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Evidencia convencional y genética sobre etiología de las

enfermedades vasculares y del alcohol: un estudio
prospectivo de 500 000 hombres y mujeres en China
Iona Y Millwood*, Robin G Walters*, Xue W Mei, Yu Guo, Ling Yang, Zheng Bian, Derrick A Bennett, Yiping Chen, Caixia Dong, Ruying Hu,
Gang Zhou, Bo Yu, Weifang Jia, Sarah Parish, Robert Clarke, George Davey Smith, Rory Collins, Michael V Holmes, Liming Li†, Richard Peto†,
Zhengming Chen†, for the China Kadoorie Biobank Collaborative Group‡ Published Online
April 4, 2019
Resumen http://dx.doi.org/10.1016/
S0140-6736(18)31772-0
Antecedentes: La ingesta moderada de alcohol se ha asociado con una reducción del riesgo cardiovascular en muchos
See Online/Comment
estudios, en comparación con la abstinencia o con un consumo mayor de alcohol. Los estudios en el este de Asia pueden
http://dx.doi.org/10.1016/
ayudar a determinar si estas asociaciones son causales, ya que dos variantes genéticas comunes afectan en gran medida los S0140-6736(18)32214-1
patrones de consumo de alcohol. Utilizamos estas dos variantes para evaluar las relaciones entre el riesgo cardiovascular y la *Joint first authorship
ingesta media de alcohol predicha por genotipo en los hombres, contrastando los hallazgos en los hombres con los de las †Joint senior authors
mujeres (algunos de los cuales beben).
‡Members listed in the appendix
Medical Research Council
Métodos: El estudio prospectivo China Kadoorie Biobank inscribió a 512.715 adultos entre el 25 de junio de 2004 y el 15 de Population Health Research
julio de 2008, de diez áreas de China, registrando el consumo de alcohol y otras características. Los siguió durante Unit (I Y Millwood DPhil,
aproximadamente 10 años (hasta el 1 de enero de 2017), monitorizando enfermedades cardiovasculares (incluyendo R G Walters PhD, X W Mei MPhil,
accidente cerebrovascular isquémico, hemorragia intracerebral e infarto de miocardio) mediante vínculos con registros de L Yang PhD, Y Chen DPhil,
Prof S Parish DPhil,
morbilidad, mortalidad y registros electrónicos del hospital. 161.498 participantes fueron genotipados para dos variantes M V Holmes PhD) and Clinical
que alteran el metabolismo del alcohol, ALDH2-rs671 y ADH1B-rs1229984. Se utilizó la regresión ajustada de Cox para Trial Service Unit and
obtener los riesgos relativos que asocian la incidencia de la enfermedad con los patrones de consumo auto-informados Epidemiological Studies Unit
(I Y Millwood, R G Walters,
(epidemiología convencional) o con la ingesta masculina media de alcohol pronosticada por genotipo (epidemiología
X W Mei, L Yang,
genética, es decir, aleatorización mendeliana), con estratificación por área de estudio para controlar la variación entre áreas D A Bennett PhD, Y Chen,
en las tasas de enfermedad y en la ingesta pronosticada por genotipo. Prof S Parish, Prof R Clarke MD,
Prof R Collins FRS, M V Holmes,
Prof R Peto FRS,
Hallazgos: El 33% (69.897 / 210.205) de los hombres informó haber consumido alcohol en la mayoría de las semanas,
ProfZ Chen DPhil), Nuffield
principalmente como bebidas alcohólicas, en comparación con solo el 2% (6245/302 510) de las mujeres. Entre los hombres, Department of Population
la epidemiología convencional mostró que la ingesta de alcohol autoinformada tenía asociaciones en forma de U con la Health, University of Oxford,
incidencia de accidente cerebrovascular isquémico (n = 14 930), hemorragia intracerebral (n = 3496) e infarto agudo de Oxford, UK; Chinese Academy
of Medical Sciences, Beijing,
miocardio (n = 2958); los hombres que informaron que bebían aproximadamente 100 g de alcohol por semana (una o dos
China (Y Guo MSc, Z Bian MSc);
bebidas por día) tenían menos riesgos de contraer las tres enfermedades que los no bebedores o los bebedores más intensos. Gansu Provincial Center for
En contraste, aunque la ingesta masculina media de alcohol predicha por genotipo varió ampliamente (de 4 a 256 g por Disease Control and
semana, es decir, de casi cero a aproximadamente cuatro bebidas por día), no tuvo ninguna asociación en forma de U con el Prevention, Lanzhou, China
(C Dong PhD); Zhejiang
riesgo. Para el accidente cerebrovascular, la ingesta media de alcohol pronosticada por genotipo tuvo una asociación log-
Provincial Center for Disease
lineal positiva continua con el riesgo, que fue más fuerte para la hemorragia intracerebral (riesgo relativo [RR] por 280 g por Control and Prevention,
semana 1.58, IC 95% 1.36–1.84, p <0.0001) que para el accidente cerebrovascular isquémico (1.27, 1 · 13–1 · 43, p= 0.0001). Sin Hangzhou, China (R Hu BSc);
embargo, para el infarto de miocardio, la ingesta media de alcohol predicha por el genotipo no se asoció significativamente Henan Center for Disease
Control and Prevention,
con el riesgo (RR por 280 g por semana 0 · 96, IC 95% 0 · 78–1 · 18, p = 0 · 69). El consumo habitual de alcohol en los
Zhengzhou, China
bebedores actuales y el consumo de alcohol predicho por el genotipo en todos los hombres tuvieron asociaciones positivas (G Zhou MSc); Nangang Center
igualmente fuertes con la presión arterial sistólica (cada p <0 · 0001). Entre las mujeres, pocos bebieron y los genotipos for Disease Control and
estudiados no predijeron una ingesta media alta de alcohol y no se asociaron positivamente con la presión arterial, el Prevention, Harbin, China
(B Yu BSc); Liuyang Center for
accidente cerebrovascular o el infarto de miocardio.
Disease Control and
Prevention, Changsha, China
Interpretación: La epidemiología genética muestra que los efectos aparentemente protectores de la ingesta moderada de (W Jia BSc); Medical Research
alcohol contra el accidente cerebrovascular son en gran medida no causales. El consumo de alcohol aumenta uniformemente Council Integrative
Epidemiology Unit, Population
la presión arterial y el riesgo de accidente cerebrovascular, y en este único estudio parece tener poco efecto neto sobre el
riesgo de infarto de miocardio.

Financiamiento Ministerio de Ciencia y Tecnología de China, Kadoorie Charitable Foundation, Fundación Nacional de
Ciencias Naturales de China, Fundación Británica del Corazón, Cancer Research UK, GlaxoSmithKline, Medical Research
Council y Wellcome Trust.

Introducción
Aunque la ingesta elevada de alcohol es peligrosa, en
muchos estudios prospectivos, la ingesta moderada
(alrededor de una o dos bebidas por día, o 100 g de alcohol
ingesta de alcohol. Sin embargo, estas asociaciones Health niversity of Bristol, Bristol, UK
(Prof G Davey Smith MD); and
aparentemente protectoras no necesariamente significan Department of Epidemiology
que la ingesta moderada de alcohol en sí misma sea and Biostatistics, Peking
protectora contra cualquier condición. Por ejemplo, la mala University Health Science

por semana) se asocia con una incidencia algo menor de salud puede afectar el consumo de alcohol (causalidad
accidente cerebrovascular e infarto de miocardio que la no inversa) y pueden existir otras diferencias sistemáticas

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Center, Peking University,
Beijing, China (Prof L Li MPH)
Correspondence to:
Prof Zhengming Chen, Clinical
Trial Service Unit and
Epidemiological Studies Unit,
Nuffield Department of
Population Health, University of
Oxford, Oxford OX3 7LF, UK
zhengming.chen@ndph.ox.
ac.uk
or
Prof Liming Li, Department of
Epidemiology and Biostatistics,
Peking University Health Science
Center, Beijing 100191, China
lmleeph@vip.163.com
See Online for appendix
Investigación en contexto
Evidencia antes de este estudio
Aunque los estudios epidemiológicos convencionales han
asociado la ingesta moderada de alcohol con un riesgo reducido
de accidente cerebrovascular y, en particular, la enfermedad
coronaria del corazón, estos efectos aparentemente protectores
pueden ser en gran medida no causales. Dado que las variantes
genéticas tienen solo efectos limitados en el consumo de alcohol
en poblaciones de ascendencia europea, los estudios en tales
poblaciones no pueden comparar directamente los efectos del
consumo moderado de alcohol con los de la evitación casi total
del alcohol. La cuestión de si la ingesta moderada es realmente
protectora se puede abordar mediante epidemiología genética
en poblaciones del este de Asia, donde dos variantes genéticas
comunes (ALDH2-rs671 y ADH1B-rs1229984) causan
conjuntamente grandes diferencias absolutas en la ingesta media
de alcohol.
Para revisar la evidencia genotípica sobre las relaciones
entre la enfermedad vascular y estas dos variantes genéticas,
buscamos en PubMed desde el inicio de la base de datos
hasta el 11 de enero de 2019, en busca de estudios que
hayan investigado los efectos de cualquiera de las dos
variantes en la exposición al alcohol o la enfermedad
cardiovascular, utilizando los términos de búsqueda
(“Alcohol” o “presión arterial” o “colesterol” o
“cardiovascular” o “accidente cerebrovascular” o “infarto
de miocardio” o “coronario”) y ([“ADH1B” o “ALDH2” o
“rs1229984” o “rs671”] o [("Asia oriental" o "chino" o "japonés" o
"coreano") y "en todo el genoma"]). En los metaanálisis, la
incidencia de cardiopatía coronaria parece incrementarse
con el genotipo rs1229984 que aumenta la exposición al
alcohol, pero, a la inversa, puede disminuir con el genotipo
rs671 que aumenta la exposición al alcohol. No hay pruebas
suficientes sobre los efectos de estas dos variantes genéticas
en el accidente cerebrovascular.
Valor añadido de este estudio
Nuestro gran estudio prospectivo es sobre una población
donde ambas variantes son comunes, pero, como pocas
mujeres beben, afectan fuertemente la exposición al
alcohol en un solo sexo.
Para ayudar a evaluar los efectos causales del alcohol en la
incidencia de accidente cerebrovascular isquémico, accidente
cerebrovascular hemorrágico e infarto de miocardio, compara los
hallazgos de los análisis epidemiológicos convencionales y de los
análisis genéticos (que utilizan la aleatorización mendeliana para
estudiar los efectos de las variantes genéticas que influyen
fuertemente en la media masculina). consumo de alcohol). De
acuerdo con estudios previos, los análisis convencionales entre
hombres encontraron asociaciones en forma de U de consumo
de alcohol auto-informado con accidente cerebrovascular e
infarto de miocardio, con los riesgos más bajos con un consumo
moderado. En contraste, aunque el consumo masculino
promedio de alcohol pronosticado por genotipo varió de casi
cero a aproximadamente cuatro bebidas por día, no tuvo
asociaciones en forma de U con el riesgo, y se asoció de manera
muy positiva en todo su rango con presión arterial, accidente
cerebrovascular isquémico y accidente cerebrovascular
hemorrágico, lo que sugiere que no hay un efecto protector
sustancial de la ingesta moderada de alcohol. Según un número
menor de casos, la ingesta masculina media de alcohol
pronosticada por genotipo no tuvo asociación aparente con el
infarto de miocardio.
Entre las mujeres, la ingesta de alcohol fue baja y estas
variantes genéticas tuvieron poco efecto en el accidente
cerebrovascular o en el infarto de miocardio, lo que sugiere
que no tuvieron ningún efecto neto sustancial no mediado
por alcohol (es decir, pleiotrópico) sobre estas enfermedades.
Implicaciones de toda la evidencia disponible
La evidencia genética muestra que los efectos aparentemente
protectores de la ingesta moderada de alcohol contra el
derrame cerebral no son causados principalmente por el alcohol
en sí, y son en gran parte artefactos de causa inversa y confusión.
En toda la gama de ingesta media que estudiamos mediante la
asignación al azar mendeliana, aumentar la ingesta media de
alcohol aumenta de manera uniforme la presión arterial y la
incidencia de apoplejía. Entre los hombres de esta población, el
alcohol fue responsable de aproximadamente el 8% de los
accidentes cerebrovasculares isquémicos y el 16% de las
hemorragias intracerebrales. Los efectos del alcohol en el infarto
de miocardio son menos seguros.

entre personas con diferentes patrones de consumo que no se permitieron por sión arterial y algunos otros rasgos fisiológicos. Una variante
completo (confusión residual). Los ensayos aleatorios pequeños, a corto plazo, genética menos importante, ADH1B-rs1229984, acelera la
han demostrado que la ingesta de alcohol causa cambios en factores fisiológicos conversión de alcohol a acetaldehído y reduce la ingesta de
como la presión arterial, el colesterol HDL, la adiponectina y el fibrinógeno, pero alcohol.
tales ensayos no pueden evaluar de manera confiable los efectos realistas sobre la
Usando datos del estudio prospectivo nacional de China
incidencia de infarto cerebral o infarto de miocardio.
Kadoorie Biobank, investigamos las relaciones causales entre
La cuestión de si existen efectos protectores reales de la ingesta moderada de el alcohol y las enfermedades cardiovasculares comparando
alcohol se puede investigar genéticamente (mediante asignación aleatoria los hallazgos de la epidemiología convencional (clasificación
mendeliana), particularmente en poblaciones donde existen variantes genéticas de personas por ingesta autonotificada) y de la epidemiología
comunes que alteran el metabolismo del alcohol, pero, dado que pocas mujeres genética (usando estas dos variantes para clasificar personas
beben, influyen fuertemente en la ingesta de alcohol solo en hombres. El alcohol por genotipo predice la ingesta media de alcohol). Como
se metaboliza a acetaldehído, lo que puede causar molestias si se acumula pocas mujeres chinas beben, estas variantes genéticas se
demasiado antes de descomponerse (panel, tabla 1), y existen variantes genéticas pueden usar para predecir grandes diferencias absolutas en la
que afectan de manera importante la formación y degradación del acetaldehído ingesta media de alcohol en los hombres, pero no en las
La variante ALDH2-rs671, que es común solo en las poblaciones del este de Asia, mujeres. Por lo tanto, si el alcohol en sí afecta sustancialmente
retarda en gran medida la descomposición del acetaldehído, y la acumulación la incidencia de accidente cerebrovascular o infarto de
resultante de acetaldehído puede causar un malestar severo que reduce miocardio, estas dos variantes genéticas deberían afectar la
considerablemente el consumo de alcohol. Los estudios de esta variante han incidencia de la enfermedad de manera diferente en hombres
confirmado la evidencia del ensayo de que el alcohol afecta causalmente la pre- y mujeres.

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Métodos
Diseño del estudio y participantes
El China Kadoorie Biobank es un estudio prospectivo de
cohorte de 512 715 adultos reclutados entre el 25 de junio de
2004 y el 15 de julio de 2008, provenientes de diez áreas
rurales y urbanas de China. Todos los residentes
permanentes (de 35 a 74 años de edad) sin discapacidades
graves conocidas debían ser invitados a la encuesta de
referencia, y participaron 499 500 (28% de 1 801 167
invitados), junto con 13 215 que se encontraban justo fuera
del rango de edad objetivo. La aprobación de ética se obtuvo
de los comités de ética locales, nacionales e internacionales
relevantes, y todos los participantes dieron su
consentimiento informado por escrito. Al inicio del estudio,
los participantes asistieron a las clínicas de encuesta donde
los entrevistadores que usaban cuestionarios basados en
computadoras portátiles registraron el estado
socioeconómico, el historial médico, el tabaquismo, el
consumo de alcohol, la dieta y la actividad física. Las
mediciones incluyeron la altura (sentado y de pie), el peso, la
circunferencia de la cintura y la cadera, la frecuencia cardíaca
y la presión arterial. Se recogió una muestra de sangre no en
ayunas para su almacenamiento a largo plazo. Se siguieron
procedimientos similares en dos re-encuestas separadas del
4 al 5% de todos los participantes (se realizaron 19 786 entre
el 26 de mayo de 2008 y el 10 de octubre de 2008 y 25 041
entre el 4 de agosto de 2013 y el 18 de septiembre de 2014).
Patrones de consumo de alcohol
Los patrones de consumo de alcohol pasados y actuales
fueron autoinformados. Los participantes fueron clasificados
como bebedores actuales (consumo de alcohol en la mayoría
de las semanas del año anterior), no bebedores (consumo de
alcohol en el último año y nunca bebieron en la mayoría de
las semanas), bebedores ocasionales (consumo de alcohol
ocasional en el año anterior pero nunca bebió en la mayoría
de las semanas), o ex bebedores (ninguno o uso ocasional de
alcohol en el último año, pero previamente bebió en la
mayoría de las semanas). En los bebedores actuales, la
ingesta básica de alcohol (por tipo de bebida principal,
cantidad y frecuencia) se subclasificó según el sexo: para los
hombres, los grupos eran menores de 140, 140–279, 280–419
y 420 o más g por semana y Para las mujeres, menos de 70 y
70 o más g por semana. Para cada uno de estos grupos
definidos por la línea de base, la ingesta habitual de alcohol
se estimó a partir de la ingesta en las encuestas. En el
apéndice (p. 4) se describen más detalles de la evaluación del
alcohol.
Seguimiento de la enfermedad cardiovascular incidente
Las enfermedades cardiovasculares incidentes y la
mortalidad por causa específica se determinaron a través
del enlace continuo, a través del número de identificación
nacional único, a los registros electrónicos del hospital del
sistema nacional de seguro de salud (que tiene una
cobertura de> 98% en las diez áreas de estudio), a
registros locales establecidos de accidente cerebrovascular
y enfermedad coronaria, y para los registros locales de
fallecimientos. Los registros del seguro incluían
información sobre cada ingreso hospitalario y la evidencia
de enfermedad cardiovascular se revisó y codificó de
acuerdo con la Clasificación Internacional de
Enfermedades, décima revisión. Las enfermedades
analizadas fueron: ictus isquémico, hemorragia
intracerebral, ictus total, infarto agudo de miocardio y
Panel: alcohol, acetaldehído y el síndrome de lavado de Asia oriental Alcohol
ADH ALDH
acetaldehido acetato
La principal vía de eliminación para el alcohol en sangre es que una alcohol deshidrogenasa
(ADH), principalmente ADH1, la oxida a acetaldehído, lo que causa molestias en
concentraciones suficientes. Una aldehído deshidrogenasa (ALDH), principalmente ALDH2,
luego desintoxica el acetaldehído (oxidándolo a acetato, lo que no causa molestias). La
rápida eliminación del alcohol o, en particular, la lenta descomposición del acetaldehído
puede hacer que las personas limiten el consumo de alcohol.
En las poblaciones africanas y europeas, el acetaldehído se descompone lo suficientemente
rápido como para mantener concentraciones relativamente bajas en los bebedores. En las
poblaciones del este de Asia, hay una variante común de pérdida de función del gen ALDH2
en el cromosoma 12 (rs671). Incluso una sola copia reduce la descomposición del
acetaldehído lo suficiente como para que la concentración se vuelva incómodamente alta
después de beber alcohol. Esta variante es un determinante importante de la reacción de
enrojecimiento del alcohol en el este asiático y del consumo de alcohol. Menos importante,
una variante genética del gen ADH1B en el cromosoma 4 (rs1229984) que es común en el este
de Asia aumenta las tasas de depuración del alcohol. Juntos, estos dos polimorfismos de un
solo nucleótido afectan fuertemente la exposición al alcohol (tabla 1), y se ha demostrado
que cada uno disminuye sustancialmente la incidencia del alcoholismo.
Ambas variantes implican una mutación G → A, con el alelo A que disminuye la exposición al
alcohol. Cada variante tiene tres genotipos posibles, AA, AG y GG, por lo que las dos variantes
definen nueve genotipos posibles. La ingesta de alcohol se ve más afectada por la disminución
de la tasa de descomposición del acetaldehído que por la mayor tasa de eliminación del
alcohol. Por lo tanto, al describir estos nueve genotipos, primero se da el genotipo rs671 y el
genotipo rs1229984 segundo, y el orden alfabético corresponde al aumento de la ingesta de
alcohol: AA / AA, AA / AG, AA / GG; luego AG / AA, AG / AG, AG / GG; entonces GG / AA, GG /
AG, GG / GG..
ALDH2 gene ADH1B gene
Enzyme* ALDH2, an aldehyde dehydrogenase ADH1, an alcohol dehydrogenase
Enzyme function Acetaldehyde breakdown, byoxidation Alcohol breakdown, by oxidation
to acetate to acetaldehyde
Description of variants
SNP identifier rs671 rs1229984
Nucleotide change G→A G→A
Amino acid change† Glu504→Lys Arg48→His
Enzyme activity change Decreased substantially Increased substantially
Alcohol clearance rate Unaffected Accelerated
Acetaldehyde clearance rate Decreased substantially Unaffected
Alcohol intake Reduced substantially Reduced‡
ALDH=aldehyde dehydrogenase. ADH=alcohol dehydrogenase. SNP=single nucleotide polymorphism. *ALDH2 is a
tetramer of the ALDH2 gene product that requires all four parts to be functional, so a loss-of-function variant is nearly
dominant.ADH1 is adimer that requires two functional parts from the products of any of three similar genes, ADH1A,
ADH1B, and ADH1C. †For ALDH2 and ADH1B, each of these amino acid changes can be described as altering the “*1”
into the “*2” enzyme isoform. ‡The ADH1B-rs1229984 east Asian variant is nearly dominant, with AA and AG having
similar effects on alcohol intake.
Table 1: Two east Asian genetic variants that alter alcohol metabolism
cardiopatía coronaria total (primer registro no fatal o fatal de cada uno;
apéndice p 4).
Genotipado y bioquímica
161.498 participantes fueron genotipados para las dos variantes de interés,
rs671 y rs1229984, utilizando arrays Illumina Golden Gate o Affymetrix Axiom
personalizados en BGI (Shenzhen, China). Incluyeron 151.028 participantes
seleccionados al azar (utilizados en todos los análisis genéticos) y 10.470
participantes adicionales (utilizados solo en los análisis de accidentes
cerebrovasculares y cardiopatías coronarias) que se seleccionaron porque
durante el seguimiento se registraron accidentes cerebrovasculares o
cardiopatías coronarias.

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rs671 AA
rs671 AG
rs671 GG
400

Harbin

Gansu Qingdao
300
Henan
Consumo medio de alcohol (g por semana)

Sichuan Suzhou Categoría (1–6) definida por

Zhejiang área y genotipo: ingesta media
Hunan
Liuzhou Categoría 6: 256 g por
semana
Haikou
200

150
Category 5: 130 g per week
100
Category 4: 78 g per week
50
Category 3: 34 g per week
25
Category 2: 18 g per week
10 Category 1: 4 g per week
0
Gansu Haikou Liuzhou Henan Harbin Qingdao Hunan Suzhou Zhejiang Sichuan

Figura 1: ingesta media de alcohol en hombres de diez áreas de estudio en China, subdividida por nueve genotipos posibles de dos variantes comunes que
alteran el metabolismo del alcohol.Para cada genotipo, el alelo A desalienta el consumo de alcohol. Dentro de cada área, la ingesta media de alcohol se
representó de acuerdo con los nueve genotipos posibles ALDH2-rs671 y ADH1B-rs1229984 (cada uno AA, AG o GG) desde la homocigocidad AA / AA para
ambas variantes hasta la homocigocidad GG / GG para ambas variantes. Los umbrales de consumo de alcohol se defin ieron en 10, 25, 50, 100 y 150 g por
semana para asignar a los individuos a seis categorías de consumo masculino promedio de alcohol en función de su genotipo y área.

18.256 participantes (que habían sido seleccionados para estudios de casos Estos grupos de exposición se definieron mediante
y controles anidados de accidente cerebrovascular y enfermedad patrones de consumo de alcohol autoinformados o por
coronaria) fueron analizados para determinar el colesterol HDL en categorías de genotipo y área. La regresión de Cox se
plasma, el colesterol LDL, los triglicéridos, la lipoproteína (a), la proteína utilizó para evaluar las asociaciones con las tasas de
C reactiva, el fibrinógeno y la γ-glutamil transferasa en el Laboratorio enfermedad, dando los riesgos relativos (RR) de la
Wolfson (Unidad de Servicio de Ensayos Clínicos, Oxford, Reino Unido). incidencia de la enfermedad en cada grupo de
De ellos, el 98% (17.874) se encontraban entre los genotipados para las dos exposición, después de especificar uno de estos como el
variantes anteriores. Más detalles sobre el genotipado y la bioquímica se grupo de referencia (RR = 1). La varianza del riesgo de
encuentran en el apéndice (p. 4). registro en cada grupo, incluido el grupo de referencia,
se calculó (a partir de las varianzas y covarianzas de los
Mean alcohol intake by genotype and area registros de registro en todos los grupos, excepto el
Las combinaciones de los genotipos para las dos variantes genéticas de grupo de referencia) y se utilizó para obtener IC del
interés (rs671 y rs1229984; cada AA, AG o GG) definen nueve genotipos 95% específicos del grupo. Los participantes con
(panel). Dado que el consumo de alcohol varía mucho según el área de antecedentes de cardiopatía coronaria, accidente
estudio, en cada una de las diez áreas de estudio se calculó el consumo cerebrovascular o isquemia cerebral transitoria se
masculino promedio de alcohol para cada uno de estos nueve genotipos excluyeron de los análisis de la incidencia de la
(asignando a los bebedores ocasionales una ingesta de 5 g por semana y enfermedad. Los modelos analíticos y los análisis de
excluyendo a los ex bebedores, lo que efectivamente les asigna la ingesta sensibilidad se describen en el apéndice (pp 5, 6). Los
media en otros participantes en su área). Las 90 combinaciones de análisis epidemiológicos convencionales relacionaron
genotipo y área se subdividieron en seis categorías (1-6) de acuerdo con los patrones de consumo individual con los factores
estos 90 valores medios, con puntos de corte de 10, 25, 50, 100 y 150 g por fisiológicos o con los RR para la enfermedad. Se
semana (figura 1). La clasificación de los participantes individuales en las ajustaron por área, edad, educación, ingresos y
seis categorías dependía solo de su genotipo y área de estudio, no de sus tabaquismo. Para evitar el sesgo de dilución de la
patrones de consumo individuales. Las mujeres se clasificaron en las regresión, entre los bebedores actuales, los promedios o
mismas seis categorías de genotipo y área que los hombres, log RR los registros se graficaron contra la ingesta
independientemente de sus patrones de bebida, para facilitar la habitual de alcohol, junto con líneas rectas de mejor
comparación entre los efectos genotípicos en hombres y en mujeres. ajuste. Las pendientes de estas líneas se describieron en
Análisis estadístico términos del cambio en la media, o en el RR, por 280 g
Se utilizaron modelos lineales generales para evaluar las asociaciones con por semana (es decir, alrededor de cuatro bebidas por
variables continuas (p. Ej., Presión arterial sistólica), dando los valores día) del consumo habitual de alcohol. Ocasionalmente,
medios ajustados en cada uno de los diversos grupos de exposición. también se calculó el RR por 100 g por semana, como se
describe en el apéndice (p 6).

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Los análisis epidemiológicos genéticos relacionan el

genotipo y el área de estudio (categorizados como se A Prevalence of ever drinking in most weeks
describió anteriormente) con los factores fisiológicos o 100 Current drinker (men)
con los RR para la enfermedad. Estos análisis se Ex-drinker (men)
Current drinker (women)
estratificaron por área (por lo que cualquier diferencia Ex-drinker (women)
en el resultado entre las seis categorías de genotipo y 80
74%
área de estudio reflejan efectos puramente genotípicos)

Proportion o f participants ever drinking alcohol in most weeks

y se ajustaron solo por edad (aunque los análisis de
60%
sensibilidad también los ajustaron por educación, 60
ingresos y tabaquismo). Las medias o log RR de los
registros se graficaron contra la ingesta media de
alcohol entre los hombres en cada una de las seis 39%
40
categorías. Dentro de cada área de estudio se realizó un
análisis similar, y luego la pendiente de la línea recta del
20%
mejor resultado relacionado con el ajuste a la exposición 20 15%
en esa área. Para obtener un metaanálisis de estas
pendientes dentro del área (cada una reflejando efectos 3% 5% 6%
<1% <1% <1% 2%
puramente genotípicos), una media ponderada de 0
variación inversa de ellas produjo la pendiente general,
estratificada por área. Las pendientes se describieron en B Meanweekly alcohol intake
300
(%)
Men
términos del cambio en la media, o en el RR, por cambio Women 256 g
de 280 g por semana en la ingesta masculina media de
Mean alcohol intake (g per week)

alcohol pronosticada por genotipo.

Los análisis genotípicos en mujeres no se realizaron para 200
evaluar los efectos del alcohol en las mujeres (ya que se
sabía que el consumo de alcohol en las mujeres era 130 g
mínimo), sino para determinar hasta qué punto los
100
genotipos estudiados en los hombres tenían efectos 78 g
pleiotrópicos (es decir, los efectos del genotipo). no
34 g
estaban mediadas por los patrones de bebida). Por lo 18 g
8g
4 g <2 g <2 g <2 g 4g 5g
tanto, utilizamos las mismas seis categorías de genotipo 0
y área que en los hombres, relacionando los efectos 1 2 3 4 5 6

genotípicos ajustados por área en mujeres con la ingesta Category

masculina media de alcohol en estas seis categorías.
Para los hombres y para las mujeres, también
calculamos como análisis de sensibilidad (estratificados
por área y ajustados por edad) los efectos genotípicos
separados de cada una de las dos variantes. Se usaron
SAS (versión 9.3) y R (versión 3.2.1) para todos los
análisis estadísticos.
Rol de la fuente de financiamiento
Los financiadores del estudio no tuvieron ninguna
función en el diseño del estudio, la recopilación de
datos, el análisis de datos, la interpretación de los datos
o la redacción del informe. IYM, RGW, LL, RP y ZC
tuvieron acceso a todos los datos y tuvieron la
responsabilidad final de la decisión de enviar el estudio
para su publicación.
Resultados
De las diez áreas de estudio, se reclutaron 512 715
participantes (226 182 residentes urbanos y 286 533
rurales, con una edad media de 52 años [DE 11]) y se les
realizó un seguimiento para detectar enfermedades
cardiovasculares incidentes. Al 1 de enero de 2017,
después de aproximadamente 10 años de seguimiento,
se habían perdido 4781 (0 · 9%) y 44 037 (8 · 6%) habían
muerto. Al inicio del estudio, el 33% (69 897/210 205) de
los hombres y el 2% (6245/302 510) de las mujeres
reportaron haber tomado algo de alcohol en la mayoría
de las semanas, principalmente como bebidas
alcohólicas, pero hubo una gran variación en la
prevalencia de consumo de alcohol en todas las semanas
Figure 2: Patrones de consumo de alcohol en seis categorías de genotipo y área de estudio
Prevalencia de consumo de alcohol, definido como algo de alcohol en la mayor ía de las semanas
(A), y promedio de consumo semanal de alcohol (B) en seis categorías de genotipo y área de estudio.
Áreas de estudio (apéndice pp 11, 12).
Para 161 498 de los participantes se genotiparon dos
polimorfismos de G → A de un solo nucleótido que alteran el
metabolismo del alcohol (rs671 y rs1229984; panel). Para rs671, la
frecuencia general del alelo A fue 0 · 21 (rango por área 0.13–0.29)
y para rs1229984 fue 0 · 69 (0 · 64–0 · 74), con ambos alelos A
tendiendo a ser más común en las áreas de estudio del sur que en
las del norte (apéndice p 13). Para cada variante, las frecuencias
genotípicas dentro de cada área fueron consistentes con el
equilibrio de Hardy-Weinberg.
La variante más importante, rs671, afectó fuertemente los patrones
de consumo: entre los hombres, la ingesta media de alcohol con su
genotipo AA, AG y GG fue de 3, 37 y 157 g por semana,
respectivamente, y la proporción de bebedores actuales fue del
1%. 16%, y 45%. La otra variante, rs1229984, tuvo un efecto
definido, pero más pequeño: entre los hombres, la ingesta media
de alcohol con su AA, AG y el genotipo GG fue de 98, 106 y 157 g
por semana, respectivamente, y la proporción de bebedores
actuales fue del 32%, 33%, y 43%. Entre los bebedores actuales,
cada variante se asoció con el enrojecimiento después de beber
una pequeña cantidad de alcohol, pero el efecto fue mucho más
fuerte con rs671 (apéndice p 14). Las combinaciones del genotipo
rs671 (AA, AG o GG) y el genotipo rs1229984 definen nueve
posibilidades para el genotipo conjunto rs671 / rs1229984 (panel).
Cuando se escribieron en orden alfabético de AA/AA a GG/GG,
dentro de cada una de las diez áreas de estudio, estos nueve

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 Articles
genotipos tendían a implicar un aumento progresivo del de alcohol en cada combinación.
consumo masculino promedio de alcohol, con mayores La prevalencia de consumo de alcohol fue más de 20
diferencias absolutas entre los genotipos en áreas donde el veces mayor en la categoría 6 que en la categoría 1, y el
consumo promedio era mayor (figura 1). En Sichuan (el área consumo promedio de alcohol fue más de 50 veces
con los niveles más altos de consumo de alcohol), la ingesta mayor (figura 2). Las comparaciones entre estas seis
masculina de alcohol varió de 2 g por semana para las categorías pueden, siempre y cuando estén
personas con el genotipo AA / AA a 443 g por semana para estratificadas por área, para estimar los efectos
las personas con el genotipo GG / GG, mientras que en puramente genotípicos en las tasas de enfermedad y
Gansu (el área con los niveles más bajos de consumo de otros factores. Aparte de las grandes diferencias en los
alcohol) osciló entre 1 g por semana y solo 29 g por semana patrones de consumo, no hubo grandes diferencias
(apéndice p 15). La Figura 1 muestra cómo las 90 dependientes del genotipo entre estas seis categorías en
combinaciones de genotipo y área de estudio se dividieron en el hábito de fumar o en otras características iniciales
seis categorías, dependiendo de la ingesta masculina media auto notificadas (apéndice p 19).

Conventional epidemiological analyses

A Systolic blood pressure B HDL cholesterol C γ-glutamyltransferase

Mean y-glutamyl transferase concentration (IU/L)

Ever ≥weekly (n=9238) 140 (n=8574)
Mean HDL cholesterol concentration (mmol/L)
138
Never ≥weekly
Mean systolic blood pressure (mm Hg)

(n=193 003) 1·5 120

136
1·4 100
134
1·3 80
132
1·2 60

130 1·1 40
4·8 (95% CI 4·5–5·1) 0·19 (95% CI 0·17–0·22) 62 (95% CI 54–70)
128 per 280 g per week 1·0 per 280 g per week 20 per 280 g per week
p<0·0001 p<0·0001 p<0·0001
0 0 0
100 200 300 400 500 100 200 300 400 500 100 200 300 400 500

Alcohol intake of current drinkers Alcohol intake of current drinkers Alcohol intake of current drinkers
(g per week) (g per week) (g per week)

Genetic epidemiological analyses

D Systolic blood pressure E HDL cholesterol F γ-glutamyl transferase
138 (n=55 897) 1·6 (n=9040) 140 (n=8386)
Mean y-glutamyl transferase concentration (IU/L)
Mean HDL cholesterol concentration (mmol/L)

1·5 120
Mean systolic blood pressure (mm Hg)

136

1·4 100
134
1·3 80
132
1·2 60

130 1·1 40
4·3 (95% CI 3·7–4·9) 0·16 (95% CI 0·13–0·19) 44 (95% CI 36–53)
128 per 280 g per week 1·0 per 280 g per week 20 per 280 g per week
p<0·0001 p<0·0001 p<0·0001
0 0 0
0 100 200 300 400 500 0 100 200 300 400 500 0 100 200 300 400 500
Mean alcohol intake predicted Mean alcohol intake predicted Mean alcohol intake predicted
from genotype and area (g per week) from genotype and area (g per week) from genotype and area (g per week)

Figure 3: Asociaciones de factores fisiológicos con patrones de consumo y con determinantes genotípicos de la ingesta media de alcohol en hombres
Los análisis epidemiológicos convencionales (A – C) relacionan los patrones de consumo autoinformados al inicio del estudio con la presión arterial sistólica media
(A), el colesterol HDL (B) y la γ-glutamil transferasa (C). Los resultados se ajustan por edad, área, educación, ingresos y tabaquismo. Los medios para los bebedores
actuales se grafican contra el consumo habitual de alcohol, con una línea ajustada que da la pendiente (IC del 95%) por 280 g de alcohol por semana. Los análisis
epidemiológicos genéticos (D – F) ignoran los patrones de consumo individuales y, para todos los hombres, relacionan el consumo medio de alcohol en seis
categorías de genotipo y área de estudio con los efectos genotípicos sobre la presión arterial sistólica media (D), el colest erol HDL (E) y γ glutamil transferasa (F).
Los resultados se ajustan por edad y área. La pendiente de la línea ajustada es la media ponderada por la variación inversa de las pendientes de las líneas
ajustadas en cada área de estudio. El área de cada cuadrado en A – F es inversamente proporcional a la varianza del resultado. Las barras de error muestran un
95% de IC..

6 www.thelancet.com Published online April 4, 2019 http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(18)31772-0


Los análisis subsiguientes compararon los análisis
epidemiológicos convencionales (relacionando los
patrones de consumo individuales con diversos
factores) y los análisis epidemiológicos genéticos (que
ignoran los patrones de consumo individuales, y para
todos los hombres relacionan las diferencias entre las
seis categorías en la ingesta media de alcohol con las
diferencias dependientes del genotipo entre ellos otros
factores). Entre los hombres, la presión arterial y las
concentraciones (cuando estuvieron disponibles) de
colesterol HDL y γ-glutamil transferasa se asociaron
positivamente con el consumo de alcohol tanto en los
análisis epidemiológicos convencionales como en los
genéticos (todos p <0 · 0001; figura 3).
Articles
Entre los bebedores actuales, la ingesta media de alcohol fue
de aproximadamente 280 g por semana (apéndice p 12) y la
presión arterial sistólica aumentó en 4 · 8 mm Hg (IC 95% 4 ·
5–5 · 1) por 280 g por semana el consumo habitual de
alcohol. Del mismo modo, la presión arterial sistólica
aumentó en 4 · 3 mm Hg (3 · 7–4 · 9) por cada 280 g por
semana el consumo promedio de alcohol pronosticado por el
genotipo. El aumento en el colesterol HDL por 280 g por
semana la ingesta de alcohol también fue similar en los
análisis convencionales y genéticos. Las asociaciones con
otros factores fisiológicos se muestran en el apéndice (p. 21).
Sin embargo, para los índices de ACV masculino, los
análisis epidemiológicos convencionales y genéticos
arrojaron resultados muy diferentes.

Conventional epidemiological analyses

A Ischaemic stroke B Intracerebral haemorrhage C Total stroke
2·00 (n=14 930) Ever ≥weekly (n=3496) (n=19 859)
Never ≥weekly
1·75

1·50

1·25
RR (95% CI)

1·00

1·28 (95% CI 1·19–1·38) 1·59 (95% CI 1·37–1·85) 1·35 (95% CI 1·27–1·44)

0·75 per 280 g per week per 280 g per week per 280 g per week
p<0·0001 p<0·0001 p<0·0001
0
100 200 300 400 500 100 200 300 400 500 100 200 300 400 500

Alcohol intake of current drinkers Alcohol intake of current drinkers Alcohol intake of current drinkers
(g per week) (g per week) (g per week)

Genetic epidemiological analyses

D Ischaemic stroke E Intracerebral haemorrhage F Total stroke
2·00 (n=5709) (n=2790) (n=9189)

1·75

1·50
RR (95% CI)

1·25

1·00

1·27 (95% CI 1·13–1·43) 1·58 (95% CI 1·36–1·84) 1·38 (95% CI 1·26–1·51)

0·75 per 280 g per week per 280 g per week per 280 g per week
p=0·0001 p<0·0001 p<0·0001
0
0 100 200 300 400 500 0 100 200 300 400 500 0 100 200 300 400 500
Mean alcohol intake predicted Mean alcohol intake predicted Mean alcohol intake predicted
from genotype and area (g per week) from genotype and area (g per week) from genotype and area (g per week)

Figure 4: Asociaciones de la incidencia de accidentes cerebrovasculares con los patrones de bebida y con los determinantes genotípicos de la ingesta de
alcohol en hombres Los análisis epidemiológicos convencionales (A – C) relacionan los patrones de consumo autoinformados al inicio del estudio con la incidencia de
ictus isquémico (A), hemorragia intracerebral (B) y ictus total (C). Los bebedores actuales con el consumo medio de alcohol más bajo son el g rupo de referencia (RR =
1), y los resultados se ajustan por edad, área, educación, ingresos y tabaquismo. Los RR para los bebedor es actuales se grafican contra la ingesta habitual de alcohol,
con una línea ajustada que proporciona el RR (IC del 95%) por 280 g por semana. Los análisis epidemiológicos genéticos (D – F) ignoran los patrones de consumo
individuales y, para todos los hombres, relacionan el consumo medio de alcohol en seis categorías de genotipo y área de estudio con los efectos genotípicos sob re la
incidencia de accidente cerebrovascular isquémico (D), hemorragia intracerebral (E) y total accidente cerebrovascular (F). La categoría con la ingesta de alcohol
media más baja es el grupo de referencia (RR = 1), y los resultados se ajustan por edad y área. La pendiente de la línea ajus tada es la media ponderada por la
variación inversa de las pendientes de las líneas de mejor ajuste dentro de las diez áreas de estudio. El RR se grafica en una escala de registro y el área de cada
cuadrado es inversamente proporcional a la varianza del riesgo de registro. Los IC del 95% específicos del grupo, calculados a partir de esta varianza, se muestran
mediante barras de error. RR = riesgo relativo.

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 Articles
En los análisis epidemiológicos convencionales de las tasas de Las asociaciones en forma de U con el consumo de alcohol
incidencia de accidentes cerebrovasculares entre los hombres, la persistieron en los análisis de sensibilidad que excluían el
ingesta de alcohol autonotificada tuvo una asociación en forma de U seguimiento temprano, los fumadores y las personas con
con la incidencia de ictus isquémico, hemorragia intracerebral y problemas de salud informados al inicio del estudio
accidente cerebrovascular total (figura 4). El consumo moderado de (apéndice pp 23, 24).
alcohol (alrededor de 100 g por semana) se asoció con un riesgo de Sin embargo, en los análisis epidemiológicos genéticos, no
accidente cerebrovascular menor que en los no bebedores o, en hubo asociaciones en forma de U con el riesgo de
particular, en los ex bebedores. Entre los bebedores actuales, el accidente cerebrovascular y no hubo evidencia de efectos
riesgo de accidente cerebrovascular aumentó con la ingesta habitual protectores de la ingesta moderada de alcohol contra el
de alcohol, con un aumento proporcional menor para el accidente accidente cerebrovascular isquémico, la hemorragia
cerebrovascular isquémico (RR por 280 g por semana 1 · 28, IC 95% 1 intracerebral o el accidente cerebrovascular total (figura
· 19–1 · 38, p <0 · 0001) que para hemorragia intracerebral (1 · 59, 1 · 4). El riesgo de accidente cerebrovascular aumentó de
37–1 · 85, p <0 · 0001; p = 0 · 01 para la diferencia entre estos RR). manera constante en todo el rango de consumo masculino
promedio de alcohol pronosticado por genotipo (4–256 g
por semana), nuevamente con un aumento proporcional
Conventional epidemiological analyses más pequeño para el accidente cerebrovascular isquémico
A Acute myocardial infarction B Total coronary heart disease (RR por 280 g por semana 1 · 27, IC 95% 1 · 13–1 · 43, p = 0
2·00 (n=2958) Ever ≥weekly (n=14 326)
· 0001) que para la hemorragia intracerebral (1 · 58, 1 · 36–
Never ≥weekly 1 · 84, p <0 · 0001; p = 0 · 01 para la diferencia entre estos
1·75
RR) o el ictus total (1 · 38, 1 · 26–1 · 51). La ingesta media
1·50 en todos los hombres fue de aproximadamente 100 g por
semana (apéndice p 12), y los RR correspondientes por
1·25 100 g por semana fueron 1 · 09 (1 · 04–1 · 14), 1 · 18 (1 · 12–
1 · 24), y 1 · 12 (1 · 09–1 · 16), respectivamente. El ajuste de
1·00 posibles factores de confusión en los análisis de
sensibilidad no modificó sustancialmente los resultados
(apéndice p 25). Los análisis genotípicos no sugirieron un
0·75 1·15 (95% CI 0·96–1·38) 1·12 (95% CI 1·04–1·21)
per 280 g per week, p=0·14 per 280 g per week, p=0·003
aumento del riesgo de accidente cerebrovascular a niveles
0
muy bajos de consumo de alcohol (aunque en la primera
100 200 300 400 500 100 200 300 400 500 de las seis categorías dos tercios no bebían), o de cualquier
desviación material de las relaciones log-lineales (figura
Alcohol intake of current drinkers Alcohol intake of current drinkers 4). Incluso si, para la estabilidad estadística, las tres
(g per week) (g per week)
categorías con el consumo de alcohol más bajo (categorías
Genetic epidemiological analyses 1–3, consumo masculino promedio en torno a 25 g por
C Acute myocardial infarction D Total coronary heart disease semana) se agruparon y compararon con las categorías 4 y
2·00 (n=1696) (n=6145)
5 (consumo masculino promedio en torno a 100 g por
semana), los análisis genotípicos todavía indicaron efectos
1·75
adversos más que protectores de la ingesta moderada de
1·50 alcohol contra el accidente cerebrovascular isquémico y
contra la hemorragia intracerebral (apéndice p 26). Los
1·25
RR (95%CI)

hallazgos genotípicos correspondientes dentro de cada

área de estudio separada fueron direccionalmente
1·00 coherentes entre sí y con los hallazgos generales (apéndice
p 28). Para la presión arterial y para el accidente
1·05 (95% CI 0·94–1·17)
cerebrovascular, las pendientes de las líneas en las figuras
0·75 0·96 (95% CI 0·78–1·18) per 280 g per week, p=0·40 3 y 4 parecieron ser mayores para los hombres menores de
per 280 g per week, p=0·69
0
60 años al inicio del estudio que para otros hombres, pero
0 100 200 300 400 500 0 100 200 300 400 500 las cifras fueron insuficientes para que esta dependencia
Mean alcohol intake predicted Mean alcohol intake predicted de la edad fuera confiable (apéndice p 30).
from genotype and area (g per week) from genotype and area (g per week)
Para la cardiopatía coronaria masculina, la epidemiología
Figure 5: Asociaciones de incidencia de enfermedad coronaria con patrones de consumo de convencional y la epidemiología genética dieron lugar a
alcohol y determinantes genotípicos de la ingesta de alcohol en hombres Los análisis diferentes hallazgos (figura 5). En los análisis
epidemiológicos convencionales (A – B) relacionan los patrones de consumo autoinformados al inicio epidemiológicos convencionales, hubo asociaciones en
del estudio con la incidencia de infarto agudo de miocardio (A) y enfermedad coronaria total (B). Los
bebedores actuales con el consumo medio de alcohol más bajo son el grupo de referencia (RR = 1), y
forma de U con el riesgo. El consumo moderado de alcohol
los resultados se ajustan por edad, área, educación, ingresos y tabaquismo. Los RR para los bebedore s se asoció con tasas de infarto agudo de miocardio y de
actuales se grafican contra la ingesta habitual de alcohol, con una línea ajustada que proporciona el cardiopatía coronaria total que fueron sustancialmente más
RR (IC del 95%) por 280 g por semana. Los análisis epidemiológicos genéticos (C – D) ignoran los bajas que las tasas en los no bebedores o ex bebedores (y este
patrones de consumo individuales y, para todos los hombres, relacionan la ingesta media de alcohol
en seis categorías de genotipo y área con los efectos genotípicos sobre la incidencia de infarto agudo
efecto aparentemente protector de la ingesta de alcohol
de miocardio (C) y enfermedad coronaria total (D). La categoría con la ingesta de alcohol media más moderada versus no persistió en los análisis de sensibilidad;
baja es el grupo de referencia (RR = 1), y los resultados se ajustan por edad y área. La pendiente de la apéndice p 32). Entre los bebedores actuales, el consumo
línea ajustada es la media ponderada por la variación inversa de las pendientes de las líneas de mejor habitual de alcohol se asoció débilmente positivamente con
ajuste dentro de las diez áreas de estudio. El RR se grafica en una escala de registro y el área de cada
cuadrado es inversamente proporcional a la varianza del riesgo de registro. Los IC del 95% específicos
la enfermedad cardíaca; el RR por 280 g por semana fue de 1
del grupo, calculados a partir de esta varianza, se muestran mediante barras de error. RR = riesgo 15 (IC del 95%: 0 · 96–1 · 38, p = 0 · 14) para el caso de infar-
relativo.

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 Articles

Systolic blood pressure HDL cholesterol γ-glutamyl Ischaemic stroke Intracerebral haemorrhage Acute myocardial infarction
(mm Hg) (mmol/L) transferase (IU/L) (RR) (RR) (RR)
Category of Men Women Men Women Men Women Men Women Men Women Men Women
genotype and (n=55 879) (n=83 017) (n=9040) (n=8754) (n=8386) (n=8088) (5709 events) (7087 events) (2790 events) (2525 events) (1696 events) (1246 events)
study area*
1 129·7 129·7 1·16 1·29 28 23 1·00 1·00 1·00 1·00 1·00 1·00
2 130·0 129·4 1·16 1·29 31 24 1·00 0·93 1·01 1·05 1·02 0·96
3 130·5 129·2 1·17 1·28 32 25 1·03 0·98 1·02 1·16 1·05 0·99
4 131·6 128·5 1·19 1·28 41 22 1·11 0·93 1·08 1·21 0·93 0·95
5 133·0 128·4 1·24 1·28 55 24 1·23 0·96 1·29 1·19 0·94 1·02
6 134·1 128·5 1·30 1·29 70 23 1·23 0·95 1·54 1·06 0·97 0·92
Effect per 4·3 –0·6 0·16 0·00 44 0 1·27 0·98 1·58 0·96 0·96 0·94
280 g per (3·7 to 4·9) (–1·0to –0·1) (0·13to 0·19) (–0·03 to 0·03) (36 to 53) (–3 to 3) (1·13 to 1·43) (0·88to 1·09) (1·36 to 1·84) (0·82 to 1·12) (0·78 to 1·18) (0·74 to 1·20)
week mean
MALE alcohol
intake
(95% CI)
p value for <0·0001 ·· <0·0001 ·· <0·0001 ·· 0·0007 ·· <0·0001 ·· 0·45 ··
effect greater
in men than
women†

RR=relative risk. *Six categories of genotype and study area; mean values of physiological factors and RRs of disease are adjusted for age and area, leaving only genotypic differences. †Genotypic effect on
physiological factor (slope per 280 g per week mean MALE alcohol intake) or on disease incidence (RR per 280 g per week mean MALE alcohol intake); since women consumed little alcohol, comparison between
these genotypic effects in men and in women can help assess whether the genotypic effects in men are chiefly mediated by alcohol rather than by pleiotropic pathways that influence both sexes similarly.

Table 2: Comparison between genotypic effects in men and in women

agudo de miocardio y 1· 12 (1· 04–1 · 21, p = 0 · 003) para

la cardiopatía coronaria total.
Sin embargo, en los análisis epidemiológicos genéticos, no
hubo evidencia clara de ningún efecto protector neto del
consumo moderado de alcohol contra el infarto agudo de
miocardio o la cardiopatía coronaria total (figura 5). A lo
largo de todo el rango de ingesta masculina de alcohol
pronosticada por genotipo, el RR por 280 g por semana fue
de 0 · 96 (IC 95% 0 · 78–1 · 18, p = 0 · 69) para el infarto
agudo de miocardio y 1 · 05 (0 · 94–1 · 17, p = 0 · 40) para
cardiopatía coronaria total.
Entre las mujeres, la ingesta media de alcohol fue baja en
las seis categorías de genotipo y área (figura 2). Por lo
tanto, cualquier efecto genotípico de estas categorías que
esté mediado por los patrones de consumo de alcohol
debe ser mucho menor en las mujeres que en los hombres,
pero cualquier otro efecto genotípico (es decir,
pleiotrópico) de las mismas debe ser comparable en ambos
sexos. Para evaluar cualquier efecto pleiotrópico sobre
factores fisiológicos o tasas de enfermedad, se comparan
los hallazgos en hombres y en mujeres (tabla 2), que
relacionan los efectos genotípicos en ambos sexos con la
ingesta media de alcohol solo en hombres. Entre las
mujeres, la presión arterial sistólica, el colesterol HDL, la
γ-glutamil transferasa, el accidente cerebrovascular
isquémico, la hemorragia intracerebral y el infarto agudo
de miocardio no se asociaron de manera adversa con los
genotipos que aumentan el consumo de alcohol en los
hombres; de hecho, la presión arterial fue, en todo caso,
ligeramente favorable afectado. Después de permitir
pruebas múltiples, no se identificaron efectos genotípicos
materiales en otros factores fisiológicos en las mujeres, a
excepción de aumentos de unos pocos mm por alelo en las
medidas de altura, cintura y cadera (apéndice p 21).
Los análisis de sensibilidad consideraron las dos variantes
genéticas por separado (apéndice pp 36-40). Entre las mujeres,
no hubo asociaciones significativas de ninguna variante con
accidente cerebrovascular o enfermedad cardíaca. Los
siguientes resultados involucran solo a hombres, y evalúan los
efectos de una sola copia del alelo variante. Para rs671, los
participantes con el genotipo GG tuvieron una ingesta media
de alcohol, presión arterial sistólica, colesterol HDL y γ-
glutamil transferasa sustancialmente mayores que los que
tenían el genotipo AG, y tenían un riesgo excesivo definido de
accidente cerebrovascular (GG vs AG: RR 1 · 19, 1 · 13–1 · 24, p
<0 · 0001), aunque no de infarto de miocardio (1 · 02, 0 · 92–1 ·
13). Para rs1229984, los efectos en la ingesta de alcohol y en
estos tres factores fisiológicos fueron solo aproximadamente la
mitad, pero nuevamente hubo un exceso de riesgo definido de
apoplejía (GG vs AG: RR 1 · 19, 1 · 11–1 · 27, p <0 · 0001), pero
no de infarto de miocardio (1 · 11, 0 · 95–1 · 31).
Discusión
Nuestro objetivo es evaluar los efectos causales de la ingesta de
alcohol que deberían ser de relevancia general en cualquier
población, no solo los efectos de genotipos particulares en una
población del este de Asia. Sin embargo, los estudios genotípicos
en China pueden proporcionar evidencia generalmente relevante
sobre los efectos causales de la ingesta de alcohol. Para, dos
variantes genéticas que alteran en gran medida el metabolismo
del alcohol son comunes en China, la más importante de las
cuales (rs671) reduce la ingesta de alcohol a casi cero en ambos
sexos. En nuestra población, los hombres beben más de 20 veces
más que las mujeres, por lo que estas dos variantes tienen
grandes efectos absolutos en la ingesta de alcohol solo entre los
hombres. Esto permite una comparación confiable de los efectos
causales de niveles insignificantes, moderados y más altos de la
ingesta masculina media de alcohol.

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Sin embargo, en las poblaciones de ascendencia europea, solo se

Por ejemplo, la disminución en las categorías en las
encuentra la menos importante de estas dos variantes (rs1229984),
proporciones expuestas al riesgo hipotético de abstinencia
por lo que los estudios genéticos13,22 no pueden comparar
en exceso se opondría al aumento en las categorías en las
directamente los efectos de los niveles de ingesta de alcohol
proporciones expuestas al riesgo en exceso de consumo
insignificantes y moderados.
excesivo de alcohol.
Principalmente por razones culturales más que genéticas, la
En conjunto, estos dos hallazgos significan que los riesgos
ingesta de alcohol difirió sustancialmente en nuestras diez áreas de
de accidente cerebrovascular más bajos en los bebedores
estudio. Después de agrupar todas las combinaciones posibles de
moderados que en los no bebedores que han sido
genotipo y área de estudio en seis categorías según la ingesta
sugeridos por los análisis epidemiológicos convencionales
masculina media de alcohol, hubo una gran variación entre estas
de este y otros estudios anteriores no se debieron
seis categorías en la ingesta media, desde casi nada de alcohol
principalmente a los efectos protectores del consumo
hasta una media de alrededor de 25 bebidas por semana entre los
moderado de alcohol, y pueden haber reflejado sesgos De
hombres. En contraste, la ingesta media de alcohol fue baja entre
causalidad inversa o de confusión. Si (pero solo si) no hay
las mujeres en las seis categorías. Por lo tanto, los hallazgos entre
un efecto protector material, y la relación causal de la
las mujeres se utilizan principalmente para mostrar que los
ingesta de alcohol con el riesgo de accidente
hallazgos genotípicos entre los hombres fueron mediados
cerebrovascular es aproximadamente log-lineal en lugar de
principalmente por el alcohol en lugar de por cualquier otro efecto
en forma de U, entonces la epidemiología genética
(es decir, pleiotrópico) del genotipo. Si bien las definiciones de
proporciona una estimación cuantitativa directa de la
categorías dependían tanto del genotipo como del área de estudio,
fuerza de esa relación causal. En los análisis
los análisis epidemiológicos genéticos permitieron el área en su
epidemiológicos genéticos, los riesgos excesivos de
totalidad. Por lo tanto, los hallazgos de ellos reflejan solo los
accidente cerebrovascular isquémico y hemorragia
efectos de las diferencias dentro del área en el genotipo. Un
intracerebral fueron del 27% y 58% por 280 g de alcohol
metaanálisis de los hallazgos de los análisis epidemiológicos
por semana, respectivamente. Este consumo de alcohol es
convencionales de 83 estudios prospectivos, principalmente en
aproximadamente la cantidad media consumida por un
poblaciones de ascendencia europea, excluyó a los no bebedores y
tercio de todos los hombres que eran bebedores actuales.
encontró que, entre los bebedores, la incidencia de accidentes
Por lo tanto, los hallazgos genéticos implican que, entre
cerebrovasculares aumentó de manera constante con la cantidad
todos los hombres, el alcohol fue responsable de
de alcohol consumido, mientras que la incidencia de miocardio el
aproximadamente el 8% de los accidentes
infarto fue ligeramente mayor en los bebedores cuya ingesta
cerebrovasculares isquémicos y el 16% de las hemorragias
habitual fue de solo 35 g por semana en lugar de 100 g por semana,
intracerebrales. Estos riesgos excesivos de apoplejía son
y se mantuvo aproximadamente constante en el rango de 100 a 350
aproximadamente el doble de los efectos del alcohol en la
g por semana. Los análisis epidemiológicos convencionales del presión arterial sistólica. Esta discrepancia puede deberse a
presente estudio en China son consistentes con este metaanálisis y
que las diferencias en la presión arterial debidas a estos
se complementan con nuevos análisis epidemiológicos genéticos
factores genéticos persisten durante la vida adulta o los
que ayudan a evaluar la causalidad.
efectos transitorios del alcohol en la presión arterial. (y, por
Los estudios de intervención han demostrado que el alcohol lo tanto, en el riesgo de accidente cerebrovascular) son
aumenta la presión arterial y el colesterol HDL. Las asociaciones entre mayores en otros momentos que en nuestras clínicas de
el alcohol y estos factores fueron muy positivas en nuestros análisis reclutamiento diurno, o debido a los efectos adversos del
epidemiológicos convencionales entre los bebedores actuales (que alcohol en factores distintos a la presión arterial.
relacionan la ingesta habitual de alcohol con el resultado) y también
Para cada una de las dos variantes genéticas, el alelo A fue
fueron muy positivas en nuestros análisis epidemiológicos genéticos
casi dominante en sus efectos sobre el consumo de alcohol,
(que relacionan la ingesta masculina media del alcohol pronosticada
los factores fisiológicos y los accidentes cerebrovasculares,
por genotipo). Ambos tipos de análisis indicaron que 280 g por
pero a pesar de que las disminuciones en el consumo de
semana de alcohol aumentan la presión arterial sistólica en
alcohol y los factores fisiológicos con un alelo A versus
aproximadamente 5 mm Hg, lo que (en los análisis convencionales de ninguno fueron menos de la mitad de grandes. rs1229984
presión arterial y riesgo en esta población) se asocia con aumentos de
como para rs671, las disminuciones correspondientes en el
aproximadamente el 15% en cardiopatía isquémica e isquémica ictus,
golpe parecían sorprendentemente similares (apéndice pp
y de alrededor del 30% en hemorragia intracerebral.
44, 45). Esta discrepancia aparente puede, a menos que sea
Para el accidente cerebrovascular isquémico y, más fuertemente, un hallazgo casual, porque rs1229984 reduce la exposición
para la hemorragia intracerebral, las comparaciones epidemiológicas al alcohol reduciendo la ingesta de alcohol y, para una
genéticas en nuestras seis categorías muestran que el riesgo aumenta ingesta determinada, acelerando la eliminación del alcohol.
continuamente en todo el rango, desde la ingesta media predecible
Para las enfermedades del corazón, los análisis
hasta el genotipo alto, sin riesgo excesivo en la primera de estas
epidemiológicos genéticos son más difíciles de interpretar
categorías (en el que dos tercios de los individuos no beben nada y la
de manera confiable. Para el infarto agudo de miocardio,
mayoría de los demás beben solo ocasionalmente; apéndice p 17). sugieren poco efecto neto sobre el riesgo en el rango de casi
Estas comparaciones también muestran que el riesgo de accidente cero a aproximadamente 250 g por semana de ingesta
cerebrovascular está tan fuertemente relacionado positivamente
media predicha. Esto es lo que se esperaría si la ingesta
con el consumo de alcohol promedio genéticamente predicho moderada de alcohol no fuera realmente protectora, y si
como lo es con el consumo de alcohol habitual entre los bebedores
(como en el metaanálisis de estudios convencionales
actuales. Ninguno de estos dos hallazgos es lo que se esperaría
anteriores) la ingesta incrementada no es realmente
bajo la hipótesis de que, en comparación con la abstinencia, el
peligrosa por encima del rango de ingestas estudiadas.
consumo moderado de alcohol es sustancialmente protector
(apéndice pp 41, 42).

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Sin embargo, el número de casos de infarto agudo de
miocardio fue limitado, por lo que no se puede excluir
algún beneficio o peligro real. Teniendo en cuenta las
dos variantes por separado, nuestros hallazgos para
rs1229984 (basados en números pequeños) son
consistentes con los metanálisis previos en poblaciones
de origen europeo, pero nuestros hallazgos para rs671
no apoyan los metanálisis previos en poblaciones del
este de Asia, lo que sugiere un moderado asociación
entre el alelo rs671 tolerante al alcohol y la disminución
del riesgo de enfermedad coronaria. La falta de una
asociación positiva entre la ingesta de alcohol predicha
por el genotipo y el infarto agudo de miocardio sugiere
que los efectos adversos de la ingesta de alcohol en la
presión arterial podrían compensarse con cambios de
protección cardiovascular en otros factores. Aunque el
colesterol HDL aumentó sustancialmente con el
consumo de alcohol, la relevancia causal de los
diferentes componentes del colesterol HDL para el
riesgo de enfermedad coronaria sigue siendo incierta.
Un ensayo previo26 del inhibidor de la proteína de
transferencia de éster de colesterilo anacetrapib, que
aumenta sustancialmente el colesterol HDL, informó
una reducción de la enfermedad coronaria que no fue
mayor de lo que se esperaría solo por los efectos del
fármaco reductores del colesterol LDL, y en análisis
anteriores27 de El estudio de China Kadoorie Biobank,
una variante de pérdida de función de la proteína de
transferencia de éster de colesterilo que aumenta
sustancialmente el colesterol total de HDL tuvo poco
efecto neto sobre la incidencia de enfermedad coronaria.
Una limitación importante de toda la epidemiología del
alcohol es que la exposición es incierta. Los patrones de
consumo de alcohol son variables, y la ingesta puede ser
sustancialmente insuficiente o poco informada. Si la
ingesta media fue en realidad sustancialmente mayor
que la informada, entonces todas nuestras relaciones de
dosis-respuesta convencionales y genotípicas son
demasiado pronunciadas y las relaciones reales son
sustancialmente más superficiales. A la inversa, nuestras
relaciones genotípicas de dosis-respuesta habrían sido
aproximadamente un 10% más fuertes si nuestros
cálculos de la ingesta media hubieran incluido a los ex
bebedores, cuya ingesta anterior era desconocida, ya
que tenía una ingesta cero en lugar de la ingesta media
de otros participantes (apéndice p 17). Dado que los
participantes informaron que bebían principalmente
bebidas alcohólicas, no se pudieron evaluar los efectos
de otras bebidas (por ejemplo, el vino tinto). Aunque se
midieron muchos biomarcadores, es posible que no
capturen algunos mecanismos importantes por los
cuales el alcohol podría afectar el riesgo de infarto de
miocardio. Las dos enzimas afectadas por las variantes
genéticas que estudiamos están involucradas en muchas
rutas bioquímicas, por lo que el aumento o la
disminución de su actividad podrían tener múltiples
efectos fisiológicos. En las mujeres, sin embargo, no
hubo asociaciones genotípicas materiales con riesgo
cardiovascular o factores fisiológicos, con la excepción
de los pequeños efectos sobre la antropometría y,
quizás, la presión arterial. Por lo tanto, los hallazgos
genotípicos en los hombres probablemente se debieron
principalmente a la exposición al alcohol en lugar de a
los efectos pleiotrópicos.
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Los análisis epidemiológicos genéticos en este gran estudio no
apoyan los efectos aparentemente protectores contra el
accidente cerebrovascular del consumo moderado de alcohol
en comparación con el consumo no sugerido por los análisis
epidemiológicos convencionales. Aunque el alcohol aumenta
la presión arterial, no identificamos una asociación neta clara
con el infarto agudo de miocardio, pero el número de casos fue
limitado. Sin embargo, la cantidad de accidentes
cerebrovasculares fue considerable, y los análisis
epidemiológicos genéticos muestran que la ingesta de alcohol
aumenta uniformemente la presión arterial, el accidente
cerebrovascular isquémico y el accidente cerebrovascular
hemorrágico.
Contributors
All authors were involved in study design, conduct of the study, long-term
follow-up, analysis of data, interpretation of results, or writing the report.
Declaration of interests
IYM, RGW, XWM, SP, RCl, RP, and ZC report grants from the
Hong Kong Kadoorie Charitable Foundation, Wellcome Trust, UK
Medical Research Council, GlaxoSmithKline, the British Heart
Foundation, and Cancer Research UK, during the conduct of the study.
RCo reports support from Nuffield Department of Population Health;
grants and personal fees from the British Heart Foundation; grants from
Cancer Research UK, Medical Research Council, Wellcome Trust,
Merck & Co, the National Institute for Health Research, and Medco;
personal fees from UK Biobank; and received a prize awarded to the
Nuffield Department of Population Health for independent research
from Pfizer. RCo also has a patent for a statin-related myopathy genetic
test licensed to University of Oxford (Oxford, UK) from Boston Heart
Diagnostics, for which he has waived any personal benefits. All other
authors declare no competing interests.
Acknowledgments
We thank the participants, project staff, the China National Centre for
Disease Control and Prevention and its regional offices. The Chinese
National Health Insurance scheme provided electronic linkage to all
hospital admission data. The baseline survey and first resurvey were
supported by a research grant from the Hong Kong Kadoorie Charitable
Foundation. Long-term follow-up was supported by grants from the UK
Wellcome Trust (212946/Z/18/Z, 202922/Z/16/Z, 104085/Z/14/Z,
088158/Z/09/Z), National Natural Science Foundation of China
(81390540, 81390541, 81390544), and National Key Research and
Development Program of China (2016YFC 0900500, 0900501, 0900504,
1303904). DNA extraction and genotyping was supported by grants from
GlaxoSmithKline and the UK Medical Research Council (MC-PC-13049,
MC-PC-14135). GDS is supported by the UK Medical Research Council
(MC_UU_00011/1). MVH is supported by the British Heart Foundation
(FS/18/23/33512) and the National Institute for Health Research Oxford
Biomedical Research Centre. The British Heart Foundation, UK Medical
Research Council, and Cancer Research UK provide core funding to the
Clinical Trial Service Unit and Epidemiological Studies Unit, Oxford
University (Oxford, UK).
References
1 Zaridze D, Lewington S, Boroda A, et al. Alcohol and mortality in
Russia: prospective observational study of 151 000 adults. Lancet
2014; 383: 1465–73.
2 Ronksley PE, Brien SE, Turner BJ, Mukamal KJ, Ghali WA.
Association of alcohol consumption with selected cardiovascular
disease outcomes: a systematic review and meta-analysis. BMJ 2011;
342: d671.
3 Roerecke M, Rehm J. The cardioprotective association of average
alcohol consumption and ischaemic heart disease: a systematic
review and meta-analysis. Addiction 2012; 107: 1246–60.
4 Larsson SC, Wallin A, Wolk A, Markus HS. Differing association of
alcohol consumption with different stroke types: a systematic
review and meta-analysis. BMC Med 2016; 14: 178.
5 Bell S, Daskalopoulou M, Rapsomaniki E, et al. Association
between clinically recorded alcohol consumption and initial
presentation of 12 cardiovascular diseases: population based cohort
study using linked health records. BMJ 2017; 356: j909.
11
 Articles
6 Wood AM, Kaptoge S, Butterworth AS, et al. Risk thresholds for
alcohol consumption: combined analysis of individual participant
data for 599 912 current drinkers in 83 prospective studies. Lancet
2018; 391: 1513–23.
7 Emberson JR, Bennett DA. Effect of alcohol on risk of coronary
heart disease and stroke: causality, bias, or a bit of both?
Vasc Health Risk Manag 2006; 2: 239–49.
8 Zhao J, Stockwell T, Roemer A, Naimi T, Chikritzhs T.
Alcohol consumption and mortality from coronary heart disease:
an updated meta-analysis of cohort studies. J Stud Alcohol Drugs
2017; 78: 375–86.
9 Rimm EB, Williams P, Fosher K, Criqui M, Stampfer MJ.
Moderate alcohol intake and lower risk of coronary heart disease:
meta-analysis of effects on lipids and haemostatic factors. BMJ
1999; 319: 1523–28.
10 Brien SE, Ronksley PE, Turner BJ, Mukamal KJ, Ghali WA. Effect of
alcohol consumption on biological markers associated with risk
of coronary heart disease: systematic review and meta-analysis of
interventional studies. BMJ 2011; 342: d636.
11 Roerecke M, Kaczorowski J, Tobe SW, Gmel G, Hasan OSM, Rehm J.
The effect of a reduction in alcohol consumption on blood pressure:
a systematic review and meta-analysis. Lancet Public Health 2017;
2: e108–20.
12 Davey Smith G, Hemani G. Mendelian randomization: genetic
anchors for causal inference in epidemiological studies.
Hum Mol Genet 2014; 23: R89–98.
13 Holmes MV, Dale CE, Zuccolo L, et al. Association between alcohol
and cardiovascular disease: Mendelian randomisation analysis
based on individual participant data. BMJ 2014; 349: g4164.
14 Edenberg HJ, Foroud T. Genetics and alcoholism.
Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2013; 10: 487–94.
15 Chen L, Davey Smith G, Harbord RM, Lewis SJ. Alcohol intake and
blood pressure: a systematic review implementing a Mendelian
randomization approach. PLoS Med 2008; 5: e52.
16 Cho Y, Shin SY, Won S, Relton CL, Davey Smith G, Shin MJ.
Alcohol intake and cardiovascular risk factors: a Mendelian
randomisation study. Sci Rep 2015; 5: 18422.
17 Taylor AE, Lu F, Carslake D, et al. Exploring causal associations of
alcohol with cardiovascular and metabolic risk factors in a Chinese
population using Mendelian randomization analysis. Sci Rep 2015;
5: 14005.
12 www.thelancet.com Published online April 4, 2019 http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(18)31772-0
18 Chen Z, Chen J, Collins R, et al. China Kadoorie Biobank of
0·5 million people: survey methods, baseline characteristics and
long-term follow-up. Int J Epidemiol 2011; 40: 1652–66.
19 Millwood IY,Li L, Smith M, et al. Alcohol consumption in 0·5 million
people from 10 diverse regions of China: prevalence, patterns and
socio-demographic and health-related correlates. Int J Epidemiol 2013;
42: 816–27.
20 Plummer M. Improved estimates of floating absolute risk. Stat Med
2004; 23: 93–104.
21 MacMahon S, Peto R, Cutler J, et al. Blood pressure, stroke,
and coronary heart disease. Part 1, prolonged differences in blood
pressure: prospective observational studies corrected for the
regression dilution bias. Lancet 1990; 335: 765–74.
22 Christensen AI, Nordestgaard BG, Tolstrup JS. Alcohol intake and
risk of ischemic and haemorrhagic stroke: results from a Mendelian
randomisation study. J Stroke 2018; 20: 218–27.
23 Lacey B, Lewington S, Clarke R, et al. Age-specific association
between blood pressure and vascular and non-vascular chronic
diseases in 0·5 million adults in China: a prospective cohort study.
Lancet Glob Health 2018; 6: e641–49.
24 Takeuchi F, Yokota M, Yamamoto K, et al. Genome-wide association
study of coronary artery disease in the Japanese. Eur J Hum Genet
2012; 20: 333–40.
25 Lu X, Peloso GM, Liu DJ, et al. Exome chip meta-analysis identifies
novel loci and East Asian-specific coding variants that contribute to
lipid levels and coronary artery disease. Nat Genet 2017; 49: 1722–30.
26 Bowman L, Hopewell JC, Chen F, et al. Effects of anacetrapib in
patients with atherosclerotic vascular disease. N Engl J Med 2017;
377: 1217–27.
27 Millwood IY, Bennett DA, Holmes MV, et al. Association of CETP
gene variants with risk for vascular and nonvascular diseases
among Chinese adults. JAMA Cardiol 2018; 3: 34–43.
28 Chen CH, Ferreira JC, Gross ER, Mochly-Rosen D. Targeting aldehyde
dehydrogenase 2: new therapeutic opportunities. Physiol Rev 2014;
94: 1–34.
29 Polimanti R, Gelernter J. ADH1B: from alcoholism, natural
selection, and cancer to the human phenome.
Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 2018; 177: 113–25.