas de motores, os estudos mostraram que a presença de Esta correlação
clínico-patológico para o sistema cognitivo, juntamente com a relativa falta de evidência para uma correlação clínico-patológica em humanos
para os sistemas sensoriais e motores, tem, assim, muito defendiam a ideia de que sistema cognitivo é o sistema neural mais vulneráveis da
AD. No entanto, tal como apresentado nas secções olfato e visão, um número de estudos em modelos animais demonstraram uma forte
correlação entre a presença de patologias AD na via neural sensorial e as alterações funcionais do sistema sensorial. Além disso, em
sistemas de motores, os estudos mostraram que a presença de Esta correlação clínico-patológico para o sistema cognitivo, juntamente com
a relativa falta de evidência para uma correlação clínico-patológica em humanos para os sistemas sensoriais e motores, tem, assim, muito
defendiam a ideia de que sistema cognitivo é o sistema neural mais vulneráveis da AD. No entanto, tal como apresentado nas secções
olfato e visão, um número de estudos em modelos animais demonstraram uma forte correlação entre a presença de patologias AD na via
neural sensorial e as alterações funcionais do sistema sensorial. Além disso, em sistemas de motores, os estudos mostraram que a
presença de tem, portanto, muito defendiam a ideia de que sistema cognitivo é o sistema neural mais vulneráveis da AD. No entanto, tal
como apresentado nas secções olfato e visão, um número de estudos em modelos animais demonstraram uma forte correlação entre a
presença de patologias AD na via neural sensorial e as alterações funcionais do sistema sensorial. Além disso, em sistemas de motores, os estudos mostraram que a presenç
Para contemplar ainda mais como disfunções na via sensorial ou motora acabaria por evoluir para problemas cognitivos
como observado em todos os pacientes com DA, os participantes do workshop explorou duas possibilidades gerais. A
primeira hipótese era a de se o processo patológico AD iniciado em um sistema sensorial ou motor para cada indivíduo
poderia

eventualmente, propagar para outras regiões do cérebro, especialmente o córtex entorrinal e hipocampo. Clinicamente, a
evolução de défices cognitivos em doentes com AD e MCI sugere que a falha do sistema neural propaga através do cérebro,
como a doença progride, começando no córtex entorrinal e difusão através da formação do hipocampo em relação a outras
áreas corticais. Do ponto de vista patogénico, tem sido proposto que a doença é composta de duas etapas fundamentais: uma
fase de início onde a cascata patológica é inflamada e uma fase de propagação em que a cascata patolica se espalha para
infligir circuitos neurais adicionais, em última instância conduzem à falha do sistema neural (346 ). Esta opinião baseia-se na
série seminal caso patológico (347). Um exame completo desta hipótese exigirá experimentos em modelos animais baseados
em rede baseada em circuito ou. Por exemplo, um modelo de limitado tau superexpressão enriquecido no córtex entorrinal, e
demonstraram a propagação de tau patologia para as regiões distais do hipocampo na rede (59, 60, 348). Além disso, circuitos
sensorial ou motor neuronais vulneráveis pode ser um terreno fértil para testar hipóteses relacionadas com a iniciação e
propagação em modelos animais. Estes circuitos de oferecer uma multiplicidade de ferramentas experimentais para
subtilmente perturbando circuitos vulneráveis com genes de doenças e para analisar as consequências estruturais e
funcionais destas perturbações na rede neural olfactiva de ratinhos (37, 56). Uma abordagem de cultura de células
complementa estes na Vivo aproxima para investigar os mecanismos de propagação de doenças como a propagação do
patológico tau conformações por espécies de nucleação (349). Uma implicação clínica desta formulação prevê que uma
pesquisa funcional dos sistemas neurais motoras e sensoriais irá ser mais sensível do que o levantamento apenas uma ou um
subconjunto dos sistemas. Por exemplo, a elucidação das alterações nos níveis de circuito e de rede causadas por AD - e as
estratégias compensatórias empregues pelo cérebro para manter a função de resposta para estas agressões - são
necessárias para as alterações de ponte, aos níveis moleculares e celulares com clínica (cognitivo e comportamental)
observações. A complexidade do sistema nervoso nos níveis de circuito e de rede é assustador, mas novas abordagens em
sistemas de neurociência tanto em modelos animais e seres humanos estão a tornar este objectivo cada vez mais viável.
A segunda hipótese foi alterada se a entrada sensorial e motor nos entorrinal córtex / hipocampo e córtices de associação contribuem para a
disfunção provenientes dessas zonas. Se os dados dos estudos longitudinais propostos confirmar a disfunção nos sistemas sensoriais e
motores na fase assintomática da AD, duas possibilidades mecanicistas surgir. Um ponto de vista é que a disfunção ocorre em paralelo com
o desenvolvimento da doença nos córtices de associação e hipocampo. Em contraste, a disfunção nos sistemas sensoriais pode representar
uma perturbação primária para a entrada esperada para os córtices de associação e o hipocampo, o que desencadeia os processos de
plasticidade patológicas (339). Por exemplo, actividade neuronal alterada foi mostrado para reduzir o transporte e libertação do factor
neurotrófico BDNF por Christine Gall e Gary Lynch (350). A proposta provocativa por Takao Hensch postulou que a reabertura do período
crítico, resultando em plasticidade melhorada pode contribuir para o desenvolvimento da patologia. De facto, a expressão de genes e stese
de produtos de genes implicados no encerramento do período crítico são invertidas em patogénese da DA. Além disso, muitos fatores de
risco epidemiológico para AD tais como trauma na cabeça e cerebrovasculares insultos evocar respostas plasticidade cortical para afetar
conserto. investigações mecanicistas para testar isso e hipóteses relacionados aos níveis de circuito e de rede provavelmente será realizada
na próxima geração de modelos animais. Estes novos modelos animais são baseados A proposta provocativa por Takao Hensch postulou
que a reabertura do período crítico, resultando em plasticidade melhorada pode contribuir para o desenvolvimento da patologia. De facto, a
expressão de genes e stese de produtos de genes implicados no encerramento do período crítico são invertidas em patogénese da DA.
Além disso, muitos fatores de risco epidemiológico para AD tais como trauma na cabeça e cerebrovasculares insultos evocar respostas
plasticidade cortical para afetar conserto. investigações mecanicistas para testar isso e hipóteses relacionados aos níveis de circuito e de
rede provavelmente será realizada na próxima geração de modelos animais. Estes novos modelos animais são baseados A proposta provocativa por Takao Hensch postulou

Para a instalação de manipulação genética de circuitos sensoriais e motores para expressar genes sob o controle da doença
espacial e temporal e para implantar marcadores funcionais em locais estratégicos dentro destes circuitos e redes. Além disso,
essas investigações pode ser estendido para os seres humanos com o aumento técnicas de neuroimagem funcional sofisticados.
Em resumo, há evidências consideráveis de que o interrogatório de sistemas sensoriais e motoras em indivíduos idosos
revela déficits. Combinado com neuropsicológica, imagiologia, e os resultados de LCR, estes índices da função sensorial
e motor pode ser empregue para identificar com precisão os indivíduos assintomáticos com falha do sistema neural
iminente devido à combustão lenta patologia. Além disso, estes índices funcionais podem servir como potenciais
resultados de ensaios clínicos na fase pré-clínica da doença. Uma compreensão abrangente do dano infligido por AD
compreendendo todos os níveis da hierarquia funcional do sistema nervoso, do molecular e celular através do circuito e de
rede para os níveis cognitivos, comportamentais e sociais, irá fornecer informações mecanísticos na sua patogénese. É
provável que esta compreensão abrangente irá informar o desenvolvimento e refinamento de necessário muito eficazes e
acessíveis estratégias terapêuticas. Outras investigações de organismos geneticamente tratáveis circuitos sensoriais e
motores em modelos animais de envelhecimento e AD prodrómico vai aumentar nosso conhecimento desses distúrbios
em níveis de circuitos e redes. Tomados em conjunto, recomendamos investigações de sistemas sensoriais e motoras em
indivíduos idosos e modelos animais continuou. Prevemos que os resultados destes estudos contribuirão para a detecção
pré-clínica de doença neurodegenerativa e vai levar ao desenvolvimento e implementação de modalidades preventivas e

terapêuticas eficazes para a DA, reduzindo assim a carga desta doença devastadora.
Material suplementar
Consulte a versão Web na PubMed Central para material suplementar.
Agradecimentos
Agradecemos ao Dr. Wen Chen por sua liderança inspiradora para conceitualizar e organizar o Sensorial e Motor Disfunção em Envelhecimento e
oficina Doença de Alzheimer e por seus incansáveis esforços para recrutar os autores para cada seção, para escrever e harmonizar as seções para
o primeiro projecto do presente manuscrito, e por seus comentários construtivos. Agradecemos Drs. Dallas Anderson, Neil Buckholtz, Marcel
Morrison-Bogorad, D. Stephen Snyder, e Molly V. Wagster por seu apoio e contribuições para a conceituação e planejamento da conferência.
Agradecemos também Drs. Marc Diamond, Joseph M. Furman, Alvin W. Lyckman, Jr., Gary Lynch, e Patrick J. Sparto para suas apresentações e
discussões no workshop, que fazia parte da base para este artigo de revisão.
Lista de abreviações
ABR cérebro respostas auditivas
DE ANÚNCIOS doença de Alzheimer
AEP potenciais evento auditivo
AMD degeneração macular relacionada com a idade
CFH factor do complemento H
CE córtex entorrinal

ERP potenciais de eventos relacionados

fMRI ressonância magnética funcional
IOP pressão intraocular
LC lócus coeruleus
MCI comprometimento cognitivo leve
MMSE mini-exame do estado mental
MRI imagem de ressonância magnética
NFL camada de fibras do nervo óptico
NFT emaranhados neurofibrilares
OB bulbo olfativo
OE epitélio olfativo
PCA atrofia cortical posterior
Mal de Parkinson
PD
ANIMAL tomografia por emissão de pósitrons
RGC células ganglionares da retina
SN substantia nigra
SNP Polimorfismo de nucleotídeo único
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Figura.
Modelos da relação entre a disfunção sensorial / motor e AD.
A) Um modelo clínica. observações seminais de disfunção de cada modalidade sensorial / motor estão
documentados na fase relatado mais cedo durante o curso clínico de AD com base nos estudos
mencionados nesta avaliação. progressão paralela dessas disfunções sensoriais ou motoras iniciais para
AD demência avançada levanta a questão de saber se AD pode ser uma doença heterogênea em sua
origem ou uma doença com cursos clínicos heterogêneos. Uma avaliação completa de todas as medidas
sensoriais e motoras relevantes desde a fase pré-clínica de AD para o palco demência avançada pode
ajudar a testar esta possibilidade.
B) Um modelo de celular. Uma estrutura esquemática da progressão da doença, onde os neurónios de luz cinzentas representam
os neurónios disfuncionais. Neste modelo, a disfunção surge esporadicamente e, em seguida, se propaga em um padrão que é
instruído pela conectividade dos envolvidos neurônios, circuitos, redes e sistemas. Desde especula-se que o início da doença é
esporádica, os circuitos e redes envolvidas nas fases iniciais, provavelmente, diferem entre pacientes individuais. Este modelo
pode ser testada por nova pesquisa com organismos modelo relacionados com a DA para avaliar os mecanismos de progressão
da doença a partir de um domínio sensorial ou motor para o

domínio cognitivo e investigar os efeitos da intervenção precoce na disfunção motora ou sensorial precoce e de
prevenção da progressão para comprometimento cognitivo.


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Publicado em forma final editado como:

Alzheimer Dement. 2015 janeiro; 11 (1): 70-98. doi: 10.1016 / j.jalz.2014.04.514.

Na interface de disfunções motoras e sensoriais e Doença de

c Oregon Heath & Science University, Portland, OR 97239

d Universidade Estadual de San Diego, San Diego, CA 92120

e Universidade Brandeis em Waltham, MA 02454

g Departamento de Neurologia da Universidade da Califórnia, San Francisco, CA 94143

h Departamento de Oftalmologia e Visual Ciências e Departamento de População Ciências da Saúde, da Escola de

Medicina e Saúde Pública da Universidade de Wisconsin, Madison, WI 53726

Eu Colégio de Médicos e Cirurgiões da Universidade de Columbia, New York, NY 10032

j Faculdade de Medicina e Odontologia da Universidade de Rochester, Rochester, NY 14642

k Departamento de Anatomia e Neurobiologia da Universidade da Califórnia, Irvine, CA 92617

eu Instituto de Pesquisa Bloedel audiência, Universidade de Washington, Seattle, WA 98195

n Departamento de Biologia Molecular e Biologia Celular, Universidade de Harvard, Cambridge, MA 02138

© 2014 Elsevier Inc. Todos os direitos reservados.

School of Medicine, Bedford, MA 01730 Universidade de Boston

r School of Medicine, St. Louis, MO 63108 Universidade de Washington

você Universidade da Pennsylvania School of Medicine, Philadelphia, PA 19104

Alzheimer Dement. Autor manuscrito; disponível em PMC 2016 01 de janeiro.

aparecimento de deficiências cognitivas e progressão de demência?

relevância das deficiências sensoriais e motoras em envelhecimento para AD, o

Alzheimer Dement. Autor manuscrito; disponível em PMC 2016 01 de janeiro.

II. Sistema olfativo em Envelhecimento e AD

II-1. Resumo dos principais resultados

1. impairment olfativa é prevalente em pacientes com DA e presente em alguns cognitivamente

adultos mais velhos normais.

2. disfunção olfativa por si só pode prever progressão para demência AD numa

3. Patologia está presente na rede neural olfactiva periférico e central em

relacionada com a identificação odor prejudicada.

função olfactiva que não portadores.

bem como indivíduos geneticamente em risco de AD.

7. Em ratinhos transgénicos que sobre-expressam A β ou tau, a presença de patologia no sistema olfactivo

correlaciona fortemente com deficiências da percepção olfactiva.

Alzheimer Dement. Autor manuscrito; disponível em PMC 2016 01 de janeiro.

II-2. Estudos epidemiológicos e clínicos

para a desenvolver AD em um período de cinco anos.

PD incipiente, etiologias (6, 15,

compreendem um perfil de risco AD para detectar e, talvez, seguir a trajetória da AD,

II-3. Estudos neuropatológicos

A patologia AD canónica de perda neuronal na configuração de placas amilóides e emaranhados neurofibrilares

Alzheimer Dement. Autor manuscrito; disponível em PMC 2016 01 de janeiro.

durante o fases pré-clínicas de AD.

No OE, tanto A β e taupatias demonstraram ser altamente enriquecida em tecidos post-mortem de

Alzheimer Dement. Autor manuscrito; disponível em PMC 2016 01 de janeiro.

a sensibilidade e especificidade de teste olfactivo para prever a progressão da dA.

não portadores da mesma idade.

desenvolver AD e aumentar a especificidade de potenciais tratamentos terapêuticos.

II-5. Neuroimagem e Neurofisiologia

Alzheimer Dement. Autor manuscrito; disponível em PMC 2016 01 de janeiro.

predição da trajectória clínicas e patológicas da DA continua a ser investigado.

evocado de odor pode diferenciar APOE

II-6. Celulares mecanismos e sistemas modelo

a informação olfactiva, e c) investigação da capacidade de regeneração dos neurônios olfativos adultos.

importante para determinar se revertendo os prejuízos olfativas pode impedir

Alzheimer Dement. Autor manuscrito; disponível em PMC 2016 01 de janeiro.

II-7. Direções de pesquisa-chave

1. disfunção olfativa é um biomarcador promissor de eventos fisiopatológicos início

como um resultado intermédio de um ensaio clínico de AD pré-clínico e pródromo.

2. Estudos mecanísticos aproveitando as muitas vantagens do circuito neural olfactiva

maior sensibilidade e especificidade.

III. Sistema Visual em Envelhecimento e AD

III -1. Resumo dos principais resultados