Las caspasas

Las caspasas son una familia de enzimas perteneciente al grupo de las cisteín-proteasas,
caracterizadas por presentar un residuo de cisteína que media la ruptura de otras proteínas.2
En el caso de las caspasas el corte se produce al nivel de un residuo de aspartato de lo que
deriva su nombre (cisteinil-aspartato proteasas). Las caspasas son mediadores esenciales de
los procesos de apoptosis, la muerte celular programada, de especial relevancia en los
procesos morfogenéticos del desarrollo embrionario. Algunas caspasas también están
implicadas en procesos de maduración proteica como en el caso de mediadores del sistema
inmune del tipo de la interleucinas. Por estos motivos, fallos en los procesos mediados por
caspasas son algunos de los principales responsables del desarrollo
de tumores y enfermedades autoinmunes, así como una excesiva activación se cree vinculada
con enfermedades como el Alzheimer.

Índice

1Clasificación y estructura

2Regulación y mecanismos de acción

3Véase también

4Referencias

Clasificación y estructura

La familia de las caspasas está compuesta por 16 proteínas de las que 13 se corresponderían
con proteínas humanas. La primera en descubrirse fue la enzima convertidora de interleucina-
1-b (ICE), conocida desde entonces como caspasa-1 y responsable de la maduración de la pro-
interleucina-1-b a su forma pro-inflamatoria y biológicamente activa. La importancia de las
caspasas como responsables de los procesos de apoptosis fue establecida por Robert Horvitz y
colaboradores al encontrar que el producto del gen ced-3, una cisteín-proteasa análoga de ICE,
estaba implicado en los procesos de muerte celular durante el desarrollo de C. elegans.
Estudios posteriores permitieron clasificar el resto de la familia de las caspasas en función de
su orden de descubrimiento y filogenéticamente en dos grupos, el grupo inflamatorio que
estaría formado por los homólogos de ICE como la caspasa-11, y el grupo apoptótico, formado
por las relacionadas con ced-3 como las caspasas-3 y -7. Aunque ambos grupos presentan
similitudes en cuanto a la especificidad de sustrato, el primero mediaría la maduración
de citocinas pro-inflamatorias y el segundo el procesamiento de productos que
desencadenarían cambios celulares incluyendo degradación del ADN, condensación
de cromatina y desintegración de la membrana plasmática.

Las caspasas contienen tres dominios: un prodominio N-terminal, una subunidad grande (p20)
que contiene el centro activo con cisteína dentro de un motivo conservado QACXG, y una
subunidad pequeña (p10) en el C-terminal. Las caspasas son unas de las proteasas más
específicas con un requerimiento inusual y absoluto de cortar después de un residuo de ácido
aspártico (Asp). El prodominio y la subunidad grande están separados por un lugar de corte
con Asp, y la subunidad grande está separada de la pequeña por uno o dos motivos de este
tipo. La presencia de Asp en los motivos de corte para la maduración es consistente con la
habilidad de las caspasas de autoactivarse o de ser activadas por otras caspasas como parte de
una cascada de amplificación.

Aparte de clasificarse por su filogenia y función general, las caspasas se pueden clasificar en
dos tipos según su función en las diversas cascadas de señalización intracelular en las que
median: caspasas iniciadoras y caspasas efectoras. Las caspasas iniciadoras como las caspasas-
8 y -93 procesan las formas inactivas de las caspasas efectoras como las caspasas-3 y -7,
activándolas. Las caspasas efectoras una vez activadas procesan a su vez otros sustratos
proteicos que mediarán en las distintas vías de apoptosis. La iniciación de estas reacciones en
cascada está regulada por inhibidores de caspasas.

Regulación y mecanismos de acción

Como ya se ha comentado, las caspasas están reguladas a nivel postraduccional, asegurando

así que puedan ser activadas rápidamente. En un primer momento son sintetizadas
como zimógenos inactivos (pro-caspasas) con su estructura clásica consistente en un
prodominio, una subunidad pequeña y una subunidad grande. Las caspasas iniciadoras poseen
un prodominio mayor que las caspasas efectoras que contiene dominios como los de
reclutamiento y activación de caspasas (CARD) en el caso de caspasa-2 o caspasa-9 (ver Apaf-1)
o efectores de muerte celular (DED) en el caso de caspasa-8 y -10, que le permite interactuar
con otras moléculas que regulan su activación. Estas moléculas responden a estímulos,
ocasionando el agrupamiento de las caspasas iniciadoras, lo que les permite autoactivarse y así
proceder a activar a las caspasas efectoras. En todos los casos estudiados, la enzima madura es
un heterotetrámero que contiene dos heterodímeros p20/p10 y dos centros activos. Existen
tres mecanismos generales de activación de caspasas:

Activación por otra caspasa: Con base a su estructura en la que un punto de corte de Asp
separa el prodominio de p20 y uno o dos separan p20 de p10 se puede suponer que una
posibilidad de activación sea la autocatálisis, es decir, la activación de una pro-caspasa
exponiéndola a otra previamente activada. Esta estrategia de activación denominada cascada
de caspasas es muy utilizada por las células para la activación de las caspasas efectoras de
prodominio corto. La cascada de caspasas es un método útil para amplificar e integrar las
señales proapoptóticas, pero no pueden explicar cómo se activó la primera caspasa. Existen al
menos dos aproximaciones que explican dicha activación.

Activación inducida por proximidad: la caspasa-8 es la caspasa iniciadora clave en la vía de los
receptores de muerte. Después de la unión del ligando, los receptores de muerte como Fas se
agregan y forman un complejo de señalización de membrana. Estos complejos reclutan, a
través de sus proteínas adaptadoras, varias moléculas de procaspasa-8 con lo que se aumenta
la concentración local de zimógeno. En estas condiciones, la baja e intrínseca actividad
proteasa de la procaspasa-8 es suficiente para permitir que varias moléculas inactivas se
corten mutuamente y se activen unas a otras.

Asociación con una subunidad reguladora: el mecanismo de activación más complejo es el

utilizado por la caspasa-9. Al contrario que en otras caspasas, el procesamiento proteolítico de
la procaspasa-9 tiene un efecto mínimo en su activación. El requerimiento clave para la
activación de la caspasa-9 es su asociación con un cofactor de proteínas, Apaf-1. También es
necesario el citocromo c liberado por la mitocondria.4 El citocromo c y Apaf-1 se asocian en un
proceso ATP dependiente. La oligomerización de Apaf-1 recluta procaspasas-9 formando
el apoptosoma. La activación de la caspasa-9 es debida a un cambio conformacional, no a
exclusivamente a la proteolisis.
En resumen, las caspasas efectoras se activan proteolíticamente por otras caspasas mientras
que las caspasas iniciadoras son activadas por interacciones reguladas proteína-proteína. La
cascada de caspasas puede ser activada por la granzima B liberada por los linfocitos T
citotóxicos (CD8+) y que activa las caspasas-3 y -7, por receptores de muerte celular como Fas,
TRAIL o TNF que activan las caspasas-8 y -10 o por el apoptosoma, regulado por la familia Bcl-
2 y el citocromo c que activa la caspasa-9.5 Una vez activada esta cascada, procesos de
retroalimentación positiva aseguran que la célula inevitablemente sufrirá apoptosis. Por
ejemplo, la caspasa-9 activada por el apoptosoma procesa y activa la caspasa-3 que, además
de procesar sus proteínas diana, procesa a la propia caspasa-9, aumentando la concentración
de su forma activa.

Algunas de las dianas finales de las caspasas incluyen las láminas nucleares, el sistema de
fragmentación de ADN ICAD/DFF45, la poli-ADP-ribosa polimerasa (PARP) y la kinasa PAK2. La
contribución exacta de las diferentes caspasas y el procesamiento de sus respectivas dianas a
la apoptosis es todavía incierta. Sin embargo, sí se sabe que la inactivación del complejo
ICAD/DFF45 mediada por caspasas permite a la proteína CAD entrar en el núcleo y fragmentar
el ADN, originando la característica "escalera de ADN" que se observa en células apoptóticas.