CONCEPTO DF
tc11g;11110s c_·larn qttL' C()l1 l;1 J ).\l c-,tarnos ;inte un cone-
Simplificar hoy en día el concepto de di;Üictes me-
llirus (DM) como un tr;1srorno de la urílizaci(>n de la
glucosa. por u1i;1 falta relativa o absoluta de insulin;1.
nos aparta de una visión más globaliz;1dor:1 del pro-
blema. Sin embargo, e::.a definición, quizás matin,h
como "un grupo de enfermedades o síndromes meta-
bólicos caracterizados por la aparición de hipergluce-
mia secundaria a defectos de la secreción de insulina,
de la acción de la insulina o de ambas", sí que centra
el problema de lo que deberíamos llamar las diabetes
mellitus. Además, aunque la alteración del metabolis-
mo hidrocarbonado sea la más significativa, no pode-
mos olvidar que el proceso también afecta al
metabolismo proteico y lipídico.
Desde luego, en el concepto de DM debemos tener
presente que la duración de la hiperglucemia y su gra-
vedad son los factores más importantes en la aparición
a medio y largo plazo de complicaciones de muy diver-
sa índole. Aunque hay una afectación universal del or-
ganismo, las manifestaciones clínicas más evidentes
son las siguientes: pérdida de visión que puede llegar a
ceguera, afectación renal que puede llegar a insuficien-
cia renal terminal que precise hemodiálisis y trasplan-
te renal, afectación ele los graneles vasos que puede
condicionar patologías tan importantes como la insu-
ficiencia arterial de extremidades inferiores que termi-
naría en la amputación a diversos niveles, cardiopatía
isquérnica con infarto de miocardio como manifesta-
ción más frecuente v, por supuesto, también un incre-
mento de la enfermedad vascular cerebral o una rnavor
incidencia ele enfermedad isquémica intestinal. Sin em-
bargo, el grupo de complicaciones más prevalentes son
las que acontecen en el sistema nervioso, tanto en el
sistema nervioso periférico como en el autonómico en
incluso en el cemral.
Es imporr;rntL' qllc dcsdL· l'i princ1p10 de cstL' lihro
jo disrnec1h<'Jlic<J Lk 1mporta1Ki,1 sin igual. Podrí,1muo
;1djcrivar ;1 Li 1)\1 corno cnfnmcdad l!llivnsal, en ,.¡
Sl'lltido de que 11ing111L1 célLJLi de nLJestro org;rnisrno
L'Sc1pa de la altvrac1<'rn 111ct;1h<'1lic_·;i, :\si, L1 hita de ac-
ci<'m insulínici, ""'ª de L1 criologL1 qLJe se;i, inducir;1
una mala utilización ele la glucosa que dará lugar, so-
bre tocio, a la tríada cL1sica de poliuria, polidipsia y
polifagia, pero, junto a estos síntomas, existirá un es-
pectro clínico muy amplio que puede ir desde manifes-
taciones puramente catabólicas como la pérdida de
peso, a otras que son la consecuencia de la afectación
progresiva ele los diferentes órganos y aparatos. De es-
ta forma, la pérdida progresiva ele visión, la aparición
de hipertensión arterial o el dolor isquémico o neuro-
pático de las extremidades, entre otros, son manifesta-
ciones comunes en la DJ\1.
Conforme disminuye la acción insulínica y aumen-
ta b hiperglucernia, superando el dintel renal de reab-
sorción de glucosa, la clínica de la enfermedad se hace
patente y el paciente notar<Í lo que conocernos como
síntomas cardinales de la DM. poliuria, polidipsia y
polifagia, pero, conceptualmente, tenernos que tener
claro que, h:1sta que esto ocurre, sobre todo, en la DM
tipo 2, hay un periodo mús o menos largo (5 a JO ai'ios
o más) de hiperglucernia "asintom;Ítica'·, en la que el
paciente también queda expuesto a la aparición de
complicaciones crónicas de la D!vl. Tanto es así, que
en el momemo de su diagrnístico, el diah<.;tico tipo 2 yci
puede presentar complicaciones de diferente índole, no
siendo infrecuente que sea el oftalmólogo el que <.fr1g-
nostique la enfermedad al encontrar lesiones típicas de
retinopatía diabética o que el diagnóstico se haga a
raíz de otro proceso relacionado o no con la propia
Divl (preopcr:Horio. examen médico de empresa o in-
farto agudo de miocardio, como ejemplos).
2 •• • La Diabetes Mellitus en la Práctica Clínica
La DM sin tratamiento, pero también con trata-
miento, es una enfermedad progresiva; existe el control
pero no la curación, y, dependiendo la evolución y del
grado de control que se consiga de la hiperglucemia, así
como de la coexistencia de otros factores, como pueden
ser la hipertensión arterial o la dislipemia, se acelerará
el deterioro del diabético, agravándose su situación.
El diabético muere, fundamentalmente, por sus pro-
blemas cardiovasculares, centrados, sobre todo, en tres
procesos, el infarto agudo de miocardio, el accidente
vascular cerebral y en la isquemia de extremidades infe-
riores que desemboca en gangrena y frecuente infección
grave. Pero desde que se inicia el deterioro hasta que lle-
ga la muerte, un sin fin de complicaciones pueden hacer
su aparición, lo que supone que con el paso de los años,
y conforme el control metabólico es peor, la DM se con-
vierte en una enfermedad multiforme, precisando con
frecuencia la intervención de numerosos especialistas y
obligando al generalista a dedicarle gran parte de su
tiempo. La falta de preparación diabetológica y la mala
coordinación de los servicios médicos, con frecuencia,
empeoran la evolución del paciente.
De esta forma, y conforme se va haciendo mayor el
número de complicaciones, la calidad de vida del pa-
ciente va empeorando a la par que aumenta el deterio-
ro personal, familiar, laboral y social del paciente,
incrementándose a su vez el costo de la enfermedad
por factores directos e indirectos (Figura 1). En Euro-
pa, la DM es responsable del 2,5 al 15% del presu-
puesto sanitario, lo que demuestra no sólo el elevado
número de pacientes sino también el alto coste que ge-
nera la enfermedad.
< su aparición.
9 En definitiva, en la DM nos encontramos ante un
>
u.l
Cl
Cl
<
Cl
:::¡
<
u
TfEMPO DE EVOLUCIÓN DE LA DM
Figura l. Incremento del gasto y disminución de la calidad
de vida en función del tiempo de evolución de la DM y de la
aparición y evolución de las complicaciones
La DM en el niño y adolescente supone un proble-
ma añadido; la posible alteración del desarrollo y la
afectación psicológica en una etapa tan importante de
la vida como ésta puede dejar secuelas irrecuperables.
Clásicamente, se ha dicho que el niño sería capaz de
soportar la hiperglucemia de la DM mejor que el adul-
to. Es cierto que es infrecuente ver complicaciones cró-
nicas en niños, pero cuándo han evolucionado
crónicamente mal controlados, sí es frecuente la apari-
ción de complicaciones microangiopáticas ya antes de
los 20 años. También es de destacar el progresivo in-
cremento de DM tipo 2 y síndrome metabólico en ni-
ños, que de no corregirse hará que el futuro sanitario
en materia de DM sea cada vez más complicado.
De igual forma, en la diabética embarazada o en la
diabetes gestacional {mujer embarazada a la que le
surge la DM durante el embarazo) la morbi-mortali-
dad infantil es mucho mayor que en la población no
diabética, a la par que durante el embarazo y el parto-
puede haber un empeoramiento de las complicaciones
crónicas.
Existen también una serie de DM que aparecen co-
mo consecuencia de otras enfermedades en las que se
deteriora el metabolismo de la glucosa, bien por pérdi-
da de parénquima pancreático {pancreatitis crónica fi-
brosante o calcificante) o por la aparición de
resistencia a la insulina o coexistencia de una acción
glucogenolítica o neoglucogénica.
No hace ni cincuenta años, en los textos clásicos de
Medicina Interna se decía que una persona era diabé-
tica cuando su glucemia sanguínea alcanzaba cifras al-
rededor de 170 mg/dl. Posteriormente, en 1965, la
Organización mundial de la Salud (OMS) publicó las
primeras guías de diagnóstico y clasificación de la DM
y desde entonces hemos desarrollado criterios consen-
suados y precisos para definir si un sujeto es o no dia-
bético. No obstante, en 1997, estas guías fueron
revisadas, quedando también incluidas en la clasifica-
ción y en el diagnóstico otras categorías de alteración
del metabolismo hidrocarbonado anterior a la DM en
proceso multidisciplinar con diferentes categorizacio-
nes patogénicas y clínicas que harán que el tratamien-
to de un diabético sea muy diferente al de otro,
incluyendo en esto la necesidad o no de insulina exó-
gena (en base a la producción endógena de la misma)
y la existencia o no de complicaciones de los diferen-
tes órganos y aparatos.
CLASIFICACIÓN DE LA DM Y DE OTRAS ALTE-
RACIONES DEL METABOLISMO DE LOS HIDRA-
TOS DE CARBONO
Filiar a un paciente de-DM suele ser fácil; sin em-
bargo, establecer el tipo y etiología del proceso es más
complicado, pues nos podemos encontrar ante distin-
tos momentos evolutivos de una enfermedad o ante la
influencia de determinados fármacos, situaciones que
 Concepto, clasificación y diagnóstico de la diabetes mellitus
pueden alterar el metabolismo hidrocarbonado en el
rango de DM, para posteriormente, si desaparecen,
provocar la normalización g!ucémica.
Los hechos más significativos, bajo el punto de vis-
ta histórico, en la actual clasificación de la DM, par-
ten del año 1979 en el que el National Diabetes Data
Group (NDDG) consensuó un documento, publicado
en la revista Diabetes ese mismo a11o, titulado "Chssi-
;1nd othvr
n1ento
tes mcllirus no insu
tes tipo 2. Adern5s se por
diabetes gestacionaL h intoler;rncia ;1 Li glucos;1 \ lli1
último grupo llamado "otros ripos de diabetes'". Tam
bién se decidió por el NDDG que e! test de sohrecarg;1
oral con glucosa (TSOG) se hiciese en todos los pa-
cientes con 75 g de glucosa. En 1985, el grupo de ex-
pertos de la OMS decidió dejar DMID \ J);'dNID.
retirando tipo l y 2, y aiiadió !;1 diabetes relaciona-
da con la malnutrición. Est;1 chsitic1ci<'m fue acepr;1cb
intcrnacionalmenre h;1su que en junio de 1997, tras 2
años de trabajo de una comisión formada por exper-
tos de la OMS y de la American Diabetes Association
(ADA), se dieron a conocer los nuevos criterios clasifi-
catorios que quedaron reducidos a 4 grupos: a) DM ti-
po 1, b) DM tipo 2, c) Otros tipos específicos y d)
Diabetes gestaeionaL
Diabetes tipo 1
Tipo de DM en el que la destrucción de las células ¡3
del páncreas conducen a una deficiencia absoluta de
insulina. Representa entre el 5-10% de la DM y engloba
a los antiguos conceptos de Diabetes infamo-juvenil o
DMID. Se reconocen 2 subtipos.
1. DM mediada por inmunidad. Esta forma, que re-
presenta al 95% de la DM tipo1, aparece como conse-
cuencia de una destrucción autoinrnune de las células ¡3
del páncreas. Ya en fases precoces de la enfermedad,
cuando todavía no hay criterios diagnósticos de Di'vl,
pero sí de otras anomalías del metabolismo de la glu-
cosa, aparecen en sangre diferentes tipo de anticuer-
pos, unos dirigidos contra las propias cC·lulas
(anticuerpos anti-islotes o !CA), otros contra la insuli-
na (anticuerpos anti-insulina) o también contra la des
carboxilasa del ácido glutámico (anticuerpos
anti-GAD05) o contra !as tirosin-fosfatasas (anticuer-
pos anti-IA-2 e IA-2¡3). Estos anticuerpos, l o más,
aparecen ya en fase de alteración de la glucemia en
ayunas. Refuerza el concepto de autoinmunidad la fre-
cuente asociación a otras entidades de etiología a u-
toinm une como !as tiroidopatías auroinmunes, la
3
enfermedad de Addison u otras que se encuadran en los
síndromes pluriglandu!ares autoinmunes tipos 1 y 2.
Estos pacientes, en su mayoría, desarrollan su en-
fermedad antes de los 25 ar1os de edad, con igual pre-
sentación en ambos sexos y diferente incidencia según
raza y hábitat geográfico. Así, la DM tipo 1 es más fre-
cuente en blancos \' en nórdicos de Europa.
T;1mbién, como se vn;Í en el capítulo S. conocernos
su frecuente ~1sociac1</)ll (()J1 dctern1in~1do~ p;i.tr()-
ri hi 1id:1lL F 1 H L\-l WJl
1.k hs c·C·luh' í'l.
dl' Lr.; cl,luL1"' f:) SUL~Jc '-:Cr rjp1cL1. de Ltl
síntomas ccndi11;1 poliuri:1, poiidipsi
;iparccen de forma abrupta en poco' dí:1s o \C!n:111:1'.
rnduciendo con frecuencia Li ;1p;irición de un;1 grave
complicación aguda de b D:Vl que es la cetoacidosis
diabética. En otros casos, la destrucción es kmarncnrc
progresi\·a; esto ocurre sohrv todo en adultos :· hacv
que el debut de h di;iberes se asemeje al de un;i D:VI ti·
po 2, es h conocida como D\·l tipo L\D;\ (brent :rn-
roimmune diabetes in adults).
2. DM idio/Jática.- En h actualidad tod:wía hay al
gunas formas de DM tipo 1 en las que desconocemos
su etiología y que comportan este grupo. No presentan
anticuerpos conocidos ni asociaciones con HLA. Son
mas frecuentes en personas enraizadas en África o
Asia. Clínicamente, la insulinemia es muy fluctuante
por lo que hay tendencia a frecuentes episodios de ce-
toacidosis.
Diabetes tipo 2
Es el tipo más frecuente, el del 90 a 95% de las per-
sonas con DM. Patogénicamente, se caracteriza por la
presencia de resistencia a la acción periférica de la in-
sulina, secreción de insulina defectuosa o ambas. En el
momento del diagnóstico suele haber una mezcla de
ambas alteraciones y, etiológicamente, lo característico
es la multifactorialidad con ausencia de destrucción
autoirnune de las células ¡3.
La obesidad abdominal est5 presente en m5s de un
85'X, de los diabéticos tipo 2, siendo éstos precisamen-
te los que entroncan, habitualmente, con el diagnósti-
co de síndrome metabólico y, por tanto, con la
resistencia a la insulina como elemento fumbrnenul
en su patogenia. Estos componentes tienen una carga
genética importante, pero sin el concurso de factores
de medio ambiente, sobre todo, del sedentarismo, no
se ponen en marcha los mecanismos que prow>can h
aparición clínica del cuadro. Tanto es así que, aunque
cacLi vez menos por el estilo de medicina preventiva
que va imperando, se calcula que casi un 50% de estos
4 ••• · La Diabetes Mellitus en la Práctica Clínica
pacientes están sin diagnóstico por la escasez de sínto-
mas que presentan.
La aparición de cetoacidosis no excluye el diagnós-
tico de DM tipo 2, si bien en estos casos debe existir
un factor precipitante que incremente la demanda de
acción insulínica, lo que ocurre en infecciones, inter-
venciones quirúrgicas o situaciones muy estresantes,
entre otros.
Mientras el páncreas mantiene una secreción de in-
sulina suficiente para vencer la resistencia insulínica, el
diabético tipo 2 se mantiene en situación funcional de
no insulinodependencia, pero lo habitual es que, con el
paso de los años, el páncreas vaya claudicando y la se-
creción de insulina sea insuficiente para controlar la
glucemia, momento en el que el diabético tipo 2 cam-
bia su situación funcional a diabético insulinodepen-
diente, debiendo en cualquier caso contemplar el
médico que la insulinización debe hacerse más bien an-
tes que después.
Aunque su diagnóstico se realiza normalmente en
la edad adulta (más de 40 años), cada vez la edad de
diagnóstico es menor, estando diagnosticándose ya en
adolescentes y más raramente en niños con obesidades
abdominales importantes y/o gran resistencia a la insu-
lina. En esta DM, la carga genética es importante co-
mo lo es en las mujeres haber tenido una diabetes
gestacional previa.
Otros tipos específicos de DM
Este tercer grupo clasificatorio de la DM reúne una
serie de situaciones clínicas con diagnóstico de DM
que no tienen relación entre ellas y que, en general, se
apartan de la frecuencia e importancia de la DM tipo
1 y tipo 2.
l. Defectos genéticos de las células (3. Personas ha-
bitualmente con menos de 25 años pueden expresar
datos diagnósticos de DM que tiene su causa en un
mal funcionamiento de las células [3, lo que induce un
déficit en la secreción de insulina, con mínima o nula
repercusión en la acción insulínica. Estas formas de
DM recibieron hace tiempo el nombre de diabetes tipo
MODY (Maturity Onset Diabetes of theYoung). El
comportamiento es como en la DM tipo 2.
La causa de esta alteración es un defecto genético,
que se hereda con patrón autosómico dominante.
Existen varias formas de MODY y en ellas se implican
diferentes cromosomas.
• MODY l. Se produce por alteración del gen
HNF-4a (HNF es el factor nuclear del hepato-
cito) en el cromosoma 20. HNF-4a es un factor
de transcripción involucrado en la regulación y
expresión de HNF-12.
• MODY 2. Se produce por alteración del gen de
la glucocinasa en el cromosoma 7p. Debido a
este problema hay una alteración en la función
de la glucocinasa, la enzima que convierte la
glucosa a glucosa-6-fosfato. Realmente a la glu-
cocinasa se le ha denominado enzima "gluco-
sensora" para la célula [3 y cuando esta enzima
no actúa adecuadamente, es necesario que au-
menten los niveles de glucosa para obtener nive-
les normales de secreción insulínica.
e MODY 3. Se produce por la mutación del gen
de HNF- la en el cromosoma 12. Es el tipo más
frecuente de todos.
" MODY 4. Se produce por la mutación del gen
de IPF-1 en el cromosoma 13. IPF-1 es un fac-
tor promotor de insulina. Esta rara forma tiene
la particularidad de que en su forma homocigo-
ta existe agenesia pancreática.
Otras formas todavía más infrecuentes se ha descri-
to recientemente. La mutación en el ADN mitocon-
drial es una alteración que puede encontrarse unida o
no a DM. Otras alteraciones son la falta de conversión
de proinsulina a insulina que también se hereda de for-
ma autosómica dominante o la secreción de insulinas
mutadas que son biológicamente inactivas.
2. Defectos en la acción de la insulina de etiología
genética. Son causas infrecuentes de DM y están deter-
minadas por alteraciones del receptor o a nivel posre-
ceptor, que en función de su gravedad darán lugar a
modestas hiperglucemias acompañadas de hiperinsuli-
nemia, pero que, a veces, llegan a producir hipergluce-
mias graves. Los cuadros clínicos mejor conocidos
asociados a estas alteraciones son:
- El antes llamado tipo A de resistencia a la insuli-
na y que hoy en día podría considerarse como un
subtipo del Síndrome del Ovario Poliquístico; es
un cuadro en el que la mujer presenta poliquisto-
sis ovárica, androgenismo, acantosis nigricans y
resistencia a la insulina. Se han descrito algunas
mutaciones genéticas pero no todos los pacientes
están genéticamente caracterizados. Una muta-
ción bien conocida es la del gen de la laminina A,
una proteína que desempeña un papel importan-
te en la organización nuclear de las células.
- El leprechaunismo o síndrome de Donohue es
una alteración genética que se hereda de forma
autosómica recesiva, que clínicamente cursa
con bajo peso y talla al nacer, malformaciones
craneofaciales, aumento de tamaño de pene/clí-
toris, lipoatrofia y resistencia a la insulina. Su
origen está en una mutación genética localizada
en el cromosoma 19p 13.2, que a1ecta al recep-
tor de la insulina. Es el más grave de los síndro-
mes de resistencia a la insulina por afectación
del receptor de insulina y los niños afectados
mueren precozmente.
- El síndrome de Rabson-Mendenhall es uno más
de los cuadros debidos a alteraciones del receptor
de insulina. Es de muy rara aparición y de menor
 Concepto, clasificación y diagnóstico de la diabetes mellitus
gravedad que el anterior, cuya mutación tam-
bién se encuentra en el cromosoma 19.
3. Enfermedades del /Jáncreas exocrino. Numero-
sos son los procesos exocrinos que, aconteciendo so-
bre el páncreas, pueden llegar a afectar el páncreas
endocrino y producir DM. Los más conocidos son las
pancreatitis, en especial, la aguda necrótico-hemorrá-
y la crr'mica algunos rraumarismos
graves que incidan sohre el ;frea hs in
l~IOflCS lJ'.) p~tncn.~Jr;..»._'torn
dt·
,h.:inn liil.'Ltho!k-:1
;;ccund;1rL1 ~l L1 red
o no de 1crcnc¡;1 o
en el que ;lpJrece un;1 hiperglucc:mia CJUL' 1nclu:,o puc·
de estar L'll r;111go de D\l, debe sc'r esrudi;1do p;1L1 cks
cutar cáncer de
4. bzdoai110/h1t1Í1s. L1 apariL·ión de co1Kcntr;iciom's
anorm;1ks de horrnon;1s contra -insuhres del tipo de Li
hor111011;1 de crecimiento, gluc1g<·lll. cortisol o c;Hccoh
minas anragoni;,an la ;icci<.lll insulínica, d:rndo luµ,<ir ;1 h1-
perglucemia v Di'vl. ;\sí. h ;1cro111egalia, el glucagonom;i_
el síndrome de Cushing v la fcocromocitoma. enlTl' ol r;1,.
son enfcrmedalks que en su cuadro clínico lk1·;rn h po-
sibilidad de DM. Esta DM desaparece con el control de
la enfermedad o de su hiperproducción hormonal.
5. Inducida por fármacos u otras sustancias quími-
cas. Lo que estas sustancias hacen es precipitar la ma-
nifestación de alteraciones ya existentes, bien en forma
de disfunción secretora o de insulino-resistencia. Otras
actúan directamente destruyendo las células ~- Ácido
nicotínico, glucocorticoides, hormonas tiroideas, ago-
nistas ex y 13 adrenérgicos, tiacidas, pentamidina, dilan-
tina, vacor o interferón-cx entre otros pueden inducir
diabetes por este mecanismo.
6. Infecciones. Cienos virus se han asociado a la
destrucción de las células [3 y se han localizado, inclu-
so, en el páncreas de pacientes que han muerto en el
transcurso del debut de su enfermedad. La diabetes
acontece en algunos nifios con rubéola congéniu; tam-
bién se ha relacionado con parotiditis, virus co:\ackie
B o citornegalovirus, entre otros.
7. Fomrns infrecuentes de diabetes mediada por in-
munidad. En este apartado hay dos entidades bien co
nocidas:
a) Síndrome del hombre rígido ("stiff man" s.!. Se
caracteri;,a por una afectación del SNC en la que
el paciente desarrolla de forma progresiva espas-
ticidad muscular acornpai1ada de paroxismos es-
pasmódicos y dolorosos. Aclem<"Ís, los pacientes
suelen tener anticuerpos anti-GAD positivos 1
un tercio de ellos desarrollan diabetes.
b) Anticuerpos anti-receptor de insulina. P,loquea11
la acción insulí11ica al impedir la unión de la in-
5
sulina a su receptor, mecanismo por el que indu-
cirían hiperglucemia. Pero independientemente
pueden producir hipoglucemia como conse-
cuencia de su unión al receptor. Cuando el esta-
do de resistencia a la insulina es muy
pronunciado cursan con acantosis nigricans (es-
to <lntes era conocido como resistencia a la 1!1-
sulina tipo B!. Esn siruación ;1 1cces
t 1 1 . , . 1
~1 Clcrt~1~ l.!lfl'rllll~l.J,1UC'."J \!'.-1Ll.'111Ji._-~1'-- \._]¡__'
IZ01,;1h;ti. Pndn
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Fsrc ctLHW 1 1-'ilti1rni grup<l l'I! [;1 cL1sific;1ci<.lll de Li
,k1hncc; vsLÍ definido p()r Li ;1parici(rn de intolcr;11K1;1
;1 Li ,duc·oc;;1 e h1perglucc1rna dv gravnbd 1arÍ;1blc l]ll<'
c0ipccific;1111entl' 1w dchc ser co11ucid;1 ;111tcc; del cmb;1-
ra1,o y debe manifestarse y ser diagnosticada durante
el mismo. Esto no excluye que la paciente ya tuviese b
intolerancia antes del embarazo, pero, en cualquier ca-
so, no había sido diagnosticada.
También este concepto es diferente al de "diabética
embarazada", es decir, mujer portadora de diabetes ti-
po 1 o 2, ya diagnosticada y, habitualmente, en trata-
miento, que queda embarazada.
Durante el primer trimestre de gestación, la gluce-
mia suele ser normal o nús baja de lo habitual. La
aparición de hiperglucemia en esta fase del embarazo
debe hacer pensar en que la mujer ya era portadora de
la alteración metabólica antes de quedar embara;,acla.
Un test normal de sobrecarga oral de glucosa en estos
tres primeros meses de embarazo no excluye la ap;iri-
ción posterior de DM gestacion;il.
El perfil de mujer con riesgo de D;\1 gestacional es:
mujer aiiosa, historia pre1 ia de intolerancia a b gluco-
sa, fetos y nü1os con macrosornas previos, obesidad
central, glucemia anormal en avunas o pcne1wncia ;¡
dcrcrrniiL1dos grupos ~trncos como hispano-arncric1-
no\. ;1fro-arncricanns. asiático-americanos, indios Pi-
rna o natÍH)S de las islas del pacífico.
L1 DM gestacional por sí misma constitun' un focror
de riesgo para desarrollar posteriormente b D.\1 tipo 2.
DlAGI\ÓSTICO DEL:.\ Di\1
lndependienrerncnte del tipo de DiVl los datos L'll
los que h;isa el diagnóstico de cualquier DiVl y de otras
6 •0 La Diabetes Mellitus en la Práctica Clínica
alteraciones del metabolismo de la glucosa, como
glucemia anormal en ayunas e intolerancia a la glu-
cosa, están actualmente bien consensuados y son cla-
ros con el fin de que no haya diferentes criterios
diagnósticos. Además, un Comité de Expertos para el
Diagnóstico y la Clasificación de la Diabetes Mellitus
revisa periódicamente los enunciados diagnósticos y
la clasificación de estas alteraciones del metabolismo
hidrocarbonado.
En la actualidad, y bajo el punto de vista del diag-
nóstico, se consideran 3 situaciones diferentes dentro
de las alteraciones hiperglucemiantes del metabolismo
de la glucosa:
l. Glucosa anormal en ayunas. Los pacientes con
glucosa anormal en ayunas (GAA) se encuentran asin-
tomáticos, pero como se comentará posteriormente ya
presentan alteraciones metabólicas que, con frecuen-
cia, entroncan con el síndrome metabólico.
Este grupo se define por tener una concentración de
glucosa plasmática en ayunas de 100 mg/dl (5,6
mmol/l), siendo 99,99 mg/dl el límite superior de la nor-
malidad para la glucemia. Además este grupo debería te-
ner una glucemia en ayunas :5 a 126 mg/dl (7 mmol/l)
(valores ;::: de 126 mg/dl pueden considerarse, como se
verá después, dentro del concepto de DM. Por lo tanto
glucemias entre 100 y 126 mg/dl en ayunas de 8 horas
son diagnósticas de glucosa anormal en ayunas.
2. Intolerancia a la glucosa. El diagnóstico de into-
lerancia a la glucosa exige la realización de un test de
tolerancia oral a glucosa (TSOG) con 75 g de glucosa.
En la actualidad sólo se utilizan 2 puntos, la glucemia
basal y la glucemia a las 2 horas de la ingesta de la glu-
cosa. Si la glucemia a las 2 horas es < 140 mg/dl /7,8
mmol/l) se considera normal, pero si se encuentra en va-
lores comprendidos entre 140 y 200 mg/dl (11,1
mmol/1), el diagnóstico es intolerancia a la glucosa.
3. Diabetes mellitus. Por tres vías diferentes llega-
mos al diagnóstico de DM:
- Glucosa plasmática en ayunas. Si la glucemia
plasmática en ayunas es ;::: 126 mg/dl (7 mmol/I)
es diagnóstica de DM. No obstante, en ausencia
de una hiperglucemia inequívoca, es recomen-
dable repetir la prueba otro día.
- Los síntomas de DM {poliuria, polidipsia, poli-
fagia, astenia y/o pérdida de peso) y una gluce-
mia plasmática en cualquier momento del día y
sin relación con ayuno o ingesta previa ;::: 200
rng/dl (11.1 mmol/l) son suficientes para el diag-
nóstico de D M.
- Glucemia plasmática a las 2 horas del TSOG
con 75 g de glucosa;::: 200 mg/dl (11,l mmol/I).
Este diagnóstico debería ser confirmado y con-
siderado provisional mientras tanto. Para la
confirmación no debe usarse la HbAlc.
Los pacientes que ahora se diagnostican de gluce-
mia anormal en ayunas o intolerancia a la glucosa re-
cibían antaño el nombre de prediabéticos. El concepto
de "prediabetes" vuelve de nuevo al argot médico pa-
ra significar una situación clínica que puede evolucio-
nar a DM, pero que también a través de medidas
higiénicas y si fuere necesario fármacos sensibilizantes
de la insulina, puede retroceder hacia la normalidad
metabólica. Sin embargo, lo más importante es que en
la actualidad sabemos que la mayor parte de estos pa-
cientes entroncan con el síndrome metabólico y, por
tanto, en esta etapa previa a la DM ya existirá un ries-
go cardiovascular mayor o menor según qué otras al-
teraciones del síndrome existan.
Otro aspecto de interés que deberemos tener en
cuenta es que la HbAlc de estos pacientes puede estar
en rango normal o casi normal y que incluso algunos
pacientes con intolerancia a la glucosa están habitual-
mente normoglucémicos, situaciones ambas que no
nos deben alejar del diagnóstico de estas alteraciones
del metabolismo de la glucosa.
También debemos de tener presente que el diagnósti-
co de DM ha evolucionado a lo largo de la historia y es
probable que siga evolucionando. En cualquier caso, con
los datos de evidencia que actualmente tenemos enlama-
no lo que podemos decir es que este diagnóstico distin-
gue a un grupo de personas que presentan un incremento
de mortalidad a edad prematura respecto a las personas
sin este diagnóstico y que todos ellos tienen un alto ries-
go de complicaciones micro y rnacroangiopáticas.
4. Diagnóstico de diabetes mellitus gestacional.
Como se verá en el capítulo correspondiente, la diabe-
tes complica alrededor de un 4% de los embarazos,
con cifras diferentes según etnia, edad, etc. El estudio
para el diagnóstico precoz de este proceso debería ex-
tenderse a toda embarazada; sin embargo hay un gru-
po de mujeres con escaso riesgo que podrían no
precisar el estudio. Éstas son:
- Mujeres con edad < de 25 años e IMC normal,
sin antecedentes de abortos, hijos con rnacroso-
mas o muerte perinatal.
- Mujeres sin historia familiar de diabetes ni perso-
nal de alteración del metabolismo de la glucosa.
Mujeres no pertenecientes a grupos étnicos con
alta prevalencia de DM.
Los criterios establecidos por la ADA para el diag-
nóstico de DM gestacional siguen siendo los de Car-
penter y Coustan publicados en Am J Obstet Gynecol
en 1982.
Una vez que la mujer se sabe embarazada y realiza
su primera visita médica se debe establecer el riesgo de
diabetes. Se consideran mujeres de alto riesgo las que
presenten: obesidad central, antecedentes de DM ges-
tacional, glucosuria o antecedentes familiares de DM.
En estas mujeres, si al inicio del embarazo no hay da-
tos de DM gestacional, se debe hacer una nueva eva-
luación metabólica entre las 24 y las 26 semanas de
gestación:
 Concepto, clasificación y diagnóstico de !a diabetes mellitus
Una glucemia plasmática en ayunas > ] 26
mg/dl (7 mmol/l) o una glucemia en cualquier
momento del día (casual) > 200 mg/dl ( 11, 1
mmol/l) son diagnósticas de hiperglucemia.
- Si el diagnóstico no está claro, especialmente en
mujeres en edad i11edia de la vida, el siguienre
paso sería:
a) En pacientes de alto riesgo de D\1 gcsL1UI)·
nal: realizar directamente un TSOC.
Ln otras cmh;Hazacbs sc
se pone cn 130 ¡-:,2 ;r111l0l/i;
identificación alcanza ai 'JU';;, de ia D\l
gestacional. Éste es d test co1wcido mun·
dialnwntt· corno dl' ()'Sulliva11.
Sl'gundo paso: ;i rodas Lis l'rnh;n.i1.HLL
con l'l paso prl'vio patokJgico se ks lkhc
reali1.ar un TSOC con l 00 g de gluc(Js;1
con extracción hor;ir1;1 durantl' .3 hor;1s.
Ahora se reali1.a u11 rcsr ;ilrernativo c(Jll
75 g de glucosa y extracción a las 2 ho-
ras pero sin tener confirmada la valida·
ción del anterior.
Para el manejo de ambos test nos fijamos en
los resultados glucémicos siguientes:
Con 100 g de glucosa:
• Ayunas 95 mg/dl (5,3mmol/l)
• 1 hora180 mg/dl (10 mmol/l)
• 2 horas155 mg/dl (8,6 mmol/l)
• 3 horas140 mg/dl (7,8 mmol/l)
Con 75 g de glucosa:
• Ayunas 95 mg/dl (5,3 rnmol/l)
• 1 hora 180 mg/dl ( J 0,0 mmol/l)
• 2 horas155 mg/dl (8,6 11111101/l)
Para establecer el diagnóstico con cualquiera de los
dos test se precisa que la embarazada tenga a! menos dos
puntos glucémicos por encima de! rango de normalídad.
Otros conceptos Y
Diabetes mellitus neonatal
La Divl neonatal es un proceso infrecuenrc se ober·
va en 1/500.000 recib1 nacidos \ivos. El recién nacido.
antes de! primer mes de vida, presenra1«1 irritabilidad.
poliuria y polidipsia-polifagia objeti\·able por la a\ ickz
con que acoge las tornas alimenticias. Junto a ello apa-
rece hiperglucemia inequín¡ci de Divl y alteraciones
hidroelectro!íticas que con frecuencia conducen a !a
cetoacidosis. Este cuadro du1«1 al menos 2 se111a1us \.
7
precisa tratamiento insulínico. Su curso suele autolimi-
tarse (60% de los casos) o perpetuarse (40%). No hay
autoinmunidad ni susceptibilidad a HLA. Algunos es-
tudios genéticos intentan delimitar la etiopatogenia del
tipo autolimitado y del perpetuo. Un 40% de los re-
cién nacidos que presentan este cuadro suelen recaer Y
presentar una DM tipo 2 entre los 7 y los 20 ai1os. Se
desconoce el porqué de c:st:1 relación con L1 D.\l
2. pero hasta un tcrc;o de los pacil'nrc:-,
rc(cdcnre~ L1rnil1arc::; de 1)\í
rnédico ' sinuronh_·
uc '
llll't:Üiólico (S\1) es tener c!cLrnte :1 una pcrsun:1 cun el
m;1:i alto riesgo cardiovascular. es decir. el S\1 es U!la he-
rr:1111il'nt:1 de: trabajo que nos pennitt' detecr:1r situ;1cio·
lll'S ck alto riesgo cardim·ascubr con Líciks ek111e1Jl("
clínicos (perímetro ele cintura, L\H. l lTA). o :m;1línco-..
1Tc;. I IDLc, glucemia pbsm:íric1 rn ;1\u1i;1sl. El di:igrn°>s-
rico en ;idultos 1·;1 podrí;rnJ()S decir que es casi u11;1 ruti-
na clínica. pero no ;isí en ni11o:,. siendo ,·11 esr;1 fr:inj:i de
edades entre la ni11ez y la adolescencia en la que se está
detectando un incremento importante y preocupante.
Estudios de diagnóstico precoz de la DM tipo 2
El diagnóstico de DM tipo 2 se precede con fre-
cuencia de años de hiperglucemia, al menos, 5 a 10, en
los que el paciente está sometido a un riesgo cardio-
vascular progresivo, de forma directa por la hiperglu-
cemia e indirecta por otra serie de a Iteraciones
derivadas de la hiperglucemia. En la actualidad se co-
noce bien que el tratamiento de otros factores de ries-
go independientes de la DM (I-ITA, dislipemia, etc.)
mejora el pronóstico de !a DM. De esta forma, en la
actualidad, la OMS preconiza el estudio de DM en su
jetos con HTA, así como el Nationa! Service Frnme-
work for Coronarv Hearr Disease in the United
Kingdom recomienda el estudio de posible Divl en pa-
cientes con enfermedad cardiovascular. Este tipo de es·
tudios no sólo previenen l riesgo macrm«1scubr, sino
también, rnicrovascular.
Por otro lado, cuando se estudian los costes s;111 ita·
r1os, resulta m<'ís barato c;;:plorar b existencia de Divl
no conocida y p1-c\·enir su progresión, que esperar a
que la lXvl va se lia\·a establecido clínicamcme v por
su estadio evolutivo va precise no sólo el traL1rnicm()
propio sino el de sus complicaciones.
También hay que tener en cuenta que cuando se
miden los efectos psicosociales de este tipo de explora·
ciones metabólicas preventivas, se ha \Ísto que si se
8 •• • La Diabetes Mellitus en la Práctica Clínica
preceden de una adecuada explicación de los objetivos
que se persiguen, no hay un aumento de la ansiedad en
la población estudiada.
Glucemia posprandial como método de control de la
DM
Frente al concepto muy extendido de la importancia
del control preprandial de la glucemia, la International
Diabetes Federation (IDF) insiste en sus últimos docu-
mentos en que el principal responsable del incremento de
la HbA le, así como del riesgo de tener complicaciones
crónicas, es la glucemia posprandial; y en este sentido,
las nuevas guías de control de IDF recomiendan que los
pacientes diabéticos deben controlar su glucemia pos-
prandial, entendiéndose ésta como la determinada 2 ho-
ras después del inicio de la comida correspondiente,
debiendo estar en este momento la glucemia por debajo
de 140 mg/dl (7,8 mmol/l).
Estándares asistenciales en el diagnóstico de la DM
La ADA establece 4 niveles de evidencia en sus re-
comendaciones: A) Clara evidencia a partir de estudios
de gran poder de definición (aleatorizados, control¡¡¡-
dos, etc.), B) Evidencia a partir de estudios de cohorte
bien hechos, C) Evidencia a través de estudios poco
controlados, y E) Consensos de expertos o experien-
cias clínicas. A partir de aquí, cada una de las reco-
mendaciones o estándares de la ADA son calificados
como A, B, C, o E.
a) Recomendaciones en diagnóstico:
La glucemia plasmática en ayunas es el test
preferido en el diagnóstico de DM en niños
y adultos (no gestantes) (EJ.
- El uso de la HbAlc para el diagnóstico de
DM no es recomendable por ahora (EJ.
b) Pruebas diagnósticas en pre-DM y DM:
Las pruebas dirigidas al diagnóstico de pre-
DM y DM en población adulta asintomática
deben restringirse a aquellos con sobrepeso u
obesidad (IMC 2: 25) y que tengan uno o más
factores de riesgo adicionales para DM. En
personas sin estos factores las pruebas de-
berían iniciarse a partir de los 45 años (BJ.
- Si los test son normales se repetirán con in-
tervalos de 3 años (EJ.
- Para el diagnóstico de estados de pre-DM o
DM se utilizarán o la glucemia plasmática
en ayunas o la glucemia 2 horas después del
TSOG (BJ.
- En pacientes con glucemia anormal en ayu-
nas, el TSOG es el que mejor define el riesgo
de DM (EJ.
En las personas en las que se detecte una si-
tuación de pre-DM deben identificarse, y en
su caso tratarse, otros factores de riesgo car-
diovascular (BJ.
c) Pruebas diagnósticas para DM tipo 2 en niños:
El test preferido es la glucemia plasmática en
ayunas (EJ.
- Se estudiarán niños con sobrepeso (IMC >
percentil 85 para la edad y sexo, peso para
la altura > percentil 85 o peso > 120% de su
peso ideal para la altura) y 2 de los siguien-
tes factores de riesgo:
- Historia de DM tipo 2 en familiares de pri-
mer o segundo grado.
- Raza: indios americanos, afro-americanos,
latino-americanos, asiático-americanos y na-
tivos de las islas del Pacífico.
- Signos de resistencia a la insulina o condicio-
nes asociadas a ella: acantosis nigricans,
HTA, dislipemia, síndrome de ovarios poli-
quísticos.
- Historia materna de DM o DM gestacional
(EJ.
- Los estudios podrían iniciarse a los 1O años
o al comieuw Je la pubertad sí ésta se ade-
lanta y se repetirán cada 2 aii.os (EJ.
c) Detección y diagnóstico de DM gestacional:
- En mujeres gestantes con factores de riesgo
el test preferido es el TSOG (CJ.
- A las mujeres que hayan tenido DM gestacio-
nal hay que evaluarlas a las 6-12 semanas del
parto respecto a la posibilidad de que sean
diabéticas, y las que no lo sean deberían ser se-
guidas con cierta periodicidad ante la posibili-
dad de que desarrollen pre-DM o DM (EJ.
Recomendaciones para el diagnóstico de la OMS e IDF
En noviembre de 2005 un grupo de expertos de la
OMS y de la IDF realizaron una serie de recomenda-
c10nes que se resumen en:
.. Recomendación 1. Deben mantenerse los actua-
les criterios diagnósticos de DM: una glucemia
en ayunas 2: 126 mg/dl (7 mmol/I) o una gluce-
mia 2 horas tras TSOG ~ 200 mg/dl (11,1
mmol/I). Estos datos definen a un grupo de per-
sonas con incremento significativo de una mor-
talidad precoz e incremento del riesgo de
complicaciones microvasculares y de riesgo car-
diovascular.
" Recomendación 2. Los datos actuales son insu-
ficientes para definir el nivel normal de glucosa.
El término "normoglucemia" debería usarse pa-
ra glucemias asociadas a bajo riesgo de desarro-
llar DM o a baja incidencia de enfermedad
cardiovascular. Actualmente se considera esta
glucemia en un máximo de 100 mg!dl (5,6
mmol!lJ, ADA-2008.

" Recomendación 3. En el momento actual es co-
rrecta la definición de intolerancia a la glucosa
de la OMS. Esta definición podría ser reempla-
zada por la de un riesgo global para DM y en-
fermedad cardiovascular o ambas.
" Recomendación 4. El punto de corte para el
diagnóstico de glucosa anormal en anrnas
siendo 11 O rngídl (6,1 mmolíl ). No
ADA en sus zíltimc1s "C/iniwí Fm(/i(C' Rcm-
1( )- J
n1étudu d;,_~ clcL'l'io11 pJrc1 el
de L1:; \.~Oll(1..:nrL1ciuilC\ '->dl t..k'
l\econzcnd~1(ir)n 6. Ei 'lSC)(1 :-ic 111;.tJlllCilt..' L~íHJ11.)
test d1agnÓstÍCO debido a C]l!C: ;¡) b g]U(CJ11Í.1 r•.'ll
;iyunao diag11ostic;1 tan sólo un 30':<) de c;1sc1' ck
D1V1110 conocida. b) el TSOG es el único mr'.to
do de diagnosticar el estado de intolt:ranci;1 a h
glucosa. c) el TSOC; se necesita para confirrn;ir
o excluir una anormalidad de h tokranciJ a L1
glucosa en oblación ;¡sintomática.
En paL·icnres con gl m.-cmi:1s elltrc 1()() 1 1 1 .~
mg/dl se debcrí:i re:iliz;ir un TSO( ;.
l\ccu111c11d11ci<5n . La! lb;\ le 110 debe uril1z;usc
como test diagnóstico para DM ni hipergluce-
mias intermedias.
BIBLIOGRAFÍA
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tion of diabetes mellitus. Diabetes Care 2008; 31 (suppl
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10 Zimmct P, Cowie C, Ekoe JM, Shaw JE. Classifícation of
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Internatio11al Text[JOof:z o( Dia/;etes Mellitus (third edi-
tion).Chichestcr: John Wiley, 2004: 3-14.

L< informació11 sobre la epidemiología dl· una c11-
fc:rmedad es la forma mj, exacta pan conocer su di-
mensi(rn real. 1\lgunos procesos manrie11e11 t:1sas
constantes en el tiempo, por lo que los datos relativos
a su epidemiología no varían significativamente. Por el
contrario, otras enfermedades muestran importantes
cambios en su incidencia y prevalencia, por lo que si
pretendemos conocer con exactitud la dimensión real
del problema, debemos disponer de datos actualizados
sobre la frecuencia de la enfermedad.
La diabetes mellitus en una enfermedad crónica
con un importante impacto sociosanitario por su alta
frecuencia, las complicaciones que conlleva y su eleva-
da mortalidad. En base a lo anterior es muy importan-
te conocer con cierta exactitud la magnitud del
problema.
En este sentido, la información que proporciona
la epidemiología de la diabetes es fundamental para
planificar recursos sanitarios, poder adaptar la ofer-
ta asistencial a la demanda real, avanzar en el cono-
cimiento de la etiopatogenia de la enfermedad e,
incluso, plantear la prevención de esta enfermedad.
Por otra parre, en Jos últimos aí1os se han producido
importantes cambios en la frecuencia de la diabetes
que obligan a actualizar los datos epidemiológico~
de esta enfermedad.
Cuando damos cifras de prn·alencia nos referirnos
al número de personas, o porcentaje, que sufren en un
momento determinado u11;1 enfermedad (cuántas pcr-
scmas tienen diabetes), mientras que si mencionarnos
la incidencia nos referimos al número de personas, o
proporción, que son nuevamente diagnosticadas o
desarrollan la enfermedad durante un periodo deter-
minado (nuevos casos de diabetes).
(j
L1 prc1·,1k11cia de la dialwtcs se puulc estimar por
1 'uios métodos: los registros médicos, h csri lll<Kión
del consumo de farmacos, la entrevista ale,noria en
una muestra de población y la realización de pruebas
analíticas, ya sea una glucemia en ayunas o al azar, o
bien la práctica de un test de tolerancia oral a la glu-
cosa (TTOG)'. La interpretación de los resultados de
este test también varía en función de los criterios utili-
zados, de forma que desde 1997 se utilizan unos crite-
rios con un punto de corte diagnóstico de diabetes
para glucemia basal, 126 mg/dl, inferior al utilizado
desde 1985 hasta 1997 (140 mgldl)2. Los diferentes
métodos proporcionan información distinta. La en-
cuesta a población informa sobre DM diagnosticada y
declarada, la encuesta a médicos DM diagnosticada y
controlada, el muestreo de historias clínicas, la DM diag-
nosticada y registrada en población asistida, el consumo
de fármacos, la DM diagnosticada y tratada con fárma-
cos, la glucemia al azar la DM diagnosticada e ignorada
(no totalmente) y finalmente, el TTOG la DM conocida
e ignorada, además de situaciones de riesgo para DM co-
rno son la glucemia basal alterada (glucemia basal entre
100 y 126 mg/dl) y la alteración de la tolerancia a la glu-
cosa (glucemia mayor de 200 rngídl a las 2 horas dcí
TrOG ). La mayoría de los estudios epidemiológicos en-
caminados específicamente a determinar la prevalencia
total de la diabetes utilizan la información obtenida de la
práctica de un TTOG, mientras que las encuestas gene-
rales de salud informan sobre prevalencia de diabetes de-
clarada por los sujetos encuestados.
Aparentemente, la información epidemiológica
m,1s relevante, que más se corresponde a la carga asis-
tencial real de b diabetes, es la referente a prevalencia
 La información sobre la epidemiología de una cn-
fcrmecbd es la form<1 lll<ÍS exactJ para conocer su di-
mensión real. Algunos procesos mantienl'll ta'><ls
constantes en el tiempo, por lo que los datos relativos
a su epidemiología no varían significativamente. Por el
contrario, otras enfermedades muestran importantes
cambios en su incidencia y prevalencia, por lo que si
pretendemos conocer con exactitud la dimensión real
del problema, debemos disponer de datos actualizados
sobre la frecuencia de la enfermedad.
La diabetes mellitus en una enfermedad crónica
con un importante impacto sociosanitario por su alta
frecuencia, las complicaciones que conlleva y su eleva-
da mortalidad. En base a lo anterior es muy importan-
te conocer con cierta exactitud la magnitud del
problema.
En este sentido, la información que proporciona
la epidemiología de la diabetes es fundamental para
planificar recursos sanitarios, poder adaptar la ofer-
ta asistencial a la demanda real, avanzar en el cono-
cimiento de la etiopatogenia de la enfermedad e,
incluso, plantear la prevención de esta enfermedad.
Por otra parte, en los últimos ú1os se han producido
importantes cambios en la frecuencia de la diabetes
que obligan a acttulizar los datos epidemiológicos
de esta enfermedad.
Cuando damos cifras de prevalencia nos referirnos
al número de personas, o porcentaje, que sufren en un
momento determinado una enfermedad (cuántas per-
sonas tienen diabetes), mientras que si mencionamos
la incidencia nos referimos al número de personas, o
proporción, que son nuevamente diagnosticadas o
desarrollan la enfermedad durante un período deter-
minado (nuevos casos de diabetes).
La p1-c\·:1le11ci:1 de la d1ahcrc\ se ptwdc estimar por
qrios métodos: los registros médicos, la esrimaci(rn
del consumo de Lírmacos, h entrevista :1k:1toria en
una muestra de población y la realización de pruebas
analíticas, ya sea una glucemia en ayunas o al azar, o
bien la práctica de un test de tolerancia oral a la glu-
cosa (TTOG)'. La interpretación de los resultados de
este test también varía en función de los criterios utili-
zados, de forma que desde 1997 se utilizan unos crite-
rios con un punto de corte diagnóstico de diabetes
para glucemia basal, 126 mg/dl, inferior al utilizado
desde 1985 hasta 1997 (140 mg/dl)2. Los diferentes
métodos proporcionan información distinta. La en-
cuesta a población informa sobre DM diagnosticada y
declarada, la encuesta a médicos DM diagnosticada y
controlada, el muestreo de historias clínicas, la D.M diag-
nosticada y registrada en población asistida, el consumo
de fármacos, la DM diagnosticada y tratada con fárma-
cos, la glucemia al azar la Di\1 diagnosticada e ignorada
(no totalmente) y finalmente, el TTOG la DM conocida
e ignorada, además de situaciones de riesgo para DM co-
mo son la glucemia basal alterada (glucemia basal entre
100 y 126 mg!cll) y la alteración de la tolerancia a la glu·
cosa (glucemia mayor de 200 mg/dl a las 2 horas del
n-oc ). La mayoría de los estudios epidemiológicos en-
caminados específicamente a determinar la pre\·alcncia
total de la diabetes utilizan la información obtenida de la
práctica de un TTOG, mientras que las encuestas gene-
rales de salud informan sobre prevalencia de diabetes de-
clarada por los sujetos encuestados.
Aparentemente, la información epidemiológica
más relevante, que más se corresponde a la carga asis-
tencial real de la diabetes, es la referente a prevalencia
12 •0 La Diabetes Mellitus en la Práctica Clínica
de diabetes conocida, dado que es la diagnosticada,
asistida y tratada. La prevalencia de diabetes ignorada
nos ofrece información referente a la eficacia de las es-
trategias de detección de la enfermedad. Detectar una
mayor proporción de diabetes ignorada puede ser útil
para prevenir o detectar precozmente las complicacio-
nes crónicas. Por otra parte, la prevalencia de catego-
rías de riesgo para diabetes como la alteración de la
tolerancia a la glucosa y la alteración de la glucemia
basal nos brindan información sobre la población con
alto riesgo de desarrollar la enfermedad, sobre la que
plantear estrategias de prevención primaria, de detec-
ción precoz de diabetes en el seguimiento o de planifi-
cación de recursos sanitarios estimando los posibles
nuevos casos de diabetes a medio plazo. Haciendo un
símil con la clásica silueta del iceberg, la prevalencia
de diabetes mellitus conocida sería la pequeña parte
del bloque de hielo que sobresale sobre el nivel del
mar, la prevalencia de diabetes mellitus ignorada sería
la parte que se mantiene entre dos aguas, no visible a
distancia, y finalmente, la tolerancia alterada a la glu-
cosa y la glucemia basal alterada se corresponderían
con la gran masa de hielo que se mantiene sumergida
bajo la superficie del mar, pero que puede aflorar a la
superficie en el futuro y causar daños importantes. Por
tanto, si bien aparentemente el dato más relevante pa-
ra estimar la carga asistencial real y actual de la diabe-
tes es el referente a prevalencia de diabetes conocida,
si pretendemos estimar la dimensión asistencial de la
enfermedad en un futuro próximo, los datos de diabe-
tes mellitus ignorada y categorías de riesgo para diabe-
tes son también importantes.
PREVALENCIA DE LA DIABETES TIPO 2 EN EL
MUNDO
La prevalencia de la DM varía ampliamente a nivel
mundial. En muchas zonas del mundo, la DM2 apare-
ce en proporciones epidémicas, mientras que, en otras
zonas, la prevalencia de esta enfermedad es mucho me-
nos frecuente.
Los grupos conocidos que tienen la mayor preva-
lencia son los indios Pima, residentes en una reserva
del estado norteamericano de Arizona, la población de
Nauru, en Oceanía (30%) y los Emiratos Arabes Uni-
dos (20% ). Estas poblaciones con una prevalencia tan
elevada de diabetes son excepcionales. Representan
colectivos muy minoritarios y realmente muy distintos
a la población general, pero no son datos anecdóticos.
El estudio de las causas de su elevada prevalencia de
diabetes es muy útil para avanzar en el conocimiento
de la enfermedad. Otras poblaciones también tienen
tasas de la enfermedad que se han incrementado mu-
cho en las últimas décadas. En general, las poblaciones
más afectadas son aquellas donde el estilo de vida tra-
dicional ha dejado paso al occidental o que se han
industrializado rápidamente en un periodo de tiempo
relativamente corto. Esto es especialmente evidente en
determinados países del sudeste asiático, en algunos de
Oceanía o en inmigrantes residentes en Norteamérica 3 •
España está situada entre los países con prevalen-
cia de la enfermedad media-alta, con tasas de preva-
lencia cercanas al 10%, junto con Alemania, Islas
Mauricio, Omán o Singapur.
Las prevalencias más bajas se han observado en
Nueva Guinea, Tanzania, Nigeria, Camerún e Indone-
sia, con tasas de prevalencia menores del 2 % .
Existen muchas posibles razones explicativas de la
variabilidad encontrada en la prevalencia de la DM. Al-
gunas son las siguientes: longevidad, historia familiar,
raza, urbanización, migración, obesidad, dieta, activi-
dad física y nutrición fetal/neonatal. La prevalencia de
DM2 alcanza un máximo en los grupos de edad más
avanzada. Por ello, en poblaciones con poca esperanza
de vida, la prevalencia puede parecer falsamente baja.
Existe una predisposición racial a la DM2, con algunas
etnias relativamente protegidas como las melanesias.
Ello se constata cuando se comparan diferentes razas
del mismo país. Existe también una determinación ge-
nética en todos los grupos raciales. En consecuencia, te-
ner un familiar de primer grado con DM2 confiere
hasta un 40% de riesgo, mientras que, en gemelos idén-
ticos, la concordancia para la DM2 es del 90%, mucho
mayor que para la DMl. La urbanización, vivir en zo-
nas urbanas con respecto a rurales, dobla el riesgo de
padecer DM2 en la mayoría de los estudios. La obesi-
dad es, probablemente el factor de riesgo más importan-
te, aunque supone un factor precipitante más que una
causa fundamental de la diabetes.
Prevalencia de diabetes tipo 2 en España
Según los datos de la Organización Mundial de la
Salud y de la Federación Internacional de Diabetes, el
número de personas con diabetes se está incremen-
tando de manera epidémica en todo el mundo. Espa-
ña no escapa en absoluto a este aumento epidémico
de la enfermedad. Los datos objetivos actuales de-
muestran un aumento paulatino de la prevalencia de
diabetes mellitus en España. En este sentido, los re-
sultados de la Encuesta Nacional de Salud demues-
tran que en diez años, desde 1993 a 2003, la
prevalencia de diabetes ha aumentado del 4,1 al
5,9%. Estos datos reflejan, diabetes declarada por
los encuestados y, por tanto, infraestiman la preva-
lencia de la enfermedad en cuanto a que no incluyen
diabetes ignorada o no declarada. No obstante, son
datos demostrativos de una tendencia clara. El au-
mento se da en ambos sexos y es especialmente im-
portante en los grupos de mayor edad. Se acompaña
también de un aumento de la prevalencia de obesidad
declarada por los encuestados.

Por otra parte, los estudios concretos de prevalen-
cia global ele diabetes ele base poblacional, realizados
mediante extracción sanguínea y prueba ele sobrecarga
oral ele glucosa, que detectan tanto diabetes conocida
como ignorada, demuestran así mismo un aumento
progresivo y constante ele la prevalencia de la enferme-
dad. Así, si en la década de los ochent:t b prcqJcnci11
glob:tl se situaba enrre el 5 \ el 6'/;, (León. I cierna (\'i;-
caya), L los estudio-, rc:ali11idos en l1Jc, ;11]ns cJ(]
detectaban una cncrna 11! j(J<!,, 1Cnalui11L
,\srurias
dr1·11 o~ rrc111cl <)
tes del 12
i \'1urci~1)
:· Burri~1n:J
ción de d;irns de duhelec ckc!;n
cional de S11lud V de ck1h·tl'S de- c".tlldi("
autonómicos o provinciales dernuesrra que Le ¡-irn11
lcncia de dia ha au111e11tado cnnsidc"r;Ü1icmcntc
hs dos últimas décadas, v se sitúa acrualmcnrc en Li-
sas cercan:ts al 12 '/;,_ i\dem;Ís. en algun11s 1on11s. cumo
las islas Canarias, se h;rn detecudo prev11lc1ic111s 11L111
m;Ís airas, del 1.1- J 4º10, confirmild11s en dos l"itudios
independientes: El de Cuía 1 el de Tcldt: '.
Fn efecto. la:; prevalcnciils de ])j\.J.2 llliÍs ;iltas detcc
tadas hasta la actualidad en Fsp111111. v umhié·n c11 Fu
ropa, corresponden a las obsen·11das en 1·1irios t'srud1os
realizados en las Islas Canarias. El estudio de Guía se
realizó en este municipio ele 12.383 habitantes situado
en el noroeste ele la isla ele Gran Canaria. La prevalen-
cia ele DM fue del 15,9%. Por otra parte, el estudio de
Telele, realizado también en la isla de Gran Canaria so-
bre una muestra ele población ele 1.030 personas ma-
yores de 30 años, detectó una prevalencia ele D M del
13,2%.
Uno ele los elatos más evidentes que han proporcio-
nado los estudios ele prevalencia ele la diabetes es la
constatación de una da ra relación directa entre la pre-
valencia de diabetes tipo 2 y la edad, ele forma que a
mayor edad existe mayor prevalencia de diabetes, al-
canzando tasas cercanas al 25% en grupos de edad su·
perior a 70 años 4 •
Tradicionalmente, se ha considerado que la D i\H
afecta de forma casi exclusiva a adultos y ancianos,
siendo poco frecuente antes de los 45 ai1os. e inexis-
tente en ni11os y adolescentes. Pero esta situación. sor-
prendentemente, ha cambiado en los últimos aúos. Li
diabetes tipo 2, actualmente, no sólo es un11 enferme
dad asociada a edad aYanzada sino que se detect<1 tam-
bién en niños y adolescentes con ohesichd. En efecto,
el alarmante aumento de la pre,·alencia de obesidad en
niúos y adolescentes observado en Estados Unidos se
acompa11a de un aumento de la prevalencia de di11bc-
tes tipo 2 en estos grupos de edad. Este fenómeno tam-
bién se ha objetivado en otros países industrialiwdos.
Con respecto a la situación en Espaiia, los estudios de
prevalencia de la diabetes publicados hasta la acruali-
Epidemiología de la diabetes mellitus 13
dad no incluyen información sobre DM2 en nmos y
adolescentes. Partiendo de la base de la alta prevalen-
cia de obesicbd infantil en nuestro país, de la también
elevada prevalencia de diabetes en adultos y de la tasa
de población inmigrante, a priori el fenómeno emer-
gente de la aparición de diabetes mellitus tipo 2 en ni-
i1os 1· adolescentes probablemente se ohsen·ar;1
L1mhié'n en En este sentido, 1 a se han pues ro
z.,'JJ nJ1~,1 tn1portanrcs ii1iciati\>;1s :...a11ir;1ria"'
Jf HltJr \.:! r1roh!t..'i1l;1 de l (,
mente se· h11 dicho que h prnporcic'm de DM conoci-
lla frcntt' ,1 1gnorach c'S ck l/l. l-.n lrJ\ csrudios de
.\r;igc'ln, !.c¡r11u. ll·cín. C1irillu1111 1· ;\:;ruri11c; Lis prnil
leiicias rc·s¡wcti1 as dt: D;'vl co11ocid1i/ig11ori1d:1 son de
1. J;:J.O; 2.8/).h: 1,9/I ,-:-; 6."7!1Jo 1· 4/S.LJ. l.11 rodo e;¡
so. u1111 gr1111 prnporc1ó11 de personas :1kcti1d11s ck
D.\l c·n Fsl'111111 actualmenrc dcsco11occ11 qm· padecen
estJ1 enfermedad, por lo que podría ser útil plantear
estrategias de diagnóstico precoz en los grupos ele po-
blación de alto riesgo. Estas estrategias permitirían
detectar la diabetes en estadios evolutivos menos
avanzados, con menor deterioro ele la función ele las
células í3 de los islotes pancreáticos, y menor preva-
lencia ele complicaciones crónicas en el diagnóstico.
En este sentido, uno de los elatos más preocupantes
de la detección "tardía" de la diabetes tipo 2, es el al-
to índice de complicaciones crónicas presentes en el
momento del diagnóstico clínico de la enfermedad.
Podríamos pensar que a medida que mejora nuestro
sistema sanitario, disminuye la proporción de perso-
nas con diabetes ignorada. Nada más lejos de la rea-
lidad. A la luz de los datos ele los estudios más
recientes, lamentablemente no parece observarse una
tendencia al incremento ele la ratio de diabetes cono-
cida respecto a ignorada.
lncidcnci:1 de diabetes '
Dado que la DM 2 es una enfermedad de cursCJ
silente, sin un inicio clínicamente hrusco ni una frcl111
exacta en que un individuo pasa a padecer DM2, C'i
dificil plantear estudios de incidencia de la enfer-
medad. tsros se deben hacer, a fin de detectar dia-
betes asintomática, mediante pruebas específicas,
glucemia y/o test de tolerancia oral a la glucosa, anual-
mente o tras un determinado lapso de tiempo en una
muestra de la pohl ación genera l. Estas di ficu Itad es
14 •en La Diabetes Mellitus en la Práctica Clínica
metodológicas hacen que la información sobre inci-
dencia de diabetes tipo 2 haya sido mínima hasta
hace poco tiempo.
En conjunto, la incidencia anual de DM2 en los es-
tudios europeos publicados varía entre 1,2 y 4,1 casos/
1.000 personas. En España actualmente existen datos
sobre incidencia de diabetes tipo 2 en la población ge-
neral del Norte, Asturias 5 y País Vasca6, y de Andalu-
cía. Las tasas de incidencia de diabetes tipo 2 en estos
estudios son de 8,2, 10,8 y 19 casos por 1.000 habi-
tantes y año.
En estos estudios, los factores predictivos más im-
portantes para el desarrollo de diabetes fueron las al-
teraciones previas de la tolerancia a la glucosa
(alteración de la glucemia basal y de la tolerancia a la
glucosa), la edad, la obesidad, la historia familiar de
diabetes, el aumento de peso, la hipertrigliceridemia y
la hipertensión arterial5.
Algunos de los factores que han podido influir en
este incremento de DM2 en nuestro país son el cam-
bio de criterios diagnósticos de DM2 (en 1999, la
OMS decide reducir el punto de corte de glucemia en
ayunas para diagnosticar diabetes de 140 mg/dl a
126 mg/dl), el envejecimiento de la población, el des-
censo de la mortalidad en diabéticos y un verdadero
aumento en la incidencia de diabetes o bien un des-
censo en su edad de comienzo. En lo que respecta al
envejecimiento de la población, al igual que en otros
países desarrollados, en los últimos años, tanto el au-
mento en la esperanza de vida como la disminución
de la natalidad están provocando un envejecimiento
progresivo de la población española. Como uno de
los factores más determinantes en la prevalencia de
diabetes es la edad, el incremento en el número de in-
dividuos en tramos de edad avanzada provoca un in-
cremento global de prevalencia de diabetes. Respecto
al descenso de mortalidad en diabéticos, el desarrollo
progresivo de terapias intensivas para las DM2 y sus
factores de riesgo asociados así como posibles mejo-
ras en el tratamiento de los eventos vasculares, po-
drían haber llevado a un descenso de la mortalidad
en este grupo y, por tanto, a un incremento en el nú-
mero total de individuos afectados. Aunque este me-
canismo es posible a nivel teórico, no existen por el
momento datos que confirmen esta tendencia. Por úl-
timo, otro posible factor implicado sería un verdadero
aumento en la incidencia de diabetes o bien un descen-
so en su edad de comienzo. En Estados Unidos la inci-
dencia de diabetes diagnosticada en adultos entre 18 y
75 años se ha incrementado un 43%, de 4,9 por 1.000
habitantes en 1997 a 7 por 1.000 habitantes en 2004.
Ajustado a edad, el incremento es de 41 %, indicando
que el cambio no se debe al envejecimiento de la po-
blación. De manera análoga, en Taiwan se ha objetiva-
do que la incidencia anual de diabetes diagnosticada
casi se duplicó de 1992 a 1996, con un incremento pa-
ralelo de la obesidad, siendo este fenómeno más mar-
cado en los grupos de menos edad 7 •
Factores de riesgo de diabetes tipo 2
Los marcadores de riesgo de DM2 son la edad
avanzada, la obesidad, la historia familiar de diabetes,
la raza, el nivel socioeconómico y el estilo de vida oc-
cidental (refiriéndose principalmente a la obesidad,
dieta e inactividad física). Cada uno de ellos es proba-
blemente un reflejo de los factores causales subyacen-
tes. En la historia natural de la DM2 se describe un
estado previo de intolerancia a la glucosa y de gluce-
mia basal alterada, estados que confirman que el ries-
go de desarrollar DM2 aumenta cuanto mayor es el
nivel de glucemia. La diabetes gestacional también
puede ser un marcador de un estado prediabético 4.
Muchos estudios confirman el papel de los factores
fisiológicos y de estilo de vida en la etiología de la
DM2. Tales factores incluyen, en primer lugar, a la
obesidad, que se acompaña de resistencia a la insuli-
na4. La duración prolongada de la obesidad y la pre-
sencia de obesidad central, detectada por un mayor
perímetro de cintura, también se han asociado a una
mayor incidencia de DM2. Más polémica es la cues-
tión de si la dieta en sí misma precipita la diabetes inde-
pendientemente de la obesidad. Los estudios recientes
sugieren que hay cambios importantes en la tolerancia
a la glucosa con el cambio de la dieta tradicional a la
occidental y viceversa. Otros estudios describen los
efectos protectores de una dieta rica en fibra, cereales
integrales, frutas y verduras, o incluso, y aunque pa-
rezca paradójico, el efecto protector del consumo mo-
derado de alcohol, o mayor riesgo ante niveles
plasmáticos bajos de vitamina E.
La inactividad física también desempeña un impor-
tante papel en el riesgo de presentación de intolerancia
a la glucosa y DM2. Diversos estudios epidemiológi-
cos han relacionado positivamente el sedentarismo
con el riesgo de DM2. Muy recientemente, el análisis
de los resultados tras 16 años de seguimiento (de 1980
a 1996) de una cohorte de enfermeros americanos, in-
cluyendo 84.941 mujeres, ha demostrado una vez más
que el factor predictivo más importante de DM2 es la
obesidad y el sobrepeso (121). También se asocian al
desarrollo de DM2 el sedentarismo, la dieta, el taba-
quismo y de nuevo, sorprendentemente, la abstinencia
de alcohol. En todo caso, todos estos factores son mo-
dificables con cambios en el estilo de vida.
Recientes estudios en Europa y Estados Unidos han
descrito que el bajo peso al nacer y otras alteraciones
del crecimiento fetal en neonatos a término estarían
asociadas con mayor prevalencia de intolerancia a la
glucosa y consiguiente DM2. Los mecanismos se des-
conocen, pero parece ser que existirían alteraciones del
desarrollo neuroendocrino del feto. Estas alteraciones

hormonales contribuirían a la predisposición a la dia-
betes y al síndrome metabólico. También en esta línea,
el tratamiento de niños y adolescentes con hormona
del crecimiento se ha descrito como acelerador de la
presentación de la DM2 en individuos predispuestos.
Jncidcncia de diabetes mellitus tipo 1
La incidencic1 de mellitus tipo l ha sido cx-
tensarnenre cstudiacL:i durante las dos últimas década~.
dcn1ostrc1ndosc un~1 ~r;Jn
distribucjc"n1 de la
el grupo de 1S J ·~q
años. 1.a incidc1Kia m5s elevada :1 nivccl mundial es i:1
detectacfa en los csL·andinavos, de form:1 que en
Finlandia alcanza los 40 casos por 100.000 habitantes
y año. Suecia y Noruega también tienen una alt:1 inci-
dencia. Los países del centro de Europa tienen una in-
cidencia rnedian:1, mientr:1s que las tasas m:'is baj:is se
han detectado en China'.
La incidencia de diabetes mellitus tipo l en los dis-
tintos csrudios realizados en Espar1a para el grupo de
edad de O a 14 ai1os se sitúa entre los l O y 18 casos por
100.000 habitantes y ar1o. La incidencia es mínima en··
tre O y 5 años, y máxima a los 13-l 4 años. En el gru-
po de O a 14 años no existen diferencias en la
incidencia por sexos, mientras que entre 15 y 30 años
se observa un claro predominio de varones. Como en
otros países, la incidencia de DM1 sigue un patrón es-
tacional, con picos de incidencia en los meses fríos del
año. La alta incidencia observada en España, muy su-
perior a la estimada en otros países europeos, desmo-
ronó la hipótesis del gradiente norte-sur de incidencia
de diabetes 9 •
Algunos estudios de incidencia que han agrupado
una fase de recogida de casos retrospectiva con otra
prospectiva, estudiando en conjunto extensos periodos
de tiempo, han sugerido un progresivo aumento en la
incidencia de DMl. En conjunto, la incidencia de
DM1 en Europa está aumentando, si bien de forma
desigual por edades y países. Así, el cambio más evi-
dente se ha observado en la población menor de 5
años, caracterizada, hasta ahora, por la menor inci-
dencia de la enfermedad, cuando se compara con los
grupos de edad de 5 a 9 arl.os, de 10 a 14 arl.os, o in-
cluso de 1.5 a 29 ar1os. En el segmento de menor edad
(0-4 arl.os), la tasa de incidencia ha aumentado un
6,3'X, entre 1989 y 1994, mientras que en los grupos
de .5 a 9 arl.os de edad lo ha hecho un 3, 1 '/i, y en los de
1 O a 14 un 2,4 % . Por otra parte, en cuanto a países,
el cambio más drástico se ha observado en el este y
centro de Europa, con tasas iniciales bajas, curiosa-
mente en países que en los últimos arl.os han sufrido
importantes cambios socioeconómicos'".
Epidemiología de la diabetes mellitus 15
Prevalencia de diabetes mellitus tipo 1
A nivel mundial, la prevalencia de diabetes mellitus
tipo 1 se estima en el 0,02 % de la población menor de
14 años. Esto supone, sobre una población infantil to-
tal de 1,8 billones de nirl.os que hay 430.000 con dia-
betes mellitus tipo 1.
Los resultados de b Encuesta de Salud
c'iaborada por el ,\linisreno de Sanidad\ C:onsurnu in-
dican una de di~1bctcs dc:cL1racL-1 cu per\n·"
nas dl' l
jCfL''.'J ).
llLJqlt'l1 de
l ),\ li .
Hav múltiples posibles factores de riesgo de DI\l l.
El más destacable es la historia familiar de DIV!l. Ei
riesgo que confiere tener un familiar de primer grado
con esta enfermeLLid es diferente dependiendo del tipo
de parentesco. Así, la concordanci:1 es m5xima p<Ha
hermanos gernel()s univitclinos (_:u'~';, de concordan-
cia), seguida de b de hcrnunos idénticos para HLi\
( l S% de concordancia), tener el p<1drc con DI\11 (8';'º
de concordancia) o tener la madre o un hermano con
DM 1 (.5% de concordancia). En cuanto a factores
ambientales, se ha detectado un mayor riesgo de DM
1 asociado a factores como bajo peso al nacer, corta
duración o ausencia de lactancia materna, introduc-
ción precoz de alimentación con albúmina bovina, tra-
tamiento con suplementos de vitamina D, diversos
tipos de vacunaciones, el estrés psicológico, la talla ele-
vada, el exceso de peso, la dicta con un alto contenido
en nitritos, la mayor edad materna y la incompatibili-
dad Rh materno-fetal. De todos ellos, el más consis-
tente es el factor protector que supone para D.lvl 1 la
lactancia materna''".
I\.10RTAUDAD POR DIABETES
La hiperglucemia en sí misma se asocia a un incre-
mento de la mortalidad, que es mayor cuanto más ele-
vado es el nivel de glucemia basal. A su vez, la edad, la
hipertensión y b presencia de proteinuria también es-
tán independientemente asociadas al incremento de
mortalidad por cualquier causa en la Div12.
En los Estados Unidos se estima que los falleci-
mientos de personas con DM2 suponen el 1.5-20% de
todas las muertes en la población mayor de 25 arl.os.
La tasa de mortalidad es 2 a 3 veces superior en pa-
cientes cuyo diagnóstico de la enfermedad se realiza
después de los 40 años. En la mayoría de los países
desarrollados, la diabetes ocupa del 4º al 8º lugar en-
tre las causas de defunción. En los países europeos, la
16 ••• La Diabetes Mellitus en la Práctica Clínica
tasa de mortalidad oscila entre 8 y 33 por cada
100.000 habitantes, siendo en España actualmente del
orden de 23 por cada 100.000. En la mayor parte de
los estudios, las tasas de mortalidad son superiores pa-
ra las mujeres que para los hombres (en España, 29
frente a 16 por 100.000) 11 •
La estimación de la mortalidad por diabetes se ob-
tiene a través de los certificados de defunción. Se ha
cuestionado la fiabilidad del método, ya que, en gene-
ral, en un gran porcentaje de los certificados no se re-
gistra la diabetes como causa de muerte. En todo caso,
la información disponible posee un indudable interés.
La diabetes aparece en España como la tercera causa
de muerte en mujeres (después de las enfermedades
cardiovasculares y la isquémica cardíaca) y la séptima
en varones. Es evidente que este rango se debería corre-
gir en función del papel que desempeña la diabetes co-
mo causa predisponente de enfermedad cardiovascular
o coronaria''. Por provincias, el exceso de mortalidad
por DM en España presenta una agregación geográfica
en el sur, sureste y provincias insulares 12 •
En los últimos años se ha podido documentar un
importante descenso de la tasa de mortalidad por dia-
betes en España. Este descenso es lógico, si se conside-
ran las mejoras aplicadas al manejo de los factores de
riesgo cardiovascular en la diabetes, así como a la op-
timización del control metabólico y, la prevención de
las complicaciones crónicas de la enfermedad''.
PROYECCIÓN DE LA DIABETES EN LAS PRÓXI-
MAS DÉCADAS
En lo que respecta a la enfermedad a nivel mundial,
se ha declarado que la diabetes constituirá una de las
epidemias del siglo XXI' 4 • Así, las previsiones efectua-
das por la OMS vaticinan un aumento muy importan-
te de la prevalencia de la enfermedad, especialmente,
en países en vías de desarrollo, hasta alcanzar proporcio-
nes epidémicas. A nivel mundial se estima que, actual-
mente, el número de personas adultas (de más de 20
años) con diabetes es de 171 millones. Esto ya supone
un 11 % más con respecto a estimaciones previas. Ade-
más, las proyecciones previstas para el año 2031 si-
túan la cifra mundial de casos de diabetes en 366
millones de personas. Los aumentos más drásticos se
esperan en países como la India, que pasaría de 31 a
79 millones, China (de 20 a 42 millones), otros países
de Asia (de 22 a 58 millones), África sub-sahariana (de
7 a 18 millones) y Latinoamérica (de 13 a 32 millo-
nes)". Esto es así por la progresiva occidentalización
en el estilo de vida de las poblaciones menos indus-
trializadas. Los cambios, básicamente dietéticos y de
actividad física, sobre la base de un genotipo predispo-
nente, aumentarán exponencialmente el número de
personas afectadas por diabetes en los países hasta
ahora considerados en vías de desarrollo. Por otra par-
te, en el mundo occidental, con el arquetipo de los Es-
tados Unidos de América, se están sufriendo las conse-
cuencias del aumento de la prevalencia de obesidad,
así como de su aparición en edades más tempranas y
en formas más graves. Estos cambios han provocado
que emerja un nuevo grupo de riesgo de diabetes tipo
2, hasta ahora inexistente, en niños y adolescentes que
sufren obesidad.
Los estudios demográficos de población general re-
alizados en España han evidenciado una disminución
de las tasas de natalidad, con una reducción de la po-
blación de edad inferior a 15 años, así como una re-
ducción de la tasa general de mortalidad, con un
progresivo aumento de la población con edades supe-
riores a 65 años. Esto condiciona un envejecimiento
progresivo de la población, la media de edad aumenta
y se produce una inversión de la pirámide poblacional,
de forma que si en épocas pasadas la mayor propor-
ción de población se concentraba en las décadas me-
nores de la vida, y la menor en edades avanzadas
(pirámide con una base inferior), la evolución previsi-
ble es hacia una pirámide invertida, con mayor pro-
porción de población anciana. La tasa mínima de
natalidad se alcanzó al final de la década de los noven-
ta, mientras que en los últimos años se ha observado
una progresiva recuperación, fundamentalmente, a ex-
pensas de la inmigración. Independientemente de todo
lo anterior, la tasa de mortalidad por diabetes, pese a
que está situada entre las siete primeras causas de
muerte en España, ha ido disminuyendo progresiva-
mente en las últimas décadas. Es previsible que esta
tendencia decreciente de mortalidad se mantenga en
los próximos años como consecuencia de la mejora
continuada de la calidad asistencial, la mejora del con-
trol metabólico y el tratamiento más universal, eficaz
y agresivo de los factores de riesgo vascular (antiagre-
gantes), tratamiento de la dislipemia, de la hiperten-
sión o del tabaquismo. En todo caso, ello condiciona
un aumento de la prevalencia del proceso.
Además de todo lo anteriormente expuesto, los flu-
jos migratorios pueden aumentar también la prevalen-
cia de diabetes en los países industrializados. La
población inmigrante procede de países en vías de des-
arrollo, por lo que su incorporación al "estilo de vida
occidental", con lo que ello comporta de disminución
de actividad física y cambios dietéticos, con aumento
de la ingesta calórica, de la de grasas e hidratos de car-
bono de absorción rápida. Todo ello puede acarrear
un importante aumento de obesidad y diabetes tipo 2,
al igual que ha ocurrido con los cambios del estilo de
vida en algunos países de Asia. En este sentido, son
clásicos los estudios que demuestran distintas tasas de
prevalencia de diabetes en un mismo grupo étnico en
función de que residan en medio rural o urbano, o
bien en el país de origen en vías de desarrollo frente al
país de acogida industrializado.

Actualmente, disponemos de muy escasa informa-
ción sobre epidemiología de la diabetes en inmigrantes
en España. En efecto, pese a la importancia sociode-
mográfica del fenómeno de la inmigración en Espai°1a
durante los últimos ar'ios, y de los avances realizados
en el conocimiento de la epidemiología de la di::ibetes
en Espú1a. no disponemos de daros simibrcs a lo, de
p()hLici(m referido, a inmigrantcs. pu-
t11ic·acionc,S sugicn..'n en funci()n dr.: !as frc-cucn(1~1-.; de·
7
,;clcu1ad:rnh'lltl' dclw 'LT
lcnu,1 de diabcres cu irnrngr;1mcs.
:\ falc1 de daros J"l':1lcs dl' t'studio,
hs cstinnciunes pueden ofrecer una primera idea de h
magnitud del proble111;1. Los cÍ<ltos oficiales del ilLJllle-
ro de inmigranrcs rcgistr;1dus los p:11sc·s de pro·
c-cdclll·i;1, posiblemente. 111fr;1cstirna11 L'll rn<Íc, Lkl )!)'\,
los cisos rc1lcs. :\partir Lle cst<JS d:iros \ dL' Lis j'rL'\';1
le11c1<1s de D\l rcgic,trJcb·, vn su'> p:lÍsc-. dL· origen. -.e
podrí;1 reali1.ar una csri11i;1,·i<i11 del 11Ú111l'ro "pos1hk"
de diabéticos inmigrantes en nuestro país, ;1u11 ;1 s;1
hiendas que muy probablemente infraestima el proble-
ma. En este momento, posiblemente, en Espar1a
existen entre trescientos y quinientos mil día béticos in-
migrantes (diagnosticados o no). Este cálculo, aunque
impreciso, puede orientarnos sobre la magnitud de la
diabetes en este colectivo.
En relación a la diabetes en la población inmigran-
te, se deben tener en cuenta diversos condicionantes.
En primer lugar, la población que emigra inicialmente
está constituida por los individuos más sanos de la co-
munidad, jóvenes y sin enfcrmed::ides, y, por tanto, no
son representativos, a nivel de frecuencia de enferme-
dades, de la población de origen. En segundo lugar, no
todos los grupos de población inmigrante asumen de
igual forma los estilos de vida de la población de des-
tino. Algunos grupos étnicos mantienen en mayor gra-
do que otros sus hábitos dietéticos y de estilo de vida
y, por tanto, el impacto de la occidenralincilrn será
distinto en diferentes grupos érnicos. Incluso p:.ir<1 de
terrnin,llfos grupos de inmigrantes. el grado de incor-
poración al estilo de \·icL1 occident<tl es difcrrntl' en
función del género, ele fonnJ que las mujeres mantie-
nen rn<"Ís bs costumhres de su país de origen que l<1s
varones. Por otra parte. el estatus económico ck Lt po-
blación inmigrante puede 111fluir en b predispusiuón :1
b diabetes. Es bien conocido que la dieta rica en gra·
sas, hipercalórica y baja en fibra predispone a la dia-
betes, y. por otra parte. esta dieta lamcnrablcmente en
los países desarrollados tiene un coste económico mu\
inferior a la diet:1 cquilihracb v saludable. Por ranru.
Epidemiología de !a diabetes mellitus 17
un mayor grado de precariedad económica de la po-
blación inmigrante se asociará a mayor predisposición
a diabetes. En tercer lugM, probablemente, la influcn-
ci::i del fenómeno migratorio será muy distinta entre la
primera generación y los hijos nacidos o criados en el
país de destino, o incluso en los ancestros que emigran
tras la reagrupación familiar. En base a todo io ante
rior, se podrí:1 c·stimar que b prn-:1lencia de dialxw,
~lllll1t..'.i1L_lL1 ill~Ís (L1L1llH:'i1fC Cil ia
\.lt..'
,n1h_'rk-:i110~ y del 04 en otr~1s cLn1~1s1 que ctltTi..' L1
hi;1cÍ(··,11 c·uropechlll1CrÍC<1ll:1 (<tlll1h:nto dd 4 l º,, !.
Li D\!2 est;Í :111nw1H:111do <:'11 lu, t·ilrimo-. :1!ios. c'!J
¡•:nr,· uirno cu1ioL·cue11cia Lkl ;1urne1nu de b ohesiLbd.
l·! -.vdv11Liri-.rno \ ,;1111hios rn los h:íhrni:o dieté·ticos. Fs
llh L1crorcs dL' riesgo so11 chr:1lllL'llle 1110dific;ihks, p<ir
lo que si se consigue disminuir l::i prevalencia de obesi-
dad, ;1umentar b actividad física de la población de
riesgo y mejorar los hábitos alimentarios, se podría
prevenir de forma importante la DM2. En este senti-
do, varios ensayos clínicos han demostrado contun-
dentemente la eficacia de la dieta equilibrada y la
activid::id física moderada en la prevención de la
DM2''. Evidentemente no es fácil trasladar las condi-
ciones del ensayo clínico a la realidad mediante inicia-
tivas de salud pública, y actualmente se estudi<t el coste
y la efectividad de las posibles medidas encaminadas a
la prevención de la DM2. Las recientes iniciativas en-
carninad:1s a conseguir un tratamiento integral de la
obesidad como problema sanitario, incluyendo políti-
c1s educativas en la edad escolar, de incentivación de
b actividad física, implicando a la industria aliment<1-
ri:1 e incluso, estrategias urbanísticas, pueden ser mm·
para intentar atajar una de las grandes epide-
mi:1:. del siglo :\'\l.
"\( 1 \.,
C1JLLJ\ :\. Scrr:1110-Ríos \l. de la d;:1h·rc'
111ellirus l'n Revisión crítica ,. nuc,·as
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 tr;1ció11 de en sangre. Por esto. L1
: L1 disfunción de Lis céluLis f3 esr5n eil L1 hase de t<1-
FI p;Ínc·rcas endocrino dcsempcí1;1 un papel e~encial dos los tipos de díahercs. L1 hiperglucerni~1 que car;1c
,·11 b rel',ulación ckl llll'L1holisrno de cirhohidratos. lí- \-eriza a la cliahetl's tipo 2 es consccuc·ncu de u11~1
nido;, 1. ¡¡roreínas. L1 función cndocri11;1 del páncTL'J'- disminución en b scc1-c1.:i,ín Lk imulina v/u de h inu-
' .
rL·siLk en los Jslores de Lrngerh;111s. que son unas ;1gru· p;1cid:1d de h horrnon:1 p;ir~1 c¡crcer su efecto hipoglu-
paciones cclulare~ compkj;1s, de unas \.50() céluhs. cemiante'. La L·línic1 dcrnuL·srr;i que en l;1 111:11-or p;1rtc
que están suspendidas en la masa del páncreas exocri· de los diabéticos se constata un defecto en la secreción
no. Los islotes están separados del tejido exocrino por de insulina en el momento del diagnóstico: cuando la
una cápsula conectiva y por células gliales. Su número
secreción compensatoria de insulina decrece, aumenta
aproximado es de un millón y constituyen entre el 1 y
la intolerancia a la glucosa'. Por eso, para comprender
el 3% del total de la masa glandular.
los complejos mecanismos que intervienen en la pato·
Los islotes pancreáticos se componen de cuatro ti·
genia de la diabetes y en su tratamiento es importante
pos fundamentales de células: las células [3, producto·
ras de insulina (60 a 80% ); las células a, productoras
de glucagón (10 al 20%); las células o, que producen
Control hormonal de la homeostasis de la glucemia
soma tosta tina (5%) y las células PP, productoras del
polipéptido pancreático ( 1 'Yc, ). La estructura y disposi-
Glucemia en mmol/I
ción de las células dentro del islote varía entre las dis·
(x18 = mg/dl
tintas especies, pero en el ser humano las células se
encuentran entremezcladas, lo que apoya la existencia
de estrechas interacciones paracrinas: la insulina inhi-
la secreción de glucagón, el glucagón estimula la se·
HIPOGLUC~~
Insulina EMIA
HIPERGLUCEMIA
Glucagón
creción de insulina y la somatostatina inhibe b Catecolaminas
Cortisol
secreción de ambas hormonas. Niveles en GH
Las células insulares v, en especial, las células [3 sangre Glucosa
disponen de mecanismos capaces de detectar los
cambios en los niveles de nutrientes, neurotransmi- Glucagón
sores v hormonas en su entorno, pero el principal re-
gulacl;>r fisiológico de la secreción de insulina es la Insulina
concentración de glucosa en la sangre. Las células f3
son capaces de integrar todas las sCI'iales en una res- Ingestión de
puesta secretora adecuada con el fin de mantener la comida
homeostasis de la glucosa, bajo las más variadas 08 14 20 Horas
condiciones (Figura 1 ).
Las células f3 segregan b única hormona que en el
cuerpo humano es capaz de hacer descender Li conccn· i. Fr111c:1pak, 111cc:a11L,lllOS que comrnlan L1 gluccmi.i.
20 • • • La Diabetes Mellitus en la Práctica Clínica
conocer los mecanismos que regulan la síntesis y la
secreción de insulina. Con ese objetivo se ha realizado
un notable esfuerzo investigador en las últimas déca-
das, utilizando numerosas técnicas que incluyen islotes
pancreáticos aislados y diversas líneas celulares pro-
ductoras de insulina.
LAS CÉLULAS ¡3
La masa de células f3 tiene gran plasticidad, que les
permite adaptarse a los cambios en la homeostasis me-
tabólica fisiológica y variar en relación a diversas con-
diciones patológicas, como la diabetes tipo 2 y la
obesidad. La masa de células f3 se regula mediante cua-
tro mecanismos: apoptosis o muerte celular programa-
da, modificaciones del tamaño celular (hiper o
hipoplasia), división mitótica de células 13 ya diferen-
ciadas (replicación) y neogénesis, es decir, desarrollo
de células 13 a partir de células precursoras 2 • En el ser
humano, tras el nacimiento se produce un incremento
en la replicación de células 13 y un aumento de la neo-
génesis, con tasas muy bajas de apoptosis. Durante la
infancia y la adolescencia, los procesos de replicación,
neogénesis y apopwsis se ajustan para lograr un ba-
lance que garantice una masa adecuada de células 13 en
la edad adulta. En adultos, la masa de células 13 se re-
duce, ya que predomina la apoptosis sobre los otros
procesos 2 •
La obesidad y la resistencia a la insulina produ-
cen un aumento de la masa de células f3 (se incre-
menta la replicación, la neogénesis y el tamaño); sin
embargo, la progresión desde un estado de insulino-
rresistencia a la diabetes, siempre se asocia a una re-
ducción de la masa de células f3 a causa de que la
tasa de apoptosis supera a la suma de replicación y
neogenesis 2 • En estudios realizados en autopsias se
ha verificado que la obesidad en no diabéticos se
acompaña de un incremento de un 50% en el volu-
men relativo de las células ¡3, mientras que en suje-
tos con IGT o diabetes tipo 2 se observa una
reducción de un 40 % y un 63% respectivamente, en
comparación con los sujetos normales 3 •
Hoy se está dedicando un gran esfuerzo investiga-
dor a comprender los mecanismos que controlan la
homeostasis de las células ¡3, ya que esto podría ayu-
dar a establecer nuevas estrategias terapéuticas. Una
de las posibilidades interesantes reside en el óxido ní-
trico (NO), que ejerce efectos protectores antiapoptó-
sicos de las células ¡3, inhibe las caspasas y estimula la
transcripción de genes antiapoptósicos 4 • El NO pro-
mueve la desacetilación H3 de las histonas, lo que in-
crementa la expresión de genes antiapoptósicos de
supervivencia. Estas investigaciones podrían conducir
en el futuro al diseño de fármacos protectores de la
masa de células 13, bien por activación de la NO sinte-
tasa o por activación de las histonas desacetilasas.
BIOSÍNTESIS DE LA INSULINA
Un requisito previo para que la secreción de insuli-
na sea adecuada es una regulación rápida de la sínte-
sis de la hormona, que permita su ajuste preciso a las
demandas secretoras fluctuantes (Figura 2).
La transcripción del gen de la insulina en la molé-
cula de ARNm está modulada por nutrientes, en espe-
cial, la glucosa, por citocinas proinflamatorias como
IL-lb y TNFcx, y por la propia insulina. Esta hormo-
na, a través de mediadores como los sustratos recepto-
res de insulina (IRS 1 y 2) y la fosfatidil inositol 3
cinasa (PI3K), estimula la expresión del gen de la insu-
lina, en una retroalimentación positiva, para permitir
que los gránulos secretores siempre estén llenos de
hormona dispuesta para ser secretada'.
ARNt
Aminoacidos
Secuencia señal
I Insulina
Péptido e
O~O
Figura 2. Esquema de las etapas de la biosímesis de la in-
sulina.
El ARNm se traduce en la molécula de preproinsu-
lina en el ribosoma, en el retículo endoplásmico, que
desempeña un papel esencial en este proceso. Luego se
traslada al aparato de Golgi, donde la molécula pierde
el péptido N terminal señal. La proinsulina es empa-
quetada en gránulos inmaduros junto con una dota-
ción de enzimas proteolíticas (endopeptidasas,
prohormona convertasa, carboxipeptidasa) que en el
interior del gránulo van a transformar la proinsulina
en insulina y péptido C. Dentro del gránulo, la insuli-
na adopta su conformación característica con las dos
cadenas peptídicas unidas por dos puentes disulfuro, y
otro puente intcrcatenario en la cadena A. Luego, en el
gránulo maduro, la insulina se agrupa con Zn forman-
do hexámeros.
Cuando el gránufo de secreción vacía su contenido
al exterior celular, el péptido Ces cosecretado en can-
tidades equimolares con la insulina, por lo que se ha
utilizado como marcador de la función secretora de las
células 13. También se secreta una pequeña proporción

de proinsulina (alrededor de un 5%). En la diabetes ti-
po 2, a veces se observa un aumento del cociente
proinsulina/insulina y la determinación de la propor-
ción entre proinsulina/insulina en la circulación es un
marcador cualitativo de disfunción de las células f3'.
MECANlSiv10 DE SECRECIÓN DE LA lNSULlN
es unu de los procesos 11ü' <.:srn-
Su irnporr<111Cit1 reside· en b \-crific1~·Jrn dt q<ic
lulas f:l. Por t:llo las
st·crctor:1 ele Lis céluLb (j
1rnporrante en L1 1';11oµ_L'l11a de
L1 con L1 qu<" la gluccrnitl debe· de sc·r
bcla exige un estrt:d10 acophrn1cnto cntn' los c:;rn1h10,
en los niveles e:;_tra(elulares de 1 los rnecanis
mos de secreción de insulina (Figura 3). Fsro se consi-
gue mediante un sistema sensor extremadamente·
preciso que opera en b célula [3. Este sensor tiene los
siguientes componentes fundamentales: 1. l!n siste'!lLl
de transporte por difusión de la glurns;1 ((;LUT 21.
que permite c¡ue bs conccntr;1c101ws de gluuJs;1 se·
equilibren r;ípidament<: a ambos hdos de· h me111hr;1·
na. 2. La enzima glucocinasa que fosforih r5pieLimen-
te la glucosa a glucosa 6 fosfato y así puede iniciar su
metabolismo. 3.- Una elevada capacidad metabólica
de la glucosa tanto en la glucólisis como en el metabo-
lismo oxidativo. Todos estos procesos son indepen-
dientes de la insulina'·'.
Ca
Glucosa
Glucocínasa t canal de potasio Kir6,2 y cuatro del receptor de sulfo-
Glucosa 6
fosfato
,j\ATP/ADIº
ATP
ADP
Figura 3. i\coplamicnto entrc cstírnulo dt:
ción de insulina.
Las mitocondrias desempeí1an un p;1p<:I <:sencial en
el acoplamiento entre el estímulo de glucosa v la secre-
ción de insulina. El nwtabolismo ele la glucosa median-
La secreción de insulina ,. 21
te la glucólisis genera piruvato, que penetra en la mi-
tocondria y proporciona átomos de carbono para el ci-
clo tricarboxílico. En estos procesos metabólicos se
generan las formas reducidas de ios nucleótidos
NADH y FADH 2 , los cuales ceden sus electrones a la
cadena respiratoria, que los aí1adc al oxígeno para for-
m;,u agua. La enngía librada en este proceso se utiliza
para bombear prnrunes de b marn1 rnirocon-
dri:1l mnliant<: los C<>lllpkjos L 111 \ JV 1 se origina un
de prnr()n1.:~
il!J !lH'dL1i1tC un d(,_·
c:,unh1t1du por el :\DP que <:ntTél. Lk eSLl 11L11kr:1.
incremento de la glucosa extrac·clubr se traduce en
una soh serial: un aurn\:'nto de h proporción ATP/AJ)P
en el citoplasma celular', L1 importa1Kia de Lis rnitu·
condrias se pone de manifi<:sto en Lis numerosas mu
raciom·s ekl ADN mitocondrial que causan disfunción
secretora de Lis células ¡3 \' dialwtcs-.
Las células ¡3 son célubs exciuhl<:s elfrtricarnentc
\' cu~rndo se estimuL111 con glucosa, muestran amplit1'
oscibc1011es en su pot<:ncial d<: membrana. Fl pot-cncial
de reposo (-70 m V) se mantiene fundamentalmente
por los canales de potasio sensibles a ATP'', que facili-
tan la expulsión del potasio al exterior celular. Cuan-
do la proporción ATP/ ADP aumenta en el citoplasma,
el exceso de ATP se une a estos canales de potasio que
se cierran. El aumento de potasio intracelular resultan-
te ocasiona una despolarización de la membrana plas-
mática. La despolarización de la membrana activa los
canales de calcio dependientes de voltaje que se abren
y permiten que el citoplasma se inunde de Ca'". Este
aumento del calcio citoplasmático pone en marcha la
maquinaria secretora granular.
El canal de potasio sensible al ATP es una proteína
compleja compuesta de ocho subunidades: cuatro, del
nilureas SUR1, la subunidad a la que se unen las mo-
i
léculas de sulfonilureas, que ejercen su conocido efecto
ínsulino-secretor al cerrar estos canales de potasio" ,
Aproximadamente, la mitad de las diabetes neonatales
'son consecuencia de mutaciones de la molécula Kir6,2.
Y ocasiona una gama amplia de consecuencias, d<:sde
la diabetes neonatal transitoria, la forma permanente
u la más grave, el síndrom<: DEND. con diabetes y re-
traso mental'".
La secreción normal de insulina muestra un patrón
puls~üil muy complejo. La insulina se segrega en rt·s-
pul:'sta a la glucosa en pulsos y oscilaciones'. Los pul-
sos de pequeí1a amplitud se producen cada 8 o l O
minutos en individuos normales y se agrupan en oscila-
ciones mucho más amplias qu<: suceden cada hora. En
22 ee• La Diabetes Mellitus en la Práctica Clínica
los patrones de oscilación intervienen tanto los marca-
pasos de los propios islotes como las influencias de se-
ñales procedentes del entorno 2 • Las manifestaciones
precoces de alteración de la función de las células 13 sue-
len consistir en retrasos y aplanamientos de las respues-
tas a la glucosa, irregularidades en los patrones
pulsátiles y pérdida del acoplamiento que debe de exis-
tir entre los pulsos de glucemia y los pulsos de secreción
de insulina 8 •
EXOCITOSIS DE LOS GRÁNULOS DE SECRECIÓN
La despolarización de la membrana activa unos ca-
nales de Ca .. tipo L que a su vez se inactivan por un ex-
ceso de Ca++ citoplasmático, lo que establece un eficaz
sistema regulador de retroalimentación''. La entrada de
Ca" desencadena el mecanismo de exocitosis de los grá-
nulos de secreción y lo hace en menos de 50 ms. Una
porción de los miles de gránulos secretores que hay en
una célula 13 están situados en aéreas de liberación in-
mediata, y muy próximos a los canales de Ca++".
El transporte de los gránulos se realiza a través de
microtúbulos y microfilamentos del citoesqueleto celu-
lar, que están asociados con la estructura de la mem-
brana plasmática. Una proteína motora, dependiente
de ATP, la cinesina, proporciona la fuerza para este
movimiento' 2 • Cuando la membrana del gránulo con-
tacta con la membrana celular se fusionan ambas es-
tructuras, se disuelven en el punto de contacto y se
vacía el contenido al exterior. En este complejo proce-
so, aún no bien dilucidado, intervienen numerosas mo-
léculas como proteína SNARE, granufilina,
sinaptobrevina, entre otras 12 • La importancia de algu-
na de estas proteínas en el proceso de secreción de in-
sulina se pone de manifiesto alobservar que las toxinas
botulínicas y las toxinas tetánicas inhiben la secreción
de insulina al inactivar a'las proteínas SNARE.
MODULACIÓN DE LA SECRECIÓN DE INSULINA
Los factores que influyen en la secreción de insulina
se pueden clasificar en tres grupos. Los iniciadores, co-
mo la glucosa, la arginina o las sulfonilureas; los poten-
ciadores, como es el caso de las glucoincretinas GLPl y
GIP; y los inhibidores, como somatostatina, galanina,
catecolaminas o CB2-endocannabinoides. Comentare-
mos algunos aspectos de mayor interés práctico.
Algunos aminoácidos ejercen un notable efecto in-
sulinosecretor. Los aminoácidos se acumulan rápida-
mente en las células 13, donde penetran a través de
varios sistemas de transporte y dentro de ellas tienen
tres destinos 9 : 1. El metabolismo y generación de inter-
mediarios metabólicos y ATP, como es el caso de la
leucina. 2. Inducir una despolarización directa de la
membrana como es el caso de la arginina. Este amino-
ácido se transporta eh forma de catión y ocasiona una
acumulación de cagas positivas y esta despolarización
es capaz de activar los canales de Ca++ dependientes de
voltaje. 3. La mayor parte de los aminoácidos se co-
transportan con el Na·, así aumentan las cargas posi-
tivas y reducen la polaridad de la membrana de las
células 13, facilitando la secreción de insulina.
Los ácidos grasos penetran dentro de las células 13,
donde se metabolizan y proporcionan grupos acilos
adicionales, y contribuyen a aumentar el nivel cito-
plasmático de ATP. Su efecto sobre la secreción de in-
sulina es potenciar la acción de otros secretagogos,
pero tiene importantes implicaciones en relación con
la diabetes tipo 2, como se verá luego.
La membrana de las células 13 está equipada con re-
ceptores asociados a la enzima adenilato ciclasa, que
produce el mensajero AMPc a partir de ATP. El AMPc
activa la proteína cinasa A que actúa sobre la maquina-
ria secretora propiamente dicha, es decir, estimulando la
exocitosis de los gránulos ya formados•. Numerosos
neurotransmisores y hormonas potencian la secreción
de insulina mediante esta vía, como glucagón, GLPly
GIP. Estas incretinas permiten un ajuste fino de la secre-
ción postprandial de insulina y constituyen hoy prome-
tedoras armas para la terapéutica de la diabetes 2.
La secreción de insulina también está sometida al
control del sistema nervioso autónomo 11 • Durante las
comidas, las descargas parasimpáticas potencian la se-
creción de insulina fundamentalmente a través de la li-
beración de acetilcolina y también de los neuropéptidos
PACAP y VIP, que activan la adenilato-ciclasa. La ace-
tilcolina de la célula 13 estimula la exocitosis activando
un receptor colinérgico muscarínico asociado a la pro-
teína G, que está unida a la fosfolipasa C (PLC). Ésta,
actuando sobre los lípidos de la membrana, genera los
segundos mensajeros inositol 3 fosfato (IP3) y diacilgli-
cerol (DAG), que a través de la poteína cinasa C facili-
tan la actuación del calcio sobre la exocitosis granular 13 •
Cuando disminuye la glucemia entre las comidas, los
nervios simpáticos del islote liberan noradrenalina, que
actúa sobre receptores adrenérgicos a2 y el neuropépti-
do galanina. Ambos activan la secreción de glucagón e
inhiben la secreción de insulina.
La insulina es un importante modulador de su pro-
pia secreción. Esta acción autocrina se ejerce a través de
los receptores de insulina que están en la membrana de
las células ¡3. La insulina exógena en gran cantidad hi-
perpolariza la membrana de las células 13 activando los
canales de potasio, lo que dificulta la secreción de la
hormona 14 • La insulina también utiliza para su acción
autocrina diversos mensajeros intracelulares que modu-
lan la biosíntesis y secreción de la hormona.
DESENSIBILIZACIÓN DE LAS CÉLULAS 13
El fenómeno de desensibilización celular es común
en las células eucarioticas y constituye un mecanismo
 La secreción de insulina 23

de protecc1on celular. Este fenómeno se corresponde sis de insulina y de arnilina. La hormona se secreta
con un estado de resistencia temporal y reversible que al exterior, la amilina selleposita y ocasiona amiloi-
se origina en respuesta a una exposición prolongada a dosis celular=.
un estímulo. Los mecanismos implicados son: cambios
en los receptores, modulación de la expresión genéti- LA LlPOTOXJCIDAD
ca, alteración de canales iónicos o cambios mitocon-
driales, entre otros··. La exposición crónica a concentraciones elevadas
l .as células 13 poseen mecanismos de: :ícidus grasos, como sucede lºll los estados de in-
exceso de nutrientes \ mantener la \' l'll la diabetes ripo 2~ ucJsioiLl
pero cuando esos excesos sun reircr:1dos
nI;1nrc'n1d1,1."'
l-::;t11c.., fcn<'>nll.'.110'.'J de·
>~1cidJ.d
rcsplll'SLl lllSU

did:1:, ele dicac1:1

L'J1 [,is traL11nic·11tlls

IÍurcas. DíH:rsos esrud1os lnn dernostradu que l)e 1.>··P'-'"-·1;1l irn·l,rL·:-i Cl 1) dt: ]t 1 --
la :1 dusis elevadas de sulfoni- ;_icido:-i graso.~ sobre L'] J.un1t:11l\'i 1_L_' dL'SJ(< 1

lmeas produce una dcsensibilización ah acción de lo;, pLrnre 2 iUCP2)' E:,ra perte!lL'Ce ;1 una forn1
frírm:Kos sobre los canales de potasio dependientes e li<1 de prorcín:1s de,;1coplanrcs :,Huada, e11 h
mdcpcndientes de ;\TP'. me111br:111a de h 111iroco11dri;1 1 que pueden sen·ir de
rut;l de enrrada ;1!tern:1ti\·a de los promnes desdc el ci-
Tibia 1. Princ:i1nlcs hctore;, que influ~·t·n en la actividad ropbsm¿1 al irnerinr 111ituoJ11drial. Cu:rndo los proto
sccr<étoL1 de las cl'lulas f:l nes milizan csr:1 1·í:1 de reingreso :1 h 111itocondria nu
generan :\TP \'su L'llergía se di-,1pa c11 forrn:1 de L:;1lor.
~utricntc..., l·f <>r111(>1l<l "1 gastroi11testi11;.1 Jc-:. La imporr:111c1a de Lis l IC:J'2 en b ;,ccreción de insuli-
+ Clucos<l + (;asrrina na se ha evidenciado en numerosos estudios con pre-
+ Aminoácidos + CCI< paraciones de células insulares aisladas. El aumento de
+ Cetoácidos + GIP
+ Triglicéridos + GLP-1
UCP2 en ellas reduce los niveles de ATP e inhibe la se-
+ Ácidos grasos + Secretina creción de insulina estimulada por la glucosa'. En ra-
+Glicerol tones knockout en los que se crea una deficiencia en el
Hormonas Sistema nervioso autónomo gen de la UCP2 se produce un aumento de los niveles

l
1·
+ H. de crecimiento
- Adrenalina
+ Estímulos colinérgicos
+ Estímulos ¡3 adrcnérgicos
de ATP en las células 13 y se eleva la secreción de insu-
lina8. Estos ratones, cruzados con ratones obesos
1 - Cortisol + VIP ob/ob, dieron una generación de ratones ob/ob sin
+ Clucagón - Estímulos a adrcnérgicos proteína UCP2. En ellos no se redujo la obesidad (el
- Sornarosratina
problema de la leptina persistía), pero si se redujo la
intolerancia a la glucosa'.
Múltiples estudios sugieren que la UCP2 podía estar
GLUCOTOXIClDAD implicada en la inducción de diabetes en sujetos insulí-
norresistentes con obesidad central y el síndrome meta-
La exposición prolongada y reiterada a tasas eleva- bólico. Muchos autores consideran que la UCP2 es una
das de glucosa extracclular ocasiona alteraciones en la diana prometedora para nuevos fármacos en el trata-
función de las células 13 y al cabo del tiempo reducen miento de la diabetes tipo 2 y b insulinorresistencia.
su capacidad secretora de insulina. En cultivos de islo-
tes humanos, la hiperglucemia crónica ocasiona un au-
mento de b apoptosis celular con sobreexpresión de
genes prnapoptóticos, Bad, Bid y Bik, y activación de Numerosos cstudioo han demostrado que una vida
caspasas-. sedentaria, jumo con una ingesta calórica excesiva, la
Un fenómeno que se asocia a una exposición abundancia de a¡JCriti\·os \ golosinas\' los ni\-cles ele\<l-
constante a airas concentraciones de glucosa es el dus persistentes de glucosa y <i.cidos grasos en s:rngrc im-
aumenro del depósito del polipéptido arniloide (ami- ponen una demanda cxc-csi1·a a hs células !). Su
lína). El gen de la arnilina se expresa casi exclusiva- agotamiento puede ser L1 principal crnsa de la diabetes
mente en las células 13 y la proteína es cosccretada tipo 2".
con la insulina. De esta forma, las estimulaciones in- Quien sufre Lis consecuencias del trabajo excesio de
tensas de las células [3 incrernenL111 a la vez la sínte- bs células ¡3 e:, el retículo rndopLís!llk\). Estt' orgánulo,
24 ••• La Diabetes Mellitus en la Práctica Clínica
entre otras, tiene la función de plegar y ensamblar las
proteínas destinadas a ser secretadas. Para ello, cuenta
con la asistencia de numerosas chaperonas y enzimas es-
pecializadas. Cualquier perturbación de su función pue-
de ocasionar graves alteraciones de la actividad celular,
como la diabetes 15 •
Cuando se compromete la capacidad de plegamien-
to de proteínas o se produce una sobrecarga de polipép-
tidos recién sintetizados se acumulan las proteínas no
plegadas o mal plegadas y ello ocasiona el llamado es-
trés del retículo endoplásmico 16 • En estas circunstancias
se activan tres vías diferentes para solventar el atasco,
cada una con una proteína diferente: PERK, IREl y
ATF6 15 • El resultado es que estas proteínas pueden lle-
gar a resolver el estrés porque inhiben la síntesis de pro-
teínas, aumentan la capacidad de plegamiento y
destruyen las proteínas mal plegadas.
Pero la capacidad de estos sistemas anti estrés puede
no ser suficiente para resolver la situación cuando las
celulas 13 están sometidas a tasas de secreción elevadas
y constantes. En es las condiciones, la biosíntesis de
preproinsulina y su acompañante amilina w11 excesi-
vas para la capacidad del retículo rndoplásmicn 15 • Uu
ambiente hiperglucémico e hiperlipémico pueden des-
encadenar este estrés del retículo endoplásmico y más
si se dan conjuntamente. El estrés del retículo endo-
plásmico ocasiona apoptosis de las células 13. En la ac-
tualidad se están realizando diversas investigaciones
sobre fármacos que actúen sobre las proteínas que re-
suelven este atasco y así proteger a las células 13 de es-
te agotamiento.
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L1 instilina, ,11 1,c;t1;1l que Lis dem,ís h()rIJlOil,h, prn:1
s,1 de un recq-iror c·elular ,Ji qul' u11ir'x I''1n qtw puccLrn
ponerse en march,1 sus acuonc·s hi(1kJgic1s. LI 1-ccq1t(ff
de la insulina se sinu en L1 supcrticil· celuLir de u1cLis las
c(·luJas ljllt' SOll diana ruL1 l'Sl'l horJll<Jll'L lo l]Uc' h,1c'l'
que esté muy extendido por todos los tejidos del cuer-
po. Se trata de una glucoproteína con un peso molecu-
lar de unos 400 kDa que constituye lo que conocemos
como una estructura trasmembrana, con una parte fue-
ra de la célula, una parte incluida en la estructura de la
membrana y otra parte dentro de la célula. Estructural-
mente (Figura 1 ), está constituido por 2 cadenas o subu-
nidades a que se encuentra en el territorio extracelular
y están unidas por puentes disulfuro entre sí y con las
cadenas o subunidades ¡3. Las subunidades a represen-
tan el dominio de unión a la insulina. Por su parte, las
subunidades Bmantienen una pequeña porción extrace-
lular por la que se unen a las su bunidades u. respectivas,
siendo el resto trasmembrana y, sobre todo, intracelular.
constituyendo lo que conocernos como dominio de la ti-
rosina cinasa, cuya activación es esencial p~ira la puesn
en marcha de la acciCrn insulínica
EL DEL
El receptor de insulina esta codificado por un gen
específico que se sitúa en el cromosoma J 9q. cerc1 del
gen de las lipoproteínas de baja densidad. E11 su es·
tructura existen 22 e;-;ones, pero el cxó11 1 1 presenta la
particularidad de poder expresar 2 isoforrnas, una de-
nominada isoform~1 ,-\ exón l 1 \' otra isoforma B
exón 11 (+).Estas 2 distintas formas de ARNrn codi·
fican sendas subunidades o., que difieren enrre sí en la
secuencia terminal de aminoácidos 7 l 7-72 9 presentes
en la subunidad u tipo BY 'rnsentes en h tipo 1\. La
prco;e11c1a de cc,rn secuencia tiene c·sc1sa
L1 t1ni(í11 de h i11st1lina ,ti receptor. pern da
ilL1\ or afi11iLbd de los factores lk uecimicnro sirn1b-
1-l'S '1 la inst1lina ilCF) ,¡ la isoform:1 .\
L1 cxprcsJ(-Jll del gen del receptor de iw,ul111a l'oLÍ
rcgulalh por Li act1\1dad mctaholica de Li célub \ p()r
el esi,1do de d1fere11ci,1ci('m celular c11ire otros. ·1olLní:1
se desconocen algunos de los mecanismos 1mpl icados,
pero sí se sabe que hay diferentes promotores de la
trascripción del gen. Diferentes hormonas y la propia
insulina podrían estar detrás de esta promoción, pero
los glucocortícoides son los promotores de trascrip-
ción mejor conocidos''.
BIOSÍNTESIS Y RECICLAJE DEL RECEPTOR DE
lNSUUNA
El polipéptido inicial, predecesor del receptor de in-
sulina, es una molécula de unos 160 kDa en la que b
parte correspondiente a la subunidad a se sitúa en el ex-
tremo NI-I2 y la correspondiente a la subunidad 13 en el
extremo COOH. En sucesivos pasos, la molécula va
madurando v tras diferentes glucaciones aumenta basta
l 90-210 kDa; además, sus diferentes porciones van es-
pecialióndose en las di versas futuras acciones, así apa-
rt'ce el dominio de la tirosina cinasa o la presencia, o 1w.
de la secuencia del exón 11 entre otras. Para terrnin,ir
este complejo proceso, el pro-receptor cambio:,
que incluyen nuevas glucacíones, la aparición de puen·
res disulfuru y por último, la formación del compuesto
hcterotetramérico íhgurJ 1 ), rras b cual se iniciar,1 su
migración v fijación a la membrana celular' '.
En ausencia de insulina, el receptor adopL1 u11,1
configuración de inactividad en la que están implica-
das las subunidades ex, pero, tras el reconocimiento '
anclaje de la insulina, se produce una reagrupaciún de
las subunicbdes ¡3 v la activación del receptor'.
26 ••• La Diabetes Mellitus en la Práctica Clínica
Región extracelular
Subunidades a
Dominio para
la unión de
insulina
'-5-S- -S-S-
Alternativo exón 11 -
L Dominio transmembrana Membrana
Subunidades f>
Dominio de la
tirosína cínasa
_,/
Región íntratracelular
'----------------- __________
Figura 1. Esquema del receptor de insulina.
Al igual que ocurre con otras proteínas de la mem-
brana celular, el receptor de insulina está en continuo
reciclaje y, tras una vida media de 7 a 12 horas, se pro-
duce un proceso de endocitosis para una vez en el ci-
toplasma ser degradado por los lisosomas. En este
mecanismo de endocitosis se requiere una cooperación
entre el receptor activo y los componentes del sistema
endocítico. Es importante el buen funcionamiento de
la región yuxtamembrana. Tampoco todas las células
internalizan el complejo de igual forma; en algunas no
es necesaria la integridad del sistema yuxtamembrana
o los fenómenos de autofosforilación.
"In vitro" se ha observado que si al medio de cul-
tivo celular se le añade insulina disminuye en gran me-
dida la concentración de receptores, es lo que se
conoce como "clown regulation'', situación que tiene
importancia en clínica, tanto en los estados de resisten-
cia a la insulina e hiperinsulinismo como en el hiperin-
sulinismo que se genera con el tratamiento insulínico
del diabético 5 • Otros mecanismos, como la existencia
de anticuerpos anti-receptor 6 simulan la situación an-
terior.
Al receptor de insulina también se unen IGF-1 e
IGF-2 pero con una mínima afinidad que se puede cal-
cular en 100 a 1.000 veces menos que con la insulina.
Sin embargo, la isoforma A del receptor tiene una gran
afinidad por IGF-2 lo que hace que hace durante la vi-
da fetal y la época de desarrollo se promueva el creci-
miento7.
UNIÓN DE LA INSULINA AL RECEPTOR. ACTI-
VACIÓN DEL COMPLEJO
La insulina se une al receptor a través de 4 sitios si-
tuados en las subunidades o.. De forma característica,
bajas concentraciones de insulina permiten que ésta se
una al receptor en 2 sitios diferentes aumentando a la
vez la sensibilidad del receptor, mientras que en situa-
ciones de hiperinsulinismo, la insulina sólo se une a un
sitio al entrar en competencia varias moléculas, lo que
hace que disminuya de esta forma la afinidad para la
unión y el efecto de la insulina (Figura 2) 1•2 •
1
___;
Figura 2. Sirios de unión de la insulina a las subunidades alfa.
No obstante, aunque el efecto de la insulina es el
mismo, diferentes situaciones fisiológicas o patológi-
cas (enfermedades) lo modifican'.
Por su parte, la molécula de insulina también tiene
2 superficies de unión, la tipo 1, o superficie clásica de
unión, y la tipo 23, lo que explica que pueda interac-
cionar con más de un sitio en el receptor.
Como se consideró anteriormente, cuando el recep-
tor se encuentra desocupado, por falta de unión de la
insulina a las subunidades o., la actividad de la tirosi-
na cinasa se encuentra inhibida, pero tras la unión de
la insulina al receptor, se produce la activación funcio-
nal de ésta. En la subunidad j3 encontramos diferentes
dominios unos que unen a ATP y otros como el yuxta-
membrana, el de la cinasa o el C-terminal en los que
ocurre un importante proceso de autofosforilación que
a su vez multiplica la acción de la cinasa varias veces.
Es fácil entender que las alteraciones de la expresión
del gen del receptor, unión de la insulina, de la autofos-
forilación o disminución de la actividad de la cinasa se
manifiesten en clínica como un estado de resistencia a la
acción insulínica, como ocurre en el síndrome de resis-
tencia a la insulina tipo A, leprechaunismo, Rabson-
Mendenhall o diabetes lipoatrófica 8· ".
LA ACCIÓN INSULÍNICA POSRECEPTOR
Tras la autofosforilación del receptor y para conse-
guir las pleiotrópicas acciones de la insulina se necesi-
ta la puesta en marcha de nuevas fosforilaciones,
ahora ya en territorio intracelular, de diversas proteínas
celulares como: a) 4 "insulin receptor substrate pro-
 El receptor de insuiina. Mecanismos de acción posreccptor
reins": IRS-1,lRS-2, IRS-3 e IRS-4. b) 3 isoformas de
"Src-homology-collagen proteins" (SHC) de 46 kDa,
52 kDa y 66 kDa. c) 5 "downstream of kinasa" DOK
1-5. d) familia de "signa! regulated protein" SlRP. e)
Gab-1 (grovvrh factor associated binder-1 ). f) comple-
jo CAP/c-Chl. g) "adaprer protein with pleckstrim ho-
mology (PH) ancl src hornology domains'' APS. hi
transducer and actÍ\'ator of transcription 5g··
STAf-55, entre otras'
!.os sustratos del rc:ccptrir se tener
· \' fu
t ¡()"'dL· unL1,_:l\.)1l de ripn :-,lc·ri!l:l
Los '-JUStr<tt{)S n1cíi..; p~1ra L1 :,c113liz;1ci(,ffl
de insuli1u son ios consriruvc:rnes ck h lamiiia llZS.
IJZS-1 e IRS-2 se L'xprc:s,111 en músculo.
tl:jido <1diposu, e islotes pancre;1ticos, con difc-
rt'ntl:s concentraciones en los respecri\"(JS tejidos v se-
qué condiciones. JRS-.j lo hace en hígado, tejido
adiposo \" fibrnbbsros, rnirntras que IRS-4 se encucn·
tra en cerebro. rimo \" ri11(rn emhrio11;1rio. La ablación
ge11é'tic1. en ani111,1lcs de bhorcirorio, de los diferentes
tipos de IRS, da lug;u a ;1Jrcraciones del crecimiento\
a una alteración variable del metabolismo de Li gluco-
sa que incluye alteraciones trófiG1s en el islote pancre-
ático. También se sabe en la actualidad que frente a
elementos promotores de la acción de IRS existen ele-
mentos inhibidores de la misma. La adiponectina,
adipocina clásicamente reconocida como insulinsensi-
bilizadora, ejerce un efecto estimulador de la señal de
insulina a través de promover la acción de IRS-1, inhi-
biendo, entre otras acciones y al igual que la rapami-
cina, la P70 S6-cinasa de marcado efecto negativo
sobre IRS- l "· 11 •
Por otro lado, la fosforilación de las proteínas
SHC, de las que todas sus isoformas (46, 52 y 66 kDa)
contienen un dominio amino-terminal PTB, una re-
gión central con homología a la cadena o.-1 del colá-
geno y un dominio carboxiterminal SH-2, da lugar a
una interacción con las proteínas con dominio SH-2 y
Grb2, las cuales activan la vía mirogénica de
Ras/I\1AP-cinasa. SH-2 incluve proteínas con activi-
dad enzimática tales corno Pl-3-cinasa, Fyn tirosina ci-
nasa, Csk tirosina cinasa y otras. SH-3 es otro
dominio que también interviene en la se11;1lización de
insulina. Grb2 es una pequci1a proteína con dominios
SI--l-2 \" SI-!3 que se unen a IRS-1 a través de SH-2 Y a
SOS a través de SH-3. Todo ello conduce a la acti\·a-
ción del complejo Ras \" de la vía mirogénica :\lAP-ci-
nasa y por otro lado a la activación de la vía
metabólica de la PI-.3-kinasa'' '. El complejo Ras es
pues un paso intermedio entre la activación de Grb2.
mediada por SOS, v la activación rnitogénica de ;vlAP-
c1nasa.
e• 27
La vía de la MAP-cinasa llegará hasta el núcleo ce-
lular para fosforilar factores de trascripción que, ac-
tuando sobre el ADN, promueven cambios en la
actividad mitogénica y de promoción del crecimiento
propios de la insulina. Por otro lado, la vía MAP-cina-
sa también activa potencialmente a la glucógeno-sinte-
tasa a través de la fosforilación inducida por p9(Y''' vía
J asociada a de esu rna-
íll:'LL inreraccior1;-i C(!11 h \·fa metabólica de b insulrna .
;rnme11ro ck ;1cti\idad e;11;dítica ck pl 10. hu <Kll\a·
ción de Pl · )-cinas;1 · , ;i tra \l'S de una scTÍe de pa-
sos, b traslocación de c;r_ur 4 <1 la membrana
pbsm5tiu Y ci correspondicnrc ;w111u1to de L·aptacicín
ck glucos;l. E:-;istc'n diferente~ isoforrnas de p8S, pcrn
p8Su. es b m;Ís ;ihu11danrc e importante'''.
1 ;1 acm idad ele h Pl-.i-rn1:1sa c'S la de fosforilar el
inosirol ele la memhr;111;1 CL'luLir p;1rc1 tr;rnsforrn;irlo l'll
t()sfondil-inos1roi L'n difrrc11tl''> p;1sos hi()quírnicos, cu-
yos productos terminales varían según el punto de fos-
forilación. Independientemente, la fosfolipasa C
participa en la formación de 3'inositol fosfato, pudien-
do ser activada directamente por insulina de forma in-
dependiente de IRS. Además, independientemente de
la puesta en marcha del transporte de glucosa, la acti-
vación de PI-3-kinasa produce otras acciones metabó-
licas de la insulina, así corno la regulación y
transcripción de genes"· 10 • En su acción. Pl-3-cinasa ac-
tiva otras cinasas y sus correspondientes mecanismos
de acción; estas nuevas vías de acción insulínica son:
proteín-kinasa B (Akt) o (Akt/PKB), atípicas isoformas
de PKC (tJ;:.) y kinasas dependientes de fosfoinosítido
(PDK-l y PDK-2)".
Respecto a Akt/PKB. se han descrito .3 isoformas
con diferente actividad y ubicación. La Akt/PKB parti-
cipa en el transporte de glucosa a través de un persis-
tente estímulo de traslocación de crur 4 a la
membrana celular. otras acciones del ull11plejo
Akt/PKB son L1 activaci<m de la smretasa ci-
nasa-.3 v h ::;ímcsis protei(a, b
e;.;presión de genes, la lipogénesis oh vasodilatación a
tr;wés de la NO sintet;1sa.
La Fi[!.ura 3 recoge una simplificación
de los mecanismos posrect:pror.
Cl UT .+
Un rncc111ismo de gr;111 importancia en el nwraho-
lismo de h gluco:;;1 \. L'n los m1.'c111ismos posreceptor
28 ••• · La Diabetes Mellitus en la Práctica Clínica
Receptor activado
t
' V
.
T
/ ~'
'
y
~
GS) + - - - - - ~y----
\_______,
1 protein kinase C; PDK:phosphoinositide de-
'
EFECTOS METABÓLICOº
Figura 3. Simplificación de algunos mecanismos de acción posreceptor.
de insulina, lo r.:unstituyc la acción del GLUT ·1, prin-
cipal responsable de la captación y entrada de glu1..11s<i
a la célula, en especial, a la muscular y adiposa, tras el
estímulo de la insulina.
GLUT 4 pertenece a una familia de transportado-
res de la que se han descrito 13 genes que expresan
moléculas diferentes. De todas ellas, GLUT 4 es la me-
jor conocida y, segun los datos actuales, la más impor-
tante, pues representa el 90% de los transportadores
de glucosa en el adipocito y el 75% de los transporta-
dores que se encuentran en la membrana plasmática
tras el estímulo con insulina 12 • También GLUT 1 seco-
noce bien, pero la mayoría de los otros GLUT están
todavía mal caracterizados. En la célula no estimulada
por la insulina, GLUT 4 se retira rápidamente de la
membrana plasmática para sufrir un reciclaje lento
con el fin de mantener una reserva intracelular que le
permita actuar ante el estímulo insulínico. Éste alma-
cenamiento se realiza en vesículas. Por el contrario,
tras la acción insulínica se produce la translocación de
los GLUT 4 a la membrana plasmática en un co~ple­
jo proceso en el que intervienen diferentes moléculas.
Mientras persiste la acción insulínica, el GLUT 4 se
mantiene en la membrana plasmática no sólo porque
aumenta la actividad de exocitosis celular sino porque,
al mismo tiempo, se inhibe la endocitosis, resultando
un incremento en la actividad transportadora de 10 a
20 veces 13 • 14 • Tras la acción de la insulina, el pico de
GLUT 4 se observa a los 10-15 minutos y los pasos
bioquímicos que se siguen (ya conocidos) son: fosfo-
rilación del sustrato de receptor de insulina tipo 1,
activación de la PI-3-cinasa, PKC y Akt/PKB. Tam-
bién se produce un remodelado de actina, de forma
que se constituya una señalización que conduzca a
las vesículas a su fusión con la membrana plasmática
(figura 4).
l IRSs: family on insulin receptor substrate pro-
teins; grb2: Growth factor receptor bound 2;
Shc: Src- homology-collagen proteins; SOS:
mamalian homologue of the Drosophila son-
of-sevenless protein; Ras : rat sarcome pro-
tein; MAP kinase: mitogen-activating protein
kinase; PPG-1: glycogen-associated protein
phosphatase 1; pi: phosphatidyl-inositol: Pl-3-
kinasa: phosphatidyl-inositol kinase; PKC:
pendent kinase; PKB:protein kinase B; G:
EFECTOS MITOGÉNICOS
glycogen sintetase. GLUT: glucose transpor-
te protein. j
Como se ha con11::utad11a11Lt~~,1:11 situación de insu-
liru1-<lt·fü:iencia, el GLUT 4 se internaliza por un com-
plejo proceso de endocitosis que dura 2-3 minutos y se
almacena en el citoplasma por un proceso no perfecta-
mente conocido, pero que puede incluir la zona de in-
terconexión del aparato de Golgi, vesículas recicladas
endosomales y diversas organelas túbulo-vesiculares''
(Figura 4). También hay que contemplar en este proce-
so la acción de la amino-peptidasa regulada por insu-
lina (IRAP), proteína que se co-localiza con GLUT 4
(Figura 5). Esta proteína interviene en el procesamien-
to de diferentes péptidos como vasopresina, oxitocina,
metencefalina, bradicininas, etc. Respecto a su acción
con GLUT se sabe que cuando se procede a la anula-
ción genética de la proteína, disminuyen los niveles de
GLUT 4 en músculo esquelético, corazón y tejido adi-
poso; no obstante, dicha disminución no conlleva un
empeoramiento en la homeostasis de la glucosa u· 14 •
En los últimos años se ha avanzado en el conoci-
miento de la fusión de la vesícula-GLUT 4 y la mem-
brana plasmática. En la actualidad se ha comprobado
que la subclase IA PI-3- cinasa precisa la cooperación
específica de la insulina para lograr la fusión de vesí-
culas de GLUT 4 con la membrana plasmática. Pero
este mecanismo es complejo. Para ello es necesario que
la vesícula-GLUT 4 contenga la molécula que va a ac-
tuar de ligando, la "v-snare" VAMP-2, que va a ser la
que se une al complejo SNARE formado por sintaxina
4 y SNAP-23 que se encuentran en la membrana plas-
mática. Para que se produzca este acercamiento y se
contacte en el punto preciso es necesaria la coopera-
ción de Exo70 13 • Otras muchas proteínas, entre las que
se encuentran Munc l8-c 1-'· 16 , Synip o Tomosyn, modu-
lan estos pasos; su acción sería unirse a sintaxina 4 e
inhibir la unión de la vesícula con la membrana plasmá-
tica en estado basal, pero ante la acción insulínica
 El receptor de insulina. Mecanismos de acción posreceptor
\1i (
Figura 5. Detalle símplificado del mecanísrno de fusión de
GLUT 4 a la membrana plasmática.
ocurre lo contrario, se inhibe la acción de estas prote-
ínas y se promueve el proceso de fusión (Figura 5).
80K-H es otra proteína cuyo in ter' s ha aumentado re-
cientemente, aunque se describió en 1989; esta proteína
participa en la translocación de GLUT 4 ;1 través de su
interacción con PKCz y con VASAP-60, otra proteína
que interviene en la regulación de 1~1 llegada de la vesí-
cula-GLUT 4'-. 80K-H se asocia a Muncl8. El meca-
nismo más sencillo para explicar b acción de 80K-h es
que promueve la pérdida de la unión de Jvl unc-18 so-
bre sinraxina 4, permitiendo así su unión a VAMP-2.
Hemos repasado someramente hasta aquí los me-
canismos más importantes de entrada de glucosa a la
célula a través de GLUT 4 \. algunos de los mecanis-
mos que inhiben este proceso, pero esto sería una par-
te de la acción metabólica de la insulina. Recordemos
que a partir de Akt/PI<B se ponen en marcha diferen-
tes vías metabólicas que conducen a un aumento de la
·.. 29
síntesis proteica, de la síntesis de glucógeno, de la ac-
tividad antilipolítica o de la antiapoprosis, entre otras,
pero que también su acción sobre la expresión y tras-
cripción genética tiene gran importancia en la acción
de esta hormona, que podríamos considerar universal,
porque todas las células quedan bajo su influencia.
,-\sí, cuando la insulina establece una buena relación
con su receptor \·a a estimular el transpone de gluco-
en 1· tejido adiposo, L'Stimu
en t'l hígado :
Li .d
¡ ¡
Aunque el estudio de eso altcr;ici(rn
mjs a otros capítulos es importante que citemos aquí
que todos y cada unos de los mecrnismos que hemos
estudiado anteriormente pueden participar en la resis-
tencia insulínica o lo que es igual, que b resistencia ~1
h inc,ulina obcdcL·c a diferentes mecanismos que pue-
den ubicarse cclularrnente tanto a nivel del receptor
como en lt)S múltiples rnecarnsmos posreceptor.
De todos ellos es evidente que las alteraciones de
GLUT 4 serían las que tendrían una mayor repercu-
sión clínica, al interferir con la entrada de glucosa a
la célula a través de este importante mecanismo fisio-
lógico, especialmente, en el músculo y en el tejido
adiposo.
CONCLUSIONES
La insulina es la hormona con mayor poder anabó-
lico de nuestro organismo. Para ejercer su efecto pleio-
trópico, necesita que las células le ofrezcan un receptor
al que unirse. Este receptor es una proteína trasmem-
brana compuesta de 2 subunidades et. que son las que
se unen a la insulina y 2 subunidades 13 en donde se
produce la activación tirosina cinasa y la autofosfori··
!ación de sus residuos tirosínicos, a la que siguen una
serie de fosforilizaciones ya en el espacio citoplásmico
de nue\'as proteínas que ponen en marcha seüalcs tan-
to para alcanzar las acciones metabólicas corno miro-
génicas de la insulina.
La diabetes mellitus es, junto con b obesidad, el
trastorno metabólico más frecuente en el mundo y sus
estimaciones para ai1os venideros son tremendamente
alarmantes. Tan sólo un 5 a 10% de los diabéticos, los
denominados tipo 1, presentan una prádicamente nu-
la producción de insulina en su comienzo. El resto, en
lo que conocemos como diabetes mellitus tipo 2, pre-
senta una alteración molecular múltiple en la que b
disfunción de las \·ías metabólicas, que se han repasado
30 • 00 La Diabetes Mellitus en la Práctica Clínica
someramente en este capítulo, ocupan un papel pre-
ponderante. Su conocimiento puede ser la puerta de
nuevos fármacos en la lucha contra la diabetes.
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El rC-rrni110 di,ihercs nwllirus ID,\! i 'ksign;1 u11;1 ,.,,.
kL-ción hctcrogé'n,:;1 de síndromes hipcrglucérníu1s orí
gin«d()s por un foil() de L1 secrL'Cíc'rn d,, í11suli1u por b
cC,luh [i \lo resiste1KÍJ de los rejídm dí;111a i1rn'1scul().
híg;1do. tejido ;1díposo) ;1 las ;1ccíoncs de ;1quclLi hor-
mona. La D ]'vl ripo 1, una de las formas clínico-etioló-
gicas clásicas de la DM, es a su vez muy heterogénea
en su historia natural y clínica. La American Diabetes
Association (ADA 2008) ha propuesto resumir la cla-
sificación etiológica de la DM1 en dos varianres: 1)
DM tipo A representativa de la forma mediada por un
mecanismo autoinmune lesivo-destructivo de la célula
B pancreática y 2) DM 1 tipo B, en la que dicha lesión
no es mediada por vía de autoagresión inmunológica y
permanece, en la inmensa mayoría de los casos, como
ele etiología incierta o "idiopática". Asimismo, la ADA
propone considerar además varias asociaciones de
D iVl tipo l con otras enfermedades, endocrinas o no.
de establecida base patogénica autoinmune como: hi-
pcrtiroidismo-Based(nv, addison, ccliaquia, anemia
perniciosa, vítí!igo y otras en diversas presentaciones
familiares o espoddicas.
Numerosas obsen·acioncs clínicas y estudios siste-
matizados han demostrado que la DM l tipo A clási-
ca, sea en nii1os o de comienzo tardío en adultos o en
individuos de edad superior a los 65 a11os (LADA o b-
tent a\ltoinmllne diabetes of the adult), puede coexis-
tir en un mismo indi\·iduo con la f);V\2 "cLísica" con
lo que la deficiencia en b insulinosecreció11 \ la resis-
tencia a b insulina se detectan simultáneamente. Y por
fin, ciertos autores japoneses han lla111;1do b atenció11
de los clínicos sobre un subtipo de D!\-1 l tipo r\ con
fulminante destrucción de las células fl, presentación a
cualquier edad, clínícrnwnte muy agrcsi\·a seguida de
hiperglllcernia ! cernacidosis sin péptido C circulante
ni Jllt(l<lllticucrpos dc'f\Yt;1hkc, o '>Óio C()íl illl!\ ll
\ qu115s lk ('\i(Jlngi.1 ·r;1l !lilt'c~·ció11
pir~1ron~1) y l'\'olu~'J(,)n rLthlv~ incluid~1 L1 i·l'lllhH
C'>j'(lllLÍlll',1 rn;Í' () !ll('lil" du1-1hkLL
La D i\l l A se con~1dcra como ··un tr.bturnu ,rn
roinmune progresivo. cn'mico mediado por linfoci-
tos T autorreactivos, en individuos predispuestos
genéticamente, que al sufrir "agresiones" muchas ve-
ces no identificables o definidas, experimentan una
destrucción selectiva de la célula B "marcada'' por la
presencia de diversos auto-anticuerpos (ICA, GAD,
IA-2, IA-A y otros).
Por tanto, la genética y los factores ambientales se
imbrican de forma muy compleja en la patogénesis de
la DM1 tipo A.
La predisposición a la DM l A es, en la inmensa
m;i yorí11 de los casos, poligénica u oligogénica, como
ha demostrado una larga e intensa investigación ele
muchos ai1os en pacientes y familiares de los más di-
versos grupos étnicos.
Lus argurncntos a Lwor de una herencia o
posición a la D\11 A pueden rec;umirse así:
;1! Agru imporLrntc familiar, d)Jl un ricsg<J
de D\i l A en hermanos ele un pro
v, ,:n un hijo, de 6'\, en compara--
ción con un 4 ')., en la poblaci<:ln general.
h) La ,--oncordancia par;1 padecer D!\-l tipo l A en
rnonozígótícos (:'vlZJ es manir que l'lí
los que so11 dí;_ígoricos ¡1)7) pero no supera L'l
50':;, de probabilidades con \aríacioncs cstÍ111;1-
das entre el 30-70'}~ según ca,L1 estudio, tn:nte
a un 6'/o en DZ.
c) Detección d<: árboles genealógicos con múltiples
111divic!uos ;1fecudo,; por D.\l rípu l.
32 •u La Diabetes Mellitus en la Práctica Clínica
d) Observación epidemiológica comparada de la
incidencia de este tipo de DM entre grupos étni-
cos de diferente composición genética y aque-
llos otros que con herencia más o menos común
residen en ámbitos geográficos diversos en sus
características físicas, culturales, nutricionales,
socioeconómicas. Y en este sentido:
e) La prevalencia general de la DMlA, más fre-
cuente en niños y adolescentes, es de 0,25-0,40%,
con variaciones según distintos grupos étnicos.
La incidencia ajustada por edad y sexo presen-
ta diferencias más acusadas aun, con cifras muy
bajas en China, Perú y Venezuela no superiores
a 0,11100.000 habitantes/año pero de
60/100.000/año en Finlandia o Cerdeña. Asi-
mismo, determinados grupos étnicos, como los
de países antes definidos (Perú, Venezuela), pa-
recen "protegidos" mientras otros (Finlandeses)
son más susceptibles. Además incluso en Crnca-
soides de Europa es observable un gradiente de
ri.rnyor a menor incidencia (por ejemplo, Finlan-
dia a España o Grecia o Malta), de DMl tipo A
con alguna excepción (por ejemplo, Cerdeña).
f) Modelos animales con DM autoinmune espon-
tánea susceptible de análisis genético. Ejemplos
típicos son: la rata BB (de Bioinbreding) y el ra-
tón NOD (non obese diabetic).
GENES HLA Y DM TIPO 1
"La región HLA (sistema mayor de histocompati-
bilidad) es un acúmulo de genes localizados en el com-
plejo mayor de histocompatibilidades en el cromosoma
6p21,3, con 4 millones de bases, lo que representa el
0,1 % del genoma humano. Contiene más de 100 genes
caracterizados por un elevado grado de polimorfismo.
La asociación entre HLA y DMlA se estableció hace
más de 30 años y muy específicamente con moléculas de
los loci DR y DQ, particularmente. Recientemente, en
estudios de rastreo geonómico extenso (wide genome
screening) se ha confirmado inequívocamente que la re-
gión HLA incluye los loci que más contribuyen (45-
55%) a la predisposición genética a DMlA.
En este sistema, en sentido centrómero-telómero
existen tres regiones que codifican las moléculas de
clase II, de clase III y de clase I. La región centroméri-
ca de clase II contiene los genes A y B que codifican las
cadenas alfa y beta que constituyen la estructura (he-
terodímero) de las moléculas de esta clase en los loci
HLADR, DQA y DQB. Los loci DR y DQ tienen una
especial significación en la etiopatogenia de las enfer-
medades autoinmunes y, específicamente, en la DM ti-
po 1. Cada uno de esos loci contiene, además, un
considerable número de alelos o formas alternativas de
cada gen. Dichas moléculas participan en el proceso de
presentación de antígenos previamente captados y pro-
cesados por células de las estirpes macrófago-monocito.
De ahí el papel esencial de las moléculas clase II en la
respuesta inmune a bacterias y otros antígenos com-
plejos. La formación de complejos péptido-molecula
HLA y su exposición en la superficie de las células pre-
sentadoras del antígeno puede activar a subpoblacio-
nes de linfocitos TCD4+ (cooperadores) llamados Thl
o Th2 (reguladores) según la predisposición del indivi-
duo asociada al sistema HLA clase II.
Otros genes relevantes son los denominados DOA,
DMA, DMB que regulan (localizados en los comparti-
mentos endosomal/lisosomal) el procesado de las molé-
culas HLAII. Y además importan otros genes
designados TAPl y TAP2 que codifican los péptidos
transportadores responsables del procesado de aquellos
péptidos ya unidos a las moléculas HLAII. Los produc-
tos de esos genes TAP1 y TAP2 transportan dichos pép-
tidos al retículo endoplásmico, se ligan a las moléculas
HLA clase II y juntos son transportados a traves del
aparato de Golgi a la superficie celular para su presen-
tación a las pertinentes subpoblaciones de células.
Por otra parte, la región central de clase III está in-
tegrada por numerosos genes como los de properdina,
complemento (C2,C4), proteínas del shock térmico,
TNFa, 21-hidroxilasa, glioxilasa y otros. Por fin, la
región telomérica corresponde a los genes de clase I
que codifican los péptidos de la cadena a que forma
dímero con la ~ 2-microglobulina sintetizada en el cro-
mosoma 15. Los loci de esta región de clase I llamados
A, B y C constituyen los clásicos antígenos de trasplan-
te y si bien no está descartada su contribución en lapa-
togénesis autoinmune de la DM tipo 1, su potencial
patogénico parece menor que el ya establecido para la
moléculas de clase II.
ASOCIACIONES DE GENES HLA Y DM TIPO 1 A
La asociación entre DM tipo 1 y sistema HLA se
describió en 1973 por]. Nerup (Dinamarca),]. Cad-
worth (Reino Unido) y después por otros en la década
de los sesenta utilizando métodos serológicos y de es-
timulación linfocitaria "in vitro". Originalmente, se
propuso una asociación preferente con antígenos de
clase I pronto descartada al comprobar que los pro-
puestos (B8, Bl5) realmente se expresaban por des-
equilibrio de ligamiento con los de clase II DR, DR3 y
DR4, respectivamente. Numerosos estudios en grupos
étnicos diversos; y, sobre todo, en Caucasoides, mos-
traron que el 90-95% de los pací-entes con diabetes ti-
po 1 son portadores de antígenos DR3 o DR4 o
ambos, cuyo estado heterozigoto confiere mayor sus-
ceptibilidad que la simple posesión (DR3/X,DR4/X)
de algunos de aquéllos. En contraste, la frecuencia de
dichos antígenos en la población no diabética no supe-
ra el 45-55%. En la década de los ohenta la incorpo-
ración de los métodos propios de la Biología Molecular

confirmó la importancia del locus R pero también de
los genes DQ, sobre todo, de alelos implicados en la
síntesis de la polirnórfica cadena 0 (DQB 1). L. Todd
et al, ( 1987) primero y luego Kahlil, Trueco y Serrano
Ríos (1989-92), entre otros demostraron que cambios
puntuales de un aminoácido en posiciones determina-
das de la cadena f'l como la sustitución de un residuo
dt aminocicidu aspcirtico por otros am111011cidos ncu-
serina) estaban 11soci11do::- a u1
e11 D\l upo 1 L'
c1n1hié11 ~1 hilidad·- qu': L1 l:u111
genotipos íDQA l argminll ~L D<~B l i10
11umema su como 11111r,:11dor ,k \Usc,;pt
bilidad o '-Jumernsas 01r11s su,tituciom·s
contribuven a la susceptibilidad o a h proll'cci<'1n 1 111
combinación de 1·1irios de t:stos sitio' íDRBI 6 · 1 06 .
DQ ;\ 1 DQ B J 'J, 26, S7, 70 1 otro' l pueLkn prnk
L·i r el grado de susc,·pti hi 1id11d con krida por ha plot 1
pos DQ. Lis asoci11ciones m5s porelllL's L<Jll diabetes
tipo 1 en C:auc1soides con 1\lclm DQ 1 I )(~!) son:
DQ1\l OSO!, DQJW0201/!)(~¡\J )(JJ.!)QJl,J orn2.
En este mismo grupo étnico, la protección frente a dia-
betes tipo 1 es otorgada principalmente por el haplotipo
DRB1''1501-DQA1"102-DB1 "·0602. La molécula DQ6
(alelo 0602) es protectora universal, incluso en presen-
cia de haplotipos de DR-DQ de alto riesgo. No obs-
tante, la posible mayor susceptibilidad genética para
DM tipo 1 conferida por el locus DQ está modulada
(disminuida, potenciada o neutralizada) por la presen-
cia de determinados alelos del locus DR, de manera es-
pecífica, del gen DRB 1 (cadena (3). Un ejemplo típico
procede del registro de incidencia en Bélgica en el
que se demostró que el alelo DRBl ''-0403 proporcio-
naba protección en contraste con el DR0401 favore-
cedor de susceptibilidad en individuos portadores
del genotipo de alto nesgo DQAJ ''-0501-
DQB 1 '"'020 l/DQAJ '·0301-DQB 1 ''-0302. Este fenóme-
no no es constante en otras poblaciones y en algunas. co-
mo Finlandeses, Estonios v Rusos. el impacto del
haplotipo de susceptibilidad DRBl '0404-DQB 1 0302
depende también de b presencia simuk1nea de otros
alelos en otra región del sistema HL\. como el ,1Jelo
HLA-A.39 o HLt\-A24 ambos porenci<Hlorcs de sus-
ceptibilidad. Por otra parte L1 combinación de genoti-
pos DRB 1+DQA J-DQB J '·confieren diferentes riesgos
en grupos no caucasoides, como Afroamericanos, J1-
poneses o Amerindios. Las relaciones fcnotipo-genori-
po HLA indican una marcada heterogeneidad enrre los
pacientes con Divl tipo 1 con diferencias nítidas enrre
los portadores de haplotipos asoci;1dos <1 DR.) Y los
que presentan susceptibilidad defirnda por DR4. Estos
de la diabetes mellitus tipo 1
últimos tienden a tener un comienzo más precoz, sig-
nos más agresivos de autoinmunidad (autoanticuer-
pos ), mayor frecuencia de asociación con otras
enfermedades (endocrinas) autoinmunes. El tipo clíni-
co de DM tipo l asociado al haplotipo DR3 corres-
ponde al de evolución más solapada (insuliris de curso
lenro 1, a 1Tces, enmascarada como Divl tipo 2 o into-
iera1xia ~l Í;¡ de COI11Íel17.0 llll'ÍS COJl1lÍil a !J'lrlÍr
dv los 30 ~nlos. Los n1ec~1nJS1no:i JnolccuL1rc\ de L1 ~·l\()
JlL\
q i¡):-; pcpudn-;
'-\.':-;o de· prc.\t.'ntacion. Lus '.'>irio:-; ri(.h
molécuL1 HL\ o "'hulsas .. se 11umeran de 111\Jdo corn>
pondicnre h esrrucrur;i del pC:prido
La pri111.:i¡,al 1Kción de los ;i\elos de clase' ll es disti;1
guir Jo, a11tígc11os de mukculas propias v n;tL111as qt11.-
h1111 sido rnodilicados c11 el i11terior ,k h c0luL1 i 111.1-
c1·(ífago) por prorcólis1s 1 prescnrarlos ~1 los li11fnc1t(J\
T p<1r;1 111ic·i1u Li rcspuesu inmune. i\s1 c11 1.:int<1:, UlJ!
d1cio11es, algu1Hh JilTJtidos (aut<l1111tigc1J<Vi) de loe, islu
res podrían ser reconocidos y unirse a cpítopos
específicos de las "bolsas" en la molécula de clase 11
con resultados de protección (por ejemplo, alelo
DQBl ''.0602) o de susceptibilidad (DQBl ''.0302).
Globalmente, los genes asociados a HLA explican,
aproximadamente, un 45% de la suceptibilidad gené-
tica o la DM tipo 1. Los riesgos potenciales en familia-
res y población general se resumen en la Tabla l.
Tabla 1. Factores ambientales. Tipo de riesgo de DM
tipo 1
Iniciadores
l11fcccioncs viraks prenatales: Infecciones de repetición (n-
rubéola rus) durante d embarazo
lncom¡:iatihilicLid d~ .;rupo
san- rios iniburanlÍnas)
:\"1trO"'cU11in,J~ :·éH.ílri\'O.';-. ;1 ~1li- Crccimil'nto ,1cclc :1dc
mvnto<..l
~itr!tlJ:-./nirr,1t()'>
Tab~i.qni',mn ('ll
miliar
Corno resumen o mensaje explícito 1· claro segun
G. Eiscnbanh:
"La combinación hetcrocigora ele DQA!x-301-
DQB1x302 en haplotipo DR4 \ de DQAlx50l
34 •n La Diabetes Mellitus en la Práctica Clínica
DQB1x0201 en haplotipo DR3 resulta en una sinergia
que aumenta el riesgo a presentar DMlA. El haploti-
po DQAlx0301-DQBlx0302 es, en Caucasoides,
(74% en DMlA), el haplotipo de riesgo para DMlA
más prevalente seguido de DQAlx0501-DQBlx201
(52 % de prevalencia en Caucasoides). El alelo
DQB1x602 asociado a DR2 es protector y dominante
a los efectos de susceptibilidad de los haplotipos arri-
ba referidos. Debe subrayarse que los genes HLA del
locus DR modifican el riesgo conferido por HLADQ.
Procede aquí recordar que otro haplotipo, el DR3-
A30-Bl 8, descrito en la población vasca, confiere un
elevado riesgo de DMlA en esa población.
En resumen, el riesgo asociado con un genotipo
HLA viene definido por la combinación específica de
alelos de susceptibilidad y de protección. Los riesgos
absolutos de estas combinaciones en un niño o adoles-
cente de la población general es de 1 en 20, similar al
de un familiar de primer grado de un paciente con
DMlA (ver Tabla: riesgo familiar en individuos que
comparten 2 o ningún haplotipo HLA de susceptibili-
dad). Datos recientes indican que ciertos alelos de ge-
nes HLA clase I como los llamados A4-5-6-9-10 y A51
en los que se detectan polimorfismos (microsatélites)
en posiciones determinadas del exón 5 tienen unas
asociaciones notables con la susceptibilidad a DMlA
de comienzo juvenil pero no en la de aparición tardía
(o 2ADA).
GENESNOHLA
Por otra parte, se han identificado otros muchos
factores genéticos fuera del sistema HLA y siguen
identificándose (cartografía genómica) que contribu-
yen en grado diverso a la susceptibilidad a DMlA.
Se numeran consecutivamente según su tiempo de
descripción a partir del IDDM l. De ellos, el que codi-
fica el gen de la insulina o IDDM 2 situado en el cro-
mosoma 11 locus 1 lp15.5 es el que explica hasta un
10% de la agregación familiar de este tipo de DM. El
locus IDDM 2 ocupa una extensión de 20 kilobases en
la que se incluyen otros genes como los de la enzima
tirosina hidroxilasa, la proteína IGF2 (insulin growth
factor 2) HRASl y la propia insulina. La zona en la
que en dicha región se ha identificado la residencia de
la "susceptibilidad" es de 4, 1 kilobases y contiene un
verdadero "acúmulo de polimorfismos". Esta zona tan
polimórfica consiste en un número variable de repeti-
ciones ("tandem repeat") de oligonucleótidos de 14
pares de bases (en inglés: "variable number of tandem
repeats" o abreviadamente VNTR) situados junto a la
posición 365 corriente (5') arriba del sitio de comien-
zo de trascripción del gen. Tres clases de VNTR se
identifican claramente por sus longitudes (pares deba-
ses o "bp") que, respectivamente, de menor a mayor se
denominan I (570 bp ); II (1200 bp) y III (2220 bp).
Varios estudios de asociación en diversas poblaciones
muestran que el estado homozigoto de clase I está aso-
ciado a un riesgo incrementado (3-5 veces) de padecer
DM tipo l. Estas clases a su vez pueden ser subdividi-
das según el número de unidades repetidas lo que ex-
plica que no todos los alelos de una clase (por ejemplo,
alelo 14 de clase I) tenga el efecto predecible. En con-
traste, los alelos de clase III parecen protectores, quizá
porque como se ha demostrado en modelos animales,
estos haplotipos favorecen una mayor expresión que
los homozigotos de clase I, del ARN mensajero de in-
sulina en el timo. Este fenómeno podría desarrollar
precozmente a nivel tímico la eliminación de clones de
linfocitos T específicos de antígenos (insulina) con la
consiguiente tolerancia a esta hormona durante el pro-
ceso de desarrollo. Por tanto, la susceptibilidad asocia-
da en diabetes en el gen IDDM2 podría derivar en
protección o predisposición según la influencia de ca-
da clase (I o III) de VNTR sobre la expresión del gen
de insulina en el timo. Algunos datos recientes de re-
gistros de incidencia de DM tipo 1 como el de Bélgica
sugieren que los genes IDDM 1 y IDDM 2 actúan de
modo aditivo (epistático). Pero los efectos sumados de
ambos no explican totalmente la agrupación de casos
de DM tipo 1 en familias. De los restantes genes no-
HLA, varios loci se han identificado como asociados a
DM en el cromosoma 2: IDDM7 (2q31-33), IDDM12
(2q33), IDDM13 (2q34-35). Todos ellos presentan ca-
racterísticas de potenciales candidatos de susceptibili-
dad. El gen IDDM7 reside próximo al gen de la
proteína neuro D-~ 2 (2q32) identificado como factor
de transcripción del gen de insulina indispensable pa-
ra la morfogénesis de la célula~ pancreática. Otros ge-
nes de interés en la proximidad del IDDM7 incluye el
que codifica la glutámico decarboxilasa (2q31) u otros
(HOX) de factores de transcripción. El locus IDDM
12 contiene dos genes candidatos de especial significa-
ción para enfermedades autoinmunes: el CTLA-4
(cytotoxic T lymphocyte-associated protein 4) y el CD
28 CTLA-4 los cuales codifican proteínas del receptor
de células T. La unión de la molécula co-estimuladora
B7 produce efectos distintos sobre CTLA-4 y sobre
CD8. CTLA-4 regulador negativo de la prolifación de
los linfocitos T se expresa en el linfocito T e induce la
apoptosis de éstas. Por el contrario la CD28 es activa-
dora de los linfocitos T. En este gen CTLA-4 ha de-
mostrado la trasmisión preferencial a los sujetos
afectos de DM de una mutación en el exón 1 posición
49 que consiste en una transición A (adenina)-Guani-
na (G) que resulta de una sustitución de treonina por
alanina. El hallazgo en familias con DMl de origen
mediterráneo (Italia, España, pero no Cerdeña) no se
ha producido en otras (con múltiples casos) de origen
anglosajón. La ligazón/asociación más potente con
DM tipo 1 se ha demostrado con una región (D5272-
CTLA-4-D55l16) con un marcador "(AT)n" (repetí-
 Etiopatogenia de la diabetes mellitus tipo 1 35

ción n veces de pares AT) en la región 3 no traducida
del gen. Últimamente, se ha completado la cartografía
("fine mapping") del locus IDDM 12 por el análisis de
nuevos marcadores polimórficos, lo que sostiene que
este gen IDDM12 es el mismo CTLA-4 u otro muy
próximo a éste. El locus IDDM13 está situado en una
rq::;ión en la que se localizan genes relevantes para la
;rntoinrnunidad de b célula f) como los que ia
de :rn :\.
de su vida. También, en poblaciones con una definida
composición genética emigradas a países con caracte-
rísticas ambientales diferentes a las de su origen, la in-
cidencia de DM tipo 1 pueden variar (aumentar o
disminuir) respecto a la que les era original. Éstos v
otros argumentos clínicos, epidemiológicos y experi-
mentales, subrayan la necesidad de que se establezca
3 t"IL:~-
i101-IL\ \. UJl()

r el de

\ l 1q ¡ -; I 1''

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~1.~·~{) dl' J.¡ 1 optos1:-. u 111uc'rtc ....:cluL1r pni¡!,l"J!li;H.LL 1rn
¡··nn:1mc i1;ecrnismo c·11 1:1 p:1rogc;nesi~ de h D\:í
l. El IDDM4 csr5 siru:id() en h prnxi1111lbd al loGis C.
fC,F3 ("fibrohbst 3) junto :il que se :,uccso dinjrnic<> de la l1Utodl'Slruc..:iún ~.ic Lt céluLl ¡3
Ílan identificadu algunos otros que codifican proteí1Lb como: ¡xeL'I ni-es o :Kek'r:1dorc~ del co-
importantes para la función de h célula f3 como h re· mienzo de la larga historia de la auto<1gresi<'m a h cé·-
gubción intr:icelul:ir de calcio o de la emisión de seí1a- lub f). Dalquist ha prnpucst() estos crrn:rios u1J:1
ks a las célul:1s T p:ir:i su activación. T1mbién muy i1sra prm·isional de "dcrnmi11:111tc:s <lmhil'llt:1ks de
pníxima se sitt'1:1 otra proteín:1 de gran importancia en riesgo" p:H<1 !)\!tipo (fahl:1 2).
h inducción de :ipoptosis, Li lbrn:ida Fi\DD ("h1s :t\-
sociated death domain prntc:in.') codificada en un sirio TahL1 2. Esc1l:i de de' cksarrollar Di:ihc'tcs \kili-
1Tcino :11 locus ]])!)J\14. En la rahl:i 4 se resumen otr:1~ tus tiro1
características de otros loci IDDM, cuya significación
01
Factores de riesgo Riesgo absoluto :o
es todavía menos conocida. Otros genes descubiertos
recientementeson: Vitamina D / IFI (interferon induced A). Con historia familiar
with helicase c-domain 1 ); ITPR3 (inositol 1-4-5 tri- Gemelo de un paciente
1 :3-1:2 33-50
fosfato receptor 3 ), receptor IL-2; y PTPN 22 (protein con DM tipo 1
tyrosine phosphatase, no receptor type 22). También Compartir haplotipo
llamado LYP, este gen pertenece a los de la familia de DR3/DR4 con un her-
1:4 25
las proteínas tirosina-fosfatasas que modulan la acti- mano afectado de DM
tipo 1
vación de las células T. Una determinada mutación
Individuo ! !LA-idénti-
"equivocada" por la que la arginina en posición 620 se
co con herrn,1110 afec- 1:7
sustituye por triptófano altera la función inmunológica tado de DiVl tipo 1
de las células T y se asocia con numerosas enfermeda-
Padre de un diabético
des autoimunes (artritis reumatoide, lupus ED) incluída tipo J
l:H
la DMIA. Los estudios epidemiológicos recientes con-
Familiar de prinwr
firman que este gen PTPN22 es, en efecto, junto al de grado de un p.1cientc 1:20
insulina (IDDM2) v el CTLA-4 (IDD!vll2), los que, en- con Di\! 1
tre los no-HLA, contribuyen con más peso a la predis- 1:)0
posición/patogénesis de la DMJ A. Finalmente, otros
genes "raros,, asociados a ciertos trastornos ::iutoinmu-
nes como el síndrome poliendocrino múltiple tipo- J
(adc!isson. crndidiasis rnucocutánea, hipoparatiroidis-
mo) resultante de una mutación en un gen (AIRE) regu- Virus. (,l'!léricarnente, !a'i infecciones, sobre r·mlo, l'n
lador autoinmune u otros debidos a una mutación en el i:i madre durante b gestación.\' las situaciones de estrés
gen FOxP3 (factor de transcripción esencial para la fun- pueden ser potenciales factores precipitantes. Como in-
ción de linfocitos reguladores (CD4 +- CD25-+) colabo- dican algunos estudios de relación entre determinados
rarían a b predisposición a DM !A incluso en la forrn:i brotes epidémicos (infección respiratoria)\' aumento del
de diabetes neonatal (mutación FoxP3 ). número de caso de DJvl tipo l en 11ii1os o adolescentes: o
Es necesario subravar que una importante propor- de una relación dosis-respuesta entre el número rotal
ción de individuos portadores de riesgo genético de infecciones de cualquier tipo en el aiio anterior al
(DR.1/DR4/DQBJ) no desarrollar<'Ín la DJ\l a lo largo comienzo de l:i diabetes \. el riesgo de padccerb en una
36 ºº La Diabetes Mellitus en la Práctica Clínica
población determinada. A favor de algún factor infeccio-
so precipitante también se ha argumentado el aumento
creciente de la incidencia de DM tipo 1 en ciertos países
(Dinamarca, Finlandia, Suecia, Escocia, Cerdeña) o de
aparentes brotes epidémicos de esta enfermedad en otros
(por ejemplo, Polonia); o la de que en ciertos grupos ét-
nicos emigrados (por ejemplo, niños franceses a Canadá)
ha aumentado en pocos años la incidencia de esta enfer-
medad por encima de la existente en su país de origen
hasta aproximarse a la del país huésped. Y en este senti-
do, la pubertad es la etapa vital en la que es máxima en
cualquier grupo étnico la incidencia de DM tipo l.
Numerosos datos clínico-epidemiológicos en hu-
manos y en modelos experimentales con animales in-
dican que ciertos virus pueden desempeñar un papel
importante entre los determinantes etiológicos no ge-
néticos de la DM tipo l. La evidencia más firme pro-
viene de la observación prospectiva de una elevada
prevalencia de DM tipo 1 en niños o adolescentes que
habían padecido el síndrome de embriopatía fetal por
infección intraútero por el virus de la rubéola si bien la
eficacia actual de la vacunación anti-rubéola en el
mundo occidental hace esta situación muy rara y, por
tanto, su efecto etiológico es ya anecdótico.
Otros muchos virus se han implicado en la etiolo-
gía de la DM tipo l. Los de mayor significación son:
enterovirus (Coxackie B4), Ebstein-Barr, citomegalovi-
rus, el virus de la parotiditis, y ciertos retrovirus. Los
argumentos en los que se soporta el potencial etiológi-
co de un virus pueden resumirse en datos que proce-
den de tres tipos de fuentes:
a) Experimentales: aislamientos del virus y/o de-
tección de antígenos virales (páncreas) en tejido
pancreático (islotes) de animales de experimen-
tación o de individuos con DM tipo 1 fallecidos
en cetoacidosis o incluso vivos (intestino).
b) Epidemiológicos: asociación temporal entre la
estacionalidad de la infección por un virus y el
aumento de la incidencia de nuevos casos de
DM tipo l.
c) Biología molecular: homología estructural entre
proteínas del virus (por ejemplo, Coxackie B4)
como la llamada 2C y moléculas constitutivas
de la célula beta como la glutámico-decarboxi-
lasa (GAD 65). Dicha homología provoca la
formación de anticuerpos con reacción cruzada
frente a ambas por el fenómeno llamado mime-
tismo molecular. Es posible que esta reacción
cruzada que convierte al GAD en la primera y
principal diana como autoantigeno esté restrin-
gida a un haplotipo (DR 3) HLA determinado.
Dieta
Alimentos y aditivos alimentarios. En investigacio-
nes de experimentación animal se ha sugerido un
efecto tóxico de las nitrosaminas sobre las células f3
pancreáticas, que puede prevenirse teóricamente con
nicotinamida, cuyo efecto protector sugiere que la ac-
tuación de las nitrosaminas (aditivos alimentarios) se
debe a una reducción específica del contenido celular
en NAD ("nicotinamide adenine dinucleotide"). Re-
sultados epidemiológicos de Dalquist et al. en Suecia
indican que la frecuencia de ingesta de alimentos con
un elevado contenido de nitrosaminas se asocia a un
riesgo correspondiente mayor de padecer DM tipo l.
Otros estudios similares en Escandinavia sugieren que
la ingesta de aguas ricas en nitritos puede guardar una
relación de riesgo con la DM tipo 1. Así mismo, la in-
gesta excesiva de cereales, la deficiente en ácidos ome-
ga (w) o la hipovitaminosis D se han postulado
uniformemente como otros factores adicionales de
riesgo.
La duración restringida (menos de tres meses) de
la lactancia natural se ha establecido como un firme
factor de riesgo de DMl mientras que la introducción
pronta de leche de vaca o sustitutos en la alimentación
del recién nacido puede también aumentar ese riesgo.
En efecto, las proteínas de la leche de vaca son las que
han producido sospechas más fundadas de una rela-
ción entre la alimentación y riesgo de DM tipo l. Los
argumentos son múltiples y la culpabilidad de las pro-
teínas de la leche ha sido muy debatida durante años.
La hipótesis es que la administración precoz (1-3 me-
ses) en la vida postnatal de leche de vaca en fórmulas
para la alimentación del recién nacido en sustitución
de (o tras un corto periodo de) la lactancia natural ma-
terna, incrementaría el riesgo de desarrollar diabetes
mellitus tipo 1 en los años siguientes. La evidencia dis-
ponible de estudios epidemiológicos de casos y contro-
les es muy abundante y, en general, indican un riesgo
mayor del esperado para aquellos recién nacidos que
han tenido un periodo breve de alimentación con leche
materna, sobre todo, si son portadores de alto riesgo
genético (genotipos HLA ). Se desconoce si esta asocia-
ción postulada en Caucasoides es válida para otros
grupos étnicos con diferentes "ambientes culturales,
alimentarios y geográficos". Quizá pueda resolverse
esta problemática a través de estudios multicéntricos
en varios países, como el ya iniciado proyecto
TRIGR''" (2000-2010).
Otras circunstancias posibles en el periodo neona-
tal, como el "distress" respiratorio neonatal, el naci-
miento por cesárea o el peso reducido para la edad
gestacional, podrían ser potenciales factores de riesgo
en sujetos susceptibles. El efecto de la vacunación se
ha considerado positivo en algunos estudios, pero en
otros se sugiere un incremento del riesgo de DMl. Un
estudio prospectivo reciente con escolares de Lituania
sugiere que otras circunstancias como la ingesta ma-
terna de medicación (anti-hipertensiva u otras) duran-
te el embarazo o, incluso, el tabaquismo en el entorno

familiar son factores de riesgo. El menor desarrollo in-
trauterino del feto, el tamar1o del recién nacido mayor
del correspondiente a la edad gestacional o su rápido
crecimiento postnatal también han sido sugeridos por
Dalquist corno otras circunstancias potenciadoras de
riesgo diabetológico autoinrnune.
Otrm factores
ocl\iornlnwrne ;qn
dererminados indiviclulls. si bien ahulllLi
carúcrer anecdótico ( "cisus") 1 es esch;1
afirm;1cla en estudios pohlacionaic'> de c1,os 1 l'\)lltro
les. Es, sin embargo. interesante rccorchr que en 1110
delos animales (rat{m NOD) neonaros Li sep;H;1c·1,·Jil
reiterada de la madre ("stress") ;rn111cnc1 L1s pos1hil1
cbdes de que se dl."<Hrolk Di'vl insul111oderw11d1rnt,·.
r\sí mismo, cierL1s siru;1c1om·s. urn10 h p1·,.,.L·l;1m1''Ll.
la incompatibilidad de grupos s;rnguím:os o bs rnin
mee.beles neonau!cs se han posruL1do con L";e;1s;1 C<ll1
sistencia como factores precipitantes.
En resumen: entre los múltiples factores ambientales
destacan los asociados a la alimentación /nutrición en los
primeros meses de vida (especialmente, la escasa dura-
ción de la lactancia natural < 3 meses), la exposición a
agentes infecciosos (virus) y ciertas circunstancias vitales
(pubertad, estrés psicológico). Seguramente diferentes
combinaciones de factores genéticos (etnia, genes) y no
genéticos actúan cada vez en diferentes individuos o
poblaciones, lo que explica numerosas discrepancias
en la incidencia observada entre unos y otros.
LA Dlvl TlPO 1 COMO ENFER1'v1EDAD
NlUNE
En este tipo particular de DrvL. el hecho escncd es
la destrucción selectiva, autoagresiva o auroinmune de
las célula Bde los islotes de Lagerhans por cé·
lulas T autorreacrivas. Este proceso es gradual pero
con remisiones ("luna de miel" o "honn· moon pc-
riod" en ingles) y recaídas por complejos mecanismos
de interacción entre múltiples facton:s ambientales (Y1-
rus, nutrientes) y genéticos (HL/\ I no HL'\\ todaYÍ;1
no determinados. La cantidad de células 1) que debe
perderse para entrar en la fas,· clínica o dicho de otro
modo cuál es la masa beta restante al llegar a la
clínica se desconoce pero quiz<Í es inferior al 1':l., de b
Desde aquí h:1sta el f¡n;il del C.1!'Ítulo. el !c'Zto lu sido publie:1do c·n l.i ohr:1 l-:n,iu«rin11/<1gi,1. del Prof.:\.
rial i\ilédic1 Pt1narncric1na, 2001 y reprod11c1do en c:-.rc lihro con ~1utnri;,;¡c1t)11.
Etiopatogenia de ia diabetes mellitus tipo 1 37
dotación celular beta en el órgano de Langerhans nor-
mal. Sin embargo, es probable que esta estimación va-
ríe según el riesgo (genético) potencial y la edad del
individuo, así como de la capacidad insulinogenética
inicial proporcional a la masa celular y al peso corporal
¡l. Las técnicas modernas de imagen no invasivas en
modelos ofrecen va datos interesantes iPET¡
sohre este proceso de destrucción ccluLH, pero los ch·
10\ l'l1 hun1~1no'> son Jlin irrl·lc\·;1nrc:-,.
SL'Ji1 los n1cc~1nísr11os dv inicio v
dc·srrncci()n ;1t1toi11111une "beta" es muy debatid() 1 gi-
r;1 ;1lrcdcdor de estas ct1estiones h;ísic-1s: 1) ,:Se 1r:1u
;rncÍ;1lmc'me (o ¡>rimon.lialrnL'nt\.') de·! "reconucimicnw
,k un cierro (110 extenso) numero de ;lllto-;111tígenus dv
L1 C\.·lula 11 por llil;l pobl;Ki<'rn limir;1d;i de céluhs T;iu
t()rrc;ll"tÍ\;1s. \/o no solo en su número srno c11 su tu11-
c1<m ":. 21 ¿Es;1 c1nu dec;trucc1<'i11 ck Li rnas;1 celuLH p
es el resultado de una exposición extensa y sobre todo
durante mucho tiempo repetida, de un cierto número
de células T reactivas a un número creciente de epíto-
pos en la célula B? En todo caso: 3) La reiteración de
agresiones externas ("hits") o "ambientales" corno vi-
rus o ciertos nutrientes o metabólicos (estrés metabó-
lico) forzarían la expresión de nuevos antígenos en la
célula f3 y, por tanto, los mecanismos anteriores. En es-
te sentido, la inflamación en los islotes de cualquier
origen provocaría la propia proliferación espontánea de
las o'.·lulas f), con una expresión más acentuada de neo-
antígenos corno demuestra un rnetaanálisis de los datos
histopatológicos comparativos de islotes humanos en no
diabéticos y en diabéticos tipo 1 extraídos de tres estu·
dios clásicos. Estos estudios sugieren que la presentación
clínica de la DM lA se correlaciona con un mavor por-
centaje de pérdida de masa celular f3 en nifios (85'\, que
c·n adultos. Y que un 40'/o de pérdida de masa celular be-
ta en un paciente cuya DJ\·l 1 debuta a los 20 afios es su
ficie11te para inducir hipcrglucemia" 1· que una menor
reducción o pérdida de rn;1sa [3 !);\! cli
rnca en ancianos
¡)¡\\ ¡
FI término autoinmunidad se define iTruccol dlllll)
"la ruptura de la (auto)tolerancia", lo que signifie;1
j;1r;1 ,\lh:irr:ín. \Lid,id: hllin"
38 •o La Diabetes Mellitus en la Práctica Clínica
que las células inmunocompetentes comienzan a ata-
car los tejidos y las células del propio organismo. En el
caso de la DM tipo 1, dicha definición postula que
"células T específicas para moléculas propias de las cé-
lulas 13 pancreáticas (autoantígenos) existen normal-
mente pero están reprimidas por mecanismos de
autocontrol" . Las hipótesis patogénicas actuales so-
bre la DM tipo 1 proponen que la "puesta en marcha"
del proceso autoinmune supone el fracaso de la inmu-
norregulación con la consecuencia inmediata de la ac-
tivación de células T frente a (auto)antígenos de las
células 13, la progresiva proliferación y expansión de
clones de éstas; y la producción de una intensa infiltra-
ción de células inmunocompetentes y actividad infla-
matoria (insulitis) en los islotes de Langerhans.
A) TOLERANCIA INMUNOLÓGICA
1. Tolerancia central: el timo es un órgano en el que du-
rante el periodo neonatal se "educan" los linfocitos T
para aprender a distinguir entre lo que es propio y lo
que no es propio en los tejidos del organismo al que
pertenecen. Esta función tÍinica elimina selectivamen-
te a las células T "nacidas" con elevada afinidad por
antígenos propios y elimina más del 95% de los pre-
cursores de esa estirpe celular.
2. Tolerancia periférica: la deleción de células T en el
timo no es completa. Tres mecanismos fundamen-
tales a nivel post-tímico regulan la respuesta de la
célula T a antígenos individuales: a) Anergia. Las
células quedan temporalmente incapacitadas para
responder al antígeno y/o para proliferar y expan-
dirse en clones. b) Apoptosis. La población T pue-
de ser eliminada por el mecanismo apoptótico de
muerte celular programada. c) La producción de ci-
tocinas particulares producidas por las células T
bajo el estímulo de un antígeno puede alterarse y
así modular (suprimir) su propia proliferación. En
este proceso de inmunomodulación intervienen co-
mo mínimo dos subespecies de células T ya citadas:
Thl (Thelper 1) o cooperadoras tipo 1, y Th2 (T
helper 2), cooperadoras tipo 2, que producen dife-
rentes citocinas. Las células Thl típicas producen
(fenotipos Thl) y liberan en respuesta al estímulo
antigénico: Interleukina 2 (IL-2), interferon gamma
(IFN y) y factor de necrosis tumoral beta (TNF 13).
Por el contrario las células Th2 responden a la ac-
tivación por el antígeno con una respuesta de dis-
tintas citocinas que incluyen entre otras:
interleucina 4 (IL-4), 5(IL-5) y 10 (IL-10), respues-
ta inmunológica mediada por anticuerpos. Otras
citocinas son comunes a ambas subpoblaciones de
Th ( IL-1). La significación de los fenotipos Thl y
Th2 reside en que las citocinas que les son caracte-
rísticas definen el tipo de respuestas inmune en ca-
da caso: las células Thl y sus citocinas (IL-2, IFN
y, TNF 13) intervienen en la respuesta mediada por
células o hipersensibilidad de tipo retardado. Las
célula Th2 y sus citocinas son más eficaces en la es-
timulación de la respuesta inmunológica mediada
por anticuerpos. Estos fenotipos originalmente
identificados en el ratón parecen estar también pre-
sentes en el ser humano. Ambas subpoblaciones
Thl y Th2 son recíprocamente inhibidores a través
de sus citocinas características.
B. LA DMlA: ENFERMEDAD AUTOINMUNE.
ARGUMENTOS
Numerosos argumentos indican que la DM tipo 1
es una enfermedad autoinmune.
a) La insulitis: en fecha tan remota como 1910 en
estudios de necropsia se demostraron cambios
de infiltración por "células inflamatorias" y ne-
crosis celular en el páncreas de individuos con
diabetes mellitus. Este hallazgo confirmado y
ampliado por Gepts y otros definió el concepto
de insulitis en la que coexisten células inmuno-
competentes (macrófagos, linfocitos T) y me-
diadores de inflamación tlpicamente IL-1 y
otras citocinas cuyo valor ha sido resaltado por
V. Nerup et al. como expresión aberrante de
moléculas HLA II en el lecho de los capilares en
el seno de la insulitis. La insulitis es un hallazgo
constante en la DM autoinmune del ratón NOD
y la rata BB, precede a la fase clínica de la enfer-
medad y puede ser evitada o atenuada por fár-
macos inmunodepresores. En estos modelos, la
insulitis es selectiva de la célula 13 (como en el
humano), con ocasional daño transitorio de
otras células de los islotes (células a producto-
ras de glucagón; o de somatostatina, u otras).
Suele ser localizada o "parcheada", alternándo-
se áreas del páncreas con islotes afectados y
otros poco o nada afectados de insulitis.
b) Diabetes autoinmune experimental (NOD,
BB): es transferible a otros animales de la mis-
ma especie con células T autorreactivas, pero no
con suero del animal diabético, lo que indica
que todos los autoanticuerpos generados frente
a la célula 13 son marcadores de daño pero no
patogénicos.
c) El trasplante (parcial) de páncreas entre geme-
los monocigóticos puede ser infructuoso y el re-
ceptor rechazarlo si no se acompaña de una
eficaz terapia inmunosupresora. Si el páncreas
es rechazado por el gemelo MZ receptor se re-
produce el hallazgo histopatológico de insulitis,
la reaparición de autoanticuerpos y el retorno a
la hiperglucemia clínica.
d) La pérdida de tolerancia a antígenos de la célu-
la 13 no sólo ha sido documentada en el animal

Tabla 3. Autoanticuerpos en DM Tipo 1: valor predictivo
Marcador Predicción de DM tipo 1
Historia familiar
HL\ 60 %
lC:.A > 10 JDF
!C.\ > s11 ID!
pn1mo c·n el como ha demos
trado el estudio B:~J\Y-DIAB en disc-
í111do 1xir:1 i de modo prospcctiHi i11
ele 11111rcadores de autoinmunicbd en
los islotes de hijos de ¡x1dres ck1ht'·ricos. Por
orra pa ne h1111 con fi rn111do 11 u me rosos csrud ios
Li prcscnci11 de múltiples 11llto11mígencJS en imli-
\ iduos con D\1 tipo 1 di11g11os11cach \' e11 fomi-
li1nes ck pnrnn gr11do (prediahéticos)
normoglucém1cos de un proh1111do.
e) La detección de autoanticuerpos en el suero de
estos individuos prediabéticos ser1ala la historia
natural de la DM tipo 1 y marca el daño de los
islotes antes del declinar completo de la célula
beta y el fracaso insulinosecretor. Incluso en ob-
servaciones en gemelos dizigóticos se ha podido
demostrar que estos autoanticuerpos son detec-
tables en el suero muchos años antes de la dia-
betes clínica.
f) Inmunidad humoral y D!VI ti/70 1: autoantígc-
nos y autoanticucr{Jos. Es notable la frecuente
asociación de la DM tipo l, a menudo con agre-
gación familicu (endocrinopatía autoinmunc
múltiple) con otras enfermedades autoinrnunes
endocrinológicas específicas de un órgano (ti-
roiditis de H11shirnoto, enfermedad de Gr1wes-
Basedow, adrenalitis-Addíson) o no (vitíligo,
artritis reum~1toide). Los autoanricuerpos ck
mayor relevancia son:
l. !CA ("lslet cell citoplasrnatic autoamibo-
dies .. ). Ll inrrnducción del microscopio de
fluorescencia permitió identificar en 1970
estos auroanticucrpos, lo que represcntcí un
descubrimiento esencial pan el conocimien·
to posterior de la historia natuL1L patogéne-
sis \ prevención de la Divl tipo l. Los IC\
son de tipo IG policlonal y cruzan la placen-
ta sin causar dai1o al feto. Los !CA son una
mezcla compleja de proteínas de los islotes
que inclm·e GAD, sialo-conjugados v tirnsi-
de !a diabetes mel!itus ",Q 39
na fosfatasa (IA-2). Los !CA reaccionan
frente a los islotes sin especificidad celular.
En el suero se detectan en el 80%, o más de
individuos Caucasoides diabéticos de recien-
te diagnóstico, frente a una bajísima inciden-
cia (<l %) en la población general. El factor
érnico influve en b pre\·ale11cia de !CA en h
diahetL'.S rL'Cientc
progrc'SJ\'JllH.:ntT i1~1~r<1 h~1"--vrsc 1ndc1ccL1hlc'>
5 l O ú1os después: 1 rne11os del S"i1 de lm
p1Kic'JllC', exhiben título." h11jos de lC.-\ 11 los
l () 11í1os dl' nolución ck su 11 illL'·
11os CJLIL' CLlL".;J'iLlíl otr11s c11docri11op11tías ci11
io111111u11vs 1tiru1dit1s de l ll1:,hi111otLJ,
H11seclowJ. :\o se hi1 idcnr1lic1dC1 un anrígL'll\'
L·s¡1ccífiu1 co11rri1 d lJllL' fuer1111 d1ríg1dos los
anticuerpos (heterogcneos) lCA, pero, pro-
bablemente, incluyen numerosas proteínas y
lípidos de los islotes. La estandarización de
la metodología usando páncreas tipo O hu-
mano es compleja y ha requerido Reuniones
( "Workshop '') Internacionales ad hoc, para
establecer la mejor sensibilidad y reproducti-
bilidad de resultados entre distintos labora-
torios. Su valor como marcador crece a
partir de 25U/ml JDF y junto a otros
(GAD65, JA-2") constituyen un algoritmo
de predicción de D J\1 tipo 1 en personas con
genotipos (HLA) diabetogénicos de alto ries-
go, e incluso es predictor aislado en nii1os
(<JO ai1os) con l CA ( > l 00 Uíml) en los que
la probabilidad de desarrollar Divl ripo len
un periodo de pocos a11os (5 es
rn11 a 75'/;, \ no m,1s del 20'X, en indi\·iduos
no diabéticos de pos H L.\
de alto Otras variantes lk
menor \ sensibilidad de lC\.
incluvcn los que fijan complemento 1 los lla-
mados I CSA (írenre 11 de
en la cé·lub 13 Si hirn los !C\ son típicos <.k
b D1\l tipo l dís1c1, de comienw n11ís pre-
coz antes de los .3U a11os, puede también ck-
tccrarse en las formas de ''autodestrucción
lenta de los islotes -- en d adulto \' del anciano
con fenotipo clínico de Divl tipo J. También
en una v~iricdad de L'SL1 forrn11 evoluri1·11 h
40 ... La Diabetes Mellitus en la Práctica Clínica
llamada LADA ("Latent Autoinmune Dia-
betes in the Adult"), generalmente, asociada
a haplotipo HLA-DR3.
2. Autoanticuerpos frente a insulina (AAI).
Descritos originalmente por J. Palmer et al. en
Estados Unidos, son detectables en la fase más
inicial (prediabetes) y en el comienzo clínico
de numerosos pacientes con DM tipo l. Estos
autoanticuerpos (en ausencia de insulinotera-
pia) tienen un valor excepcional, pues su
"diana" es la proteína (insulina) más carac-
terística de la célula (3. Sin embargo, al igual
que los ICA, no son patogénicos. Los AAI
aparecen en el 50% de los niños con DM re-
cién diagnosticada y su detección específica
no es posible tras la insulinoterapia.
3. Autoanticuerpos frente a la decarboxilasa del
ácido glutámico (GADA: "Glutamic Acid De-
carboxilase Antibody"). Esta enzima cataliza
la conversión de ácido glutámico en y aminoi-
sobutrico (GABA), un potente neurotransmi-
sor de carácter inhibitorio. La enzima está
presente en las neuronas del sistema nervioso
central, en los nervios periféricos y en la mem-
brana de la célula (3 pancreática. Los autoan-
ticuerpos (anti-GAD) frente a esta enzima se
describieron por primera vez en una rara en-
fermedad neurológica con rasgos autoinmu-
nes, denominada síndrome del hombre rígido
("stiffman syndrome"). Antes de su identifica-
ción como GADA, Baekkeskov y otros descu-
brieron que el suero de ratones NOD y de las
ratas BB, contenían autoanticuerpos precipi-
tantes frente a una proteína de 64KD ("kilo-
daltons) de peso molecular. Más tarde, se
detectaron similares anticuerpos anti-64KD
en humanos con DM tipo 1 de comienzo y en
individuos prediabéticos o con alto riesgo ge-
nético de este tipo de diabetes. En 1990,
Baekkesov tuvo el mérito de descubrir que la
proteína 64KD es la propia proteína GAD.
Más tarde, junto a la forma de peso molecular
65 (GAD 65, aproximativo a 64) se descubrió
otra importante especie de GAD: GAD67.
Ambas formas moleculares de la glutámico-
decarboxilasa se codifican por dos genes dis-
tintos localizados respectivamente en los
cromosomas 2 y 10. Ambas comparten una
homología en secuencia de aminoácidos de
hasta un 70%. La mayor parte de la inmuno-
reactividad GAD en el suero está proporciona-
da por GAD65. Estos anticuerpos están
presentes en el 75% de los niños de reciente
diagnóstico frente al 4 % en los no diabéticos
en poblaciones caucasoides. Asimismo, y a di-
ferencia de los ICA, pueden detectarse en títu-
los elevados en pacientes de otros grupos étni-
cos, como japoneses. Por otro lado, los GAD
tienen una mayor persistencia en suero (años
tras el diagnóstico) que ICA y AAI. Suelen de-
tectarse en elevada proporción en sujetos pre-
diabéticos (80-82%) e incluso se han
encontrado sueros positivos para GAD que
fueron obtenidos 10 años antes del comienzo
de la DM clínica. De aquí su gran especifici-
dad y sensibilidad como predictor en indivi-
duos predispuestos. Debido, además, a la
prolongada estancia de los GAD en el suero (3
a 28 años o más) en un número elevado de pa-
cientes (50% o más), estos autoanticuerpos
son útiles para estudios retrospectivos y de
predicción. Actualmente, las moléculas GAD
aparecen como autoantígenos "diana prima-
rios" en DM tipo 1 según numerosos datos en
modelos animales.
4. Autoanticuerpos IA-2 (IA-2 A). De descrip-
ción más reciente (1996), la IA-2 como auto-
antigeno es una proteína de la familia de las
tirosina-fosfatasas (PTP: "Protein-Tyroxin-
Phosfatase family") que incluye una serie de
enzimas de posición transmembrana que
transmiten diversas señales al citoplasma cé-
lular. La función básica (y común) de los
miembros de esta familia (incluida la IA-2A)
es catalizar la defosfoliración de los residuos
fosfotirosina en proteínas de tejidos específi-
cos (para cada miembro de esta familia de ti-
rosina-fosfatasas), como linfocitos, páncreas,
músculo esquelético, sistema nervioso y otros.
Los autoanticuerpos IA-2 (IA-2A) se detectan
en el 70% o más de los pacientes con DM ti-
po 1 y tienen también carácter predictivo. Los
anticuerpos IA-2 reconocen el dominio intra-
celular pero no el extracelular de la proteína
de localización transmembrana que es IA-2
(Peso molecular 106 KD).
Otro anticuerpo de interés es el llamado ICA
512 que es un fragmento de IA-2. A menudo
se usan como sinónimos IA-2 (ICA 512) o
ICA 512/IA2 entre otros. Esta proteína es un
autoantígeno expresado en los gránulos (3 y
en los de otras glándulas endocrinas y ner-
viosas secretoras. La actividad I CA 512 esta
contenida junto a la anti-GAD en los sueros
ICA positivos y deben ser extraídos (absor-
bidos) para evitar errores de estimación. Fi-
nalmente, los anticuerpos anti-fogrina IA-2B
o SGM35, proteína extraída de la insulina
de rata (membrana de gránulos de secreción)
tiene una extensa homología de aminoácidos
con IA-2 con cuya proteína comparte varios
epítopos. Los anticuerpos fogrina se han de-

tectado en pacientes y en familiares predia-
béticos (56-59% respectivamente). Los anti-
cuerpos frente a IA-2A v de fogrina
muestran un estrecho paralelismo temporal.
g) Asociación con antígenos del sistema HL\
antes).
dcstr11c1 i vo: a) I11 fi ltL1Cio11 progrl'sn·J de io:-i 1tc:--- ¡1( 'r
célubs inillll!lOCOillpc?tclHC:, illtlllOilUCkarcs il'il c:spl··
cial CD4T) desLk la ¡wrilcria dci isímc 1pni·i11sul1tis:
con n'cluramicnto de linfocitos T citot(1xicos CI>8+ rn
el 5rca infiltralh linsulitis 110 lksrruLti1 al; hl \fasll ;1
rnfiltr;Ki<)n de linfocitos, 111acr<ifogos \ citocin;1' 1 ge
neració11 de radicaks l1hre-, (insulitis dcstruct11;11. 111
h11111;111<h, h tc111poralid;1d \ din.í1111c,1 de l"stL" ¡Jr<ices"
es discurihk. Fn L1 rr;111s1ción de ''111suliti-, lw111g11;1" ;1
"dcsrrucri1·;1" es críric;1 Li prcdo111111;111c1;1 ck cl()lws
Thl (promotores) sobre Th2 (protectores). Abundan-
tes datos experimentales en el ratón NOD y en la rata
BB sostienen que en ambos animales el perfil de citoci-
nas detectado en el proceso de desarrollo de la insuli-
tis sugiere una respuesta predominante de células Th 1
que se traduce en una mayor expresión y secreción de
IFNy y de TNFa en el infiltrado de linfocitos y macró-
fagos de los islotes. Dicha respuesta Th 1, por otra par-
te, se evita con inmunosupresores o por anticuerpos
anti-IFN-y. Otros datos experimentales en el ratón
NOD demuestran que clones de células CD 4+ genera··
dos en presencia de antígenos de islotes y de cé!ul,1s
presentadoras de antígenos segregan preferentemente
citocinas tipo Thl (lFN¡-l<-2); o bien que cn anima-
les jóvenes puede detectarse una respuesta específica
Thl frente a isoformas de GAD (64 y 65) en la 1111
cial (periférica) de la insulinitis. Las citocinas IFN¡ 1
TNFcx pueden actuar como tóxicos directos de Lis cé
lulas f) en colaboración con otras como JL-1. cu10 po
tente efecto negativo sobre l;i secreción (quiz<i L1rnhié11
sobre la síntesis de insuli11;i) ha sido demostr<ido "in
vivo·· e "in vitro". Está daro, desde luego, que lapo-
blación CD4+ no es la única que inrerviene en el pro·
ceso autodestruct1vo de los islotes 1 que b pohLJCi<'rn
CDS+ de linfociros T citotóxicos desempe11.a UJl papel
importante en la destrucción celuLir, como se dC"rnues-
tra experimentalmente en la ni;wor eficiencia p;H<i
"transferir" de un ratón I'iOD a otro a11inwl la ''i11su-
linitis", si se inyC"cta11 al rC"cepror ambas especies celu-
lares CD4+ y C:D8+ extraídas cki hno. La répl1ci dl'
de ia diabetes mellitus tipo 41
estos hallazgos en el páncreas de personas con DM ti-
po 1 es obviamente difícil de obtener por la inaccesibi-
lidad de los islotes salvo ocasiones excepcionales. Sin
embargo, en algún paciente fallecido en cetoacidosis
ha sido posible detectar la expresión predominante de
lF'.\-y (fenotipo Thü) ven experimentos de activación
110 (mitógenos) se ha comprobado reiterada-
mente· unJ menor de secreción dl' l L ..¡
i hl Cií indi1·1du()~ :-<lll ])\! tipu l ck u 1cn;,1
qu1__' 1«,:c,onocl'l1 y set:1t-in1uL1n pot- L1 lihi...'L1Ci(,JJ"l ck l~1
c
0
de cLisl'S de céluhs TH2 (protl'Cl01'<1Si de l!IL1
iiL1S
mili;1 de proteínas for11i;1cbs r>or h<:terod1111n<''
,i1rnhres ;J las de chse l con c1clciu alfo de 4.:; KD \
IQ rnicroglohulin«). Li deficiencia en célubs '.\l\ po
dr1.;1 rnluc1r la pr<:sc'lll.lil ck esos clunes prntL'C1o;·,·s \
c:ontr1h111r ;11 des;irrollo autoinrnune ck la destnicct<.>11
dl' L1<; ccluhs f\. l\n fin los linfocitos J', producrures dc-
1111rn111oglohulinas, cornplera11, jumo a los 111acn°if;1gus,
células endotelialcs, poblaciones linfocitarias y citocinas,
el denso entramado celular que inicia y sostiene la insu-
litis autoinmune. Su papel es importante pero completa-
mente desconocido.
En resumen, la evidencia obtenida en modelos ani-
males de diabetes autoinmune parece favorecer la teoría
de que la iniciación de la DM tipo 1 se debe a un des-
equilibrio primario entre clones Thl destructivos para su
particular fenotipo de citocinas y clones Th2 protectores.
La hipótesis para ser extrapolada a la DM humana exi-
ge demostrar una inequívoca predominancia de una es-
pecie celular Th l sobre otra Th2. Insulina y GAD son
los candidatos principales entre los antígenos de los islo-
tes frente a la que se activan ciertas poblaciones T.
5. lnmunopatogénesís: modelos de autoinrnunidad
en la DM tipo 1
Tres modelos parogénicos tienen actualmente
rna 1·or aceptación.
;1 i La Divl tipo l: L1 célula hcra es una víctima de
un proceso de mimetismo molecular
cular mimicrv"). Véase también en Virus.
Esta hipótesis fue propuesta por ;\lB,\ Olds-
tone curno modelo patogénico general para
numerosas enfermedades ;1utoin111uncs. in·
cluida la !);'vl tipo 1. L1 hipótesis que se ha
confirmado en datos experimentales postuLi
que en la asociación cmre una infección vi-
ral (y por analogía con otros antígenos como
proteínas de leche de vaca), el dcsencadcna-
1111e11ro de una enfermedad autoinmu1w, co-
42 ••• La Diabetes Mellitus en la Práctica Clínica
mo la DM tipo 1, es debida a que ciertos epí-
topos (dominios moleculares) de un elemen-
to infeccioso particular (virus Coxackie)
pueden compartir una extensa homología
con ciertas proteínas de membrana de la cé-
lula beta pancreática y que esta similitud an-
tigénica entre el agente infectante y los
tejidos del huésped puede provocar la reac-
ción cruzada. Así ciertas clases de células T,
al reaccionar contra antígenos extraños del
agente infeccioso se "confunden" (mimetis-
mo molecular) provocando la destrucción de
selectiva de las células beta. La evidencia dis-
ponible para sostener esta hipótesis es nume-
rosa desde la demostración ele anticuerpos
monoclonales con reactividad cruzada virus-
huéspecl a la sorprendente "quasi-identiclacl"
molecular entre ciertas proteínas virales del
virus Coxackie B y moléculas típicas ele las
célula beta (y ele las neuronas del SNC), co-
mo las de la enzima glutámico-clecarboxila-
sa (GAD 65) y tam!Jiéu cHtre éstas proteínas
constitutivas de otros numerosos virus, cumu
citornegalovirus y el de la rubéola. En minu-
ciosas investigaciones se ha demostrado que
estos determinantes homólogos en ambos se
identifican o reconocen por clones particulares
de células T en pacientes con diabetes tipo 1.
Otra molécula constitutiva de la célula beta
que puede ser una "diana" preferida de la
agresión autoinmune es la tirosina fosfatasa
IA-2. Algunos datos recientes muestran que
ciertos epítopos de IA-2 provocan una res-
puesta in vitro máxima de células T en sujetos
de alto riesgo de DM tipo 1. Dicha región ele
IA-2 tiene similitudes con determinantes anti-
génicos de ciertos virus, como rotavirus, cito-
megalovirus, de la hepatitis e o de la gripe.
No obstante, la hipótesis del mimetismo mo-
lecular contiene limitaciones para ser aceptada
como explicación general.
b) Estimulación no dependiente del antígeno
("bystander hypothesis" ).
Una vez inducida por una infección viral una
respuesta celular T, la expansión de esta sub-
población puede hacerse independiente del es-
tímulo por el antígeno viral o de otro tipo: se
hace antígeno independiente. Dicha hipótesis
("bystander" o de daño al espectador) está ba-
sada en la observación comparativa de la DM
tipo 1 inducida por infección con virus Coxac-
kie B4 en ratón NOD y en cepas transgénicas
portadoras de células T con receptores "diabe-
togénicos". La hipótesis propone que la inicia-
ción de la insulitis autoinmune es debida a la
activación ele células inmunocompetentes que
ya residían en los islotes en estado inactivo
previamente al estímulo externo.
c) Superantígenos y DM tipo 1.
Un superantígeno se define como "una prote-
ína viral (por ejemplo, Coxackie B4 ), pero
también de otro origen, capaz de mediar la
interacción entre antígenos HLA clase II y cé-
lulas T policlonales con activación recíproca
de unos y otros". Para dicha mediación, los
superantígenos, a diferencia de los convencio-
nales, sólo requerirán la expresión de una o
dos regiones variables del receptor en célu-
las T y la de moléculas de clase II HLA en
la superficie de las células presentadoras
(macrófago, monocito) de antígeno. Estos
superantígenos podrían estimular subpobla-
ciones de linfocitos autorreactivos frente a las
células beta pancreática en mucha mayor pro-
porción que los antígenos convencionales. De
aquí la denominación de "super". Algunos
datos experimentales indican que ciertos virus
(por ejemplo, Coxackie B4) a través de uu su-
perantígcno reclutan y expanden subpobla
ciones de linfocitos T con expresión de
dominios muy particulares de las regiones be-
ta del receptor (T) de esas células: VB1,VB1.
El concepto de superantígeno aplicado a la
patogenia de la DM tipo 1 presume la exis-
tencia de dominios en la estructura del virus
Coxackie B4 (o de otro agente)con propieda-
des de superantígeno "con capacidad para in-
ducir la expresión de genes de retrovirus
endógenos con la consecuente producción de
citocinas frente a la célula beta. No obstante,
y a pesar de la originalidad de esta teoría, no
puede explicar completamente la patogenia
de la DM tipo 1 en humanos.
Otros modelos han sido propuestos por GF
Botazzo para quién la célula beta puede redu-
cir su propia destrucción (suicidio) si un suce-
so etiológico inicial (por ejemplo, infección
por virus) provoca la presentación restringida
a HLA clase II de un antígeno celular previa-
mente no expuesto al reconocimiento del sis-
tema inmunocompetente y, por tanto, al ser
presentado en la superficie celular no es reco-
nocido como propio y actúa la conocida cas-
cada de células T autorreactivas, citotóxicas,
citocinas, formación de autoanticuerpos. Al-
ternativamente un antígeno de la célula beta
podría ser "liberado" captado, procesado y
presentado (HLA-restringido) por las células
presentadoras de antígenos (Ag) con idénticas
secuencias. En otra hipótesis, elaborada por J.
Nerup, Mauricio y Mandrup-Poulsen et al., el
evento inicial desencadenante protagonizado

por la liberación precoz por células T de IL-l
promovería una cascada posterior de sucesos
incluída la promoción de la formación incon-
trolada de radicales libres y de la muerte celu-
lar apoptósica de las células beta.
Fl
~l'CUCilCIJ rn~1,_, \"l'tcl'-ÍlTlil (lcl prc)\...'l'q)
10 S()Il ~Hl dcsconoi..'Jdo\ Y prob~1blcn1cn1c \'JrJJil sc-
h prL·d ckl i11di1iduo v el
iniu;1J 1/0 Lis rcperid;1s !"múltiple hits")
que puccbn suceder ;1 lo largo de la histori;1 natural de
b rcdt1cci(i11 de h mas;1 . La c1¡xicicbd de
rege11cr;1Lt(Íll de l(h islorcs qtJi1.:1 genéti,·anwntc con··
trnhd;1. es segur:1111c'1llc llll foctor dererrni1Lrnte de si l:i
rnas;1 ,-cluLu he1;1 resiste 1 SL' rcge11cr:1 ror:1I o ¡-1;ircial
mc1Hc ann· 11110 o 1·ari;1s agrvsiom·s (Yirus, proteí11:1s
nutrientes) o bien es ineficaz para detener el dcclin:
progresivo de la masa celular beta. Este desequilibrio
destrucción-regeneración puede explicar los diferentes
cursos clínicos que el mismo proceso (autoagresión a
los islotes) pueden presentar individuos con similar
riesgo genético: prediabetes de curso rápido y explosi-
vo comienzo clínico, o larga etapa de prediabetes o
aparente intolerancia a la glucosa o DM tipo 2, los
cuales son los fenotipos clínicos que confieren tanta
heterogeneidad a este tipo de DM.
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Es sabido que la diabetes h;1 ak;rnz;ido proporcio-
lll'Sendémicas v hs prn·i:,iones de h Or¡.;;111Í1;1c1<·J11
;\Jundial ck la S;1lud ¡()j\\Sl lo c·onfirmlil. Sq.~t·111 L1
OJVJS, en el aiiu 2())1) hahr;Í )h(í millonc-, de dd)(·ri-
cos en el mundo, es dvcir. unos ! 'Vi millrnws 111;1s que
había en el aüo 2000. Este aumento csLÍ en relaci,)11
con un incremento notable de la población, nutrición
inadecuada, aumento del sobrepeso/obesidad y seden-
tarismo. Como la prevalencia de diabetes tipo 1 per-
manece relativamente estable, estos aumentos previstos
globalmente para la diabetes, son de tipo 2 (DM2) con
la particularidad de que un porcentaje importante de es-
tos diabéticos tendrán más de 65 aüos, corno ya ocurre
en España que un 45% de DM2 están comprendidos en
estas edades. Los mayores aumentos de prevalencia de
diabetes en los próximos 22 años se producirán en la In-
dia, China, Estados Unidos, Sudamérica'.
Los datos de prevalencia de la diabetes en Espai1a
se exponen en la Tabla l.
Tabla L La diabetes en España
Edades PrcYalcncia
30-65 ar1os (.,.;·:.,
h.5-74 ailos !h ..
~ 75 ai1os
Fuente: ~vlinistcrio d(' S;1111dad 200b
Es importante seiialar que existen todaúa bastantes
casos de DM2 sin diagnosticar, que en nuestro país esta
enfermedad es variable de unas regiones a otras, según
diversos estudios, y que en algunos casos se ha demos-
trado la existencia de complicaciones y;i en el momento
del diagnóstico (retinopatía, neuropatía). que hace pen-
s;ir que se ha podido retrasar hasta en 1O a iios.
Li DM2 e:, un rrastornu mcT1hólicu 11cu \.
multifoctori:1l en el que se dan dos hechos fundamcn-
1;1lc:: por un;1 parte, la rcsistenci:1 de tejido:, corno e!
111(1scul(l. hígado,. rl'jido adiposo :1 b ;icci(rn de h i11-
suli11:1 Y. por otr:1, u11;1 disfunci(m que nrnhic'n ¡•uc<k
sn prngresÍ\ ;i de la células f3-pa11crl';Ít1c·;1s (])C-13) que'
desde el punto de' \·1sra rnctah<'ili.._·o puede L'\·olucion:ir
corno predi:1L1etcs (glucemia en ayuna:, altcrad:1, into-
lerancia a la glucosa) o diabetes franca, situación que
se hará dependiente de insulina cuando el fracaso ele
las células [3 sea completo 2' 3 •
Existe una correlación evidente entre DM2 y obe-
sidad, sobre todo, de carácter abdominal y en cone-
xión con la RI, aunque es verdad que puede haber
casos de RI sin obesidad y no todos los obesos tienen
RI y DM2. Sin embargo, la epidemia de DM2 va muy
pareja con la de obesidad, lo que ha motivado la pro-
puesta del término diabesidad.
Existe un aumento muy importante de sobrepeso/
obesidad en el mundo y, en Espaíi.a, la prevalencia to-
tal de obesidad, según datos de la SEEDO, es del
14,5% en población adulta, siendo un 39% la preva-
lencia de sobrepeso, mientras que en la población in-
fantil es del J 4 y 12 % respectivamente.
Este aumento considera ble ele sobrepeso/obesidad
en la edad infantil ha tenido un gran relieve en Estados
Unidos, habiéndose encontrado un incremento nota-
ble de casos de D1\J2 en la infancia, que ha llegado
representar hasta un 16°1,, de nuevos casos de diabete~
en áreas urbanas \. que, dependiendo de distintas w-
n:ls del país, ha oscilado entre el 8 v el 45º/c,. Esta
D:Vl2 de la infancia y juventud tiene la misma base de
RI + DC-[3 y puede iniciarse corno un estado prediabé'-
tico, por supuesto, que factores de riesgo importantes
son la obesidad, el sedentarismo, historia familiar de
DM2, etnia, bajo peso al nacer'.
En nuestro país Yesre et al.' han estudiado de for-
rn:1 prospecti\·a una población de ni11os y adolescentes
46 ••• La Diabetes Mellitus en la Práctica Clínica

obesos para comprobar la frecuencia de intolerancia a RESISTENCIA A LA INSULINA

la glucosa (IG) y DM2 en este grupo y encontraron un
19% de IG, que variaba con la edad y con el estadio
puberal (7% prepuberal, 28% puberal, 26% postpu-
beral) pero ningún caso cumplía criterios de DM2,
probablemente, porque el grado de obesidad no era de
la cuantía de otras publicaciones.
Algunos autores han señalado una nueva expre-
sión de la diabetes en niños y adolescentes (diabetes ti-
po 1 + DM2), a la que en algún momento se dio el
nombre de diabetes tipo 1,5 (uno y medio) y que ac-
tualmente se prefiere llamar diabetes doble (DD), en la
cual existiría RI + obesidad y marcadores autoinmunes
contra las células beta [GAD 65, anticuerpos tirosina
fosfatasa (IA2) y anticuerpos antiinsulina] 6 •
En lo que se refiere al metabolismo de la glucosa,
éste puede evolucionar desde una tolerancia normal a
situaciones de prediabetes hasta una DM2 establecida,
aunque existe Rl desde el primer momento y los facto-
res ambientales estén colaborando de forma activa en
la actualización del proceso, que se acompaña de DC-
13 y finalmente de disminución significativa de la masa
celular 13 funcionante que condiciona la necesidad de
insulina para el control metabólico. Estos hechos que-
dan resumidos en la Figura l.
En la Tabla 2 resumimos los hechos puntuales rela-
cionados con la etiopatogenia de la DM2 y que discu-
tiremos a continuación.
La RI se define como la disminución de la capacidad
de la insulina para ejercer sus acciones biológicas en te-
jidos diana típicos, como el músculo esquelético, el híga-
do o el tejido adiposo (Consenso del Grupo de Trabajo
de Resistencia a la Insulina de la Sociedad Española de
Diabetes, 2002). La RI crónica es la base común de toda
una serie de trastornos que incluyen la DM2, obesidad,
dislipemia, enfermedad cardiovascular. La alteración de
la glucemia en ayunas, la intolerancia a la glucosa o la
DM2 se asocia con frecuencia a dislipemia aterogénica
(aumento de triglicéridos, disminución de HDL, partícu-
las LDL pequeñas y densas), obesidad visceral, hiperten-
sión arterial, alteraciones hemorreológicas y de la
fibrinólisis, disfunción endotelial y elevación de los mar-
cadores inflamatorios (proteína e reactiva) que se ha co-
nocido como síndrome metabólico o cardiometabólicoc.
La insulina es una hormona anabólica y anticata-
bólica muy potente y tiene, por tanto, una capacidad
antilipolítica muy marcada incluso con pequeños au-
mentos de su concentración plasmática, produciendo
una disminución de los ácidos grasos libres (AGL). Es-
ta disminución aumenta la captación de glucosa por el
músculo y participa en la inhibición de la producción
de glucosa hepática. En definitiva un aumento de la in-
sulina plasmática puede producir cambios en los AGL
y afectar a la normal regulación de la glucosa.

Predisposición genética + Factores ambientales

Defectos adquiridos

GAA, IG
TG Normal DM2
(Prediabetes)

RI

DCl3 Fallo de las células 13

TG: tolerancia a la glucosa. RI: resistencia a la insulina.

GAA: glucemia en ayunas alterada. DC: disfunción de células ¡3.
DM2: diabetes tipo 2. IG: intolerancia a la glucosa.

Figura l. Esquema representativo de los hechos fundamentales implicados en el desarrollo de la diabetes tipo 2.

Tabla 2. Diabetes tipo 2. Etiopatogenia
Resistencia a la insulina: obesidad, i AGL, cirocinas infla-
matorias, adipocin:is, disfunción mirocondrial
Disfunción de células fl: for-
n1Jción de an1il()ide. inflam;1ción
Cu1nponcntc genético importante
1.:3 pLl en lo"
porcl'.nta¡c un p«pel 1rnporr;mtc en ,·]
equilibrio del rnetabohlllo de h por una parrc-
regulanclo b liberacic'rn de los i\GL \, por otra, con la
producción de adipocirncinas que ;1fccc1 <1 Li sensibilidad
;1 la i11suli1i;1 en 1m'1srnlo e híg;1do.
La insulina estimuh h produccic'm de c·Jxido 11ítrico
en la céluh cndotelial que puede inhibir el proceso ;HC·
roesclnc'lt 1cc> \", Ll m h1én, h s citoc1 n;1s i11 fLrnLitori;1s.
como el focror de· necrosis rumor;il !TKF-c<). Estos
efectos lwncficiosch de la insulina a través ckl 0-iO se·
enfrentan a la posibilidad de otros efectos nocivos atri-
buidos a la hormona, como su acción sobre el creci-
miento de la musculatura vascular, que podría
contribuir al desarrollo de aterosclerosis.
En condiciones normales, la acción de la insulina se
desarrolla tras unirse al dominio extracelular de su re-
ceptor y la posterior autofosforilación de residuos de
tirosina de la subunidad ¡3 del dominio intracitoplás-
mico que produce la activación del receptor; esto con-
diciona un aumento de la actividad catalítica de la
subunidad ¡3 que provoca la fosforilación de diversos
sustratos proteicos endógenos, como IRS-1, IRS-2,
IRS-3, IRS-4. Éstos estimulan una serie de cascadas de
reacciones de fosforilación y clcsfosforilación media-
das por diversas enzimas, poniéndose en marcha las
funciones de la insulina como transporte de glucosa,
síntesis de glucógeno, síntesis proteica, de 6cidos grn ·
sos, crecirnienro cc:lular, cte.
RI est<1 presc:nte desde el primer momento en la his-
toria natural de la D1\12, aunque la tolcranci;1 a la glu-
cosa se<l normal porque se produce un aumento
compensatorio de Li secreción de insulina, en alguna
manera la célula beta es capaz de adaprarse a la inten-
sidad de la Rl, aumentando de forma adecuada la se-
creción de insulina para mantener normal la tolerancia
a la glucosa, aunque esto n() significa que b función
celular ¡3 sea normal'.
Es bueno record;ir que la hiperinsulinemia en situa-
ción basal v de cualquier origen puede producir inten-
sa RI v se pueden ver ;1fecrados todos lus tejidos que
de la diabetes mellitus 2 47
tienen receptores insulínicos incluidas las células ¡3,
por lo tanto nos encontraríamos con que la hipcrinsu-
lincrnia podría ser al mismo tiempo causa y efecto de
la RI. Recordemos que los niveles basales de insulina
regulan de forma significativa la sensibilidad insulíni-
ca v pueden existir multitud de causas que conduzcan
a hiperinsulincrnia basal'.
Los rneccrni:irnoc, que deocnc·:1dc·11;1h,1 i;¡ Rl iJO ,un
lu:JLic.)n 1.Jl.-, i1h_'d1,1cL1:-:. p\
del 1rn'1scuiu L'Squckrico .. \clcm5s. Li disfunción L'lldo-
tL·lial que ac·omp:liía :1 Li ohcoichd 1 !)\-12 oc;1c,Í()J1'! es-
trés oxiéhti\"<l que pucck i11h1lm· L1 sc·11:1li1:1cic)n LlL'i
n't.:eptor de i11st1li11a 1· p<llCliU;1r 1.i Rl.
Lx1-,rc u11<1 Jsoc·i:1ciL'J11 i"unrc L'lltrl' olws1cL1d ;1hd<)
rni11:1I 1· IZ!, <.:011 gr;111 ;1c1'1nrnlo de i,·érido.\ depo:,1·
L1dos L'll esws gr;11llk'> ;1d1pociros 1·cc,1c,tentc:, ;i Li
;1cc1ó11 111suli111c1 suprL'SLlr;1 dl' Li l1pol1sis, l]ll<' produce
un aumento de los AGL y glicerol que empeoran la RI
a nivel muscular y hepc'ítico.
El aumento de los AGL derivados de ese acúmulo de
grasa corporal condiciona un aumento de su oxidación
a nivel hepático y de la gluconeogénesis, lo que provo-
ca hiperglucemia e intolerancia hidrocarbonada, así co-
rno las alteraciones lipoproreicas que señalarnos
previamente. En la Figura 2 se resumen estos hechos.
• Lip¡nsis
l
~~~
+Oxidación AGL +Oxidación AGL
Músculo Hígado
Hiperglucemia
2. Rcprcscntacic'rn csquc111útic;1 del p,1pcl de lo-; ;íc·idm
grasos libres(.\(;!.) en el dcs;irrollo de hi¡wrglucc:rnia.
48 •u La Diabetes Mellitus en la Práctica Clínica
Hemos comentado que la hiperinsulinemia precede
al desarrollo de DM2 y es un factor predictivo signifi-
cativo de intolerancia a la glucosa y DM2, pero sería
importante señalar que no se desarrollará diabetes si
no existe DC-¡3.
Algunos autores han insistido en el papel funda-
mental que desempeñan los adipocitos y los AGL en la
patogenia de la DM2. Ya comentamos que la insulina
es un gran inhibidor de la lipólisis y, por lo tanto, im-
pide la liberación de los AGL al inhibir la lipasa hor-
mono-sensible. Se podría resumir que la homeotasis
glucosada se altera en la DM2 por ese "cuarteto disar-
mónico" (DeFronzo) que forman la producción au-
mentada de glucosa por el hígado, la disminución de
la captación de glucosa por el músculo, y de la secre-
ción de insulina por las células beta y el aumento de la
lipólisis con incremento de los AGL que es capaz de
causar o agravar los tres fenómenos anteriores. A esto
se añade que pueden encontrarse depósitos de triglicé-
ridos en el músculo y en el hígado, relacionados con la
RI en estos tejidos; estos fenómenos se han conocido
como lipotoxicidad que puede causar también DC-¡38.
Los AGL pueden ser transportados a las células be-
ta y, por diversos mecanismos, inducir un aumento de
la secreción de insulina. Sin embargo, esto sería un
efecto agudo del aumento de los AGL plasmáticos, pe-
ro una elevación crónica de los AGL plasmáticos tiene
un efecto inhibidor sobre la secreción de insulina que
es más evidente en las personas con predisposición ge-
nética para la DM2. Por el contrario, la reducción de
los AGL en pacientes con DM 2 mejora la secreción de
insulina; todos estos hechos motivaron la creación del
término lipotoxicidad que, en definitiva, se refiere a
los efectos de los AGL sobre la secreción de insulina
por las células beta.
Algunos AGL y lipoproteínas favorecen la apop-
tosis (muerte celular) de las células ¡3 y otros, la pro-
tegen y, en este sentido, los ácidos grasos saturados
como el palmítico son muy tóxicos, mientras que los
monoinsaturados como el oleico tienen efecto protec-
tor y en la misma forma las lipoproteínas como VILD
y LDL favorecen la apoptosis mientras que las HDL
son protectoras.
Hace ya 45 años que Randle et al. propusieron su
ciclo de la glucosa-ácidos grasos que quería decir que
el aumento de oxidación de los AGL disminuía la oxi-
dación de la glucosa en el músculo, aunque algunos
autores piensan que otros mecanismos, como, por
ejemplo, un aumento de la glucosa-6-fosfato tenían
que estar implicados en la inhibición de los primeros
estadios del. metabolismo de la glucosa para poder
aclarar los defectos en el transporte y fosforilación de
la glucosa y en la síntesis de glucógeno.
En todos los estados de RI, la síntesis de glucógeno
estimulada por la insulina está alterada y sabernos que
la enzima glucógeno-sintasa es clave para la síntesis
del glucógeno muscular. La actividad de esta enzima es-
tá muy reducida en la DM2 y la capacidad de la insuli-
na para activarla también está muy afectada, y parece
ser que la causa molecular del defecto se relaciona con
una alteración en la transducción de la señal insulínica.
Respecto a la producción de glucosa hepática, re-
cordemos que la insulina la inhibe y que el glucagón y
los AGL la estimulan. El aumento de AGL en DM2 in-
duce RI hepática, que se puede unir al efecto de un au-
mento del glucagón plasmático y de la captación
hepática de precursores de la gluconeogénesis.
Las células grasas adquieren un relieve importante
en relación con la RI y la DM2, pues, además de ser el
lugar de depósito de la grasa del que se liberan los
AGL, es un auténtico órgano endocrino en el que se
producen una serie de sustancias denominadas adipo-
citocinas, cuyas características vamos a resumir.
La adiponectina se expresa sólo en los adipocitos y
es el único factor que aumenta la sensibilidad de los te-
jidos a la insulina; esta sustancia está muy disminuida
en los casos de DM2, sobre todo, en obesos. Esta dis-
minución se correlaciona con la mayor RI a nivel he-
pático y muscular también se ha dicho que tiene gran
actividad antiinflamatoria.
La resistina es otra proteína producida por el adi-
pocito en mayores cantidades en la obesidad y en la
DM2 y sus niveles plasmáticos elevados en estas situa-
ciones se correlacionan con la RI a nivel hepático pero
no muscular. La insulina sería capaz de inhibir la ex-
presión de la resistina en el adipocito, pero en DM2
que puede haber un aumento de los niveles de insulina
plasmática el adipocito debe ser insensible a este efec-
to inhibitorio de la insulina.
En el adipocito también se producen las denomina-
das citocinas inflamatorias, como el TNF-a, cuyo pa-
pel en la RI de la obesidad y de la DM2 no está
suficientemente aclarado, aunque esta sustancia au-
menta en el plasma en pacientes con obesidad y DM2
pero tiene pobre correlación con el grado de RL Otra
citocina inflamatoria es la interleucina-6 (IL-6). La IL-
6 aumenta en la DM2 y se correlaciona con la intensi-
dad de la inflamación medida por la proteína
C-reactiva (PCR).
El inhibidor-1 del activador del plasminógeno
(PAI-1) se produce, sobre todo, en el adipocito; está
muy aumentado en obesos diabéticos y no diabéticos
en relación con el grado de RI. PAI-1 puede ser un fac-
tor importante para acelerar la enfermedad cardiovas-
cular que se da en los estados de RI, obesidad y DM2.
La leptina es una hormona producida por los adi-
pocitos, que suprime el apetito a través de sus efectos
sobre los receptores hipotalámicos. No parece que nin-
gún estudio haya demostrado un efecto de la leptina
sobre el metabolismo de la glucosa en obesos y en
DM2; sin embargo, es verdad que las mutaciones del
gen de esta hormona se asocian con obesidad impor-

tante, intolerancia a la glucosa y RI, fenómenos que
pueden ser reversibles con la administración de la hor-
mona. Algunos estudios apoyan la posibilidad de que
la leptina desempei'íe un papel significativo en el pro-
ceso de inflamación que parece existir en b ff\!2 v en
la aterosclerosis.
Ciertos datos han puesto de rclin·e la posible cone-
xión enrre infLun;ici<i11 crónic1. RL D\12 1 arcrosc.·!c-
rus1s.
'-T{)111l-J \' RI 1.:n tl'iid(h L1:·:
músculo\- l'Í ad1puciw.
aurnres han 111)!.\liUu l,·n e! 11npor~
t:rnre que· tiem: el ccrnp1cc> de gr;i..,;1: p()1· cjcm-
p!o, en cl músculo y e11 el hígado. qut se currchcirnn
directamente con la Rl a nin·! de t:sos rcjidos. Fsw h;1
originado la lhmacLi hipc'itesis del sohrcilujo que o,1g-
11ific;1 scncilLrnwntc lJUL' el ;1dipocito h;1 s;1fllr:1do c,u
cap<1L·id;1d p;ira de¡•osiur tr1gl1cé·ridos \ L'stch sl' diri-
gen ;i orros rcj idos.
Prnh:1hlc111entc St' ha L'Xcign;1do el papl'l s1g111lic:rn-
vo ljllt' desempe1];1 t'I ":1d1pociro disfu1Kio11:1l'' que cs-
t<Í presente en DM2, que product adipocitocinas, que
induce Rf, inflamación, hipercoagulabilidad, dislipe-
mia y bloquea la producción de adiponectina que es
un agente sensibilízante de la insulina. Por todo esto,
algunos han defendido el papel preponderante que
desempeña la alteración lipídica en la patogenia de la
DM2"-"i.
Algunas observaciones han sugerido que los AGL
liberados en el citosol de los adipocitos pueden ser me-
tabolizados por beta-oxidación mirocondrial y, de esta
forma, se evita la liberación de AGL desde los adipo-
citos a la circulación. Si la capacidad de beta-oxida-
ción es superada por el exceso de AGL a nivel
citosólico, la concentración de estos 3cidos grasos a es-
te nivel provoca toxicidad mirocondrial, con lo cual
disminuye la capacidad de beta-oxidación \' los AGL
pasan a la circulación y podrían ser rnetabolizados
posteriormente por oxidación mitocondrial a nivel ele
músculo, pero en todo caso pueden producir depósitos
ectópicos de grasa que provocarán Rl, cb11o de las cé-
lulas p y diabetes".
Recientemente se insiste en que Li disfunción rnito-
condrial desarrolla un p<1pel significitiHJ en la Rl a ni-
vel del músculo, hígado, tejido adiposo, p<1ncreas \
sistema cardiovascular. La mirocondrias regulan h
producción de energía a nin·l celular, sobre todo, en h
forma de ATP, combinando respiración oxidativa con
el metabolismo de los nutrientes. En la disfunción mi-
tocondrial pueden influir factores genéticos, teniendo
en cuenta que existen genes nucleares v mitocondrialcs
de la diabetes mellitus tipo 2 ,. 49
que codifican las proteínas mitocondriales; algunos de
estos genes están implicados en la RI. También el nú-
mero y tamaño de las rnitocondrias se correlacionan
con la capacidad oxidativa y aunque algunos autores
han sugerido que la disminución de la función miro-
condrial se relaciona, sobre todo, con la disminución
del número de mitocondrias, parece ser que este hecho
no pucdl· explicarlo rndu.
S"
]3 j!O\j[!Ji
l]lh.' n1ituc:ondria! ~1 t'Stl' ill\·cl c~té· ('(1111
L1 di')funci(·:n1
c11 clífc·rn1cdadec, cardiuv;i:,cuicir<·s. c"o111''
mi< JCl rdiopa tía,
:1rterial e i11,uficic11cia cudbca. ;\unq11c· se ha rcbcio-
11aclo h IZI 1 Li disfunción cndorclial 11u c,c c<moct· hic11
L·i ¡•apel que puedt• ck·sempáíar la funcicin rnirocon
dri:il a 11i1TI ckl t·nclorclio. ,~lgunos c·srudios han apll
1:ido Lrn1hié·11 el p:11wl que tienen Lis miroco11dri;1s en
Li func·i<.111 de Lis céluhs hct:1. 1·a que h disfunc1ó11 m1
tocrn1dri,1I l'lll'lk afccLir :1 h secrcci<'rn de insulin<l.
siendo por tanto un factor p;1togénico en la DM2 '- 11 ''.
En la Figura 3, tomada de Cabezas Cerraro', se tra-
ta de resumir todos estos aspectos comentados.
Genes Ambiente:
de envejecimiento
OB
Alteración
mitocondrial
RI + dC[3
t
OB
GB/ITG
Dfvl tipo 2
-----~-~
/
). liipótcs1s unitaric1 para cxplicir la resistcnci;1 a 1,
ins11li11a 1Rl), disfunción de: células f3 (dC¡3l y desarrollo ¡)ro-
grcsl\o a diahctcs (D.\ol) tipo 2, desde: glucemia b;1sal (GBí
normal. altc:r<H.b o intolerancia a la glucosa (lTGl, partien-
do de h disfunción mirncondrial que emergería de: los gc1ws
de susceptibilidad 1 del ambiente. OB: obesidad.
50 •u La Diabetes Mellitus en la Práctica Clínica
La disfunción mitocondrial también se ha relacio-
nado con la edad, que puede condicionar cambios
morfológicos en las mitocondrias y disminución de su
número y de su capacidad oxidativa, aunque no seco-
nocen los mecanismos moleculares que ligan la disfun-
ción mitocondrial con la edad.
DISFUNCIÓN DE LAS CÉLULAS f3 EN LA DM 2
En condiciones normales, la secreción de insulina
por las células pancreáticas tiene una respuesta bifásica
al estímulo de la glucosa. La primera fase de secreción
de insulina se valora por los aumentos de ésta en el plas-
ma 10 minutos después de una infusión intravenosa de
glucosa o a los 30 minutos si se emplea glucosa oral; la
segunda fase de secreción insulínica se produce a los 10-
20 minutos de una infusión iv de glucosa o a partir de
los 30 minutos de su administración oral.
Diversos estudios han demostrado que la pérdida
de la primera fase de secreción de insulina por el pán-
creas es la anomalía más precoz y característica en el
desarrollo evolutivo de la DM2; precisamente, esta in-
sulina es fundamental para suprimir la producción de
glucosa hepática y estimular la utilización periférica de
la misma. En definitiva, esta pérdida de la primera fa-
se de secreción insulínica y la no supresión de la pro-
ducción de glucosa hepática es clave en el desarrollo
de la hiperglucemia posprandial en la intolerancia a la
glucosa y en la diabetes. No olvidemos que la insulina
tiene un patrón bifásico de secreción y que este hecho
desempeña también su papel en la supresión de la pro-
ducción endógena de glucosa y, por otra parte, se pro-
duce, simultáneamente un cambio en las oscilaciones
secretoras de la insulina con pulsos rápidos y lentos
perfectamente emparejados con las variaciones de la
glucosa; esta correlación se pierde cuando hay IG'.
Entre los factores adquiridos que pueden inducir
DC-13 debemos citar la glucotoxicidad y la lipotoxici-
dad. Una hiperglucemia mantenida bloquea la res-
puesta secretora de las células 13 disminuyendo los
gránulos secretores de la hormona, aumentando el es-
trés oxidativo que altera la célula 13 y afecta a la trans-
cripción de multitud de genes de esta célula 13. Además
parece comprobado que niveles mayores de glucemia
alteran la transcripción de proinsulina.
Ya hemos comentado anteriormente el concepto de
lipotoxicidad que se deriva del efecto tóxico que un
aumento persistente de los AGL tiene sobre las células
13; esto puede afectar a la conversión de proinsulina a
insulina e inducir déficit insulínico. También se ha se-
ñalado que un aumento de l9s AGL por hidrólisis de
los triglicéridos en los islotes puede producir un au-
mento de óxido nítrico que incrementaría la expresión
de citocinas inflamatorias, como interleucina-1 y
TNF-a que produce apoptosis de la célula 13.
La RI puede desempeñar también un papel determi-
nante en el deterioro de las células f3, recordemos que la
disminución de la sensibilidad a la insulina se ve com-
pensada por un aumento de la producción insulínica por
la célula pancreática, aunque una excesiva demanda de
secreción de insulina por el aumento de la RI puede ace-
lerar de forma significativa el fracaso de las células 13.
Un hecho discutido es que se pueda producir una
disminución de la masa celular beta y algunos estudios
de autopsias parecen confirmarlo, aunque no estén sufi-
cientemente bien aclaradas sus causas. Se ha pensado
que la apoptosis aumenta cuando una serie de factores
ambientales que rodean a las células 13 altera las señales
y vías metabólicas que activan el proceso destructivo.
Existe un factor de transcripción pancreática que se
ha denominado homeobox-1 pancreático-duodenal
(PDX-1) que parece ser un mediador significativo de la
apoptosis de las células 13, este factor esta implicado en
la regulación de varios genes de las células 13 como el de
la insulina y el transportador de glucosa GLUT-2. Una
hiperglucemia crónica mantenida provoca la disminu-
ción del PDX-1 y disminuye la masa de células 13; en to-
do caso hay que realizar más estudios en este sentido 11 •
El depósito de amiloide en los islotes también ha si-
do implicado en la pérdida de células 13; este polipépti-
do, conocido como arnilina, se cosecreta con la insulina,
aunque en una proporción 10 veces menor y se ha seña-
lado que pequeños agregados de esta sustancia son cito-
tóxicos en relación con la producción de radicales y,
sobre todo, cuando existe aumento de los AGL.
Algunos estudios han sugerido que la nueva for-
mación de islotes desde los conductos exocrinos
pancreáticos está reducida en la DM2 y algunas inves-
tigaciones en modelos animales de diabetes vienen a
confirmar que la neogénesis de los islotes está reduci-
da y muy aumentada la apoptosis de las células 13. En
todo caso, parece razonable admitir que, además de la
pérdida de población celular 13, otros factores intervie-
nen en el fracaso de la secreción insulínica.
Las incretinas han sido implicadas en la patogenia
de la DC-13 en la DM2. Tenemos dos hormonas incre-
tinas GIP (polipéptido insulinotrópico dependiente de
glucosa) y GLP-1 (péptido parecido al glucagón). EL
GIP es un polipéptido de 42 aminoácidos secretado en
las células K del duodeno y yeyuno proximal; su esti-
mulador más potente es la grasa y actúa sobre recep-
tores específicos de la membrana de las células p,
teniendo efecto insulinotrópico. El GLP-1 es un pépti-
do de 30 aminoácidos producido en las células L del
intestino delgado distal y se libera en respuesta a inges-
ta de comidas con lípidos y carbohidratos; tiene una
acción insulinotrópica potente con un receptor especí-
fico en la célula beta pancreática.
En la DM2 se ha encontrado una respuesta normal
del GI a la ingestión de glucosa y, sin embargo, la res-
puesta del GLP-1 está reducida. Algunos estudios pa-
recen confirmar que las incretinas desempeñan un
papel importante en la regulación del metabolismo de

la glucosa y que un déficit de su función puede ser sig-
nificativo en la patogenia de la DM2, en la que se en-
cuentra disminución del GLP-1 plasméítico porque
está disminuida su secreción. Más tardíamente se ha
comprobado una disminución del efecto del GIP en es-
tos pacientes, lo que podría confirmar que la parrici-
dc bs incretinas en la patogenia de la D'vl2 se
concn:ta en una )L'creción inadccuach del ( ;LP-1 \ u1u
;Kci(m disminuid;1 del (;JP' .
;·un c11 estc procc,o.
Dona th et ;11.' comc11 t;iron qm· i11lcTkucin;1- i i:\ (l l ·
] í3: es Ul1<1 citocÍn;J riroinfl;rnl<Horia que inhihl' iJ fu11-
,-i(Jll de Lis células [3 '-' inducL· apoptosis dL' Li misni;i.
Fsr<Í ciroci11.i punk ser Li 111ediadm;1 de los dL·crm Lk
h hipc1·glucrnw1 sohrc hs n:·li1L1;, [:} 1· en ddi111tiva cs-
rns lulh;,gos irnplic.irÍJn un proceso inflarnarnrio l'Jl
L1 p;Hogcni;1 de h glucoto.,icid,1d en la D'\12 \ como
1nrcr111ed1;ui;1, Li !L- l f:\.
La leptina también se ha considerado una citocina
proinflamatoria y, adem;is de su efecto negativo sobre
la secreción de insulina, puede provocar apoptosis de
las células Bpor aumento de la secreción de IL-1 [3. En
la DM2 están presentes, pues, factores tóxicos, como
hiperglucemia, dislipemia y aumento de compuestos
inflamatorios circulantes por lo cual es posible que un
aumento del estrés celular precipite inflamación de los
islotes. Bajas concentraciones de IL-1[3 pueden ser be-
neficiosas para conservar la función de las células [3,
por lo cual se podría plantear el potencial terapéutico
que tendría el antagonismo de la IL-1 [3 en el trata-
miento de la diabetes.
Venimos discutiendo los factores que influyen en
!os dos mecanismos de puesta en escena ele la DM 2,
b RI \ la DC-[3, y toda vía seguimos preguntándonos
cu;iJ es el primero. Parece que RI aparece muy precoz-
;nente en h enfermedad cuando t()(bvía las glucerni;1s
son normales v, dependiendo de muchos factores gené-
ticos o adquiridos, como la obesidad, sedentarismu,
neas en grasas, la edad v otros. pero una \"CZ cs-
ta blccida la RI no parece que sea capaz por sí sola de
alterar los nlores de normalidad de la glucemia a l(;
o diabetes. si no se deteriora b función de las células 13,
que comienza por producir una mayor cantidad de in-
sulina y termina por disminuir la producción de la
misma. al mismo tiempo que aumenta la glucemia. Es
decir, se ha instalado DC-f3 con alteración en la prime-
ra fase de secreción dr insuli11,1 y b hiperglucemia lle-
ga al grado de DJV12: es decir. que en personas con
Etiopatogenia de ia diabetes meilitus 2 51
riesgo genético para la enfermedad es la célula [3 la que
determina el nivel de glucemia.
Actualmente, el consenso más generalizado es ad-
mitir que DC-[3 y RI se dan muy precozmente en la his-
toria natural de la DM2 antes de que se llegue al
estadio de prediabetes. No hay pruebas de que ambos
defectos estén ligados genfocamente v es curioso con-
sidcrar que los cambios en el estilo de \·ida
desde !(, ])\12. ck
ta1mi1c1r
d() de pcr:,0¡1;is cun DM2 ,lc,;1rrnlL111 ¡e; u J)\12.
de los padec:e DJ\12. ei nesgo p;ir;1 desarrolLlJ"
DM2 de los hijos (ha-;ra los 8() :u1osl es de un .)8'!,, \" ,¡
;1111hos p<idrcs p;1dece11 el trilslurno, la prL'l';1lcnci:1 Lk
DM2 cn Li descendenl:ia es del 6U'\, la lm 60
Los t'stud1os rc;1Ji;,ado-; en gemelos Jll(JJlocig(ÍlJUh
1 umhiL·n en dicigóricos h;¡ pnmmdo d1sringuir L1
;1 pon;1ci\'1n genéric1 ck Li no-gent'tJC;l.
?\o ulw dulb de que los facrorcs gcnl;ricos l'\LÍn
implicados en la DM2 pero teniendo en cuenta la gran
heterogeneidad del trasi-orno no extrai'ía la gran varia-
bilidad de los resultados de investigaciones genéticas.
El estudio genético comprende la investigación de po-
sibles genes candidatos, se trata de encontrar genes espe-
cíficos que influyan en el desarrollo de la enfermedad y
en este sentido se verifica la relación estadística entre un
determinado gen y un fenotipo correspondiente, por
ejemplo para DM2 o RI. Otro procedimiento es la inves-
tigación de un genoma amplio que locali;,a genes según
su posición genómica y se basa en establecer una corre-
lación entre miembros de una misma familia que com-
parten un determinado fenotipo al mismo tiempo que
regiones crornosómicas donde está el gen implicado.
Enrre los genes candidatos se ha estudiado el .sus-
trato del receptor de la insulina (IRS-1 ), que es uno de
los sustratos proteicos endógenos fosforilados por la
subumdad [3 del receptor de insulina y cuyo gen se lo-
caliza en el cromosoma 2 ). El
Gly972Arg se ha asociado con Rl, mayor
desarrollar D\12 \ cardiovascuhr. Se han
estudiado adernéÍs otras mutaciones de genes que codi
fican proteínas de h familia del sustrato del receptor
de la imulina (lRS-2, !RS-1, IRS-4). pero 110 existen
datos suficientes de su relación con posibles alteracio-
nes de la acción de la insulina.
Se ha estudiado también el polimorfismo Trp6-
4Arg del gen del receptor [3-.3-adrenérgico que esr;1 lo-
calizado en el cromosoma 8 \" que se ha asociado con
obesidad \ isceral \ el receptor lipolírico fl-2-adrcnér-
52 ••• · La Diabetes Mellitus en la Práctica Clínica
gico codificado en el cromosoma 5 y cuyo polimorfis-
mo Gln-27-Glu tenga relación importante con el feno-
tipo obesidad y DM2. Respecto al TNF-a se ha
estudiado el polimorcismo en la región del promotor
del gen codificante (308 G/A) en el cromosoma 6 que
parecía asociarse a RI y obesidad, pero estos datos ne-
cesitan confirmación. Se han estudiado variantes poli-
mórficas del gen de la adiponectina (cromosoma
3q27) que se asociaba con RI y riesgo de DM2.
Entre los genes candidatos más estudiados está el po-
limorfismo Pro12Ala en el receptor gamma del prolife-
rador activado por peroxisomas, el conocido PPAR--y,
que es un factor de transcripción que puede ser activado
por ácidos grasos, prostanoides y glitazonas, que se unen
al receptor y estimulan la diferenciación de adipocitos y
la expresión de genes. El polimorfismo Pro 12Ala es de
alto riesgo teniendo en cuenta la alta prevalencia que se
ha encontrado en la población blanca.
Entre los genes candidatos relacionados con la disfun-
ción secretora de insulina se ha estudiado el receptor-1 de
sulfonilureas, SURl y KIR6-2 y los dos genes (ABCC8 y
KCNJ11) son adyacentes en el cromosoma 11. Existen
varios estudios sobre polimorfismos SUR1 con resulta-
dos variables respecto a su relación con el riesgo de DM2
a través de la secreción defectuosa de insulina.
También se han estudiado genes relacionados con
el desarrollo embrionario de las células ~' por ejemplo
las vías del IGF1, no estando aclarado por el momen-
to el posible papel de variantes genéticas.
Se han encontrado asociaciones de varias regiones
genómicas con DM2; por ejemplo, 1q21-24, lq31-q42,
9q21, 10q23, 11p15, etc. En esta vía, el primer gen dia-
bético clonado es CAPNlO en la región NIDDM1 del
cromosoma 2; este gen codifica la calpaina 1O, una cis-
teína proteasa que se expresa muy ampliamente. Inicial-
mente, un polimorfismo UCSNP-43 se asoció con DM2
y posteriormente un único polimorfismo nucleótido
(UCSNP-44) se ha encontrado también asociado a
DM2. Las variantes genéticas de la calpaína-10 puede
afectar a la RI o la secreción insulínica.
Se ha propuesto que una variante genética cerca del
gen HNF4A, relacionado con la diabetes tipo MODY-
1, se podría relacionar con la DM2, aunque esto no ha
sido confirmado. También se ha sugerido que alelos de
clase III cerca del gen de la insulina (cromosoma
11p15) podrían relacionarse con la D M2, hecho que
tampoco se ha confirmado" 17 •
En resumen sigue habiendo una fuerte competencia
en la discusión sobre el papel que desempeñan RI y
DC-¡3, aunque se tiene la sensación de que existe un
defecto primario en la célula pancreática que última-
mente parece dirigirse a la disfunción mitocondrial. En
todo caso es más que probable que tanto RI como DC-
13 se deban a más de una causa. Posiblemente, queda
mucho por aclarar en la genética de la DM2, pero hay
evidencia de su importancia. No olvidemos que la glu-
cotoxicidad y lipotoxicidad presentes precozmente y
con apariencia de papel secundario, siguen siendo ob-
jetivos terapéuticos muy significativos.
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 L1 diahetes mellitus (DJ\l) cngloh;1 un grupo de rn
ferrnedacles metabólicas que se c;iracteri;:an por el ;w-
rnento de la conccntraci('rn dt' glucosa en sangre'
c;rnsada por un;1 dismi11uci(í11 de la secreción de msu
lina y/o una disminución de su act:i<'m. Los tr;1srorno-,
metabólicos provocan lesi('1n tisular y disfu11ci(.Jil de di-
ferentes órganos. En este c;1pítulo se pr,·senL1 Li fisio-
patología y la clínica de la diabetes tipo 1 (DMJ) y la
diabetes tipo 2 (DM2) poligénica que representan las
formas más frecuentes.
FISIOPATOLOGÍA DE LA DIABETES TIPO 1
La diabetes tipo 1 (DMJ) es una enfermedad meta-
bólica que se caracteriza por la absoluta deficiencia de
insulina. Esta deficiencia se puede producir por varias
circunstancias:
La destrucción autoinrnune de las células pancreá-
ticas productoras de insulina o Diabetes ti/JO I A La
patogénesis de ésta resulta de la interacción entre fac-
tores genéticos y ambientales que alteran el sistema in-
mune y culminan en la destrucción de las células [3
pancreática. Se caracteriza por la presencia de auto-
anticuerpos contra los islotes e insulit:is, con clcstruc-
ción selectiva de las células beta (¡3) de los islotes. Una
variante es la Diabetes tipo LADA (Latent Autoim-
mune Diabetes of thc Adult). Se comporta de form<1
parecida a la DJV1 tipo lA, al presentar también autoa11-
ticucrpos circulantes dirigidos frente antígenos de bs cé-
lulas [3 pancreáticas pero, con un título inferior lo que
condiciona un curso m<1s lento y que, generalmelltc, se
detecta en edades superiores a los 30 aíios.
La destrucción de las células f3 sin clara evidenci;1
de auroinmunidad o Diabetes tipo 1B o idiopáticll. Se
reserva para las formas que cursan con una carencia
fluctuante de insulina sin signos de autoinmurndad
contra las células f3.
RL'Cicmcrnentc, se ha propuesto una
d1krenre con un enfoque L·lí11ico has;H{o en la dcrLTllli-
n:1L·i(·rn de h 1-cscr1·a panuL·5ric1 v la ;rntoinmunicbd'.
:\pesar de que Li rn;1yoría de los p;1cicntcs con l),vl l
110 tienen historia familiar de esta enfermedad, existe una
clara predisposición genética para el desarrollo de au-
toinmunidad contra las células 13 con un riesgo de 6% de
padecer DM1 en familiares de primer grado frente al
0,4'% de la población general. Además, el 30-50% de
concordancia entre gemelos homozigotos refleja tam-
bién el papel de los factores genéticos en la etiología.
Existen cerca de 20 regiones para los genes de la
DJ\i11, que se denominan IDDM. Por ejemplo, IDDM1
se refiere a los genes de la región HLA en el cromoso-
ma 6p21; 1DDM2 es para los genes de la región de in-
sulina del cromosoma 11p15 etc., (Tabla J ). De todos
los loci de susceptibilidad propuestos, los de mayor
riesgo son los asociad.os a la región HLA. El complejo
mayor de histocornpatibilidad en humanos HLA (antí-
geno leucocitario humano) es una familia de genes ubi-
cados en el brazo corto del cromosoma 6 que permiten
la identificación de las moléculas propias y de las ex-
traiias Es una región formada por varios
grupos de genes, los de clase I y los de clase Il, separa-
dos por otro grupo de genes, los de clase Ili. Es en la
región HLA de clase ll dónde residen los principales
determinantes de susceptibilidad genética para b
Di'vl 1. Se han definido bioquímicamentc tres haploti-
pos del HLA de clase II que son DR, DQ y DP. Los ha-
plotipos HLA-DR y HLA-DQ son los que tienen una
mayor asociación genética con Divll. En concreto son:
DR.3/4, DR4 en homozigosis, DR3 en homozigosis,
DQA 1 '·030 l, DQBl ''.0302 (DQ8), DQA l ''0501 '
DQB l '' 0201 (DQ2l. Por otra parte, los haplotipos que
54 ••~ La Diabetes Mellitus en la Práctica Clínica

linfocítica (LYP). Esta fosfatasa LYP actúa de freno en la

Tabla l. Regiones candidatas para genes de la diabetes señal de cascada del receptor de la célula T mediante ci-
nasas inhibitorias. Un polimorfismo específico de esta
Locus Región Referencias LYP (Arg620Trp) determina una hiperreactividad de las
IDDMl (HLA) 6p21 Cox et al. 2001 células T y se relaciona con otras enfermedades autoin-
Davies et al. 1994 munes, como la artritis reumatoide, la enfermedad de
IDDM2 (!NS) 11p15 Cox et al. 2001 Graves y la enfermedad de Addison 2• 3 •
IDDM3 15q26 Zamani et al. 1996
IDDM4 1 lq13 Nakagawa et al. 1998
Tabla 2. Resumen de los haplotipos HLA asociados a
IDDM5 6q25 Luo et al. 1996 riesgo elevado y moderado de padecer DMl y haplotipos
IDDM6 18ql2-q21 Laine et al. 2004 asociados a "protección"
Copeman et al. 1995
IDDM7 2q31 Kristiansen et al. 2000b Haplotipos de elevado riesgo
;
IDDlvl8 6q27 Luo et al. 1996 1
DR3 DRB1'0301 DQAl''.0501 DQBl 'º0201
3g22-g25 DR4 DRBl '0401 DQAl '0301 DQBl''.0302
IDDM9 Laine et al. 2006
DRBl *0402 DQAl ''º0301 DQBl ''º0302
Cox et al. 2001 :
DRB1'"0405 DQAl'.0301 DQBl ''0302
IDDlvllO lOpl 1-gll Mein et al. 1998
Haplotipos de riesgo moderado
IDDlvll 1 14g24-g31 Field et al. 1996
DRl DRBl ''º01 DQAl 'º0101 DQB1 ''.0501
Marron et al. 1997 DQBl'.0402
DR8 DRBl ''º0801 DQAl ''.0401
IDDM12 (CTLA4) 2q31-g33 Cox et al. 2001
DR9 DRBl ''º0901 DQA 1 ''.0301 DQB1""0303
IDDMlY'· 2q34-g35 Larsen et al. 1999
Haplotipos de protección
Delepine et al. 1997
IDDMI5 6q2l Cox et al. 2001 Protección fuerte
DR2 DRBl ''1501 DQAl ''0102 DQBl 'º0602
IDDlvl16 (IGH) 14g32 Field et al. 2002
DR6 DRBl'" 1401 DQAl ''0101 DQBl ''0503
IDDM17 !Oq25 Babu et al. 2004 DR7 DRBl ''0701 DQAl ''º0201 DQBl ''.0303
IDDM18 (lL-12p40) Luoetal.1996 Protección moderada
Morahan et al. 2001 DR5 DRB1'1101 DQA1''0501 DQBl ''.0301
7q25 Cox et al. 2001 Protección débil
16q22-q24 Cox et al. 2001 DR4 DRBl *0401 DQA1*0301 DQB1""0301
1q42 Cox et al. 2001 DRBl '·0403 DQAl *0301 DQB1''0302
8q22-q24 Sale et al. 2002 DR7 DRBl *0701 DQAl *0201 DQBl •·0201

confieren protección son: DQAl "0102, DQBl ''"0602 y Factores ambientales y DM 1

DRBF1401 (Tabla2).
El segundo locus de susceptibilidad a DMl se en-
cuentra en el cromosoma 11p15.5. Este gen INS-VNTR
se localiza en el promotor del gen de la insulina. Se re-
laciona con el factor de transcripción regulador autoin-
mune (AIRE) implicado en la eliminación de las células
T que son autoreactivas a la expresión tímica de insuli-
na. Una alteración del gen INS-VNTR conlleva menor
expresión tímica de insulina, lo que condiciona una re-
ducción de la tolerancia a la insulina.
El gen del antígeno 4 asociado con citotoxicidad
del linfocito T (CTLA-4) se localiza en el cromosoma
2q331 (CTLA-4) y se expresa en las membranas celu-
lares de los linfocitos CD4+ y CDS+ activados. Su fun-
ción es atenuar la respuesta inmune mediante la unión
de ligandos (CD80 o CD86) que se expresan en la su-
perficie de células presentadoras de antígenos. Los poli-
morfismos en este gen también implican mayor riesgo
de padecer enfermedad autoinmune.
El cuarto locus de susceptibilidad a DMl es la prote-
ína tirosín-fosfatasa no-receptora tipo 22 (PTPN22). Se
expresa en las células T y codifica una tirosín-fosfatasa
Entre los posibles factores desencadenantes de DMl
en individuos genéticamente susceptibles cabe destacar
los virus, las toxinas ambientales y los alimentos.
La incidencia de DMl tiene una variación estacional,
con un incremento de la tasa de inicio durante el otoño
e invierno. Esto sugiere que una infección viral podría
precipitar la enfermedad. Entre los virus relacionados, la
mayor evidencia es para el virus de la rubéola. La infec-
ción congénita representa una probabilidad del 20% de
presentar DMl. También se han visto implicadas las in-
fecciones por enterovirus, citomegalovirus, coxsackie vi-
rus, parvovirus B19 y rotavirus. Pueden infectar
directamente las células f3 y causar citólisis, o bien pue-
den inducir una respuesta inmune como ocurre con el
coxsackie virus B4 debido a su homología con GAD.
Asimismo, se ha sugerido la implicación de cier-
tos alimentos (por ejemplo, la exposición temprana
a la proteína de la leche de vaca o el gluten) o de to-
xinas ambientales (por ejemplo, las nitrosaminas) en
la patogénesis de la DMl. Sin embargo, su verdadero
papel en la patogénesis es todavía desconocido.

Auto-anticuerpos y Dl\'11
La autoinmunidad específica hacia las células !3 im-
plica insulitis y destrucción de las células ¡3. En este
proceso participan tanto la inmunidad celular corno la
humoral. Como marcadores de la autoinrnunidad se
dispone de autoanticuerpos contra los islotes pancre;i-
ricos corno los anticuerpos de la célula del islote (ICA;.
los contL1 la insulina iL.\:\l \ los amicuer-
pos que rc~H.:cton:1n c~un L1 dl'~cJrho~d:1:-;;.1 d1__'l jc1du
u rc11 ) , ei.\ D (; ~ " < , . \ ri
rL\.2uH.
\ ~·1i 1os anucucrp<h
h11plutipu' l-!l .\de· c·inrHJ,, 1w,_a<l !
posibilidad de desrirrulL!r D\l i.
El m<.::canismo respons11hlc de L1 d<.::
estos autoanticuerpos es la acti\11ci<Yn del sistema in
rnune mediado por linfocitos Ten individuos genétic1-
rne11te susü·prihks. Es 11eces;n1a b cxposici<ín pre\ ia 11
un desenc1den1111te 11rnbie11c1I que altTre la furKi<·rn in
mun<.:: e inicie h desrrucci< lll de las células r~. Fs l'oU
0
irnerac·ci<'rn inici11l c·11tre (;1ctores genéricos\º 11111hient;1
lt·s h que desenc1den11 111 11di1·11uún del s1srem11 i11mu·
ne con infiltración illlfocírie;1 ck los islotes (111suliris) 1
una respuesta humoral (mediada por las células B) res-
ponsable final de la formación de anticuerpos. Losan-
tígenos de las células !3 pancreáticas son presentados a
la célula T CD4+ mediante las células presentadoras de
antígenos (APC). Estas APC secretan interleucina 12
(IL-12) que promueve la secreción de interferón y (IFN-
y) y interleucina 2 (IL-2) por parte de la célula T CD4+.
Finalmente, el IFN-y estimula a los rnacrófagos o a las
células T CDS+ para liberar radicales libres o más cito-
cinas. Estas células T que infiltran los islotes provocan
la destrucción celular !3 mediante dos mernnismos: libe-
rando moléculas cirotóxicas corno las citocinas (inter-
leucina 1 (IL-1 ), IFN-y, factor de necrosis tumoral alfo
(TNF-o:)), granzirna B o perforina o bien activando las
señales de apoprosis celular a tran"s de la vía Fas'.
La destrucción continuada de las células f3 compor··
ta una prngresiYa pérdida de b reserva de insulina has
ta establecerse finalmente el estado de absoluta
deficiencia de insulina. Los síntomas cardinales de b
D,\!11 son r1tribuibles a la hiperglucemia de días o sema-
nas de en)lución. En concreto son: poliuria (puede m;1-
nifestarse como enuresis secundaria en el caso de niiios).
polidipsia, polifagia, astenia y pérdida de peso. Estoi;
pacientes suelen ser delgados o tener un peso normal.
En el pasado, la forma de presentación de esta en-
tidad era repentina v grave v, en general, se producía
durante la infoncia o edad adulta t<.::mprana. Enlama-
y ciinica de !a diabetes mellitus
yoría de los casos se trataba de jóvenes de menos de 20
años en el momento del diagnóstico y se presentaba en
forma de cetoacidosis diabética (CAD). La CAD repre-
senta una de las complicaciones metabólicas agudas
más graves propia de la DM 1 causada por un déficit
relativo o absoluto de insulina v un incremento con-
comitante de las hormonas contrainsulares. Se ca-
racteriza por un norahic rrasron]() catabólicu u1 ei
;¡parcCtT '-:J dci10i!1!!1~hjl) rÍ(:ri(),:._{0 '-k, .
rn1s1on E:,te hecho e-, dc:hido :1 L1 d1sírn11uci(Jii
del del'to glucot(Jxico ;• lipotc'Jx1cu sobre h fu11uun f:\
1 h semihilidad :1 Li insuli1111. Ei;r,· periodo du
r;u desde pocos rnvscs hrhU rnclu,u 1 arÍcl' :111u.s pre·
scnt;rndo haj11s m·cesllLHics dv !!htilin11 y :rn (,íl·il
c'OlltroJ llll'Llh<JiÍl'O.
¡\¡
La historia natural de la diabetes mellitus tipo 2
(DM2) comprende el deterioro progresivo de la función
de las células !3 asociado a la pérdida de su masa celu-
lar, todo ello en el contexto de resistencia a la insulina.
Genética de la diabetes tipo 2
El carácter genético de la D Iv12 se demostró hace
tres décadas. No obstante:, se ha g<.::nc:rado durante los
últimos diez ar1os una auténtica marca geneticista en
un esfuerzo para encontrar a los genes responsables de
la Di\/12. Existen diferentes líneas de evidencia que de-
muestran claramente el papel de los factores genéticos,
generalmente múltiples, no sólo en 111 aparición de la
enfermedad día bética, sino también en b aparición de
fenotipos considerados prediabéticos v que afectan
tanto a la acción corno :i la secreción de insulina.
La DM2 más frecuente es b í>90'\,)) es
el resultado de una herencia debida a un conjunto de
genes donde cada uno de ellos ejerce un efecto
\.sólo determinadas cornhin11ci01ws ven presencia de
determinados factores de nesgo. como obesidad, s''
desarrollar<Í la enfermedad diabériu. La complejidad
del patrón hereditario rwmentacb por h interacción
con el medio ambiente se demostró por difrrenci11s de
los loci susceptibles entre los grupos étnicos. Puede
asumirse que la Di\12 está formad11 por un grupo de
enfermedacks con diferentes ram11s genéticas y que se
expresan clínicamente de ma11era similar.
56 •oe La Diabetes Mellitus en la Práctica Clínica
Se han sugerido muchos genes pero, sin embargo,
son escasos los que se han validado mediante su repli-
cación en otros estudios. Entre los candidatos más se-
guros destacan los polimorfismos de los genes PPAR-8,
Co-activador 1-Q'. (PGCl ), factor de transcripción
Kruppel-like 11 (KLFl 1 ), factor de transcripción 7-li-
ke 2 (TCF7L2), calplain 10 (CAPlO), KCNJl 1 (Kir6.2),
HFN4A y muy especialmente el gen TCF7L2 (38-44). A
estos genes hay que añadir aquellos identificados recien-
temente a través del estudio del genoma humano com-
pleto, que son TCF2, WFSl, HHEX-IDE, SLC30A8,
CDKALl, CDKN2A-2B, IGF2BP2 y el FTO. A pesar de
que las relaciones son sólidas y evidentes, el riesgo con-
ferido aisladamente a cada gen no es potente.
Existen, además, otros genes que se relacionan dis-
cretamente con la resistencia a la insulina (ENPP1,
RBP4, PEPCK, IRSl, INS y NNT) o con la inflama-
ción crónica de bajo grado (TNFR, IL6R) que forman
parte del mecanismo etiopatogénico de diferentes
componentes del síndrome metabólico, la DM2 y de la
arrerioesclerosis 1·'·. Probablemente, la relación genética
de genotipos proinflamatorios se debe a que confiere
una clara ventaj;i cvoluriva en el contexru de unas con-·
diciones amGieutales propias del paleolítico 4 •
Resistencia a la insulina
El concepto de resistencia a la insulina se refiere a la
disminución de la capacidad de la insulina para ejercer
sus efectos biológicos en tejidos diana. Implica la reduc-
ción de la capacidad de la insulina para estimular la uti-
lización de la glucosa por el músculo esquelético y, en el
tejido adiposo, la reducción de la supresión de la lipóli-
sis induciendo la elevación de las concentraciones circu-
lantes de ácidos grasos libres (AGL) no esterificados.
Este incremento de AGL provoca a su vez la reducción
de fos efectos supresores de la insulina sobre la produc-
ción endógena de glucosa hepática, y de los efectos esti-
muladores de la síntesis de glucógeno hepático.
Los mecanismos celulares relacionados en la resisten-
cia a la insulina se basan en el bloqueo de la activación
de la señal de la insulina. En condiciones normales, la se-
ñal de insulina implica la unión de la insulina con su re-
ceptor, un receptor de membrana plasmática con
actividad tirosina cinasa. Esta unión provoca la activa-
ción de la proteína sustrato del receptor de insulina
(IRS). Este IRS se une a otras proteínas, y se activa una
señal en cascada relacionada con la traslocación de los
transportadores de glucosa por la superficie celula1; enzi-
mas lipídicas, síntesis de glucógeno, proteínas, ARNrn y
ADN que influirá en la supervivencia y proliferación ce-
lular. El bloqueo de la activación de la cascada se puede
producir en varios niveles. Existen múltiples sustancias
que pueden inhibir la actividad de esta proteína IRS me-
diante la fosforilación de un residuo específico de serina
y treonina o en otras proteínas de la cascada. Así, los
AGL activan cinasas inflamatorias inhibidoras como KB
cinasa (IKK) y W Jun NH3-terminal cinasa (JNK). Éstas
incrementan la fosforilación serina/treonina del IRS, re-
duciendo así la cascada de activación. Es aquí donde se
observa una conexión entre resistencia a la insulina y las
vías inflamatorias clásicas.
La mayoría de los pacientes con DM2 son obesos. En
especial, en aquellos que presentan grandes depósitos de
grasa visceral existe una mayor circulación de AGL y au-
mento de las citocinas proinflamatorias, corno TNF-a e
IL-6, y activación del sistema inmune innato. El TNF-a
incrementa la lipólisis en los adipocitos, lo que implica la
elevación de AGL que tendrá, a su vez, efectos negativos
sobre la cascada de señal de la insulina. La IL-6 inhibe la
señal de insulina mediante el aumento de la expresión de
proteínas supresoras de la señal de citocinas (SOC), que
se encargan de degradar a la proteína IRS. Por ello, la
obesidad se asocia con inflamación crónica de bajo gra-
do. Esta inflamación es el mecanismo de unión entre los
factores de susceptibilidad a la DM2 y los factores res-
ponsables de la resistencia a la insulina, como una dieta
rica en grasas, actividad física reducida, incremento de la
grasa visceral, talmcu, embarazo, ciertas medicaciones y
glucotoxicidad'· ".
Disminución de la función de las células [3:
La resistencia a la insulina y la alteración de la secre-
ción de insulina están normalmente presentes en pacien-
tes con DM2 e intolerancia a la glucosa (IGT), pero las
contribuciones de cada una de ellas son controvertidas,
especialmente, para determinar cuál de las dos constitu-
ye el defecto primario. Con las evidencias actuales se
considera 'que la disfunción de las células f3 es el defec-
to necesario para la aparición de hiperglucemia. Se po-
dría definir la disfunción de las células f3 en la DM2
como una limitación en la capacidad celular para com-
pensar la hiperglucemia en presencia de resistencia a la
insulina. Entre los factores implicados en la pérdida
progresiva de función y masa de células f3 se consideran:
La glucotoxicidad definida como la disfunción tisular
debido a un ambiente hiperglucérnico. Los mecanismos
bioquímicos y moleculares propuestos para la inducción
de la disfunción en las células [3 por la hiperglucemia
conllevan el depósito de grandes cantidades de "reactive
oxygen species" (ROS) que dañan los distintos compo-
nentes celulares y producen apoptosis de la célula [3.
La lipotoxicidad. Los niveles circulantes elevados
de AGL de forma persistente contribuyen también al
fracaso progresivo de la célula. Cabe destacar que tan-
to la glucotoxicidad como la lipotoxicidad están ínti-
mamente relacionadas; de hecho, la lipotoxicidad no
existiría sin hiperglucemia crónica. Sin embargo, no
siempre la exposición a glucosa y AGL implica toxici-
dad sino que es la duración de esta exposición lo que
determina los efectos anti o pro-apoptósticos.
 Fisíopatologia y clínica general de la diabetes mellitus
Las citocinas ¡noinf7amatorias, la autoímmmidad y el
sistema inmune innato. Las citocinas proinflamatorias y,
en particular, el TNF-o., la IL-6, el receptor antagonista
de IL-1 y la leptina son producidas y secretadas por el te-
jido adiposo. Éstas se relacionan con resistencia a la in-
sulina y también pueden afectar a las células [3. Sus
concentraciones son mavores en individuos obesos \. se
han relacionado c·011 resistencia a Li i11st1lina ...\ckrn5s.
dcfcns;.1 :,· L1n1h1é11 por ;J:-,pi_.:crn,.., ~1lll
k:-, c'lJl110 <:I exceso Lk peso. Rccic11tcmcme se 11:1 oh-,n
\·:1do que la 111ayor exposición a
infl;1m:nori:1'.> <' inkccinnes favorece la a¡•;iric·i<'rn <.k c11
fcrnwdades cardim·:1sn1brl''> \ di:ilwtc:,. 1\sirnismo. 1:1 .1c·
ti\·;ici<Ín del sistema inmune i1111:iro puede dar lug:ff ,1 i111
dcs:irrollo de Li :wroi11rnt111id:1d 11wd1alltl' 1:1 acti\·:1ci<.J11
lk !os linfocitos T J\ros re:iccion:irí:111 comr:1 los
nos de bs c·éluhs f3. SerÍ:1 Slcmprc tilla :1lllllll111lllllllbd dl'
h:1¡0 grado\·, por :,upm·-;to, lllll\ k¡<h de 1:1 :1uto111111uni
dad propia de b DM 1. Lleg~idos a este punto, es impor-
tante mencionar la existencia de asociación emre 1:1
DM2 v el síndrome metabólico mediante la activación
de cit~cinas del sistema inmune innato. Este explica el
mecanismo fisiopatológico tanto de la DM2 como las
distintas patologías clínicas asociadas al síndrome meta-
bólico, corno aterosclerosis y dislipernia. Por ello, la in-
hibición de las vías inflamatorias abre una opción
terapéutica en el control de la DM2. En las Figuras l y
l se muestra la relación entre el sistema inmune y la
DM2'
El depósito de teiido amíloide. El papel del depósi-
to de ami! ina en la fisiopa togenia de la disfunción de
células f3 en la DM2 ha sido tema de debate durante
muchos ai1os. Sabernos que, en condiciones normales.
la amilína es co-almacenada y co-secretada con b in-
sulina en respuesta a secretagogos de las células (3. Va-
rios autores sugieren que estos pequeíl.os ele
amilina podrían ser los responsables de b ciroroxici-
dad de la masa (3 mediante b producción de radicales
librl:'s. Otra hipótesis que se har~1ja es que, en re:tlidad.
este depósito de amilina es secundario a b aparición
de hiperglucernia 1·, por lo tanto, no tendrí:1 un papel
principal en la fisioparnlogí:t de la D\'12.
El depc!siío de hierro. Finalmente, también se ha lks-
críro una relación bidireccional entre el metabolismo Lkl
hierro y Di'v12. De manera que, en un contexto genético
determinado, un incremento en los depósitos de hierro
implicaría una mayor predisposici(Ín a padecer Di\12
mientras que la disminución de éstos sería protector:L
57
Estrés ambiental
(sobre- e inadecuada alimentación, ba¡a activid~d.
t
edad. fumar, estrés psico!óg1co. etc.)
Señal (ROS. ácidos grasos. AGE etc.
PRR
Sangre r·,1Usculo
Endotelio
Citocinas
Tejido adiposo
(adipocinas, res1stoncio
Cerebro/pituitaria
dislipcrrna)
fCatocolarninas. ACTH/cor t1sol.
a la insulina)
c:omportarnionto)
¡. \ locklo -;obre· Li irn¡•o1·t.111u,1 ckl o!Slc-111,1 lllilillill' 111
11,1!< > ,·11 el cks.1rrnllo de c11kr111nLid l11t'l'1holic:1 1· ohl':'Íd,1d. L1
1n111u11;d,1d 11111,1t;1 1 L1 ví,1 111illl1Lllor:,1 c-;t.111 ¡1roh,1hk111c'11lc'
mnduL1dc,, t.1111" pnr h prnlio¡•osic1<>ll 1nn.1t.1 iprogr;1111:1c·1<»11
gcnéuca o teta!) como por las presione' cvoliml'a:, \pa11dcm1,1:0
y c~xposicioncs nónícas a productos ambicnralcs). La selección
natural ha implicado la selección de diferentes polimorfismos,
de manera que el ambiente modula la respuesta inflamatoria y,
a su vez, estos dos componentes influyen en la susceptibilidad
genética. Además, la expresión genética también está modula-
da por el ambiente.
CLÍNICA DE LA DIABETES TIPO 2
La resistencia a la insulina, factor fundamental en
el desarrollo de la D M2, se asocia a otros factores, en
especial, la obesidad. Así, el 80-90'1,, de los pacientes
con Div12 son obesos. Es precisamente el aumento, de
momento imparable, de la obesidad en casi todas las
poblaciones humanas, la causa de que en la actualidad
se superen los 150 x l 0 6 de individuos afectados de es-
ta enfermedad y que se presuma un aumento del doble
hacia el a11o 2025. En este contexto es importante des-
tacar que en los últimos ailos, la DM2 ha pasado de
considerarse un;i enfermedad casi exclusiva de los
adultos a ser una entidad que también :1parece dur~rn
te b infancia \" adolescencia.
C::1he mencionar que la mayor parte ele los casos de
DM2 se producen en el conrexro del llamado síndrome
metabólico !SM). El SM es una entidad clínica contro-
vertida que aparece, con amplias variaciones fenotípi-
cas, en personas con una predisposición endógena,
determinada genéticamente y condicionada por factores
ambientales. Se caracteriza por la presencia de insulino-
rresistencia e hipcrinsulinismo compensador asociados
58 u• La Diabetes Mellitus en la Práctica Clínica

Susceptibilidad:

• Genes/ etnia
• Programación
fetal/neonatal Desencadenantes:

•Obesidad
• Inactividad
Respuesta Resistencia a la insulina y disminución • Estrs psicológico
Inflamatoria en la secreción de insulina •Tabaquismo
• Otros factores

o Diabetes tipo 2 y... 1

~----=..,/ ~,----------,
Dosificación Selección
genética natural
Otros rasgos:
Síndrome metabólico:
• Estado procoagulante
• Hiperglucemla •Depresión
• Dislipemia • Atteracíones del sueño
• Obesidad central • Saja testosterona
• Aterosclerosis acelerada • CRP elevado
• Hipertensión

Figura 2. La inmunidad innata y la DM2. Las células centi-
nela como los macrófagos, los hepatocitos, el endotelio y los
adipocitos, detectan agentes ambientales contra el huésped a
través de los receptores de reconocimiento de patrón (PRP).
Estos activan la vía inflamatoria NF-KB liberando citocinas
que actúan produciendo las características clínicas y bioquí-
micas del síndrome metabólico y la DM2. La inmunidad in-
nata y la vía inflamatoria probablemente están moduladas
por la predisposición innata (programación genética o fetal)
y los cambios metabólicos.
ACTH: hormona adrenocorticotropa; AGE: producto final
de la glucosilación avanzada; APP: proteína de fase aguda;
ROS: "reactive oxygen species".
a trastornos del metabolismo hidrocarbonado, cifras
elevadas de presión arterial, alteraciones lipídicas (hi-
pertrigliceridemia, descenso del cHDL, presencia de
LDL tipo B, aumento de ácidos grasos libres y lipemia
posprandial) y obesidad, con un incremento de la mor-
bimortalidad de origen aterosclerótico. En la Figura 3 se
muestra un modelo de desarrollo de la DM2.
La clínica cardinal de la DM2 (debilidad, poliuria, po-
lidipsia, etc.) se presenta frecuentemente de forma insi-
diosa a lo largo de semanas o meses. Incluso es frecuente
el hallazgo casual de hiperglucemia en pacientes asinto-
máticos. Éste es en realidad el gran problema de la DM2,
ya que se diagnostica con varios años de retraso. De he-
cho, se considera que, en el momento del diagnóstico, la
función pancreática es aproximadamente del 50%, dis-
minución que se inicia probablemente 10-12 años antes
del diagnóstico. Debido a esta demora en el momento de
diagnóstico, hasta en un 20% de los casos presentan al-
guna complicación crónica y, aproximadamente, un 50%
de las personas con DM2 no han sido todavía diagnosti-
cadas. Este hecho realza la importancia de instaurar polí-
ticas de diagnóstico precoz en población de alto riesgo 1º.
Figura 3. Modelo para el desarrollo de la DM2. La diabetes y
el síndrome metabólico se desarrollan cuando los factores am-
bientales, como la obesidad, causan resistencia a la insulina y
empeoramiento de la secreción de insulina en individuos gené-
ticamente susceptibles. IGT/!FG: intolerancia a la glucosa/into-
lerancia basal a la glucosa.
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FI síndro1m: llll'l:1hc'llico 1.'i\l \ se h:1 ddi11id<l corno
h :lS()CÍ:1ci\.lll de \ :1rios f:iLt<lrcs dv riesgo prcdirsorL'S
de c11frrnwdad c1rdio\·;1scul:1r :1rrcrioL'Sdcr<.ltic:1 \ ,JL.
diaht:tcs mcllitm ripo 2. ¡·:1 c11 l ')SS. Rcwrn ohscrn·i
que :ilglllrns f:Krorcs de riesgo cardim :1scuLir, como Li
dislipernia, la hipertensión y la hiperglucernia, solían
aparecer agrupados y denominó a esta asociación sín-
drome X'. Postuló que la resistencia a la insulina (Rl)
tenía un papel fundamental en su fisioparología, de ahí
que también comenzara a denominarse como síndro-
me de .Rl. Desde entonces se han divulgado multitud
de trabajos y se han establecido distintas definiciones 2 4,
como se observa en la Tabla l. Pero en los últimos
ai1os, varias publicaciones han puesto en tela de juicio
el valor clínico del síndrome metabólico 5 ". A pesar de
que la definición no es idónea, que la etiología no está
aclarada y que el valor clínico del diagnóstico es in-
cierto no se puede negar que la asociación de los fac-
tores de riesgo descritos se presenta en la población
con un;i asociación mayor de la atribuible al azar. La
elección de las variables que definen el síndrome meta-
bólico tiene un cierto grado de arbitrariedad pero obe-
dece, fundamentalmeme, a criterios prácticos. La
presentación dei síndrome metabólico se reduce al re-
sultado de la combinación de distintos componenrcs
que tienen como denominador común b resistencia 11
la insulina. así como un estado proinfbmatorio y pro-
trornbótico con :1fectación endotelial. La principal crí-
tica al concepto de síndrome metabólico es b
demostración de que no es v:1lidu para estimar el ries-
go cardiovascular de un paciente individual. Múltiples
estudios han constatado que el riesgo cardiovascubr
asociado al síndrome metabólico no es mayor al glo-
balmente asociado a los factores de riesgo que lo com-
ponen. El concepto es útil para buscar ,. tratar de
fl)frl1;1 ~1grcsi\·;1 lo'.-> L1cton:~
de ric-sgo coc>>.:i:--.tl'llT<"..,
Ul!liJdo <;(·)¡() COllOCCllJ()\ h eL !lJHl ck c:ll<h.
l'XIS1c'l1CLl
L1 l'l'L'SUKi:1 dl· sí11dro111c rnet:1h(1lie<l d:1 l!!l:I d111K11
sÍ\lil distint:1 \ rnt1s c·mnplcja :1 Li ohesid:1d. Li hqwncn
sitín. L1 dí,;l1pemi:1 \. Li :1lrer:1e·1\.lll del 11lL't:1hol1s!ll<l
h 1droca rh( lll :1 elo.
Fste 1111s1110 cu:1dro clínico h:1 sido 1il>scn·:1do c·11 111
ilos y adolescentes, asociado a la obesidad; asuc1ado <il
aumento de presión arterial y las alteraciones del meta-
bolismo de los lípidos y la glucosa, e incluso a la presen-
cia precoz de lesiones arterioescleróticas en las arterias
coronarias y la aorta. En la actualidad no existe un con-
senso para diagnosticar el síndrome metabólico en ni-
!1os y adolescentes, aunque si se han formulado \•arias
propuestas (Tabla 2).
flSlOPATOLOGÍA
La patogénesis del síndrome metabólico es cornple-
Ja, participando tanto factores genéticos corno am-
bientales, que van a influir sobre el tejido adiposo y
sobre la inmunidad innata.
La obesidad desempei'ía un papel protagonista, ya
que el tejido adiposo, sobre todo, el visceral o abdomi-
nal, libera distintas sustancias corno ácidos grasos.
ror de necrosis tumoral (e kpt1na, rL·s1st111a.
factor inhibidor de la 11ctirnuc'm de
(PAi 11, 11.6, etc. Esros factores fa1·oreccn b
de un estado proinfiam~ltorio. resistencia a la 111sulin11
v/o dai1o cndotclial. La resistencia a la insulina\ e!
perinsulinismo L'.n anmas tienen relación 1ndcpcnd1en-
te con b dislipcmia, Li hipertensión ancrial, h
disfuncit'in endorelial y otras manifestaciones del sín-
drome. Li elC\·ación de los :icidos grasos libres en san-
gre es una de las consecuencias fisiopatológicas nüs
imporrantes de la resistencia a la insulina. La acriva-
ció11 de la irnnunid:1d innata conduce a b liberación ele
60 ••• La Diabetes Mellitus en la Práctica Clínica

Tabla 1. Criterios sobre el síndrome metabólico

OMS' NCEP' IDF' EGIR" AAEC1'

Diabetes tipo 2, IOG o Glucemia en ayunas Glucemia en ayunas 100- RI o hiperinsulinemia RI, acantosis nigricans,
IR por HOMA 110-125 mg/dl 125 mg/dl o diagnóstico ayunas >p75 DM tipo 2, IOG,
previo de diabetes tipo 2 hiperuricemia
IMC > 30 o cociente PC > 102 cm (hombres) PC ?! 94 cm (hombres) Glucemia basal?! 110 PC 102 (h), 88 (m)
ce > 0,9 (hombres) > 88 cm (mujeres) ?! 80 cm (mujeres) mg/dl
> 0,85 (mujeres) PC 94 (h), 80 (m),
IMC >30
TG <: 150 mg/dl TG <: 150 mg/dl TG <: 150 mg/dl TG <: 180 mg/dl TG > 150
HDL < 35 (hombres) HDL < 40 (h) HDL < 40 (hombres) HDL < 40 HDL< 35 (h)
HDL < 39 (mujeres) HDL < 50 (m) HDL < 50 (mujeres) HDL< 45 (m)
1
HTA en tratamiemo o PA <: 130 / 85 mm Hg HTA en tratamiento HTA en tratamiento o PA HTA i
PA ?! 160/90 mm Hg sin o PA ?! 130 / 85 mm Hg ?! 140/90 mm Hg
tratamiento

Microalbuminuria ?! 20 Hipercoagulabilidad, sín-

µ,g/min drome del ovario poliquís-
rico, microalbum1nuna,
disfunción euJutelial, en-
fermedad coronaria

OMS: deben cumplirse el criterio glucosa/insulina y dos criterios más.
NCEP: deben cumplirse 3 de 5 criterios (HDL bajo y TG altos son dos cri-
terios).
IF: deben cumplirse el criterio de perímetro de cintura y dos criterios
más (HDL bajo y TG altos son dos criterios).
EGIR: Grupo Europeo para el estudio de la Resistencia a la Insulina. De- 1
ben cumplir un criterio mayor (RI o hiperinsulinemia en ayunas) y
2 o más de los menores. 1
AAEC (2002):Asociación Americana de Endocrinólogos Clínicos.
1

citocinas por células del sistema del inmune (rnacrófa-
gos, rnonocitos). Éstas contribuyen a la acción pro-
trornbótica y proinflarnatoria.
Desde el punto de vista genético, una variedad de
genes se han asociado al desarrollo del síndrome me-
tabólico: genes reguladores de lipólisis, terrnogénesis,
metabolismo de la glucosa y del músculo, etc. El peso
bajo al nacer, corno manifestación de subnutrición fe-
tal, puede afectar al desarrollo y función de las células
í3 pancreáticas y de los tejidos sensibles a la insulina.
El sedentarismo y las dietas con alto contenido en gra-
sa son los factores ambientales fundamentales que fa-
vorecen el desarrollo del síndrome metabólico en
sujetos genéticamente predispuestos. Otros factores
como la edad superior a 40 años, la etnia, los antece-
dentes familiares de diabetes mellitus, la enfermedad
cardiovascular, la hipertensión, y la diabetes gestacio-
nal son considerados elementos que aumentan la pro-
babilidad de desarrollar el síndrome metabólico.
Asimismo, hay que considerar los fármacos que favo-
recen el aumento de peso o alteraciones en el metabo-
lismo hidrocarbonato.
EPIDEMIOLOGÍA
Debido a que hasta el momento no se ha consegui-
do establecer una única definición de SM y no se ha
llegado a un acuerdo entre los distintos criterios diag-
nósticos a tener en cuenta, es difícil comparar preva-
lencias entre distintos países. Por esto, en la actualidad
se a punta a lograr una única definición estandarizada
de uso internacional. Varios estudios concuerdan en
que alrededor de un 25% de la población adulta pade-
ce síndrome metabólico, que la prevalencia aumenta
con la edad, siendo de un 24 % a los 20 años, de un
30% o más en los mayores de 50 años y ya por enci-
ma de los 60 más del 40% de la población padece sín-
drome metabólico. La prevalencia en Europa está
próxima al 23% en varones y al 12% en mujeres en-
tre 40 y 55 años, excluyendo la población diabética.
La prevalencia en España oscila entre el 19,3% (crite-
rios de la OMS, Organización Mundial de la Salud) y
el 15,5% (criterios EGIR). Se considera que en la po-
blación general puede existir una predisposición a la
resistencia insulínica del 40%. En diferentes estudios,
la prevalencia de SM en adolescentes es del 4%, pro-
piciado por el aumento de la obesidad. Mientras que
en jóvenes con obesidad moderada puede alcanzar el
39%, en aquellos con obesidad importante se puede
presentar hasta en la mitad de los casos.
Después de la obesidad, la diabetes tipo 2 es la en-
tidad clínica con mayor expresividad en el SM. Así, el
SM afecta al 42% de las mujeres y el 64% de los varo-
nes con intolerancia a la glucosa y al 78% de las rnuje-
 Sindrome metabólico. Concepto, patogenia y diagnóstico. Actitud clinica
Tabla 2. Criterios de síndrome metabólico en adolescen-
tes (NCEP)
Obesidad abdominal Ion cintura!
hombres > p90
> IEGIRi', similar a la de la OMS. En el año 2005, la
TC 2: j Ji)
HDl
• -~11
est<-í prescme en el ' .1n de rnuje1Ts con
síndrome de ovario poliquístico v en el ...,,;<, de los
pacientes roncadores % en m ujl,rl's, 24 '\, en horn ·
brcs). La importancia Lkl SJ\l radica en que su presl'll ·
cia quintuplica la posibilidad de presentar diabetes
tipo 2, puede predecir la ~1p~irició11 de 11lll'\·os e1-cntos
cardiovascularcs y duplic1 o triplica el rie-;go de p<tdc
cerios. i\11tc la prcsc1ic-ia de alguno de los componen·
tes del síndrome rnctah<ílico resulr;1 fundanwnral L1
detección precoz del resto de componente:,, cunside
rando que a mayor número de componentes se eleva el
riesgo cardiovascular.
DIAGNÓSTICO
En la actualidad existen distintos criterios para es-
tablecer el diagnóstico del síndrome metabólico según
los criterios de distintas sociedades científicas (Tabla
1 ). No se han definido los criterios diagnósticos de for-
ma consensuada y desde una posición clínica y prácti-
ca, los rn<1s extendidos son los establecidos por la
r-NCEP-ATP III (National Colesterol Education Pro-
gram. Adult 1i"Catment Panel lII) en el ailo 200 l3. La
OMS ( 1998) señala que es indispensable para el diag-
nóstico la presencia de resistencia a la insulina y/o al-
teración de la tolerancia de la glucosa. Además deben
estar presentes al menos dos de los criterios menores.
Es importante destacar que la microalbuminuria s<'ilo
se considera como criterio diagnóstico en la clasifica-
ción de la OMS v en la de la :i\soci;<ción Americana
de Endocrinólog~s Clínicos (AAEC:). La definición de
la NCEP-ATP llI (2001) se basa en la coexistencia de
cualquier combinación de tres alteraciones: obesidad
central, hipertensión, dislipcmia o alteraciún del meta-
bolismo hiclrocarbonado. A diferencia de la OMS, la
NCEP no recomienda una medición rutinaria de la in-
sulinemia. Se puede diagnosticar con dos elementos
tan sencillos y accesibles en todas las consultas como
son la cinta métrica y el tensiómetro. En el a11o 2002,
la Asociación Arncri~ana de Endocrinólogos Clínicos
u 61
(AAEC)" establece su clasificación, ampliando aun
más el concepto, al añadir algunas situaciones clínicas
como el síndrome de ovario poliquístico, la acantosis
nigricans y la esteatosis hepática, entre otros. En ese
mismo a11o surge también la clasificación del Grupo
Europeo para el estudio de la Resistencia a la Insulina
estable-
ce· criterios IlLÍs estricws para la definición de obesidad
L limirandn ei pcrimctnl ,1bdo1111na! norm;1]
c.L1 s1ficac1unes -,e tic.·ncn c.'ll cuenL1
f~t\..'turcs
de riesgo ~~1rdio\·asL·ular \..·orno ~un "'l
L1baco, el sedentarismo o luo, ~rntecedcnte~ farniliares.
Li 1TSbtu1ci;1 ~1 Lt i11suli11~1 es 111u situ~ic.:ión patoló
.f.'.1C;1 c;HJderi1~1cLt por la pérdilb de la res¡rnest:i fisio-
l<Jg1L·;1 de los rcjid<lS periféricos a la ~KCl<.lll de b
111sulina (end<'igena y e;;ógena) . .'\parece t:n !;1 111ayorí~1
de los sujetos con SM y, para algunos amores, la resis-
tencia a la insulina es un denominador común y el ne-
xo del resto de las manifestaciones, por lo que, a veces,
el SM y el Síndrome de Resistencia a la Insulina se uti-
lizan como sinónimos. Sin embargo para el diagnósti-
co, según la NCEP-ATP III, no es indispensable la
presencia de resistencia insulínica.
La insulina es la principal hormona reguladora de
los mecanismos de homeostasis de la glucosa y los lí-
pídos. Disminuye la glucemia reduciendo la gluconeo-
génesis y glucogenólisis hepática, facilitando la
entrada de la misma al interior del músculo estriado y
el adipocito. También aumenta la síntesis de triglicéri-
dos a nivel hepático y en el tejido adiposo, disminu-
yendo la lipólisis. Es importante destacar que la
sensibilidad a la insulina es muy variable en sujetos sa-
nos en función de la edad, el peso, la distribución de la
grasa corporal, diferentes estados fisiológicos (puber-
;~ad, gestación, puerperio y envejecimiento), el tipo de
dicta, actividad física, momento del día v otros facto-
res desconocidos.
E~isten di\-ersos métodos para eYaluar la sensibili-
dad periférica a la insulina, siendo universalmente
aceptado el "clamp" cuglucémico-hiperinsulinérnico
como técnica óptima de medida. Tiene la desventaja
de ser un procedimiento complejo, prolongado y cos-
toso no siendo útil para estudios pobbcionales y con
un número elevado de sujetos. En las dos últimas dé-
cadas han sido propuestos varios métodos alternativos
como el modi/icd 111iniJm1l model /req11e11tly sa1;1¡J!cd
62 ••• La Diabetes Mellitus en la Práctica Clínica
intravenous glucose tolerance test o la determinación de
índices de sensibilidad a la insulina obtenidos tras la
realización de un test de sobrecarga oral de glucosa.
La insulinemia en ayunas también ha sido utilizada co-
mo criterio de resistencia a la insulina. El inconvenien-
te es que es muy variable y en algunos estados
fisiológicos, como la pubertad, se encuentra elevada.
Matthews et al. presentaron un modelo matemático,
homeostasis model assessment (HOMA), que permite
realizar estimaciones de resistencia a la insulina median-
te las concentraciones de la glucosa y la insulina en ayu-
nas (insulina en mU/ml x glucemia en mmol/l /22,5).
Se establece como indicador de insulinresistencia un
valor por encima de 2. Otros índices utilizados son el
QUICKY, definido por Katz, y el cociente glucosa/ in-
sulina en ayunas. Todos estos índices son adecuados
para estudios epidemiológicos y clínicos y en los últi-
mos años han sido utilizados en numerosos trabajos.
La pérdida de peso y la actividad física regular re-
ducen la resistencia a la insulina, mejoran la tolerancia
a la glucosa, reducen la posibilidad de desarrollar dia-
betes tipo 2 y el riesgo cardiovascular.
Obesidad
La obesidad es una patología que se caracteriza por
un exceso de masa grasa (porcentaje de grasa corporal
>25% en hombres y >33% en las mujeres) perjudicial
para la salud y que constituye un problema de salud
pública de alcance mundial. Según los datos del estu-
dio DORICA, la prevalencia de obesidad en la pobla-
ción adulta española es del 15,5% (17,5% en mujeres
y 13,2 % en hombres) 11 • La prevalencia de sobrepeso se
estima en un 39,2 % y es más elevada en el colectivo
masculino (46,4% frente a 32,9%). En conjunto, el
exceso ponderal se estima que afecta al 54,7% de la
población entre 25 y 64 años. Sin descartar un posible
condicionamiento genético, las causas de su aparición
son complejas y sus efectos abarcan un espectro que va
desde alteraciones hormonales y metabólicas a ortopé-
dicas y psicológicas. Además, se ha observado la rela-
ción positiva de la obesidad infantil con la
morbimortalidad en el adulto, así como la importan-
cia de su prevención a través de un oportuno diagnós-
tico. Existen periodos de mayor riesgo para el
desarrollo de la obesidad en el niño y el adolescente y
es importante identificarlos. El primer periodo de ries-
go es el denominado rebote adiposo (de los 4 a los 8
años). Los niños en los que se inicia antes tienen más
riesgo de desarrollar obesidad. Y el segundo periodo
de riesgo es la adolescencia. La morbilidad en el adul-
to obeso es más elevada si ha habido previamente obe-
sidad en la adolescencia.
La definición ideal de la obesidad se basa en el por-
centaje de grasa corporal, que se puede determinar por
distintos métodos que no suelen estar al alcance en la
práctica clínica diaria. El IMC es el método estandariza-
do para definir la obesidad en adultos (Tabla 3) y pro-
porciona en los niños un índice razonable de
adiposidad, utilizando las gráficas adaptadas a cada po-
blación, sexo y edad. Se aceptan los percentiles 85 y 95
para edad y sexo, como puntos de corte para definir el
sobrepeso y la obesidad, respectivamente como reco-
mienda el Grupo Europeo de Obesidad Infantil. Se tra-
ta, no obstante de límites arbitrarios y que varían de
una población a otra. El grupo pediátrico International
Obesity Task Force (IOTF) acordó que se tomaran co-
mo puntos de corte para la definición de sobrepeso y
obesidad pediátrica los percentiles correspondientes a
un IMC de 25 y 30 a los 18 años de edad, y que se con-
servaran estos percentiles en todos los grupo de edad.
Tabla 3. Clasificación de obesidad por IMC (SEEDO
2000)
IMC (kg/m2)
Normopeso 18,5-24,9
Sobrepeso tipo I 25-26,9
Sobrepeso tipo II 27-29,9
Obesidad tipo I 30-34,9
Obesidad tipo 11 35-39,9
Obesidad tipo Ill 40-50
Obesidad tipo IV >50
Los criterios diagnósticos que se basan exclusiva-
mente en la relación peso/talla no parecen muy adecua-
dos para indicar si un individuo con exceso ponderal
presenta también un exceso de componente graso per-
judicial para su salud. Sin despreciar la utilidad del
IMC, lo más recomendable sería recurrir a los estima-
dores de la composición corporal y, en concreto, al por-
centaje de grasa visceral (impedanciómetro, TC, RM).
Estas técnicas además de costosas no suelen estar dis-
ponibles con facilidad y su uso se suele limitar a la in-
vestigación. Otra medida que se utiliza es el Índice
Cintura / Cadera (ICC), que es indicativo de obesidad
abdominal si es superior a 0,9 en los hombres y a 0,85
en las mujeres. Lo más utilizado actualmente en la
práctica clínica, con una buena correlación con la esti-
mación de grasa obtenida por técnicas de imagen, es el
perímetro de cintura. Cuando los valores superan los
102 cm en varones y 88 en mujeres (94 cm y 80 cm res-
pectivamente para las clasificaciones de IDF y EGIR),
se considera perímetro de riesgo y obesidad abdominal.
Tanto en niños como en adultos, la obesidad que más
se relaciona con complicaciones metabólicas es la gra-
sa visceral, siendo el perímetro de cintura el mejor in-
dicador de la misma. La medida se debe hacer con el
paciente en bipedestación, con la menor ropa posible,
al final de una espiración normal y utilizando una cin-
ta métrica no elástica. El punto de medición será la
 Sindrorne metabólico.
línea media, paralela al suelo, entre la última costilla y
la cresta ilíaca. En aquellos pacientes en los que no se
pueda localizar con facilidad este punto debe quedar
reflejada en la historia clínica una referencia anatómi-
ca para comparar con próximas mediciones.
DIABETES \lEU
3riOli1:1Ji:¡ 11ll'L1hók·<i
dl· un 111crcrnento de h
qw: pro\·0G1 hi pl'rgl uccm i:1.
;\unque los obesos tcng:111 distinto grado ck rc:ois
tenci:1 ah insulina no todos dcs:1rrolhn intolerancia :1
Li gluc·osa v no se 1.:onocc toL1l11wntc h lis1opatologí;i.
l.:i intnacción de distintos factores unto en h vid:1 i"l.'·
tal corno en la infancia pu1.·\.k fonneccr el des:Hrull()
ck rcsisrc1JCi:1 insulinic1 1· de di:lhcrcs tipo 2. Entre c·s·
tos Licrores desucan:
F:1ctores genéticos: se h:1n dcscrirn :1lrer:11.·ionec,
rnonogérncas.
Factores familiares: la prevalencia ele diabetes es
mayor en aquellos sujetos con antecedentes fa-
miliares y, más aún, si ambos padres son diabé-
ticos.
Factores ambientales fetales: la baja nutrición
intrauterina puede provocar adaptaciones en el
desarrollo de distintos tejidos y predisponer a
los individuos a alteraciones metabólicas en la
vida adulta Es lo que se conoce como hipótesis
del fenotipo ahorrador. Cuando este sistema se
expone en la vida adulta a una situación contra-
ria a la anterior (exL-eso de íngesta de grasas, se-
dentarismo, tabaco, etc.) se desarrolla
resistencia a la insulina con mayor probabilidad
de presentar evrn tos cardiovascu lares.
Retraso en el crecimiento intrauterino.
Disminución o falta de actividad física en nií1o:;
y adolescentes.
Diabetes
Se' aconseja re;1lizar su¡etos
de alto riesgo midiendo la gluccmi:1 en plasma en nyu-
nas o a las dos horas de una sobrecarga oral con 75 g
de glucosa. Los resultados posítin!S se deben confir-
mar en un:1 segunda determinación.
Hipertensión arterial
La hipertensión arterial es b expresión clínica de
una interacción entre focrores genéticos, fisiológicos \.
y J\ctitud cliníca 63
bioquímicos que bajo circunstancias normales mantie-
nen la homeosrasis cardiovascular. La metodología
empleada para la medida de la presión arterial es fun-
damental. Un ambiente tranquilo, familiaridad con el
procedimiento, tarna11.o adecuado del manguito y velo-
cidad lenta del desinflado son algunos puntos a consi-
drrar.
tTLKruras 1·:1su1hrcs. l
cia con un incrcrnemo lÍt' Li acriviLLd dl.'I s1\tL'i1U
nen·ios<J s1mp:1t1co 1 cun t;1 (·sr;1nuhcio1i <LI
rni<:IHo del 1rn'1sculo liso \ .hcubr. s,, iLrn lºllC<.JiltLHl'i
1·:1lorcs l"icl;l\.ios dé· lllSlll111,1 c?ll sui<'ltJs '''il hi¡>ntc·11
si<'lll cse11ci:1l com¡>:H;Hlos ,·o;1 lo-, 11or111<l\<.'Jl'l!S. l':ll"l"l"c"
l]lll" h hipntc·ns1<.J11 c111 c'il h ¡•r111wr;1 \
dé'c<llhs de h \ i<b.
El valor de la presion ;1rterial está mediado pur la
grasa corporal y lo~ beneficios de la pérdida de peso se
han evidenciado en estudios observacionales y de in-
tervención. Esta relación puede atribuirse a varias sus-
tancias liberadas por el tejido graso en exceso (PAI,
ácidos grasos, leptina entre otros). En pacientes nor-
rnotensos, la prevalencia de SM es del 12 º/,,,en pacien-
tes hipertensos sin tratamiento antihipertensivo del
29% y en pacientes hipenensos tratados del 37%.Di-
ferentes estudios han evidenciado que en los hiperten-
sos con SJ\II el riesgo cardiovascular es mayor que en
los hipertensos sin Siv1.
L1 obesidad 1· la resistencia a la insulina parccc11
desempeí1ar un papel importante en la
indi\·iduos con normalidad del metabolismo
bonado, con intoicrancia ¡¡ la o diabetc~ tipo
2. El aumento de flujo de <'ícidus gr:isos :1! hígado pro·
duce un :rnrnentu de VLDL ricas c'Il \. lk
la producción de .\po B. L1 dislipernia
(elevación del cLDL de las panículas LD!. \
densas, elevación de triglicéridos con \;dores bajos de
cHDL) se relaciona con el grado de resistencia a b in-
sulina. Se ha ckmostrado una correbción positiva en-
tre el \alor del colesterol roul, LDL y triglicéridos con
la extensión de las lesiones arterioescleróticas tempra-
nas en adolescentes y adultos jóvenes. Las l.DL pl'que-
11Js \. de11sas son m5s :Herogénicas que hs 1.Dl.
64 •u La Diabetes Mellitus en la Práctica Clínica
comunes porque son más toxICas para el endotelio,
atraviesan la membrana basal del endotelio, se adhie-
ren a los glucosaminoglucanos y se oxidan con más fa-
cilidad. Los valores de HDL muestran una correlación
negativa con estas alteraciones vasculares. La hiperin-
sulinemia y la resistencia a la insulina contribuyen a
aumentar los valores de cLDL y triglicéridos. Asimis-
mo, la resistencia a la insulina puede disminuir los ni-
veles de cHDL por un incremento de degradación de
Apo l/cHDL con respecto a su síntesis.
Síndrome metabólico y adiponcctina
La adiponectina es una citocina producida exclusi-
vamente por el tejido adiposo que tiene múltiples fun-
ciones: antiinflamatoria, antiaterogénica, etc. Tiene una
relación inversa con el tejido adiposo visceral y se cree
que el TNFa, que aumenta a medida que se incrementa
la grasa visceral, inhibiría promotores activos de la adi-
ponectina. Los sujetos con hipertensión arterial tienen
niveles más bajos de adiponectina y varios estudios han
puesto de manifiesto la relación entre las bajas concen-
traciones de adiponectina y el infarto agudo de miocar-
dio así corno progresión de enfermedad coronaria
subclínica. Asimismo, la disminución de adiponectina
podría favorecer la resistencia a la insulina y el desarro-
llo de diabetes.
Síndrome metabólico y leptina
La leptina es una hormona que se sintetiza funda-
mentalmente en el tejido adiposo, pero también en la
placenta y el estómago. Sus niveles dependen del sexo,
edad, IMC e ingcsta calórica y se considera una hormo-
na reguladora del balance energético y del peso corporal.
La leptina bloquea la secreción de insulina y disminuye
la resistencia periférica a ella. En personas obesas existe
una situación de resistencia a la acción de la leptina.
Síndrome metabólico y síndrome de ovario poliquístico
El síndrome de ovario poliquístico (SOP) es una en-
docrinopatía frecuente en pacientes jóvenes que afecta
al 6-10% de mujeres en edad fértil y es la causa del 50-
60% de infertilidad femenina debido a anovulación. En
la fisiopatología del SOP también interviene la resisten-
cia a la insulina corno elemento fundamental y además
de las manifestaciones clínicas a nivel reproductivo se
suelen presentar otras alteraciones metabólicas corno
obesidad central, alteración en el metabolismo hidro-
carbonado, dislipemia, hipertensión, etc.
Tratamiento del síndrome metabólico
La planificación dietética y el mantenimiento de
una actividad física en la búsqueda de un peso nor-
mal son las medidas fundamentales para la preven-
ción y el tratamiento del síndrome metabólico. Esta
asociación reduce significativamente el perímetro
abdominal y la grasa visceral, mejora la sensibilidad a
la insulina y el perfil lipídico, disminuye las cifras de
presión arterial y los valores plasmáticos de la gluco-
sa y puede prevenir o retrasar la aparición de diabe-
tes tipo 2' 2•
La ausencia de un claro mecanismo etiológico ha-
ce del tratamiento una tarea difícil que, sobre todo,
impide la estandarización de protocolos terapéuti-
cos. En relación a esto, los factores que participan en
la obesidad cambian con la edad. Además, un pro-
blema añadido es que pocos pacientes están motiva-
dos y es frecuente el abandono terapéutico. El
tratamic:nto se hará en base al exceso de peso, la ve-
locidad de ganancia ponderal y las complicaciones
existentes. El objetivo principal será fomentar estilos
de vida saludables.
" Plan dietético: no existe ninguno específico
para el tratamiento del síndrome metabólico.
Hay que fomentar el consumo de frutas y ver-
duras, evitando las grasas, especialmente, las
saturadas y trans, y los azúcares refinados, co-
mo bebidas azucaradas. Se debe garantizar un
aporte adecuado de proteínas, vitaminas, mi-
nerales y de calorías que permita un correcto
estado nutricional. El reparto de macronu-
trientes aconsejado es 50-55% hidratos de
carbono (limitando la ingesta de azúcares re-
finados), 30% grasas (< 7% grasas saturadas,
ácidos grasos trans < 2 %, < 200 mg/d coleste-
rol), 15% proteínas (el 50% deben ser de alto
valor biológico), fibra 20-30 g/día. Las dietas
pobres en hidratos de carbono han demostrado
pérdidas de peso mayores que las pobres en gra-
sa a corto plazo pero sin hallarse diferencia sig-
nificativa al año 13 • Además los niveles de
colesterol LDL son mayores con las dietas po-
bres en hidratos de carbono. El ritmo de pérdi-
da aconsejable será de 0,5 kg/semana para
asegurar que la disminución de peso no es a ex-
pensas de la masa magra. Distintos estudios han
demostrado que una pérdida moderada de peso
(5-10% peso corporal) está asociada a una me-
jora significativa en distintas comorbilidades
(perfil lipídico, control glucémico y cifras de
tensión arterial). Deberá ser una dieta realista,
aceptada y apetecible para el paciente. Asimis-
mo es importante destacar el reparto de las co-
midas, realizando 5-6 tomas al día, sin olvidar
el desayuno y evitando el picoteo. La elabora-
ción de la dieta debe hacerse sobre la base de
una encuesta dietética para rebajar el aporte ca-
lórico no más del 30% de lo habitual. Planes
dietéticos de menos de 1.500 kcal/día pueden
 Síndrome metabólico. Concepto, patogenia y diagnóstico. Actitud clínica
no cubrir los requerimientos de m1cronutrien-
tes. No es aconsejable la prohibición taxativa de
ningún tipo de alimento, reservando los hiper-
calóricos para ocasiones especiales. Un modelo
empleado es la "dieta del semáforo··, que divide
los alimentos en 11 categorías (12 con las bebi-
das) y los separa en tres grupos de colores, que
a !os del ,ernáforo. :,u \ :ilur
nutritivo v c:1lórico. Otro tipu de dieLJs so11
las con Jlirncnto~ i11tl~rc~1n1hiJÍJÍc) !1 J.\:1dJ"
l'rl Lt1..:. norrrL1i_; de L1 .\~<h_·l,h,'!lill
l Ltlvrco bs ele
rc:-:\TY~1d,1" p~1
irnprcSL.lii(lihll' !,1
. Li di..' ~t l 1
cado cu11surí:1 de:
Lácteos:
teros. ricos en grasas s:ituradas. Se reu'
micnchn Líctcos scm1-desnawdos \' qtll'olJS
tiernos. Se deben consumir 3 r:1ci01ws/dí:i.
Farináceos: c\·irar el L·u11'urno de bollcrí:1. ri
ca en grasa trans 1· s:Hurada. 1· :1/l.IC:Hc's rcfi
nados. Se rccomicmb <:! consumo dl· p.11i.
cereales, p:1sta, :uro; integrales.
Legumbres: ricas en protei11:1s \' fihr:i. sl'
:Konseja consumir 2- j veces p<i1· -;cm:i11;1. co-
cinadas con verduras y poca grasa.
Carnes: preferentemente magras y retirando
la grasa visible.
Pescados: se aconseja 2-3 raciones de pesca-
do azul a la semana, fuente de ácidos grasos
omega 3. Se debe limitar el consumo de crus-
táceos y cefalópodos por su alto contenido
en colesterol.
Huevos: limitar el consumo a 3 a la semana,
pudiendo aumentar el número de claras.
Frutos secos: ricos en ácidos grasos poliinsa-
turados pero alta densidad calórica. Limitar
su consumo.
Sal: cocinar con poca sal v evitar el consumo
de alimentos ricos en sal (s;1lazones, conser
vas, jamón, etc.).
Alcohol: limitar el consumo a 2 bebidas/día
en el caso de los hombres y 1 en el caso de
las mujeres. Contraindicado en hipertensión
no controlada e hípertrigliceridernia.
Aceite: se utilizará preferentemente aceite de
oliva, limirando el consumo ;1 3-4 cuch:ir:1-
das/día.
Con respecto a las dictas pintorescas debemo~ do-
tar a los pacientes de la inform:Kión v herrarnientac,
adecuadas para que puedan ser críticos con ella-;. Co-
mo medidas pre\'entivas cn la infancia se debe fomen-
tar la lactancia materna y retrasar la introducción de
la alimentación cornplemcmaria al cu;uto-sexto mes
de 1·ida.
65
Ejercicio físico: debe ser regular. Disminuye la
lipogénesis, aumenta el consumo energético y
disminuye la masa grasa, siempre que vaya
acompaii.ado de unas normas alimentarias co-
rrectas. Se aconseja la práctica de ejercicio ae-
róbico de intensidad moderada, durante
25-30 minutos casi todos los días de la sem;1-
1 ••
ílJ. Ei l':1111D1Ci1
L' J1 C
hJ¡o., rasl-o y L1hurt:-; del r, ~1cosrun1
br;1ndose <1 rncDrpor;H el ejercicio en sus
,·id:idcs de ucio v c1·irar el scdenrarisrno. l>
twL·es:irio conrroi:ir c·I mal uso o abuso dl' re
ln·is1<.Jll, intcrnct. etc.
;\J,;di/f(dá¡}¡¡ de C!Jnd11da: irnpresu11dihlc par;¡
1110t1\:H ,¡j p:1cie11rc. Fs fumhment:1I que L1 fa
111il1:1 comp1>rt:1 h:1hirns dietéticos v de acri1·ithd
fí-;ic:1 de cir:i ;1 111:111renn lo, huenus h5hitos ;i
largo plazo.
Tratamiento farmacológico de la obesidad: el
empleo de fármacos en el tratamiento de la obe-
sidad está aprobado para el uso en adultos con
IMC > 27 kg/m2 con comorbilidades o IMC >
30 kg/m2. Siempre debe ir acompañado de un
plan dietético y de actividad física regular. El
tratamiento con orlistat, inhibidor de la lipasa
pancreática, produce una reducción media del
IMC, desciende los valores de cLDL y mejora la
resistencia a la insulina'". El tratamiento con si-
butramina, inhibidor de la absorción de seroto-
nina, noradrenalina y dopamina, disminuye los
ni veles postprandiales de insulina y triglicéridos
y aumcnta los niveles de cHDL''. Los efectos se-
cuncbrios cardiovasculares (aumento de la fre-
c:uenci;1 cardíaca, aumento de presión arterial)
son menos frecuentes en aquellos pacientes que
pierden más peso. Recientemente disponernos
dl' un nuevo frírmaco, rimonabant, inbibidor de
los receptores cannabinoides C:B J, indicado en
pacientes con obesidad, diabetes v/o dislipcmia
arerogénica. Distintos estudios han puesto de
manifiesto la pérdida de peso y gra~a visceral
que se consigue con el tratamiento con rimo na -
bant así como la mejoría metabólica.
Tratmniento quirzírgit:o de la obesidad: está in-
dicado en pacientes con !MC: > 35 kgfm2 y en-
fermedades coexistentes o pacientes con lJ\!lC >
40 kg/m~ 1· fracaso del tratamiento conserv;1dor.
66 ••• La Diabetes Mellitus en la Práctica Clínica
El estudio SOS puso de manifiesto la mejoría de
las enfermedades coexistentes tras la cirugía ba -
riátrica 16• Tanto la selección de los pacientes como
el seguimiento posterior debe ser realizado por
un equipo multidisciplinar de expertos.
• Dislipemia: el objetivo fundamental es corregir
los niveles de LDL, siendo las estatinas los fárma-
cos de elección, ya que, además de su efecto hi-
polipemiante, mejoran el control glucémico,
tienen efectos antiinflamatorios y pleiotrópicos a
nivel vascular e inducen un modesto descenso de
los triglicéridos. No existen estudios de interven-
ción diseñados exclusivamente para pacientes
con síndrome metabólico, pero sí en prevención
primaria cardiovascular en pacientes diabéticos,
observándose una asociación consistente entre el
descenso de colesterol LDL y la reducción de
mortalidad cardiovascular con independencia de
los niveles basales de colesterol. Se debe iniciar
tratamiento farmacológico en aquellos pacientes
que no alcancen los objetivos con modificación
del estilo de vida. En función del patrón de disli-
pemia, el tratamiento indicado será:
- Predominio de hipercolesterolemia: se inicia-
rá tratamiento con una estatina a dosis me-
dia-baja por desconocer la susceptibilidad del
paciente a la misma. Si no se alcanza el obje-
tivo de control de LDL se puede aumentar la
dosis, cambiar por otra estatina más potente
o asociar ezetimibe a la estatina administrada.
Predominio de hipertrigliceridemia: los fár-
macos de elección son también las estatinas.
Los fibratos estarán indicados si los valores
de triglicéridos se encuentran por encima de
500 mg/dl, por el riesgo de que el paciente
pueda desarrollar una pancreatitis aguda. Si
con dosis medias-altas de estatinas no se
consiguen los objetivos, se puede asociar un
fibrato, separando la administración de am-
bos fármacos 12 horas.
Predominio de HDL bajo: en paciente con
riesgo cardiovascular elevado, el fármaco de
elección es un fibrato, especialmente, si man-
tiene cifras elevadas de triglicéridos. Si la
respuesta no es buena, estaría indicada la
asociación de una estatina (pravastatina o
simvastatina en el caso de fenofibrato, flu-
vastatina en el caso de haber pautado gemfi-
brozilo).
- Patrón mixto, elevación de colesterol y tri-
glicéridos: es frecuente en diabéticos tipo 2.
Es el que peor riesgo cardiovascular tiene
asociado por ser muy aterogénico. El fárma-
co de inicio será una estatina y en función de
los niveles de triglicéridos se puede valorar
un fibrato o ezetimibe.
• Hipertensión arterial: elevaciones moderadas de
la presión arterial se pueden controlar con modi-
ficaciones del estilo de vida y la pérdida de peso.
Si la hipertensión persiste a pesar de esto se suelen
requerir fármacos hipotensores, con el objetivo de
mantener la presión arterial por debajo de cifras
de 140/90 mm Hg. La Sociedad Europea de Hi-
pertensión/Sociedad Europea de Cardiología re-
comienda iniciar un tratamiento farmacológico
antihipertensivo, así como hipolipemiante y an-
tiagregante, cuando los valores de presión arterial
están en el intervalo normal-alto y los pacientes
presentan un riesgo cardiovascular elevado, lo
cual es muy frecuente en los pacientes con síndro-
me metabólico. Para elegir el fármaco idóneo se
deberá tener en cuenta el posible efecto de éste so-
bre el metabolismo de los hidratos de carbono, lí-
pidos y sistema nervioso central: .
- Los diuréticos en altas concentraciones esti-
mulan el SNC y SRA y a largo plazo están
asociados a dislipemia y RI.
- Los IECA y ARA II reducen el riesgo de des-
arrollar diabetes y son los fármacos de elec-
ción en pacientes obesos, hipertensos, con
insuficiencia cardíaca congestiva o hipertro-
fia del ventrículo izquierdo.
- Los betabloqueantes son los fármacos de
elección para aquellos con coronariopatía
pero sin embargo pueden interferir con el
metabolismo lipídico y glucídico.
El control de la presión arterial es significati-
vamente menor en las personas diagnostica-
das de síndrome metabólico que en las que no
padecen este síndrome. Por ello, en el trata-
miento antihipertensivo del paciente con sín-
drome metabólico es habitual tener que
prescribir varios fármacos para lograr el obje-
tivo de control. En caso de tener que usar una
combinación de fármacos se aconseja utilizar
primero los que mejoran la sensibilidad a la
insulina (IECA, ARA II, alfabloqueantes), a
continuación los que presentan un efecto neu-
tro (calcioantagonistas) y, por último, aque-
llos que aumentan el efecto de los de primera
elección (diuréticos).
e Resistencia a la insulina y diabetes: las modifi-
caciones en el estilo de vida pueden evitar la
progresión de glucemia basal alterada a diabe-
tes tipo 2. El uso de fármacos hipolipemiantes,
antihipertensivos e hipoglucemiantes puede
modificar la sensibilidad a la insulina y el peso
corporal. Los estudios con metformina y acar-
bosa han demostrado evitar el desarrollo de
diabetes tipo 2 en pacientes con intolerancia
oral a la glucosa. La metformina y las tiazoli-
dinedionas mejoran la sensibilidad a la insulina
 Síndrome metabóiico. Concepto, y Actitud cíínica 67

pero tienen efectos discrepantes sobre el peso Dercction, b·aluation and Trcatment of High Blood
corporal: la primera disminuye el peso y las se- Cholcsterol in Adults (;\dult Trcatmcnt Panel lll). JAMA
gundas lo aumentan. Recientemente, se ha co- 2001; 285:2486-97.
mercializado un nuevo agente, de la familia de 4 Disponible en: http://www.idf.org/wcbdata/docsfIDF.)dc·
las incretinas, que preser\"a la función de lacé- tasyndrorne_definition. pdf.
lula ¡3, mejora el control glucémico y disminu- ') Kahn R~ Busc J. Fcrrannini E~ .Stern :V1; ¡..\n1crican Dia-
ye el peso. En caso de no obtener lo~ objetivos betes
de glucemia lOil amidiahéticos oraks se dehc·
ran '---nn1b1nar t~sro~ '--nn insuii
Ji1L1 en n1011(.lt1__T~1¡•1J.

mcm1· m:ís 1) (Íc' PCR i,h l]l!l: l\Jnt.rn ."-!1

¡">Cil'--l:.l!111tl~1. J~:.l~ l"i~·tz<;lizl111di(,11~1~1s tÍl'i1Cll llii

ekuo :uirii11ll1111arur10 1 a11til'sc·ln1'Jr;co. ''

112:2 ·'"·52.
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pace·. C/¡n <:i.'<'iil . .~1)(l';: c;1,eJ)J.S.

·rc·11iL'l1LI() l'll L·m'11i.1 IJ-, rnúlriplcs ddiniL·i()m's \l'
r1:1 impon:rntc lnlLir u11:1 'ºb l]lll' rcú1u rndlh 1· c:1·
da unn (k los rr;1sr<Jrnos rneuhól1L·os :1 los l]llC SL'
;1soc1:1 con rn:1s frL·c11c11LiJ el síndrome 11ll't:1htíl1L"<J.
La determinación de los criterios debería obtenerse a
través de técnicas prácticas, sencillas y Lícilmcntc ac-
cesibles. Del mismo modo, establecer objetivos de
tratamiento para cada una de las patologías pero con
una visión global. Por otro lado, los considerados
factores de riesgo cardiovascular en el adulto pueden
existir ya en la infancia y es de vital importancia co-
nocer e identificarlos en edades tempranas. La base
del síndrome metabólico es la prevención y, para ello,
hay que evitar la obesidad con una dicta sana y equi-
librada y manteniendo una actividad física regular.
Para ello hay que aumentar los recursos e involucrar
a familiares, niílos, cscuebs e instituciones.
Rca\·c•n G. lccrnn:: rok of insulin 1·csisrancc: in
hum;in cfoc;1:.;e'. D1df,c1cs 1988; ,i'7: 1595-G(r.
World 1 kalth Dcfinition.
classific;Hion of cli;iahc·tes mcllirw; ;rnd its
repon of ;1 \\'! 10 consulution. l\1n 1:
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doLrino!P.~U'->t .\,\( F' :()Jht,'lhU') Confcrc111..:t.' r_111 thl' L1
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h;rnatrie' surgen. :S.: Engl J \lcd, 2004: e;-;-¡ :2hS3-93.
 •
r 1í
La diabetes mellitus es un trastorno metah<)lico c;1-
ractcri1,ado por la prcs.:11ci;1 de hipergluc,:mu, ;J co1l\L'-
L'U<:1Kia de una secrcci<'m o acci<'m dcfcctuns;i ,k Li
insulina, La diahctcs tipo 1 y la diabetes ripo l co11_,
tituycn las 2 formas maroritarias de lli<1h,·rcs. (()11 (,;l
racterísticas clínicas diferenciadas en la mayoría de los
casos, y con gran heterogenicidad genética (formas po-
ligénicas). Sin embargo, existen otras formas más ra-
ras de diabetes, en las que tan sólo un gen está afecto
por una o varias mutaciones (diabetes monogénicas).
Dentro de las diabetes monogénicas, deben distinguir-
se aquellas en las que predomina la deficiencia de in-
sulina y otras, en las que existe una resistencia grave a
la insulina (Tabla 1 ). En este capítulo se describirá so-
lamente la diabetes MODY (maturity-onset diabetes
of the young), un subgrupo de diabetes monogénicas
caracterizadas por la aparición clínica de diabetes ha-
bitualmente antes de los 25 ai1os, herencia autosómica
dominante, y disfunción primaria de la célula W.
Junto a la diabetes MODY, en este capítulo se des-
arrollará otra forma atípica de diabetes, que presenta
muchas similitudes con la diabetes tipo 1, y que seco-
noce con el nombre de diabetes LADA (iarent autoi111-
mune diabetes in adults). La diabetes LADA aparece,
generalmente, en la edad adulta, presenta con frecuen-
cia autoanticuerpos positivos relacionados con Li dia-
betes, y suele requerir con el tiempo tratamiento con
insulina, después de un período variable, generalmen-
te, corto, de tratamiento con terapia nutricional, ejer-
cicio físico y fármacos orales,'.
Diabetes MODY (maturity-onsct diabetes of the \Oung)
La diabetes MODY, que supone entre l-5 %1 de to-
dos los casos de diabetes, engloba un grupo de trastor-
no:., clínÍL;111Wlltl' hncrngéneo, con inicio frccul'ntc ;\;:
tl's Lk los 25 ;ií1os, mente, en la infanci;1 o ;Jd(i·
ks,T1kia. lwrcnci;1 ;1utosornic;1 dominarne, \. cuvo
defn·ro prinuri() rcsulu Lk 111ur:1cio11es en uno de. ;lÍ
mc1Hl\, gL·1ws reco11oc1do;, . Entre estos genes. dos
cod1fic111 e111irnas como la glucoci11asa L1so'-·L1lb ;1
\j( )!)'¡' 21 \ L1 '-·;irhu><il-1.;stcr líp;1sa (CFL ;1soc1;1Lb ;11
c'vlODY 7), mientras que el resto codifican diferentes
factores de transcripción como el factor hepatonu-
clear-4a (hepatocyte nuclear factor, HNF) (asociado a
MODY 1 ), el HNF-1a (asociado a MODY 3), el fac-
tor promotor de insulina 1 (insulin promoter factor,
lPF) (asociado a MODY 4), el HNF-1(3 (asociado a
MODY 5) y el factor ele diferenciación neurogénica l
(NeuroDl, asociado a IvlODY 6). Todos estos genes
se expresan en las células [),aunque algunos de ellos se
expresan también en otros tejidos como el hígado y el
rii1ón. Los factores de transcripción hepatonucleares
tienen un papel fundamental en el desarrollo de las cé-
lulas [), y su alteración por mutaciones de los genes
responsables induce la disfunción progresiva de estas
células. Las formas MODY 2 y, especialmente, la
ivIODY 3, son las más frecuentes. Las características
más destacadas de las diferentes variedades de día bc-
tes MODY se resumen en la Tabla 2.
El diagnóstico de 1V10DY debe sospecharse en
cualquier paciente joven con glucemia basal elevada \
persistente, con diabetes familiar o con diabetes tipo 1
o tipo l con datos atípicos, como la inexistencia de au-
roanticuerpos en el caso de la diabetes tipo 1 o la au-
sencia de obesidad y de resistencia a la insulina en
pacientes diagnosticados de diabetes tipo 2. Aunque
los defectos estén presentes desde el nacimiento, la hi-
perglucemia suele aparecer a distintas edades, depen-
diendo de los distintos tipos de MODY. Sin embargo,
diversas situaciones como infecciones, inicio de la pu-
bertad. embarazo u obesidad, que son circunstancias
70 ... La Diabetes Mellitus en la Práctica Clínica
Tabla 1. Tipos de diabetes monogénicas
Formas en las que predomina la deficiencia de insulina
Diabetes tipo MODY
MODY 1: mutaciones HNF-4a
MODY 2: mutaciones en la glucocinasa
MODY 3: mutaciones HNF-la
MODY 4: mutaciones IPF-1
MODY 5: mutaciones HNF-1 ~
MODY 6: mutaciones en el factor de diferencia-
ción neurogénica 1
MODY 7: mutaciones en la carboxil-éster lipasa
Diabetes neonatal rransiroria
Mutaciones acrivadoras en KCNJl l (Kir6.2)
:VI utaciones activadoras en gen r\BCC8 (SUR 1)
Dcfecros de imprinting 6q24 (ZAC/l-IYAMI)
ivluraciones en GLUT2 o (síndrome de Fanconi-
Bickel)
Diabetes neonatal permanente
Mutaciones homocigotas de glucocinasa
Mutaciones homocigoras HNF-l~
Mutaciones homocigotas de IPF-1
Mutaciones PTFlA
Mutaciones activadoras gen KCNJl 1 (Kir6.2)
Mutaciones activadoras gen ABCC8 (SURl)
Mutaciones FOXP3 (síndrome IPEX)
Mutaciones EIF2AK3 (síndrome de Wolcott-Ralli-
son).
Diabetes mitocondrial: mutaciones funcionales de
ADN mirocondrial
Síndrome de Kearns-Sayre
Síndrome de Pearson
Formas en las que predomina la deficiencia de insulina
Diabetes por mutaciones del gen del receptor de la in-
sulina
Leprechaunismo o síndrome de Donahue
Síndrome de Rabson-Mendenhall
Síndrome de resistencia a la insulina tipo A
Diabetes lipoatrófica congénita
Lipoatrofia congénita generalizada:
mutaciones en el gen AGPAT2
• mutaciones en el gen BSCL2
Lipodistrofia parcial familiar
a mutaciones en el gen LMNA (síndrome de
Dunnigan)
Diabetes asociadas a síndromes
Mutaciones del gen WSFl (síndrome de Wolfram o
DIDMOAD)
Mutaciones del gen SLC19A2 (síndrome de Ro-
ger·s o TRMAS).
que reducen la sensibilidad a la insulina, pueden des-
enmascarar un cuadro de diabetes, silente hasta ento-
nes, o empeorar la hiperglucemia en pacientes con
diabetes MODY ya conocida. Las diferencias clínicas
más relevantes entre la diabetes MODY y la diabetes
tipo 2 se detallan en la Tabla 3.
La caracterización de los diferentes subtipos de
MODY ha permitido definir mejor qué pacientes res-
ponderán a un determinado tipo de terapia y cuáles
probablemente no (farmacogenética). En ciertos ca-
sos, como el MODY 2, los nuevos datos han permiti-
do retirar el tratamiento insulínico a muchos pacientes,
dada la benignidad del trastorno, y en otros, como el
MODY 1 y el MODY 3 ha conducido a la sustitución
del tratamiento ínsulínico por sulfonilureas, al igual
que en ciertas formas de diabetes neonatal 4 • A conti-
nuación se detallan de forma resumida las característi-
cas clínicas principales de los diferentes subtipos de
MODY.
Diabetes MODY 2
Hasta ahora se han descrito más de 190 mutacio-
nes del gen de la glucocinasa. Sin embargo, todos es-
tos pacientes presentan un fenotipo característico con
glucemia basal elevada (> 100 mg/dl) y con un incre-
mento limitado (< 60 mg/dl) tras sobrecarga oral de
glucosa a las 2 horas'. La alteración de la glucocinasa
en la célula f3 (o glucosensor) se traduce en un umbral
más alto de glucemia para la estimulación de la secre-
ción de insulina y en una desviación hacía la derecha
de la curva de respuesta de insulina frente a un deter-
minado nivel de glucosa (Figura 1 )6 •
Los pacientes MODY 2 no requieren tratamiento,
dado que sólo presentan una hiperglucemia leve con
niveles de HbA1c ligeramente por encima del límite su-
perior de la normalidad. Muchos pacientes, al ser
diagnosticados erróneamente como pacientes con dia-
betes tipo 1 o tipo 2, reciben tratamiento con fárma-
cos orales o con insulina. Sin embargo, se ha
demostrado que, en estos casos, la supresión del trata-
miento farmacológico no se acompaña de deterioro
del control glucémico. La incidencia de complicacio-
nes crónicas es muy baja.
Algunas pacientes con MODY 2 son diagnostica-
das de diabetes gestacional y reciben tratamiento con
insulina al presentar una hiperglucemia de ayuno du-
rante el embarazo, que no responde a la terapia nutri-
cional. Sin embargo, el peso del recién nacido, que
suele estar relacionado con el control glucémico de la
madre, es similar con independencia del tratamiento
con dieta o con insulina, a las dosis habituales 7 • Esto
puede explicarse por la reducción de la secreción de in-
sulina endógena que ocurre en estos pacientes para
mantener su nivel homeostático de glucemia cuando se
administra insulina subcutánea. En el caso de que el
feto tenga la mutación y la madre no sea portadora, el
peso en el nacimiento será bajo, lo que demuestra que
los cambios en la secreción de insulina fetal pueden te-
ner relevancia en el crecimiento íntrauterina8.
Diabetes MODY 3
La diabetes MODY 3, como se comentó anterior-
mente, es la forma más frecuente de MODY (Figura l).
 Formas clínicas menos frecuentes en ia d~ !J diabetes rnellitus: fV10DY LADJJ.
1 71

Tabla 2. Características de las distintas variedades de diabetes MODY

i'vlODY 6 !vlODY 7

Gen H:\F-4o Clucocinao.1 IJ:\F-1 Ce ll'F-1 ll:\l -Jf·) :\curo!>J ([j

1" )') '')

1 -
7"
"

HNF: h1L"tnr hi_:patonuck.H Tg: t riglit.:l·ndo-,

IPF: Factor promotor de insu!in;1 CBA: gllll.:cmi~1 b,1::-.,1! ,11tcnd.1
NcuroD 1: Factor de diferenciación ncurogénica 1 ITG: intolerancia oral a la glucos.1
CEL: Carboxil-ésrer lipasa

Los pacientes con mutaciones en los factores de trans-
cripción hepatonucleares, como es el caso de la diabe-
tes MODY 3, nacen con normoglucemia, apareciendo
la hiperglucernia de forma progresiva con el tiempo,
hasta hacerse clínicamente manifiesta en la adolescen-
cia o en la vida adulta_ !'duchos pacientes requerirán
tratamiento farmacológico y, en caso de tratamiento
inadecuado, podr~1i1 tener complicaciones crónicas.
los pacientes con la mut;Kión HNF- lo: en las fases
ínicíalcs presentan glucemias en :wunas 11orni;1lcs, pe-
ro no presentan una respuesta insulínica a pro piada
cuando aumentan los nin:les de glucemia (> l 40
s1 se rea de glu--
cosa, el incremenro de la horas suele
ser c:-:cesinJ (> 1 JO mg/d! ), incluso si el \ alor basal er,1
cercano a b normalidad. Esta alteración progresa con
el tiempo, producirndo una hipergluccmia rnarc1cb,
que puede tener consecuencias 1mponanres c11 caso de
que no se instaure el tratamiento apropiado.
El aumento de h glucemia pospr.rndial, consccuenci<1
del deterioro progresivo de b función de Lis células f3.
obliga a iniciar el tratJ1111ento con sulfonilureas o glini-
das, e insulina, en caso necesario. Estos pacientes son
muy sensibles <11 efecto de Lis sulfonilureas, produciéndo-
se un deterioro del control glucémico en caso de susti-
tuirse de éstas por metforrnina, algo que no ocurre en el
caso de los pacientes con diabetes tipo 2 . Se han des-
crito incluso casos de pacientes con diagnóstico erróneo
de diabetes tipo 1 durante más de 20 a11os, en tratamien-
to con insulina desde el inicio de la enfermedad, que dis-
continuaron el tratamiento con insulina y fueron
rratadas con sulfonilureas, sin riesgo de cetoacidosis 11 •
Esta variedad de MODY tiene una prevalencia rnuv ba-
ja de obesidad, dislipcmia e arterial. Se ha
descrito que estos presentan un umbral renal
p;u-a b gíucos~1 rn;Ís hijo, lo qul' se tL1duce frecuente-·
mente en c'n el rnon1l'nro del
Esta \ariccbd de \!ODY e~ illU\ pello frc'cuentc>. FI
gen H:\F-4·, que rcguLi ;11 11:\FlcL nene un pe1pd i11;·
porcmre en b difrrcnciac·ión cc!t1hr' es fundamental rn
el desarrollo de los islorc'S panLTc'Óticos. hígado y riií<'.>n.
Por este motivo, !os mecanismos tisioparológicos de los
tipos ?vlODY 1 y :VlODY 3 son mu\ similares, at111quc
no hay alteración de! u111br,1I renal par;1 h glucos;l. Li
c'cbd en el diagnóstico del i\-lODY 1 suele ~n rncÍs t;irck1_
72 ••• La Diabetes Mellitus en la Práctica Clínica

Secreción de insulina en algunos tipos de diabetes MODY

en respuesta a varias concentraciones de glucosa plasmática

ro 600
e
::i
rJ)
e 500
<l.l
"O
e
-o~
·- e
ü ·-
400 Controles (n=1 O) Glucocinasa (n=6)
E
.... ---
a.i
o -
<l.l o
rJ) E
<l.l
"O
.e, 300
e
·O
·a
.... 200
o HNF-4a (n=1 O)
o..
o
....
Q_ 100

o 3 6 9 12 15
Glucosa plasmática (mmol/L)

Figura 1. La proporción de secreción de insulina frente a glucosa es diferente según el tipo de MODY, como consecuencia de
defectos diferentes en la función de la célula j3. En los controles se observa una relación lineal de la proporción de secreción
de insulina con el incremento de la glucosa plasmática. Los individuos con mutaciones en el gen HNF-4o: (MODY 1) o HNF-
lo: (MODY 3) tienen una respuesta normal en niveles bajos de glucemia, pero anormal cuando se incrementa la glucemia plas-
mática. En los individuos con mutación en el gen de la glucocinasa (MODY 2), la respuesta insulínica es deficiente en cualquier
nivel de glucemia, siendo aún más exigua para concentraciones de glucosa plasmática< 126 mg/dl. Adaptado de Byrne et al'.

Suelen ser sensibles al tratamiento con sulfonilureas y,
más tardíamente, pueden necesitar tratamiento con insu-
lina. Dado que este gen se expresa también en el híga-
do, estos pacientes presentan concentraciones bajas de
apolipoproteínas AII y CIII, y de la lipoproteína (a).
Diabetes MODY 4
Las mutaciones del gen que codifica al IPF-1 son
una causa rara de MODY. Este gen es necesario para
el desarrollo del páncreas y para la expresión del gen
de la insulina. En caso de homocigosis existe agenesia
congénita del páncreas y diabetes neonatal permanen-
te. En los individuos heterocigotos, la aparición de
diabetes suele ocurrir de forma más tardía que en otras
formas de MODY. Tan sólo se ha descrito una fami-
lia hasta el momento.
milares a las del MODY 3, aunque con frecuencia hay
anomalías renales (quistes, displasia) en casi todos los
pacientes que son reconocibles incluso antes del naci-
miento, malformaciones del tracto genital (útero bi-
corne, agenesias de vasos deferentes, etc.), alteración
del páncreas exocrino por atrofia, hiperuricemia, y
disfunción hepática (elevación de transaminasas). Es-
tos pacientes presentan resistencia a la insulina y dis-
función de la célula f3, con hiperinsulinemia,
hipertrigliceridemia y niveles bajos de colesterol-HDL.
Se ha sugerido que el tratamiento inicial de elección
puede ser la metformina, debido a la baja sensibilidad
hepática a la insulina de estos pacientes, aunque mu-
chos precisarán insulina con el tiempo. Frente a la va-
riedad MODY 3, estos pacientes se tratan con insulina
con más frecuencia (67 frente a 31 % ), debido a un de-
terioro más acelerado de la función de la célula f3 1 ~.

Diabetes MODY 5 Diabetes MODY 6

Se produce como consecuencia de mutaciones en el El factor de diferenciación neurogénica 1, también

HNF-lf3. El fenotipo presenta una gran heterogeni- conocido como NeuroDl (BETA2) es un factor de trans-
dad. Las características clínicas de la diabetes son si- cripción importante para determinar el tipo celular
 Form;is cliníc;is menos frecuentes en la
Tabla 3. Características diferenciales
MODY y la diabetes tipo 2
Característica ivlODY Diabetes tipo 2
\ lonugénic1~
Herencia ~1 llt1 )Sc)!Tl ic1
Síndn)mc 1111...'tabúli('(i
(obc,ichd. hiperten-
sión. disliprn1i<1)
durante el dcsarrnllo c·111hnrnurio. L1 cli11ic·:1 ,., si:nil:ir
:11 iv!ODY 3. con u11:1 disfuncÍ<.lll progn:si1·:1 del:i c-C·lul:i
fl 1· gra\"l'cbd variahk vmn· lns indi1·iduns :1fc·ct«dns.
Esta variedad de MODY. descrita en 2 familias en
2006, se debe a una mutación del gen que codifica a la
enzima pancreática carboxil-éster lipasa, que se expre-
sa en las células acinares del páncreas pero no en las
células [3". Clínicamente se presenta con diabetes con
leve hiperglucemia y disfunción pancreática exocrina.
En los individuos afectados se ha detectado un déficit
de elastasa fecal, con clínica asociada de dolor abdo-
minal y diarrea.
Diabetes LADA (latent autoirnmune diabetes in
El término LADA fue acuí1ado originalmente por
Tuomi et aP para describir una forma de diabetes au-
toinmune en adultos, lentamente progresiva y suscepti-
ble de ser tratada inicialmente sin insuli1u. Estos
pacientes, clasificados inicialmente en muchos casos co-
mo pacientes con diabetes tipo 2, comenz:uon a ser
identificados tras la introducción de un nuevo kit co-
mercial para detectar a111:icuerpos frente a L1 enzima
G/\D (glurámico-acético una proreín~1
de 65 k D preseme en el islote pancre:ltico, en el sistema
nervioso central ven los testículos. En el l_Il(PDS !Uni-
ted Kingdorn Prospective Di:ihctes Srudyi, aproximada-
mente, el 10% de los p:icientcs con diabetes tipo 2
incluidos tenían anticuerpos circulcintes IC:\ (islct ccll
antibodies) o anti-GAD. La mavoría de estos pacientes
necesitaron insulina durante los 6 ai1os siguientes''_
Aunque t'xistc controversi~1 sobre si l:i denominacion
LADA es h m:is apropiada, el cií~1gnósrico se rc1líza en
de la diabetes mellitus: MODY, LADA 73
base a 3 criterios: 1) diagnóstico en la edad adulta (>
30 ar1os, generalmente); 2) presencia de anticuerpos
circulantes como anti-GAD (el más frecuente), ICA,
anticuerpos anti-insulina (]AA) y/o anti-tiroxina fosta-
tasa (!A2); y 3) sin necesidad de insulina al menos du-
rante los 6 primeros meses después del diagnóstico.
Li presencia de auroamicuerpos permite distinguir
L\DA de 1:1 ,Libcrc·s 2. Por otra p<irtc, l:i folrc1 ck
rit'(L"-;1cL1d de cq111c111i1r \.'(}il l11L1 dc:--.dc \:i
\ • 1
liC'>({)Jl<>(lllJ. illJ
ks en fomili:trcs de con diabctc·:. tip() Ji! l'il
imlii iduos nn di:1h0ticos con <lnticucrpos que
conocer l:i n:Lh:ic'm c>.:istc'lllC uirrc· b prc·sc11-
cl<l de 111:\]'C:ldOrCS :lllfOÍllilllllll'S anti-islOtl' p<1lll'i'C:ltÍL'<)
\ c·I futuro dcs<irrollo ck L\D,\. Se :1dmitc que· L:\!J.\
es t111:1 cnfcrnwd:id :rnto1n111u11c con dc'Strur:c-Í<.Jll knt:l
111e11tc progrcsÍY:l de l:1s cc·lubs (·:\. L1 presL'nc1:1 de ~iu
t<J.11nícunpos frl'IHl' :1 di1 ersos componcmcs de l:1s
células del islote pancreático y la mayor susceptibili-
dad en relación con la presencia de alelos HLA clase JI
DQ2 y/o DQ8, al igual que en la diabetes tipo 1, ava-
lan esta hipótesis''. En relación con los autoanticuer-
pos, los ICA y los anti-GAD son frecuentes en
pacientes con LADA, mientras que los IAA e IA2 son
infrecuentes, en relación con la diabetes tipo 1 de ini-
cio en la infancia o la diabetes tipo 1 de inicio en la
edad adulta (Tabla 4).
Diversos estudios sugieren que LADA es una enti-
dad diferente de la diabetes tipo 1 del adulto, en fun-
ción de la distinta prevalencia de los marcadores
autoinrnunes, a las diferencias en las proteínas del is-
lote reconocidas por las células T v el distinto grado de
resistencia a la insulina, mayor en los pacientes con
LADA 1' . Estas diferencias podrían deberse a una regu-
lación inmune distinta en LADA. y en la diabetes tipo
l, a discrepan~:ias en la respuesta autoinmume induci
das por la distima edad al inicio de la enfermedad o :1
un proceso dcstructiYo de las células [3, menos ~1\'<ll1Z:1-
do en L\DA en el rnoniento de inicio de b insulina.
debido a una mavor resistencia a la insulina rn c·sros
En mi opinión, ser;in necesarios más estu-
dios, L:specialrncntc, estudios de intervcncil'm contera-
pias inmunomoduladoras, para determinar
ddinin1amcnte si LADA o la diabetes tipo l de inicio
en la edad adulta son 2 entidades distmtas.
Li necesidad de insulinización precoz en los p~1-
ciemes con di:1hetcs tipo 2 :1parente v la prcsenci~1 de
:111t1c:ucrpos anti-CAD sugiLTl' un proceso ~icelcr,1clo de
74 •e. La Diabetes Mellitus en la Práctica Clínica
Tabla 4. Diferencias entre la diabetes tipo 1 de inicio en la infancia, diabetes tipo 1 de inicio en el adulto y LADA
Diabetes tipo 1
Característica
de inicio en la infancia
Edad en el diagnóstico Infancia
Concordancia en
Moderada
gemelos idénticos
1 HLA DR3/DR4
l'vloderada
(predisponentes)
HLA DR2 (protectores) :Vluy baja
Autoanticuerpos IAA, GAD, IA2
Insulina plasmática Muy baja
- - ----·-.-----
disfunción de las células W'- Gottsater et al. 1' demos-
traron que la secreción de insulina en LADA es inter-
media entre la de la diabetes tipo 1 y la diabetes tipo
2. Los niveles de péptido-C basal y estimulado en pa-
cientes con LADA tueron interiores a los de los pacien-
tes con diabetes tipo 2 y controles no diabéticos. La
progresión del deterioro de la función 13 en los pacien-
tes LADA parece ser también importante, puesto que
tan sólo después de 3-4 años se demuestra una pérdi-
da del 50% de la capacidad secretora de la insulina' 8 •
La asociación con otras enfermedades autoinmunes
en la diabetes LADA es frecuente. De hecho, antes de
la definición de LADA, se conocía una forma de dia-
betes tipo 1, lentamente progresiva, asociada a la pre-
sencia de otras enfermedades autoinmunes, como
parte del síndrome poliglandular autoinmune tipo 2 19 •
Se ha comunicado que, aproximadamente, un 24% de
los pacientes con diabetes LADA presentan marcado-
res serológicos de tiroiditis autoinmune y hasta un
19% presentan anticuerpos anti-gliadina, aunque la
prevalencia exacta de celiaquía en estos pacientes es
desconocida 2º. Estos datos contrastan con la baja fre-
cuencia de agregación de estas enfermedades autoin-
munes en la diabetes tipo 2.
Manifestaciones clínicas
En relación a los criterios diagnósticos de LADA,
aunque en la definición se admite una edad al diag-
nóstico mayor de 30 años, algunos autores definen
un intervalo de edad entre 25-40 años. Respecto a
los autoanticuerpos, se utiliza generalmente la deter-
minación de los anticuerpos anti-GAD, dada la rela-
tiva sencillez del método frente a la determinación
de otros autoanticuerpos y a que son los que se en-
cuentran elevados con más frecuencia en LADA. En
referencia al periodo que debe transcurrir para el
Diabetes tipo 1
LADA
de inicio en el adulto
Adulto Adulto
)
Muy baja
1
Baja Baja-moderada
1
Baj<l Baja-moderada 1
1
i
CAD, IA2 GAD !
1
1
Baja Baja 1
""-
_J
inicio de la insulinización, también recogido en los
criterios de la defimcíón, éste dependerá en gran
parre del criterio del médico responsable y de suma-
yor o rncllor propensión a la utilización de la insuli-
na en estos pacientes.
Puesto que el diagnóstico de LADA tiene importan-
tes implicaciones en el tratamiento y en la evaluación
de la progresión de la enfermedad, recientemente se ha
comunicado un método clínico sencillo para identifi-
car a los pacientes con LADA2 1 • Mediante un estudio
retrospectivo se identificaron 5 variables, que fueron
evaluadas posteriormente de forma prospectiva en un
grupo de pacientes con diagnóstico de LADA, compa-
rando la frecuencia de estas variables en estos pacien-
tes y en pacientes con diabetes tipo 2 (Figura 2). La
presencia de al menos de 2 ó más de estas característi-
cas clínicas (puntuación ~ 2) tuvo una sensibilidad del
90% y una especificidad del 71 % para identificar a los
pacientes con LADA, mientras que una puntuación
menor de 2 tuvo un valor predictivo negativo del
99%. No obstante, a pesar de ser una variable utiliza-
da en el modelo anterior, diversos estudios en pacien-
tes LADA en Europa han demostrado que el índice de
masa corporal (IMC) en los pacientes con LADA es si-
milar al de pacientes con diabetes tipo 2, por lo que no
se recomienda utilizar un IMC <25 kglm2 como único
criterio diagnóstico de LADA.
La frecuencia de cetoacidosis no ha sido documen-
tada en LADA, por lo que se asume que debe ser muy
baja. La frecuencia de retinopatía, nefropatía y neuro-
patía en LADA es similar a la encontrada en la diabe-
tes tipo 2, y está relacionada con el grado del control
glucémico. Las complicaciones macrovasculares tam-
bién ocurren con una frecuencia similar a la diabetes
tipo 2, y son mucho más frecuentes que en la diabetes
tipo l. Sin embargo, la frecuencia de obesidad, hiper-
tensión y dislipidemia en LADA es menor que en la
 Formas clínicas menos frecuentes en la presentación cie la diabetes mei!itus: MODY, LADA
Características clínicas en el momento del
diagnóstico de la diabetes LADA y
de la diabetes tipo 2.
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DR) )fo DIU íp< 0,1101) 1!. :\lLi¡•t,ido ck hJml:1n11s l'l ,11
diabetes tipo 2. Esto ha dado lugar a diversas hipóte-
sis, que no se comentarán aquí.
Tratamiento
El tratamiento con hipogluccrniantes orales es efi-
caz en los pacientes con LADA, al menos, inicialmen-
te. Muchos prefieren evitar el uso de rnetformina en
estos pacientes. Cuando fracasa el tratamiento oral,
será necesario iniciar la insulinización. Generalmente
se prefiere utilizar la terapia basal con bolus v, en al-
gunos casos, insulinas premczcladas (2-3 dosis). No
existe hasta el momento una estrategia terapéutica de-
mostrada que se<1 capaz de preservar la función de las
células ¡3 en los pacientes con LADA.
En este c1pítuio se han dcs:urollado 2 \·ariedades
menos frecuentes de diabetes. La diabetes MODY es
un:1 forma de diabetes monogé11ica, que se caracteri·
za por inicio precoz, herencia :rntosómica dominan-
te y trastorno primario de las células ¡3. Esta form:1
de diabetes puede rcprcsemar el l-5% de todos los
casos de diabetes y su diagnóstico dehc sospecharse
en base a la clínica. La c:uacterización precisa del
defecto presente requerirá un estudio genético minu·
ClOSO.
75
La diabetes LADA es una fotrna de diabetes au-
toinmune, similar en muchos aspectos a la diabetes ti·
po 1, pero que característicamente no requiere insulino.
durante los primeros meses después del diagnóstico.
Esta forma de diabetes puede representar hasta un
10'/6 de todos casos de diabetes tipo 2. El diagnósti-
co es sencillo, aunque la diferenciación de esta enfer-
medad de orras
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76 ••• La Diabetes Mellitus en la Práctica Clínica
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 El diagnóstico de ck1hcte\ 11wllirth iD\li c:<ill\t1tu
\T un momento c-ríric·ul'll la 11cb dcl ¡•;icielltl' 1 ,., lun
cbrnvntal que r;111to c'I mé·d1c<1 como 'li l'\jtll!'"
proporcio11e11 de forma r:ípilh; decri1a asi'>t\'11ci;1 11w
dica e información suficiente para que el paciente pue-
da hacer frente a esta nueva situación.
La diabetes es sin duda la enfermedad crónica que
requiere más diálogo entre el paciente y los profesio-
nales de la salud; al contrario que en otras enfermeda-
des, los pacientes pueden tomar decisiones
importantes relativas al tratamiento de su diabetes. La
experiencia del equipo médico es importante, pero el
conocimiento del paciente, su dedicación y su iniciati-
va para pedir ayuda cuando lo considere necesario se-
rán los factores más significativos y decisivos para
manejar de forma óptima su diabetes, impidiendo que
pequeños problemas se conviertan en situaciones gra-
ves.
En este capítulo pretendemos dar una visión gene-
ral de las pautas de tratamiento de la DM (según las
recomendaciones de la Asociación Americana de Dia-
betes (ADA), Sociedad Europea ¡ura el Estudio de h
Diabetes (EASD), la Sociedad Española de Endocrino-
logía (SEEN)'' y de los diferentes aspectos que corno
médicos, debernos abordar en nucstr<1s primeras con
Yersaciones, con pacientes que acaban de ser diagnos-
ticados con DM. En b consulr;1 inicial, el primer paso
lógico ser<i llevar a cabo una historia médica detalla-
da, examen físico y analíticas de sangre y orina.
Es, sin duda, el momento para calmar L1 ansiedad
del paciente (y su familia) y mostrarle que no está só-
lo ante su enfermedad y que tendr<1 un equipo de pro-
fesionales dispuesto a ayudarle, informarle para que
pueda llevar a cabo una vida normal \. también e\·ir;tr
,,1 dc·\;Hroilo dv C<llllplie;1ci<n1c''> 'l'<tlíldariJ\ <l -;u lkihv
t\'\.Li p;ic1c·11f\' 11 \ll fo1111li.ii dvhc·r;i11 lln·;ir ,1 caho ll!l
¡•roc\'so s1gni(ic;it i1·0 de adapr;1ci,·111 y po11c:r c11 11Lirc·ln
u1u sni,· de 11wc111is111os psic·okig1cos cornpcnsadnrv-,
para aíromar la nueva situación de salud. El paciente
debe entender que el tratamiento de su diabetes estarú
basado en un enfoque interdisciplinar (enfermera edu-
cadora, dietista, médico). Su motivación y capacidad
para cuidarse, acompañado de una línea de comunica-
ción óptima, en forma de llamadas de teléfono, envío
de datos de forma electrónica y visitas a la consulta,
serán factores decisivos de cara a desarrollar un plan
terapéutico eficaz.
PERSPECTIVA GENERAL DEL TRATAMIENTO
El tratamiento de los pacientes con DM consiste
en: cduoción sobre pautas de estilo de vida salud<1·
bles, evaluación de la posibilidad de complicaciones
micro y macrovasculares, normalización de la gluce-
mia, reducción de los factores de riesgo cardiovascula-
rcs v omisión de fármacos que pueden agravar bo
anomalías del metabolismo insulínico y lipídico. La
D ,\ 12 presenta rn su historia natural una se ríe Lk
transformaciones en su fisiopatología, por lo que: re-
sulta imprescindible que adaptemos el tratamienru ~1
su curso c'HJlutivo. Las diferentes 5rcas de tratamil'nt<i
se desarrollan a continuación.
Educación diabetoló¡::ic1
Los pacientes con DM deben recibir educación dia-
hctológica a partir del momento del diagnóstico de su
enfermedad v este apoyo educacional debe ser parte
78 ... La Diabetes Mellitus en la Práctica Clínica
integral del programa de tratamiento de su DM. Los
cambios en el comportamiento llevados a cabo por el
paciente son la clave del éxito de la educación diabe-
tológica y deben medirse y controlarse como parte del
cuidado médico. La educación diabetológica debe in-
cluir temas psicosociales, porque sentirse bien se aso-
cia fuertemente con resultados positivos en el control
de la diabetes.
La evaluación psicosocial y el seguimiento deben
incluir, aunque no sólo esto a, conocimientos sobre la
enfermedad, expectativas sobre el manejo médico y los
resultados, estado de humor, calidad de vida general y
asociada a diabetes, recursos (económicos, sociales y
emocionales) e historia psiquiátrica. Hay que indagar
sobre problemas psicosociales, como depresión, ansie-
dad, trastornos alimentarios y alteraciones cognitivas
cuando la adherencia al tratamiento médico no es
apropiada. El asesoramiento de las situaciones psico-
lógicas y sociales debe incluirse en el manejo médico
de la diabetes.
Terapia nutricional y actividad física
Es muy importante en el tratamiento de la DM que
pautemos unas recomendaciones dietéticas y de activi-
dad física adecuadas con la intención de: combatir el
sobrepeso; mantener un estado nutricional adecuado,
contribuir a normalizar el control metabólico, contri-
buir a mejorar el curso de las complicaciones metadia-
béticas e interrumpir la progresión de la historia
natural de la diabetes. Estas recomendaciones deben
ser personalizadas y adaptarse a las posibilidades eco-
nómicas, preferencias culturales, gustos y tratamiento
médico que el paciente recibe 4 •
Cuando hay sobrepeso, y en los individuos obesos
con resistencia a la insulina, una leve pérdida de peso
ha demostrado reducir la resistencia a la insulina. Así,
se recomienda la pérdida de peso (- 7% del peso cor-
poral) a todos los pacientes con sobrepeso o a indivi-
duos obesos que padezcan o que tengan riesgo de
desarrollar diabetes 1·;. La actividad física y las modifica-
ciones en el comportamiento son factores importantes
de los programas de adelgazamiento y son fundamenta-
les a la hora de mantener la pérdida de peso.
Para perder peso, tanto las dietas bajas en carbohi-
dratos como las dietas con restricción de calorías gra-
sas pueden ser efectivas a corto plazo (hasta 1 año) 6 •
En los pacientes con dietas bajas en carbohidratos se
debe controlar el perfil lipídico, la función renal y la
ingesta de proteínas (en aquellos con nefropatía) para
ajustar la terapia hipoglucemiante.
Controlar los carbohidratos, ya sea contándolos, a
través de intercambios o mediante estimaciones basa-
das en la experiencia, es una clave estratégica impor-
tante para conseguir el control glucémico. En los
pacientes diabéticos, el uso del índice glucémico puede
proporcionar un pequeño beneficio adicional en el
control de la glucémia al obtenido cuando únicamente
se considera la ingesta total de carbohidratos.
Otras recomendaciones nutricionales aconsejarían
limitar el consumo de grasas saturadas a <7% del to-
tal de calorías, debiéndose minimizar la ingesta de gra-
sas trans 1·4. Si los adultos con diabetes beben alcohol,
la ingesta diaria debe limitarse a una cantidad mode-
rada (1 bebida diaria o menos en las mujeres adultas y
2 bebidas diarias o menos en los hombres adultos). Se
recomienda igualmente el consumo de fibra en la die-
ta (14 g de fibra /1.000 Kcal) y de alimentos que conten-
gan grano entero. Los suplementos con antioxidantes,
como la vitamina E y C y los carotenos, no se aconsejan
por la falta de evidencia de su eficacia y el desconoci-
miento de la seguridad a largo plazo. Se debe aconsejar
a los pacientes diabéticos actividad física aeróbica de
moderada intensidad, al menos, durante 150 minutos/se-
mana (al 50-70% de la frecuencia cardíaca máxima). Si
no hay contraindicaciones, debe animarse a los pacientes
con DM2 a hacer ejercicios de resistencia 3 veces por se-
mana'.
Tratamiento farmacológico
El tratamiento inicial en la mayoría de los pacien-
tes con DM2, además de consejo dietetico y actividad
física, debe incluir metformina, ya que este tratamien-
to puede inducir la normoglucemia si el cumplimiento
es óptimo 8• En concreto, La Asociación Americana de
Diabetes (ADA) y Sociedad Europea de Diabetes
(ESAD) han recomendado que la metformina debería
ser iniciada al mismo tiempo que los cambios en el es-
tilo de vida en el momento del diagnóstico de la DM2
si no hay contraindicaciones específicas (por ejemplo,
circunstancias que predispongan a la acidosis láctica)'·
9
• La dosis de metformina debe ir aumentándose hasta
la máxima dosis efectiva (generalmente, de 2.000 a
2.500 mg/día en varias dosis) durante 1 o 2 meses, si
se tolera. Si hay contraindicaciones se podría conside-
rar una sulfonilurea de' corta duración, como terapia
inicial, acompañada de cambios en el estilo de vida en
el momento del diagnóstico, de cara a contrarrestar la
ganancia de peso que, generalmente, se asocia al trata-
miento con sulfonilureas.
Después de una respuesta inicial positiva a esta te-
rapia, la mayoría de los pacientes ganan peso y mues-
tran elevaciones de sus perfiles glucémicos y de la
HbAlc, por lo que requieren una terapia adicional
(más agentes orales, combinación de agentes orales e
insulina o insulina en monoterapia).
Para pacientes que no toleran o no son candidatos
a metformina o sulfonilureas, la repaglinida es una al-
ternativa razonable, sobre todo, en los pacientes con
enfermedad renal crónica. Otra terapia alternativa es
una tiazolidinediona, que debe ser considerada en los
 Actitud ante el debut de una diabetes mei!itus.
pacientes con valores iniciales bajos de HbAk o si hay
contraindicaciones específicas a las sulfonilureas 9 • Si se
usa una tiazolidinediona como terapia inicial, se pre-
fiere la pioglit::izona porque hay de más datos sobre el
perfil lipídico aterogénico y por el posible aumento
de riesgo de eventos cardiovasculares con la rosigli-
tazona. Se puede considerar un inhibidor de la DPP-
4, h siraglipriiu, corno rnonorerapia en los
o a Jqlll'llus tn lo~ que L1 n1crforn1iiLL
de' i11cr~rinonlin1(~ri'-:os u 1nhihidon.-''.' h lWP-4 puc
de considerarse en:
Pacientes obesos con D\12 que JJ(J se conrroLrn
con mcrformina do sulfonilureas 1 que no dese:rn
e1npez:H i11sulinoter;1pia debido :1 h proh.1hlc
g:rn:rnci:1 ck pcs(J :11 miedo ;i Lis hipogluce·
l1l J;) s.
Pacientes olw,os c·rn1 1)\12 qm· tienen un;1 h1-
perglucerni:1 pos! pr:111diJI gra\'l'. colllo cn1s;1
principal del mal control diabético.
Los inhibidores de la DPP-4 pueden utilizarse
como monoterapia en:
., Pacientes que no deban tomar metformina debi-
do a los efectos adversos o a insuficiencia renal.
En la insuficiencia renal puede emplearse sita-
gliptina ya que existen datos sobre su seguridad.
"' Pacientes que no quieren tornar sulfonilureas
debido a hi poglucernias frecuentes o ganancia
de peso.
La insulina también puede ser considerada corno pri-
mera línea terapéutica en todos los pacientes con Divl2,
sobre todo, aquellos que presentan: 1--lbAlc > 10 '?!;,, glu-
cemia en ayunas> 250 rng/dl, determinaciones de gluce-
mia persistentemente > 300 mg/dl o cetonuria".
Los ajustes posteriores del tratamiento han de rea-
lizarse con una frecuencia trimestral y se basan en los
ni\'elcs de HbA 1c (y en los resultados del control do-
miciliario de la de J. intentando corregir nin"
les lo m5s pró:-;irnos a los rangos no y con
\·alores de HbA le< 7'\ .. Si se ohjctiYa un control in-
adecuado (HbA le > T:<1 ), se debe a11adir otra medica-
ción a los 2 u :; meses del inicio de los cambios en el
estilo de 1 ida 1· rnetformin:l. Si no se uinsiguen los ob-
jetivos de control glucérnico, se dehcn iilL·luir terapias
combinadas con compuestos orales o empezar tempra-
namente ariadicndo insulina. En caso de indicar insu-
lina asociada con la terapia hipogluccmiante oral en
los pacientes con DM2, son buenas opciones tanto la
insulina NPH. detcrmir o glargina por la maiiana \·/o
del tratarniento 79
a la hora de acostarse. Aunque no es aconsejable utili-
zar insulinas pre-mezcladas en el tratamiento de la
D:'v11, es una opción razonable en los pacientes con
DM2 a los que les va bien la relación fija. Los regíme-
nes más complejos de insulina pueden usarse en los pa-
c1en tes con D,'v12 para rntentar conseguir la
norrnoglucernia, aiiadicndo insulina de acción
o ~1ntc:-i dr la:-i \..~()nlid:.1"->. L()~ print.-ipi{h d\_'i
tTJ.Lli111CllfO iJ1ll'il.'->l\ e> (Uil
de insuli1L1 r:1pid:1 en de hs umn:o ck ;1lirrn:rn11,
pero L1 l1l'\. .'l'\iL1r:1n J¡;"ulii111.~1'--¡(-)l\
1..,'011 3 dnsi::. de i11<..;uli1L1s pn. '111clcL1d~1\ (J il1~1\ frccuc¡:
!Clll<'Ilte co11 1 <1 2 do:ois de 1nsul1 knu ,\'1».uchs"
ck 1nsu lin,1 r;Í ¡)id:1 ¡•1-cpr.111d 1,\Í.
Con Li dis111inuci(111 de la llliKJ()j] d,· L1s c'c•iuh-. ¡'i
d1-,miin1H' h ¡•rudu,:ci<.JJl de· 1n-;ul111:1. 1 lo-o '°'
con Di\!11 necesitarán m:is insulina para mantener los
mismos valores de glucemia. Los pacientes con DM 1
necesitan 0,5-1,0 unidades/Kg de peso/día de insuli-
na. La terapia con insulina se inicia generalmente con
0,5-0, 7 5 unidacles/Kg/día. Durante las etapas inicia-
les de la DM1, los pacientes necesitarán menos insu-
lina porque las células beta todavía están
produciendo algo de insulina; las necesidades de in-
sulina pueden estar en el intervalo de 0,1-0,6 unida-
des/Kg/día. La terapia insulínica intensiva (definida
como 3 o más inyecciones de insulina diarias) está in-
dicada en los pacientes con D J\11 y ha demostrado
conseguir un mejor control glucérnico que J o 2 in-
yecciones diarias y reduce el desarrollo y
de las complicaciones 111 icro\·ascu!a res"
Un posible problema lo los
pacientes que inicialrncrnc se con
DJ\12 ven re;1lidad tienrn D:vl 1. Lsros p:1uernes ne
cesitan insulina corno terapia inicial. Fn los ¡•acicntc·s
e11 los que es difícil distinguir t:! tipu de diabetes
cientes con sohrepe~o, que: esL1n ¡-wso o
que cst:111 cetósicosi. es recomemhhlc irnci:n tr;1L1·
miento con insulin;i.
El tratamiento quinírg1co de los p<Kil'iltL':- obesos
con diabetes proH>c1 el rna\·or gr;1do de disrnim1cilÍil
de peso a largo plazo 1· IJ rncjorí:1 m<'ís irnportanre en
el control glucémico';. La renpia farmacológica para
perder peso puede también usarse en lus pacientes con
D1vl2, pero todavía carecemos de datos suficienres p:1-
ra poder emitir recomendaciones al respecto.
80 ... La Diabetes Mellitus en la Práctica Clínica
Aspectos útiles sobre la automonitorización de la
glucemia
Cuando prescribimos la automonitorización de la
glucemia, debemos asegurarnos de que el paciente re-
cibe la instrucción necesaria en la visita inicial y que
evaluamos en las visitas de seguimiento, su habilidad
en la técnica y su capacidad para procesar los datos y
ajustar la pauta de administración de insulina según
los resultados de glucemia obtenidos.
Los pacientes que usan inyecciones múltiples de in-
sulina o terapia con bomba de insulina, deben realizar
automonitorización 3 o más veces al día. Aquellos que
utilizan un menor número de inyecciones de insulina,
terapias sin insulina, o terapia nutricional exclusiva-
mente, la automonitorización es útil para conseguir los
objetivos glucémicos y para conseguir los objetivos de
glucemias pre- y posprandiales.
El control continuo de la glucosa puede ser una he-
rramienta adicional a la automonitorización de la glu-
cosa en determinados pacientes con DMl, sobre todo,
en aquellos que sufren hipoglucemias inadvertidas.
¿Qué objetivos glucémicos debemos plantearnos?
El control glucémico estricto con la intención de
obtener una disminución de la HbAlc hasta valores
de 7% ha demostrado una reducción de las compli-
caciones microvasculares y neuropáticas de la diabe-
tes y, posiblemente, de la enfermedad macrovascular.
El descenso de sólo un punto de la HbAlc (0,9%) re-
duce el riesgo de eventos microvasculares en un 25%
y el riesgo de infarto de miocardio en un 16 % '· 15 • Por
esto, el objetivo de HbAlc en los adultos es, en gene-
ral, < 7%. Los estudios epidemiológicos sugieren un
mayor beneficio al reducir la HbAlc desde el 7% al
rango normal. Así, el objetivo en determinados pa-
cientes debe ser acercar los valores de HbAlc lo más
posible al normal (< 6%) sin ocasionar hipogluce-
mias significativas.
Podemos proponernos objetivos de HbAlc menos
estrictos en pacientes con historia de hipoglucemias
sgraves, pacientes con expectativa de vida limitada,
niños, individuos con comorbilidades y aquellos con
diabetes de larga evolución y complicaciones m1cro-
vasculares mínimas o estables.
Utilidad de la hemoglobina glicosilada (HbA le)
La determinación de HbArc nos permite tomar de-
cisiones temporales en el tratamiento de la DM. La he-
moglobina glicosilada debe determinarse, al menos, 2
veces al año en los pacientes que están consiguiendo
sus objetivos glucémicos. Además, es útil para confir-
mar que las normoglucemias que el paciente obtiene,
se mantienen durante la mayor parte del día. Los pa-
cientes que han cambiado su tratamiento o que no es-
tán consiguiendo sus objetivos glucémicos, deben de-
terminar la HbAlc de forma trimestral.
¿Que información debemos proporcionar sobre hipo-
glucemia?
El tratamiento de elección en los pacientes con hi-
poglucemia (conscientes) es la administración oral de
15-20 g de glucosa. Si a los 15 minutos después del
tratamiento persiste la hipoglucemia en la automoni-
torización de la glucemia, se debe repetir el tratamien-
to. Cuando los valores de glucemia vuelven a la
normalidad, el paciente debe tomarse una comida o un
snack para evitar las recurrencias.
Se debe prescribir glucagón en todos los pacientes
con riesgo de hipoglucemias graves y se debe instruir
en su administración a los cuidadores o familiares
(los profesionales sanitarios no deben ser los únicos
capaces de administrarlo). La administración intra-
muscular de glucagón queda reservada para el trata-
miento de hipoglucemia en pacientes que han
perdido la consciencia o que son incapaces de ingerir
la glucosa oral.
A los pacientes con hipoglucemias inadvertidas o 1
o más episodios de hipoglucemias graves, deben acon-
sejar elevar sus objetivos glucémicos. De esta forma re-
vertirá parcialmente la inadvertencia a la hipoglucemia y
se reducirán los riesgos de futuros episodios.
EVALUACIÓN DE LA POSIBILIDAD DE COMPLI-
CACIONES MICRO Y MACROVASCULARES
Evaluación de la ncfropatía
Para reducir el riesgo o enlentecer la progres1on
de la nefropatía, debemos optimizar el control glucé-
mico y de la presión arterial. Se debe realizar una de-
terminación de la excreción urinaria de albúmina a
nivel basal y, posteriormente, de forma anual, en los
pacientes con DMl (con una duración de más de 5
años) y en todos los DM2 en el momento del diag-
nóstico. De la misma forma, se debe medir la creati-
nina sérica al menos una vez al año en todos los
adultos con DM. La creatinina sérica debe usarse pa-
ra estimar el filtrado glomerular (FG) y estratificar la
enfermedad renal crónica.
En el tratamiento de un paciente con micro o ma-
croalbuminuria pueden usarse tanto fármacos inhibi-
dores de la enzima conversora de angiotensina (IECA)
como antagonistas del receptor de angiotensina II
(ARA-II). Mientras no haya estudios clínicos compa-
rativos adecuados entre IECA y ARA-U, la experiencia
clínica muestra que los IECA retrasan la progresión de
la nefropatía en los pacientes con DMl, hipertensión
y algún grado de albuminuria'·'.
 Actitud ante ei debut de una diabetes meiiitus. Perspectiva genera! de! tratamiento
Tanto los IECA como los ARA-U han demostrado
retrasar la progresión ele la microalbuminuria en los
pacientes con DM2, hipertensión y microalbuminuria.
Los ARA-II, por otro lado, parecen cnlentecer la pro-
gresión ele la ncfropatía en los pacientes con DM2, hi-
pertensión, macroalbuminuria e insuficiencia renal
(crcatinina sérica > 1,5 mg/dl).
La reducción de b ingcstél proteica en Jo, p;icientcs
con di~1hetl'S tanH} csradio~ 1níci3lc>: de: cnfc,rn1ed~1(l re-
igLLtÍn1cnt-c el co11rroi L1 l'>.cTL'Ci(,)J1
ruri,1 de alhtímiiLl p,ua comruL1r umo L1 rcspucs1 ,¡[
trc1umicnro cornu Li dl: h cnfl:rmcdad. Se
cklx· remitir al <1 un ndn1iogu c·u,rndo h,H. in
C(:TtidumhrL· en b vnfrnm·chd rv11;1I iscdi111e11to urina
río patol<igico, é1l!Sc1ici,1 ck rerino¡•;HÍé1. r;ipido
detnioro de h F(;i, llLllll'JO complicado o cnfcrrne<Lid
ITl1él I '.\ 1 ;111/.<llb.
La optimización del control glucémico y de la pre-
sión arterial también contribuye a reducir el riesgo o
enlentcccr la progresión de la retinopatía. Se recomien-
da la revisión por un oftalmólogo a adultos y adoles-
centes con DMl, dentro de los 5 primeros años del
diagnóstico de la diabetes. Los pacientes con DM2 de-
ben ser examinados por un oftalmólogo al poco tiem-
po del diagnóstico de la clia betes:
Los pacientes con Divl 1 y DiV12 deben repetir
anualmente las exploraciones oftalmológicas. Se pue-
den considerar las exploraciones cada 2-3 ail.os tras
uno o más exámenes de fondo de ojo normales. Se nc-
ccsita1«1nexploraciones rn<ÍS frecuentemente, si la rcri-
nopatía está en progresión.
Las mujeres con diabercs que quieran
embarazadas o que estén cm b<ira1.adas deben some-
terse a evaluación de fondo de ojo \' debe inform5r-
seles sobre el riesgo de desarrollo progresión de b
rctinopa tía día hética d u nnrc el emb,1 rc11.o. El examen
ocular debe hacerse en el primer trimestre cnn un e'-
trecho seguimiento duranrc la v hasta un
ar1o tras el parto.
Los pacientes con cualquier grado de edema lllélUI
br, retinopatía diahétic1 grave no prolifer,llÍ\ <1 o cu,11-
quier grado de rctinopatí;1 diah6tica prnlifrratiYa han
de remitirse a un oftalmólogo experimentado en el lll<l-
nejo v tratamiento de la rctinoparía Llicihética.
La terapia de fotocoagulación con L1scr est<Í indica-
da para reducir el riesgo de pérdida de \'iSil'in en los pa-
,,. 81
cientes con alto riesgo de retinopatía diabética prolifc-
rativa, edema macular clínicamente significativo y en
algunos casos de retinopatía diabética grave no proli-
ferativa. La presencia de retinopatía no es una con-
traindicación para el tratamiento cardioprotector con
aspirina, ya que este tratamiento no aumenta el nesgo
'
(]e retiniana.
uri
\.LH.·lo 1.1v L>.-.; ¡1tl."~. L-., il\,"(c'\;1r11L
d(')log()~ ,1 ;lCJUl'l!o:-i p~1c1cn1T~ C<>il poiin rnpJ
,jrné'rrica di,ul.
SL' <kiK IL1C\:r una\'\ alu,1c1,'n1 de los signo'\ Si-!lt<1-
11L1s d\' ilL'llrn¡•;HÍ;1 é1l!to11,ímic;1 l·n c-i rnornnno del
lllStiul ck !,1 D\12 \ .~ aiios dcs¡H1L·, del di,1gll<'is
t1co \k L1 !J\l 1. Se n·co111iL·1llb <·i uso de nwdicacio1¡
J'é1Ll ,¡¡l\ 1,ir los sint1lllLlS cs¡wcíticos dv h polinvurn¡>;1
ti;1 sirnc'tric,1 d1,ul porque mc·jor,111 !;1 c;ilidad de \Ích
del paciente''.
Evaluación de la enfermedad coronaria
En un paciente asintomático se deben evaluar los
factores de riesgo para estratificar a los pacientes se-
gún el riesgo a 1O años y, en consecuencia, tratar los
factores ele riesgo adecuadamente.
En los pacientes con enfermedad cardiovascular co-
nocida, los IECA, la aspirina, y la terapia con estatinas
(si no está contraindicada) deben recetarse para redu-
cir el riesgo de eventos cardiovasculares. En los pa-
cientes que han tenido un infarto de miocardio
prc\·iarncntc, se deben añadir ,f:1-bloqucantcs (si no es-
tún contraindicados) para reducir la mortalidad.
Se recomendará el uso de IECi\, aspirina y trata-
miento con cstatinas para reducir el riesgo de eventos
en los pacientes ele más ele 40 ai1os
sm otro:, factores de riesgo cardiovascular
sión, historia familiar, dislipemia, rnicroalbuminuri,1,
ncuropatía cardíaca autonómica o fumadores).
En los paciemcs con insuficienci~1 cardíaca conges-
riv;1 trc1uch, la rnctformina \'las tiazolidineclionas cs-
t«Ín cornraindicadas.
Siguirndo una estrategia de prevención secundaria,
en pacirntes diabéticos con historia de enfermedad
cardio\·ascular se recomienda et tratamiento con aspi-
r111a 5- J 62 mg/día ). Se debe utilizar el tratamiento
con aspirina como una estrategia de prevención prima-
ria en aquellos pacientes con Di'vl l o Div12 con airo
82 •u La Diabetes Mellitus en la Práctica Clínica
riesgo cardiovascular, incluidos los pacientes mayores
de 40 años o que tienen más factores de riesgo (histo-
ria familiar de enfermedad cardiovascular, hiperten-
sión, fumadores, dislipemia o albuminuria). No se
recomienda la terapia con aspirina en pacientes meno-
res de 30 años porque no hay evidencia de que sea be-
neficiosa, y está contraindicada en los pacientes
menores de 21 años por el riesgo de síndrome de Re-
ye. La terapia combinada de aspirina con otro antia-
gregante plaquetario, como el clopidrogel, debe usarse
en los pacientes con enfermedad cardiovascular grave
y progresiva.
El uso de otros antiagregantes puede ser una alter-
nativa razonable cuando hay un riesgo elevado de
alergia a la aspirina, una tendencia al sangrado, en pa-
cientes tratados con anticoagulantes, con sangrado
gastrointestinal reciente o con enfermedad hepática
clínicamente activa.
REDUCCIÓN DE LOS FACTORES DE RIESGO
CARDIOVASCULAR
Evaluación de la presión arterial
La presión arterial debe medirse en cada consulta
médica. Los pacientes que muestren una presión arte-
rial sistólica 130 mm Hg o diastólica 80 mm Hg deben
ser reevaluados en una visita posterior. Se debe docu-
mentar una segunda medición de presión arterial sistó-
lica 130 mmHg o de presión arterial diastólica 80 mm
Hg antes de confirmar el diagnóstico de hipertensión
arterial1 · 2• 8 •
El objetivo en pacientes con diabetes es que tengan
una presión arterial sistólica < 130 mm Hg y que la
tensión arterial diastólica sea < 80 mm Hg.
El tratamiento de una presión arterial sistólica de
130-139 mm Hg o una presión arterial diastólica de
80-89 mm Hg en pacientes diabéticos puede incluir te-
rapia de modificación de los estilos de vida exclusiva-
mente durante un máximo de 3 meses y, después, si los
objetivos no se consiguen, se debe añadir tratamiento
farmacológico.
Los pacientes con hipertensión más grave (presión
arterial sistólica 140 o presión arterial diastólica 90
mmHg) en el momento del diagnóstico o en el segui-
miento deben recibir tratamiento farmacológico además
de la terapia de modificación de los estilos de vida.
El tratamiento farmacológico de los pacientes con
diabetes e hipertensión debe realizarse con un IECA o
ARA-U. Si una clase no se tolera, debe considerase el
iniciar tratamiento con la otra. Para conseguir los ob-
jetivos de presión arterial, debe añadirse un diurético
tiazídico en pacientes con un FG de 50 ml/min. y un
diurético de asa en aquellos con FG < 50 ml/min. Si se
utilizan IECA, ARA-U o diuréticos, la función renal y
los niveles de potasio sérico deben controlarse. Gene-
ralmente, se necesita una terapia con múltiples fárma-
cos (2 o más agentes a dosis máximas) para conseguir
los objetivos señalados de presión arterial1· 3 •
Cese del hábito tabáquico
Se debe aconsejar a todos los pacientes que dejen
de fumar. Se debe facilitar la entrada en programas de
deshabituación al tabaco. Este aspecto debe ser reeva-
luado en cada visita.
Evaluación de la dislipemia
Se ha de determinar el perfil lipídico en ayunas de
forma anual. En la mayoría de los pacientes adultos.
En los adultos con niveles bajos de lípidos (colesterol
LDL < 100 mg/dl, colesterol HDL > 50 mg/dl y trigli-
céridos < 150 mg/dl), el perfil lipídico puede evaluarse
cada 2 años.
Las recomendaciones terapéuticas incluyen modifi-
caciones del estilo de vida, disminución de la ingesta
de grasas saturadas, grasas trans e ingesta de coleste-
rol. La pérdida de peso (si está indicada) y el aumento
de la actividad física deben recomendarse para mejo-
rar el perfil lipídico en los pacientes con diabetes. El
tratamiento con estatinas debe añadirse a los cambios
en los estilos de vida en los pacientes diabéticos con
enfermedad cardiovascular manifiesta o en pacientes
sin enfermedad cardiovascular mayores de 40 años
con uno o más factores de riesgo cardiovascular 1• 2 ).
En los pacientes con menos riesgo que los mencio-
nados anteriormente (por ejemplo, en menores de 40
años y sin enfermedad cardiovascular manifiesta), la
terapia con estatinas debe considerarse junto a los
cambios en los estilos de vida, si el colesterol LDL >
100 mg/dl o si presenta con múltiples factores de ries-
go cardiovascular. En los pacientes sin enfermedad
cardiovascular manifiesta, el objetivo primario es un
colesterol LDL < 100 mg/dl mientras que en los pa-
cientes con enfermedad cardiovascular manifiesta, el
objetivo es de un colesterol LDL < 70 mg/dl, utilizan-
do dosis altas de estatinas.
Son deseables niveles de triglicéridos < 150 mg/dl y
los niveles de colesterol HDL > 40 mg/dl en los hom-
bres y > 50 mg/dl en las mujeres, aunque la mejor es-
trategia es actuar sobre el colesterol LDL mediante el
tratamiento con estatinas. En ocasiones es necesario
terapia combinada de estatinas y otros compuestos
(ezetimiba, fibratos, acido nicotínico e inhibidores de
la absorción del colesterol) para alcanzar los objetivos
lipídicos.
CUIDADO DE LOS PIES
En todos los pacientes con diabetes se debe llevar a
cabo un examen anual de los pies para identificar
 Actitud ante el debut de una diabetes mellitus. Perspectiva general del tratamiento 83

factores de riesgo predictivos de úlceras y amputacio-
nes. El examen de los pies debe realizarse en la prime-
ra visita y debe incluir evaluación con monofilamento,
diapasón, palpación de pulsos y examen visual.
Se debe educar a todos los pacientes diabéticos en
el autocuidado de los píes. La evaluación inicial para
dnerminar a de cnfermrcdad arterial períféri-
c:1 dclx claudíctci(m ;
mu:~rro ín-
cientes que tienen menos sensibilidad y anomalías es-
tructurales o que tienen una historia de complicaciones
en miembros inferiores. Los pacientes con claudica-
ción significativa o índice tobillo-brazo patológico se
deben remitir para una evaluación vascular y se debe
considerar la instauración de ejercicio, medicaciones
\·/o opciones quirúrgicas.
\(

RL'Sllllll'll de l:is Ínrl'nTncioncs p:1rc1 disrniuuir Li como monoflTJp1:i en con !)¡\ff2

Porcentaje esperado
J 1Htf\ cJH:ionl'...; de di\minución de
b l lbA le

!'ª"' 1: i11ici.1I

Estilos de vid:i pau disminuir el peso lla¡o coste, muchos

1-2 :vluchos fr:ic1sm en el prinwr a11o
y aumentar la :Kti,·idad bcncficios

No modifica el
Mctformina 1-2 Efectos adversos Gl, acidosis láctica rara
peso, baraca

Paso 2: terapia adicional

No límites en iJ do-
liweccioncs, necesidad de control, hipoglu-
Insulina 1,5-3,5 sis, barata, mejora
cerni:i, gan:incia de peso
el perfil lipídico

Sulfonilurcas 1-2 E\ar;1tas Cananci:1 de peso. hipoglucemia

Retrnción de fluidos. :iumeman el

\kior:rn el l'crfil de ICC, posible aumento de I:v!,
Ti,1zolidincdionas 0.5-1,4
lipídico disminución de !J\1, perfil lipídico
clc
Otros fármacos

0.5 O.S

!nyl'l.,'l_'Hlíh''>, dusis dl'

Pr~1rnllr1t1d:1 íU-1.11
tt.''i ch..'ctos ~td\'crsu:-- (;L puca l'.\:f'l'rH:1h:L.l
84 • •• ,. La Diabetes Mellitus en la Práctica Clínica
años, previamente inmunizados cuando tenían menos
de 65 años si la vacuna se administró hace más de 5
años. Las otras indicaciones para repetir la vacunación
son: síndrome nefrótico, enfermedad renal crónica e
inmunodeficiencias (ejemplo: estatus postras plante) 1 •
CONCLUSIONES
Ante el debut de la DM es importante que tanto el
paciente como el equipo de profesionales responsables
de su tratamiento tengan claros los objetivos glucémi-
cos de presión arterial y lípidos que debemos obtener.
Los pacientes diabéticos debe recibir educación diabe-
tológica cuando se diagnostica su diabetes y este apo-
yo educacional deben ser parte integral del programa
de tratamiento de su enfermedad. Es importante eva-
luar la posibilidad de complicaciones micro y macro-
vasculares, como retinopatía, nefropatía, neuropatía y
enfermedad coronaria. Es nuestra labor poner en mar-
cha un plan de tratamiento adecuado para tratar de
conseguir los objetivos planteados y no debemos de-
morar el tránsito de un escalón terapéutico a otro. Es-
te plan será un programa interdisciplinar que aporte
apoyo psicológico, nutricional y farmacológico. Es
fundamental que tanto el médico como su equipo pro-
porcionen la asistencia y formación necesaria para ha-
cer frente a esta nueva situación, lo que facilitará una
buena adherencia del paciente al tratamiento.
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in type 1 diabetes mellitus. N Engl J Med, 2003;
348:2294-303.

El rra tamiento nutricioncil (T'.\) l'S un corn poneme
fundamental del tratamiento imegral de b diabctcs
rncllirus (D\1), de tal manera que los p~1cw11tc:-, duh0·
ticos deberían recibir un tratarn1enro nurriuon<1l 111di·
vidualizado. Los objetivm que se dclwrían ,1lcamar
con el TN son' (Tabb 1):
" Alcanzar y mantener los controles metabólicos
recomendados, incluyendo niveles adecuados
de glucemia, HbA1c, lípidos, presión arterial y
peso corporal.
" Prevenir y tratar las complicaciones y comorbi-
lidades crónicas de la DM, modificando la in-
gesta de nutrientes y el estilo ele vida de manera
adecuada para prevenir y 'tratar la obesidad, so-
bre todo, de predominio abdominal/visceral, la
hipertensión arterial, la dislipemia, la enferme-
dad cardiovascular y la nefropatía.
" Ivlejoras de salud general, promoviendo unJ
elección de alimentos saludables y recomendan-
do niveles adecuados de actividad física, es de-
cir, promoviendo en nuestro 5mbito la
denominada dieta mediterránea.
" Valorar las necesidades nutricionall's inchidua-
les, teniendo en cuenta aspectos personales y cul-
turales, y respetando siempre que sea posible los
deseos y preferencias del paciente, para que las
recomendaciones se mantengan a largo plazo.
Lograr los objetivos relacionados con la nutrici('m re-
quiere el esfuerzo de un equipo coordinado, qul' r;1m·
bién debe incluir al paciente diabético. Es muy
recomendable que exista un dietista u otro profesio-
nal experto que sea el que dé las normas y consejos
relacionados con la nutrición, dentro de todo el tra·
tamiento y educación de la diabetes. De tod,1s for-
mas, es necesario que todos los miembros del equipo
C()!HlZC1ll el tratamiento nutriciona\ \. Sl'aJ1 SO[IOrtC
del paciente diab,:tic·o l'll un momento dercrmi11;1do
de su ,~voluc·i(rn.
Fn estudios de imen-ención se ha demosrr;Hlu que
i<h progr<rnns que faciliun el c1rnhio en los estilos Lk
\·ida con disminución de la mgesta calórica y <1unwnto
en el nivel Lk acti\ id ad física, consiguen péTdidas de
peso moderadas y reducen claramente la incidencia de
diabetes en personas con riesgo.
Una vez establecida la DM, el seguimiento correc-
to de las recomendaciones nutricionales supone un pi-
lar básico en el tratamiento de la misma junto con la
actividad física y, en su caso, los fármacos.
El TN debe incluir una valoración nutricional para
conocer la ingesta alimentaria del paciente, su estado
metabólico, estilo de vida y capacidad para introducir
cambios en la misma, y su nivel de conocimiento sobre
nutrición. Para facilitar la adherencia del paciente, el
plan debería ser individualizado y tomando en consi-
deración aspectos culturales y de estilo de vida, así co-
mo consideraciones sobre su estatus económico.
Tabla 1. Recomendaciones nutricionales en la diabetes
mellitus. Objetivos a conseguir
• ;\cbntencr rú,·clcs de glucemia y
tro de rn~rgenes de norn1alid;:id
e A!c:.nzar y n1antencr un lípidico óptimo
e :'vl~nHcncr cífr<1s normaies de presión Jrterial
e ,-\se~ur;1r
un aporte cJlórico adecu¡tdo a cada circwi:-_iL1lll:Ía
(crecimiento. [Zl'SL1ción, q:jez, cte.) c,·itando la dcsntarición:
obesidad
0 Pn.'u.:nir y/o reducir la incidencia de con1plicacioncs
• Conseguir un buen estado general ,. buena calidad de ,·ida
• Todo ello Yalor<rndo las necesidades nutrícionalcs índíYídua·
les, teniendo en cucma aspectos personales y culturales. así
c·orno los deseos \ Lis preferencias de los pacÍentCS
-------------~·------- ·-------··,·-----·-·j
86 ... La Diabetes Mellitus en la Práctica Clínica

La "American Diabetes Association" (ADA) 2 y el LA DIETA EN LA PREVENCIÓN DE LA DIABETES

grupo de Nutrición y Diabetes (DNSG) de la "Europe-
an Association for the Study of Diabetes" (EASD) 3 han
publicado sus revisiones sobre las recomendaciones
nutricionales en DM basadas en el nivel de evidencia
científico disponible hasta la fecha. La información
aportada en este capítulo está basada fundamental-
mente en las publicaciones correspondientes de la
ADA en 2008 y la EASD en 2004. En cada apartado
hemos ido concretando las recomendaciones con su ni-
vel de evidencia correspondiente de cada una de estas
dos sociedades científicas, queriendo destacar que, en
algunos puntos, el análisis que ofrecen no es necesaria-
mente concordante entre sí.
En la Tabla 2 se recoge una síntesis de las recomen-
daciones nutricionales de ambas sociedades.
MELLITUS
La dieta desempeña un papel muy importante en la
prevención de la DM tipo 2. Los datos procedentes de
dos ensayos clínicos como el "Finnish Diabetes Pre-
vention Study" 4 y "Diabetes Prevention Program" 5
(DPP) demostraron el beneficio de la pérdida modera-
da de peso, en el contexto de cambios en el estilo de vi-
da, sobre la reducción del riesgo de desarrollar DM
tipo 2 en sujetos de alto riesgo. Estos dos estudios in-
cluían un grupo de intervención en el que se realizaban
modificaciones del estilo de vida que tenían como ob-
jetivo conseguir una pérdida moderada de peso (en
torno al 5-7% del peso corporal) y llevar a cabo una
actividad física regular (30 minutos diarios o un total

Tabla 2. Resumen de las recomendaciones nutricionales para la población diabética de las sociedades científicas inter-
nacionales ADA y EASD

ADA 2008 EASD 2004

Estados Unidos Europa 1

Peso Normopeso o pérdida 5-10 %

Actividad física 1' 1'

Proteínas 15-20 % ICT 10-20 % ICT

O, 7-0,9g/kg/día

Hidratos de carbono HC+GM 60-70% 45-60 %

HC+GM 60-70%
Bajo índice glucémico No Sí
Azúcar No lo restringe < 10 % ICT

Fibra 20-35 gramos/día 40 gramos/día

14 gramos/1.000 kcal 20 gramos/1.000 kcal

Grasa total (% de energía) Individualizar 25-35 % ICT

< 30% ICT en sobrepeso < 30% ICT en sobrepeso
Grasa saturada < 7% ICT < 10% ICT
Grasa poliinsaturada 10 % ICT $ 10%

Grasa monoinsaturada HC+GM 60-70% HC+GM 60-70%

10-20% ICT
Colesterol $ 200 mg/ día s 300 mg/ día

Ácidos grasos omega-3 Pescado Pescado y vegetales

<: 2 veces/semana <: 1 vez/semana
Ácidos grasos insaturados trans Consumo mínimo s 10%

Alcohol* 1 bebida/día (mujeres) 10 gramos/día (mujeres)

1-2 bebidas/día (hombres) 20 gramos/día (varones)
Sodio < 3 gramos/día < 6 gramos/día
Sodio 2-4 gramos/día Sodio 2-4 gramos/día
Hipertensión No alcohol Limitar alcohol
Reducir peso No fumar

Nefropatía Restringir proteínas Restringir proteínas

0,8g/kg/día O,Sg/kg/día

* La ADA considera que una bebida corresponde a 15 gramos de alcohol y la EASD a ¡O gramos.

ADA: American Diabetes Association HC: Hidratos de carbono

EASD: European Association for rhe Study of Diabetes GM: Grasas monoinsaturadas.
SED: Sociedad Española de Diabetes, ICT:ingesta calórica total

acumulado de 150 minutos semanales). En los dos es-
tudios, las modificaciones dietéticas en el grupo, inter-
vención consistían en una dieta baja en calorías y
grasa, con un consumo calórico de grasas inferior al
30% de las kilocalorías (kcal) totales.
Otros trabajos proporcionan evidencias positivas
en relación al papel del consumo de cereales ·
Y fibra rn b mejoría de la srnsihíliLLid a la insulilla 1
la de L1 D\1 J F
Fmrc ios suicrn' cun alt<i ric·'-''º de dcs:unJILir [)\ í
('~1:-: qtlL' h;tn dcn10'.'>tL1l.ln ser cfic1ccs en este con1c:'\rl1
consisten c11 t111;1 1·\:"d11cción 1 Lkl :1p(lrtc· callíric<>
di:Hio con cli~minución del consumo de gras:is
..\DA). Otros c:1111hios c·n b curnposición dv b dici-a cfo-
ri:1, como el cunsur110 de· fihr:i dicr0tic:1 ( J 4 gramos por
cada 1.000 kc:1l) v alimentos que contengan cereales in
regr:1l<::'s soll t:1111bi0n estr:Hegi:1s cfic:Kes p:11":1 111cjor:1r L1
semihilid:id :1 Li insulina (grado E, :\D.\).
LADlLl\
TES i'V1ELUTUS
En la actualidad, los datos disponibles indican que
el tratamiento nutricional en la diabetes puede reducir
la hemoglobina glicosilada (HbAlc) en torno al l % en
diabetes mellitus tipo 1 (DM l) de reciente diagnósti-
co, en un 2 % en D M 2 al inicio de la enfermedad y en
un 1º/,, en aquellos con Dj\1 2 con una evolución me-
dia de cuatro años 7 •
Los objetivos, según la posición oficial de la ADA
en 2008 2 , para el tratamiento nutricional en la diabe-
tes mellitus no se han modificado sustancialmente en
los últimos años, tal como recogemos en la Tabla 1 en
relación al año 2002, y, además de contribuir a alean·
zar y mantener las cifras de glucemia lo más cercanas
posible a la normalidad, deberá cumplir con los si-
guientes objetivos:
al Conrribuir al control metabólico global, in~:lui­
do el control lipídico v ck tensión arterial.
b) Prevenir o retrasar b tasa de desarrollo ck com-
plicaciones crónicas de la diabet<::'S modificando
la ingest;1 v el estilo de Yicla.
e) Acbptarse a Lis necesidades 1wtricior1alcs de ca-
da individuo, así como sus preferencias cultura-
ks v per~on:lles. El hecho de qu<::' las
recomendaciones diet0ticas estuvieran ;1cbpta-
das a los pacientes v J su estilo de vida fue un
componente fundamental en el grupo de tr:1tc1-
miento intensivo del Diabetes Control ami
Complication Tri:1l (DCCr)'.
La dieta er. t:l tratamiento de la diabetes mellitus 87
el) J\llantener el placer por la comida, eYitando res-
tricciones innecesarias y sólo limitando determi-
nados alimentos cuando esté apoyado por la
evidencia científica.
el En determinados grupos de edad (nii1os, adoles-
centes y ancianos) \. situaciones fisiológicas
(embarazo \. !act:mcu),
ulriciurui
:\,
. ' .
otro~ l1lJlTOi1 lllTJl'rl tl''\ ( l'~ lll'l'] L .1'->l
(01110 otras \·;1riJhk,~ intrÍ\cl..,-:1~ Y c:\rrin-..cc¿ts rcL1c1on:1-
lh' L"<lll l'i ¡)ropio ;ilirncrno \ i.1 íorn1:1 de· prc¡'1lr:lci<)1L
pucdvn rc·nn i11flt1c·;1L·i.1 c'ii ¡,;, 111n:kc; ck gim·c·1111;1 l'º'
pL111di:1 I '.
l.:1s pr111L·q1:ilcc; Ílll'llll"' ck 1!(.son I"' n:rc·:1k,, l:i'
legumbres, los tubérculos, las verdur11s, las honalrzas
y las frutas. Aunque los HC de la dieta incrementan la
glucemia posprandial son una fuente importantes de
energía, fibra, vitaminas hidrosolubles y minerales,
además de su contribución a la palatabilidad de los ali-
mentos. Por estos motivos, y porque no hay evidencia
a largo plazo del posible efecto beneficioso de las die-
tas bajas o muy bajas en FIC, no se recomiendan en la
diabetes las dietas de bajo contenido en HC. Las reco-
mendaciones en la ingesta de I-IC (45-60% de la ingcs-
ta energética total diaria) se sustentan a partir de los
límites establecidos para el consumo total de proteínas
y grasas 2 • Se debe contemplar, al menos, una untidad
superior a UO gramos diarios de HC que corresponde
al aporte dietéticu recomendado (RDA). Esta cantidad
est<Í basada en las necesidades diarias del consumo de
glucosa requeridas por el sistema ntTYioso central en
más del 98'X, de los indi\iduos el<::' Li pohL1cif'rn \:tna·.
Corno se h~i comenrado previ:mientc, la c.·;rnticbd
total de HC ingeridos rn c1d:1 comida c·s el
detem1inamc de b gltKcrn;a posprandial. ,\unquc b
ingcsr:i towl de HC de una comida es el rn:n-or predic.:-
tor de b glucemia posprandial, c.:ontinCra siendo un
área de debate la importancia relativa que pueden te-
ner en 0sra tanto el tipo cumo la fuente de los HC. En
!as últimas dos d0cadas se ha intentado definir y cHe-
gorizar el contenidu de carhohidr:1ros de las L·omidas
88 eo• La Diabetes Mellitus en la Práctica Clínica

basándose en su respuesta glucémica. En este sentido se
han investigado dos métodos (índice glucémico y carga
glucémica) como herramientas potenciales útiles para la
planificación de las comidas y/o la valoración del riesgo
de la enfermedad asociado con la ingesta de HCº.
El índice glucémico es una medida del cambio en la
glucemia tras la ingestión de alimentos que contienen
HC. Se trata de un índice que compara el incremento
en la glucemia (sobre el nivel basal) que se observa en
las dos horas siguientes a la ingestión de una cantidad
de HC en una comida individual. Este valor se compa-
ra con la respuesta a cantidades equivalentes de HC de
alimentos de referencia, que suelen ser el pan blanco o
la glucosa. La clasificación del índice glucémico de los
alimentos se desarrolló como guía de selección entre
los mismos, siendo un ranking de alimentos ricos en
HC de acuerdo con sus efectos sobre los niveles de glu-
cemia posprandial. Aunque el índice glucémico aporta
esta información, no tiene en cuenta el efecto que tie-
ne sobre la glucemia ese alimento cuando se consume
en cantidades habituales en una comi<la. Para subsa-
nar este problema, y con r.I fin de mejorar la posibi-
lidad de predecir la respuesta glucémica con una
cfo~t:-i clrtrrmin:-icl1, surge el concepto de carga glucé
mica. La carga glucémica se obtiene del cálculo de la
cantidad de HC de una comida multiplicada por el
índice glucémico, aproximándose mejor al verdadero
efecto esperado sobre la glucemia de diferentes racio-
nes de alimentos ricos en carbohidratos 11 • Existen lis-
tas publicadas de alimentos con sus correspondientes
índices y cargas glucémicas basados en estudios de
población sana y diabéticos 12 • En la Tabla 3 se dan al-
gunos ejemplos.
Un metaanálisis 13 de ensayos clínicos que examina
la eficacia de las dietas de bajo índice glucémico en pa-
cientes diabéticos ha demostrado que éstas disminuyen
la hemoglobina glicosilada con un descenso medio de
0,43-0,27% comparadas con aquellas de alto índice
glucémico. Sin embargo, esto no ha sido confirmado
en todos los estudios. Además, la variabilidad de la
respuesta glucémica (inter e intrasujeto) de los alimen-
tos con contenidos específicos de carbohidratos supo-
ne una limitación en la uso generalizado del índice y la
carga glucémica como estrategia dietética en el control
glucémico.
Control de los hidratos de carbono: recuento de hi-
dratos de carbono, planes de alimentación por racio-
nes y estimaciones basadas en la experiencia
En el tratamiento de la diabetes es imprescindible
ajustar la insulina o la dosis de secretagogos al con-
tenido de HC de las comidas. Aunque la educación
no fue una variable controlada en el Diabetes Con-
trol and C:omplieations Tria! (DCCT) se comprobó
que los sistemas más efectivos para la individualiza-
ción del plan de alimeHlaciú11 y apreudizaje dierérico
fueron el cálculo de HC y los planes de alimentación
por raciones 8• 14 •
Para adecuar el tratamiento al contenido de carbo-
hidratos se han desarrollado varios métodos:
1. Recuento de carbohidratos:
A partir de 1994, la ADA aconsejó el recuento
de HC como la mejor técnica para el control
glucémico. Con el fin de estabilizar la cantidad
de HC ingeridos, así como de asegurar que estos

Tabla 3. Índice glucémico y carga glucémica de algunos alimentos comunes

IG ÍG Tamaño de la HCpor
Alimento Carga glucémica
(glucosa =100) (pan blanco=lOO) ración (g) ración (g)
Arroz blanco 69 :!: 7 99 150 53 36
21
Patatas fritas
Refrescos azucarados
54
68
:!:

:!:
3
6
77
97
:!: 4 50
250 mi
,,11
_.)

Pizza de queso 60 86 :!: 5 100 27 16

Pasta italiana (espaguetis) 42 :!: 3 60 :!: 4 180 47 20
Plátano 52 :!: 4 74 :!: 5 120 24 12
Zumo de naranja 52 :!: 3 74 :!: 4 250 mi 23 12
Guisantes 29 :!: 9 40 ± 12 150 30 9
Pan integral 67 95 15 30 20 13
,,
:!:

Cereales de desayuno integrales 42 :!: 5 60 :!: 7 30 _.) 9

Lentejas 30 :!: 4 42 :!: 6 150 17 5
,
Leche entera 27 :t4 38 :!: 6 250 mi 12 .)

Adaptado de Foster-Powell K, Holt HA, Brand-Miller JC".

IG: Índice glucérnico.

 La dieta en el tratamiento de la diabetes mellitus 0$ 89

nutrientes aportaban un determinado porcentaje

Tabla 4. Principales recomendaciones sobre hidratos de
del valor calórico total, se desarrollaron y divul- carbono en diabéticos
garon las tablas de raciones de HC, considerando
una ración la cantidad en gramos de un alimento • En general, en los diabéticos se aconseja que para el manteni-
en crudo que contiene 1O g de carbohidraros" . En miento de su salud tengan unos iúbitos dietéticos que inclu-
1·an HC de la fruta. 1-egetales. cereales integrales.
comparación con otros métodos tradicionales, la
y leche con bajo c~nr;¡1ido ;n gL1sas \gr<;do B~
técnica del recuento de HC es precisa, más flexi- :\D.\'
y debe conducir a un mejor control
co' . Una vez aprendicb la form:1 de c1lcubr h
cantidad de HC. c:I

~1cru~d1da1,_L L1 in;1\ t

l)\1 l n~uht.:n rra1-~l!l11c·11tn

dt.' Jl1\Lll111;J o ">1Sfl'l11J'.'I d1_, ll1Úl'1!í,)i1 x__·lJlll.ilHLl 11:

sulin:L Fn esto\ p:Kll'lltes, Li flexih;l1,Ltd

consumo de HC Sl' comicm: en uno ,k loo aspee
tos m<'ís importantes de b liberalizacion de h dic- pr;11ci¡-i:1lml'mc en hortali
ta. Tras el adiestramiento en el c:ílculo de racionec, cereales v que :t la
de HC y el establecimiento de la proporci(rn de in- ci<Ín general, a los pacientes diabéticos Sl'. ks debe·
sulina por ración de HC par:i l·ada i11gcsL1, lus pa- rL'COll1L'rHbr c·I consumo ck :1liml'11tos ricos en
cientes pueden realizar 1·:iriaciones en Li c1mid:1d con un :1ponc cliario de 20-3S gramos <1 14 gramos

de HC: que van a c011sumir'. por 1.00() kcil (grado B, i\D/\l, idealmente m:1s ck
Planes de alimentación por r:iciones. Sisrcnus 40 g d1:1rios o 20 g/l ,00() kcal/día (grado:\, F1\SDl.
de intercambio dl' racione:;: b hasl' dl' los pLincs !fav d:ttos que suginl'n LJllC el consumo ck dictas con
de alimcntaci<'in por r:1cio1ws consistL' l'll h cL1- un altu contenido en fibrJ (SO gramos diarios) redu-
sificación de los alimentos en seis grupos en ce las cifras de glucemia en la DJ\1 tipo 1, la hiperi11-
función del nutriente principal que contengan: sulinemia y la lipemia en DM2, aunque no existe
leche, farináceos, frutas, verduras, alimentos ninguna evidencia fuerte para recomendarlo'. En to-
proteicos y grasas. A cada grupo se le identifica do caso hemos de comentar que una de las medidas
y agrupa por cantidades equivalentes de su prin- más difíciles de llevar a la práctica es alcanzar estas
cipal nutriente: HC, proteínas o grasas. Este sis- altas cantidades de fibra alimentaría.
tema genera unas listas de intercambios
equivalentes de alimentos"'. Ed11lcora11tcs
3. I:stin1aciones de recuento basadas en Ja experien-
cia: Los pacientes adiestrados en el recuento de Los datos procedentes de estudios clínicos han de-
raciones de HC y los planes de alimentación por mostrado que el consumo de sacarosa no incrementa
raciones automatizan el cálculo v lo introducen la glucemia más que la ingesta de una cantidad isoca-
de manera habitual en su dicta, 'modificando el lórica de almidón. La inge.sta de sacarosa y de alimen-
tratamiento en función de la ingesta. tos con contenido en sacarosa en diabéticos no tiene
Hasta la fecha, los estudios no han demostrado que ser necesariamente restringida siempre que se con-
la superioridad de ninguno de estos métodos de temple en el total de los hidratos de carbono consumi-
relación entre la ingcsta de HC v la respuesta dos para el cálculo de las unidades de insulina (grado
glucémica respecto a los otros, aunque hav da- ADA). Al igual que en la población generaL el con-
tos que avalan positivamente d papel de la libe- sumo de azúcares libres no debe exceder el l 0'/;, del
ralización de la dicta en ck1hetes mellitus con total de energía diaria (grado A, EASD).
ajustes insulínicos en funcic'Jn de la dieta'·.

Respecto a los !·-IC: en la dicta de los diabéticos, las

recomendaciones principales son las reflejadas l'll la Lo~ edulcorantes artificiales se di\·iden en calóricos
Tabla 4. 1· no calóricos. Dentro del grupo de los calóricos se en-
cuentran la fructosa, el jarabe de maíz, b dextrosa \.
Fibra los polialcoholcs (sorbitol, manito! y xÚitol). La fru~­
tosa produce un incremento inferior de la glucemia
La fibra es en su mavor parte un hidrato de cubo- posprandial cuando se sustituye por sacarosa. Sin cm·
no complejo, por lo general, no absorbible. que se en- bargo, :ilgunos estudios demuestran que la ingesta en
90 .. ,. La Diabetes Mellitus en la Práctica Clínica
dosis elevadas puede tener un efecto negativo sobre el
perfil lipídico. Entre los edulcorantes no calóricos se
encuentran: la sacarina, el aspartamo, el acesulfamo
potásico y la sucralosa 1• 18 • Los azúcares alcohólicos y
los edulcorantes no nutritivos son seguros cuando se
consumen en los niveles establecidos por la FDA (gra-
do A, ADA).
La grasa en la dieta y la diabetes
Contenido total de grasa
Las recomendaciones respecto al consumo de grasa
en la población diabética se basan fundamentalmente
y se extrapolan de estudios epidemiológicos y contro-
lados realizados en la población no diabética. La reco-
mendación actual sobre la ingesta total de grasa dice
que no debe exceder el 35% de la energía total en su-
jetos en normopeso (grado C, EASD).
Ácidos grasos saturados y colesterol
El objetivo principal en relación con la ingesta de
grasas en los diabéticos es disminuir el consumo de
grasas saturadas y de colesterol. El contenido de gra-
sas saturadas se debe reducir a menos del 7% (grado
A, ADA) o del 10% (grado A, EASD) del contenido
calórico total. En individuos con diabetes se debe limi-
tar el consumo de colesterol a menos de 200 mg dia-
rios (grado E, ADA) o 300 mg diarios según la EASD
(grado A), con mayor restricción si es necesario.
Ácidos grasos monoinsaturados
La sustitución de ácidos grasos saturados por mo-
noinsaturados ha demostrado tener un efecto benefi-
cioso sobre el perfil lipídico y sobre la sensibilidad a la
insulina, mejorando la tolerancia a la glucosa 19 • Exis-
ten algunos trabajos comparando dietas isocalóricas
con dietas bajas en ácidos grasos saturados con alto
contenido en grasas monoinsaturadas frente a dietas
con alto contenido en carbohidratos, observándose re-
ducciones equivalentes en el colesterol LDL. Las dietas
con alto contenido en HC (aproximadamente el 55%
del total de la energía en forma de HC) incrementan la
glucemia posprandial, la insulinemia y los triglicéridos
cuando se comparan con a aquellas con alto conteni-
do en monoinsaturados. Sin embargo, las dietas ricas
en monoinsaturados no han demostrado mejorar la
glucemia basal ni reducir las cifras de hemoglobina gli-
cosilada. En otros estudios, cuando se reduce el consu-
mo calórico total diario, no se observa el efecto
adverso de las dietas ricas en HC sobre el metabolismo
hidrocarbonado. La ADA recomienda un consumo to-
tal diario con un 60- 70% de la energía procedente de
HC y grasas monoinsaturadas. El perfil metabólico
de cada individuo y la necesidad de perder peso serán
los principales determinantes de las recomendaciones.
Así, por ejemplo, se recomendará el consumo de HC
en caso de ser necesaria la pérdida de peso o de mo-
noinsaturados en pacientes con hipertrigliceridemia o
hiperglucemia posprandial1.
Los aceites ricos en ácidos grasos monoinsaturados
son útiles como fuente energética y dependiendo de las
preferencias individuales pueden proporcionar del 1 O
al 20% de la energía total (grado B, EASD).
A.ciclos grasos poliinsaturados
Las dietas con alto contenido en ácidos grasos po-
liinsaturados parecen tener efectos similares a los mo-
noinsaturados sobre el perfil lipídico 2 •
Ácidos grasos poliinsaturados omega-3 {lu-3}: Los
suplementos con ácidos grasos poliinsaturados de ca-
dena muy larga (suplementos con aceite de pescado, ri-
cos en w-3) han demostrado reducciones de los niveles
de triglicéridos en diabéticos tipo 2 hipertrigliceridé-
micos, aunque va asociado a un aumento discreto de
los niveles de LDL'. Además de esto, el consumo de
ácidos grasos lu-3 del pescado o procedentes de suple-
mentos ha demostrado reducir los eventos cardiovas-
culares adversos, pero la evidencia con el ácido
linolénico es aún escasa y poco concluyente. Las reco-
mendaciones americanas abogan por el consumo de
más de dos raciones de pescado semanal (con la excep-
ción de los preparados de pescado frito precocinados)
para proporcionar una cantidad suficiente de ácidos
grasos poliinsaturados w-3 (grado B, ADA).
Ácidos grasos poliinsaturados omega-6 (w-6): La
sustitución de ácidos grasos saturados por poliinsatu-
rados tiene un efecto beneficioso sobre la concentra-
ción de lípidos, la lipoproteína lipasa sérica y la
sensibilidad a la insulina 19 • La recomendación respecto
a que la ingesta de ácido linoleico en la población dia-
bética no exceda el 10% de la ingesta energética total
se debe a la posibilidad de que un consumo superior
pudiera incrementar el riesgo de peroxidación lipídica
en el organismo. Aunque no hay evidencias directas
que apoyen esta recomendación, la EASD sigue reco-
mendando que el consumo de ácidos grasos poliinsa-
turados no exceda el 10% de la ingesta calórica total
diaria (grado C, EASD).
Ácidos grasos insaturados trans
Los ácidos grasos insaturados trans, junto con las
grasas saturadas, son los principales determinantes die-
téticos del nivel de LDL plasmático. Un metaanalásis y
otros estudios controlados han confirmado el efecto ad-
verso de los ácidos grasos trans sobre el colesterol LDL,
el colesterol HDL, el tamaii.o de las partículas LDL y los

niveles de lipoproteína lipasa. En individuos no diabéti-
cos, la reducción del consumo de grasas saturadas, áci-
dos grasos insaturados trans y colesterol ha demostrado
reducir las cifras de colesterol total y LDL, sin verse afec-
tado la relación de colesterol LDL frente a HDF'.
El consumo de ácidos grasos insaturados trans de-
be ser llevado al mínimo p:ua los pacientes diabéticos
L i\D:-\l.
( ,() !1]
dentro de rnicl'Lt"l 1ni.\:c1s que
i\)f!JlJn durantí..' ;5c1do~ graso~~ ((
rol\ \'it:1inll1:1S uhlcs. En h r•obiacj(')!1
c11 diabt~riuis npo 2. el consumo de 2 gramos diarios
de cstcroleo y esu11oles reduce. aproximada-
rneme, un 10% el colesterol total y un 14'~;, !:is cifras
dl:' LDI.''. l\i h AD,\ 11i h EASD han incluido :1ún en-
tre sw, recomemhciones el consumo l'Specífico de csL1-
no lt:s/csrcrolL'S
Cantidad total de consumo /Jroteico
En los pacientes diabéticos sin evidencia de nefropa-
tía, la ingesta de proteínas debe proporcionar un 10-
20% del contenido calórico total de la dieta (grado B,
EASD), recomendándose por parte de la ADA (siempre
en ausencia de enfermedad renal) un consumo habitual
de proteínas del 15-20% del contenido calórico total,
puesto que no hay evidencia de que un aporte proteico
normal altere b función renal si ésta es normal (grado
E, ADA). Sin embargo, la mayoría de los adultos ingie-
ren un 50% más de las proteínas requeridas; no obstan-
te, en la población diabética una ingesta discretamente
hiperproteica los puede proteger de la malnutrición pro-
teica que puede ir asociada a un control glucémico su-
bóptimo, ya que, en esta situación, los requerimientos
proteicos son superiores a los correspondientes por
RDA (0,8-2 g/kg/día) pero no a los habituales".
J)rotehILis :· c1esarrollo u tlc ia
Diversos ensa\·os clínicos controlados han confir·
mado el beneficio de la restricción proteica en los pa-
cientes con D\1 tipo 1 con nefropatía establecida. En
un ensayo clínico de 82 pacientes diabéticos tipo J con
nefropatía establecida, la restricción proteica de 0,89
g/kg/día frente al consumo de 1 ,2 g/kg/día supuso una
reducción del riesgo de progresión a enfermedad renal
terminal y de muerte, tras ajustar por factores de ríes-
La dieta en el tratamiento de la diabetes mellitus ~· 91
go cardiovascular 22 • La EASD recomienda, en base a
estos ensayos clínicos, una reducción de la ingesta pro-
teica a 0,8 g/kg/día en DM1 con nefropatía estableci-
da (grado A, EASD). No se aconsejan restricciones
inferiores a 0,6 g/kg peso corporal porque pueden pro-
ducir a malnutrición.
En otras situaciones corno microalbuminuria en
JJ:vll o rnicroalbuminuria o establecida en
D:v12 sin insuficiencia renal no existe un c\idcncia
(> inferior~' U,8
la enfermedad ml:'jorar los
función renal como b tasa cll' cxcrl'ción urinari:1 de al-
hC1mina v b tasa de filtrado glomcrular, pm lo qul' "''
:iconsej:rn csL1s restricci01ws (grado B. ADA\.
En i11di\·idu<lS con D\12. la ingest~1 de prntcín:is pm'-
dc aumenrar h rl:'spul:'st:1 illsulínic:1 sin inuTml:'nr:u l:i
concentración de glucosa plasmática. Además de esto,
en algunos estudios se ha comprobado que el pico de
glucemia posprandial en respuesta a la ingesta de hidra-
tos de carbono aisladamente es similar al observado tras
ingerir HC asociados a proteínas, sugiriendo estos datos
que la adicción de proteínas a la ingesta de hidratos de
carbono no enlentece la absorción de éstos. En diabéti-
cos tipo 1, los resultados han sido similares: la combi-
nación de proteínas e hidratos de carbono en la dieta no
enlentece la respuesta glucémica posprandial. La recu-
peración a normoglucemia tras hipoglucemia no difiere
cuando se tratan las hipoglucemias con HC aisladamen-
te respecto a cuando se asocian HC a proteínas, por lo
que no previene las hipoglucemias tardías. Por estos
motivos, no se debe utilizar la ingesta de proteínas para
tratar la hipoglucemia agucb 111 prevenir su aparición
nocturna (grado A, ADA).
e!
Aunque existen publicaciones que sugieren
que un contenido proteico en la dieta de más del 20'};,
del contenido calórico total reduce la glucemia, la con-
centración de insulina y cl apetito, y aumenta la sacie-
dad, l'n general no se recomiendan las dictas
hiperproteicas como método de perder peso, puesto
que no se conoce el efecto potencial a largo plazo de
estas dictas sobre las complicaciones de b diabetes\' b
función renal (grado E, ADA).
92 ... La Diabetes Mellitus en la Práctica Clínica
El consumo de alcohol en la diabetes
El consumo moderado de alcohol se ha asociado
con la elevación de las cifras de HDL, reducción de los
estados procoagulantes y descenso de la lipoperoxida-
ción lipídica. En una revisión sistemática de 32 estu-
dios en pacientes diabéticos tipo 1 y tipo 2, el consumo
pequeño o moderado de alcohol (15-30 gramos dia-
rios) se asoció, frente al no consumo, con una inciden-
cia inferior de enfermedad cardiovascular. Esta
reducción en los eventos cardiovasculares no parece
estar relacionada con el incremento en las cifras de
HDL ni con el tipo de alcohol contenido en la bebida 23 •
Las recomendaciones de consumo de alcohol en los
diabéticos se basaron en las realizadas para la población
general, ya que no hay datos concluyentes acerca del
consumo máximo de alcohol en los diabéticos. Si el pa-
ciente diabético decide consumir alcohol, la ingesta dia-
ria debe estar limitada a un consumo moderado, lo que
corresponde a ingerir una bebida al día o menos en mu-
jeres y dos bebidas o menos en hombres, con un conte-
nido aproximado de 15 gramos de alcohol por bebida,
lo que equivale, aproximadamente, a 350 mi de cerve-
za, 150 mi de vino y 50 mi de bebidas destiladas (grado
E, ADA). La EASD establece el límite de consumo mo-
derado de alcohol en los diabéticos de 10 gramos dia-
rios en las mujeres y 20 gramos diarios en los hombres
(grado B, EASD).
El consumo de alcohol puede tener efectos hipo e
hiperglucemiantes en los diabéticos, dependiendo de la
cantidad de alcohol ingerida de forma aguda, su con-
sumo con o sin comida y el abuso de éste crónico o ex-
cesivo. En los diabéticos tipo 1 y tipo 2, el consumo de
cantidades moderadas de alcohol junto con alimentos
no tiene efecto sobre los niveles de glucosa o insulina
plasmáticos. Por este motivo, se debe aconsejar el con-
sumo de alcohol junto con comida para evitar el ries-
go de hipoglucemias en pacientes en tratamiento con
insulina o secretagogos (grado E, ADA; grado B,
EASD). El consumo excesivo de alcohol (más de 45
gramos diarios, equivalente a 3 o más bebidas diarias)
puede contribuir a un mal control metabólico y a ele-
var las cifras de presión arterial.
En las siguientes circunstancias hay que recomen-
dar la limitación del consumo de alcohol: sobrepeso,
hipertensos e hipertrigliceridémicos. La abstención to-
tal se recomienda durante la gestación, si existe ante-
cedente de pancreatitis o abuso de alcohol,
hepatopatía, neuropatía avanzada y disfunción eréctil
(grado C, EASD ).
Micronutrientes en el manejo de la diabetes
Las recomendaciones nutricionales de micronu-
trientes para los adultos, adolescentes y niños con
diabetes tipo 1 o 2 y en mujeres diabéticas durante el
embarazo y la lactancia son similares a las de la pobla-
ción no diabética. No existe una evidencia clara del
beneficio de la suplementación de vitaminas y minera-
les en los diabéticos, en ausencia de deficiencias, com-
parados con la población general (grado A, ADA). En
los pacientes diabéticos se recomienda el consumo dia-
rio de vegetales y frutas, qtle son fuentes de vitaminas
y nutrientes con propiedades antioxidantes (tocofero-
les, carotenoides, vitamina c, polifenoles, etc.), ele-
mentos traza y otras vitaminas (grado C, EASD). La
ingesta regular de pan integral, cereales y pescados
grasos facilitará la ingesta recomendada del resto de
vitaminas hidro y liposolubles (grado C, EASDJ.
La diabetes tipo 1 y tipo 2 asocian un estado proo-
xidante y proinflamatorio. El estrés oxidativo (EO) se
ha implicado en la patogénesis de las complicaciones
micro y macrovasculares de la diabetes, y se conside-
ra, en la actualidad como el elemento iniciador y ace-
lerador común en el desarrollo de la enfermedad micro
y macrovascular 24 • Teniendo en cuenta el papel funda-
mental del EO, se ha especulado sobre el beneficio po-
tencial que podría tener el uso de antioxidantes en la
prevención de las complicaciones de la diabetes. En es-
te sentido, los ensayos clínicos no han podido demos-
trar el beneficio en su uso e incluso existen algunos
datos que sugieren que su utilización podría ser perju-
dicial. Se piensa que la ausencia de beneficio observa-
da se debe a la complejidad de las vías por las que la
oxidación origina daño y que un antioxidante, en con-
creto, por ejemplo, la vitamina E o C, inhibiría una
única vía de oxidación sin afectar al resto de las vías 25 •
Por esta razón, no se aconseja la suplementación de
rutina con antioxidantes, como vitamina E, C y caro-
tenos, ya que no existe evidencia de su eficacia y exis-
ten dudas relacionadas con la seguridad de su uso a
largo plazo (grado A, ADA).
El beneficio de la suplementación de cromo en dia-
béticos y obesos no está claramente demostrado y, por
lo tanto, no debe ser recomendado (grado E, ADA).
Las recomendaciones de la ingesta de sodio por par-
te de la ADA y EASD son las mismas que para la pobla-
ción general: menos de 6 gramos/día de sal (menos de 3
gramos/día o incluso menos de 2,4 gramos/día de sodio).
SITUACIONES ESPECIALES
Estrategias nutricionales en diabetes mellitus tipo 1
En la DMl, la liberalización de la dieta con el ajus-
te de insulina en función de ésta ha demostrado ser
una estrategia eficaz en el manejo de estos pacientes.
Así, el grupo DAFNE (Dose Adjustments for Normal
Eating, DAFNE STUDY GROUP) del Reino Unido,
utilizando un programa de educación basado en el
ajuste de insulina al contenido de HC de la dieta en la
DMl, ha demostrado una reducción significativa de

la hemoglobina glicosilada en el grupo intervención
tras seis meses de seguimiento, sin incrementos en el
peso ni en la frecuencia de hipoglucemias graves. Esta
estrategia ha sido recomendada por el Nacional lnsti-
tute of Clínica\ Excellence (NICE), ya que puede faci-
litar el manejo de la diabetes tipo 1 por los propios
pacientes. La liberalización de la dieta mediante el
ajuste de las dosis de msulina y el recuento de racione:,
de HC se de un;1 en ei ¡u;1
do de sJtisfa(CÍÓn de lus pJc1c11tt'S con el tL.tL11111ent()~
) L·~ '--·,: i l
rrar~11·111cilt(J 111L¡__'J1~J\'{)
~lJ U'.)lC dt: dosb
Ll. conduce
de flexibilidad con el
asociar un descenso de la hemoglobina
mcrenwntar el riesgo de hipogltKemias
En la diabetes mellitus tipo i, el tratamiento in:,u
línico debc esr:u imcgrado en el pLrn i11di1 idual de die'
ta y actividad física (grado E, Al\\). En i11dividuos e11
régimen bolo-has;1I o en tratamic11ro con bo111h;1s de
insuli11;1, h cantidad de insuli11;1 ck ;\cc·i,·m r;1pid;1 :,e
;1just:1Li al contenido total de HC de' Li comida ¡grado
i\, ADA); en aquellos tr;H;idos con 11w1.ebs fij;1s, el
contenido de HC y los horario de las comidas deberán
ser regulares (grado C, ADA).
Si se programa la realización de ejercicio, se ajusta-
rá previamente la dosis de insulina. Si el ejercicio no se
programa podrá ser necesaria una ingesta extra de
HC, teniendo en cuenta como referencia que el ejerci-
cio moderado-intenso incrementa el consumo de glu-
cosa por encima de los requerimientos habituales en
2-3 mg x kg -1 x min-1 (grado E, ADA).
Estrategias nutricionales en la diabetes mellitus tipo 2
Teniendo en cuenta que muchos diabéticos tipo 2
presentan sobrepeso y resistencia a b insulina, las re-
comendaciones nutricionales en esta población irán di-
rigidas a enfatizar la importancia de una dicta
saludable reduciendo el contenido calórico total, el
consumo de grasas saturadas, de ;leidos grasos trans,
colesterol y sodio. Estos cambios dietéticos dehercín ir
asociados a cambios permanentes en el estilo de vida
que incluyan b realización de ejercicio físico progr;1-
rnado para mejorar el control glucémico. lipídico y de
presión arterial (grado E, ;\DA).
Estrategias nutricionaks para el ernhara10 \ la lactan-
cia en mujeres con diabetes
Las recomendaciones dietéticas en mujeres embara-
zadas diabéticas son similares a las establecidas en las
no diabéticas. Durante el ernhara1.o se recomienda Li
La dieta en el tratamiento de la diabetes mellitus H 93
ingesta adecuada de nutrientes que proporcione una
adecuada ganancia ponderal durante la gestación. En
el caso de mujeres con diabetes gestacional y sobrepe-
so u obesidad puede estar recomendada una restric-
ción discreta de energía e HC (grado E, ADA).
La cantidad y la distribución de los HC se indivi-
dualizarán durante la gestación en función del peso
ponderal durante el los
l·i<1hlro:; y los rcsulrados de Jos conrrok:s dz'
La dict2 dchcr;Í
) del dc::;~1rrolio p()sr1:n()r dl' diJhl~tc::, rnc'llit
i-ccon1endarin lL1'.':> t.:i parto rnochficacionc;; l:il l'.j
rilu de vidadestinadas a b reducción del peso \ ! in-
•cTernento de b actividad físici (grado AD;\ :1.
)'.\( .l' l
Lis c;1r;icrcrístic;1s de b dicta e11 b prnc11c1<)11 1· el
traumiellro de la di;1lll'tes 110 difie1T11 sustanc1alrnente de
Lis recomendaciones efccruacbs p;ir;1 b pobhcíón adul-
ta y sana, siempre y cuando se contemple una distribu-
ción adecuada de los HC a lo largo del día y ajustada a
los perfiles de acción del tratamiento para su enferme-
dad. El tratamiento nutricional en la diabetes deberá ser
individualizado, considerándose los hábitos dietéticos
individuales, su perfil metabólico, otros factores de ries-
go cardiovascular y los objetivos del tratamiento.
En diabetes mellitus tipo 1, la liberalización de la
dieta con estrategias que contemplan el ajuste insulíni-
co en función del contenido de HC de la dieta en el
contexto de una terapia insulínica intensiva permite
flexibilizar el tratamiento, mejorar su calidad de vida
y obtener un mejor control glucémico.
En diabetes mellitus tipo 2, los hábitos nutricionales
y un estilo de vida saludable que permitan conseguir una
reducción discreta de peso y un mantenimiento posterior
han demostrado ser eficaces para conseguir mejorar el
control glucémico v los factores de riesgo carcliovascubr
cotK01111tantes.
En la prevención de la diabetes tipo 2 en sujetos de
;1lto riesgo es esencial que se realicen modificauones
dietéticas, introduciendo una diera variada rica en fru·
tas, verduras, pescados y cereales que permitan un ba-
Lrnce energético negativo para conseguir la pérdida de
peso. Estas modificaciones deberán mantenerse de por
vida, por lo que se trata de aconsejar que los cambios
y las modificaciones que se realicen en la dieta ;Hmque
se;in muy discretos, sean permanentes y se acompar1en
de cambios conductuales y de la realización de ejerci-
cio físico.
94 ... La Diabetes Mellitus en la Práctica Clínica
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i\o c\:iste un:1 \oh diabLTes mellitus, sino que como
bien dice el enunciado ck este capítulo, \·:irnos :1 rraur de
''hs,. disrint<is furmas de diabetes\' cst<1dus prnliahcri-
cos \ de c·órno les :ifccr:i el L'jercicio físico. Pero no s<'Jlo
veremos esr:i u1esri<'m, w·rvmos también b rvbci<'m entrL'
diabetes, eiercicio \' enferllledades coexistente, hahiru:i·
les a los trastornos hidrocarbonados.
Actualmente, el ejercicio físico constituye uno de
los pilares del tratamiento del cualquier tipo de diabe-
tes, junto a la dieta y el tratamiento farmacológico. Si
bien tanto dieta como ejercicio deberían ser pilares no
sólo del tratamiento sino de la prevención de la diabe-
tes. Por otra parte, la actividad física proporciona no
sólo a pacientes con obesidad, diabetes o síndrome
metabólico una serie de beneficios que lo hacen salu-
dable para la población en general y en cualquier época
de la vida, adaptándolo a las circunstancias individuales
de cada uno (Tabla 1 ).
Tanto la diabetes como la obesidad y el síndrome
metabólico son autenticas epidemias modernas, deri-
vadas de cambios en las formas de vida actuales en los
países desarrollados. Se aumentan las raciones de ali
mento, se incrementa el contenido de hidratos de car-
bono de absorción r::ípicb y grasas saturadas (dieta de
cafetería y comidas rápidas), baja el contenido de fibrn
en la dieta, etc De la misma manera, se acrecienta el
sedentarismo a medida que suben los niveles de "co-
modidad'' en nuestros hábitos diarios. No es extrai1o
ho1· día coger el coche para ir a comprar b prensa dia-
ria a cualquier punto cercano a casa. Los "mandos a
distancia,. existen para todos los pequei'ios electrodo-
mésticos de cualquier hogar. Por este motin> una \TZ
que nos recostamos en el sofo, (rodeados de mandos
de todos los tipos), prácticamente, no hace falta volver
a levantarse salvo o para "picar algo". Esto ocurre a
nivel de h población adulta, pero ... -y es lo más pre-
<J.._.:upJnrc-"··· :-ion hjhit()S c;1LL1 \·e'/
pohl:ici('m iu1·c·ni!. ( 011 e't\)'i hcíhit\l\, !~1
1)n)nro h~1cc :-iti ;1pt!ri1...:i(,ll1 y, J'"'(1(() !:1 ,J1ab1.:tc:-,.
i i.
Li lk1ht:tl''> quL· de .1lgu11;1 for111;1 pmkmo-; 111tcílt,ir
prL'H'nir, e:-, ¡1or 'lli1llL'Stoia d1;1hctL''> rncllitu;-, ripo 2
(DM2). De cualquier forma, en casos como la diabetes
gestacional (DG), los hábitos previos de las embaraza-
das tanto a nivel de dieta como de ejercicio tienen tam-
bién su parte de responsabilidad en la aparición de
esta patología.
En el caso de la prevención de la DM2 debernos en-
caminar nuestras recomendaciones de actividad física
a conseguir varios objetivos.
0 Mantener un nivel de peso recomendable.
Independientemente del peso original, una pérdida
ponderal de hasta un lO'Yo del peso del individuo hace
que mejore el perfil glucérnico de ese paciente. Es más,
se ha visto que en un porcentaje elevado de aquellos
pacientes con obesidad mórbida y DM2 o intolerancia
a la glucosa (IG), que se someten a cirugía bariátrica,
con la pérdida de peso siguiente a h intervención qui-
rúrgica, no sólo mejoran los niwlcs glucémicos sino
que en algunos, casos hasra se normalizan. Si bien és-
te es un caso exrremo, ilustra bastante bien la irnpor·
rancia de la pérdida de peso en la diabetes. En ci caso
de b cirugía bariátrica no hemos ia actu:1-
ción del ejercicio físico. Como hemos dicho éste es u11
caso extremo. Pero en caso de sobrepesos \- obesidades
de menor grado, el ejercicio es básico para disminuir el
peso total y mejorar la tolerancia glucídica. En ei caso
de b JG, el ejercicio adecuado al paciente v b pérdida
ele peso moderada consiguen normalizarla Y, por tan-
to, frenar la evolución a [);\U.
Para Jakicic, un planteamiento razonable al prescri-
bir ejercicio físico en adultos con sobrepeso 1· obesidad
96 ••• La Diabetes Mellitus en la Práctica Clínica
Tabla 1. Efectos beneficiosos de la actividad física
Aspectos psicofísicos:
Produce sensación de energía
Ayuda a combatir el estrés
Mejora la autoimagen
Aumenta la resistencia al cansancio
Ayuda contra la ansiedad y depresión
Ayuda a relajarse y sentirse menos tenso
Mejora el insomnio y la calidad del sueño
Favorece las relaciones familiares y con los amigos
Mejora el tono muscular
Contribuye a la prevención del sobrepeso y la obesidad,
tanto en niiios como en adultos
Ayuda a mantener un peso más deseable y a mantener
el perdido
Ayuda a controlar el apetito
Otros aspectos funcionales y preventivos:
Disminuye el riesgo de enfermedad biliar asintomática
Disminuye el depósito de grasa abdominal
Mejora la capacidad respiratoria
Mantiene la integridad de la densidad ósea
Presión arterial:
J, Incidencia de hipertensión arterial en normotensos
J, Valores de PAS y PAD en hipertensos
Tabaco:
J, Prevalencia de fumadores en personas activas
Metabolismo de los hidratos de carbono:
J, Incidencia de diabetes tipo 2
J, Sensibilidad a la insulina
Mejora el control metabólico de la diabetes tipo 2
Metabolismo lipídico:
t Colesterol HDL
J, Colesterol total, colesterol LO L y triglicéridos
Cambios enzimáticos:
J, Actividad lipasa hepática y proteínatransferidora
de ésteres de colesterol
J, Lipoproteína lipasa y lecitina colesterol acil
transferasa
Hemostasia:
J, Hipercoagulabilidad
J. Adhesividad y agregabilidad plaquetar
J, Fibrinógeno
t Capacidad fibrinolírica
t Actividad t-PA
J, Actividad PAl-1
Endotelio:
Cambios funcionales vasculares:
t Capacidad vasodilatación arterial:
t Niveles de NO (t síntesis al t captación de L-argi-
nina y t expresión gen e-NOS; y J, metabolización).
t Capacidad respuesta a adenosina
t Capacidad vasoconstricción arterial:
J. Nº y funcionalidad de receptores de norepinefrina
Cambios estructurales:
t Diámetro de la luz arterial
t Número de vasos (angiogénesis)?
Oxidación lipídica:
t Capacidad antioxidante endógena
t Resistencia de las LDL a la oxidación
Inflamación:
J, Marcadores sistémicos de inflamación
sería avanzar progresivamente a partir de un mínimo de
30 minutos, 5 días a la semana (150 min/sem). Cuando
el paciente consigue completar este nivel y mantenerlo
sin problemas, el médico puede considerar la posibilidad
de aumentar su prescripción hasta lograr 60 minutos de
ejercicio 5 días a la semana (300 min/sem). Tanto el pa-
ciente como el médico deben comprender que el avance
hacia estos objetivos será progresivo, para minimizar los
posibles riesgos del sobreentrenamiento 1• Haremos un
planteamiento a largo plazo, de cara a cambiar los hábi-
tos sedentarios, individualizando el programa a cada pa-
ciente y basándolo en ejercicios aeróbicos con más
repeticiones que fuerza.
" Mantener un control óptimo de otros posibles
factores de riesgo cardiovascular.
El nexo de unión de muchos de los factores de ries-
go cardiovascular es la resistencia a la insulina. El desa-
rrollo de estos factores de riesgo (hipertensión arterial,
dislipemia, obesidad etc.) conlleva un aumento del ries-
go de padecer o empeorar un estado de alteración a la
glucosa por aumento de la resistencia a la insulina. El
ejercicio físico no solo mejora de forma intrínseca el
control de estos factores de riesgo vascular (controla la
hipertensión arterial, disminuye los niveles de colesterol
total (CT), colesterol LDL (C-LDL) y triglicéridos (TG)
y eleva el colesterol HDL (C-HDL), etc.), sino que me-
jora la sensibilidad a la insulina. Esto hace que las célu-
las f3-pancreáticas tengan que "trabajar" menos para
conseguir el mismo efecto, lo que se traduce en una me-
nor fatiga pancreática.
Al cabo de unas semanas de realizar un programa de
ejercicio físico, se observa un descenso de la frecuencia
cardíaca en reposo y también durante la realización de
un ejercicio físico de intesidad submáxima, sin que, ha-
bitualmente, se aprecien modificaciones en la frecuencia
cardíaca máxima con el entrenamiento. Esta evolución
se traduce en una mejora de la eficacia del corazón que
incrementa el volumen minuto no sólo mediante el au-
mento de la frecuencia, sino también medieante el au-
mento de la fracción de eyección; es decir, del porcentaje
de sangre que el corazón bombea por minuto".
• Evitar la aparición de estados prediabéticos co-
mo la glucosa basal alterada (GBA) o la intole-
rancia a la glucosa (IG).
Muchas de las personas con sobrepeso y/o sedenta-
rismo, asociados a malos hábitos dietéticos acaban
desarrollando estados prediabéticos como GBA o IG y,
si se mantienen en el tiempo, los factores que han lle-
vado a estas alteraciones del metabolismo abocan a
una diabetes franca.
Según el consenso de la American Diabetes Associa-
tion, una intervención consistente en: aproximadamen-
te 150 min/semanales de actividad física combinada con
una dieta equilibrada que induzca una pérdida de peso
del 5-7% reduciría el riesgo de progresión de IG a dia-
betes en un 58%. También afirman que el ejercicio solo

o la dieta hipocalórica sola son menos eficaces que b
combinación de ambos a la hora de prevenir dicha evo-
lución de IG a diabetes'.
EJERCICIO Y DIABETES 1\lELUTUS TIPO l
En nii1os y adulescemes con diabetes tipo l (D\:11 i,
físico adquiere una imporLrncia
Lon10 1nccan1sn10 para con~cguir~ ¡unto con
el tr~H;J111iento insulínícn \'
nos unicLHJc:, de 1nstili1L1 ll) l.._jlk'
para el diahL;tko jun·n;, ;n·ud:rn 1;;
ner el peso recomendable-\. un \Olumen y 10!l<J mu,c·u
br adcetwdos r ;-11 des;urollo de hábitos salmbbk' \ :1
la potenciaci<'m de su autoestima.
Existen dos riesgos a tener l'll cuenta con l'i cierc·ic·io
en .:1 diabético joven. Uno es b posihilid:1d de sufrir hi-
poglucemias \'el orro es el riesgo de ckshidraucitm. !.as
hipoglucemias put:den <lJXlrtYer inrnediar:1111e11tt· dc·s
pués del ejercicio() 1ncluso ¡arias lrnr:1s LkspuC·.s ck .1c1
hado (·ste. De hecho, el riesgo rn:1ximo se prnduCl· cnrn·
seis y doce horas después, el llamado efecto demora'.
Es necesario instruir correctamente al diabético tipo 1
para el desarrollo de los periodos de ejercicio. Debe rea-
lizar previo al comienzo de éste, autocontroles glucémi-
cos que le informen de la glucemia con la que van a
comenzar la actividad física y si es necesario tomar algu-
na medida de precaución o de ajuste del tratamiento. Es
importante conocer la respuesta individual al ejercicio,
que deberá haber sido instaurado de forma gradual. Es-
te conocimiento ayudará a tomar las necesarias medidas
correctoras, como ingesta de carbohidratos previos al co-
mienzo, si la glucemia es menor de 100 mg/dl, a dismi-
nuir la intensidad del ejercicio en caso necesario y otras.
Y DIABETES :VlEUTfUS
El ejercicio del adulto con diabnes es algo tan va-
riable y sujeto a matices como la misma diabetes tipo
2. Hay diabéticos ,dultos obesos y rnn normopeso.
diabéticos sedentarios y deportistas, con mas edad y
con menos, los hay que sólo tienen diabetes r los que
tienen adem;1s de diabetes otras parologías lirnitames:
cardiorrespiratorias, locomotoras, psicológicas, etc.
Esta variabilidad hace que no podamos generalizar el
enfoque de la actividad física en estos pacientt:s. I-la-
br6 por tanto que ir tratando cada matiz por separado
y, de alguna forma, intentar sincronizarlos en el nexo
de unión común que sed la diabetes.
La diferencia entre el diabético adulto que tiene un
peso normal v el que tiene obesidad es obvia a b hora ck
planear la cantidad \. cali<.bd del ejercicio a realizar. Pe-
Ei en el tratamiento de las ciiabetes mellitus
ro dentro de la obesidad hay varios grados (5), y estos
grados diferencian a los obesos entre sí y delimitaran a
su vez la topología del ejercicio. No es lo mismo el dia-
bético con obesidad grado 1 \índice de masa corporal
(l:V1C): 25-26,9 Kg!m2] que el diabético con obesidad
grado 4 [L\rlC: 40-49,9 Kg!rnl]. Un diabético del primer
no tendrá en principio, problemas para desarrollar
cuaiquier programa de ejercicio ¡xFa él. Fn
ri pu ck pac1enre, éste cSLl:
uhc:sidad. Ucbn5
pos1biLrv el pa:--;u
l,jCTLk'lO~ io l.:U;JJ SC3 de p~1SO lT1cjur~1r~1 rror c\c:-,t...:uJJ
rado L'I control de la glucemia. ¿Cuánto? rne¡or quv
11:1\LL El cjercic1u que nu an1lh es el que no se hace . .JY.
C1rnpillo ,-1firma quc el ejcrci<..·iu debe ser ]Xl:scriro con rí
grn· v ctmocirnicmo de c:rns;1 para su mejor dic:iciJ. l..1
rn;1 yor dicacia tn:1péutica de un phn dl' ejercicio fís1l::
'>e c'()!lc;igt1c cu:rndo t1stc co11siguc e;1mh1:ir a mejor la for
1n1 tí-;ic:1 dc·I p:1Cil'nte". Fsre e¡er<..·i<..·1u se 1r;1 rnodific,mdo
\ ;1Lhpu11do :1 las posihilidadt:s <.kl pacirnte diahé·rico ,1
medida que esta forma física lo vaya permitiendo.
Un pequeño programa de ejercicio adaptado en el
obeso diabético proporcionara grandes beneficios. No
solo perderá peso, (aunque sea una pérdida de peso lige-
ra), sino que mejorará el control glucémico, disminuirán
las comorbilidades y los factores de riesgo cardiovascu-
lar que coexistan'. El ejercicio aumenta el C-HDL y dis-
minuye el C-LDL. Ayuda a regular la presión arterial y
disminuye la resistencia insulínica. En un estudio realiza-
do con más de tres mil pacientes se observó que la acti-
vidad física mejoraba la sensibilidad insulínica tanto o
más que el tratamiento con metformína''. El objetivo al
principio será bajar escalones en la calificación del grado
de obesidad. Cualquier actividad física suave que resulte
placentera al obeso le ayudará a aumentar la posibilidad
pasar a niveles más activos de ejercicio.
Conseguir que un diabético controle su glucemia \.
un grado de obesidad es un éxito terapéutico in-
cuestionable. Pero lo más importante es no quedarnos
en este éxito. Debemos, por tanto, al llegar a este pun-
to volver :1 replanrear el enfoque del programa de ejer-
cicio para adaptarlo a b nueva realidad del paciente.
lfabbremos entonces de ·programas· de ejercicio pa-
r;1 un mismo p~1ciente \ no de lo que habitualmente
se hace con demasiada frecuencia en las consultas de
metabolismo: "haga ejercicio y cuando haya perdido
20 Kg nieh-:1 ",con lo que obviamente el paciente pro-
ba hlemenre no voh·erá más.
Distinto es el caso del pacienre diabético acostum-
brado a hacer ejercicio regularmente frente (lo que es
98 ••• La Diabetes Mellitus en la Práctica Clínica
mas habitual) diabético sedentario que el único ejerci-
cio que hace es apretar el botón del mando a distancia
del televisor. En el primer caso no tendremos mas pro-
blema que conseguir armonizar el nivel de ejercicio,
que en algunos pacientes puede llegar a niveles de cua-
si profesionalidad, con el control de cifras glucémicas
antes y después de la actividad deportiva. Son nume-
rosos los deportistas que consiguen controlar su diabe-
tes casi exclusivamente con ejercicio físico y dieta. Bien
entrenados, conocen perfectamente los síntomas de hi-
poglucemia y la combaten adecuadamente. De cual-
quier forma, este tipo de pacientes se presentan más
frecuentemente en la diabetes tipo 1 que en la tipo 2
donde la obesidad y el sedentarismo son habituales.
En el caso mas común del paciente sedentario con dia-
betes, el planteamiento inicial es simplemente romper
la rutina de la falta de ejercicio. El podómetro, arte-
facto de pequeño tamaño que cuenta los pasos dados
en un intervalo de tiempo por el portador, sirve como
motivador y verificador del número de pasos dados
por el paciente. Muchas veces informa al mismo de lo
poco que anda realmente. Comenzar con una cantidad
inicial de 7.000 pasos al día e incrementar esta canti-
dad hasta los 10.000 pasos/día cuando se alcance re-
gularmente la cifra inicial de 7.000 no es en absoluto
un objetivo descabellado para ningún diabético seden-
tario y constituye un buen punto de partida para cam-
biar hábitos falta de actividad física.
La edad es otro factor limitante a la hora de practi-
car una actividad física regular. Los mayores pertenecen
a unas generaciones en las que practicar ejercicio era ac-
tividad de deportistas profesionales, desocupados o ma-
niáticos y lo aceptan mucho mejor como hábito social
para relacionarse con personas de su edad en grupos que
asisten a clases colectivas como parte de una terapia ocu-
pacional que como parte de unos hábitos saludables que
mejoren el control de su diabetes. Hay que tener en
cuenta las limitaciones físicas que acorde a la edad de ca-
da paciente nos harán pensar muy bien el tipo de progra-
ma a instaurar. La artrosis está presente en un porcentaje
elevadísimo de integrantes de este grupo. Por este moti-
vo, el comentado podómetro puede ser de utilidad en es-
te grupo. No despreciaremos el aprovechar los grupos
colectivos que suelen programar ejercicios asequibles y
con un ambiente que les ayuda a evitar el aburrimiento
que es el principal motivo de abandono de cualquier pro-
grama de ejercicio físico de cualquier nivel.
Los integrantes de los grupos de edad mas bajos son
mas proclives a la actividad física y si bien no tienen las
limitaciones físicas de los mayores, la falta de costumbre
constituye el autentico obstáculo a vencer. Otro gran
handicap de la población diabética activa es la falta de
tiempo para practicar deporte reglado. Hay que recurrir
entonces a pequeños "trucos", como subir escaleras, de-
jar el coche en casa o aparcarlo lo suficientemente lejos
del centro de trabajo como para que sea necesario dar un
pequeño paseo. Un pequeño "step" portátil en el baño
para realizarlo durante 10-15 min. antes de la ducha dia-
ria puede ser otra opción. Se trata de compensar en lo
posible el exceso de calorías de la dieta. Desgraciada-
mente, el más pequeño alimento supone un aporte de ca-
lorías que precisa una actividad física "desmesurada"
para compensarlo. Comer dos croissants en un tiempo
máximo de unos 10 min., supone una ingesta de 420
Kcal mientras que caminar una hora a una velocidad de
5 Km/hora supone un gasto calórico de 210 Kcal. Esto
es lo que se viene denominando el "drama calórico" 2 •
EJERCICIO Y DIABETES GESTACIONAL
Si el ejercicio es importante en cualquier embarazada,
en la diabética lo es con mayor razón. Si bien, las reco-
mendaciones dietéticas y de actividad física para las mu-
jeres diabéticas gestacionales no se diferencian de las
recomendadas a cualquier mujer gestante\ la mujer em-
barazada que desarrolla diabetes, tiene pocas alternati-
vas terapéuticas y antes de recurrir a la administración
de insulina hay que instaurar un programa de dieta y
ejercicio controlados. Tanto uno como otro variarán en
función del trimestre de la gestación en que se encuentre
la gestante. En el primer trimestre, la mujer diabética tie-
ne menos peso y, por tanto, más facilidad para hacer
ejercicio, pero también tiene más predisposición a una
posible amenaza de aborto si éste es excesivo. En el últi-
mo trimestre es menos probable que el ejercicio afecte al
desarrollo ya de por si avanzado del feto, pero el peso li-
mitará a la diabética gestante a la realización de este. Por
lo tanto, andar o practicar la natación (aunque algunos
ginecólogos prefieren evitarla por el posible riego de in-
fecciones) constituirán actividades físicas suaves fácil-
mente toleradas por la gestante, que acompañadas de
cambios en la alimentación posibilitarán el control glu-
cémico durante el embarazo. El mencionado podómetro
es de gran utilidad aquí de cara a dosificar el ejercicio.
Este puede separarse en dos o mejor tres periodos diarios
de pequeña duración de unos 4.000-5.000 pasos. Este
enfoque de la actividad física reglada es el mismo en el
caso de la mujer diabética tipo 1 o tipo 2 embarazada co-
mo de la diabética gestacional. Se intentará conseguir
glucemia media basal inferior a 100 mg/dl y entre 90-
140 mg/dl posprandiales (1 hora), para evitar las compli-
caciones en el embarazo y parto, según el GEDE9.
DESARROLLO DE UN PROGRAMA DE EJERCI-
CIO FÍSICO EN LA DIABETES
Dejando a un lado a aquellos diabéticos tipo 1 o ti-
po 2 que realizan ejercicio físico a nivel de deportista
profesional y que precisan un programa específico y
diseñado en exclusiva para ellos, el resto de los diabé-
ticos pueden englobarse en función de sus comorbili-
dades. El ejercicio prescrito se basará en ejercicios

aeróbicos, esto es, ejercicio de baja intensidad y larga
duración como caminar, correr, nadar, montar en bici-
cleta, etc. Las necesidades metabólicas de oxígeno son
satisfechas por el aparato cardiovascular y respirato-
rio. Se utilizan como nutrientes grasas y carbohidra-
tos. L1 glucosa se metaboliza por las vías aeróbicas y
no se produce mucho hcrato. La frecuencia cardíaca
debe ser de menos del 80';<, del m5ximo según edad \"
los ni\"clcs de Ltcrato en sangre por ck
del umhL1l <HLten'Jhico (menos ck c'f mrnul/l
c:1usa. !fasta un11 acnvicbd un como c'S
un gasto calórico de solo )()() kcal pur semana apon11
beneficios cardiovascubres e11 personas previamente se-
dentarias''. Por r:111ro, b instauración de un program:i
de ejel"L'icio debe sc:r grachul, habida cuenta que el mas
ligero aumento de h actividad física de u11 p11ciente. \ 11
de por sí comporr11 hrncficios. U11a H'Z alcanzado el pri
mer 11i\cl de :1crividad 1· rora h din:1rnic:1 seclcntari:L p:1-
sarcmos :1 phntc:1r nuevos ohjeti\"(is que siempre ser:1n
realistas 1· no prete11dcr1ín mnas imposibles de Cllrnplir
por el paciente. Esto va a desanimar al paciente y posi-
bilitaría el abandono del programa por este.
Algunas sociedades científicas recomiendan un in-
cremento del ejercicio en el diabético de forma gradual
desde 30-45 minutos entre 3 y 5 días a la semana hasta
un total de 150 minutos a la semana". En ADA, esta re-
comendación de 150 min/semana de actividad física
moderada, con una frecuencia cardíaca máxima del 50-
70%, o al menos 90 minutos de actividad intensa (>
70% de frecuencia máxima) se considera el mínimo. De
cualquier forma debe distribuirse en al menos tres días
de la semana y no deben transcurrir mas de dos días
consecutivos sin realizarla". En aquellos pacientes dia-
béticos sedentarios cuyo riesgo de sufrir un episodio co-
ronario a los l O a11os es igual o mayor a 10% antes de
empezar una actividad física aeróbica de una intensidad
superior a una marcha rápida, se debe realizar una
prueba de esfuerzo controlada con electrocardiograma.
Se tendrá en cuenta también la posibilidad de otras po-
sibles contraindicaciones al ejercicio como: hipertensión
no controlada, neuropatía autónoma gr~we, neuropatía
periférica grave, rnínopatía preproliferativa o prolifera-
tiva o edema macular.
DETER1vUN/HJ()'.'\ DEL GASTO
Se denomina IvlET al numero de calorías que el indi-
viduo consume en reposo que es aproximado a un con-
sumo de oxígeno de 3,5 1111/Kg/min. Este J\.lET es el
mismo sea cual sea el tipo de individuo. Es decir es el mis
El ejercícío en el tratamiento de las diabetes mellitus
rno para un obeso que para un delgado, lo mismo para
un sedentario que para un atleta. Todos gastan 1 MET.
En términos de valores absolutos, sí es diferente el gasto
calórico entre ellos, pero sirve para unificar criterios 2 • Las
fuentes de energía utilizadas por el músculo esquelético
varían según se encuentre en fase de reposo o ejercicio.
En reposo, sólo el 10% de la energía producida por el
músculo procede de la oxidación de la mientras
que e! 85-90'~º de los kid(ls gLNJS 1 ci l-2};, de
incL1holisn10 p;1\~l de ser ~nL1crohin
Lt1Hr;Jci<')J1 de i:n sangrt~ ~e n1~11Hl\::11c
rncme consta11te como resuk1do de ius 111ecanislllos dv
contrarregulaci<Í11 (producción de glucosa \' n:-
loL'icbd de absorrnín de por el nll';sudo)'.
El gluc1g('lll es importante· a b hora de la glu
cemi~1 durante el ejercicio intenso o prolong:1do \' lo e:,
en menor I11l'did:1 cuando se tr11t:1 de ejercicio ligero ~1
moderado. Desempd1J u1L1 func1611 rn1wor en Ja, perso·
n~1s 110 cnrre1u&1s que en las personas que habitualmen-
te hacen ejercicio regular. El cortisol y la hormona de
crecimiento forman parte ele las hormonas conrrarrregu-
ladoras que ayudan a bloquear los efectos de la insulina
durante el ejercicio. Esto tendrá que ser tenido en cuen-
ta ya que el aporte de insulina en el diabético es constan-
te según una pauta que deberá ser modificada en función
del ejercicio. El ejercicio físico incrementa el consumo de
oxígeno, la frecuencia cardíaca y el ritmo respiratorio y
estos parámetros, dentro de determinados límites, con el
gasto calórico y la intensidad de la actividad física reali-
zada. Teniendo los datos de gastos calórico que se en-
cuentran en distintas tablas publicadas", los de
frecuencia cardíaca, ritmo respiratorio y MET de la acti-
vidad física en cuestión podremos calcular el gasto meta-
bólico para un individuo determinado (Tabla 2).
Debemos, por tanto, prescribir el ejercicio físico que
ocasione el mayor gasto energético dentro de las posibi-
lidades y sociales de cada cual. En d caso del dia-
bético obeso, esto nos avudar5 no sólo a controlar l:i
glucemia sino a una reducción del pe-
so corporal.
ERUUO Y Pi
D!
En los paciemcs que se administran insulina o toman
secrctagogos orales, d ejercicio físico puede causar hipo-
glucemias graves si no se omhia la dosis de medicación
100 º" La Diabetes Mellitus en la Práctica Clínica
o se incrementa el consumo de carbohidratos. La res-
puesta al ejercicio provoca la hipoglucemia inmediata
debida a la disminución de la producción hepática de
glucosa, al aumento de utilización periférica de glucosa
y a la disminución de la lipólisis. Tras la actividad física,
hasta varias horas después de acabar el ejercicio, se pue-
den producir hipoglucemias por otros mecanismos. El
músculo esquelético está necesitado de glucosa para re-
poner los depósitos de glucógeno consumidos. El ejerci-
cio aumenta la sensibilidad de la propia insulina,
mejorando el transporte de glucosa al interior celular
gracias en parte al incremento del GLUT-4, principal
transportador de glucosa en el músculo estriado, alar-
gando y potenciando los efectos de la misma. Todo esto
hace que las peores hipoglucemias son las diferidas en el
tiempo, porque encuentran al diabético desprevenido.
Por tanto, en caso de que antes del comienzo del ejerci-
cio la glucemia sea menor d 100 mg/dl, el diabético de-
berá consumir carbohidratos en proporción a la
intensidad del ejercicio a realizar. En los individuos que
no son tratados con insulina o inductores de la secreción
de ésta, la hipoglucemia es poco frecuente. No suele ser
necesario suplementar con carbohidratos cuando los
diabéticos están en tratamiento con dieta solo, metformi-
na, inhibidores de la a-glucosidasa o tiazolidindionas. Si
acaso, posiblemente disminuir la dosis de fármacos
cuando el ejercicio se convierte en algo regular, lo cual es
un éxito de la actividad física.
Será importante verificar los niveles de glucemia me-
diante autocontrol con reflectómetro. Niveles de 100
mg/dl a 250 mg/dl son indicativos de baja probabilidad
de sufrir hipoglucemia al realizar ejercicio físico. En el
caso de que el ejercicio dure más de 60 minutos habrá
que disminuir la cantidad de insulina rápida alrededor
de un 30% cuando el ejercicio es suave, <lee un 50 hasta
un 70% cuando es moderado o intenso, y de un 20 a un
40%, la insulina lenta en estos dos últimos supuestos en
función también de la duración del ejercicio. A más tiem-
po y mayor intensidad, mayor reducción de las unidades
de insulina previa al ejercicio. Los ejercicios de baja in-
tensidad (caminar, nadar a ritmo suave, montar en bici-
cleta) tienen un bajo consumo de carbohidratos y será
suficiente con aportar 10-15 g de hidratos de carbono
por cada 30 minutos de actividad física. En los de inten-
Tabla 2. Valores aproximados de ritmo respiratorio, frecuencia cardíaca, consumo de oxígeno y gasto calórico en diver-
sas actividades físicas en adultos
Volumen respiratorio Consumo 02
Actividad
(l/minuto) (l/minuto)
Muy ligera 10 0,5
Ligera 10-20 0,5-1,0
Moderada 20-35 1,0-1,5
Pesada 35-50 l,5-2,0
Muy pesada 50-65 2,0-2,5
sidad moderada el suplemento será de 15-20 g por cada
30 min. y en los de intensidad alta suplementaremos con
20-25 g por cada 30 minutos de actividad. Los suple-
mentos se harán en varias tomas evitando comidas co-
piosas que provocarán hiperglucemias iniciales. Se
intentará que sea en forma líquida, de forma que ayuden
a la rehidratación. Son recomendables las bebidas isotó-
nicas. En caso necesario se pueden utilizar barritas ener-
géticas o pequeñas cantidades de hidratos de carbono de
absorción rápida con poco contenido en fibra para evi-
tar problemas de digestión y absorción. Si al finalizar el
ejercicio, la glucemia es menor de 100 mg/dl, también se
tomarán suplementos de carbohidratos pero tanto de ab-
sorción rápida como de absorción lenta o intermedia pa-
ra mantener la glucemia durante las horas posteriores y
facilitar la recuperación muscular.
Hipcrgluccmia
Un paciente diabético tipo 1 sin insulina o con can-
tidades muy insuficientes de ésta, a las 12-48 h. des-
arrolla cetosis y el ejercicio puede empeorar la
hiperglucemia y la cetosis. En este caso se deberá sus-
pender la actividad física intensa, no así la actividad fí-
sica ligera. Si no se produce cetosis o el paciente no se
encuentra mal, no es necesario suspender el ejercicio
sólo por la hipergluccmia 11 • En cualquier caso, el dia-
bético deberá intensificar los autocontroles de glucosa
en sangre capilar pre y post ejercicio. En el caso de que
la terapia habitual sea insulina, el paciente estará ins-
truido para manipular la dosis de insulina en un mar-
gen de dos unidades arriba o abajo. De esta forma,
podrá adaptar la terapia a las glucemias en cada caso
concreto. Si el tratamiento son antidiabéticos orales, el
margen de maniobra estará más limitado y tendrá que
ajustar la dieta y el ejercicio a esta circunstancia, no
debiendo alterar la dosis de antidiabéticos orales.
EJERCICIO Y COMPLICACIONES CRÓNICAS
Neuropatía diabética
En la neuropatía, el ejercicio deberá ser vigilado y re-
gulado en función del posible daño local que éste pueda
producir. Pequeños traumatismos en los pies, no percibí-
Frecuencia cardíaca Gasto calórico
latidos/minuto (Kcal/Kg/h)
80 l,5
80-100 2,5-3,0
100-120 4,0-5,0
120-140 6,5-8,0
140-160 8,5-11,0
 Ei
dos por el diabético debido a la disminución del umbral
de dolor y de la sensibilidad que presentan estos pacien-
tes, pueden dar lugar a lesiones tórpidas. Deber<1 usar un
calzado anatómico y cómodo, sin zonas de compresión
o roces excesivos. Tras el ejercicio, los pies y otras zonas
anatómicas sometidas a roces y/o traumatismos deberán
ser examinadas cuidadosamente v tratadas localmente
auwmímic1 modifica
tr:is el cese de:
síca se pueden modificar de form~1
La rL'tÍnopatía diahétic:1 es u11 esrJdn Lk d:n1o ocuhr
evolutivo en la diabetes. F11 c·sudi(), i111Li:1k:, )1u
grado 2), el ejercicio moderado 110 tiL·11e ~;i-:111 rcJ'L'rL·u
siún sobre C:sta. E11 eoudioo llLÍ\ :11 :rnndo, dL· Li c·11fn
meclad, el e¡ncJCJ() JlltCJlS() () Jll<lckr:idu L'SLHÍ.l
contraindicado por el riesgo de producir desprendimien-
to de retina o hemorragias. El glaucoma tarnbié11 con-
traindica el ejercicio intenso o moderado. Se cuestiona la
posibilidad de que el ejercicio sea un factor de riesgo pa-
ra el desarrollo de retinopatía diabética por sí mismo.
Por este motivo, habría que desaconsejar los ejercicios
intensos a los diabéticos. Existe una asociación estableci-
da entre retinopatía diabética y contracturas musculares.
Por esto en caso de contracturas musculares repetidas es-
tá indicada la exploración ocular. Los diabéticos deben
evitar deportes de contacto o aquellos en los que su prác-
tica implica la realización de maniobras de Vasalva. l':s-
tos aumentan el riesgo de sufrir impactos oculares en el
primer caso y desprendimiento de retina en el segundo.
También se debe evitar la realización de ejercicio físico si
el paciente ha sido sometido a fotoco;1gulación reciente.
diabética
La actividad física puede aumentar de forma brusca
la excreción ele proteínas en b orina. Se postula que el
ejercicio físico podría ser uno de los factorL'S que de
na manera pueden acelerar la progresión de la enferme·
ciad renal. El ejercicio físico de baja intensidad ;rnrne11ta
h tasa de excreción proteica en la orina en aquello~ ca-
sos en que la microalbuminuria se encuentra entre 20
µg/min y 200 ¡_cg/rnin por aumento de la presión ;irterial
producida por la actividad física. En los pacientes con
rnicroalbuminuria elevada o insuficienci;1 renal se deber:i
evitar la actividad física de ak1 mtcnsidad. No hav ac-
tualmente daros suficientes que desaconsejen la actividad
en e! tratamiento de las diabetes 1neilltus 101
física suave o moderada. Es posible que tampoco el ejer-
cicio intenso aumente la tasa de progresión de la nefro-
patía diabética y que no sea necesaria ninguna restricción
específica pero, en cualquier caso, y hasta que no dispon-
gamos de más datos, al igual que en el caso de la rctino-
patía diabética, st evitarán ejercicios que impliquen la
realización ele maniobras de Vasalva por el aumento que
conllevan de ele\ ación ck b arterial.
glicosd illh1\ le; corno Si de L'"
oral se tr;lt:1sc. Aumenta b sensibilidad
mejora el conrrol
Si el ejercicio es de vital in1portancia en el diabé1icu~ ~·
In •.'S umhié·n sin lugar a dudas en el ohesci. que dmb
lit' qtlL' en el c~iso del di a hético con e:\ccso de peso. ci cjcr
ciuo es u110 de !os pihrcs del tratarnit:nro. si quc1Tmos
c·cm\l:gt1ir u11 huL'll conrrol glucémico. u1u dis11ii1wL·i,·lll
pn11dn;1I :· un cornrol de Lis co111orhilid:1dcs, que usi
,¡,·111prc \';111 :1soc1:id;1s ;1 t'St;is dos p;itologL1'. La ohcsid:id
es una de bs causas n1<is frecuentes de resistencia insulí
nica. Un páncreas que precisa secretar el doble de insuli-
na para conseguir el mismo efecto que obtendría uno
normal con la mitad, es un páncreas que se agotará an-
tes. Los pilares básicos del tratamiento de la obesidad son
la dieta y el ejercicio 7 • En cualquier algoritmo de trata-
miento de la diabetes, los cambios en los hábitos dietéti-
cos y el ejercicio constituyen el primer nivel de actuación.
Van por tanto de la mano las actuaciones en la obesidad
v en la diabetes. El ejercicio no sólo deberá estar encami-
nado a la pérdida de peso del diabético sino a conseguir
un buen perfil de control glucémico. Si para conseguir
pérdida ponderal, el ejercicio se puede realizar en una so·
la actuación de una hora al día, en el caso del diabético
obeso es mejor dividir los periodos de ejercicio en el día
para no producir picos hipoglucémicos. Es interesante te-
ner en cuenta la pir:imide de" actividad física que propone
ia SEEDO en su docurncnto de consenso' (Figura J ).
En lo que coinciden todos los autores es en que io
nus difícil es el mantenimiento de los program,1s de
e¡erc1c10 a plazo''' · 2 v más en el caso de los ohe
sos, que de por sí son pacientes de difícil rnantenírnicn·
to de pautas de dicta v ejercicio que son "de por vida ...
La ,\sociación Internacional para el Estudio de la Obe-
sidad (L.\SO) realiza la siguiente recomendación par:i
mantener a largo plazo la pérdida de peso lograda con
diera y ejercicio: 60-90 minutos diarios (420-630 mi-
nutos/semana) de actividad física de intensidad rnodc·
rada' . En la pr<Í.ctica es mas fácil decirlo que hacerlo.
Los pacientes obesos tienen especial predilección por
dejar la dicta una \T/, conseguido el objetivo de pérdi·
102 ... La Diabetes Mellitus en la Práctica Clínica
Figura l. La pirámide de acr!Vldad física µropuesra para adultos
da de peso planteado. La consecuencia es la vuelta al
peso original o incluso mayor que el que se tenia al ini-
cio, con los perjuicios que eso conlleva, en cuanto a
descontrol glucémico y empeoramiento de otros facto-
res de riesgo cardiovascular preexistentes.
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 El rr;1nmicnrn C()il insulina se cst:í utilizando por
ios pacicntL'S diah0tiLns tipo 1 > un;1 buL·na parre de Jo,
diabéticos tipo 2 desd1: h;1ce más dt· 80 ;1Í1os. Aunque
debemos a Fhnti11g \ Best su dcscuhri1111L·nto en J 92 l.
hast;1 1926 no dispusimos de L1 insulin;1 cristalina que
ha llcg;1do ;1 nuestros días. L·ompuesl<1 por hexámcros
de insulina rodeando a un núcleo de zinc, con u11;1 du-
ración de acción aproximada de 6 horas. Con el fin de
prolongar su acción y así disminuir el número de do-
sis, el grupo de Hagedorn unió la protamina, consi-
guiendo la llamada insulina NPH (Neutral Protamina
Hagedorn). Tanto la insulina cristalina (también lla-
mada regular) como la NPH (también llamada isofa-
na) se obtenían inicialmente de páncreas de animales,
pero, recientemente, la ingeniería genética ha conse-
guido insulina con estructura igual a la humana, las
llamadas "insulinas humanas". Últimamente, se han
venido introduciendo en el mercado insulinas genéti-
camente modificadas llamadas "análogos de la insuli-
na humana". Unas son de acción más 1«1 pida que b
insulina cristalina (insulinas lispro, aspart y glulisina),
y otras más lentas y estables que la NPH (insulinas
glargina y detemir). ·fa¡ diwrsidad de insulinas ofrece
una amplia gama de posibilidades para adaptarse a ca-
da paciente, buscando un csquem;i de administración
personalizado.
Li insulina se mide en Unidades Internacionales
). Un miligramo del intern:Kional contie-
ne 24 UI de insulina ( l UI equivale a 41 ~tg de insuli-
na). La concentración de los preparados disponibles es
de 100 Ul/ml. A modo de orientación, un diabético ti-
po l suele necesitar entre 0,5 y l Ul/Kg/día. y un dia-
bético tipo 2 :1lgo más, si bien, en cualquier caso las
dosis usadas inicialmeme son menores para evitar hi--
poglucemias. A efectos pr;1cticos podríamos decir que
1 a 1,5 UI de insulina metaholiz:rn 10 g de hidratos de
carbono.
Li r(lJ"lll;1 n1;1c. fi-,i(1log1c;1 ck h iilSU!i11;1
;ídlllllí!\lr;H
l'S por \Í;l ÍlltrapLTÍlOl1C;11 (iLlCl;lel SiStc'll1'1 porL1ii, r1L'
ro L'll Li 1c:1 ec; difícil s;1ho 11wd1:rnte di,íli,is pni-
ro11e;1l. Li 1 ía onl 110 ec; ,·1ri! por Li dcgrad:1c1<'rn
digcsti1·;i de h 1muli11a. l.;1 1 Í;i rccul podrí;1 us;nsc. pe·
ro no parece más cómoda que b subcut:'ínea. La insu-
lina cristalina por vía intramuscular consigue picos y
duración de acción intermedios entre la vía intraveno-
sa y la subcutánea, pero, a largo plazo, puede produ-
cir hematomas, dolor y fibrosis.
La insulina en polvo inhalada llegó al mercado, con
limitaciones para los fumadores, asnúticos mal con-
trolados o pacientes con EPOC avanzada. Su pico y
duración de acción es más rápido que la insulina cris-
talina, adaptándose bien al pico de glucemia pospran-
drial, pero fue retirada del mercado a finales del afio
2007 argumentando motivos económicos.
Las vías de administración intravenosa y subcut;'í-
nea de la insulina son en dcfiniti\·a las nús utilizadas.
Por vía intr;wenosa sólo es utilizable la insulina
cristali1u, sea inyectada directanwnre o bien diluida en
suero salino. Tiene una indicación en situaciones
agucfas porque su comienza en pocos minutos,
alcanzando su m'1xima acción en 1 a 2 \
reciendo a hs 3 a 4 hor~is.
Para un uso m5s prolongad1i, b \ Ll es h
subcut;Íne:1 por su fricil acceso, permitir un almacén de
insulina suficiente en ci tejido gr:1so, ¡ no
complicaciones i111porr~111tes ..\ parrir d'-· ;1hor:1. sólo
nos referiremos a ella.
En la Figura l se c'squernatizan los perfiles forrna-
cocinéticos de las diferentes insulinas disponibles en el
mercado. C1be destacar que la duración rnedi,1 de ac-
ción no reprcsenc1 ohligadarnente lo que ocurra en un
p;1ciemc concreto. porque la \·ariah1lidad es alta entre
104 ••• La Diabetes Mellitus en la Práctica Clínica

Análogo rápido
cu
.i::::
:s
(/)
.i:::: Cristalina
(lJ
-o
o
ü

1
~
1 E
(/) Intermedia
1
-Cll
1
o.. Insulina lenta
1 (ii
1
1 .2'.
z

lFigura l. Perfil de acción de las insulinas

Tiempo {horas)
12 14 16 16 20 2·1

Tabla l. Insulinas en el mercado español

Laboratorio Tipo Nombre Duración Media Jeringa Dispositivo

LJLLY VIALES ZOML PEN

Análogos RÁPIDA Lispro 2 horas Humalog Humalog

INTERMEDIA NPL 12 horas Humalog NPL

BIFÁSICA Lispro Bifásica 25% 2 h / 75% 12 h Humalog Mix 25

Lispro Bifásica 50% 2 h / 50% 12 h Humalog Mix 50

Humana RÁPIDA Cristalina 6 horas Regular

INTERMEDIA Isofánica (NPH) 12 horas Humulina NPH Humulina NPH

MEZCLA NPH bifásica 30% 2 h / 70% 12 h Humulina 30/70 Humulina 30/70

NOVO-NORDISK VIALES lOML INNOLET FLEXPE

Análogos RÁl'IDA Aspart 2 horas Novo-Rapid

BlfÁSICA Aspart bifásica 30% 2 h / 70% 12 h Novo~~v1ix 30

Humana RÁl'!Drl Cristalina 6 horas Actrapid Actrapid

INTER¡\lfEDIA lsofánica (NPH) 12 horas lnsulatard Insularard

BIFÁSICA NPH bifásica 30% 6 h I 70% 12 h Mixrard 30 iVlixrard 30

Análogos l.ENTA Deccnir 24 horas Leven ir Levenir

SANOFI AVENTIS VIALES ZOML OPTISET SOLOSTAR OPTICLICK

Análogos !.ENlA Glargina 24 horas lantus Lantus Lanrus Lanrus

RÁPIDA Glulisina 2 horas Apidra Apidra Apidra

fucnre: Vademccum lnrcrnacional 2007 y Guía Je Prcsr.:ripción Terapéutica 2000


los individuos e incluso en el mismo individuo someti-
do a diferentes circunstancias.
Insulinas de acción rápida
Hasta hace poco, la única insulina de acción rá-
pida disponible era la insulina humana cristalina o
1JHCi, que depositada e11 el tejid()
subcutáneo en forma de he:dmeros. Desde llí di
socia par11 arra1·csar loe, cipil1trl's 1· clifund1
Ll' s;.1ngui,llc'<J. ~u t.'fi..'c'rc1 i__-{
• • ~ < ) 1
n11nurns. tiene nL1>.:1nL1 ~L'rI\·¡zt~1l1
il;1iJ1;1 l'il tO!TiO
ad1111111stc1 l.U it
en1p1ez~1 'SU ~1cc1un~ ;1Ullc]l1t.'
cernia es elcv11da v mc·nor si es baja. Su rn111coc111c-
tica no se adapu muy bien 11 h secrecil'rn
de insulin:1, y:1 que el pico de i11s1ilin:1 pospr1111diaí
ocurre rn11s tarde v duc1 más. Por esta L17l lll. el ries
go de hipoglucemia pospra11d11il tardía es elcv11do. 1
es recomendable b ingesL1 de un suplemento alirnen·
Lirio tr1111scurricbs. apro;;im11damenlT, ) 11 4 hoL1s
de la invección, es decir. 11 media m111];11L1. l'll 11wrie11-
da \.. al acostarse si se l!Sl1 IHC 1111tes del de-;anrno.
. h:isak-; dc i11suli11:1, pero dificilrnrntc conrrol:111 l:i hi-
almuerzo y cena. Por su duración de acu(.)11 ha de in-
yectarse cada 6 horas, o hien asociarse a otras insu-
linas de más larga acción
Los análogos de insulina de acción rápida (AnR)
han solucionado algunos de los problemas de la IHC.
Son obtenidos por tecnología del ADN recombínan-
te, incorporando pequeñas modificaciones de la se-
cuencia de aminoácidos de la insulina humana que
evitan la formación de hexámeros. Su absorción es
más rápida, su comienzo y pico de acción son más
precoces, y su duración m<"ÍS corta que la IHC, adap-
tándose mejor a la excursión posprandrial de la glu-
cosa, sin perder su unión al receptor y sus acciones
tisulares específicas. Por eso se les llama "insulinas
prandiales" o "bolos", aunque. en sentido estricto, la
IHC también tiene una acción posprandial. Hay tres
análogos comercializados. En la insulina lispro se ha
cambiado la prolina del aminoúcido B28 por la lisina
del B29; en la insulina 11spart se ha G1mbiado !a pro-
lína del aminoácido B28 por <Ícido aspárrico y en la
insulina glulisina se ha cambiado b asparragina por
lisina en el amino<kido B3 y la lisi11:1 por glut<imico
en el aminoácido B29. Esta última es la única que no
tiene zinc Todas elhs se admi11istr1111 inrnediaL1mc11-
te antes de la comida, lo que permite gran flexibil1
dad en cuanto a horario \.tipo de comilb. Se puede
inyectar al final de la comida en pacientes que no
pueden prever la ingest:1 a realizar (1rncianos con de-
mencia) o cuando la glucemia prepranclial es baja.
Estas insulinas forman parte ele las pautas usadas ha-
bitualmente en la mayor111 de los di:1héticos tipo 1 \
La insulina en el tratamiento de ia diabetes mellitus 105
en muchos diabéticos tipo 2, consiguiendo controlar
mejor que la IHC las hiperglucemias posprandiales
con menor riesgo de hipoglucemias. Son también úti-
les cuando interesa un control rápido de la hiperglu-
cemia, en forma de bolos suplementarios. Por su
corta duración de acción se utilizan asociadas a otras
insulinas ele acción rn:1s prolongada.
en
:-.cr n1~1>·or si L1 giu
1115\imo :1 Lis 1() .. ¡ hor:is Y de 11cruar JI:¡-; !
lX con cic:rta nriabiiidad farrnacocin(:tic1 cnrrc
los indi1 iduos ,. p11r:1 el mismo individuo en difcremcs
111onw1itos. :\nres de ser aclministracbs deben sn rno··
0
1·idas lenta 1· repetidamenre hasta conseguir un11 enrnl
sión complct:J. .'\I igual que con la IHC. se in1cct:1r:1n
2() :1 .)0 minutos ;rntc·s de Li correspondicmc comid:i.
Por sí sohs f'.:PH y i\Pl pueden cubrir Lis neccsid11des
perglucrn1i11 postpLrndi11l precuz, por lo que se sL1L·le11
asociar a insulinas rápidas.
La insulina NPH se puede mezclar de forma esta-
ble con IHC, sea de forma manual extrayendo ambas
de su vial mediante una jeringa, o bien adquiriendo
plumas premezcladas comercialmente preparadas a
dosis fijas (30% de IHC y 70% de NPH). La mezcla
mejora el perfil farrnacocinético de la insulina inter-
media, pero algunos pacientes siguen sin conseguir
un control suficiente de la hiperglucernia posprandial
precoz (en las primeras dos horas después de la comi-
da) o sufren hipoglucemia pospranclrial tardía (entre
4 y 6 horas después de la comida). Por estas razones
las mezclas de insulina humana han venido siendo
sustituidas por análogos de insulinas protaminados,
que comparten una acción mixta (rápida e interme-
dia) mejor adaptada al pico postprandial de la glucc
mía ("insulinas hif:1sicas"), de los que actualmente
disponemos al 2S, 30 )' 50%, de anúlogo r:ipido.
Igual que los AnR se ll1Yectan inmediatamente :rnrc~
de b comida.
Son análogos de insulina de acción lema (,.\11Li.
I.a insulina glargina es soluble en el vial a pH ácido
)'precipita en microcrisrales al llegar al tejido subcu-
L"Ínco. lo que enlcntece su absorción. Li insulina ele··
temir es otro 1111<1logo lento soluble, que en este caso
permanece líquido en el tejido suhcut~1neo. I.lq.'.a
pronto ~1 b sangre, donde se une a la albúmina a tra Vl'S
106 •• • La Diabetes Mellitus en la Práctica Clínica
de una cadena de ácido graso, desde donde se libera
de forma constante. Ambos análogos han conseguido
una cinética más estable, reproducible y duradera
que la NPH, simulando mejor la secreción basal del
páncreas normal, con una duración de acción aproxi-
mada de 24 horas en diabéticos tipo 1 y algo mayor
en diabéticos tipo 2. La mayor ventaja de estas insu-
linas con respecto a la NPH es su menor incidencia
de hipoglucemias, compatible con su perfil más pla-
no. Su uso en una sola dosis se recomienda por la no-
che, aunque puede hacerse por la mañana (sobre
todo, en caso de hipoglucemias nocturnas). La glar-
gina y el detemir muestran ligeras diferencias, aun-
que sean similares en cuanto la disminución de
HbAlc y al riesgo de hipoglucemias1. '. La detemir
tiene una duración de acción más corta que la glargi-
na, por lo que, frecuentemente, se distribuye en dos
dosis. La detemir precisa mayores dosis que la glargi-
na, tiene menor variabilidad intraindividual, no pro-
duce aumento de peso en la diabetes tipo 1 y se
asocia a menor ganancia de peso en la diabetes tipo
2. Los AnL no permiten mezclas manuales con insu-
linas rápidas, por lo que su administración conjunta
obliga a recibir de forma separada la insulina rápida
y los AnL.
PAUTAS DE ADMINISTRACIÓN SUBCUTÁNEA
DE INSULINA (Tablas 2 y 4)
En la práctica clinica, el paciente combina los dife-
rentes tipos de insulina en las llamadas "pautas de in-
sulina", adaptadas a cada circunstancia concreta. Las
más utilizadas son las siguientes:
e s s D
22 24
Horario
D= desayuno. A= almuerzo, C= cena. M= merienda, S= suplementos.
Para simplificar se han supuesto dosis similares de insulina rápida en cada inyección
Figura 2. Perfil de insulina en la pauta sliding scale
Pauta sliding sea/e (Tabla 2, Figura 2)
Cuando se pretende controlar a un individuo ex-
clusivamente con IHC se puede administrar la insulina
cada 6 horas por vía subcutánea (antes de desayuno,
almuerzo, cena y a mitad de la noche) o bien por vía
intravenosa con ajustes periódicos de la infusión. El
uso de una pauta de insulina subcutánea en función de
los controles se generalizó desde que su introducción
por Joslin en 1934 por su comodidad y sencillez, aun-
que no se adapta bien a las excursiones glucémicas.
No corrige bien la hiperglucemia postprandial y pre-
dispone a hipoglucemias postprandiales tardías, por lo
que es aconsejabe un suplemento unas 3 a 4 horas des-
pués de su administración. Por estas razones se stá sus-
tituyendo por pautas más modernas que consiguen
mayor estabilidad, mejor control y más flexibilidad. Se
ha venido usando en la intolerancia o alergia a otras
insulinas (lo cual es excepcional), cuando desconoce-
mos las necesidades de insulina (diabetes de debut,
ingresos hospitalarios), en circunstancias agudas (pre-
anestesia, cirugía o cuando no hay información sufi-
ciente del tratamiento diabético que viene utilizando el
paciente. Se aplica una dosis de insulina inicial en fun-
ción de los controles glucémicos, que puede ser muy
variada según las circunstancias particulares de cada
paciente (hay algoritmos iniciales diferentes según que
las necesidades de insulinta del paciente sean altas o
bajas). Esta dosis inicial será titulada en las horas si-
guientes según los controles glucémicos obtenidos, con
la precaución de administrar menos insulina de lo cal-
culado por el algoritmo si el paciente está bajo el efec-
to de otra medicación antidiabética (u otra insulina).
s A M e
10 12 16 18 20 22
 La insulina en ei tratamiento de la diabetes mellitus 107

posprandial del almuerzo, para la que puede ser nece-

Tabla 2. Pauta de titulación para insulina humana cris-
talina
sario añadir una tercera inyección ele insulina de ac-
ción rápida antes del almuerzo.
Control de la
Pautas de· intensiva (Tabla 4, Figura 4)
\foy baj,1
Son C]lll' coordinan múltiples :rnrocomro
Baja
Ideal

ma:; u1
En los p:Kientc·s que no corncr. ci :1porre hidro que consiste en :1dministur una i11suiinr1 "basa¡·· ck
c:Hhnrudn vcndrj :1 rr:11·,··s de suero gl11co<;:1do o :1li-
lllCIH:KÍ<'lll )':l rt'll tTr:1 i. "holos" dt· i11c;uli11,1 ré1pid:1 :111les de Lis comid:is. Par:1
los holos se preficrrn los 1\nR, \ ¡•rHJ h h1s.1!. in~
(l:ihh ~- Figur.1 ~: ,\nL por ClffS<H con 111t·11os hipogluccmÍ:i> \. !lLht>r flc
':ihilid:1d, :it111q11c· crn1 11L1yor costo que hs i1i:;uli1Lh
l !:11· p:KÍclltC'> que puedc·11 :1k:1111.:u llll uimrol glu· hu111:111:h. L1 i11suli1u h.1s:il se rituhr5 11 rcsult:Hlos
cérnico acqitnble c·on s<'llo dos dosis de 111suli11:1 día· de lus <lL1toco1itrnks h:1s,1les :111tt'S dt'I des:1n1no, \. la
rías, evir:111do p:111us m:1s i11cÓ1llodas, complic:1cbs y insulina r:ipida según los autocontroles posprandiales
costosas. Esta pauta suele plantearse a pacientes con (dos horas después de las comidas), haciendo los ajus-
diabetes tipo 2 que no tienen grandes exigencias de tes pertinentes a los cambios en la alimentación y ejer-
prevención de complicaciones crónicas y le sería pro- cicio físico que va a realizar el paciente en las horas
blemática una terapia intensiva (por ejemplo, algunos
pacientes seniles). Consiste en administrar una inyec-
ción de insulina intermedia antes del desayuno y otra
Tabla 3. Pauta de titulación para insulina bolo-basal
antes de la cena. Para mejorar el control posprandial
se suele usar una mezcla de insulina de acción prolon-
gada junto con rápida, siendo preferidas en este caso Ajuste de dosis
Glucemia antes del desayuno
previa
las insulinas bifásicas'. El problema más frecuente ele
esta pauta es la dificultad para controlar la glucemia Muy baja < 60 - 4 U!
Baja < 60 79 rng/dl. - 2 U!
Tabla 3. Pauta de titulación para insulina intermedia, Ideal 80 l 10 mg/dL No cambiar
lenta o bifásica dos veces al día ___ ___l:ígcramcnlc alta
Alta U!
de dosis
de desavuno y cena previa Muv alta

i\luy baja < (,() - 4 Uf :\jmte de dosi'

ClucL:mia do' horas dl'spués con1ida
- 2 U! prena
Baja < bO- -:9 mg/di

Ideal su - Baja < l 00 rng/dI 2 l'l

alta Ideal
141 - 180 mglcll +2a+4l'l
Muy alta 180 rng/dl + ·l a +6 l :¡ > 18U mg/DI l.'!

E! ~HHOl.."ontíni .rniC'> del '.'\l,n id pJr.1 titui:tr Li. i;1q:lin,1 dt.' l.1 ce Fi .:urqco1Hr( 1 l ,rnrl·.., d,,¡ dt''-.l) u:1n "-l..'!'\'ir,l ¡~.1r,1 rauL r l.! í!1~u!11;,1
!L.Ly el autncnntrol :J.lltl'S Jimuer1_c) y l.1 -:cnJ p,H,1 uruLu !.1 in-;uliru h.1:--J!. _,. d .1uwc01ltí()! po~pr.udiJl '-L'n·¡r,1 p.1u tituLu el .11L1ln~~,1 de
del dcsayunu. "iU1tnJ r.ip1J,1 (Pri"l''>pl1ndicrn1· J C>.1 comilb ¡ho]o\,
Si se us:1 rnsu!ina biLí.,;;Íc; o <>e ,1,,;;oci,1 ;rn.1!ogn de in->uiin.: d¡)id:i put',kn ro1.k (,1mhin th..' i11-;u!i!1;1 h.1,,1¡ por pJrrc de! p,1<..-l(n!t' >l' h,H.-Í l'!l !U11Clí.lll

ser llCn"SJrio-; Jutn.._·ontrdic<; ro<.,prJnd1,1!c..:, p;HJ CornpJcr,11- e! .1justt'. ,k Jutncontrok-., \k' ,11 rnuw..; -~ dí,Vi ...-cmsct.:Uil\ r.h. Lo-; -.-:1mhin'> "Obre l()'
Todo crn1hin de in'>u!iiu pPr p.irtc del pJl...'11.'nte Sl' h,1'-':lLÍ c11 .1u10..:nmrn- ¡--,,)Jo·) 1.k 111std1n,1 lul~r,ir1 dv (nll'>idn.ir l,1!1!;1.L1d ~- n¡~(' lk cnmi\Li" t'lt'r-
lc" de .1] mc110" ) dí,t'> C1;n-.,vt-uTn·~h. d<..·¡n P""i'Ll!11.lul .1 rc,d1¡,lr.
108 •• • La Diabetes Mellitus en la Práctica Clínica
e s
22 24
Horario
D= desayuno. A= almuerzo. C= cena. M= merienda, S; suplementos.
Para simpilficar la Imagen se han supuesto dosis similares de insulina rápida en cada inyección
hgurn 3. Petfil Je iusuliua en la paura de dos dosis.
sucesivas. Cuando se elige como insulina basal un J\nL
no hace falta añadir suplementos alimentarios, pero si se
elige una insulina intermedia se aconseja añadirlos unas
4 horas después, para evitar hipoglucemias tardías.
Otras pautas de insulinización
Las pautas básicas descritas admiten múltiples va-
riantes. Hay diabéticos tipo 2 que pueden controlarse
con una sola dosis de insulina de acción intermedia o
lenta, en tanto mantengan suficiente reserva pancreá-
tica de insulina, generalmente, ayudados con antidia-
béticos orales. Otros pacientes se pueden beneficiar
distribuyendo una mezcla de insulina bifásica en cada
comida, por ejemplo mix 50 antes del desayuno, mix
50 antes del almuerzo y mix 25 o mix 30 antes de la
cena. En otros casos es necesario usar inyecciones su-
plementarias de insulina rápida, por ejemplo, de ma-
drugada, para evitar el fenómeno del alba, o en la
merienda para controlar hiperglucemias vespertinas
tardías.
Tránsito entre pautas
Para el tránsito desde una pauta "sliding scale" a
una pauta en dos dosis, se administra un 20% menos
de la dosis total diaria, distribuyéndola 2/3 por la ma-
ñana y 113 por la noche) titulándola en los días suce-
sivos. Para pasar de una pauta de dos dosis de insulina
a una pauta bolo basal con glargina conviene también
reducir inicialmente la dosis un 20% (lo que no hace
falta si se va a usar detemir). Para pasar de una pauta
de insulina basal lenta a una pauta de dos dosis se ad-
ministra la mitad de la dosis total antes del desayuno
o A M e s
10 12 1€ ,. 20 22
y la mitad antes de la cena comenzando 24 horas des-
pués de la última dosis de insulina lenta administrada
(se reduce la dosis total un 20% si se sospecha hipo-
glucemias). La proporción inicial entre insulina basal y
rápida será de un 50%, llevándola, posteriormente, a
un mejor ajuste mediante titulación.
TITULACIÓN DE LAS DOSIS DE INSULINA (Ta-
blas 2 y 4)
Una vez instaurada una pauta de insulina concreta
hay que ajustar la dosis de insulina en base a los
autocontroles de glucemia realizados por el paciente
en diferentes momentos del día. Sólo la mitad de los
pacientes tipo 2 sometidos a tratamiento insulínico al-
canza niveles de HbAlc menor del 7%, por lo que ha-
bría de procurarse una titulación más rigurosa. Las
pautas de titulación han de individualizarse para cada
paciente y circunstancia. Aunque son diseñadas para
que el paciente las administre de forma autónoma, han
de ser discutidas con el médico en cada consulta. Son
al menos de tres tipos:
Ajustes de anticipación de la insulina
El diabético modifica la dosis de insulina que va a
administrar en función de los niveles de glucemia, ejer-
cicio físico y dieta de los días anteriores. Para evitar
oscilaciones excesivas, el paciente no debe cambiar
más de 2 UI en cada dosis. Por ejemplo, subirá la do-
sis de insulina bifásica que se pone por la mañana
cuando observe durante varios días un aumento de la
glucemia antes de almuerzo y cena. Si el paciente pla-
nea realizar un ejercicio físico desacostumbrado puede

e o
disminuir h dosi'i de insuli11:1 prn isLl p:1r;1 csl' dí:i. '-ii
va a realizar u11 exceso de ingL'SU Lk hidraros de L·:u
hono aumcmar5 la dosis de insulina r:ípid:i p:u:i es.1
comida. Los ajustl'S de anticipación no siempre supo-
nen cambios permanentes de la dosis, ya que se trata
de acomodar la dosis de insulina a los cambios de vi-
da del paciente.
Ajustes compensadores de la insulina
En un momento determinado, el diabético puede
encontrarse con una glucemia inadecuadamente alta o
baja de forma inesperada, ante lo cual ha de saber to-
mar una decisión sobre la administración de insulina.
La aparición de una hipoglucemia en el momento en
que toca administrar una dosis de insulina obliga a re-
solver primero la hipoglucemia y a retrasar la dosis de
insulina, que sería menor de la prevista. En el caso
contrario de padecer una hiperglucernia, el diabético
tipo 1 puede suplementar 1 UJ de insulina por cada 50
mg/dl que exceda la glucemia objetivo, v el diabético
tipo 2 suplementará l U! por cada 30 mg/dl, aunque
esta regla puede variar dependiendo de circunstancias
tales como la dosis y horario de la insulina administra-
da con anterioridad, la comida v ejercicio a realizar,
etc. Una norma general de Uicil comprensión para el
paciente es a11adir 4 UI suplementarias de un AnR
cuando el autocontrol supera 300 mg/dL En estos ca-
sos convendría posponer la correspondiente comida,
no hacer ejercicio físico !' repetir el conrrol de gluce-
mia y una determinación urinaria de cuerpos cctónicos
transcurridas dos horas. Si todavía la glucemia supera
los 300 mg/dl, aparece cctonuria y el paciente se en-
cuentra mal habrá de acudir a su médico. Si toda\·ía la
La insulina en el tratamiento de la diabetes mellitus 109
A e
glun·rn1:i supl'r:\ los ·;oo mg/dl :-,i11 ccto11uri:1 \ 'oc' vn
d1cnrr:1 hic11 podri:\ :u1:idir otras 4 UJ ck :\11R.
Los procesos que impidan transitoriamente la inges-
ta alimentaria (por ejemplo, una gastroenteritis aguda)
obligan a un ajuste de dosis a la baja, aunque no a sus-
pender la administración de insulina. En una pauta bo-
lo-basal se mantendría la basal, disminuyendo la dosis
de los bolos. Otras enfermedades coexistentes pueden
en cambio obligar a ajustes al alza de las dosis de insu-
lina, o a cambiar a una pauta de IHC que permita cam-
bios de dosis más frecuentes. Es el caso de las
infecciones o del uso de fármacos, corno los corticoides.
PROBLEMAS PRAcncos DE CONTHOL DE
DIABETES CON !NSUUNA
Un paciente tratado con insulina que encuentra re·
petidamentc autocontroles de glucemia basal elevados
debe valorar la glucemia capilar de mi!drugada la.e,
2 o 3 /\.IV!, va las 5 A:vl) v la glucosuria nocturna p:1-
ra determinar si se trata de una falta de insulina noc-
turna, un efecto Somogyí o un fenómeno del alba.
Si los autocomrolcs capilares de glucemia v la glu-
cosuria nocturnos están elevados es preciso aumentar
la dosis de insulina lenta o intermedia de la noche.
Si en cambio se detectan hipoglucemias nocturnas
que desencadenan hiperglucemias matutinas como
una respuesta hormonal contrarreguladora (Efecto So-
mogyi), la actitud a tomar es bajar la insulina. En este
110 ... La Diabetes Mellitus en la Práctica Clínica
caso las hipoglucemias acontecidas en la primera par-
te de la noche pueden solucionarse cambiando IHC
por AnR, cambiando la insulina intermedia por un
análogo lento, o bajando la dosis de insulina que se
pone en la cena. Se puede además añadir o aumentar
el suplemento alimentario antes de acostarse. Si la hi-
poglucemia ocurre más tarde, en la madrugada, la me-
jor solución es el cambio de insulina intermedia a un
AnL, ajustando la dosis si es necesario. Se sospechará
un efecto Somogyi en pacientes con grandes oscilacio-
nes de glucemia antes del desayuno, alternando
hipoglucemias e hiperglucemias, y cuando la hiperglu-
cemia al levantarse no se soluciona (o incluso empeo-
ra) subiendo la dosis de la insulina lenta o intermedia
de la noche. La sospecha aumenta en pacientes con
glucemia basal elevada a pesar de HbAlc baja.
El Fenómeno del alba consiste en el aumento de la
glucemia en la madrugada sin causa aparente y sin hi-
poglucemia nocturna, que puede prolongarse hasta
primeras horas de la mañana, probablemente en rela-
ción con el ritmo de secreción fisiológica de hormonas
contrarreguladoras. En este caso, la glucemia a las 2-3
AM es normal, pero a partir de entonces va aumentan-
do. Se puede solucionar retrasando la dosis de insuli-
na intermedia (a la hora de acostarse), cambiando la
insulina intermedia por un análogo de insulina lenta
(que permite aumentar la dosis de insulina administra-
da con menor riesgo de hipoglucemia), o añadiendo
una dosis suplementaria de IHC a las 2-3 AM. Algu-
nos pacientes necesitan una bomba de infusión conti-
nua de insulina.
Hipergluccmia posprandial
Se sospecha en pacientes con autocontroles pre-
prandriales adecuados pero HbAlc elevada. Para des-
cubrirla son necesarios autocontroles de glucemia
antes y dos horas después de cada comida y de madru-
gada (perfil de 7 puntos). La mejoría del control pos-
prandial obliga a coordinar ejercicio con dieta, a usar
a dosis adecuadas los AnR antes de las comidas (que
permitirán mayor dosis de insulina que la IHC con
menor riesgo de hipoglucemias) y a usar de preferen-
cia las pautas de insulina bifásica e intensiva. Puede
ayudar la metformina, por mejorar la resistencia insu-
línica y, en el caso de diabéticos tipo 2 con suficiente
reserva insulínica, podrían ser útiles los antidiabéticos
orales con efecto posprandrial (inhibidores de la glu-
cosidasa intestinal, repaglinida).
Variabilidad intraindividual e interindividual
La variabilidad intraindividual e interindividual de
las necesidades de insulina y de su efecto no son siem-
pre fáciles de detectar y corregir. Analicemos algunos
de ellos.
La rapidez de absorción y el pico de insulina alcan-
zado varían según el lugar de la inyección en orden de-
creciente: abdomen > deltoides > muslo > nalgas, y las
inyecciones repetidas en el mismo lugar pueden alterar
la absorción. Por esto conviene recomendar la rotación
del lugar de la inyección dentro de una misma región,
usar el abdomen antes de las comidas cuando se preten-
de conseguir un pico precoz de insulina rápida, y usar
los muslos y brazos cuando se busca un pico más lento
y el paciente no va a realizar ejercicio con ellos.
El calor local o una temperatura ambiente elevada
aumentan la absorción de insulina. Masajear en el lu-
gar de la inyección o ejercitar el miembro inyectado
también.
El aumento de la dosis de IHC aumenta la duración
de acción.
Con NPH, el cambio de la dosis no es lineal con la
respuesta farmacocinética conseguida. El 20 al 50%
de la insulina inyectada se degrada localmente, lo que
puede contribuir a una irregular absorción. Es mayor
la variabilidad a mayores concentraciones de insulina.
Se recomienda pasar a una pauta bolo-basal con aná-
logos cuando la variabilidad es significativa. La insuli-
na detemir parece tener la menor variabilidad
intraindividual1.
El pico de acción de la insulina cuando hay hiper-
glucemia es más tardío, y mayor la duración de acción.
Hay otros problemas de biodisponibilidad menos
conocidos o más difíciles de solventar, como la presen-
cia de anticuerpos antiinsulina, que es muy infrecuente.
La falta de cumplimiento de las normas de admi-
nistración de insulina o la presencia de patologías re-
lacionadas con la respuesta tisular a la misma son
causas frecuentes de variabilidad 4 : síndromes de resis-
tencia insulínica, patologías endocrinológicas (síndro-
me de Cushing, feocromocitoma, acromegalia,
hipertiroidismo), patologías intercurrentes (cirugía,
grandes quemados, infecciones, etc.), o cambios de si-
tuación hormonal (adolescencia, fenómeno del alba),
medicaciones (somastotatinérgicos, corticoides o pro-
pranolol), psicopatologías, etc.
Toda esta maraña de interferencias convierte la ad-
ministración de insulina en un arte, en cuyo resultado
son protagonistas tanto el paciente como el personal
sanitario, el ambiente cultural y social y, en ocasiones,
la suerte y la inspiración.
¿CUÁNDO INDICAR LA INSULINOTERAPIA?
l. Desde el inicio en la diabetes mellitus tipo l.
2. Desde el inicio en la diabetes mellitus tipo 2
cuando se presenta con muy mal control diabé-
tico, con clínica cardinal de diabetes {pérdida de
peso, poliuria, polidipsia), glucemia muy eleva-
da (mayor de 250 a 300 mg/dl) o cetoacidosis
diabética. Los requerimientos totales aproxima-

dos de estos pacientes son 0,6 Ul/Kg, de los cua-
les la mitad irán como insulin2 intermedia o len-
ta, y el resto como insulina rápida distribuida
antes de las comidas'·''.
3. En diabetes gestacionales, cuando no son sufi-
cientes los cambios en los hábitos de vida, \. \n
pacientes diabéticas, cuando quedan crnb;iraza-
d;is.
·+. toda
() cu)] ic¡
otr;1 que supo11g~1 un ingn:so en L1( ~L ci
etc. empeoran el comrnl dei
diabético por el esirC·s que s11po1icn v por L1c,
medic1cioncs <J medidas L':\tr,10rdin,1rias que 1w
CeSllc111.
Cuando frac1s,111 los antidiahC·ricos or,ilcs. L1
insulin;1 l'.s L'I 'uma ddiniti\·,1 cuando los ;rnri
diahé·tic()s orales fr;1c1s:111 porque no h,1\· dosis
m;'í:-;im,1 ck insulina ,1 panir de L1 cu,11 se agore
su efccro. )e debate el mo111e11to y iorn1a de ini-
ciarla, corno también si hay que suspender los
antidiabéticos orales. ¿Cuándo empezar? Como
norma general se plantea tratamiento con insu-
lina cuandO la HbAlc se mantiene por encima
del 7 a 7,5% durante más de dos o tres meses
en un paciente que sigue hábitos de vida adecua-
dos y usa dosis máximas de dos antidiabéticos
oralesº·'. La alternativa de añadir un tercer fár-
maco onl consigue una eficacia similar, pero a
mayor coste y con peor perfil lipídico. ¿Cómo
empezar? Aunque podemos indicar directamen-
te una pauta bolo-basal suspendiendo los anti-
diabéticos orales, la asociación inicial de una
dosis de insulina intermedia o lenta con merfor-
mina ha sido b pauta rn<is utilizada por su sen-
cillez y por conseguir si mi lar eficacia sobre la
H bA Je con menor ganancia de peso, dosis de
msulína Y episodios ele hipoglucemia. La insuli-
na también puede asociarse a una sulfonilurea.
pero aumenta el de hipoglucemia. Aun-
que lo habitual es em¡wzar por una insulina in-
tcrmedi;1 o lcntcJ por la noche, dirigida <1
controlar h glucemia basal (pautas BOT), L1111
hién se han propuesto pamas con insulinJs r5-
pidas dirigicbs al control posprandial. La dosis
inicial rccomen1.bda es 10 U! (o O,l UI/Kg/día)
de insulina intermedia o lema en dosis única
nocturna, titulúndoh según el resultado de los
aurocomroles antes del desarnno (Tabla 4). El
objetivo es conseguir niveles de glucemia ;rnres
La insulina rn ei tratamiento de la diabetes mellitus 111
del desayuno de 100 a ! JO mg/dl ',con las li-
mitacionc:s que imponga la aparición de hipo-
glucemias. ¿Con qué insulina empezar?
Cualquier insulina intermedia o lenta es válida.
dando preferencia a los nuevos AnL en pacien-
tes que sufren hipoglucemias nocturnas'' ' 1 • Si
la Hb.-\ 1e ¡>or c'numa del 7'i',, a ¡ws;tr Lk
lL1hcr el
111n scg1111cLi dosis dt' Í11s11Íi11:i. i11rl·rrrn'<l111 1> kn-
lll :mtcs ck '-;; 11lm llSÍ persiste
Hh:\ i L lm:r,1 del h:1hría111os de dc·rcr
111i1ur urnhié·n gluccrni,1s ¡1os¡>r,rndri,1ko \ pLrn
[L';1r el llSO de .-\111{ 11illL'S dv !;i, (()lllid:1s
corrc·spo111.l 1c·mes. o pci 11 ¡,1 c, de 111s1il i 1u hi Lísi,·.1
o holo-hJs:il. l.lq.:,1do L'I 11l<ll1Wll10 ck lJ\)H 1·,1
r1,1s dosis de 111sulin,1 se puc·den suspender lo:,
medicamentos orales secretagogos, y seguir el
tratamiento con insulina asociada con mc:tfor-
mina, si no hay contraindicación a esta última.
En cualquier caso, los antidiabéticos van perdien-
do eficacia, y con el tiempo serán necesarias ma-
yores dosis y número de inyecciones de insulina.
La forma descrita de insulinización paulatina me-
diante el control de las glucemias en ayunas con una
sola dosis de insulina no suele ser suficiente en los pa-
cientes que inicialmente tenían HbAlc superior a
8,S'Yo, glucemia basal superior a 250 mg/dl, glucemia
al azar superior a 300 mg/dl, cetonuria, o síntomas de
hipcrglucemia. Estos pacientes pueden desde el princi-
pio necesitar una pauta con dos dosis de insulina, una
pauta bifásica o incluso una pauta bolo-basal".
P,1r<1 estabilizar al pacie1;rc diabético rip() l se necc-
sitlrn 0,42 Ul/Kg/día de NPH o 0,48 Ul/Kg/día de
gi11;1 <lSociacL1s a uno o dos 1rntidiahéricos or,1lcs' , \
con la insulinización plcn;1 Jicanzan rn:ís de l
aunque con menor rieSf:':<J ck ( l a_) hipo-
1as gran's en l 00 p:Kit:ntc'o <lllU,iirnenrc! qm· los
pacientes tipo l .
El tratamiento integral del diab,;tico time por obje-
rinJ incluir su terapia farmacológica en todo un con-
¡unto de medidas que manrengJn al p;1C1ente
asintomático, e\'iL1ndole dcscornpcnsaciones agudas
(hipcrglucémicas o h1pogltKérnic1s), a hi \'CZ pre\·i-
112 •• • La Diabetes Mellitus en la Práctica Clínica
niendo complicaciones a más largo plazo (microvascu-
lares, macrovasculares, mortalidad). En este sentido
hay que procurar mantener la glucemia preprandrial,
la postprandrial y la HbAlc en niveles adecuados, jun-
to a un buen control lipídico, tensional y de peso cor-
poral, que mejora tanto las perspectivas de vida como
la calidad de vida 13 .
Aunque los objetivos de control propuestos por las
sociedades científicas son similares para diabéticos ti-
po 1 y tipo 2, han de ser individualizadas para cada
paciente. Se debe buscar como objetivo de control glu-
cémico HbAlc menor del 7% (ADA). Las exigencias
de control glucémico pueden ser menores en algunos
pacientes, por ejemplo, los predispuestos a hipogluce-
mias frecuentes, asintomáticas y/o graves, cuando una
hipoglucemia puede tener serias consecuencias (enfer-
mos coronarios, con arterosclerosis grave, insuficien-
cia suprarrenal o hipofisaria, o de otros órganos
importantes, o en trabajos con riesgo) enfermedades
sistémicas importantes (insuficiencia renal, hepática,
etc.), psicopatologías, etilismo u otras drogodependen-
cias, o siempre que falte una disposición o capacidad
suficiente para tomar adecuadamente decisiones a dia-
rio acerca de su insulinoterapia, defectos físicos que
dificulten el autocontrol (ceguera) o falta de una res-
puesta rápida y adecuada a una hipoglucemia, en ni-
ños pequeños, o si la terapia intensiva será de dudoso
beneficio (complicaciones avanzadas), o en quienes no
son buenos cumplidores de tratamiento o tienen difi-
cultades para un seguimiento adecuado 14· 15 .
FORMAS DE ADMINISTRACIÓN DE INSULINA
La forma clásica para administrar insulina es la
jeringa de 1 mi graduada en unidades extraídas de
viales de 100 UI/ml, con agujas para administración
subcutánea. Si ha de mezclarse IHC con NPH, se
carga primero la IHC. En los últimos años se ha ge-
neralizado el uso de plumas precargadas desechables
que contienen de 150 a 300 UI de insulina, a las que
se les cambian periódicamente las agujas, que se fa-
cilitan aparte. Destacamos entre sus ventajas la co-
modidad para el paciente, la mayor seguridad de la
dosis administrada, el "clic" durante la carga que
orienta a los pacientes con visión deteriorada, la po-
sibilidad de dejar preparada la carga para pacientes
ancianos, la administración con una sola mano, la
mayor exactitud en pacientes con problemas de ma-
nipulación, etc. Entre los inconvenientes encontra-
mos la falta de flexibilidad cuando se necesitan
proporciones de insulinas distintas de las ofertadas,
y su coste. No supone en la práctica un problema la
imposibilidad de aspiración para comprobar si la in-
yección se hizo en un vaso.
Se elige una zona con suficiente grasa, aquellas
donde se pueda pellizcar para la inyección.
Aunque la insulina puede mantener su actividad a
temperatura ambiente hasta 30 días, debe guardarse
en el frigorífico (2-8 ºC) para evitar el deterioro que
ocurre a temperaturas extremas, sacándola poco tiem-
po antes de su administración, y en el caso de la insu-
lina intermedia debe ser emulsionada con ligeros
movimientos del vial o la pluma.
Los sistemas de infusión continua de insulina serán
tratados en otro tema. Otros sistemas de administra-
ción no merecen comentarios porque han tenido poco
éxito (inyectores "jet'', access ports}.
COMPLICACIONES DE LA TERAPIA INSULÍNICA
Las complicaciones más frecuentes de la insulina
son la hipoglucemia y la ganancia de peso.
La hipoglucemia será tratada en otro tema.
Se sabe desde antiguo que la insulinización se aso-
cia a ganancia de peso, que puede estar relacionada con
la acción anabólica de la insulina, la disminución de la
glucosuria o el aumento de ingesta por hipoglucemias.
Los diabéticos tipo 1 en tratamiento intensivo del estu-
dio DCCT ganaron 4,75 Kg más que en terapia conven-
cional durante los 3,5 a 9 años de duración del estudio,
aunque sin diferencias en la relación cintura-cadera"'.
Los pacientes con diabetes tipo 2 del estudio UKPDS so-
metidos a terapia intensiva con insulina ganaron de 1,4
a 2,3 Kg más de peso que los tratados con antidiabéti-
cos orales. La estrategia para el inicio de la insuliniza-
ción con una dosis nocturna de insulina intermedia o
lenta asociada a metformina supone menor ganancia de
peso que otras estrategias, con ligera ventaja en este sen-
tido para detemir2 • Si importante es para el diabético
obeso seguir unos hábitos de vida que permitan perder
peso, lo es más cuando se insuliniza.
La mejoría rápida del control glucémico en pacien-
tes mal controlados (HbAlc > 10%) puede empeorar la
retinopatía diabética, sobre todo si el paciente padecían
retinopatía proliferativa con anterioridad, por lo que es
recomendable en estas circunstancias alcanzar los obje-
tivos de HbAlc de forma lenta y bajo vigilancia oftal-
mológica3. Esta alteración retiniana es independiente de
los problemas transitorios de la refracción que pueden
aparecen en pacientes mal controlados, y que desapare-
cen al poco tiempo de mejorar el control.
Otras complicaciones inmunológicas (lipodistrofia
lipoatrófica o lipoatrofia insulínica, anticuerpos an-
tiinsulina) o farmacológicas (lipodistrofia hipertrófica
o hipertrofia insulínica} son excepcionales.
La aparición de anticuerpos antiinsulina circulan-
tes pueden aparecer en diabéticos que han recibido in-
sulina, aunque también en algunos individuos que
nunca la recibieron. Los anticuerpos inactivan parte de
la insulina libre en sangre, alargando su vida media y
su duración de acción, y disminuyendo el pico de insu-
lina. La liberación de la insulina secuestrada desde el

complejo anticuerpo-insulina puede llevar a crisis de
hipoglucemia inesperada, seguida de un periodo de hi-
perglucemia por inactivación de la insulina inyectada
hasta que de nuevo queden saturados los anticuerpos.
Además, parte de estos complejos anticuerpo-insulina
son destruidos por el sistema reticulo-endotelial, por
lo que las necesidades de esta hormona pueden aurnen-
t::ir. Para complicar aun m5s las c·osas existen medica-
mentos que rompen la unión del con b
insulina. haciendo· hli: ¡,,
act1\·,1 ,·n h.1 dicho que
conccnt-r~1ción de 1ni..,ulin;t :-;upcnu¡- :tl
CLtpa1 de ~tlrt_'L1r de fon1L1 signific~1ti\·;¡ t'i \..'()nrrol
ic()~ I() CtL1l ocurn.' \t)lo c:-.:ccpci1)n:1ln1cnt\.'. ·r:u11
l"nén es n1u\· r~1ra ia rc'acci(,)JJ 3 L1 in\ul de:
po local lilltnos de un 3'.~~) dl' pacientes con i11sul1n:t
humana), la gu1eralizacLi (desde urticari<l <1 anafilaxia:
dependiente de lg E o una forma de a prcpaL1·
dos de insulina obtenidos por técnica del ADN-recorn-
hinantc que cursa con anrornialgias, aumento de VSG Y
anemia normucítica lcH\ que cede al cambiar de tipo ele
insulína. ,.\fonunadalllcntc, rn la pr5ctic1 no hay peli-
gro de auroinlllunidad dc\encHlcnada por las lllodifica-
cioncs genéticas de la molécula de insulin:i.
Otras raras complicacio11cs reL1cionadas con Li in-
sulina son la lipoarrofia (rcducci<'m de grasa localiza(Li
en la zona donde se inyecta insulina) o la lipohipertro-
fia (aumento de grasa localizada en la zona donde se
inyecta insulina). En tanto la primera puede tratarse
inyectando insulina en la zona que la rodea, la segun-
da se evita rotando los puntos de inyección.
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L glucé·mico en p;1c1e1ite'i críticos v se han publicado di-
Los p;1cic·ntcs d1;1hé·tic()s son ;i menudo hospitali1;1-
dn-, corno consen1cnc1a Lk L-omplicnciones mctah<ílicas
agudas (CAD, E!HINC) u de bs cornpliciciones cró-
nic1s, especialmente, insuficiencia renal y la enferme-
dad cardiovascular. Otras veces, el motivo de ingreso
son enfermedades coexistentes no estrictamente rela-
cionadas con la diabetes, aunque influyen negativa-
mente sobre su controL
La prevalencia de diabetes en sujetos hospitalizados
es desconocida. Umpierrez et al.' encontraron una pre-
valencia del 26% de diabetes conocida y adicionalmen-
te, un 12 'Yo de hipergl ucernia durante el ingreso,
confirmada o no como diabetes tras el alta. Otros auto-
res han encontrado cifras similares o más bajas 2- 3 y, en
resumen, puede estimarse una frecuencia de 12,4-25º/,,_
Algunos estudios observacionales realizados' en ser-
vicios de Ivledícina Interna y Cirugía General han de-
mostrado que los pacientes con hiperglucemia, con o
sin diabetes diagnosticada previamente, tienen mayor
riesgo de infecciones, complicaciones vasculares y neu-
rológicas, probabilidad de ingreso en ucr, mayor
mortalidad hospitalaria y una estancia media más pro-
longada_ Estas complicaciones son incluso más fre-
cuentes en los casos de hiperglucemia de novo que en
aquellos con diabetes ya detectada previamente'-". Pro-
bablemente, la hiperglucemia detectada por primera
vez en el hospital representa un grupo heterogéneo, en
el cual estarían incluidos diabéticos no diagnosticados
ambulatoriamente, estados de intolerancia hidrocar-
bonada o glucemia basal cle\·ada desenmascarados
por la patología actual y la híperglucemia de estrés.
En los últimos ar1os se ha prestado una atención
creciente a los posibles beneficios del estricto conrrol
\-Crsos tr<ih;ijos relcv;rntes_ En el estudio DJC;;\!Yll
(Dialwtes lnsulin-Clucmc 111fusio11 in t\cutl' \ lvocar-
1
di11l inLirL·ti()n) c11 J'11cic11tes con diahctcc, que h11hía11
sufrido un infarto de miocirdio,}1 hi¡wrgluccmia en el
momento del ingreso fue un factor predictor de la
mortalidad en el hospital y al cabo de un ar1o del alta".
Asimismo, en el grupo que recibió tratamiento intensi-
vo con insulina (nivel medio de glucemia en 24 horas
de 173 mg/dl), la mortalidad en el primer ar1o fue un
29% menor que en el grupo en tratamiento convencio-
nal (nivel medio de glucemia en 24 horas de 211
mg/dl)_ Hallazgos similares se han obtenido en sujetos
ingresados en ucr, en diabéticos sometidos a técnicas
ele revascularización coronaria' y, en general, en aque-
llos que han sufrido otros accidentes vasculares, inclui-
do el ictus'1 •
Tales observaciones no se restringen a diabéticos
conocidos, ya que, en algunos estudios, la tasa de mor-
talidad es mayor en pacientes infartados con hiperglu-
cemia detectada inicialmente durante el ingreso que en
los que tenían diabetes previamente'"
INTERACCIONES
ENFEICv1EDAD
El control de la diabetes se ve afectado por nume-
rosos factores en el curso de diversas patologías que
requieren ingreso hospitalario_ En general, la enfernw-
dad aguda grave determina un incremento de los ni\-e-
les circulantes de hormon<lS conrrainsulares o de estrés
(citecolaminas, cortisol, v;lucagón, etc), que aumen-
un 1a·~·esiste11cia periféric:1 a l~ insulina y disminuyen
b capacidad secretora de las células 1) pancre<'íticas_
Adcm'1s, tales hormonas producen una cstimulación
116 ••• La Diabetes Mellitus en la Práctica Clínica
de las vías metabólicas glucogénicas (glucogenólisis y
neoglucogénesis) a nivel hepático y de la lipólisis en el
tejido adiposo 12, con la consiguiente elevación de la
glucemia y de los ácidos grasos libres en plasma. Tales
mecanismos fisiopatológicos tienden a deteriorar el
control glucémico en los pacientes diabéticos e incluso
pueden inducir hiperglucemia en sujetos sin diabetes
conocida o "hiperglucemia de estrés" (glucemia igual
o superior a 200 mg/dl en ausencia de diabetes previa).
La inactividad física, la modificación del contenido
y horario de la ingesta, la utilización de ciertos fárma-
cos (corticoesteroides, diuréticos, etc.) o la necesidad
de nutrición artificial, son otros factores asociados ha-
bitualmente a la hospitalización con un efecto negati-
vo sobre la glucemia u.
Por otra parte, es bien conocido el efecto desfavo-
rable de la diabetes descompensada sobre la evolución
de cualquier enfermedad coexistente, entorpeciendo su
recuperación y prolongando el tiempo de hospitaliza-
ción (Figura 1 ). La hiperglucemia actúa modificando
diversos aspectos de la fisiología celular, mediante sus
efectos sobre macromoléculas y procesos metabólicos
clave, especialmente elevando el estrés oxidativo'4. Co-
mo resultado final de dichos mecanismos fisiopatoló-
Figura l. Relación entre enfermedad aguda e hiperglucemia 13 •
gicos se produce una hipofunción de las células fago-
cíticas, cambios de la microcirculación tisular que fa-
cilitan la isquemia (incluido el miocardio), trastornos
hemodinámicos que aumentan la presión arterial, se-
creción de citocinas (IL-6, IL-1, TNFa, etc.) y disfun-
ción endotelial. Se establece en definitiva un estado
clínico caracterizado por depresión inmunitaria, alte-
ración microcirculatoria e hiperactividad proinflama-
toria y protrombótica.
MANEJO TERAPÉUTICO
Las medidas terapéuticas y de control de la diabe-
tes en el hospital han de ser similares, en general, a las
que realiza el paciente habitualmente, introduciendo
sólo los cambios inevitables. Por este motivo, deben
registrarse en la historia clínica una serie de datos, que
incluyen: utilización previa de insulina (tipo, número
de inyecciones y dosis), toma de compuestos orales (ti-
po y posología), régimen dietético, resultados del au-
toanálisis domiciliario y grado de control metabólico
(nivel de hemoglobina glicosilada). Con frecuencia, se
producen automatismos erróneos en el manejo del pa-
ciente diabético hospitalizado ("insulina según pauta",
·. .;:l:fl~EH~LÜ8EMJ.A.
 El paciente diabético ingresado en el medio hospitalario: enfoque global del tratamiento 117

no administración de insulina si la glucemia capilar

normal, suspensión de la insulina si el paciente no co- Tabla 1. Indicaciones de insulinización
me, etc), que dificultan el control glucémico y que, ide-
almente, deberían ser superados. En general, hemos de • Diabetes tipo 1
tener en cuenta que la inmensa mayoría de los pacien- 0 Pancrearoparí~ o p:.1ncreatecron1ía previas
tes diabéticos del hospital van a ser tratados por otros • Historia de ccroacidosis diabética
especialistas y por equipos de enfermería que no son fltH.:fu2cioncs de la giucernía
expertos en diabetes\. que necesitan disponer de un'L
normas de entender \' de
Por tanto, deheri<rn enrarsc
engorrosos y
a lf.) largo de
En el
eriblcrnenr,· l«l!1
puestcis sólo :,e utiliZ<lLl
pacientes seleccionados ( lus nu
graves, que coman con normalidad y que teng'rn un l'rl c'Stos paciente:-;~

buen control ambulatorio con é1lltidiabéticos (JralcsJ.
ya que tienen dos in1 portan tes Jin1ltacíoncs: di flcu l-
tad para su dosificación rápida '1 difcrená1 de h in-
sulina, y sus efectos sc:cundarios. que han ele ser
considerados especialmente en d curso de parologí,1s
indic,rn un óprimo controi merabólico \
rener los mejores resultados hospitalat:ios, se
como una glucemia en avunas inferior a 11 O mg/dl y
una glucemia posprandial m;ixima (2 horas postinge:,-
u) inferior a l SO rng/dl' 1

si m ul Lineas (insuficiencia ca rd Í;1c1, h i poperfus1<rn ri

sular, edemas, etc.).
En los diabéticos que torn;rn u1u JlirnemaL·i<rn nor·
mal es de elección la terapia bolo-basal. Se cubrirc111 b~
necesidades basales de insulina con una invección de:
insulina glargina o detemir (análogos de i;1sulina de
acción prolongada) y se administrarán bolos prepran-
diales de análogos de acción rápida (lispro, aspártica o
glulisina). Esta forma de tratamiento está específica-
mente indicada en pacientes que ya son dependientes
de la insulina (Tabla 1 ). En muchos diabéticos que si-
guen ambulatoriarnente este régimen insulínico pue-
den mantenerse inicialmente las mismas dosis y, en
general, puede empezarse con 0,2-0,3U/Kg/día para la
dosis de insulina basal y con 0,05-0, 1 U/Kg/comida pa-
ra los bolos preprandiales. Deben realizarse controles
de glucemia capilar frecuentes (pre y posprandiales y
durante el descanso nocturno cuando sea necesario) v
reajustar las dosis de insulina en función de los m·i;-
mos cada 24-48 horas.
Con frecuencia son necesarias dosis correctoras o su-
plementarias de insulina para compensar la hipergluce-
\\;! ¡ LRA ! ¡no L\ c;¡n ¡ \ClO:\ES l.
PFC \U e,
En la literatura médica hay pocos estudios que ana-
licen la estrategia terapéutica más adecuada en diabé-
ticos que precisan nutrición artificial17, tanto en
relación con el tipo de fórmula a elegir como en lo que
respecta a la insulinoterapia.
En el curso de la nutrición entera! es aconsejable
una insulinización basal con insulina glargina o de-
terrnir a las dosis ya mencionadas de 0,2-
0,3U/kg/día. Sí la alimentación entera! es
intermitente, se administrará insulina regular antes
de cada torna, ajustando las dosis en función de los
niveles de glucemia antes y dos horas después de la
toma. Cuando la alimentación entera! es exclusiva-
mente nocturna estaría indicada una única dosis pre-
vía de insulina NPH mezclada con insulina regular.
Por último, en pacientes que reciben nutrición e~teral
continua está indicada una insulinización basal más
dosis correctoras de insulina regular cada 6 horas. seaún
~ - b ,

mia preprandial. Una buena opción es incrementar en 2

unidades la dosis programada por cada 50 rng/dl que b
glucemia medida supere los 150 mg/dl. En casos de alta Tabla 2. Criterios de síndrome metabólico
sensibilidad a la insulina (diabéticos tipo 1, sujetos del-
gados, dosis total díari:l inferior a .rn unidades etc.) se Glucemia Menos de 30 U/día
reducirá a la mitad ( 1 unidad) v en casos de resistencia l S0-200 mg/dl 1 unidad
a la insulina (obesidad, terapia .esteruidea, fármacos) se
aumentará al doble (4 unidades). 201-250 mg/dl 4 unídadcs

En aquellos sujetos que no ingieren una alimenta- 251-.300 mg/dl 6 unidades .) unidades
ción normal ha de proporcionarse sicm{ne una insul i- 301-3SO mgidl 8 unidades 4 unidades
nización basal con insulina glargina o detemir J dosis
de 0,2-0,3U/Kg/día. Adícionalrneme, en estos casos se > .l )() 111g/dl 1O unidades
118 ••• La Diabetes Mellitus en la Práctica Clínica
necesidades, y basándose en las recomendaciones pre-
viamente citadas.
La nutrición parenteral supone el ingreso directo
de glucosa en sangre y requiere insulina por vía intra-
venosa para evitar el impacto sobre la glucemia. La in-
sulina debe añadirse en estos casos a la bolsa de
nutrición o, alternativamente, administrase mediante
infusión endovenosa continua independiente. La dosis
diaria puede establecerse en un 75-100% de la dosis
de los 2-3 días previos al comienzo de la nutrición pa-
renteral y se incrementará sucesivamente en función de
los controles de la glucemia capilar 18• 1_9 .--
En pacientes en estado crítico en Unidades de Cuida-
dos Intensivos, médicas o quirúrgicas, la insulina debe
administrarse por vía endovenosa. La infusión intrave-
nosa continua de insulina está reservada al medio hospi-
talario y tiene unas indicaciones precisas (Tabla 3).
Tabl,{3. Indicaciones de insulinoterapia intravenosa
• Cetoacidosis y estado hiperglucémico hiperosmolar
- • IAM y shock cardiogénico en diabéticos
• Pacientes críticos que requieren venrilación mecánica
• Diabéticos tipo 1 en dieta absoluta
• Antes, duranre y después de intervención quirúrgica, hasta
que se restablezca una alimenración normal
• Glucemias sistemáticamente superiores a 350 mg/dl a pesar
de administración de insulina subcutánea
Puede comenzarse con 1 unidad/hora, con el 50% de
la dosis total diaria en los días previos dividida en 24
horas, infundiendo cada hora la cantidad resultante o
calculando con la ecuación 0,02U/kg/hora. La dosis
puede doblarse si la glucemia al ingreso en la unidad es
superior a 250 mg/dl, en sujetos con altos requerimien-
tos de insulina y cuando existe resistencia a la insulina 2 º.
Es imprescindible realizar determinaciones de glucemia
capilar cada hora hasta conseguir la estabilización del
nivel glucémico durante al menos 6-8 horas y cada 2-3
horas ulteriormente. Es deseable en este tipo de pacien-
tes un objetivo ideal de glucemia próximo a 110 mg/dl
y siempre entre 110 y 180 mg/dJi 6 •
El cambio de insulina intravenosa a insulina subcutá-
nea debe hacerse cuidadosamente para evitar descom-
pensaciones metabólicas. Dado que la insulina por vía
endovenosa tiene una vida media muy corta de 5-6 mi-
nutos, debe inyectarse insuliua Je acción prolongada, al
menos, dos horas antes de suspender la infusión, asocia-
da o no con insulina de acción rápida, dependiendo de la
hora del día y del tipo de ingesta del paciente. La dosis
de insulina subcutánea puede calcularse considerando
las necesidades diarias de insulina en los días previos o a
través del peso del paciente. Normalmente, 0,5-0, 7
U/kg/día, asignando un 50% para la dosis basal y el
50% restante para los bolos preprandiales 21 •
HIPOGLUCEMIA
La hipoglucemia es la complicación más frecuente del
tratamiento con insulina y es el principal factor limitan-
te de la optimización del control metabólico 22 • En los pa-
cientes hospitalizados numerosos factores pueden
facilitar la aparición de hipoglucemia, la mayoría de los
cuales son evitables. Ha de tenerse especial precaución al
reducir las dosis de glucocorticoides, ingesta insuficiente
o irregular, disminución del nivel de conciencia, insufi-
ciencia renal e interrupción de la alimentación enteral o
parenteral sin mantener un adecuado aporte de gluco-
sa23. Incluso en no diabéticos, tales circunstancias pueden
también precipitar episodios hipoglucémicos 24 • Resulta
prioritario, por tanto, realizar glucemias capilares fre-
cuentes en pacientes insulinizados, particularmente si tie-
nen riesgo elevado y disponer de protocolos sencillos
para tratar precozmente la hipoglucemia.
PREPARACIÓN PARA EL ALTA HOSPITALARIA
En los pacientes diabéticos es imprescindible un rea-
juste progresivo del tratamiento con insulina en los días
previos al alta hospitalaria, una vez controlado el proce-
so intercurrente, que determinará una reducción paulati-
na de las necesidades y permitirá simplificar el
tratamiento. En sujetos que recibían anteriormente com-
puestos orales y precisan en el momento del alta dosis re-
lativamente bajas de insulina (inferiores a 30 U/día),
puede restaurarse nuevamente su tratamiento ambulato-
rio. Si se supera dicha dosis, puede indicarse una terapia
combinada con compuestos orales más una dosis de in-
sulina glargina o detemir como insulinización basal.
En diabéticos tipo 1 y en sujetos que requieran
multiples dosis de insulina, se mantendrá el mismo tra-
tamiento aplicado en el hospital en tipo y dosificación
de insulina.
En cualquier caso es aconsejable un seguimiento es-
trecho de los niveles de glucemia en las 2-3 semanas si-
guientes en su domicilio y por su médico habitual.
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2()() 1; 32:242h-.12. prur(h:nl for di;·thl'fÍL' hL·Jn c;urgL·r:,·.
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 "
1
En este capírulo se revisa el uuncjo de Li diahcre'
mellitus en aquellas situaciones que alteran el metabo-
lismo de la glucosa y los requerimientos de insulina y
que, por tanto, necesitan un control adicional de la glu-
cemia y el ajuste de la dosis de insulina. Por otro lado se
revisa el concepto de resistencia a la insulina y los ma-
nifestaciones clínicas asociadas a ésta, y se comentan
brevemente las reacciones alérgicas a la insulina.
CIRUGÍA EN EL PACIENTE CON DIABETES
MELLITUS
La cirugía en pacientes con diabetes mellitus es re-
lativamente común, debido a la elevada prevalencia de
esta enfermedad y a que la diabetes predispone a una
serie de situaciones médicas que requieren interven-
ción qmrúrgica.
La cirugía y la antestesia general activan una res·
puesta neuroendocrina al estrés con la liberación de
hormonas comrarreguladoras, particularmente, coni ·
sol y catecolarninas, y aumento de la actividad simp~i­
tíca. Esto causa un estado de deficiencia relatiL1 de
insulina, resistencia periférica a b misma, aumento de
la producción hepática de glucosa, lipólisis y proreóii·
sis, con potencial riesgo de hiperglucernia v ccrosis. La
magnitud de esta respuesta varía en cada individuo y
depende ele la extensión de la cirugía v la presencia de
complicaciones postoperatorias. En adición a esta res·
puesta metabólica, la ausencia de ingesta calóriu
(ayuno quirúrgico) y la disminución de volumrn con-
tribuyen a la descompensación rnct;1bólica.
:\ comintuci(·m se describe' una serie ck csrrarcgias ;i
-;cguir para el 111;111c'io pcriopcrarorio del p;Kicnre diahé·
llco, s1 bien no han demostrado su papel en h morbili-
dad, mortalidad y duración ele la estancia hospitalaria.
Cualquier plan de actuación sobre el paciente, aunque
bien coordinado, es dinámico y puede verse afectado por
situaciones impredecibles. La decisión sobre qué régimen
a utilizar y cuándo establecerlo depende de cada pacien-
te individual y del propio juicio clínico del médico.
Evaluación preoperatoria
La valoración del riesgo c¡u1rurg1co del paciente
con diabetes mellitus es similar a la de cualquier otro
paciente en el cual es importante descartar (y tratar si
es posible) la existencia de enfermedad cardíaca, pul-
monar o renal subyacente, alteraciones electrolíticas y
anemia antes de la cirugía. Adicionalmente, la valora-
ción debe centrarse en el control metabólico de la dia-
betes y de la existencia de complicaciones crónicas de
la misma (neuropatía autonómica, macrovascular, mi-
crovascular), que pueden potenciar el riesgo quirúrg1·
co (Tabla l )1 • Se debe prestar atención especial a h
existencia de factores de riesgo de complicc1ciones pos-
toperatorias (eventos cardíacos, fallo renal agudo, in-
fecciones de heridas):
Enfermedad cardiovascular: se debe realizar, corno
mínimo, un electrocardiograma que permita evaluar la
presencia de isquemia miocárdica previa.
G Enfermedad renal: estudio bioquímico sérico \.
filtrado glornerular.
e Neuropatía autonómica: taquicardia de reposo,
hipotensión ortostática, neuropatía periférica.
122 ••• La Diabetes Mellitus en la Práctica Clínica
• Concentraciones de glucemia basal y hemoglo-
bina glicosilada.
Objetivos de control glucémico
Los objetivos de control en el manejo perioperato-
rio del paciente diabético son: 1) evitar la hipergluce-
mia marcada, que puede asociarse a cetosis,
deshidratación, riesgo de infección postoperatoria y
mayor mortalidad; 2) evitar la hipoglucemia, que pue-
de ser difícil de detectar en pacientes sedados, y puede
asociarse a arritmias, otros eventos cardíacos y déficit
cognitivos transitorios.
Existe evidencia de que el control estricto para con-
seguir normoglucemia (80-110 mg/dl, y a ser posible,
siempre inferior a 140 mg/dl) en pacientes con cirugía
cardíaca y en pacientes críticos ejerce efectos benefi-
ciosos sobre la reducción de la mortalidad. Sin embar-
go, no se ha demostrado en el resto de situaciones, en
las que no se recomienda el c:ontrnl estricto ya que au-
menta el riesgo de hipoglucemia. En estos casos, parece
que hay una menor inci<lencia Je complicaciones si se
consiguen glucemias basales inferiores a 126 mg/dl y to-
das las demás inferiores a 200 mg/dl. Por ello, la rAayo-
ría de las guías publicadas proponen como objetivo de
control razonable mantener concentraciones de gluce-
mia inferiores a 180-200 mg/dl durante la cirugía 2 •
Manejo perioperatorio
Se han propuesto diversas estrategias para mante-
ner los objetivos de glucemia perioperatorios pero no
existe consenso sobre cuál es la óptima. De cualquier
forma, ésta debe tener dos características fundamenta-
les: seguridad y simplicidad, para que pueda ser lleva-
da a cabo por personal sanitario que no tenga
conocimientos especializados en diabetes y pueda ser
aplicable en diversas situaciones (quirófano, desper-
tar, hospitalización médica, etc.). Independientemente
del protocolo utilizado, la clave del éxito está en el
control frecuente de la glucemia, para detectar cual-
quier alteración y poder corregirla de forma adecuada.
Obviamente, cuanto más inestable sea la diabetes, con
más frecuencia debe controlarse la glucemia.
Idealmente, los pacientes diabéticos deberían ser
intervenidos por la mañana tan pronto como sea posi-
ble, para minimizar, alteraciones ocasionadas por la
pérdida de su rutina diaria.
Diabetes tipo 2 con tratamiento únicamente dietético
En general, los pacientes con diabetes tipo 2 contro-
lados con dieta no requieren tratamiento preoperatorio.
Se debe asegurar la hidratación con fluidoterapia intra-
venosa, que no requiere glucosa si no se administra in-
sulina y el periodo de ayuno no va a ser prolongado. Las
Tabla 1. Evaluación preoperatoria del paciente con dia-
betes mellitus
Riesgo quirúrgico:
• Factores de riesgo generales: cardíaco, pulmonar, renal, he-
matológico
• Factores de riesgo relacionados con la diabetes mellitus
- Macrovasculares: enfermedad coronaria, enfermedad ce-
rebrovascular, enfermedad vascular periférica
- Microvasculares: retinopatía, nefropatía, neuropatía
diabética
- Neuropatía autonómica
Control metabólico de la diabetes:
• General: tipo de diabetes mellitus, control glucémico basal,
frecuencia de autoconrrol, valores medios de glucemia, in-
tervalo de valores
• Tratamiento: fármacos, posología, dieta, ejercicio físico
• Hipoglucemias: frecuencia, horario de presentación, per-
cepción, gravedad
Intervencion quirúrgica:
• Características generales: duración intervención y ayuno,
horario, tipo de cirugía
• A11e>le>i,i: q_1idwdl u ge11etdl
Exploraciones complementarias:
• ECG, RX tórax
• Electrolitos, creatinina, microalbuminuria
concentraciones de glucemia capilar deben ser medidos
antes y después de la intervención quirúrgica, y durante
la misma si ésta es de larga duración. La hiperglucemia
debe tratarse con suplementos de insulina rápida o ul-
trarrápida, administrada por vía subcutánea, siguiendo
una escala móvil según las concentraciones de glucemia,
para conseguir los objetivos de control anteriormente
descritos (Tabla 2).
Diabetes tipo 2 en tratamiento con hipoglucemiantes
orales
Los pacientes deben continuar el tratamiento con
hipoglucemiantes orales con su pauta habitual hasta la
mañana de la cirugía, en la que deben suspenderlos (ya
sean inhibidores de la alfa-glucosidasa, biguanidas,
sulfonilureas o glitazonas). El manejo durante la inter-
vención quirúrgica será diferente según el tipo de ciru-
gía y el grado de control metabólico del paciente antes
de la misma.
" Pacientes que van a ser sometidos a una cirugía
menor y presentan buen control (glucemia basal
< 150 mg/dl y resto de glucemias < 200 mg/dl):
- Control de la glucemia capilar antes y des-
pués de la intervención y cada dos horas du-
rante la misma.
No son necesarias las soluciones glucosadas
si no se utiliza insulina y el periodo de ayu-
no no es prolongado.
 La insulinización en circunstancias especiales: cirugía, procesos intercurrentes y viajes
Utilizar suplementos de insulina rápida o ul-
trarrápida subcutánea para controlar la hi-
perglucemia si ésta aparece (Tabla 2).
" Pacientes que van a ser sometidos a una cirugía
mayor o pacientes con mal control (aunque ci-
rugía menor):
Utilizar infusión continua de glucosa e insu-
lina según las pautas descritas en el aparta-
do l .3.3.
n1~1yori3 de lu\ ¡ 1 ,1c1cnrc~ que uuli;,:111 111'-->uli11~1 puc"
cu1H1nu~1r '-·u1~ "u p,1uL.1 suhLuLlllL'(1 pJL1
rniuitcio, ele c·orL1 duración v baja complejidad. L\
reducir la Jusis Je: insulina de la noche: ante-
rior a ia cirugía en pacicntl's que presentan controles glu-
cémicos basales en d límite inferior de b normalidad.
Los pacientes tr;1tados con insulina de acción prolong0-
da (gbrgina) bien controlados pueden mantener esta in-
sulina Jurante el periodo de ayuno y la intervención
quirúrgica, si bien se puede, como alternativa, cambiar a
una insuli11;1 Je acci<°Jl1 intermedia 2-3 días antes de la ci·
rugía, para reducir el riesgo de hipoglucemia. El lxncfi-
cio de una de estas ;1duaciones sobre h otra 110 ha sido
demostrado.
Cirugía menor y de corta duración
En los procedimientos de baja complejidad, la glu-
cemia puede ser controlada con insulina subcutánea,
ajustándola según la pauta habitual del paciente y la
hora en la que se realiza la intervención quirúrgica. Se
deberá asociar fluidoterapia intravenosa con glucosa si
el periodo de ayuno va a ser prolongado. Además se
realizará un control frecuente de la glucemia capilar y
se corregirá la hiperglucemia con insulina de acción
corta subcutánea (Tabla 2).
Procedimiento corto, realizado temprano por la
mañana: únicamente se debe retrasar la dosis
habitual de insulina de la mañana hasta después
del procedimiento y antes de la ingesta oral.
" Intervención programada por la maiiana: la do·
sís de insulina subcutánea se administrará por la
maí1ana y dependerá del tipo de insulina y nú-
mero de dosis diarias del paciente.
Una dosis diaria antes de desayuno de insu-
lina de acción intermedia: administrar dos
tercios de la dosis.
Dos dosis diarias de insulina de acción inter-
media: administrar la mitad de la dosis de la
mai1ana.
- Múltiples dosis de insulina (acción interme-
dia y acción corta): administrar un tercio de
la dosis total de la maí1ana.
123
Tabla 2. Escala móvil orientativa para la
de insulina subcutánea
Glucemia capilar Insulina de acción rápida se
(mg!dl) (regular; lispro, aspan,
200-250 4 UI
251 ,)()!) 6 l'l
lrl"-tilina
nL1l de' 1nsul1n~1
~tdininisrrar la lnsulin~t
rr;1s el paciente esté en aninas.
Infusión suhcur;1nea continua de i110ulrn;1:
mantener la tasa de infusión basai.
lntcrvcnción programada por la tarde: la dosis
de insulina a administrar también depende de h
pauta del paciente y se debe asegurar el apone
de electrólitos v glucosa necesarios nwdi;rnte sn·
illcioncs intravenosas.
Un;1 dosis diaria de insuli11;1: ;1d111inisrr;u Li
miud de la dosis por b m~111ana como insu-
lina de ;iccir'm internwdi~1.
- Dos o tres dosis de insulina de acción inter-
media: administrar un tercio de la dosis de la
mañana (por la mañana) en el caso de dos
dosis y si la pauta es de tres dosis, reducir
también a un tercio la dosis de la comida.
- Múltiples dosis de insulina (acción prolonga-
da y acción corta): administrar la dosis de in-
sulina de acción prolongada en su horario
habitual.
- Infusión subcutánea continua de insulina:
mantener la tasa de infusión basal'.
Cirugía mayor y de larga
En procedimientos largos y de mayor complejidad
es preferible el uso de infusiones intravenosas conti-
nuas de insulina y glucosa. La seguridad de la infusión
continua de insulina ha sido demostrada en múltiples
estudios. Asimismo, algunos estudios que compara ..
ronn la administración de insulina suhctfüÍnea frente a
intravenosa han encontrado mayor variabilidad rn
concentraciones de glucosa cuando se uriliza h da
subcutánea. Esto ha sido atribuido a b variación en b
perfusión tisular que se obsen·a en inte¡Tcnciones lar-
gas y complejas, que puede interferir en la clbsorción
de la insulina subcutánea.
Se han propuesto múltiples protocolos de administra-
ción continua de insulina y glucosa, pero ninguno ha de-
mostrado superioridad frente a los demás. Los dos m;Ís
utilizados son los que se muestran a conrinuaci{m:
124 ••• La Diabetes Mellitus en la Práctica Clínica
• Infusión "separada" continua de soluciones in-
travenosas de glucosa e insulina:
Por una línea se administra suero glucosado
al 10% a una velocidad de 50-100 ml/h (glu-
cosa a 5-10 g/h). Hay que asociar potasio
para prevenir hipopotasemia.
Por otra línea se administra insulina de ac-
ción corta en infusión continua. Para ello se
preparan 50 U de insulina y se diluyen en 50
mi de suero salino 0,9% (1 U/mi) e iniciar la
infusión a 2-4 U/h (2-4 ml/h).
Los concentraciones de glucemia capilar se
deben medir cada hora, y se debe ajustar la ve-
locidad de infusión de insulina según la
glucemia. Una pauta orientativa sería:
s Aumentar la velocidad de infusión en 1
U/h por cada 50 mg/dl que la glucemia
sea > 200 mg/dl.
&1 Reducir la velocidad de infusión en 1 U/h
por cada 50 mg/dl que la glucemia sea <
100 mg/dl.
Los electrólitos deben ser medidos cada 4-6
horas.
- La glucosa y la insulina se pueden adminis-
trar a través de accesos venosos separados o
bien, en "Y" por la misma vía venosa.
• Infusión "glucosa-insulina-potasio" (GKI):
Se prepara una solución única con 500 mi de
suero glucosado al 5%, 10 mEq de cloruro
potásico y 15 unidades de insulina de acción
corta. Se infunde a una velocidad de 100 ml/h
(insulina a 3 U/h y glucosa a 5 g/h).
Se deben realizar mediciones horarias de
glucemia capilar y cada 4-6 horas de electró-
litos. Se ajustará el aporte de ClK según las
concentraciones plasmáticas de potasio. Pa-
ra variar la velocidad de infusión de insulina
se debe cambiar la cantidad de insulina de la
solución según las glucemias. Una pauta
orientativa sería:
• Glucemia < 100 mg/dl: solución GKI con
lOU de insulina.
• Glucemia 100-200: mantener solución
GKI estándar.
11 Glucemia > 200 mg/dl: solución GKI con
20 U de insulina (y aumentar en 5U cada
50 mg que la glucemia pase de 200 mg/dl).
Con independencia del protocolo utilizado, si aparece
hiponatremia dilucional debe tratarse con infusión salina
adicional. En pacientes con riesgo de sobrecarga de volu-
men se deben utilizar soluciones glucosadas más concen-
tradas, con adecuado ajuste de insulina y potasio4 •
Manejo postoperatorio
Cuando el paciente tolere la ingesta oral normal, se
puede reintroducir el tratamiento hipoglucemiante ha-
bitual (oral o insulina). Es necesaria la determinación
frecuente de la glucemia capilar por los efectos que so-
bre el control metabólico pueden tener el estrés quirúr-
gico, la inactividad y la infección postoperatoria. Con
respecto a algunos hipoglucemiantes orales hay que te-
ner en cuenta que:
- La metformina no se debe reintroducir si
aparece disfunción renal o hepática signifi-
cativa, o insuficiencia cardíaca congestiva.
- Las glitazonas no deben ser utilizadas si el
paciente ha desarrollado fallo cardíaco con-
gestivo, isquemia miocárdica, problemas de
retención hídrica o presenta alteraciones en
la función hepática.
Manejo en situaciones especiales
Cirugía urgente: Los pacientes que precisan cirugía
de urgencia deben ser evaluados clínica y bioquími-
camente, ya que el problema quirúrgico puede ha-
ber causado una descompensación metabólica.
Ésta, si es posible, debe ser corregida antes de la in-
tervención. El manejo general sigue las mismas
pautas descritas anteriormente, pero es importante
tener en cuenta la hora de la última inyección de in-
sulina o dosis de sulfonilurea, ya que puede afectar
al control glucémico durante la cirugía. Es aconse-
jable, en estos casos, el uso de insulina y glucosa in-
travenosas de forma separada.
Cirugía cardíaca (con by-pass cardiopulmonar): en
este tipo de cirugía se requieren cantidades mucho ma-
yores de insulina que en el resto de intervenciones
(trauma quirúrgico, hipotermia, uso de fármacos in-
otrópicos, etc.). En esta situación también es preferible
la administración separada de glucosa e insulina, ya
que este régimen es más flexible y no requiere cambios
en la solución entera de infusión.
PROCESOSCOEXISTENTS
Las enfermedades agudas, infecciones coexistentes,
complican el manejo de la diabetes mellitus, ya que pro-
ducen efectos variables en las necesidades de insulina.
Por un lado, las infecciones causan hiperglucemia, debi-
do a un aumento en las hormonas contrarreguladoras li-
beradas en respuesta al estrés. Estas hormonas (cortisol,
glucagón, catecolaminas) aumentan la resistencia perifé-
rica a la insulina y, por tanto, los requerimientos de la
misma. Por otro lado, los pacientes con enfermedades
coexistentes presentan disminución del apetito, náuseas
y vómitos, por lo que reducen la ingesta oral de carbohi-
dratos y se someten riesgo de hipoglucemias. Esta situa-
ción reduce las necesidades de insulina'.
En estos casos, los pacientes tratados con insulina re-
quieren con frecuencia mayores dosis de insulina duran-
te la infección, mientras que algunos pacientes tratados
 La insulinización en circunstancias especiales: cirugía, procesos intercurrentes y viajes
con hipoglucemiantes orales pueden necesitar tratamien-
to con insulina ele forma transitoria. Los pacientes con
diabetes mellitus tipo 1 tienen mayor riesgo ele desarro-
llar cetosis, aunque no presenten hiperglucernia y cetoa-
cidosis diabética. Además, también es mayor el riesgo de
deshidratación en estos pacientes debido a la hipergluce-
mia y a la fiebre que acompar1a, en muchas ocasiones. a
estos procesos.
Por todo ell<J. ame una enfrrmcLLld simult;ínca \e
. ,·omu
Comrol de écTunuri;• o ,:cwncm
que c(.1ntt.''l1g~1¡1 hidrJU)'-J Uc' x._:,¡
Se debe g;ir;rntiLu b
l 00-150 g/día de hidratos de carhonu.
Y actuar según el estadu del palientc:
Si prcscnu hipt:rglucemia o cetonuria/emia (si11
hipoglucemia): administrar dosis adiéÍonales de
insulina de acción rápida cada 2-4 horas, <l do-
sis de 0,0.5-0, 1 U/kg en caso de hipcrglucemia 1
O, 1 U/kg en caso de Cl'tonuria modcr;1da-ek1·ada
(++!+++).
Si no existe hiperglucemia 1· el pacrl·ntc no es c1-
paz de ingerir los rcquerimirntos de éJrhohidr;1
tos, reducir la dosis de insulina para prevrnir
hipoglucemias:
Tratamiento convencional con dosis fijas de
insulina de acción intermedia: reducir la do-
sis diaria un 30-50%.
Terapia intensiva que incluye insulina basal
(glargina o ISCI): la dosis de insulina basal
se debe mantener igual o reducir un 10-
20%.
En cualquiera de los dos casos, si aparece hi-
perglucemia, se debe tratar con dosis suple-
mentarias de insulina de acción rápida.
"' Si existe hipoglucemia y el paciente no tolera
correctamente la vía oral: administrar bebidas
frías azucaradas o glucagón en dosis muy bajas
(0,1-0,2 mg/h/sc durante 2 horas).
Si presenta cetonuria/emia con hipoglucemia
(dehido a la íngesta oral deficiente): aumentar la
ingesta de líquidos con carbohidratos e insulina.
"' Con cetonuria positiva se deben suprimir las
grasas y las proteínas de la dicta.
En algunos casos, y a pesar ch.: actuar correcrarnen ·
te en el control y manejo de la diabetes, es necesaria la
hospitalización del paciente (Tabla 3 ).
VI.AJES
La presencia de diabetes mellitus no debe ser con-
siderada como una barrera para viajar, ya que un co-
nocimiento adecuado del manejo v autocontrol
125
permite al paciente diabético la realización de v1a¡es
por todo el mundo, de la misma forma que el indivi-
duo no diabético.
Tabla 3. Indicaciones de derivación al hospital
FI paciente diab~rico que va a realizar un viaje de·
he tener en cuenta las siguientes recomendaciones :
Obtener información antes del viaje sobre los
alirnentoó (sohre todo, el contenido en carhohi·
draro,), bebidas, tipos de insulina e hipoglucc-
miantes orales disponibles en el lugar dl'
destino, así como la situ;1ción de los puntos de
atención médica donde poder acudir en caso de
precisarla.
" Llevar consigo el material de control (glucóme-
tro, tiras de glucemia y cetonuria, lancetas) y
medicación necesarios para el tiempo que dure
el viaje y algunos días más (incluido glucagón e
insulina ele acción rápida por si fuera necesa-
rio). Además, tener a mano algún alimento con
hidratos de carbono de absorción rápida y len-
ta.
La insulina no precisa recipientes especiales pa-
ra ser tansportada, aunque se debe evitar su ex-
posición a temperaturas extremas, ya que puede
ser dañada y perder su efectividad. La insulina,
igual que el material de control y los alimentos,
debe llevarse en el equipaje de mano cuando se
viaja en avión, no sólo por la posibilidad de pér-
dida, sino por el riesgo de desnaturalización de
la insulina por las bajas temperaturas en la ca-
bina de transporte de maletas.
Cotrol frecuente de la glucemia capilar, ya que du-
rante los viajes puede variar el horario y tipo de
ingesta y el grado de actividad física, lo que pue-
de condicionar cambios en la glucemia.
° Cuando se viaja a lugares con climas cálidos, se
debe tener en cuenta que la insulina sulxut~ínea
se absorbe con mayor rapidez. Adem~ís los pa-
cientes con neuropatía periférica deben ser avi-
sados del peligro que supone anclar sohre arena
caliente v la exposición al sol.
126 • 0 ' La Diabetes Mellitus en la Práctica Clínica
• En los climas muy fríos, la tasa de absorción de
insulina es más lenta. El peligro en estos casos
es que la hipoglucemia puede inhibir la termo-
génesis y producir y hipotermia.
Viajes transcontinentales
Viajar a través de las zonas horarias hace necesario
ajustar el tratamiento del paciente diabético. En gene-
ral, los cambios horarios inferiores a 4 horas no re-
quieren cambios en el tratamiento.
Los pacientes tratados con hipoglucemiantes orales
no precisan modificar apenas nada, únicamente el hora-
rio de las comidas mientras dura el viaje. No es necesario
tomar dosis extra de fármacos para cubrir un día más lar-
go, pero una dosis sí que puede ser omitida en un día muy
corto (por ejemplo, cuando se viaja a un lugar lejano).
Los pacientes tratados con insulina requieren ajus-
tes en la administración de la misma. Éstos depende-
rán de la pauta del paciente:
Pacientes tratados con múltiples dosis de insulina:
Cuando se viaja hacia el oeste, administrar la insulina
basal a la dosis habitual ajustada a la hora de la nue-
va zona horaria y administrar una dosis de insulina rá-
pida adicional con las nuevas comidas. Cuando se
viaja hacia el este, reducir el números de dosis de insu-
lina rápida y administrar la dosis de insulina basal
ajustada al nuevo horario. Si la diferencia horaria es
elevada, realizar el ajuste de insulina basal en varios
días (1-2 horas cada día).
Pacientes con tratamiento convencional: cuando se
viaja hacia el oeste, administrar la insulina de acción
intermedia ajustada al nuevo horario y una dosis adi-
cional de insulina rápida con las nuevas comidas.
Cuando se viaja hacia el este, administrar la insulina
rápida según la pauta habitual y reducir la dosis de in-
sulina intermedia durante el viaje un 3-5% por cada
hora de tiempo cambiada.
Obviamente, las instrucciones exactas deben ser in-
dividualizadas en cada paciente, en función del tipo y
duración del viaje 7 •
RESISTENCIA A LA INSULINA
La resistencia a la insulina es una situación en la
cual una concentración de insulina está asociada con
una respuesta inferior a lo normal de la glucosa. El tér-
mino fue inicialmente definido tras la introducción de
la insulina en 1922 para describir a pacientes que ne-
cesitaban altas dosis de insulina para controlar la hi-
perglucemia. La mayoría de estos pacientes
desarrollaron anticuerpos contra la insulina exógena
que recibían como tratamiento y, por ello, presentaban
resistencia a la insulina. En la actualidad, la presencia de
estos anticuerpos es rara y la resistencia insulínica es un
componente de múltiples trastornos más que una com-
plicación del tratamiento de la diabetes.
Concepto
La resistencia a la insulina (RI) puede definirse como
una respuesta subóptima de la glucosa a la insulina tanto
endógena como exógena. Se debe a una disminución del
transporte de glucosa estimulado por insulina. La resis-
tencia a la insulina endógena se define por la existencia de
elevadas concentraciones de insulina sérica asociadas a
concentraciones de glucemia normales o altas. La resis-
tencia a la insulina exógena es evidente cuando los pa-
cientes diabéticos tratados con insulina requieren grandes
dosis de ésta para el control de la glucemia.
Causas de resistencia a la insulina
Existen múltiples causas de resistencia a la insulina
(Tabla 4). Algunas, las menos frecuentes, se deben a
defectos intrínsecos hereditarios en la función de la cé-
lula diana, ya sean defectos primarios de causa desco-
nocida o debidos a mutaciones en el receptor de la
insulina. Las más frecuentes son las causas secunda-
rias, entre las que se incluyen la diabetes tipo 2, la obe-
sidad y las debidas a anticuerpos frente a la insulina o
a su receptor. Por último, también existen una serie de
patologías que cursan con resistencia a la insulina de
causa desconocida 8 •
La resistencia a la insulina se puede presentar de múl-
tiples formas. La presentación clásica es la hiperglucemia
a pesar de dosis elevadas de insulina, pero la mayoría de
los pacientes con RI extrema no tienen hiperglucemia es-
tablecida. No obstante, casi todos presentan alguna de
las características que sugieren la existencia de resisten-
cia a la insulina, como se muestra a continuación9•
Alteraciones de la homeostasis de la glucosa: pue-
den variar desde la normalidad hasta alteraciones ex-
tremas (diabetes e hipoglucemia). Con hiperglucemia
cursan los diabéticos, tratados o no con insulina. La
mayoría de los pacientes presentan concentraciones de
glucemia normales o ligeramente elevadas, como los
que presentan obesidad, hipertensión, hiperandroge-
nismo y síndrome tipo A. Algunos pacientes con RI se-
cundaria a anticuerpos contra el receptor de la
insulina presentan hipoglucemia.
Alteraciones cutáneas: la acantosis nigricans es la
alteración característicamente asociada a la RI. Se trata
de placas hiperqueratósicas, oscuras, aterciopeladas que
se localizan en la parte posterior del cuello, axilas, ingles
y codos, aunque pueden cubrir toda la superficie cutá-
nea, respetando sólo palmas y plantas. Histológicamen-
te, se componen de hiperqueratosis, papilomatosis
epidérmica y aumento del número de melanocitos. La
acantosis puede ser variable en cuanto a gravedad y
puede ser hereditaria o adquirida.
Hiperandrogenismo y alteraciones reproductivas:
no se conocen anomalías reproductivas en los varones
con RI. Sin embargo, en las mujeres se objetiva hipe-
randrogenismo, independientemente de la causa de la
 La insulinización en circunstancias especiaies: cirugía, procesos intercurrentes y viajes
Tabla 4. Causas de resistencia a la insulina
Resistencia primaria: defectos intrínsecos en la función de la cé-
lula diana:
• Mutaciones en el receptor de la imulina:
-- Lcprcchaunismo
'-:t:
Resi'1cncia ;1 la insulina de crnS;l de"onocida:
0 Síndrornv d,: U\',H!n puiiquísti1.._·o
9 Si'ndromt: !lll'Lll'l(c)!i(o
rL'sisrcncia a la insuli11a. f:src cursa con gr;1do-, \·aria·
bles de hirsutismo y virilización, amenorrea e infertili-
dad. La reducción de la RI con la administración de
metformina o glitazona desciende los niveles de testos-
terona libre en estas pacientes.
Alteraciones en el tejido adiposo: la cantidad y dis-
tribución del tejido adiposo es habitualmente normal,
excepto en los síndromes de lipodistrofia. Algunos pa-
cientes sólo presentan obesidad abdominal. Los sín-
dromes de lipodistrofia son un grupo de trastornos
diversos, hereditarios o adquiridos, que cursan con al-
teraciones variables en cantidad y distribución de la
gwsa corporal, con atrofia de tejido adiposo que pue-
de ser total o parcial. Un síndrome de lipodistrofía ca-
racterístico es el que aparece en pacientes con
infección por VIH tratados con inhibidores de las pro-
teasas, que presentan Rl con hiperglucernia e hiperli-
pernia más precoz y frecuente que los pacientes
tratados con otros antirrerrovirales.
Alteraciones musculoesqueléticas: algunos pacien -
tes presentan calambres musculares no relacionados
con el ejercicio. Si son de elevada intensidad, pueden
mejorar con fenitoína.
Alteraciones en el crcámicnto: Las alteraciones en
el crecimiento lineal únicimeme se observan en tres
síndromes pediátricos de resistencia a la insulina extre-
ma. En el leprechaunisrno \.en el síndrome de Rabson-
l'viendenhall, la ausenci,1 casi completa de la función
del receptor de insulina causa un marcado retraso en
el crecimiento. En la pseudoacrornegalia, al contrario,
existe una aceleración del crecimiento lineal, probable-
127
mente, debido a la activación de los receptores esque-
léticos de IGF-1 por la hiperinsulinemia.
Autoinmzmidad: en los pacientes con síndrome de
RI tipo B, ésta se debe a la presencia de anticuerpos di-
rigidos contra el receptor de la insulina. Dependiendo
de las propiedades de estos anticuerpos, los pacientes
pueden presentar diabetes o hipoglucemia. Además.
asociarse otras enfermedades auroinrnunL'S.
C' ~ 1
,Jlílllí'(JlílC
La pn.:·.'1cnl-'L'( de' csL1'.) c\lL1ctcristil·~1~ dch'-· ,__ ondu;__:Jr
;1 Li de insulina séric1. Si c':\Íc,rt· 1pcrn1
su!incmi;1 se dchc e\·,1luar la presencia de ;11Jticuerpo-,
anti-receptor de insuliru circulanrcs 1· lk orr:1s crnsas
de Rl (descrir;1s en L1hla 4).
r,tl
Lo-, fánn:1CO'i p:ir:1 el tr;1umicnro de Li RI son limi·
rados. La msuli11;1 a dosis elC\ :illao 110 permite l'll mu·
chas ocasiones un adecuado control. La metformina y
las glitazonas son útiles para el manejo de las causas
secundarias. La administración de IGF-1 en estudios a
corto plazo ha sido eficaz en pacientes con síndrome
de resistencia a la insulina tipo A y B, lipodistrofias, le-
prechaunismo y síndrome de Rabson-Mendenhall.
ALERGIA A LA INSULINA
La alergia a la insulina en pacientes diabéticos que re-
ciben este tratamiento es una entidad poco frecuente. Su
aparición se remonta a 1922, con la introducción de la
insulina, cuando algunos pacientes presentaron compli-
caciones inmunológicas y manifestaciones cutáneas
tras el uso de la misma (inicialmente de origen animal)
como tratarnicnto de la diabetes, Con la utilización de
insulinas humanas recombinantes se han reducido
de forma marcada pero no completamente las reaccio-
nes alérgicas a la insulina.
Se han descrito múltiples alergenos causantes de
alergia ~1 b insulina. como son insulinas
(bovina ven menor proporción porcina), componentes
no-insulínicos de las preparaciones de insulina (con-
sen·antes corno el metacresol) o sustancias que prolon-
gan la acción de la misma (zinc y especialmente
protamina). Asimismo, también ha sido descrita aler-
gia primaria a la insulina recombinante humana y, en
menor medida, a los análogos de insulina.
Teniendo en cuenta que la insulina es un tratamien-
to \'ita! para pacientes diabéticos tipo l, la apariL'ión
128 ••• La Diabetes Mellitus en la Práctica Clínica
de síntomas sugestivos de alergia a la insulina debe
conducir a un diagnóstico precoz y tratamiento ade-
cuado, que habitualmente es satisfactorio, y requiere
la coordinación entre endocrinólogos y alergólogos.
Raramente, la alergia a la insulina puede ser fatal a pe-
sar de una adecuada intervención.
Presentación clínica
La inyección de insulina en el tejido subcutáneo
puede inducir varias reacciones del sistema inmunoló-
gico1º. La aparición de una reacción de hipersensibili-
dad inmediata (tipo 1) es, con diferencia, la más
frecuente. Se trata de una reacción mediada por inmu-
noglobulinas IgE, con síntomas que aparecen inmedia-
tamente tras la administración de insulina.
Inicialmente, se produce una reacción local en la zona
de inyección, con eritema, hinchazón y picor, pudien-
do progresar hacia una reacción generalizada de gra-
vedad variable, que oscila desde una simple urticaria
con prurito generalizado hasta, en raros casos, una
anafilaxia con disnea e hipotensión. Los síntomas se
resuelven después de 1 hora, y suelen aparecer tras una
semana de tratamiento con insulina. En algunos casos
puede permanecer una induración local en el sitio de
inyección por una reacción retardada mediada por
IgG. La hipersensibilidad tipo 3 representa una reac-
ción local mediada por inmunocomplejos (insulina-
IgG) muy poco frecuente, consistente en la aparición
de pequeños nódulos dolorosos, no eritematosos, sub-
dérmicos y blandos que aparecen en la zona de inyec-
ción 6-8 horas después de la administración de
insulina y desaparecen en 48 horas. La hipersensibilidad
retardada, tipo IV, también muy poco frecuente, está
mediada por linfocitos T y se caracteriza por la apari-
ción de nódulos cutáneos 24 horas o más después de la
inyección de la insulina, con una duración de 4-7 días.
Diagnóstico
El enfoque diagnóstico ante la sospecha clínica de
alergia a la insulina (relación temporal entre la admi-
nistración de insulina y la aparición de los síntomas) se
basa, previa exclusión de otras causas, en la realiza-
ción de pruebas cutáneas {prick test) o pruebas intra-
dérmicas {tanto para la insulina como para los
componentes de su preparación) y la determinación de
las IgE e IgG específicas 11 .
Tratamiento
El tratamiento inicial de una reacción alérgica a la
insulina es sintomático, con antihistamínicos. Las re-
acciones cutáneas locales tienen una vida corta y habi-
tualmente se resuelven en unas semanas a pesar de
mantener el tratamiento con insulina. Cuando el trata-
miento sintomático es insuficiente y las lesiones cutá-
neas persisten, se deben considerar otras opciones. Por
un lado, se debe cambiar el tipo de insulina a otro ti-
po menos alergénico (como los análogos de insulina).
Por otro, se puede variar el modo de liberación de la
insulina, mediante el tratamiento con infusión subcu-
tánea continua de insulina {preferiblemente, con aná-
logos de insulina rápida) que ha demostrado ser una
alternativa útil para el manejo de estos pacientes. Si el
cambio de insulina no es posible porque persisten las
reacciones alérgicas y el paciente presenta una diabetes
tipo 2, puede intentarse el control metabólico con hi-
poglucemiantes orales 11 . Si todas estas posibilidades
fracasan o no son aplicables, debe considerarse la in-
munoterapia específica para inducir tolerancia a la in-
sulina que, aunque es una técnica compleja y debe ser
llevada a cabo por alergólogos, es efectiva y puede lle-
var a la resolución completa de los síntomas.
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betes. Endocrino! Metab Clin N Am 2005; 34:99-116.
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ment strategies. Allergy 2008; 63:148-55.

Reproducir de manera estricta b secreción fisini<'igi·
ca de insulina l'S uno de los ohjeti\ os pri111ordi<1lcs del
tratamiento de la diabetes, pero el L'mplco de 1milriplcs
dosis de insulina (MD!l no e.s capaz de conseguirlo <l pe·
sar de la introducción en h tL'Llpéut1ca de los an<'ílogn'>
de insulina de acción lenta y rápida. En la actualidad, el
modelo terapéutico que puede mantener los niveles de
glucemia dentro de unos límites más próximos a la nor-
malidad son los basados en el empleo de los sistemas de
Infusión Subcutánea Continua de Insulina (ISCI).
Con la introducción de los nuevos modelos de in-
fusores de insulina que combinan la determinación de
glucosa en tiempo real integrada dentro del propio in-
fusor, los ISCI son, actualmente, la vía más aproxima-
da para reemplazar tanto el componente basal de la
secreción de insulina, al poderla ajustar a los diferen-
tes requerimientos fisiológicos existentes a lo largo del
día, corno los picos de secreción insulínica en respues-
ta a los alimentos conseguido mediante la administra·
ción de bolos de insulina ames de cada ingesta.
Visión histórica
En los afios sesenta se desarrolló el primer sistema
para la administración de insuli1w de manera conti·
nua por vía intravenosa con el fin de remedar la se-
creción fisiológica de insulina en los pacientes
afectados de diabetes tipo J, pero esos dispositivos
fueron abandonados por las sepsis y trombosis a que
daban lugar. A finales de la década de los ai1os seten·
ta se inicio el tratamiento mediante los primeros lSCI
con publicación de numerosos trabajos en donde se
evidenciaba la eficacia de estos sistemas sobre los tra ·
tamiento convencionales cuando se valoraba el grado
de control metabólico', si bien el mcrernento de ccto<l·
cidosis di:1hétici i v b descripción de muntes -,t'1
hita" por hipoglucemia hizo que se abandonaLl!l estoc,
primnos sistt:i11<1S de !SCJ. :\sí pues, aunque la tcrap111
c-011 IS\:¡ se introdujo hace ni;is de 2S <Úios. el uso rn-
ti1i;irio, enrre orros L'll h edad ¡wdi11t-ric1, 11<1 sido h11c,-
u11tc rcciL'lltc. En el mrn11e11to ;1ctu11l, csre tipo Lk
ter;1pia c.; 1·1ilor:1da como scgur;1 y resulta u11i1 buena
alternativa de tratamiento tanto en adultos como C'n
adolescentes y en n iiios con diabetes.
Que nos dice la literatura en relación a la eficacia de
los ISCI
Si repasarnos la literatura médica encontraremos
multitud de publicaciones que hacen referencia a la efi-
cacia del empleo de los ISCI, tanto en pediatría como en
adultos. Si nos cefiirnos a los diferentes metaanálisisc ·t'.
- publicados al respecto, así como a un ensayo clínico de
gran impacto por ser rnulticéntrico, cruzado, aleatorio y
prospectivo\ podemos observar en la Tabla 1 que en to-
dos ellos la eficacia en cuanto a mejora en C'l control me-
tabólico valorado mediante la HbAlc , el valor
promedio de los perfiles glucémicos y un menor reque·
rimiento de las necesidades de insulina es superior con
lSCI que con NlDI. Ll mejoría de los valores de HbA le
es menor en los metaanálisis donde analizan trabajos
más recientes y en los que se emplearon los análogos de
insulina de vida media corta y larga.
Tras el análisis cktallaclo de éstos y otros estudios
podernos concluir que hay evidencias científicas que
avalan el beneficio del tratamiento con lSCl frente <l
:VID!.
En los estudios comentados no queda reflejado su·
ficientemente el descenso de las hipoglucemias graves
um ISCJ frente a MDI, pero en una revisión reciente
llevada a cabo en una población pedi~1trica, en donde
se valora los resultados en función de la indicaci('rn
130 •o La Diabetes Mellitus en la Práctica Clínica

Tabla l. Trabajos más relevantes que comparan ISCI con MDI

Glucemia Excursiones
Trabajos n pacientes Dosis de Hipogluce- Calidad
Autores HbAlc (%) media glucémicas Cetoacidosis
seleccionados ISCI/ MDI insulina mías graves de vida
(mgldl) (SO')

-7,6*
Metaanálisis -0,51" -18''
Pickup 1,27* VS Uni/día
n=12 301/299 p=0,07 p=0,17
1,47 (J, 14 %)
J, 1' ...
2002
RCT
p=0,07

1.547 -0,40* -9,5'· uni/día

!v!eraanálisis n diferentes p=0,039 -58,41 ''' p<0,001 iensayos
Weissberg
n=52 según > l a11.o rro'': p<0,00 l ... (- 0,12 J, ... anteriores
2003
37 RCT' aspectos -l,2'' uni/kg) a 1993
valorados p<0,00! p<0,001

n diferentes
Nlernanálisis ~-12"'
Colquitt según -0,61'
n = 20 ... ... Uní/día ...
2004
9RCT'
aspectos
valorados
1'=0,08
(J, 20-25 %) * "'

Metaanálisis
n =3
Retnakaran -0,35'· -12,2'' J,
RCT' 1391139 ... ... ...
2004
Sólo análogos
p=0,08 Uní/día p=0,39'
*
rápidos

- 0,18''·
Mulricénrrico Uni/kg
Hoogma -0,23' -14,4'' ~7,2':· J,
Prospectivo 129/127 26 %)
(J, 1'
2006
RCT''
p<0,00! pdl,00! p<0,001
P<0,0001
2,61 ''
*

Metaanálisis Tipol 908 -04% Menor !SC! J,

Jeitler ... ...
n = 22 Tipo2 234 Ns ... ns ns ...
2008 74
RCT y Cruzados Niños -0,7% Menor ISCI J,

ISCIº: Infusión subcutánea continua de insulina. rro: Tratamiento.

MOi§: Múltiples dosis de insulina.
SO': Desviación estándar.
No se observan diferencias.
*'
paran ISCI y se hace un seguimiento a 3 años, los au-
tores concluyeron que los pacientes incluidos por hi-
poglucemias graves o control metabólico deficiente
son los únicos que mantienen una reducción significa-
tiva del numero hipoglucemias graves, pero en el resto
de paciente incluidos por otro tipo de indicación, los
resultados en cuanto a HbAlc, hipoglucemias, CAD,
variaciones IMC son iguales o peores que al inicio del
tratamiento con ISCI8.
En función de ésta y otras muchas observaciones 9
se puede concluir que las hipoglucemias graves, des-
apercibidas y nocturnas de repetición serían con toda
seguridad la indicación principal para recomendar un
tratamiento con ISCI.
Un aspecto a tener en cuenta de los sistemas ISCI
frente a las MDI es el mayor riesgo de presentar ceto-
acidosis (CDA), sobre todo, al inicio del tratamiento
debido a problemas básicamente técnicos. En el traba-
jo de Hoogma 6 los casos de CAD se describieron úni-
camente en pacientes que estaban utilizando ISCI.
Dentro de los programas específicos de educación
terapéutica para pacientes tributarios a tratamiento
RCT': Estudios randomizados y controlados.
"· Diferencia de ISCI vs MOL
con ISCI, unos de los aspectos que son tratados de for-
ma intensa y repetitiva es la preparación de las líneas
de infusión de insulina.
CARACTERÍSTICAS DE LOS INFUSORES DE IN-
SULINA HABITUALES EN ESPAÑA
En nuestro país existen en la actualidad 3 casas co-
merciales que distribuyen infusores de insulina, y, en tér-
minos generales, las 3 marcas cumplen con solvencia las
prestaciones básicas y avanzadas que se le puede pedir a
un sistema de estas características. En la Tabla 2 se des-
criben las características de todos los sistemas utilizados
(Animas 2020, Accuchek Spirit y Paradigma).
De reciente aparición en nuestro mercado son los
infusotes Paradigma Real Time (PRT) que tienen el va-
lor añadido de incorporar dentro del mismo sistema
un sensor continuo de glucosa en tiempo real, lo que
permite que el paciente pueda actuar inmediatamente
para corregir o evitar cambios en el control glucémico.
La utilización de un sistema PRT requiere un pro-
grama educativo aun más específico y sofisticado que
 Sistemas de infusión continua de insulina 131

2. Diferentes modelos de ISCI comercializados en España

Anirn;::s 2020
.\ccuchd..:-Spiri1 Roch1..'
0.:1)\'0bh

111i111mo L:
i11.Í\'.in10 l ;-;;
lth..-fC!ll\'11[{1<.. 1),1)\
!11l\·n·.1!0-. '1,-.;
h,h,1! r<'m¡~()1.1i

\.)nrndn.\·;hr 1n1111
,,,, \¡
( h:IU'-H~ll
B.nn1-.1 h,1p
,,
\¡
\¡
\; ,,
\i

Poca 111sul1r1a )Í ~i :,,

Tiempo sin perfusión Sí Sí Sí Si
Ce hado Sí Sí Sí Sí
Variacíoncs gluctmicas No No No Sí
Otras características
Peso (g) 100 98 108/100 1081100
Baterías AJ\ AA AAA AAA
Duración 1 mes 2 sem 1 mes 1 mes
Insulina
Tipo U/l 00 U/100 U/!00 U/100
Cap::i.cidad cartucho 315Ui 200Ul .100lJl/181l 300Ul/180
Aviso control glucemia No Sí Sí Sí
Control remoro No No Sí Sí
Bloqueo nil'im Sí Sí Si Sí
l'C: datos Sí Sí Sí Sí
l._,OillllllOJC:lCJC>n trlcnütie-1 Smart-Pix Di.isend Carc,línk c~1n.>!ink
Sensor continuo g!ucos.1 No No No Sí
Base datos alimentos No Sí :-.Jo No
PJ.nralla color ::\o Sí No No

el utilizado para ISCI, ya que al disponer de una can,
tidad enorme de información de su nivel glucémico se
puede correr el riesgo de que el paciente acrúe en de-
masía y, por tanro, de corrija en exceso las desviacio-
nes glucémicas'",
Selección de candidatos (edad pediátrica y
El número de diabéticos tipo 1 que pueden ser can-
didatos a tratamiento con ISCI según las diferentes
agencias de evaluación tanto nacionales como interna-
cionales es muy varia ble. Así, existen países en donde
la población de diabéticos tratados con ISCI es, en la
actualidad del 15 -20'/;, (Suecia, Alemania, Francia) \
otros países donde no llega al 5% (Dinamarca, Reino
Unido, Espar1a), En relación a la población pediátrica,
países como Suecia est~1n utilizando ISCI en más del 25
0
/o de los pacientes con diabetes tipo 1. Esta enorme
variabilidad entre países para el uso de ISCI se debe a
las difcri:ntes prioridades dentro de los presupuestos
destinados al tratamiento de h diabetes,
Indicaciones
Las indicaciones consenstiadas por el grupo de nue-
vas tecnologías de la SED se describen en la Tabla 3 y
se refiere a pacientes con diabetes tipo 1 y tanto en h
edad pediátrica como adultos,
A h hora de iniciar la terapia con ISCI, una \TZ que
el paciente ha sido seleccionado, es importante que éste
132 •u La Diabetes Mellitus en la Práctica Clínica
Tabla 3. Indicaciones para ISCI
• HbAlc > 7% a pesar de buen cumplimiento con MDI
• Hipoglucemias graves, nocturnas o desapercibidas recurrentes.
• "Fenómeno del alba" relevante
• Amplia variabilidad glucémica independiente de la HbAlc
• Planificación de un embarazo si no hay buen control con
MDI
• Existencia de gastroparesia
• Necesidad de flexibilizar el estilo de vida
• Requerimientos muy bajos de insulina (<20 U! /día)
• En la infancia son potencialmente elegibles a cualquier edad
con padres motivados y colaboradores. (Especialmenre bene-
ficioso en niüos muy pequei'ios)
• Fobias a las agujas
• Arietas de competición
cumpla con una serie de requisitos como son tener una
estabilidad física y mental, motivación y capacidad inte-
lectual suficiente. Los mejores candidatos son aquellos
que practican el autocontrol de su diabetes sabiendo
cuantificar los carbohidratos de cada ingesta, controlan
de manera frecuente la glucemia a lo largo del día y ano-
tan los valores en su cuaderno. Además, es importante
que acudan con regularidad a las visitas programadas
con el equipo diabetológico que les atiende. En la edad
pediátrica se necesita la colaboración de la familia y del
medio escolar, así como el respaldo y ayuda de un equi-
po diabetológico durante las 24 horas del día. Los me-
nores de 1O años precisan una supervisión continua por
un adulto, tanto en casa como en el colegio.
Contraindicaciones. Inconvenientes
Los sistemas con ISCI exigen la existencia de perso-
nal cualificado que los maneje, con tiempo suficiente
para la formación y seguimiento de los pacientes, así
como poder ofrecer asistencia continuada con disponi-
bilidad de 24 h, además de un servicio telefónico de la
empresa dispensadora para resolver posibles proble-
mas técnicos.
La contraindicación más importante para este tipo
de tratamiento es la falta de motivación y colabora-
ción del paciente. Cuando existen, se produce el fraca-
so de esta terapia. En los pacientes con ISCI, la
mterrupc1ón de la mfus1ón de msulina por descone-
xión del catéter o burbujas de aire en el sistema, etc.
provoca una elevación rápida de la glucemia y el indi-
viduo puede experimentan cetoacidosis en pocas horas
al no existir reservorio de insulina subcutáneo. Por es-
te motivo debemos estar seguros de que los pacientes
están dispuestos a realizarse "de por vida" un mínimo
de 4 a 6 controles de glucosa capilar diarios y actuar
en todo momento según lo acordado.
Otro inconveniente obvio es el coste elevado de la
terapia con ISCI, que incluye el coste de la bomba y del
material fungible.
Programa de educación terapéutica para el tratamien-
to con ISCI
La Educación Terapéutica es el proceso de aprendi-
zaje a través del cual se intenta facilitar a los pacientes
y familia los conocimientos, las habilidades y el sopor-
te necesarios para que puedan tomar parte activa en la
toma de decisiones diarias para el autocontrol del tra-
tamiento. Debe contemplar los aspectos biomédicos,
psicológicos y de aprendizaje de cada paciente y fami-
lia en particular.
Es una tarea interdisciplinaria en la que participan
los diferentes miembros del equipo de salud y de ma-
nera especial los profesionales de enfermería. Como
método de prevención secundaria y terciaria de la en-
fermedad tiene por finalidad mejorar el control de la
diabetes, así como la percepción de calidad de vida.
Es básico que la unidad en donde se lleve a cabo
todo el programa de adiestramiento para el uso de
ICSI sea multidisciplinar (endocrinólogos y diploma-
dos en enfermería) con amplia formación en diabetes
, dietética-nutrición y educación terapéutica y ade-
más es muy importante que las diferentes casas co-
merciales que distribuyen los ICSI se impliquen
directamente 11 •
Los objetivos del programa educativo para pacien-
tes y/o familiares son:
• Conocer las bases del tratamiento con ISCI.
• Adquirir habilidad en preparar el infusor e in-
yectar el catéter de insulina previniendo infec-
ciones cutáneas y lipoatrofias insulínicas.
• Adaptar el plan de alimentación utilizando el
índice cociente dosis insulina/carbohidratos
(también se conoce como ratio o cociente).
• Utilizar algoritmos de modificación pauta: tasa
basal (TB) y bolus (B).
• Conocer y calcular el Factor de Sensibilidad a la
Insulina (FSI).
• Mejorar el control metabólico.
• Integrar el nuevo tratamiento a la vida cotidiana.
• Mejorar la percepción de calidad de vida.
Para poder llevar a cabo un programa de estas carac-
terísticas se deben tener en cuenta una serie de puntos:
• Valoración punto de partida individual del pa-
ciente y familia.
• Adiestramiento de técnicas con el material
propIO.
• Trabajo en grupo.
• Información escrita de soporte.
Otro aspecto importante y previo a la instauración
de un tratamiento con ISCI es el de tener constancia de
cómo son los controles de glucemia con MDI. Para
 Sistemas de infusión continua de insulina 133

ello, necesitamos estudiar de manera pormenorizada

los perfiles glucémicos diarios que se realiza el pacien- ¡mg. Glucemia x 1UI 1 UI utiliza .... g HC
te, incluidas mediciones nocturnas. Si tenemos posibi- y
lidad, debemos colocar un sensor de glucosa que nos
permita evaluar de forma más minuciosa las glucemias
del paciente durante 3-4 días. Si optamos por esta po-
sibilidad sería conveniente disponer de una semana de
t t
FSI Regla 500
información. Cuando el pacicmc llnc a cibu esta re- (1800/DTI ISCI) (500/DTI ISCI)
es in1portan1c que ]J realice h<.h..-icndo
~
n·irandu s1ttL1c1onc·-; p<>LU fn:cm·rnc\
DTI fV10i - 0·20ºc

rema
ción. \·u1cs. tr:1 DTI iSCi

:-.l' lL:\·c un rndJJ'-' ,_:()J1 l'">\c

esL1hiecnse p:lllU\
para este de sinuc1unvs. 50%
50~'~
(40·60%) (40-60%)
dmi, tuca] di.: insulin;; l .l

Una vez anali1.ados estos pasos p1-c1·ioc;, quL: sun hj

sicus ¡x1r;1 podl'.r insraurar un tr:iramiemo c·(i11 !SCL sL·
deben cakubr las dosis de i11suli11:1 :1 111fundir :1 pan1r dl'
b que el paciente utili1.a con \l])J, resum!ok. :1r1ro\1-
madamcnre, un 2U'io ( 1ll-25º•;, l. 1·:1 que con lSC :1 L'\IS!L'
un mejor aprovechamiemo de la insulina y. por tanto,
las dosis totales suelen ser menores que con MDI. Aho-
ra bien, en los niños prepúberes no se precisa disminuir
el aporte de insulina sobre el que llevaban con MDI. Las
dosis totales de inicio en ISCI no suelen superar los 0,6
UI/Kg/día, salvo en pacientes adolescentes.
Diseño de la tasa basal (TB)
Para el diseño de la TB se pueden utili1.ar varios mé-
todos. Uno de ellos parte de la dosis total de insulina
calculada para ISCI, destinando un 50% a la TB (divi-
diendo la cantidad adjudicada en 24 h) y el otro 50'.lo
repartiéndolo entre los diferentes B que se ;1d111inistra-
rán a lo largo del día antes de cada ingesta. Dado que
en la actualidad se llega a terapia con ISCI, por lo gene-
ral después de un tratamiento con MDI en el que el pa-
ciente est5 con análogos de insulina de acci(m rápida v
lenta, el cálculo de la TB puede hacerse a partir de Li
cantidad total que el paciente lb·e de amílogo lento de
insulina (clespm~s de restarle el apro\imadanll'ntc,
excepto en el ni11o prepúber en que se mantit'ne b dosis
total) y dividir la cantidad resultante en 24 h. Un tercer
método se emplea en pacientes adultos e<)n sobr,'pe~o, 1
se estima a razón de 0,22 UI/Kg/día, dividiendo el resul-
t3do en 24 h. Si existiera discrepancia de unidades por
los tres métodos comentados, aplicaremos aquél que
menos insulina resulte.
Para el diseño inicial de la TB no existen algorit-
mos claramente definidos, por lo que lo más rcL·o-
Tasa basal "Bolus''
l. lns/HC
(:Z:"bolus"/2:rHC)
... UI utiliza 1rHC
HC: Hidratos de carbono.
FSI: Factor de Sensibilidad a la Insulina.
DTJ MD!: Dosis Total de Insiulina en lvlúlriples Dosis de Insulina.
DTI ISCI: Dosis Total de Insulina con lnfusor Subcutáne<) Continuo de
1nsu!ina.
l. lns/HC: Índice Insulina /Hidratos de Corbono.
2:: Sum;Horio.
rI-lC: ración de l"iidr.nos Je Carbono.
l. para el cilculo de algoritmos !SU.
mendahlc es instaurar un tratamiento con una TB
única e ir modificando ésta en función de los contro·
les glucémicos posteriores. A veces, existen situacio
ncs clínicas previas a ISCI muy cvidenres, como puede
ser la presencia ele un "fenómeno del alba'' manifiesto o
de hipoglucemias nocturnas claras 1· repetiti1·as. Otra
posibilidad es poner una TB única y mantener al pa-
ciente con una dicta carente de hidratos de carbono
(HC), es dec:ir, una dieta cctogénica y observar las va-
ri:1ciones glucémicas mediante un sensor continuo de
glucosa; y en función de los diferentes perfiles glucémi-
cos observados se redise11a la TB.
134 ••• La Diabetes Mellitus en la Práctica Clínica
Diseño de los "Bolus". Índice insulina/hidratos de
carbono (HC)
Para estimar la cantidad de insulina a administrar
en cada B prandial, tenemos dos tipos de algoritmos:
1. Calcular la cantidad de insulina necesaria por
ración de HC. Si el 50% de la dosis total de in-
sulina para ISCI está destinada a repartir entre
los diferentes B, y esta cantidad la dividimos
por el número total de raciones de carbohidra-
tos de la dieta del paciente en 24 h (1 ración =
10 g de HC), obtendremos la cantidad de insu-
lina necesaria por ración de HC. Es el llamado
"índice insulina/HC", y en general, en adultos 1
U de insulina cubre 10-15 g de HC.
l. Utilizar la "regla del 500'', que consiste en divi-
dir 500 por la dosis total de insulina calculada
para ISCI y nos calcula la cantidad de HC que
hace disminuir 1 unidad de insulina
En la edad pediátrica, antes de pasar al tratamiento
con ISCI, el paciente, por lo general, ha recibido pauta
de insulina con análogos de acción rápida y prolongada,
y la dosis a utilizar para cubrir cada ingesta con ISCI se-
rá la dosis preprandial utilizada previamente.
Así pues, el índice insulina/HC indica la cantidad
de insulina necesaria para metabolizar una ración de
HC y, como resulta obvio, es necesario que los pacien-
tes manejen y dominen la dieta por raciones o unida-
des. Pero, a pesar de las fórmulas expuestas para
calcularlo, lo mejor es ir valorando en cada ingesta
qué cantidad de insulina es capaz de conseguir una
glucemia posprandial adecuada partiendo de una glu-
cemia normal. Por esta razón, es necesario que, al ini-
cio de la terapia con ISCI, los pacientes no varíen las
proporciones de HC que ingieren en cada comida, ni
los horarios de las mismas, ya que este índice puede ser
diferente en los distintos momentos del día debido a
que la sensibilidad a la insulina varía a lo largo de las
24 h. En general, se precisa una dosis mayor de insuli-
na para cubrir el desayuno. También, al aplicarlo hay
que tener en cuenta el índice glucémico de los alimen-
tos y la elaboración de los mismos, ya que la ingesta
de arroz, pasta muy elaborada, alimentos fritos o muy
condimentados o, en general, las comidas "de restau-
rante" van a requerir más cantidad de insulina para
obtener buenos resultados glucémicos posprandiales,
y, como regla general, en estas ocasiones deberán au-
mentarse la dosis del B en 1 o 2 unidades a pesar de
consumir los mismos HC que habitualmente.
Algoritmos de modificación de la tasa basal y de los
bolus
Los requerimientos basales de insulina varían a lo
largo del día y de la noche en función del gasto de glu-
cosa endógeno y de la sensibilidad de la insulina, de tal
forma que la gran mayoría de los pacientes mostrarán
distintos "picos" y caídas en los requerimientos de in-
sulina basal en algunos momentos del día. Los reque-
rimientos suelen disminuir durante la mañana y
aumentar en el último tramo de la tarde "fenómeno
del atardecer" y en la madrugada debido al "fenóme-
no de alba", por lo que la TB plana pautada inicial-
mente se irá ajustando de 0,1 en 0,1 UI/h (0,05 UI/h en
los niños más pequeños), al alza o a la baja, en función
de las lecturas de las glucemias capilares realizadas antes
de las ingestas cuando las glucemias varíen en más de 30
mg respecto a mediciones previas en rango aceptable, y,
al menos, en dos días consecutivos. Los cambios realiza-
dos en la perfusión basal tardan una hora en comenzar
a manifestarse, hecho que tenemos que tener en cuenta
al realizar cualquier tipo de modificación en la TB. Los
más jóvenes suelen tener unos picos de necesidades noc-
turnas más pronunciados y prolongados, mientras que
los requerimientos son más bajos en los niños menores
de 10 y en las personas mayores de 60 años.
Los B se ajustan según las glucemias capilares a las
2 horas de la ingesta. Cuando se haya conseguido un
adecuado control glucémico se vuelve a calcular el ín-
dice insulina/HC con el fin de adecuarlo a las diferen-
tes comidas del día.
Es imprescindible la realización de un mínimo de 6-
7 controles de glucemia capilar diarios por parte de los
pacientes, 3 preprandiales y 3 postprandiales a las 2 h
de la ingesta; además, deben realizar una determina-
ción a las 3-4 AM durante los primeros días o sema-
nas del uso de la bomba de infusión, y más de cuatro
controles diarios de manera permanente. Aunque hay
que individualizar los objetivos glucémicos, en gene-
ral, van a ser: glucemia preprandial entre 70 y 120
mg/dl, 2 h posprandial entre 90 a 150 mg/dl, y a la 3
AM > 90 mg/dl, aunque hay quien prefiere realizar las
mediciones posprandiales 1 h después de las ingestas y
en ese caso los objetivos postprandiales serán más ele-
vados. Si el paciente presenta una contrarregulación de-
fectuosa o continúa existiendo peligro de hipoglucemia,
tendremos que elevar los objetivos glucémicos. Estas
lecturas pueden verse influidas por los alimentos ingeri-
dos, la actividad física, las situaciones de estrés, la pro-
ducción hormonal y diversos factores ambientales.
Factor de sensibilidad a la insulina (FSI)
Se define como tal el valor de glucemia en mg/dl
que se consigue reducir al administrar una unidad de
insulina de acción rápida en forma de B. Es decir, nos
indica el descenso de la glucemia en mg/dl que pode-
mos esperar por cada unidad extra de insulina que ad-
ministremos. Este factor es de gran utilidad para
corregir con rapidez situaciones de hiperglucemia. El
FSI se calcula de la siguiente manera: 1.800/dosis total
de insulina en ISCI al día.

Tipos de bolus: "bolus corrector'' y "bolus ayuda''
(Figura 2)
La mayoría de los sistemas ISCI actuales presen-
tan la posibilidad de infundir diferentes B dependien-
do del tipo, tamaño y duración de la comida a
ingerir. El B de insulina "estándar" (o normal) es
en el que se libera "de golpe'' toda la insulina
que se calculado de forma similar a las inn•ccio-
nes subcutáneas de insulrna. El B
sor.;rcnida durantL' et ricn1pn que se L'onsidvn.' ! n
rnalrncnrc., h0···120 i11inuto~1: c"SL1 1nai11.:r;.t de ;·1po1·r;1¡·
J i11<..:,uJirL1 SC (ll;'lildo el fla.Cil'lllc prc:--icnLl ¡2,J:-,·-
trnparc~Ía. El B "'dtul" adrninisrr,1 "de tm
de b insulina tonl del Ben forrn,1 esLíndar seguidr1
de un B "extendido" con el 'Xi de la insulina resr,rnre
pautada para que pase en 60, 90 o !20 minutos. Con
este tipo de B se han descrito los mejores resultados
glucémicos posprandi,1les ante comidas ricas en gra-
sas y proteínas. Hay una cuarta manera de emitir el
B, que es el "doble bolo normal'', y consiste en Ín\"ec-
tar el 50'\, de la cantidad de insulin;1 calculatb S-1 ()
minutos antes de la comida (como h;1cemos habitual-
mente si estamos cnn an5logos de insulina tk acció11
rápida) y el 50'/., restante durante, o después de b
misma; este B puede resultar de ayuda en nir1os pe-
queños en los que no se sabe "a priori" lo que van a
ingerir, o bien en aquellas celebraciones que se pro-
longan demasiado y en las que se está ingiriendo más
comida de lo pensado al inicio de la misma.
Estándar Multionda
Normal Dual
Normal Mixto
----·--------···------ ---·---- --·-··--·----···---------------- ------------·---- - -
Figura 2. Tipos de holus \. »U\ diicrcntcs denominaciones.
Sistemas de infusión continua de insulina 13 5
Los "bolus correctores" como dice su nombre sir-
ven para corregir híperglucernias puntuales y para su
cálculo se utiliza el FSI de cada paciente. El "bolus co-
rrector" se calcula de la siguiente manera: glucemia ac-
tual menos el valor de glucemia deseado/ factor de
sensibilidad igual a unidades de insulina a administrar.
Antes de administrar un B corrector hav que conside-
rar siempre el remancnre de insulina que puede quedar
aUÍ\"<l de un "hulus" anterior.
n ..
h~t c~1lcuL1 ~nno11L1nc:tincnre l:vs unidades de 111sul111J
('Stimadas en forma de B. aunquv sitrnpre podr;Í mudif
car esta estimación si lo cree necesario. Esta rnodalichd
tiene en cucma Li insulina que puede quedar ;Kti\·;1 dl· B
anteriores l'il funci<'lll de la insulina empicada: vida lllt'-
dia de los '1nillogos tk msulina r5pidos dv unas 4 h \ de
L1 1nsuli11;1 reguhr. unas 6 h.
Las TB ''temporales" van a resultar de gran ayuda
en la vida cotidiana con sistemas ISCI. Programar una
TB "temporal" durante un tiempo determinado supo-
ne aumentar o descender la infusión basal de insulina,
o inclusive suspender la emisión ele la misma al realizar
Anpliado
Cuadrado
Extendido
136 ••• La Diabetes Mellitus en la Práctica Clínica
ejercicio o en periodos de hipo o de hiperglucemia, y
se puede programar bien en porcentaje o en unida-
des/hora.
Actitud frente las complicaciones agudas
Hipoglucemias
Si una de las indicaciones más recomendable para co-
locar un ICSI es en pacientes con hipoglucemias graves,
desapercibidas o nocturnas, es evidente que también con
este tipo de terapia las hipoglucemias se observan, en
muchas ocasiones, con una percepción de hipoglucemia
diferente por parte del paciente. Básicamente la diferen-
cia viene dada por la forma de administrar la insulina en
la ISCI claramente diferente a la MDL
Ante un episodio de hipoglucemia grave con ISCI
es importante que alguien suspenda la administración
de insulina por parte de la bomba, puesto que la infu-
sora no lo hará por sí misma y es, entonces, cuando se
requiere la implicación de algún familiar o amigo. El
tratamiento consiste en la interrupción de la aJmi11is-
tración de insulin;1 dcsconccrando la bomba (retirando
o cortando por la par Le má;, disLal el catéter conecrado
a la piel). Simultáneamente; se debe actuar como se
hace frente a cualquier hipoglucemia grave.
Cetoacidosis
Como ya se mencionó en el principio del capítu-
lo, los episodios de CAD se describen al inicio del
tratamiento con ISCI y ello se debe básicamente a
problemas técnicos relacionados con la preparación
de la línea de infusión, siendo las causas mas fre-
cuentes a) interrupción del aporte de insulina por
bloqueo o desinserción del catéter, existencia de aire
en el sistema, etc.; b) incremento de las necesidades
de insulina por enfermedad sin que el paciente au-
mente las dosis consecuentemente; c) inflamación o
infección en la zona de inyección; d) disminución de
la absorción de la insulina por la existencia de zonas
de lipohipertrofia; e) disminución de la actividad de
la insulina por la utilización de insulinas caducadas,
o la exposición de las mismas al calor, etc. La acti-
tud a seguir ante una hiperglucemia con o sin ceto-
sis se resume en la Tabla 4. Siempre se debe
recomendar que los cambios de catéter nunca se lle-
ven a cabo antes de acostarse para poder comprobar
el buen funcionamiento.
Tratamientos alternativos a ISCI
Es importante establecer algunos algoritmos prácti-
cos que permitan a los pacientes en tratamiento con IS-
CI realizar desconexiones de la bomba temporales, de
corta, mediana o larga duración pero seguras; el pacien-
te debe disponer de estas pautas en su libreta de control.
En la Tabla 5 se esquematizan los algoritmos aplicables.
Situaciones especiales en el tratamiento con ISCI
Ejercicio
Durante la práctica de ejercicio, la actitud que se
debe seguir es parecida al tratamiento con MDI en
cuanto a reducción de dosis de insulina, adecuar la
dieta y dosificar el aporte de HC antes, durante y des-
pués del ejercicio e intensificar el numero de autocon-
troles de glucemia capilar. La gran diferencia está en
cómo hacerlo. Dos publicaciones recientes al respecto
tanto para la edad pediátrica como adulta son suma-
mente útiles 12• 13 • Para una actividad deportiva de me-
nos de una hora de duración se puede desconectar el
infusor y no es necesario suplementar con insulina.
En actividades de mayor duración, las recomenda-
ciones son las siguientes:
:i) C:nntrnl <Ít" b elucos;:i rnpibr: medir b ¡i;lurns;:i
capilar 2 o 3 veces antes de iniciar la actividad
deportiva para poder valorar cuál es la tenden-
cia de la glucemia antes de la actividad y en fun-
ción de esta tendencia se deberá actuar de
diferente forma; si ésta es hacia la hipogluce-
mia, se suplementará con CH o bien con insuli-
na si la tendencia es hacia la hiperglucemia.
Medir la glucosa capilar cada media hora, si es
posible, durante la actividad deportiva eviden-
temente esta medida resulta en muchas ocasio-
nes inviable durante la competición y por tanto
es recomendable realizarla en los entrenamien-
tos para conocer el plan de alimentación duran-
te la competición.
También es importante intensificar el control de
la glucosa capilar en el periodo post ejercicio
para evitar las hipoglucemias tardías e incluso
nocturnas.
b) Reposición de carbohidratos: el consumo de
HC antes del ejercicio dependerá de los niveles
glucémicos, si bien se recomienda un desayuno
rico en HC de medio o bajo índice glucémico 2
o 3 horas antes de la práctica de la actividad de-
portiva.
Inmediatamente antes y durante la práctica del
ejercicio, en función de los controles de glucosa
capilar, se tomarán HC de alto índice glucémico
y básicamente isotónicos; la cantidad puede os-
cilar entre 15 a 30 g cada 30 minutos.
Al finalizar la actividad física se realiza una in-
gesta superior de HC para reponer depósitos de
glucógeno muscular y evitar las hipoglucemias
tardías.
c) Administración de insulina con ISCI: reducir de
un 20 al 50% la TB y un 50% B previo a la
práctica del ejercicio.
 Sistemas de infusión continua de insulina 13 7

situaciones de hiperglucemia (>250 mg/dl) en pacientes tratados con ISCI. Control del
[3-hidroxibutirato ([3-0HB)

Comprobar lo:, niveks de [3-011]3 en sangre

,\J1ninistrar "B corn:\.:tor" \'

conrroi gl ucé'r11ico b hor,1

Si [:\-O! m 2'. ll.5 mrnol/i:

"!) COITl'ctor" con bolígr;¡fn: O.IJ~ l ck j'C''<»
Si desciende h gluccm1c1 )\
-- l)icL1 <k C<.'Wsis ,. hebn liq11idos c1hu11d,1nll's
1

t
Control de la gluccmi.1

i
antes de la siguie11tc comida

Control de la glucemia en J hora Cuando se resuelvJ el cuadro,

cambiar equipo de infusión y comprobar sistema

i
Cambiar equipo infusión 1

~~~-r-J~~~~-

Si a pesar de realizar el tratamiento de manera correcta la cetonemia se incrementa, significa que el déficit de insulina
es cada vez más marcado y hay que acudir al hospital para recibir sueroterapia

Durante la actividad deportiva se puede: E!VIBARAZO

l. IV1antener la ISCJ conectada. En estos casos se
deberá reducir, aproximadamente, un 50'/;, la
TB durante tod;:i la actividad deportiva e in-
cluso 2 o 3 horas después de finalizar esta.
2. En el caso de desconectar la lSCI, se dehcr5
administrar cada hora un 50':<, de la dosis de
TB en forn13 de B y, al finalizar la acti\·idad
física, se deber;1 reconectar la in fu sora v
mantener durante un periodo de 2 o 3 horas
la TB al 5()';;;,_
El f) correspondiente a la ingesta post ejercici\l
se recomienda reducirlo al 50'1o.
Evidentemente, cada diabético deberé'Í adecuar es-
tas normas en función de Lis características de su dié1-
betes y tipo de actividad deporti,·a que practique.
candidata:, a ISCl d embarazo abl;1 6)
Los criterios de implantación de ISCI en el emba-
razo han sido establecidos por el Centro Médico ck
la Universidad de \Vashington en su ''Programa de
Diabetes v Embarazo" que describe a las pacientes
candidatas a ISCI como "aquellas que realizando un
control glucémico estricto no logren alcanzar un
acepta ble control metabólico con MD 1 y deseen ser
tratadas con estos dispositivos'·. Si bien no hay has-
L1 la fecha ensayos clínicos que demuestren benefi-
cios de los sistemas de ISCI frente a rv1Dl en la
gestación, la mayoría de los autores coinciden en re-
comendar el tratamiento con infusores cuando con
138 ••• · La Diabetes Mellitus en la Práctica Clínica
Tabla 5. Algoritmos para desconexión de ISCI
Desconexión temporal de corta duración (:> 3 h)
Cálculo de dosis de insulina de acción rápida: regular o aná-
logos:
l TB en desconexión x 1,25
(debe administrarse la dosis calculada en el momento de la
desconexión mediante la propia bomba)
En niños prepúberes no hay que multiplicar por 1,25
Desconexión temporal prolongada (3-8 h):
Cálculo de dosis de insulina NPH
l TB en desconexión x 1,25
(debe administrarse la dosis calculada de insulina NPH una
hora antes de la desconexión de la bomba)
En niños prepúberes no hay que multiplicar por 1,25
No debe olvidar llevar su bolígrafo de insulina rápida por si
le surge hacer una ingesta. En ese caso se inyectará el B con-
secuente a dicha ingesta.
Desconexión temporal prolongada 2-3 días (fin de semana):
Se administrarán los B mediante bolígrafo de análogos de in-
sulina de vida media corta (misma dosis)
La TB se administrara urilizando insulina NPH
Desayuno: (l TB TB del desayuno-almuerzo) x 1,25
Almuerzo: (l TB del almuerzo-cena) x 1,25
Bedtime: (l TB de la cena-desayuno) x 1,25
Desconexión temporal prolongada >3 días (vacaciones ISCI):
Se administrarán los B mediante bolígrafo de análogos de vi-
da media corta (misma dosis).
TB se administrara utilizando análogos de vida media larga
(glargina o detemir) en una o dos dosis.
Se calcula: l de toda la TB x 1,25
MDI no se consiguen los objetivos estrictos de con-
trol que requiere el embarazo de la mujer con diabe-
tes tipo 1, y siempre en periodo preconcepcional.
Esta aparente contradicción se explica en parte por-
que las bombas de insulina se han empleado en ges-
tantes cuando existían problemas en la consecución
de un buen control metabólico o estaban presentes
complicaciones graves de la diabetes, obteniéndose
los mismos resultados metabólicos y de complicacio-
nes maternofetales que en embarazadas con diabetes
"más benignas".
Recientemente, se ha publicado un metaanálisis de
los pocos trabajos prospectivos existentes en la literatu-
ra y que comparan ISCI y MDI en mujeres gestantes con
diabetes tipo 1 ' 4; los resultados concluyen que no hay
diferencias entre los dos tipos de intervención terapéuti-
ca en lo referente a patología materna y fetal. Nuestra
experiencia al respecto, si bien se trata de un estudio ob-
servacional de casos y controles, tampoco observamos
diferencias entre ISCI y MDI como la mayoría de los
trabajos publicados con una metodología similar 1 '.
Insulinas a emplear en ISCI durante el embarazo
Si bien "a priori" en el embarazo, la insulina re-
gular humana (IRH) sería la más idónea por ser idén-
tica a la insulina humana, no lo es en la práctica,
debido a que resulta mucho más fácil el manejo de las
bombas empleando análogos rápidos al presentar un
perfil farmacocinético más acorde con el fisiológico
que la IRH. Desde el año 2005, la Agencia Europea
del Medicamento apunta que los datos sobre la expo-
sición en un gran número de embarazos no indican
ningún efecto adverso de insulina lispro sobre el em-
barazo ni sobre la salud del feto/recién nacido, aun-
que tampoco se hayan podido demostrar los
beneficios de ésta sobre la IRH. En el 2006 ya se ha
aprobado también el uso de insulina aspártica en la
gestante diabética. El empleo de estos análogos rápi-
dos de insulina supone más facilidad de manejo y
más satisfacción por parte de las pacientes, al poder
adecuar mejor los tiempos de inyección de los B a la
comida que se va a ingerir.
ISCI EN PEDIATRÍA
Una revisión de la bibliografía publicada en rela-
ción al tratamiento y uso de ISCI durante la ultima
década indica que cada 10 trabajos publicados 7 es-
tán realizados en población en edad pediátrica, es de-
cir, que las características que tiene la diabetes en esta
población (diabetes más lábil, mayores fluctuaciones
de la glucemia~ mas hipoglucemias) la hace mas re-
ceptiva a tratamiento con ISCI y los resultados así lo
demuestran.
En nuestro país y en la última encuesta a nivel na-
cional llevada a cabo por el grupo de nuevas tecnolo-
gías de la SED se comprobó que, únicamente, un
10-15% de todos los sujetos que llevan ISCI son dia-
béticos en edad pediátrica, porcentaje claramente infe-
rior a la necesidad de empleo de infusores en niños.
Primera infancia
No existe una edad mínima para utilizar ISCI. Se
ha usado con éxito incluso en lactantes, pero en és-
tos se precisa utilizar insulina diluida para aportar
dosis muy bajas. En general, los niños más pequeños
necesitan menor porcentaje de la dosis total corno
insulina basal (alrededor del 40%), y las mayores
necesidades están entre la 9 PM y las 12 AM, no pre-
sentando fenómeno del alba. Cuando en estos niños
pequeños se pasa del tratamiento con MDI a ISCI no
hay que modificar la dosis. Además, en estas edades,
a veces, los niños tienen un apetito caprichoso y se
pueden beneficiar de dosis pequeñas en "bolus" se-
gún lo que vayan comiendo. Estos pequeños suelen
cargar la bomba en la espalda con una mochila en
 Sistemas de infusión continua de insulina 139

Tabla 6. Embarazo e ISCI. Recomendaciones sobre cómo actuar

Indicaciones
Candidatas
Cuándo iniciar lSCl
Controles glucémicos a realizar
" l:1s ) S h :\ \ l
de control

hKtor de sensibilidad
"Ratio·· HC/!muli1u

Actitud cintes las

Cetoncrni;.1/nuria

Cnétcr Rotacíún .;;istern;Ú-ÍCL c~1m\-iio c1d,1 ) dí;h m;Í\'.i!llo. Rc·t1Lirlo 'ii 2 ( ¡ t.'lc\:1d,1c.; de lllclilt:Ll Í!lC'<pli\._';\
1.b. Rc\·l...,~1rln sil'i11prt antes di..: dormir. En lo' t'ilti111l1'> illt"1vs u1iii1.:n L1 11~1]~;1 <1 v! 1rH1...,io pnr L1 ten
~ión cxistl'l1ll' en e! .1hdumc'!l

Desconexión de ISCI
1\dministración de corticoi1ks
ISCJ durante el parto vaginal
TB y B postparto
Insulinas
Triplicar TB después de l.1 p1·irnu«1 1!0"' 1· dur.111rc 2·1 h. du¡ol1c.irl:i el >c':,und" di.i. 1 ,Jl1rncr1t.H li. I
Ul/h el tercero y cuarto días
TB programadas con un descenso del 30 'Y,, respecto '' las necesidades del 3" Tr
Reprogramar las TB y B hasta dosis algo inferiores a las previas al embarazo, con o sin lactancia
LP, NR, y IRH

prepr: preprandial. LP: insulina lispro.

rospr: posprandial. NR: insulina aspart.
Tr: trimestre. IRH: insulín3 regular hum:1n;L

modo "bloqueo" y a partir de los 4 o 5 años pueden
llevarla ya en el mismo sitio que los niños mayores. En
general, el catéter irá insertado en el glúteo. En este
grupo de edad se ha evidenciado mejoría mantenida
del control metabólico sin aumento del riesgo de ceto-
acidosis y con disminución de hipoglucemias diurnas y
nocturnas. Estudios del grupo de Yale et al. demues-
tran que esta mejoría se consigue tanto en los rnnos
cuidados por sus padres corno por cuidadores.
Adolescencia
En general, la literatura existente sobre el uso de JS-
CI en adolescentes ha demostrado que este tipo de te-
r<1pia también es beneficiosa para este grupo de edad,
pues adquieren mayor sentido de control de su enfer-
medad. De manera fisiológica presentan resistencia a
la insulina (JU), lo que determina unas mayores nece-
sidades de insulina. Sus requerimientos basales co-
mienzan a aumentar a partir de media noche, con
niveles de necesidades altos durante el denominado
"fenómeno del alba", para luego disminuir a lo largo
de la maüana e incrementarse de nuevo a lo largo de
la tarde en el llamado "fenómeno del atardecer". Las
ingestas de estos chicos suele ser más erráticas y menos
correctas que en otras edades, por lo que pueden bene--
ficiarse de B duales prolongados para cubrir la alimen-
tación rica en grasa que consumen con frecuencia. Por
ejemplo, en comidas que incluyen pizza se recomienda
prolongar varias horas la segunda parte del B dual para
evitar las hiperglucemias tardías. En estas edades. el
olvido de los ''bolus'' prandiales parece ser una de las
causas m5s importantes paL1 no consegrnr un control
glucémico adecuado.
Futuro del tratamiento con lSCl
Como se ha comentado en este capítulo ya existen IS-
C:l que simultáneamente puede leer de forma continua y
en tiempo real los niveles de glucos,1 intersticial; son
140 • 00 La Diabetes Mellitus en la Práctica Clínica
los conocidos sistemas PRT (Tabla 2) y que permiten
actuar de forma inmediata ante variaciones de los
cambios glucémicos y con la ayuda de los bolus Wi-
zard se pueden minimizar los riesgos de excesiva co-
rrección de la glucemia.
A pesar de ello seguimos sin disponer de un sistema
inteligente que permita cerrar el asa terapéutica (deter-
minación glucemias-interpretación-decisión-ejecución),
si bien existen una serie de investigadores que están tra-
bajando en ello; así en nuestro país Mercedes Rigla pre-
sentó resultados preliminares de un sistema inteligente
en la reunión sobre nuevas tecnología celebraba en Pra-
ga en el mes de febrero de este año y a nivel internacio-
nal ya se han presentado resultados para poder
controlar la producción endógena de glucosa mediante
sistemas de asa cerrada con resultados muy aceptables.
Hovorka ha empleado sistemas de estas características
en unidades de cuidados intensivos para poder mante-
ner la normoglucemia y, comparados con el protocolo
habitual, los resultados han sido espectaculares. Tam-
bién el mismo autor esta realizando estudios en ninos
para poder mantener la normoglucemia durante el pe-
riodo nocturno con resultados igualmente muy buenos.
Este tipo de sistemas aún resultan poco ágiles para po-
der reaccionar de forma adecuada a los cambios rápidos
de la glucemia (periodos posprandiales).
Estos estudios recientes hacen suponer que en poco
tiempo se podrá disponer de mini-páncreas artificiales
para controlar la producción endógena de glucosa y
con una mínima intervención del propio paciente
anunciando al sistema la cantidad de HC que va a in-
gerir, controlar la utilización periférica de glucosa.
AGRADECIMIENTOS
A Raquel Barrio y Pilar Martín Vaquero con las
que colaboré en el desarrollo del capítulo sobre ISCI
de la monografía sobre nuevas tecnologías de la SED y
de cuyo capítulo se ha obtenido mucha información.
A Marga Jansa y Merce Vida!, enfermeras de la
Unidad de Educación Diabetológica del Servicio de
Endocrinología del Hospital Clínic de Barcelona y con
las que formo equipo para la instauración y segui-
miento de los pacientes con ISCI desde el año 2000.
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La historia naturai de Li dialKte' 111cllitu;, tipo '
demuestra que en \U eriologÍ;1 v progn:sió11 \L' L'll
cucntra11 implicado:- unt<1 focrorcs gu1(·ticu' co1rn1
ambientales. Emrc esros t"dtimus, h olwsid;id 1· el se-
dentarismo dcsempe1]a11 un p;lpL·I cLll L' par;1 el 1nicHj
de la intolerancia hidrocarbonada y su posterior de-
terioro. Dos factores determinan, desde el punto de
vista fisiopatológico, la aparición de la diabetes tipo
2. Por una parte, la resistencia a la insulina, que es
compensada en sus primeras fases por un aumento de
la secreción de la hormona por parte de las células
beta de los islotes de Langerhans, y, por otro, lado el
fallo secretor de estas últimas que conduce inequívo-
camente al desarrollo de hiperglucemia con las consi-
guientes consecuencias metabólicas y complicaciones
micro y macrovasculares. Ambas características, re-
sistencia y fallo secretor, evolucionan en forma cre-
ciente desde las fases iniciales del trastorno corno son
los estadios de prediabetes hasta la expresión com-
pleta de la diabetes mellitus'. A partir del desarrollo
de hiperglucemia de ayuno, es el deterioro de la fun-
ción de la célula beta, en gran parte condicionado ge-
néticamente, el elemento que va a determinar el
ulterior quebrantamiento del control metabólico. l\o
obstante, el fallo en la primera de secreción de
insulina es un fenómeno muy precoz, que ya se en-
cuentra presente en los familiares ele primer grado
normoglucémicos de diabéticos tipo 2, lo que sugiere
que resistencia y deficiencia insulínica concurren en
las fases preclínicas de la diabetes.
De acuerdo con estos principios, y asumiendo el
papel capital que desempCI'ian la alimentación y la ac-
tividad física en el tratamiento de la diabetes tipo 2, las
intervenciones farmacológicas dirigidas a corregir la
hiperglucemia y la deficiencia insulínica se centran como
prirncra medida en cnlcnre~-cr Li ahsorcic'm intcsri1nl
de cubohidratos, au1rn:ntar la scnsihilicLid i11sulínic1 \
en i11crcmentar la c1pacidad secretora de la célula lw-
t;1, 1·a dirccranwnrc o rncdianre la cstirnui;1ci<·m dci
deL:ro i11cretínico. Cuando estos recursos son l!lSll(i··
c1c11tcs, b 111sulinorcrapia tanto cxclus11·a111entc» o co-
1110 en muchos casos co111bi11;1da con formacos 0L1ks,
representa el tratamiento sustitutivo de la deficiencia
insulínica que caracteriza a las fases más tardías de la
diabetes tipo 2 2 •
FÁRMACOS SECRETAGOGOS DE INSULINA
Tras el hallazgo accidental por Janbon y Loubatie-
res en 1942 del efecto hipoglucemiante de las sulfami-
das, las sulfonilureas han sido los fármacos más
frecuentemente utilizados en la historia de la diabeto-
logía reciente en el tratamiento farmacológico oral de
la diabetes. Los fármacos estimulantes de la secreción
de las células beta tienen corno objetivo paliar la defi-
ciencia en !a secreción de insulina. La fisiología de la
secreción insulínica demuestra que en situación de
ayuno su magnitud es escasa en comparación con la Ji
beración posprandial necesaria para metabolizar el au-
mento de glucemia inducido por la ingesta. Es por ello
que los fármacos de efecto secretagogo se encuentran
especialmente dirigidos a contrarrestar b
mia posprandial.
potas10
Su mecanismo de acción se basa en su imeracción
con los canales de potasio de la membrana de las célu-
las beta'.
El canal de potasio dependiente de A!T de las célu-
las beta consiste en un complejo hetero-octornérico de
142 •u La Diabetes Mellitus en la Práctica Clínica

cuatro subunidades (Kir6.l o Kir6.2) que se encuen-
tran ligadas al receptor de sulfonilureas SUR 1.
El transporte de glucosa al interior de la célula be-
ta a través del transportador GLUT2, permite la gene-
ración intracelular de ATP que ocasiona el cierre del
canal de potasio. Este fenómeno es esencial para que
se produzca la despolarización de la membrana de la
célula beta que induce la apertura de los canales de
calcio dependientes de voltaje facilitando la entrada de
iones calcio en la célula y aumentando su concentra-
ción intracelular. Este aumento de calcio intracelular
provoca la exocitosis de los gránulos de insulina 1 • La
interacción de las sulfonilureas con el receptor SUR 1
de la célula beta resulta en el cierre de los canales de
potasio dependientes de ATP, poniendo en marcha así
la liberación de insulina.
Aun cuando la respuesta de insulina a sulfonilure-
as se amplifica por el efecto de la glucosa, la interac-
ción del fármaco con el receptor estimula la liberación
de insulina, incluso con valores bajos de glucemia, lo
que posibilita el desarrollo de hipoglucemia, que va a
constituir el efecto secundario más importante de este
tipo de fármacos. Las sulfonilureas no parecen corre-
gir el defecto precoz en la secreción de insulina, ac-
tuando sobre la fase tardía 1 •4 •
La metiglinida y sus derivados, llamados glinidas
(Tabla 1), pertenecen a un grupo de compuestos que
interaccionan con una región del receptor SURl dife-
rente al de las sulfonilureas, lo que se traduce en un
perfil de acción más rápido que facilita el control glu-
cémico posprandial y reduce la probabilidad de hipo-
glucemia interprandial. Esta diferente interacción con
el receptor se debe a que estos fármacos se encuentran
estructuralmente relacionados con la parte de la molé-
cula de glibenclamida que no corresponde a la estruc-
tura de sulfonilurea 3·5 •
La interacción de los fármacos con ambas regiones
del receptor SUR 1, como es glibenclamida o glimepiri-
da, tienen un efecto con menor capacidad de reversibi-
lidad, mientras que los que son activos frente a una de
las regiones del receptor poseen una reversibilidad rá-
pida de su efecto, como sucede con metiglinida, tolbu-
tamida o gliclazida. La repaglinida es una excepción,
pues tiene poca reversibilidad 3 -5 •
Existen receptores de baja afinidad ligados a cana-
les de potasio dependientes de ATP en otros tejidos co-
mo miocardiocitos, músculo esquelético (SUR2A) y
músculo liso vascular incluyendo el territorio corona-
rio (SUR2B)'· 6 • En estos tejidos, la hipoxia genera
apertura de los canales de potasio provocando vasodi-
latación. La posibilidad de que los fármacos no selec-
tivos de SUR 1 ejerzan efectos indeseables en otros
tejidos no parece sustentarse a la vista de los resulta-
dos clínicos obtenidos bajo tratamiento crónico con

.·

Tabl~ 1. C::aracterís_tic_as farmacocinéticas y clínicas de los secretagogos más utiliz_ados

Fármaco Dosis Vida media Reducción de Efectos

Excreción
Tipo mg/d (horas) HbAlc % secundarios

Tolbutamida Hipoglucemia
500-3.000 4,5-6,5 1,8 Renal
SU 1' Generación Aumento de peso

Hipoglucemia
Clorpropamida •
100-500 36 1,7 Renal Aumento de peso
SU l' Generación
Hiponatremia

Glibenclamida . Hipoglucemia
1,25-20 10 1-2% Renal y biliar
SU 2" Generación Aumento de peso

Gliquidona
15-120 6-12 l-2% Biliar Hipoglucemia
SU 2' Generación

Glipizida Hipoglucemia
2,5-25 2-4 1-2% Renal y biliar
SU 2' Generación Aumento de peso

Gliclazida Hipoglucemia
30-120 12-24 1-2% Renal
SU 2" Generación Aumento de peso

Glimepirida Hipoglucemia
2-8 8-24 1,4-2,5% Renal y biliar
SU 2' Generación Aumento de peso

Repaglinida Hipoglucemia
1,5-16 l 1,7-1,9 Biliar
Glinida Aumento de peso

SU: Sulfonilurea

sulfonilureas, como muestra el estudio UKPDS, en el
que no se asocian a mayor riesgo cardiovascular. Tam-
bién existen receptores SUR 1 en la sustancia negra y
en el hipotálamo ventromedial que pueden estar liga-
dos a la respuesta contrarreguladora a la hipoglucemia
y a la protección frente a la hipoxia 1•
Todas las sulfonilureas v glinicL;s bloquean los ca-
nales ele potasio a través del con SUR 1 con gran
·benclarnicb,
wm hién gr:rn :1 fi rn
i]j)
Tant() los modelos de animal comu
Jos estudios re::diz~1dos en hun1J.nos dc1Tiucstran que L1
apoprosis de Lis células hct:1 es un fenómeno preco1 e
inhcrcnrc a la evolución de b diabetes rncllii-us tipo 2.
que es responsable de la reducción de h masa ~·eluLu
heta. Así pues. la posihili,bcl de aumentar la supeni-
w11ci:1 ck las células beu constiruvc un objetivo rn el
traramienro de Li diabetes tipo L )'el imp:Kro Lk los di-
ferentes tratamientos sobre este parjmetro adquiere una
importancia significativa. Tanto tolbutarnida como gli-
benclamida, en contraste con repaglinida, han demos-
trado ser potenciadores de la apoptosis en cultivos de
células beta y de islotes de ratones y humanos a corto
plazo 8 • La exposición prolongada tanto a glibenclamida
como a repaglinida y nateglinida favorece la apoptosis
de las células beta'. En consonancia con estos hallazgos,
la exposición crónica a glibenclamida o clorpropamida
deteriora la respuesta de insulina a glucosa en cultivo de
islotes, mientras que no ocurre con glimepirida '. La tra-
ducción de estos hallazgos al humano es complicada
por la propia evolución natural de la diabetes. El hecho
que el deterioro de la célula beta ocurriera con el mismo
ritmo en los grupos terapéuticos del estudio UKPDS su-
giere que otros factores como la hipergluccmia o el es-
trés oxidativo, entre otros, pueden desempe11ar un papel
adicional en la apoptosis. En este sentido, se ha sugeri-
do que las sulfonilureas con capacidad de contrarrestar
los radicales libres, como gliclazida, pudieran ser menos
perjudiciales para la función de la célula beta. Un efec-
to desensihilizador a la :1cción de las sulfonilureas po-
dría igualmente contribuir al deterioro en su respuesta
ter<i péutica.
Es bien conocido que las sulfonilureas poseen efec-
tos reductores de la glucemia que son independientes
de la propia acción derivada de la liberación de insuli-
na por las cdulas beta. Estos efectos se relacionan con
Fármacos secretagogos de insulína
un aumento de la utilización periférica de la glucosa.
En general, el aumento de utilización de glucosa se si-
túa en torno al 29°/,, con un rango comprendido entre
10% y 52 % ". Estos efectos se deben en gran parte a su
efecto promotor de la traslocación del transportador
de glucosa GLUT4 a la membrana celular en los teji-
dos diana \'en la activación de enzimas cb\·e en el me-
hoiisrno hidrocarhonadu corno la gi o
¡,
Lis sulfo11ilt1rl':1s se chsilic111 l'll f:írm:1c·os de: pri
nwr:1 \ segu11d:1 gl'11n:1c1<'n1 i l :ihh Ji. :\mh()s grupos
difinn1 fu11d:1111cm:1lmellll' en su ¡1otl'llc'L1 de acci<'m,
que es 111:1Hlr c11 l:i-. lk \l'gt111d:1 gl'ill:LlCJ(,Jll. ¡,, q11r h:1
lk\ :ido :1 qm· Sl\111 ,-c;ras 1'ilt1m:1s Lis ljlll' 'ol' ut1liz:rn c'll
b pr:íctica clínic1 en ri 11wme1Hu actual.
La capacidad de las diferentes sulfonilureas para
mejorar el control metabólico, es decir, reducir los va-
lores de HbA 1c es similar encontrándose entre l y 2 %
(Tabla 1).
Aun cuando las sulfonilureas poseen característi-
cas comunes, existen peculiaridades propias de cada
molécula.
La clorpropamida posee una vida media muy larga,
por lo que las hipoglucemias que tienen lugar con este
fármaco son muy prolongadas y recidivantes. Adicio-
nalmente, posee un efecto estimulador de la secreción de
vasoprcsina que es capaz de generar hiponatremia dilu-
cional y produce enrojecimiento facial con la ingesta de
alcohol. Debido a estas características, val hecho de no
mostrar ventajas sobre compuestos más modernos, su
uso se encuentra prácticamente abandonado.
La glihenclamicla continúa siendo !a sulfonilurca
más pn:.scrita en el momento actual, aunque no es m;Í.s
dicaz ni 111:-ís segura que otras. De hecho, su vida me-
dia es prolongada, lo que :rnmenta el riesgo de hipo-
glucemias tardías. La intensidad de hs hipoglucemias
gra\·es es rna\'Cir que con otras sulfonilureas rn~1s mo--
dern:is. La falta de selccri\-iLfad por el receptor SUR 1
coloca a la molécula corno potencial gcner:1dor;1 de
complicaciones cardim·asculares, aunque no existe
evidencia clara en la práctic1 clínica. Al igual que otras
sulfonilurcas, su eficaci:1 es máxima cuando se indica
en las foses iniciales de la di:Üietes, pero se pierde con
el paso del tiempo en el marco del agot:1111iento de la
capacidad secretora de la célula beta.
144 ••• La Diabetes Mellitus en la Práctica Clínica
La glipizida tiene la ventaja sobre glibenclamida de
una vida media más corta y un riesgo de hipoglucemia
menor. Su eliminación no se ve afectada significativa-
mente por la insuficiencia renal leve. Existe en Estados
Unidos una formulación de liberación prolongada que
permite una administración diaria en dosis única.
La gliclazida tiene un perfil de acción similar, pero
posee efectos adicionales sobre el estrés oxidativo, la
vasodilatación inducida por oxido nítrico y la neovas-
cularización retiniana inducida por isquemia aportan-
do un potencial efecto protector vascular. Además, se
ha descrito un efecto antiproliferativo sobre los adipo-
citos y en general todo un cúmulo de acciones antiin-
flamatorias y de protección vascular con referencia a
glibenclamida. Adicionalmente, estimula la secreción
de adiponectina e inhibe la de citoquinas proinflama-
torias y generadoras de resistencia insulínica así como
de moléculas de adhesión, favoreciendo un perfil an-
tiaterogénico (Figura 1). Se le ha atribuido un cierto
efecto protector de apoptosis de la célula beta.
La glimepirida es la sulfonilurea más moderna. Se
une al receptor tres veces más rápidamente y se desliga
de él nueve veces más rápidamente que la glibenclami-
da. Una de sus ventajas emana de su farmacocinética
Efectos secundarios
Hipoglucemia
Peso y masa grasa
~'
Precondicionamiento 8 ~ SULFONILUREA
cardíaco
Arritmias
Presión art~rial
k
~
G
GLINIDA
l
nocturna Canal de potasio
dependiente de ATP
Apoptosis de
células betas
Secreción
de insulina
Figura 1. Efectos pancreáticos, extrapancreáticos y efectos secundarios de los secretagogos de insulina.
que permite la administración en dosis única diaria 11 • La
respuesta contrarreguladora a la hipoglucemia es más
favorable que la de glibenclamida. Al igual que otras
sulfonilureas tiene efectos extrapancreáticos con au-
mento de la utilización de glucosa por efectos sobre el
transportador GLUT4 en adipocitos y células muscula-
res'º. Los datos experimentales sugieren que la potencia-
lidad de glimepirida para desarrollar efectos
cardiovasculares nocivos es inferior al de otras sulfoni-
lureas. Se ha descrito un efecto estimulador de recepto-
res PPAR gamma y de la liberación de óxido nítrico.
Inhibe la activación del factor de transcripcion NF-kap-
paB, que posee un papel clave en la promoción de la in-
flamación y de la resistencia insulínica, favorece la
producción de oxido nítrico por las células endoteliales
de la circulación coronaria y ejerce un efecto inhibidor
de la agregación plaquetaria inducida por ADP. Al igual
que otras sulfonilureas, también aumenta adiponectina
y reduce los niveles de TNF alfa (Figura 1 ), y previene
el desarrollo de arterioesclerosis en animales con dieta
rica en grasa.
Las tasas de hipoglucemia son menores que con gli-
benclamida, aunque el efecto beneficioso sobre el con-
trol metabólico es similar.
Efectos extrapancreáticos
lnsulinosensibilidad
~
Gluconeogénesis
Glucólisis
~
PPAR gamma
~
8
-----. Inflamación
Agregación
plaquetaria
Adiponectina
Síntesis de
óxido nítrico

La gliquidona tiene vida media corta y posee claros
efectos insulinosensibilizantes. Se ha documentado su
buena tolerancia en insuficiencia renal moderada, me-
nor ganancia de peso que con glibenclarnida y efectos
reductores de la hiperagregabilidad plaquetar. Estas
características Ja proponen corno una sulfonilurea de
buen perfil de eficacia y tolerancia.
La repaglinida es el compuesto rn<"is en
del grupo de l:i inicbs. La :ntcracci(rn ck
estos Lírmacos con u11 de SUR 1 dikrrntc a Lis
l (~rillciCtll'llli_:'ricn
. \~1 rfcctn cun1itn1.~t
y tvrn1iri;1 :llHL''.'-i~ p1)r
1nc..uJina que prov(h_-3 1111..:i()i- ,1 lJ
<-:e' Je(
~
rt'duciend(; Lt prohJb1l1d~Hl dL·
hipogluccrni;i. Por cii(). dehc tonursc 1 ~ mi11uros am,·s
de las comidas. Se puede suprnnir si :10 mgesta. L1
reducción ele su duraci(-)Jl ele acci('rn una pcrs-
pecti va interesante; que. posi hlcmentc, explic1 que Li
gananCi<1 de peso Sea ITlCllOr (jllC' COll gJihenclarnicb. S,·
rnctaboliza en el hígado 1 C'i 'JO'\, se excreta por vía bi-
liar (Tabb l ), lo que permite su ;1dministraci<i11 en in-
suficiencia renal 1· ohlig;1 ;11 re;1jusre de h dosis -;i
existen signos ele 111sufic1enciJ hep;itic.1.
L1 nateglinich es un den vado dL' k11ilaL111111a que se
une ~1 Ja suhunidad SUR 1 del crnal de potasio\' mues-
tra rápida capacidad de disociación. Su selectividad
por la célula beta pancreática es elevada. Su efecto so-
bre la secreción de insulina en ayuno es muy inferior al
que se produce cuando se administra antes de la inges-
ta. Posee un efecto estimulador de la secreción de
GLP-1, que es una molécula clave en el efecto incretí-
nico que se encuentra deteriorado en la diabetes tipo
2. La capacidad de reducir los valores ele HbAlc cuan-
do se empica en monoterapia es inferior al de las sul-
fonilureas (Tabla 1 ), lo que hil limitado su uso. Al
igual que las sulfonilureas se pueden emplear asociada
a metformina o glitazonas, o incluso insulina.
comparativos el controi
alteraciones metabólicas asociadas
El algoritmo para el tratamiento de Ja diabetes melli-
tus tipo 2 propuesto por Ja Asociación Americana de
Diabetes y la Sociedad Europea de Diabetes'', coloca i1
los secretagogos de insulina en un segundo escalón,
cuando Ja administración de merformina no consigue
mantener un control metabólico adecuado. Sin embargo,
ofrece la posibilidad de incorporar diferentes tipos de
frírmacos v sus combinaciones. Es por ello neces;irio co-
nocer no sólo la eficacia de los secretagogos en monure--
rapia, sino tamhién en combinación con otros formacos.
Co11trol glucémico
Los metaan<1lisis disponibles indican que Lis sulfo-
nilureas son cquiporentes entre sí y frente a repaglini-
Fármacos secretagogos de insulina 145
da y a glirazonas en lo que respecta a la mejoría de los
valores de HbAlc"·'" . La asociación de sulfonilureas
a metformina provoca una significativa reducción ele
HbAlc respecto al tratamiento con metformina en
monoterapia. Igualmente, la asociación a glitazonas
induce mayor descenso que la glitazona en monotera--
pia. En general, puede decirse que sulfonilureas y rcpa--
en ocasion,111 descensos entre 1.S
2 % de Hh~\ 1e frcmc a placebo . '.\ 'nicL1 lTHlt":-.
l11C'il () r.
'.\ ()
''i1 su \_,fic_1l.iJ p:1r;·¡ c~o1nruiar \
qul:' c·on frccul'nci,1 prt·scnL111 lo-, diahéti1.'<h. L1 1
razona, qul' ;1lkm~1s de su efecto agonisrn PPAR gam-
ma posee acción PPAR e~ superior a la hora ck
elevar tl nivel de f-Il)L colesterol. Sin crnb~1rgo: los
dectos de merforrnina, otro insuli11osensibili1.ador, so-
hrc este par;1metro resulta11 similares''-
E11 lo que respecta a los mglicérido:, los resultados
son simiLires ;1 favor de piogli1;11.011a, pero mctfurmi-
11;1 ofrece rn;n·or cficJciil que la, sulfo11ilurc>;1s' '. Si11
embargo. h asociación de mnformina con sulfonilurc-
as no obtiene mejor resultado que la monotcrapia co11
este último grupo ele fármacos.
En lo que se refiere a colesterol LDL, las sulfonilu-
reas muestran peor rendimiento que rnetformina, pero
mejor que las glitazonas 14 •
Peso c011wral, presión aiterial y factores de nesgo
cardiouascular
En Jo que respecta al peso corporal, las sulfonilure-
as favorecen su aumento, en probable relación con el
aumento ele la secreción de insulina y su efecto lipogé-
nico, sin que existan diferencias entre los distintos se-
cretagogos. La asociación de sulfonilureas con
metforrnina no mejora Ja evolución poncleral1'.
No hay elatos que sugieran que los secreragogos
de insulina modifiquen sígnificati1·amente la presión
arterial".
El recientemente publicado estudio ADVANCE'
demuestra que la intensificación del tratamiento con
base en la administración de gliclazida fue eficaz en re--
ducir la HbAlc y la tasa global ele eventos macro v mi-
crovasculares en un 10°/,), especialmente, a expensas
de estos últimos v, sobre todo, de las complicaciones
nefropáticas. Este estudio demuestra que la intensifica-
ción del tratamiento ele la diabetes tipo 2 aporta bene-
ficios muy significativos en la evolución de Li
microangiopatía cliabétic1. En contraste con otros es-
tuclios previos, no se observó un aumento de la mor-
talidad asociada a la intensificación del control
glucérnico. No hay datos condtl\'entes de que las
146 ••• La Diabetes Mellitus en la Práctica Clínica
sulfonilureas se asocien a mortalidad aumentada, pero
su uso en pacientes con enfermedad cardiovascular pre-
existente es controvertido 16 •
Efectos secundarios
Los efectos secundarios más frecuentes e importan-
tes y comunes a todo el grupo de secretagogos son la hi-
poglucemia y el aumento ponderal (Figura 1, Tabla 1).
La hipoglucemia se deriva del propio efecto secre-
tagogo de insulina por parte de la célula beta y es el
efecto secundario más característico de las sulfonilure-
as frente a otros antidiabéticos orales, como metformi-
na, glitazonas o acarbosa. Entre las sulfonilureas de
primera generación, clorpropamida, por su vida media
muy prolongada, es el fármaco que genera hipogluce-
mias más frecuentes, intensas y prolongadas, aspecto
que ha restringido su uso. Entre las de segunda gene-
ración, es la glibenclamida la más productora de hipo-
glucemias. Este efecto secundario se observa menos
con moléculas de acción más rápida y coordinada con
la evolución de la glucemia posprandial, como repagli-
nida y nateglinida (Tabla 1). La insuficiencia hepática
o renal aumenta el riesgo de hipoglucemia. Como ca-
bía esperar, la asociación a otros fármacos antidiabéti-
cos, como glitazonas o metformina, incrementan la
tasa de hipoglucemias inducidas por sulfonilureas 14 •
El aumento de peso se atribuye al efecto lipogénico
de la hiperinsulinemia y es común a todos los secretago-
gos. Éste es un efecto indeseable, dado el papel fisiopa-
tológico que la obesidad desempeña en el deterioro del
control metabólico y en la perpetuación del síndrome
metabólico. Probablemente, los secretagogos de acción
más rápida, que producen liberación de insulina menos
sostenida, producen menos ganancia ponderal.
Efectos cardiovasculares de las sulfonilureas
La existencia de receptores de sulfonilureas en
otras células diferentes a la célula beta pancreática
(SURl), como miocardiocitos y músculo liso vascular
(SUR2A y SUR2B), y el posible papel fisiológico pro-
tector de los canales de potasio dependientes de ATP
en respuesta a situaci01=1es de isquemia, ha planteado la
posibilidad que los fármacos que actúen a ese nivel
puedan generar efectos secundarios en esos territorios36 •
Cuando los niveles intracelulares de ATP de los mio-
cardiocitos caen en condiciones de isquemia, los cana-
les de potasio se abren permitiendo la salida de potasio
del interior de la célula, lo que provoca repolarización
de los miocardiocitos, reducción de la entrada de cal-
cio, de la contractilidad celular y del consumo de oxí-
geno. Estos mecanismos se encuentran implicados en
el precondicionamiento isquémico, por el cual, la ex-
posición repetida a isquemia mejora la capacidad del
miocardio para protegerse de la isquemia. La apertura
de los canales de potasio dependientes de ATP genera
efectos similares al precondicionamiento, probable-
mente, en relación con la activación de los receptores
A 1 de adenosina 17 •
Estudios llevados a cabo mediante experimenta-
ción animal muestran que una dosis aguda de gliben-
clamida es capaz de inhibir el precondicionamiento
isquémico durante, angioplastia, fenómeno que no su-
cede con glimepirida 17 • En cambio, estos sucesos no
tienen lugar bajo administración de insulina.
Por el contrario, el cierre de los canales de potasio
puede tener un efecto protector del desarrollo de arrit-
mias alterarando la dispersión de la refractoriedad en-
tre células normales e isquémicas. Así, tanto
glibenclamida como glimepirida han mostrado un
efecto reductor del desarrollo de arritmias, mientras
que tolbutamida induce el efecto contrario 17 •
En lo que respecta a los efectos vasculares, glibencla-
mida ha demostrado un efecto inhibidor sobre la relaja-
ción vascular inducida por pinacidil y sobre la
vasodilatación coronaria inducida por isquemia en co-
razón de cerdo aislado, así como sobre el flujo corona-
rio en perros 17 • Otros estudios demuestran un efecto
potenciador de la resistencia vascular periférica y de la
presión arterial nocturna en relación con glibenclamida.
A pesar de estos datos, no existen evidencias clíni-
cas inequívocas que indiquen un efecto perjudicial de
las sulfonilureas sobre la morbilidad y mortalidad car-
diovascular.
Indicación de tratamiento con secretagogos de insulina
La sulfonilureas están indicadas en el tratamiento
de la diabetes mellitus tipo 2, especialmente, en sus fa-
ses iniciales cuando la monoterapia con metformina
no consigue un adecuado control metabólico. Su efec-
to tiene lugar predominantemente sobre la hipergluce-
mia posprandial, dado su efecto liberador de insulina,
aunque reducen la glucemia en ayunas de forma signi-
ficativa. Por ello, precisan de la existencia de reserva
pancreática detectable. Si el paciente no es obeso, su
indicación en monoterapia es más eficaz dado el efec-
to favorecedor de la obesidad que poseen los secreta-
gogos de insulina.
De los compuestos disponibles son las glinidas, y
entre ellas repaglinida, y las sulfonilureas de segunda
generación, glimepirida y gliclazida, las que mejor per-
fil de acción y efectos secundarios muestran.
Los criterios de consenso actuales promueven la
combinación de fármacos antidiabéticos para optimi-
zar la compensación de los pacientes con diabetes tipo
2 12 • En este sentido, y salvo intolerancia, los secretago-
gos de insulina se emplean con mucha frecuencia aso-
ciados a metformina, que ayuda adicionalmente a
contrarrestar el efecto favorecedor del aumento de pe-
so inducido por las sulfonilureas y a mejorar el perfil

lipídico].\. Dependiendo de la tolerancia, de las carac-
terísticas clínicas del paciente y de la evolución de su
control metabólico, pueden asociarse a glitazonas (Ava-
glim0, Duetact0), análogos de GLP-1 y a inhibidores de
DPP-IV (Janumet0), combinaciones algunas comerciali-
zadas. La individualización es imprescindible en este
contexto.
En las fases iniciales del fallo secundario a antidia-
pueden asociadas a insulina
las glinidas. pero su efecto rn11s
importamc tiene -,obre ia secrcc;ón i1FulínicL
por lo que cuando ésta se conforme 11\·11
Li evolución de h di:1hetes. csr<1 3SOCLKÍÓ11 1rn p:i
L1 conveniencia de mantener h ,k L;
céluia beta corno objetivo de tr11umicntu. ¡unro ;¡ Lt
potencial de b apoptosis ele las
sulfonilureas, hace e¡ ue el uso de secretagogos pueda
ocupar un lug:ir más tardío en el esquema terapéutico.
Sin embargo, est11 por demostrar que su eficacia pueda
ser sustituida por otros formacos alternativos.
Debe tenerse en cuenta que 11lgunos formacos. co-
mo anticoagulantes, sulfamidas. fibr:nos. aspirin<l. :rn-
tiinflamatorios no esreroideos y alcohol pueden
potenciar su efecto, mientras que corticoides, rifampi·
cina, barbitúricos, beta-bloqueantes, tiacidas, <:srn'ige-
nos e isoniacida entre otros, lo atenúan.
Su uso no se encuentra indicado en el embarazo ni
en la diabetes tipo 1.
Perspectivas futuras en el desarrollo de nuevos secreta-
gogos de insulina
Dejando aparte los incretinrniméticos exenatída y
liraglutida y los incretinpotenciadores, como sitaglip-
tina y vildaglíptina, que son tratados en otro capítulo,
las perspectivas en el desarrollo de nuevos secretago-
gos encaminados a mejorar los fármacos disponibles
actualmente son alentadoras'.
Entre los posibles nuevos moduladores de los cana-
les de potasio dependientes de ATP se encuentran R -
acetoxihexarnida que es una sulfonilurea con un perfil
de acción rápida y potencial perfil cardiovascular fo-
vorable. La metiglinida muestra un perfil de acción r<'í-
pida sin afectación del precondicionarniento cardí,1co
y con alta selectividad por SUR1.
Los derivados imiclazolínicos que poseen efecto blo-
queante alfa-adrenérgico han demostrado aumentar la
secreción de insulina, a través de la inhibición de los ca-
nales de potasio dependientes de ATP y de un efecto in-
dependiente sobre la exocitosis de insulina. Midaglizol
y RX871024 pertenecen a este tipo de compuestos.
Los agonistas de receptor P2Y amplifican la secre-
ción de insulina sólo en presencia de hiperglucemia, lo
que reduce el riesgo ele hipoglucemia. Actúan sohre re-
ceptores P2Y que se expresan en islotts pancreáticos
Fármacos secretagogos de insulina "• 147
mediante mecanismos ligados a la vía del AMPc y de
la proteina cinasa A. Su actividad ha sido evaluada en
animales y humanos in vitro. Parece que el subtipo
P2Yl es el más implicado en la homeosrasis del meta-
bolismo hidrocarbonado.
La hidroxisoleucina, que amplifica la liberación de
insulina sin mediación por canales de potasio, v mejo-
ra la rt·sistcncia insu!ínica es otro compuesto a tener en
í...'UL'nta '.
Otrn<o s1st<:mas fururns son la 111hihición de L1 act1·
\\ l I\.
l'l1];1
1-_·,n rcsu1nL·11~ !o~ ~ccn.:r~1gogo~ de 111~uli113 son un
grupo de que estimulan ia secreción de insu-
lina por p<1rtC de la célub het;1, ocupando un lugar cL1-
\T en el esquema tcr:1péutico de Li diabetes mellitus
tipo 2. El des:irrollo de nuevas moléculas, incluidas las
sulfonilureas de segunda generación :· de glinidas ha
abierto nue1·,1s posibilidades derivadas no s(ilo de sus
particuhrcs t·11ncterís11c1s f:irrnacocinéricas. sino tam-
bién de su:, efectos extrapancrc5ticos que alcanzan
adern<Ís de al rncuholisrno hidrocubun<1do, a un sin-
fín de mecanismos implicados en el riesgo cardiovas-
cular. Las numerosas combinaciones farmacológicas
pueden potenciar sus efectos beneficiosos sobre el con-
trol metabólico y atenuar los perjudiciales. No obstan-
te, existen aspectos que requieren clarificación, como
son su capacidad de inducir apoptosis y su eventual
efecto deletéreo sobre el precondicionamiento cardía-
co y sobre la mortalidad cardiovascular.
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 •
Existen dos factores fundamentales en la génesis de
la diabetes mellitus tipo 2 (DJ\112): b resistencia a la ac-
ción de la insulina en determinados rejidos y la progre-
siva disfunción de la célula beta. La mayoría de los
pacientes con Dl\112 (cerca del 85'¡;,) presentan una re-
sistencia significativa a la acción de la insulina (RI). La
RI es consecuencia de una combinación de susceptibi-
lidad genética y obesidad.
La RI en las primeras fases, se acompaña de un au-
mento en la producción de insulina', que es necesaria
para compensar la resistencia y mantener un metabo-
lismo de la glucosa normal. La aparición de la intole-
rancia a la glucosa indica una disfunción de las células
beta, que no son capaces de secretar la cantidad sufi-
ciente de insulina como para superar adecuadamente
la resistencia; y cuando la función de las células beta
declina todavía más, la hipoinsulinemia relativa se
acompaña de aumento de la producción hepática de
glucosa y aparece la diabetes manifiesta.
La resistencia del músculo a la acción de la insu-
lina y la supresión alterada de la producción hepáti-
ca de glucosa contribuyen, aproximadamente, por
igual, a la hiperglucemia posprandial; por el contra-
río, el aumento de la producción hepática de gluco-
sa es el principal responsable del aumento de la
glucemia en ayunas.
La Rl no sólo es parte importante en la génesis de
la DM2, sino que desempe11a un importante papel en
el síndrome metabólico. Existe una clara relación en-
tre hiperinsulinemia, dislipernia, hipertensión arterial,
obesidad, anomalías de la coagulación, microalbumi-
nuria y aterosclerosis acelerada. Muchos autores creen
que la hiperinsulinemia puede ser un factor de riesgo
cardiovascular 2 • No obstante, la relación causal entre
resistencia a la ii1sulina/hiperinsulinemia y síndrome
metabólico/enfcrrnecbd cardiovascubr es tcma ck
controversia 1 •
La elevada prevalencia de RI en todo el mundo y su
asociación a algunos componentes del síndrome mcta-
bólico ha impulsado la investigacitin de frírni;icos qut:
actúen a este nivel. La mejora de la RI es útil tanto pa-
ra el tratamiento de la DJ\12 corno para tratar algunos
de los componentes del síndrome metabólico.
En la actualidad se dispone de dos clases de fárma-
cos orales, biguanidas y glitazonas, para tratar la resis-
tencia a la insulina.
BIGUANJDAS
Las biguanidas son un grupo farmacológico consti-
tuido por la metfomina, la fenformina y la buformina,
siendo la metformina el fármaco más relevante del
grupo. La fenformina y la buformina fueron retirados
del mercado en la mayor parte de los países, debido su
asociación con acidosis láctica mortal.
La metformina se ha utilizado en el tratamiento
de la DM2 desde la década de los cincuenta, aunque
su uso más extendido es a partir de la década de los
noventa, tras la realización de ensayos clínicos que
avalaban su seguridad y eficacia en el tratamiento de
la DM2. De esta forma, en la actualidad, se conside-
ra como fármaco de primera línea en el tratamiento
de la D M2 cuando fracasan las medidas no farmaco-
lógicas.
Esta indicación se basa en el estudio UKPDS, en el
cual se observó que en el subgrupo de Ios pacientes
diabéticos tipo 2 con sobrepeso, tratados con metfor-
mina, Ios episodios cardiovasculares y la mortalidad
por esta causa disminuyeron de forma significativa, en
comparación con la terapia convencional. El mismo
fenómeno no se produjo en los grupos tratados de for-
ma intensiva con otros hipoglucemiantes'.
150 ••• La Diabetes Mellitus en la Práctica Clínica

Mecanismo de acción Por otra parte la metformina parece tener un efec-

La metformina ejerce varios efectos fisiológicos que
contribuyen a su capacidad de disminuir la hipergluce-
mia en los DM2. Es capaz de reducir significativamen-
te la glucemia plasmática en ayunas, la glucemia
posprandial y el valor de la HbAlc de forma indepen-
diente de los niveles de insulina circulantes en sangre.
La metformina actúa fundamentalmente a dos ni-
veles: en el músculo y en el hígado. En el músculo
aumenta la captación y utilización tisular de la glu-
cosa, incrementando la sensibilidad a la insulina. En
el hígado disminuye la producción de glucosa al re-
ducir principalmente la neoglucogénesis (de un 25 a
un 40%) y, en menor medida, reduciendo la gluco-
genólisis. La disminución de producción de glucosa
por el hígado contribuye a la reducción de la gluce-
mia en ayunas'.
La metformina actúa sobre el metabolismo de los lí-
pidos. Reduce moderadamente los triglicéridos plasmá-
ticos (entre el 10 y 20%), debido a la reducción de la
síntesis hepática de lipoproteínas VLDL. También dismi-
nuye el colesterol total (5-10%) y las concentraciones
plasmáticas de ácidos grasos libres. Los efectos sobre el
metabolismo lipídico son modestos.
Métformina
to anorexígeno, contribuyendo a la disminución de te-
jido adiposo y de peso en los pacientes obesos.
El efecto beneficioso de la metformina sobre la en-
fermedad macrovascular en los pacientes con DM2
puede explicarse por su efecto reductor del inhibidor
del activador del plasminógeno tipo l. También mejo-
ra la fibrinólisis en un 20-25% y puede disminuir el fi-
brinógeno y la reactividad plaquetaria.
Por último, la metformina carece de efectos direc-
tos sobre la célula beta pancreática y no influye en la
secreción de insulina directamente, sino sólo a través
de sus acciones sobre las cifras de glucosa.
Farmacocinética, metabolismo y posología
La metformina se absorbe en el intestino delgado.
Ésta disminuye con mayores dosis del fármaco y la ad-
ministración conjunta con alimentos reduce y retrasa
ligeramente la absorción. Tiene una biodisponibilidad
del 50 al 60% con un comprimido de 500 mg tomado
en ayunas. Las concentraciones plasmáticas máximas
(1 a 2 µg/ml) se alcanzan una a dos horas después de
una dosis oral de 500 a 1.000 mg. No se une a las pro-
teínas plasmáticas y tiene una semivida plasmática de
1,5 a 4,9 horas.
Es importante destacar que no se metaboliza en el
hígado y se elimina con rapidez por el riñón (90% en
un plazo de 12 horas). Por lo tanto, no se acumula en

J el organismo y es improbable que aparezcan concen-

traciones plasmáticas excesivas en presencia de una
función renal normal.
fl":gado El tratamiento con metformina debe iniciarse con
dosis medias, preferiblemente con alimentos, incre-
Activáción de AMPK Activación de AMPK mentando la dosis del fármaco progresivamente hasta

{ i i ¡ conseguir el objetivo terapéutico después de una o dos

semanas, para minimizar los efectos gastrointestinales
adversos.
Según los diferentes estudios realizados, los efectos
Mctividad .J. Expresión 1'Captación
.J.Gluconeogénesis
deACC SREPB1 de glucosa máximos de la metformina se consiguen con dosis de
1.750 a 2.000 mg al día 5 , repartidos dos o tres veces al
día.
En España, la metfomina se comercializa como
.J.Expr('lsión genética
de enzimas lipolíticas comprimidos que contiene 850 mg del fármaco. En Es-
tados Unidos también se comercializa en forma de un
preparado de acción prolongada (comprimidos de
1' Oxidación de clorhidrato de metformina de liberación ampliada),
ácidos grasos
isíntesis GVLDL administrándose en dosis de 500 a 2.000 mg una vez
al día con la cena.
f
iHígado graso Aplicaciones clínicas
t Sensibilidad hepática
insulínica
Es el fármaco oral de primera elección en la DM2,
especialmente, en pacientes con sobrepeso u obesidad.
Como ya se ha mencionado en el apartado de me-
Figura l. Mecanismo de acción de la metformina canismo de acción, la administración de metformina a

pacientes con DM2 provoca una disminución de la re-
sistencia hepática a la insulina y, en menor medida,
una disminución de la resistencia a la insulina en el
músculo. Actúa también a otros niveles y de esta for-
ma es la responsable de las siguientes acciones: dismi-
nuye la glucemia en un 20-30%, reduce el colesterol
LDL hasta en 10% y disminuye los triglicéridos hasta
en un 30%. Reduce la insulinemia hasta en 10%, \.me-
la sensibilidad insulínica. También actúa disrninu-
vendo la actividad del PAl-1, mejorando la fibrinólisi'
20 dis¡ninuir l'l bn \. iJ
;tcm·idad
Ln los d1stimus ensa\"<J<, clírncos realizad('S de,r
¿iJ respecto. b l.{lS 1."fci,_:ro-,
ducción de peso sea limitada, deberno' destacar que
gran parte de los fo.rmacus antihiperglucemiames no
sólo no producen este efecro, sino que causan un incre·
mento del peso como efecto colateral.
El tratamiento con rnetformina, gencralnwnn:, rt:-
ducc la hiperglucernia en el n1isrno grado que d con·
seguido con sulfonilureas, incluso aunqut: su'
mecanismos de acción sean totalmente d1fcrenres·.
En el UKPDS qunb patenre la clara ventaja de Li
mctforrnina frente a otros antidiabé'ticos orales en el
impacto beneficioso sobre la enfermedad cardiovascu-
lar, actuando sobre factores de riesgo cardiovasculares
como la fibrinólisis, la hiperinsulinemia, la inflama-
ción vascular y la disfunción endotelial.
En los ensayos clínicos, la monoterapia con metfor-
mina redujo la glucemia plasmática en ayunas de 52 a
92 mg/dl (58 mg/dl) y el valor de HbAlc en un 1,8%
manejando unas dosis diarias de L 700-3.000 mg'.
Las concentraciones en ayunas de insulina y péptido
C no se modificaron. En monoterapia se observó una
discreta mejoría del perfil lipídico. Frente a otros fárma-
cos hipoglucemiantes, el tratamiento con rnetforrnina en
pacientes obesos con diabetes mellitus tipo 2 se acompa-
i1a de un descenso moderado del peso (o estabilización)
y, adem<Ís, en monoterapia no produce hipoglucemia.
En el UKPDS, la metformína disminuyó la mortali-
dad global y los episodios relacionados con la diabetes
mellitus en pacientes con sobrepeso/obesidad, pero no
las sulfonilureas ni la insulina.
Por tanto, la metformina actúa sobre factores de
riesgo cardiovascular, que son un problema importan·
te en los diabéticos tipo 2, por lo que debe ser el f5r-
maco que se utilice de preferencia.
La metformina puede utilizarse en monoterapia o
en combinación con otros antihiperglucerniantes. La
combinación de metformina con sulfonilureas consi-
gue un mejor control glucémico frente a cada uno de los
fármacos en monoterapia 2·''.
Actualmente, el uso combinado de rnerformina con
glitazonas (rosisglitazona y pioglitazona) esLÍ espcci,11-
Fármacos insulino-sensibilizadores 1 51
mente indicado en aquellos pacientes con DM2 y au-
sencia de insulinopenia.
La utilización en combinación de insulina con met-
formina en la actualidad es un método realmente efec-
tivo en el control de los pacientes con DM2 que tienen
una deficiencia de la función de la célula beta avanza-
da asociada a resistencia insulínica-. En estos pacientes
se comigue mejorar la hiperglucemia \' otros factores
de ries¡uJ can:licwascular asociados al síndrome rner,1-
h('ilico, ,~unque a io de b e\ta coml!1;1a-
trn de Lts esrratc"gi~h
1¡1--.,idcr:t t:n;.¡ r:'(ct'kTnc· (
)é'CUnd~trl<l'.) !lLÍS
íorrn1n;1 St' <1 ni\el i,
oc10>1011<1r, sohrc todo, al inicio del traramiemo, cki
rrea, náuseas y dolor abdominal de tipo cólico, apare
cicndo en el 2S-30''1;1 de los pacientes. Suelen ser
moderados 1 transitorios v pueden minimizarse si se
u11pieD1 con b;1j,1s dosis v se toma con las comidas.
Resulta t'iril cornenzar el tr;1tamiento en la cena. Tam-
hiC,11 produce <lltcraci<'m del gusto tipo s~1hor merúlico.
:\unque los efectos secundarios gastroinrestinalcs
de la metforirnna desaparecen en gran medicla con el
tiempo, existe un porcentaje de pacientes en los que no
se logra conseguir una dosis terapéutica de metformi-
na (5-10%).
Otros efectos secundarios son la cefalea y la anorexia
o pérdida de apetito. Raramente producen hipoglucemia
y eritema por hipersensibilidad. A largo plazo se ha aso-
ciado con una disminución en la absorción intestinal de
vitamina Bl2 y 5cido fólico, aunque raramente ha oca-
sionado anemia megaloblástica, y si aparece, suele rever-
tir con suplementos de vitamina B12.
El principal riesgo de la metformina y, por lo tan-
to, su efecto secundario más grave es la posibilidad de
que produzcan una acidosis l5ctica que puede llegar a
ser mortal (mortalidad que asciende al 50% ). La acido-
sis láctica ocurre en 3 por cada 100.000 pacientes/año.
Este riesgo era mayor con la fenformina, siendo muy re-
moto con la metformina siempre que no se utilicen en
pacientes en los que exista contraindicación.
El uso de rnetformina está contraindicado en presen-
cia de insuficiencia renal (crcatinina sérica en mujeres
inferior a l ,4 mg/dl y en varones inferior a 1,5 mg/dl),
insuficiencia respiratoria o cardíaca crónicas y hepáti-
cas, así como embarazo, lactancia y alcoholismo.
También está contraindicado su uso en caso de in-
fecciones graves \·,en general, aquellas situaciones que
favorezcan una mala perfusión tisular. Por este motivo
deben suspenderse antes de la cirugía mayor o de téc-
nicas de imagen que impliquen el uso de contraste iv,
pudiendo rcintroducirse 48 horas después del procedi-
miento.
152 ••• La Diabetes Mellitus en la Práctica Clínica
No se considera contraindicado en edades superio-
res a 65 años y puede prescribirse en ancianos con
aclaramiento de creatinina mayor de 60 mi/minuto.
TIAZOLIDINEDIONAS (GLITAZONAS)
Mecanismo de acción
Las tiazolidinedionas o también conocidas como
glitazonas son un grupo de fármacos cuyo mecanismo
de acción se basa en la activación de unos receptores
nucleares específicos, conocidos como receptores de la
proliferación de los peroxisomas (PPAR), en concreto,
sobre los PPAR gamma, aumentando la transcripción
de genes que son importantes reguladores de la dife-
renciación de adipocitos, homeostasis lipídica y de la
acción de la insulina. Provocan una disminución signi-
ficativa en los ácidos grasos libres y del factor de ne-
crosis tumoral, que son fundamentales mediadores, de
la resistencia a la insulina. Además, disminuyen los tri-
glicéridos en el tejido adiposo y prnducen uu aumento
de la adiponectina.
Estos cambios desencadenan una serie de efectos.
En el mú&culo aumenta el trnn&portador GLUT 4 y la
utilización de glucosa, mejorando, por lo tanto, la sen-
sibilidad a insulina. En el hígado disminuye la neoglu-
cogénesis. En la célula beta mejora su función y
secreción. En los vasos ejercen un efecto antiinflama-
torio y la disfunción endotelial mejora.
El receptor PPAR se expresa en el tejido adiposo,
hígado y músculo esquelético, tejidos donde la insuli-
na ejerce preferentemente su acción, regula la trans-
cripción de varios genes relacionados con la
diferenciación de los preadipocitos y en la captación
de glucosa mediada por insulina en los tejidos perifé-
ricos. Estos receptores reducen la expresión de la lep-
tina, un factor que regula el apetito, el peso corporal y
el balance energético.
Además de mejorar el control glucémico, influyen
de forma favorable en los diferentes componentes de
Tabla 1.
Metformina Rosiglitazona
Glucemia J, J,
LDL J, 1'
Triglicéridos J, "'ó1'
J,
Insulinemia J,
Microalbuminuria - J,
Presión arterial - J,
Peso J, 1'
Célula~ - Efecto prorccror
riesgo en estos pacientes: reducen la presión arterial
(por disminución de la RI pero también a través del
sistema renina-angiotensina), ejercen una acción favo-
rable sobre el fenotipo de las lipoproteínas (reducción
de valores plasmáticos de c-LDL, incremento de la
subfracción c-HDL2), mejoran la función endotelial y
la microalbuminuria (independiente de los cambios en
las cifras de glucemia), incrementan la actividad del
activador del plasminógeno y reducen la de su inhibi-
dor. Por otro lado, disminuyen los marcadores de in-
flamación (fundamentalmente, la proteína e reactiva)
y ejercen una acción favorable sobre otros determinan-
tes del proceso aterotrombótico.
Este grupo farmacológico ha supuesto una impor-
tante revolución terapéutica, no sólo por su efecto a
nivel del control glucémico sino por otros beneficios
metabólicos y antioxidantes derivados de su mecanis-
mo de acción.
En la actualidad está autorizado el uso clínico de
rosiglilazoua y <le pioglitazona.
Farmacocíuética, metabolismo y posología
La ros1ghtazona se absorbe bien por vía oral con
una biodisponiobilidad del 99%, metabolizándose en
el hígado a través del citocromo P-450. Su semivida es
de tres a cuatro horas, alcanzando la concentración
máxima en la primera hora tras su administración. Al-
rededor de dos tercios se excretan en la orina y un ter-
cio a través de la bilis. Se administra en dosis de 4 a 8
mg una o dos veces al día.
La pioglitazona, al igual que la rosiglitazona, se ab-
sorbe bien por vía oral, con una concentración máxi-
ma a las 2 horas y una vida media plasmática de 16 a
24 horas. Se metaboliza en el hígado a través del cito-
cromo P-450 y se excreta dos tercios por las heces y un
tercio a través del riñón. La pioglitazona se administra
en dosis de 15 a 45 mg una vez al día.
Aplicaciones clínicas
Las glitazonas están indicadas en pacientes diabéti-
cos resistentes a la insulina.
En monoterapia, tanto la rosiglitazona como la
Pioglitazona pioglitazona, actúan de forma similar sobre el control
glucémico, disminuyendo la HbAlc entre un 1-1,5%
J,
frente a placebo 3·9 •
"'ó1' Además de actuar sobre el control glucémico, las
J, glitazonas se caracterizan por su efecto beneficioso en
los distintos componentes del síndrome metabólico, al
J,
disminuir la resistencia insulínica.
J, Modifican el patrón lipídico hacia un perfil menos
J, aterogénico: aumentan la cifra plasmática de colesterol
HDL y la pioglitazona disminuye los triglicéridos en
1'
plasma. Existen diferencias entre las dos glitazonas a es-
Efecto prorecror
te respecto. La pioglitazona disminuye levemente los

GLITAZONAS
lll\'eles ck LDL; e11 c1mh10, e11 b 11L11·oría de los es
tudius, h rosigl1n1.011~1 aurnenu esra lípoprnrdna ,¡
bien también disminuye el porcentaje de partículas
LDL pequer1as y densas, por lo cual podría disminuir
su efecto aterogénico. El efecto sobre HDL es similar
con ambos fármacos, pero la pioglitazona reduce
más los triglicéridos, posiblemente porque tiene un
discreto efecto PPAR alfa'º.
Otros efectos importantes de este grupo farmaco-
lógico son sobre la rnicroalburninuria y la presión
arterial. Es conocido que la presencia de microalbumi-
nuria en los pacientes DM2 se considera un marcador
de riesgo cardiovascular. En diversos estudios se ha
comprobado que el uso de rosiglitazona reduce la rni-
croalbuminuria en comparación con sulfonilureas in-
dependiente de las cifras de glucemia" . El efecto que
producen las glitazonas sobre la pared vascular refleja
una disminución de los niveles de presión arterial.
Las glitazonas reducen b fibrinólisis como conse·
cuencia de h disminución de las concentraciones plas-
máricas de PAI- l, TNF o y proteína C: reactiva. Este
efecto terapéutico podría proporcionar mejorías car-
diovasculares independil'.ntes del control glucérnico 11 •
La ventaja de las glitazonas, que no rienen la met-
formina ni las sulfonilureas. es que enlentece el dete-
rioro de la función de la célula beta. FI estudio UKPDS
demostró que los hipoglucernianres convencionales no
protegen a la célula beta de su deterioro progresivo. Al
comparar glipizida como monoterapia, en pacientes
bien controlados, la función de la célula .3 mejoró en
un 5%; en cambio, al agregar rosiglirazona. mejoró en
54º/,,. Asimismo, pioglitazona ha demostrado un mejor
Fármacos insul ino-sensibilizadores o 153
Maduración de
adipocitos
tÁcidos
grasos
libres
Captación Insulina
de glucosa ----Glucosa
(1'GLUT i y 4)
control glucémic·o a lo !,irgo de dos a11os frente ,1 gli
ca1.ida 1 '. l'or lo L111to, estos !'5rn1<1cos ricnen una \'l'll·
taja adicional muy importante en proteger la célula :),
ventaja que otros fármacos no tendrían.
Otras ventajas con respecto a los hipoglucemian-
tes convencionales son: a) disminuyen la glucemia sin
provocar hipoglucemias, b) rosíglítazona ha demos-
trado retrasar, en una población con riesgo, la apari-
ción de diabetes mellitus tipo 2 en un porcentaje
superior al de otros fármacos y al logrado con estilo
de vida (estudio DREAM) y c) pioglitazona ha de-
mostrado que disminuye el volumen de la placa de
ateroma, medido mediante ecografía intravascular en
un porcentaje significativamente mayor, que glimepi-
rida (PERISCOPE'i y CHICAGO'").
La administración de rosiglitazona disminuye de
forma importante los ácidos grasos libres, lo cual sig-
nifica menos resistencia a la insulina y disminución de
la proteína C reactiva. Por lo tanto, las glitazonas son
antiinflamatorios potentes que pueden proteger al pa-
ciente contra la aterosclerosis, pero faltan estudios con
e\'enros cardiovascubres.
El tratamiento en monoterapia, en la acwalidad no
supone una venta ja en el control gl ucérnico frente a otros
anrihipergluce1111antes orales. 1-labítualrnente, se utilizan
en asociación con sulfonilureas y/o metformina'-".
La combinación con sulfonilureas ha demostrado
una disminución del la HhA 1c de un l 'i\1 respecto al gru-
po control, sin un incremento de los efectos adversos' .
La combinación con rnetformina ha sido estudiada
en varios ensavos clínicos, demosrr<1ndose una reduc-
ción significati 1·a de la HbA le del O, 7 al 1,2 ~;) en la
154 .. °' La Diabetes Mellitus en la Práctica Clínica
combinación de rosiglitazona con metformina. Como
efecto colateral se observó una ganancia ponderal
frente al uso de metformina en monoterapia. La com-
binación de pioglitazona con metformina consiguió
una disminución similar de la HbA1c 13 •
El uso de glitazonas con insulina está aprobado en
Estados Unidos y en España sólo está aprobado el uso
de pioglitazona con insulina. Es una terapia eficaz, pe-
ro se debe tener precaución en pacientes con tendencia
a los edemas e insuficiencia cardíaca.
Efectos secundarios y contraindicaciones
Los efectos secundarios más importantes observa-
dos en el tratamiento con glitazonas consisten en: au-
mento de peso por aumento del tejido adiposo
periférico, retención hídrica que en los casos más ex-
tremos puede exacerbar o desencadenar signos o sín-
tomas de insuficiencia cardíaca congestiva y, en
mujeres, su uso se asocia con aumento de las fracturas
óseas distales.
El edema está relacionado con un incremento en la
reabsorción tubular de sodio y agua. El edema apare-
ce en el 5% de los pacientes tratados en monoterapia;
en triple terapia puede aparecer en el 3-6% de los que
reciben tratamiento con rosiglitazona y en el 7% de
los tratados con pioglitazona. En el 15% de los pa-
cientes que combinan pioglitazona con insulina puede
aparecer edema.
Los casos de insuficiencia cardíaca están descritos en
pacientes que presenten otros factores de riesgo para la
aparición de insuficiencia cardíaca: sexo femenino,
combinación con insulina, presencia de insuficiencia re-
nal crónica o enfermedad cardiovascular.
El aumento de peso descrito en los pacientes trata-
dos con glitazonas parece estar relacionado con una
combinación de retención hídrica e incremento del te-
jido adiposo. Varios estudios demostraron que el au-
mento del tejido graso corporal total y del tejido
adiposo subcutáneo, sin modificación del tejido adipo-
so visceral.
La utilización de glitazonas está contraindicada en
la insuficiencia hepática y es recomendable el control
de las enzimas hepáticas durante el tratamiento. En ca-
so de elevaciones al triple de los valores normales, se
debe suspender el tratamiento. Sin embargo, en los úl-
timos ensayos clínicos se ha visto una reducción de la
hipertransaminasemia producida por esteatosis hepáti-
ca, por mejoría de esta última.
Los datos procedentes de ensayos clínicos controla-
dos indican que existe un riesgo incrementado de frac-
turas óseas en mujeres tratadas con pioglitazona o
rosiglitazona.
La mayoría de estas fracturas se presentaron en ex-
tremidades, desconociéndose el mecanismo que parti-
cipan en este efecto o si existen factores de riesgo
asociados al tratamiento que puedan contribuir al in-
cremento de la frecuencia de fracturas 19 •
El uso de las glitazonas está contraindicado en pa-
cientes con insuficiencia cardíaca o con historia de In-
suficiencia cardíaca, insuficiencia hepática, en la
cetoacidosis diabética y en el embarazo. Deben usarse
con precaución en pacientes tratados con AINE por-
que ambos se asocian con retención de líquidos.
Asociación de glitazonas y cardiopatía isquémica
En la actualidad existe una gran controversia sobre
la asociación entre el tratamiento con glitazonas y el
riesgo de cardiopatía isquémica.
Desde el comienzo de su uso en la clínica en
1999, las glitazonas han demostrado su capacidad
de mejorar algunos factores de riesgo cardiovascular
(hiperglucemia, presión arterial y el metabolismo li-
pídico), marcadores de daño orgánico, como la mi-
croalbuminuria, o marcadores de arterioesclerosis
como el grosor de la íntima de la arteria carótida y más
recientemente el volumen de las placas de ateroma en
las arterias coronarias. Sin embargo, pocos ensayos
clínicos han estudiado el impacto del tratamiento so-
bre la incidencia de cardiopatía isquemica.
El primer ensayo clínico que estudió la relación en-
tre glitazonas (pioglitazona) y la incidencia de enfer-
medad cardiovascular fue el PROACTIVE. En este
ensayo clínico se estudiaron más de 5.000 pacientes
con DM2 de alto riesgo (cerca del 50% con historia
previa de infarto de miocardio) que se aleatorizaron
para recibir pioglitazona o placebo, asociados con
cambios en el estilo de vida y otros antidiabéticos
(metformina, sulfonilureas e insulina). El seguimiento
fue de 3 años. En el grupo de pacientes tratados con
pioglitazona se observó una reducción no significativa
de los componentes del objetivo primario formado por
mortalidad total, infarto de miocardio no mortal, ic-
tus, otro síndrome coronario agudo, amputación de
las extremidades inferiores, revascularización corona-
ria y revascularización de las piernas [CP] = 0,904; IC
95%, 0,802-1,018), sin embargo si se observó una re-
ducción del riesgo de presentar uno de los componen-
tes del objetivo secundario, compuesto por mortalidad
total, infarto de miocardio no fatal e ictus (CP =
0,841; IC 95%, 0,722-0,981; p = 0,0273). En un sub-
análisis de reciente publicación, en el que se incluyó a
los pacientes con infarto de miocardio previo, se ob-
serva una reducción significativa (CP = 0,72; IC 95%,
0,52-0,99; p = 0,045) del riesgo de reinfarto durante el
seguimiento
En mayo del 2007 se publicó en el New England un
metaanálisis en el que se analizaron 42 ensayos clíni-
cos, con un total de 15.500 pacientes con DM2 2º. Los
resultados de este estudio mostraron un incremento
del infarto de miocardio en los pacientes en tratamiento

con rosiglitazona; CP = 1,43 (1,03-1,98). Al analizar
este meta-análisis es preciso tener en cuenta que en el
se incluyeron ensayos en los que el infarto de miocar-
dio no era una variables de medida de eficacia proto-
colizada, también se incluyeron ensayos con pacientes
en los que actualmente la rosiglitazona está contrain-
dicada y se excluyeron del análisis los pacientes de los
ensayos clínicos como el DREAM \.el ADOPT, en los
que no se objetivó ninguna en la incidenci<1
de isquemica entre i:I grupo rrarado con
otros 11H:L1'1!!<il1si
cuc:-.tiorL1r L1 seguridad l~~1rdin\·ascular
. En el prin1cro ~e d1.'')l'ribc~ en l:i
tc::-i rrat;Jdo\ con 1c1zona~ un
significativo del conjunto en:ntos cudiO\ Jc,CtlÍ<Hl'~­
sin diferencias significativas en las gr<nes (infarto de·
miocardio, muerte cardiovascular e ictus). Fn el se-
gundo, en el que tan sólo se incluyeron los resultados
de 4 ensavos se observa un incremento del riesgo ck
experimentar un inforro de miocardio asociado ;1 ro-
siglitazona, con un índin· de riesgo de l (IC: ckl
95%, 1,06-1,911.
Por el contrario, en el mismo mírnero de J:\:\L\ ,,,
incluye otro metaan<1lisis sobre Li seguridad de r'iogli-
t<lzona en el que se incluyeron J 9 estudios, y se ohsn·
va una reducción que alcanza significación estadística
en el riesgo de un objetivo combinado que incluye
muerte, infarto de miocardio e ictus 23 •
En un nuevo metaanálisis publicado por McAfee2'
no se observó un incremento significativo del riesgo de
infarto de miocardio ni revascularización coronaria
asociado con el tratamiento con rosiglitazona compa-
rado con otras modalidades terapéuticas, tanto en mo-
noterapia como en terapia combinada con otros
antidiabéticos.
Los resultados de un reanálisis del metaanálisis de
Nissen y \\!olski 2' demuestran que el modelo estadísti-
co aplicado podría condicionar los resultados. En este
ambiente de incertidumbre clínica, los responsables
del estudio RECORD 2" hicieron un análisis no progra-
mado de la incidencia de complicaciones cardiovascu-
lares. No se vieron diferencias significativas en el
objetivo primario ni en ninguno de sus componentes
(infarto de miocardio y muerte cardiovascular); tan só-
lo se observó un incremento significativo del riesgo de
desarrollar insuficiencia cardíaca asociado con el tra-
tamiento con rosiglitazona.
El estudio RECORD es un ensarn clínico alcatori-
zado, multicéntrico, abierto y de no inferioridad en el
que entre 4.447 diabéticos tipo 2 con un inadecuado
control metabólico con tratamiento con metformina
fueron randomizados para recibir tratamiento combi-
nado con rosiglitazona (2.227) frente a una combina-
ción de metformina \. sulfonilurea. El objetivo
primario es la combinación de hospitalización o muerrc
Fármacos insulino-sensibilizadores 155
de causa cardiovascular. Debido al diseño del estudio,
los resultados definitivos del mismo aclararan definiti-
vamente esta polémica.
Las autoridades sanitarias (FDA y EMEA), tras
valorar las evidencias publicadas en el último año,
han mantenido la autorización para el uso de éstos
fármacos va que el beneficio de su uso supera el ries-
go de los efectos secundarios, arl.adiendo
L1 :Hhencncia de no recomendar el uso de rusiglita-
O lllSU
i.
J '~ ¡
giitaZC)11~2'"'
(L: p:ll~i1.'li i!lJt:ntu de L1 di:1
inCrt.:·n1cnLi:'
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156 •• • La Diabetes Mellitus en la Práctica Clínica
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28-38.
 •
r 1
La glucemia posprandial es el resultado del ba-
lance neto entre la cantidad de carhohidratos absor·
bidos desde el intestino y la capacidad de captación
del hígado \' los tejidos periféricos. El ascenso de
glucosa en sangre despu<'.'s de una comida oscila ha-
bitualmente entre 30 y 50 rng/dl. Este incremento es-
tá r·egulado por la velocidad de tránsito intestinal, la
cantidad y cinética de las enzimas digestivas, la velo-
cidad y cantidad de la respuesta de la insulina secre-
tada y la sensibilidad del hígado y de los tejidos
periféricos a la insulina secretada. Aunque, princi-
palmente, la respuesta de la secreción de insulina a
los hidratos de carbono por vía oral es determinada
por el nivel de glucemia posprandial, también es am-
pliada por la secreción de las hormonas incretinas:
GIP y GLP-1.
La intervención dietética para el control de la hi-
perglucernia es una parte fundamental del tratamiento
para pacientes diabéticos. Por lo tanto, fármacos que
actúan en el tracto intestinal para interferir con la di-
gestión de los carbohidratos o su absorción pueden ser
útiles en el tratamiento de la diabetes.
La absorción intestinal de los hidratos de carbono
se realiza en forma de monosadridos. Los alimentos
se componen, fundamentalmente, de hidratos de car-
bono complejos. Para su absorción tienen que ser coi"
tados por la amilasa pancreática en oligosacáridos y
disacáridos y descompuestos posteriormente en mono-
sacáridos por las enzimas o-glucosidasas (glucoamila-
sa, sacarasa, rnaltasa, dextrinasa o isomaltasa) o por la
enzimas [3-glucosidadas (lactasa) del borde en cepillo
perteneciente a la mucosa intestinal del duodeno y a la
primera porción del yeyuno. Los carbohiclratos que
eluden la digestión en el intestino delgado fermentan
en el intestino grueso por la acción de las bacterias del
r
colon, produciendo 5cidos graso;, de cade!la coru, hi-
drógeno, metano y C02 .
Disminuir la absorción ck h glucosa de la dicta
es una vía de para el ,1bordaje control de la gluce-
mia, bien sea impidiendo su rransporre a través de In
rnuc·osa inrestinal, bloqueando el tr,111sponador
SGITJ de la membrana del cnterocito o inhihirndo
su digestión por las cx-glucosidasas en la luz intesti-
nal (Figura 1).
MODO DE ACCIÓN
Los ínhibidores de las a-glucosidasas compiten de
forma reversible con los oligosacáridos por la unión a
los enzimas del borde en cepillo de la mucosa intesti-
nal. Los mecanismos de la acción de los inhibidores de
o:-glucosidasas son parecidos, aunque no idénticos. La
acarbosa se une a la sacarosa con una afinidad mucho
mayor que la propia sacarasa. La afinidad de la acar-
bosa por las o:-glucosidasas sigue este orden: glucoa-
milasa> sacarasa> maltasa. Su efecto es mínimo sobre
la isomaltasa y no tiene actividad sobre las [3-glucosi-
dasas, como la lactasa. Además, inhibe la amilasa pan-
creática aunque de forma leve. Por el contrario, la
actividad de miglitol sobre la isomaltasa es superior a
la de la acarbosa y nula sobre la amilasa pancreática.
Sin embargo, a diferencia de la acarbosa, interfiere con
la absorción intestinal de glucosa, a! interaccionar con
el transportador SGLTl. Por su parte, voglibosa es
menos potente que la acarbosa inhibiendo la sacarasa
y no tiene efecto sobre la amilasa pancreática''-
In vivo, la administración de inhibidores de o:-glu-
cosidasas retarda e impide la digestión de los oligosa-
cáridos en el yeyuno proximal que pasarán a ser
digeridos parcialmente en el yeyuno distal, si hay sufí-
ciente actividad enzimática, o en el intestino grueso,
dónde las bacterias rnetabolizarán los hidratos de
158 ••• La Diabetes Mellitus en la Práctica Clínica
Polisacáridos
~
..__ _ _ _ _ Amilasa
Intestino Oligosacáridos
Delgado
Glucosa
1
Ácidos grasos
Colon C02, O+ ..__________ Bacterias
Metanos
Figura 1. Regulación de la absorción de la glucosa.
carbono en ácidos grasos de cadena corta, hidrógeno,
metano y C02.
El efecto primario de los inhibidores de las a-glu-
cosidasas es disminuir los valores de glucemia pos-
prandial y en consecuencia los niveles de insulinemia
posingesta. Cualquier efecto sobre los niveles de gluce-
mia basal, probablemente, sea indirecto, mediante la
disminución de la glucotoxicidad sobre la célula 13-
pancreática. La magnitud del efecto sobre la gluce-
mia posprandial dependerá de la cantidad de hidra-
tos de carbono de la dieta, del grado de inhibición de
las a-glucosidasas en el yeyuno proximal y de la acti-
vidad de éstas en el yeyuno distal. La actividad en el
yeyuno distal está sometida a diferencias interindivi-
duales y raciales y depende de la proporción de hidra-
tos de carbono complejos en la dieta 1•
La administración de acarbosa a largo plazo incre-
menta la masa de bacterias del colon, fundamental-
mente, las lactobactcrias, incrementando la
fermentación bacteriana de los hidratos de carbono y
la acidificación de las heces. Se ha evidenciado que re-
duce los niveles de hidroxibutirato, de la hiperamone-
mia y del pH intestinal. Por este motivo, se le
atribuyen efectos antiproliferativos que pudieran redu-
cir el riesgo de carcinogénesis 2 •
Para que los inhibidores sean efectivos, precisan
administrarse con el primer bocado de la ingesta y, co-
mo es lógico, su eficacia se aprecia más cuanto mayor
sea la ingesta de carbohidratos.
~
X a-glucosidasas
(3-glucosidasas
GLUT1
Glucosa
lnhibidores
FARMACOCINÉTICA DE LOS INHIBIDORES DE
LAS a-GLUCOSIDASAS
La acarbosa es un pseudotetrasacárido que contie-
ne un átomo de nitrógeno en lugar de oxígeno en la
unión de dos moléculas de glucosa; el miglitol es un
derivado sintético de desoxinojirimicina y voglibosa es
un derivado de valiolamina (Figura 2).
La absorción de acarbosa es escasa, menor del 2%.
La mayor parte es digerida por las bacterias del colon.
Sus metabolitos (glucosa, maltosa, acarviosina y 4-me-
tilpirogalol) se absorben en un 35% y son excretados
por la orina en las siguientes 14-24 horas 1• 2 •
Sin embargo, miglitol se absorbe rápidamente por
un mecanismo de transporte similar al de la glucosa y
se excreta por el riñón sin cambios cualitativos. La ab-
sorción de voglibosa oscila entre el 3 y el 5 % 1•
APLICACIONES CLÍNICAS
Efecto sobre el metabolismo de hidratos de carbono
El efecto fundamental primario de los inhibidores
de a-glucosidasas es disminuir los valores de glucemia
posprandial. El efecto depende de la dosis, del nivel de
hiperglucemia y de la cantidad y tipo de hidratos de
carbono de la dieta.
El descenso medio de la elevación posprandial má-
xima es de 54 mg/dl en pacientes con diabetes tipo 2
 Fármacos inhibidores de alfa-glucosidasas intestinales 1 59

i OH Me OH OH basal pero sin significación estadística. Lo mismo se

IOH~~:~.
aprecia en la disminución de los valores de hemoglobi-
na glicosilada (HbAlc). No hay diferencias significati-
~~~~H
1
j o'H ~ OH o'H OH
vas en la glucemia posprandial.
El estudio Essen-Il no encuentra diferencias en la dis-
ACARBOSA minución de los valores de HbAlc cuando se compara
acarbosa 300 mg/día con metforrnina 1.700 rng/día'.
H0 1 /~~/OH
... Numerosos estudios clínicos muestran que en pa-

~
' ~---{'~'
cientes con diabetes tipo 2 en trarnrnienro con hipoglu
: OH
•.

HO ' . cemiantes, la de aurbosa.

OH rcdu1__~c' icr-; \·aiorcs de ~luct'lnÍ3 pnsprJil
VOGUBASA MiGLITOL ha:<.d \. '-1L I~·IB.-\l'-· en
n1craanjJisis lTh.Jlntrz··) que Lt ~1L-~1rhc)',J n:dUCl' un n.

SACAROSA
1
OH
POLISACÁRIDO
Figura 2. Estructura molecular de los inhibidores de las alfa-
glucosidasas intestinales.
(de hasta el 60% en ancianos) y presenta un patrón de-
pendiente de la dosis administrada. En algunos estu-
dios, tanto acarbosa como miglitol o voglibosa
disminuyen levemente la glucemia en ayunas, en torno
a los 8-12 mg% de media. Posiblemente, sea un efecto
indirecto mediante la disminución ele la glucotoxíci-
dad sobre la célula ¡3-pancreátirn'.
Una reciente revisión de Van de Laar et al.' mues-
tra que los inhibidores de cx-glucosidasas son superio-
res a placebo en el control de la glucemia en pacientes
con diabetes tipo 2. La disminución de la hemoglobi-
na glucosilada con acarbosa es de 0,8% de media, de
un 0,7'};, con miglitol y del 0,5'X, con voglibosa. En es-
ta revisión, la acarbosa no muestra un patrón claro de-
pendiente de la dosis y el rniglirol sí parece tener un
efecto dosis-repuesta aunque el número de estudios re-
visados es pequeí1o. No hay estudios que comparen la
potencia de acarbosa con miglitol, pero no parece que
existan diferencias apreciables entre ambos respecto a la
disminución de los niveles de hemoglobina glicosilacla.
Son escasos los estudios que comparan inhibidores
pccu\·a111cnrc.
La acirbo~a urnbiéil ricile un rmpacru
diabéticos tipo 2 tratados con imulin~L Su admi111,-
tración redtKe los nin: les ck l-IbA 1c en un ck
media·.
Los inhibidores de L<-glucosidasas no ejercen un
efocro signifirntivo sobre los niveles basales de insuli-
11~1 en cornparacic'rn con placebo. L1 disminución de Li
insuli11enfr1 posprandial es secu11d~1ri:1 :1 Li dismirrn-
ción de b glucosa posprandial \.es rn:1s acusada en su-
jetos con mayor capacidad de scucci(-JJl de insulina.
No se han detectado efectos de la acarbosa sobre la
primera o segunda fase de secreción de insulina'.
La resistencia a la insulina es una característica
fundamental de la diabetes tipo 2. Algunos estudios
muestran que la acarbosa aumenta la sensibilidad a la
insulina en sujetos obesos 7 con diabetes tipo 2 o con
intolerancia a la glucosa'. Sin embargo, este efecto no
se ha encontrado en numerosos estudios realizados en
sujetos jóvenes con diabetes tipo 2 con diabetes mal
controladas.
Al igual que en pacientes con diabetes tipo 2, en su-
jetos con intolerancia hidrocarbonada también se ha
observado reducción de los niveles de la glucemia pos-
prandial y de ayuno. Por el contrario, no se han encon-
trado cambios en los niveles de insulina en ayunas o
posprandial''.
sobre el peso
No se detectan efectos en el balance calórico ni en
el patrón de la ingesta en los pacientes que consumen
inhibidores de cx-glucosidasas. La gran mayoría de los
estudios realizados en pacientes obesos o delgados con
diabetes tipo 2 no muestran cambios ponderales cuan-
do se comparan con placebo' '. Incluso en la revisión
1
de Van de Laar et al. en contra de lo esperable, tam-
,

de o:-glucosidasas con otras formas de intervención poco se muestran cambios significativos cuando se
que no sea placebo. En el metaanálisis de Van de Laar', comparan con las sulfonilureas. Por el contrario, si se
cuando se compara acarbosa con sulfonilureas se apre- ha demostrado una disminución de 1,2 kg en sujetos
cia una tendencia a mejorar los valores de glucemia con intolerancia hidrocarbonada'.
160 ••• La Diabetes Mellitus en la Práctica Clínica
Relación con las hormonas gastrointestinales
En particular, la acarbosa inhibe la secreción del
polipéptido inhibidor gástrico (GIP) y aumenta la se-
creción de GLP-1 en el periodo posprandial tardío que
contribuye a modular la glucemia posprandial1· 2 •
Efecto sobre los niveles de lípidos en plasma
En pacientes con diabetes tipo 2 como grupo no se
han encontrado efectos sobre los niveles de HDL, LDL
o colesterol total y los efectos sobre la trigliceridemia
son controvertidos 3 • En algunos estudios realizados
con sujetos obesos, resistentes a la insulina y portado-
res de diabetes tipo 2 se aprecia una disminución de
los niveles de triglicéridos totales en plasma cuando si-
guen tratamiento con acarbosa, posiblemente, debido
la reducción de la síntesis de VLDL y la disminución
de la hiperinsulinemia posprandial2. Esta disminución
también se ha encontrado en sujetos no diabéticos con
hipertrigliceridemia de diferentes orígenes. Sin embargo,
en una revisión reciente no se aprecian diferencias signi-
ficativas en los valores de triglicéridos respecto a la ad-
ministración de placebo o de sulfonilureas en sujetos con
diabetes tipo 2 en generaP.
Situación similar se produce cuando se considera el
efecto de los inhibidores de a-glucosidasas sobre el
perfil lipídico de los sujetos con intolerancia hidrocar-
bonada. En general no tiene efectos sobre el nivel lipí-
dico (STOP-NIDDM)9. Sin embargo, en subgrupos de
obesos hiperinsulinémicos se han encontrado disminu-
éiones de los valores de LDL2. Algunas de estas discre-
pancias podrían explicarse por la cantidad y tipo de
hidratos de carbono ingeridos y los efectos sobre los lí-
pidos de los metabolitos resultantes de su digestión
por la bacterias del colon.
Efecto sobre los factores de riesgo cardiovascular
En sujetos con diabetes tipo 2 no se han encontra-
do diferencias estadísticas o clínicas significativas con
respecto a la mortalidad cardiovascular en los estudios
que han evaluado este objetivo 3 • Holman et al. 8 reali-
zaron un estudio a 3 años y encontraron que el riesgo
relativo para los que utilizaron acarbosa en compara-
ción con placebo fue de 1 para cualquier variable prin-
cipal de evaluación relacionada con la diabetes y de
0,9 para la microangiopatía. Sin embargo, se observan
diferencias significativas en la morbilidad a favor de
miglitol comparado con glibenclamida pero no con
placebo3
En sujetos con intolerancia hidrocarbonada tampoco
los inhibidores de a-glucosidasas muestran una disminu-
ción sobre la mortalidad por causas cardiovasculares 1º.
Aunque no fue diseñado para ello, el estudio
STOP-NIDDM 9 demostró que la acarbosa en sujetos
con intolerancia hidrocarbonada pose un efecto reduc-
tor de la incidencia de enfermedades cardiovasculares
tanto como variable combinada (infarto de miocardio,
angina de pecho, procedimientos de revascularización,
muerte cardiovascular, insuficiencia cardíaca congesti-
va, eventos cerebrovasculares y vasculopatía periféri-
ca) como también un efecto reductor de los infartos de
miocardio. No hay datos de otros estudios que permi-
tan contrastar este hallazgo.
En sujetos con sobrepeso, diabetes tipo 2 y mode-
rada hipertensión, la acarbosa reduce la presión sistó-
lica a las 24 semanas de tratamiento cuando se
compara con glibenclamida, posiblemente, en relación
con la menor actividad del sistema simpático y con nive-
les insulina menores. Estos hallazgos no se han podido
demostrar en sujetos con intolerancia hidrocarbonada 2 •
Tratamiento de hipoglucemias reactivas
Una aplicación de los efectos farmacológicos de los
inhibidores de a-glucosidasas es el tratamiento de la
hipoglucemia posprandial en los no diabéticos. La
acarbosa en dosis a 100 mg reduce significativamente
la hipoglucemia posprandial tardía que ocurre en pa-
cientes con un rápido vaciado gástrico, en los sujetos
con intolerancia a la glucosa y en los que padecen hi-
poglucemias aisladas. Aunque un pequeño número de
pacientes tratados crónicamente con acarbosa tuviera
una mejoría de los síntomas clínicos, se precisan estu-
dios más amplios y bien controlados para confirmar
estos resultados 1•
Efectos en el colon
El tratamiento crónico con acarbosa aumenta el
peso de la humedad fecal, aproximadamente, un 50%,
los ácidos grasos de cadena corta aumentan un 212%
en el bolo fecal, se acidifican las heces en torno a 0,7
unidades y no se objetivan cambios de la flora bacte-
riana. La biopsia rectal no revela ninguna hiperplasia
o cambio en la proliferación rectal. En conclusión, el
tratamiento crónico con acarbosa no causa efectos
desfavorables en el colon y puede reducir el riesgo de
neoplasia del colon debido al efecto antiproliferativo
de los ácidos grasos de cadena corta 1•
Prevención de diabetes tipo 2
Varios estudios han demostrado que en sujetos con
intolerancia hidrocarbonada la incidencia de diabetes
tipo 2 se reduce con la utilización de inhibidores de a-
glucosidasas. El efecto no se mantiene al suspender el
tratamiento, por lo que no puede descartarse que sólo
se enmascare la hiperglucemia.
En el estudio STOP-NIDDM, la incidencia de dia-
betes en el grupo de acarbosa fue del 32 % y del 4 2 %
 Fármacos inhibidores de alfa-glucosidasas intestinales
en grupo del placebo durante los 39 meses de observa-
ción. Según este estudio, es neces?rio tratar a 1O pa-
cientes durante 3 años para evitar un caso de diabetes
tipo 2 1'' 12 •
EFECTOS ADVERSOS DE l OS !NHIBIDORES DE
oc-GLUCOSlDASAS
Tanto con ac1rho,a como cun aparecen con
gr1111 dur;111t\' el primer mes de tratam1cm< 1
fl3¡ lcnc-¡J. distl'll\H.')!1 Jhdnn1u1Jl ~ n1(Teon:-;nin: id()"'
fc>rn1e1Hac-i(,Hl dt: lo:-, hidrato'.'> de,
bnno nu .e
1ncidv1h_-i~1 dl' l'fl~cros
disn1111 '-·on Li ! de! rL1L11riicnto 1Jc-~de'
t_'l
s.-:; 1nici~1l h~1sta l'l 24{;() " hs il nh·scs. en p11n,· deh1 ·
do a b mejor disciplina 1d aurnemo de !a 11111·
sa bacteriana del colon \' a un incremento de h
;Jctlvidad cnzirnjric~1 del inrcsrino dclg~1do · ·'· ! ;_ 1
Los efectos gastrointestinales de los de los inhihi-
dores de o:-glucosidasas son dependientes de la dosis\
su frecue11ci:1 disminmT t'I SO'/;; si se alcanD1 h dosis
terapéutica esulonadamenrc. En estudios de \·igiLrncia
sobre L1 acuhosa realizados duL111re 2 a1ios se ohjeri-
vó un 2.5º\, de ;ibandono del Í;innaco.
Aunque la acarbosa no produce hipoglucemias en
monoterapia, sí se ha observado un incremento de la
frecuencia de eventos posprandiales cuando se asocia
a sulfonilureas o insulina. Para el tratamiento de estos
eventos por vía oral deberá administrarse glucosa, evi-
tando la sacarosa u otros hidratos de carbono comple-
jos, por razones obvias.
Se han descrito incrementos de las transarninasas
con las dosis máximas recomendadas de acarbosa has-
ta en un 15 'Yo de los pacientes. Están relacionadas con
la dosis, son reversibles, m;is frecuentes en mujeres y
no ocasionan disfunción hepática. Con acarbosa sólo
se han descrito hasta la fecha dos episodios hepatotó-
xicos agudos, graves, ele carácter idiosincrásico y con
recuperación plena posteriormente''.
En dos pacientes con insuficiencia cardíaca, la ad-
ministración de acarbosa produjo una disminución de
los niveles de digoxina, posiblemente, por alteraciones
en la ahsorcitrn ocasionados por el aumento de la \'C-
locidad de tránsito intestinal'.
No se han detectado interacciones con la absorción
de IEC.\, J-bloqueantcs o sulfonílureas. Sin embargo,
se ha descrito una disminución significativa de b bio-
disponihilicbd de la nwtformina sin que al parecer ten
ga repercusión en el control glucémico.
Li eficacia de la acarbosa disminuye cuando se ad-
ministra con anfricidos, enzimas pancreáticos y se-
cuestrantes de ácidos biliares, por disminuir su efecto
inhibitorio''.
La acarhosa \' miglitol tienen un factor B de riesgo en
embarazo (no h:i :· evidencias de riesgo en hu manos)''.
161
DOSIFICACIÓN
En el mercado español sólo se comercializan la
acarbosa y el miglitol. Las pautas terapéuticas de am-
bos son similares. Se dispensan en comprimidos de 50
Y 100 mg.
La adminisrración es por vía onl. La dosis se debe
ajustar individualment<::, va que existen variaciones inte-
rimii\·iduales en la eficacia\ la rnierancia :1i tratarniemo.
Sv rcco111il'.nda iniciar el trc1r:.11nicnrn \...-on dosi') dz.:'
h<1r;1.'-i, un1c11cini,J(Jl:1
1 !)(l
~\) ')e lL1 c\·~du~1.t.i(1 L1 'll:gLff11.L1li ~
:__·i\·nrt.:s cun insufic-it..'11LlJ 1·r11Jl ~L1\"(' 1>f"t·~( r < 30 1nl/1111
nuro) y no se recomiench q¡ uso. ~o es
reajustes posológicos en con iu:oufic"ienci;1
1nl leve o moderada íTFC entre 30-90 rnlirninuro ).
Los comprimidos deben tom;HSL' 1d inicio de bs c·o-
midas. Se podr;-ín ingerir crneros con un vaso de :1gu11
o rn11sticirlos con los primeros bocados de ;1limcnro'
Los inhibidores de Lis tx-glucosichs:1s c-ornpiten de
forma reversible con los oligosacáridos por la unión a
las enzimas del borde en cepillo de la mucosa intesti-
nal. Por lo tanto, interfieren con la digestión de los oli-
gosacáridos y disminuyen la tasa de absorción de la
glucosa por la mucosa intestinal. Para que sean efecti-
vos precisan administrarse con el primer bocado de la
ingesta y, como es lógico, su eficacia se aprecia más
cuanto mayor sea la ingesta de carbohidratos.
Actualmente, existen cuatro inhibidores de la cx-
glucosidasas: acarbosa, miglitol, voglibosa y emiglita-
to. De ellos, el m:ís utilizado en clínica y el más
estudiado es la acarbosa. No obstante, no son fárma-
cos de primera elección y se utilizan asociados a otros
fármacos cuando no se alcanzan bs metas del trata-
miento o en caso de no ser posible la utilización de
otras medicaciones.
Además de su manifiesto efecto normogluce-
miante, se ha demostrado la eficacia de los inhibido-
res de n-glucosidasas en la prevención de la diabetes
en pacientes con disminución a la tolerancia de gluco-
sa. Su efecto en la morbilidad v mortalidad cardiovas-
cuhir es muy controvertido en la ;1ctualidad.
Rrrrni::--.:u.\~
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http://www.update-software.com. (Traducida de The
Cochrane Library, 2007 Issue 4. Chichester, UK: John
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7ª actualización. Septiembre 2007.

Para el tratamienro de la diabetes mellirus npo 2
(DM tipo 2) se dispone ;Ktualrncntc de frín11;1cos anrihi-
pergluccrniantcs e hipoglucemiantes. Corno estos últi-
mos pueden producir hipoglucemias, resulta deseable
que los nuevos fármacos dise1'1ados para el control meta-
bólico no induzcan un efecto directo hipoglucemiante ni
compromentan los mecanismos de contrarregulación
glucémica endógena. Además, la ganancia ponderal,
asociada a diferentes tratamientos, puede interferir con
la mejoría alcanzada mediante el control glucémico.
La homeostasis de la glucosa se basa en una comple-
ja interacción de múltiples hormonas: insulina y amíli-
na, producidas por las células beta pancreáticas;
glucagón, producido por las células alfo pancreáticas; y
péptidos gastrointestinales que incluyen glucagon-likc
peptide-1 (GLP-1) y el polipéptido insulinorrópico glu-
cosa-dependiente (GIP; gastric inhibitory polipeptidc)
(Figura 1). La regulación anormal de estas sustancias
puede contribuir a la presentación clínica de b diabetes.
Para el tratamiento del síndrome metabólico (SM),
compuesto por diferentes factores de riesgo de enferme-
dad cardiovascular (ECV), se requiere, habitualmente, la
administración de múltiples fármacos (Tabla 1), lo cual,
por un lado, supone un alto coste económico y, por
otro, dificulta el cumplimiento terapéutico.
GLP-1
El papel de los péptidos gastrointestinales en la ho-
meostasis de la glucosa es el efecto incretina, median-
te el cual, la glucosa por vía oral ejerce un mayor
efecto estimulador en la secreción de insulina que la
glucosa por vía intravenosa. El GLP-1 se produce en
Lis céluhs-L del intestino delgado 1· se secreta Cll res-
puc':;L1;i L1 i11gcsta. estimulando h secreción de insuli
nJ --depcnd1erne de glucosa- e inhibiendo la secreción
de glucagón 1Figura 1). Ciractcrístic1111cnte, los nive-
les de GLP-1 se hallan descrndidos en la DM tipo 2.
El GLP- 1 interviene tanto en la primera como en la
segunda fase de respuesta de la insulina a la glucosa,
retrasa el vaciamiento gástrico, inhibe la secreción
posprandial de glucagón e inhibe el apetito. El efecto
sobre la pérdida de peso es independiente de la apari-
ción de naúseas. Este efecto es mayoritariamente debi-
do a la acción central de GLP-1 o de los agonistas
GLP-1, incrementando la sensación de saciedad. En
los estudios con agonistas GLP-1 los pacientes que no
tienen naúseas también pierden peso. Por otra parte, al
estimular la secreción de insulina dependiente de glu-
cosa, no provoca hipoglucemias.
En modelos animales, el GLP-1 estimula la prolife-
ración y la diferenciación de las células beta pancrccí-
ticas, y se ha descrito que podría tener un efecto
beneficioso en la prevención de la día betes 1 •
Como el GLP-1 tiene una vida media corta de pocos
minutos, debido ;1 la rápida degradación del fragmento
N-terminal por la enzima dipeptidil peptidasa IV (DDP-
!V), se han desarrollado análogos de GLP- l que resisten
la degradación de la DPP-IV y compuestos que incre-
mentan los niveles de GLP-1, inhibiendo la DPP-lV.
DE GLP-l
Lxenatida
Recientemente comercializada, exenatida es la ver-
sión sintética de exendina-4, un componente natural
de la saliva del reptil Gíla (J-fcloderma suspcctum) y
164 ºº La Diabetes Mellitus en la Práctica Clínica

Cerebro

Células 13 1-------~
Glucagón

2~<?
Células L: GLP-1 Celulas 13
Amilina 3
Células K: GIP I~ Insulina

J_
Glucosa
plasmática

En individuos sanos, (1) la ingestión de alimentos produce en (2) la secreción de péptidos gastrointestinales (GLP-1 y
GIP) así como (3) de insulina y amílina por las células beta pancreáticas. GLP-1 y amilina, particularmente, tienen efec-
tos inhibitorios en (4) el vaciamiento gástrico, (5) la secreción de glucagón y (6) en el apetito. (7) Después de la absor-
ción· de los alimentos, GLP-1 · y GIP promueven la secreción de la insulina, .conocido esto como efecto incretina. En
diabetes tipo 2 estas acciones se hallan alteradas,

Figura l. Regulación multihormonal de la glucosa plasmática.

comparte el 53% de secuencias con el GLP-l2. Es re-
sistente a la degradación del DPP-IV y, por ello, tiene
una vida media más prolongada. Es el primer trata-
miento basado en GLP-1 que se aprobó en los Esta-
dos Unidos por la FDA para el tratamiento de la DM
tipo 2.
In vitro se ha demostrado la unión de exenatida al
receptor de GLP-1 en islotes de rata e, in vivo, se ha
comprobado su capacidad para promover la regenera-
ción y diferenciación de la célula beta pancreática 1 ·1•
El efecto de exenatida es dependiente de la dosis y
de la glucosa, de forma tal que si la glucosa plasmáti-
ca se acerca a 4 mmol/I (72 mg/dl) se suprimen sus
efectos insulinotrópicos. Además, como GLP-1, exe-
natida retarda el vaciamiento gástrico, suprime niveles
inadecuadamente elevados de glucagón, y favorece la
pérdida de peso 5 • Su eficacia se ha demostrado en va-
rios estudios que han comparado los efectos de exena-
tida, a dosis de 5-10 µcg dos veces al día, con placebo,
en pacientes con control glucémico deficiente a pesar
de dosis máximas de fármacos orales 5•8• Un metaanáli-
sis de estos estudios ha constatado que exenatida con-
sigue una reducción significativa de la Hbalc en un
1 % 9 y un notable incremento del porcentaje de pacien-
tes que alcanzan objetivos glucémicos. Los estudios a
largo plazo han demostrado que el descenso de los ni-
veles de Hba 1c es sostenido y que existe, además, una
pérdida continua de peso con mejoría de factores de
riesgo de ECV como presión arterial y lípidos 1º.
Aunque, ensayos clínicos aleatorizados comparan-
do exenatida con insulina glargina o aspártica bifási-
ca, en pacientes con DM tipo 2 muestran reducciones
similares de Hbalc 11 • 12 , no se infiere de ellas que sea re-
comendable, con carácter general, la sustitución de in-
sulina por exenatidau.
Las náuseas son el efecto secundario más frecuente
del tratamiento con exenatida, pero suelen ser de in-
tensidad suave o moderada y disminuyen con la dura-
ción del tratamiento y al reducir la dosis 14 • La pérdida
de peso es también frecuente; es dependiente de la do-
sis y progresiva. En un metaanálisis 9 en el que se com-
paraba exenatida con placebo, se observó una
discreta, aunque significativa, reducción ponderal en
los pacientes tratados con exenatida 5· 8 •
 Nuevos fármacos para el tratamiento de !a diabetes me!iitus y del síndrome metabólico
Tabla l. Fármacos para el tratamiento del síndrome metabólico
Orlisrar /\carbosa
Sibutrarn1nc1 Sulfonilurca'
\lt:rforrni¡L¡
Las h · no suelen acornt~ccr en pacic11tc'~
tratados con excn~nicb. \<llvo oundo se asocia a sul
fonilureas .
oc os e;¡ i I i(
Fxenatida l.:\ R
La formulación de exenatida de larga acción, exe-
natida LAR, con una vida media aproximada de dos
semanas, está siendo experimentada en ensayos de fa-
se 3. Este preparado, a dosis de 0,8-2,0 mg, al igual
que su homólogo de corta acción, consigue una reduc-
ción de HbAlc de 1-1,5% 15 e incrementa notablemen-
te el porcentaje de pacientes que alcanzan el objetivo
de control (HbAlc < 7%). También logra una pérdida
ponderal significativa asociada, sobre todo, a la utili-
zación de dosis elevadas. Las náuseas siguen siendo el
efecto adverso más frecuente, apareciendo en el 1.5-
27% de los casos. Las hipoglucemias son infrecuentes
y leves.
Un estudio reciente''·, que compara la eficacia de la
formulación de exenatida una vez a la semana con la
de 2 veces al día, demuestra una mayor reducción en
los nieveles de HbAlc para exenatida LAR (1,9%) que
para exenatida 2 veces al día (1,S'X,), sin incrementar·
se el riesgo de hipogluccmi<1s y con similares reduccio-
nes en el peso.
Liraglutide
Liraglutide es un análogo de GLP-1 modificado
para unirse de forma no-covalenre a Li albúmina sé-
rica, a tra\·és de una cadena lipídica, dando como re-
sultado una degradación más lenta y permitiendo
una dosificación subcut<Ínea de sólo una vez al día.
Hasta el rnornenro, en fase de prccornercialización,
con dosis de 0,6.5 1,90 rng/día, se han demostrado
165
Diatesis trombótica
IEC.A.//\R:\-11 :\splrin~1
ri.'ducciones de l()s ni\'l'lcs de Hh<1 l c lkl O, , en
estudios a corto pL11.o'-, -.,imil<:rcs a hs uhrc11id,1s con
dosis nLíxim<ls de glimcpir1dc o 11wtfornrnu. U tra-
tamiento con liraglutide t~1mhien consigue u1u re
ducci611 signific<llÍ\·;1 dv 1wso co11 rnu1 h<1io i.k
hipogitlL"Cllll<lS .
La enzima dipeptidil peptidasa IV (DDP-IV) des-
activa los péptidos GIP y GLP-l, impidiendo o acor-
tando sus efectos incretín-miméticos. Pueden ser
administrados por vía oral, a diferencia que los aná-
logos de GLP-1, y aunque su eficacia es menor, tam-
bién lo son sus efectos secundarios. Los mejores
resultados se obtienen asociándolos a metforrnina
que, además, parece aumentar, por sí sóla, la secre-
ción de GLP-1 '".
Sitagliptina
La sitagliptina, recientenwnre comercializada en
Espai'1a, es un inhibidor de la DPP-IV que se utiliza en
el tratamiento de la DM tipo 2. La do~is habitual es de
100 mg, una vez al día, por vía oral, reduciéndose a
25-50 mg/día en c1so de insuficiencia renal.
La sitagliptina consigue Ull<l reducción del OJ1·
0,8% en los niveles de Hba le comparad(1 con place-
bo:", que resulta aun manx cuando los niveles dv
Hba 1e se hallan francamente elevados. La incidencia
de hipoglucemias es muy baj;1: los efectos secur1éforios
gastrointestinales, menores que con la utilización de
análogos de CLP-l.
La sitagliptina es efrcti\'a tamo en combinación
con mcrformina:' corno con glitazonas'2. En un estudio
de 2 arios de duración en 70 l pacientes con D Ivl tipo
2, en tratamiento con mctformina, con inadecuado
control metabólico, se obtuvo una reducción significa-
166 ••• La Diabetes Mellitus en la Práctica Clínica
tiva y mantenida de la glucemia basal y posprandial y
de la Hbalc2º. Similares resultados se han descrito
cuando se añade siptagliptina a pacientes en trata-
miento con glitazonas 21 o glipizida, aunque en este úl-
timo caso, con una mayor tasa de hipoglucemias y
ganancia ponderal2 3 •
Vildagliptina
La vildagliptina es otro inhibidor DPP.-IV de simi-
lares características a sitagliptina 9 • A dosis de 50-100
mg/día muestra similar eficacia en monoterapia y tera-
pia combinada con metformina 24 . En pacientes previa-
mente tratados con insulina se consigue una modesta
reducción de los niveles de HbAl 25 y, al compararlo
con otros agentes orales, parece tener similar eficacia
que el tratamiento con glitazonas 26 y menor que el tra-
tamiento con metformina 27 .
La sitagliptina y vildagliptina se toleran bien a cor-
to plazo. En algunos estudios 2º· 21 , aunque no en to-
dos19, se ha observado mayor riesgo de efectos
secundarios gastrointestinales con sitagliptina. Las re-
percusiones sobre el peso y la tasa de hipoglucemias
no parecen ser significativas.
Los inhibidores DPP-IV son específicos para inhi-
bir la enzima DPP-IV. Esta enzima, sin embargo, es
ubícua e interviene en la modulación de un importan-
te número de substratos entre ellos, GLP-1 y GIP. Las
consecuencias a largo plazo de la inhibición de DPP-
IV y de sus efectos sobre otros sustratos dependientes
de la enzima son desconocidas. Es posible que el ries-
go de efectos secundarios pueda ser más alto con los
inhibidores menos selectivos de DPP-IV y se ha ex-
presado cierta preocupación por sus potenciales re-
percusiones sobre la función inmune, aunque esto no
se ha podido constatar en estudios a corto plazo. Sin
embargo, en algunos pacientes se ha descrito un ma-
yor riesgo, aunque pequeño, de procesos infecciosos
leves y cefaleas 9.
CONCLUSIONES
La DM tipo 2 y el SM son situaciones clínicas de
alto riesgo para el desarrollo de ECV. Las mayores di-
ficultades para el correcto enfoque terapéutico provie-
nen de la limitada efectividad de los cambios en el
estilo de vida y de la escasa cumplimentación terapéu-
tica de pacientes que han de realizar múltiples terapias
para corregir múltiples alteraciones. El diseño de nue-
vos fármacos que ejerzan, al mismo tiempo, acciones
metabólicas correctoras a diferentes niveles y con me-
nos efectos secundarios, abre un horizonte de esperan-
za para conseguir una reducción del porcentaje de
población con SM y, por tanto, de morbilidad y mor-
talidad por ECV.
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El traspl;11lll' de p;Í11crc;1s es rni;1 alrcrn;niva de
tratamienro en los d1ahér1cos tipo l con insuficiL'JKi;1
re11;1I. Cu;rndo twnv é:-;iro puede con\eguir Li nonno·
0
glucern1;1 sin insuli11orerapi;1 e:\l Jge11;1 \ L1 esuhiliza·
..:i,)n o mejora de las eomplicaciones crónicas'.
Se puede realizar de tres formas, la rn<1s frecuente
es en combinación con un trasplante renal (SPK) y en
menor proporción después de un trasplante renal
{PAK) o un bien puede ser un trasplante pancreático
en solitario (PTA).
HISTORIA Y SITUACIÓN ACTUAL
Desde el primer trasplante de páncreas realizado por
Kelly y Lillehei 2 en 1966, las mejoras en la técnica qui-
rúrgica y, sobre todo, los avances en la inmunosupresión'
han generalizado su realización. Al final del 2005 se ha-
bían rea!i?ado en el mundo cerca de 24.000 trasplantes
y de ellos las dos terceras partes en los Estados Unidos.
Desde el inicio, los mejores resultados se han obtenido
con el SPK que alcanza el 85'}';, de supervivencia del in-
jerto al a11o, frente al 75'1., del PAK y el 70% del PTA'.
En Espaiía se efectuó el primero en J 974 .Su núnit:·
ro ha variado desde la decena de ellos al aiío que se fl'·
alizaban en la década de los nm-enta, h:1sta el centenar
al aiio actuales .
lNDlCA.UOT\ES DEL R.'\SPL\T\TE
T!CO
En la mayoría de los casos se realiza en combina-
ción con el de ri1ión en pacientes con insuficiencia re·
nal diabética. En estos casos no hay eluda en la
indicación, puesto que necesitar<Ín inmunosupresión
de por vida por el tr;1splante renal. Corno el morncnro
ideal par;1 rc;1liLirio es antes Lk ;1p:Hc'cer Lis
c:iones cnínic1s. se IL1 111dic.·ado en fases de prcdiálisis.
Lis rccomcmbc.·iones ele los principales org:1nisrnos'
nos indican que los criterios dv \('kcci(.lJl p:H:1 esrc dll
lile t r·aspLrntc' (SPJ-... 1 so1i:
Ecbd entr<.' 1!\-SS aiíos.
Diabéticos ripo J •
" Insuficiencia renal por nefrop:Hía diabética
(aclaramiento creatinina <30 mi/minuto).
" Capacidad de comprensión de beneficios y ries-
gos del procedimiento.
• Ausencia de contraindicaciones:
Función cardíaca deteriorada: cardiopatía
isquémica grave, fracción de eyección <
40'Yo. Infarto reciente.
- Enfermedad vascular periférica extensa.
-· Ncuropatía motora o autonómica incapaci·
tantes.
Enfermedad maligna, enfermedad psiqui,1-
rrica, hábitos tóxicos.
- Son contraindicaciones relativas: ser fuma··
dor activo o la obesidad.
El trasplante secuencial (PAK) se ofertar<Í a diabéti·
cos con trasplante renal previo que continúen con mal
control o con empeoramiento de las lesiones crónicas.
El trasplante aislado de púncreas (PTA) se puede
efectuar en diabéticos con buena función renal que
presenten una diabetes inestable con frecuentes com
plicaciones agudas, hipoglucemias inadvertidas o pro-
blemas incapac.·irantes con b insulinoterapia en estos
casos. la indicación se contrapone con el riesgo quirúr·
gico y b inmunosupresión de por vida.
\Al.ORACIÓN PRFfRASPL·\:\TE
Es imprescindible una detallada e\·aluacH"m antes
del trasplante, con especial énfasis en h e:-;isrencia de
170 ••• · La Diabetes Mellitus en la Práctica Clínica

complicaciones irreversibles, sobre todo, vasculares, TÉCNICA DE EXTRACCIÓN

para que tenga éxito y sea útil. Para ello se precisa en
todos los pacientes5• 8:
1. Anamnesis y exploración clínicas completas y
detalladas, sobre todo, de las complicaciones
crónicas vasculares y neuropatía.
2. Estudio analítico general con perfiles renal, he-
pático, hematológico, óseo, péptido e y autoin-
munidad pancreática.
3. Estudio oftalmológico, con retinografía si fuera
necesario.
4. Test de función autonómica y estudio urológico.
5. Electromiografía.
6. Eco Doppler carotídeo y pélvico. AngioTAC o
AngioRMN periférica o contraste si se precisa.
7. Ecocardiograma con talio dipiridamol y angio-
grafía coronaria en los casos necesarios. En ca-
so de lesiones susceptibles de revascularización
coronaria o periférica se efectuarán y se reeva-
luará al paciente.
Ha de ser muy cuidadosa para evitar la llamada "trí-
ada secuencial maligna": cualquier traumatismo duran-
te la extracción, conducirá durante la reperfusión a una
pancreatitis y edema del órgano, que se relacionan direc-
tamente con el desarrollo de complicaciones técnicas. El
primer paso es la perfusión del órgano con solución de
preservación (solución de Wisconsin). A fin de evitar una
hiperpresión pancreática, se limitará el flujo de esta so-
lución por arteria esplénica y mesentérica superior. Para
evitar la hiperpresión venosa, se seccionará la vena por-
ta por debajo de la zona de inserción de la cánula de per-
fusión hepática (Figura 1).

INMUNOSUPRESIÓN EN EL TRASPLANTE DE
PÁNCREAS

Su necesidad viene condicionada por la antigeni-

cidad elevada del injerto pancreático (el rechazo agu-
do supone el 10% de las causas de pérdida del
injerto) y la posibilidad de recurrencia de la enferme-
dad autoinmune.
El protocolo más empleado hoy día es una triple
de terapia a base de tacrolimus, micofenolato-mofetil
y corticoides, junto a una inducción con anticuerpos
monoclonales (basiliximab o daclizumab )9 •
Cánula de
perfusión
SELECCIÓN DEL DONANTE aórtica

La rigurosa selección del donante es clave a la ho-

ra de obtener buenos resultados 1º. Para ello se emple-
an criterios generales y específicos. Entre los primeros
se citan todos aquellos propios de cualquier trasplante
de órgano sólido y, en particular, del trasplante de ri-
ñón, como son serología negativa para VHB, VHC y
VIH, ausencia de enfermedades neoplásicas o compa-
tibilidad ABO. Entre los de carácter específico destaca-
mos que los donantes deben ser menores de 45 años,
sin historia familiar o personal de diabetes o pancrea-
titis crónica, y con glucemias normales o HbAlc nor-
mal cuando las glucemias sean superiores a 200 mg/dl,
algo frecuente tras la muerte cerebral. Así mismo, es
de gran importancia que las cifras de amilasa y lipasa
sean normales, a fin de descartar pancreatitis traumá-
ticas o isquémicas. Finalmente, el aspecto macroscópi-
co del órgano, descrito por el cirujano extractor, tiene
un valor fundamental, no debiendo existir edema, he-
morragias petequiales o hematomas, desgarros o infil-
tración grasa.
Figura 1. Técnica de perfusión pancreática evitando el sín-
drome de hiperpresión venosa. Se observa la vena porra sec-
cionada por debajo de la zona de inserción de la cánula de
perfusión portal hepática.
CIRUGÍA DE BANCO
El objetivo es preparar el injerto para su implante
en el receptor. El primer paso consiste en la esplenec-
tomía. A fin de limitar la cantidad de tejido duodenal
trasplantado se resecan las porciones proximales y dis-
tales del mismo. Para disminuir el riesgo de enferme-
dad injerto contra huésped y facilitar la reconstrucción
vascular se ejecuta una limpieza del tejido linfograso
retropancreático. La reconstrucción vascular tiene co-
mo objetivo la elongación portal y la creación de un
único aferente arterial, siendo la técnica más común-
mente empleada la del injerto en "Y" (Figura 2).
 Trasplante de páncreas 171

El manejo de la secreción exocrina es el verdadero

~í!jerto
Injerto en " ] Y '
arterial J¡u
(bifurcación . /} venoso
talón de Aquiles del trasplante de páncreas. Aunque han
ilíaca 1haco
del donante) sido múltiples las formas de drenaje exocrino ensayadas,
Arteria hoy día son dos las usadas, el drenaje vesical mediante
gastroduodenal
Arteria esplén duodeno-cistostornía (Figura 3) y el drenaje entérico me-
di:rnte duodeno-enterostomía (Figura 4 ).

'
/ I
i

2. Rcconstrucci,·m \·ascuhr en ei Jv
creas. Se observa l'i injerto en ''Y" ilíaco para anastomo,;cir
sobre v mcsentfrica superior ckl donamc.
Asimismo. sc observa el injnro vcn,iso ')ohrc ¡mru para
clongarla .

.l!\!PLANTf P:\NCRF nn
La solución técnica actual mis empicada es la del
implante heterotópico en fosa ilíaca derecha, tanto
en el SPK como en el PTA. En el caso de PAK se co-
locará en la fosa ilíaca que quede libre. Esta posición
hace al injerto fácilmente accesible desde un punto de
Figura 3. Drenaje exocrino vesical mediante duodenocistos-
vista radiológico ("ventana radiológica"). El páncre- tomía laterolateral.
as se coloca en posición intraperitoneal, pues en esta
posición se facilita la reabsorción de la ascitis pancre-
ática producida como consecuencia de la isquemia-
reperfusión, y porque se asocia a una baja incidencia
de infecciones de la herida operatoria. Por el contra-
rio, el riñón se alojará en posición retroperitoneal,
con lo que ambos órganos quedan aislados uno del
(
otro. La colocación del injerto en fosa ilíaca obliga a
que las anastomosis arteriales y venosas del injerto se
A
efectúen sobre el eje vascular ilíaco común/externo r
del receptor. Estas anastomosis son técnicamente frí-
ciles de efectuar; sin embargo, al drenarse la sangre
venosa procedente del injerto pancreático directa-
mente a circulación sistémica se evita el primer paso
hep~itico de la insulina, lo que se traduce en hiperin-
sulinismo". Como alternativa a este drenaje se ha
desarrollado el denominado drenaje portal, en el que
el drenaje venoso se efectúa sobre la \Tna mesentéri-
ca superior. Es una técnica difícil que obliga a la co-
locación del injerto en posición centro-abdominal v hgura .f. Drl'na1c exonrno intestinal mediante duodcnoilc-
con ello, a la pérdida de la ventana radiológica, y que osmmía btcroLllcnl.
tiene como ventaja la conservación del primer paso
hepático y un potencial beneficio inmunológico al En el drenaje vesical se anastomosa el duodeno
metabolizar el hígado los antígenos procedentes del ~obre b cúpula vesical, lo que constituvc una ;rnas-
injerto (efecto Chase-Suizberger). tomosis rntn- segura, con bajo riesgo de dehiscencia
172 •o La Diabetes Mellitus en la Práctica Clínica
anastomótica y que cuando esto ocurre se trata fácil-
mente mediante el sondaje vesical con sonda de Foley.
Otras ventajas son la posibilidad de toma de biopsia
transvesical y la posibilidad de medición de la secre-
ción exocrina del injerto {amilasa urinaria) como mar-
cador de rechazo. Esto ha hecho que la técnica fuera
muy popular hasta hace apenas una década. Sin em-
bargo, la técnica presenta importantes complicaciones
urológicas (deshidratación, acidosis metabólica, hema-
turia, infecciones de repetición, litiasis urinaria y pan-
creatitis por reflujo.)
La gravedad de las complicaciones urológicas del
drenaje vesical, unida a la mejora técnica del propio
trasplante, han popularizado enormemente la técnica
de drenaje entérico. En el drenaje entérico se efectúa
una duodeno-ileostomía latero-lateral a fin de drenar
el jugo pancreático al íleon del receptor. Sin embar-
go, la dehiscencia anastomótica es una complicación
mucho más grave que obliga a relaparotomizar al pa-
ciente, no existe posibilidad de toma de biopsias vía
vesical y la medición de la amilasa urinaria como
marcador de rechazo.
En definitiva, hoy día, en el SPK se coloca el injer-
to pancreático de forma heterotópica intra-peritoneal
en fosa ilíaca derecha con drenaje venoso sistémico (al-
gunos grupos lo prefieren por vía portal), el drenaje
exocrino es vía entérica (al proceder el riñón del mis-
mo donante y dado que se suele rechazar antes que el
páncreas, podemos utilizar la creatinina sérica como
marcador de rechazo). El riñón se coloca en posición
retroperitoneal en fosa ilíaca izquierda.
En caso de PAK o PTA, la técnica es la misma sal-
vo que el drenaje exocrino se efectuará por la vía vesi-
cal, pues ambos injertos proceden de donantes
diferentes {o bien sólo existe un único injerto) y se pue-
den rechazar, por tanto, de forma aislada.
COMPLICACIONES QUIRÚRGICAS
Los datos procedentes de múltiples series o de re-
gistros internacionales como el International Pancre-
as Transplant Registry (IPTR) 12, nos indican que las
complicaciones quirúrgicas suponen, durante los 6
primeros meses postrasplante, la causa más frecuen-
te de pérdida del injerto (> 60% ), calculándose una
tasa de pérdida del injerto por razones técnicas del 7
al 9%. La tasa de complicaciones quirúrgicas es su-
perior en caso de drenaje entérico que en drenaje ve-
sical. Estas cifras son mucho más favorables que las
comunicadas en la década de los ochenta, en donde
la tasa de pérdida del injerto por razones técnicas al-
canzaba el 15%.
Las principales complicaciones quirúrgicas son la
trombosis vascular arterial (4-6%), la infección (1 %),
la pancreatitis (0,3%-0,8%), la dehiscencia anastomó-
tica (0,3-0,7%) y el sangrado (0,3-0,5%). La mejora
de la técnica quirúrgica y, en especial, el que el tras-
plante se efectúe por grupos experimentados, así como
el empleo de protocolos de anticoagulación, una ade-
cuada selección del donante y manejo del mismo, han
contribuido a alcanzar estos buenos resultados.
SUPERVIVENCIA DEL TRASPLANTE DE PÁN-
CREAS
Globalmente, el SPK presenta una supervivencia
a un año del 95% para el paciente, del 94% para el
riñón y del 85% para el injerto pancreático. En caso
de PAK y PTA, los resultados son inferiores. La su-
pervivencia del injerto pancreático también es muy
diferente, pues si bien a un año es del 7 5 % para am-
bas formas de trasplante, a los 3 años cae hasta el
65%. A pesar de estos datos, todos los resultados
son mejores que los comunicados en los años ochen-
ta4, en donde la supervivencia del injerto pancreáti-
co era del 50% al año.
EFECTOS SOBRE LAS COMPLICACIONES DE LA
DIABETES
Cuando el trasplante tiene éxito, la calidad de vida
mejora al dejar de ser dependiente de la insulina, de la
dieta, del autocontrol; además, si hay hipoglucemias son
leves.
Aun con resultados variables, son múltiples los
estudios que demuestran una detención o mejora en
las complicaciones crónicas 13 • Así, en la nefropatía
son clásicos los datos en SPK 14 que muestran preven-
ción de la glomerulopatía diabética. En PTA a cinco
y diez años 15 hay una reversión en las lesiones glome-
rulares. La repercusión en la retinopatía es menor
pues suelen incluirse pacientes con lesiones avanza-
das aun así hay estudios que muestran estabilidad 16
o mejoría 17 en lesiones de retinopatía preproliferati-
va e incluso edema macular. Los estudios a largo pla-
zo también demuestran mejoría en la polineuropatía
diabética 18 •
El impacto que el trasplante supone sobre la super-
vivencia del diabético es más difícil de valorar, pero se
admite que en el SPK, a pesar de un mayor riesgo de
mortalidad inicial, el aumento en la longevidad es ma-
yor que para cualquier otro tratamiento en diabéticos
tipo 1 con insuficiencia renal 10 •
CONCLUSIONES
El trasplante de páncreas, especialmente el asocia-
do al trasplante renal, es una buena opción de trata-
miento en el diabético tipo 1 con nefropatía bien
seleccionado, pues mejora su calidad de vida y sus
complicaciones crónicas, a pesar del riesgo quirúrgico
y de la inmunosupresión de por vida.
 Trasplante de páncreas 173

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El di;1bético tipo 1 necesita rnsuli11;1 de por 1·1cb 1
de forma que imite su SL'UeL·ión fisiológic1, si prcre11-
dL'!l1os n·irar las L·omplicacio11es ;1gucb~ 1· cró111c1s.
La terapia insulí11ic1 externa de form;i ;rnto111;nÍ;,;1
da a través ele in fusores ele insulina conectados a sen-
sores en tiempo real, es posible que esté cerca, pero
aún no está totalmente conseguida.
Otras formas de intentar la "curación" de la diabe-
tes tipo 1 (DM-1), una vez establecida, podrían ser el
trasplante de páncreas o el de islotes (Tx-1) o transfor-
mando células madre o progenitoras, de uno u otro
origen, en células productoras de insulina (¿regenerán-
dolas?).
El Tx-I posee grandes ventajas frente al trasplante
del páncreas como órgano'- 2 , especialmente, en lo que
se refiere a la cirugía del trasplante del páncreas y a las
complicaciones posoperatorias. Pero, ademús, los islo-
tes pueden conservarse en cultivo varios días, o en
congelación durante meses o ai1os, facilitando así su
transporte y posterior trasplante sin la urgencia que
requiere el órgano completo.
El capítulo a desarrollar \-Crsará sobre Tx-1, auto y
alotrasplanrc, pero también expondremos las posibili-
cfades de emplear solo células beta pancreáticas o bien
técnicas que eviten la inmunosupresión. Finalmente
actualizaremos el tema de orras células productoras ele
insulina obtenidas a partir de L-élllhs madre de diver-
sos orígenes.
AFfOTEr\SPL\NTE DE !SlO
Para e1·itar la diabetes pancreopriva tras la pancre-
atectornía en pacientes con pancreatitis crónica calcifi-
cante, se puede realizar lln aurorrasplante de islotes.
que una vez aislados y purificados sc irnplanran en el
hígado 1· \'C'11:1 pon;1 o por hq15rica rr;rns-
parieraL La fihrosis \ c1lcificacionc:, del difi-
cult;rn el aislamicnto de los islotes, pero no se neccsiL1
i11111urnhupn:si<'i11 1 h;1sw11 .l00.000 islotcs para ;1segu
r;ir la imlcpcnckiKi;1 de la isnsul111;1 quc punk llegar ;1
rn5s d<: 1O ;i11os. aunquL· en centros con rn<:nor ex¡w
ntnc1a, los resultados no son tan excelentes .
ALOTRASPLi\NTE DE ISLOTES
En el alotrasplante, los islotes proceden del páncreas
de un donante. Se aplica a diabéticos tipo 1 (DMl)
con más de 5 ai'ios de evolución y con péptido C nega-
tivo (menor de 0,5 ng/ml y sin respuesta a glucagón).
El procedimiento para el aislamiento de los islotes
a partir de un páncreas de donante es complejo. Se re-
quiere un laboratorio adecuado, reactivos específicos,
aparatos especiales para todo el proceso y personal
muy entrenado. Los islotes deben ser separados del
páncreas exocrino y purificados.
Su utilización para el trasplante puede hacerse en
fresco o tras J o 2 días ele cultivo, lo que permite en
caso necesario conservar los islotes durante varios dí-
as o semanas o incluso congelarlos durante meses o
ai1os, creando un banco de islotes para su utilización
cuando sea necesario. Sin embargo, los resultados sue-
len ser mejores con los islotes frescos o con pocos días
de cultivo.
Habitualmente, los islotes se inyectan en el hígado
mediante una ernholización percut5nea transhep5tica
a través de un catéter con guía ecogriifica, tomando
controles de presión portal '" al final, se coloca espon-
ja de fibrina en el lugar de la punción para evitar el
sangrado. Generalmente, el paciente se va de alta al
día siguiente. previo control ecogrMico, recuentos he-
marológicos v rnzimas hep5ticas, aparte el control dc
b diabetes.
176 ... La Diabetes Mellitus en la Práctica Clínica
Hasta el año 2000, el Tx-I se realizaba casi exclusi-
vamente en pacientes con DMl con insuficiencia renal
avanzada, de forma simultánea o con posterioridad al
renal, aprovechando la inmunosupresión necesaria para
el Tx-renal5. En menos casos se ha realizado tras fallo
del trasplante de páncreas en un diabético sometido a
trasplante doble renal y pancreático o en combinación
con el trasplante hepático en casos de cirrosis hepática
u otras hepatopatías. Otra indicación ha sido la pancre-
atectomía a causa de tumores malignos abdominales
con necesidad de cirugía extensa.
A partir del procedimiento de Edmonton en el ailo
2004, se introdujeron cuatro novedades importantes:
la primera fue la selección de los pacientes con DMI
sin afectación renal o muy poca, esto es, no necesita-
ban el trasplante de riilón; la segunda consistió en
prescindir del uso de esteroides que siempre han sido
considerados como responsables de la gran resistencia
insulínica observada en la era anterior; en tercer lugar
cambiaron el tipo de inmunosupresión y la cuarta va-
riante fue incrementar el número de islotes hasta
10.000/kg de peso, lo que supuso utilizar dos donan-
tes en la mayoría de los pacientes.
La medicación más habitual según el procedi-
miento de Edmonton consistió en daclizumab, siruli-
mus y tacrolimus, según dosis y pautas establecidas,
además de profilaxis de Pneumocystis carinii con sul-
fametoxazol/trimetroprim y de citomegalovirus con
ganciclovir.
Con esas variaciones el grupo de Edmonton consi-
guió, en el año 2000, que los 7 pacientes con DM-1 a
quienes se les trasplantaron islotes dejaran de necesitar
insulina.
Tras esa primera experiencia, el procedimiento de
Edmonton se expandió por numerosos centros de Es-
tados Unidos y Europa, pero los resultados no han si-
do uniformes, e incluso los conseguidos a largo plazo
por el propio grupo canadiense no han sido los espe-
rados, ya que después de trasplantar 65 pacientes, has-
ta finales del 2004, la independencia de la insulina
sólo persistía en el 10% de los trasplantados al cabo
de 5 ailos, con una HbAlc de 6,4%, siendo la media
de islotes recibidos de 800.000, a razón de 11.910
IE/Kg. Sin embargo, la mayoría (80%) tenían péptido
c presente y aunque volvieron a necesitar insulina, en
ellos, los cuadros de hipoglucemia desaparecieron y el
control de la diabetes fue más fácil de conseguir con
sólo la mitad de necesidades de insulina comparadas
con las dosis pretrasplante5.
Aunque los estudios prospectivos son aun cortos y
muchas veces no se ha visto mejoría de las complica-
ciones crónica de la diabetes, aparte de la hipogluce-
mia y el mejor control, algunos grupos ya han
observado estabilización de la retinopatía y cierta me-
joría en la neuropatía; pero no sabemos si la diabetes
puede reaparecer sobre los islotes trasplantados.
En contra, están los efectos adversos del tratamien-
to inmunosupresor. Casi la mitad necesitan medica-
ción hipotensora y la mayoría estatinas. También la
terapia inmunosupresora cursó a veces con úlceras bu-
cales, diarrea, anemia o quistes ováricos. Algunos ca-
sos con retinopatía previa necesitaron fotocoagulación
y otros con microalbuminuria progresaron a macroal-
buminuria. El procedimiento transparietal produjo he-
morragia en 15 casos, en 7 se realizó transfusión
sanguínea y dos requirieron laparotomía. Cinco pa-
cientes presentaron trombosis en ramas portales, que
se trataron con anticoagulación, pero ninguno presen-
tó secuelas de hipertensión portal.
Con esas premisas, las indicaciones para el Tx-I en
DM-1 serían la diabetes lábil, incontrolable, con hipo-
glucemias graves repetidas o inadvertidas que pongan
en peligro la vida del paciente, la progresión rápida de
las complicaciones microvasculares, y algunas otras
como la resistencia a la insulina por vía s.c. o la pérdi-
da del injerto pancreático en un trasplantado renal.
Por todo ello, el Tx-I sigue siendo un procedimien-
to terapéutico experimental, sólo admisible en centros
dotados con los recursos necesarios, siendo aconseja-
ble la centralización de los aislamientos corno medio
para mejorar la técnica de extracción y el número y ca-
lidad de los islotes a trasplantar''.
Hacen falta más estudios y experiencias para con-
seguir mejores aislamientos con un solo páncreas, me-
jor tolerancia de los islotes, mayor duración de su
funcionamiento y nuevos inmunosupresores con me-
nos efectos secundarios.
ALOTRASPLANTE DE ISLOTES CON UN SOLO
DONANTE
Considerando la ventaja de poder utilizar menos is-
lotes para cada trasplante, en la Universidad de Min-
nesota7 se ha realizado un proyecto basado en un solo
donante para cada diabético a trasplantar, con algunas
variantes técnicas corno el cultivo de los islotes un día
a 37 ºC y otro a 22 ºC, la anticoagulación durante el
trasplante, no emplear esteroides y una inmunosupre-
sión potente diferente a la de Edmonton.
Las 8 pacientes con DMl trasplantadas (todas
mujeres) consiguieron liberarse de la insulina y de las
hipoglucemias con buen control glucémico y HbAlc
normal. Sin embargo, sólo 5 seguían sin insulina al
año del trasplante.
Por tanto, este procedimiento necesita mejoras téc-
nicas antes de su aplicación clínica más amplia.
ALOTRASPLANTE DE ISLOTES PROCEDENTES
DE DONANTE VIVO
Según los datos de la Universidad de Minnesota ba-
sados en el estudio de aislamientos en 33 páncreas
 Trasplante de islotes y células productoras de insulina
torales y 12 hemipáncreas distales (cola del páncreas),
del hemipáncreas distal se pueden obtener unos 5 .148
IE/g, equivalentes al 75 % de los islotes totales y po-
dría ser suficiente para curar la diabetes si el aisla-
miento de los islotes es eficiente cuantitativa y
cualitativamente.
Con estos antecedentes.\. cbdo que en J:ipón la do-
nación de c1cLher es culturalmente difícil de aceptar.
\Lusumoro 11L ha11 1-c;1li1¡¡do l'll el pnrner
l 11 una inujl'!. 2- a11ch. cm1 D\1- l ,. h
;1z)rrn,1 ll-,'-.
,() l
Si consiguiéra1nos domi1ur est;1s réc11Jc1s e11 los
di;1hC·ricos podrí1rn1os <'VÍr:ir los dedos secunchrios de
h 111ed1c;Ki<-lll in11H111osupreso1·;i. Por L'I momento. se
es¡;Í estudiando <·011 alorr;1spL111re e11 1111Ím11les de expe-
rirn<'!ltJción. p1ir11 posreriornwrne 111tL'nLir el >:<·11otr;1s-
plame entre d1st1 ntas es penes.
Algunos de los procedimientos utilizados son la mi-
cro y macroencapsulación de islotes, el trasplante de
islotes fetales y el co-trasplante.
Microcncapsulación
Consiste en rodear uno o varios islotes con una
membrana que permita el paso de nutrientes e insuli-
na, pero no el de anticuerpos que destruyan los islotes.
Las microc:ípsulas, inicialmente, contenían 4 o 5 islo-
tes; actualmente solo contienen l o 2 islotes y su tama-
ño es ligeramente superior al del islote que rodea.
La membrana consta de varias capas, como algina-
to-polilisina-alginato o bien alginato de bario, siempre
tratando de evitar la reacción fibrosa a su alrededor
que impide su permeabilidad y conduce a la muerte del
islote. Luego se inyectan en la cavidad peritoneal.
Experimentalmente, se han conseguido buenos re-
sultados en roedores y perros. Incluso la tolerancia ha
sido buena durante meses con xenotrasplante de islo-
tes porcinos o bovinos en perros. ,-\I cabo de ese tiem-
po. b diabetes reaparece. pero las microc:ípsubs
pueden ser extraídas por la va do peri tunea 1 v repetí rse
la implarnación de otras nuevas.
Fn 1994, Soon-Shiong et al realizaron un alorras-
pbnre de islotes humanos microencapsulados implan-
t;1ndolos en la cavidad peritoneal de un diabético tipo l
con un trasplante renal funcionante, logrando que si-
guiera sin insulina 9 meses después. Sin embargo, estas
experiencias no fueron confirmadas posteriormente.
177
En el 2006, Calafiore' implantó islotes humanos
microencapsulados, procedentes de un solo páncreas,
en la cavidad peritoneal de 2 pacientes con DMl, con
sólo anestesia local y sin inmunosupresión, logrando
reducir a la mitad la dosis de insulina.
npo:-:.ic:101h_'S di\Tr\~l'>, qth'
la ca1·idad l e11númcni1ar1:1hk
ridad de islotes necesarios p:1r;1 revertir l;i diabetes en
! . .
1 l' ,- l . l '
c;ioa espeue an11na1. ue esL1 rorma se nan 1mp1antl1C10
;1 raras 1 perros. islotL'S c;rninos. hu1·1nos \. porclllos.
logr;rndo su¡wn in·1ici:1s prolonga ch<> de m:-ís de 12
Illl'Sl'' sin di;1bctl''>.
Otros Ill\'\'Stig11d(J1"<'S h;rn uril11;Hlo 111;1crocípsulas de
fo;1111 recubierto con :1g:1rnsa, o hiL'Il (Jlr;1s rncrnhr;i·
n;1s d<' co¡•olímcro acrílico con resulr;1dos \'Jri;1hle<>.
También se han ideado dispositivos mayores con
anastomosis v:1sctdares, arterial y venosa, que asegu-
ran la nutrición de los islotes y la liberación de insuli-
na a la sangre.
El grupo de Valdés-González en Méjico'º ha coloca-
do un aparato subcutáneo con islotes neonatales por-
cinos en 12 pacientes con D M 1, consiguiendo
independencia de la insulina en 2 casos durante varios
meses y una reducción importante de las necesidades
de insulina en la mitad. Uno de los pacientes ha sido
seguido durante tres ai'íos, quedando libre de insulina
algunas semanas y otras con menos de 6 UJ, sin com-
plicaciones ni infecciones por retrovirus.
de islotes fetales
Considerando la escasa anrigenicidad y buena tole-
rancia de los tejidos fetales, se ha intentando utilizar
islotes ferales para su implantación en animales r pa-
cientes diabéticos, buscando una buena tolerancia sin
necesidad de inmunosuprcsión.
Se necesir:rn muchos fetos para conseguir una ma-
sa de islotes capaz de revertir Li diabetes en un arnrnal
adulto.
Lis últimas experiencias publicadas en este senti-
do, realizadas en Belgrado. empleando una o vari;is
inyecciones L'Vl de islotes fetales humanos en 9 v 8
pacientes con DM l, respectivamente, muestran re-
sultados poco convincentes.
También en pacientes diabéticos, pero con islotes
fetales porcinos. el grupo de Groth ha realizado en
178 ••• · La Diabetes Mellitus en la Práctica Clínica
Suecia algunas experiencias, no habiéndose obtenido
resultados satisfactorios.
Co-trasplantes de islotes
Considerando la buena tolerancia de los islotes
cuando se implantaban en testículo se empezaron a re-
alizar co-trasplantes de islotes más células testiculares
y luego con células de Sertoli, que facilitan su toleran-
cia sin necesidad de inmunosupresión.
Valdés-González, antes mencionados 16 , también ha
utilizado células de Sertoli en los xenotrasplantes con
macrocá psulas.
Nuestro grupo 11 ha observado que también una
suspensión de células hepáticas facilita la tolerancia
del alotrasplante de islotes de rata y el efecto se consi-
gue tanto si la suspensión es rica en hepatocitos (has-
ta un 37% de ratas con euglucemia), como en
fibroblastos hepáticos, y todo ello sin ninguna inmu-
nosupresión.
TRASPLANTE DE CÉLULAS BETA AISLADAS
Parece lógico utilizar células beta aisladas mejor
que islotes, ya que son ellas las que producen la insu-
lina, sin necesidad aparente de los demás componentes
celulares. Además, podrían ser menos inmunogénicas
y mejor toleradas que los islotes.
Con este fundamento, el grupo de Pipeleers en
Bruselas desarrolló la técnica de aislamiento y poste-
rior trasplante, pero no consiguió mejorar los resul-
tados respecto al trasplante de islotes. Prosiguiendo
sus experiencias, en 2004 12 ha logrado la indepen-
dencia de la insulina en un DMl de 41 años, con re-
sistencia subcutánea a la insulina (más de 400 U/d).
Se realizó inmunosupresión con ATG, tacrolimus y
micofenolato-mofetil y se inyectaron en el hígado,
por vía transparietal, 4,5 millones de células beta
por kg de peso. Al cabo de un año, el paciente pro-
seguía sin insulina, con HbAlc menor de 6,5% y
además se le curó una lesión de necrobiosis lipoidi-
ca pretibial.
XENOTRASPLANTES DE ISLOTES
En Estados Unidos, la incidencia de DMl se calcu-
la en 30.000 casos por año, pero sólo se pueden obte-
ner unos 6.000 páncreas al año, lo que indica la
limitación de donantes.
En España, según datos de 2006 de la ONT, de las
1.443 donaciones de órganos había disponibles unos
264 páncreas, pero de hecho sólo se trasplantaron 74
páncreas, mientras que cada año surgen unos 6.000
DMl nuevos. De ahí la necesidad de buscar alternati-
vas al alotrasplante de páncreas o islotes.
La posible utilización de monos es muy costosa y
de menor aceptación social. Sin embargo, la especie
porcina es inmunológicamente más cercana al hombre
y su crianza, fácil. El aislamiento de los islotes porci-
nos está conseguido y podría ser una fuente inagotable
de islotes siempre que se pudiera evitar su rechazo, pa-
ra lo que se han ensayado técnicas de micro y macro-
encapsulación, de inducción de tolerancia mediante
cultivo o congelación previa, de cotrasplante con otras
células (de Sertoli, médula ósea, etc.) o incluso la
crianza de cerdos transgénicos. La posible transmisión
de enfermedades víricas no se ha observado durante
varios años de xenotrasplante de islotes porcinos neo-
natales en pacientes DMl 10• u.
CÉLULAS MADRE EMBRIONARIAS
Las células embrionarias contienen todo el poten-
cial para desarrollar tejidos y órganos que constituirán
el organismo correspondiente a su especie. En las pri-
meras. fases del embrión, la masa celular interna del
blastocisto contiene la capacidad de generar, en su me-
dio natural, cualquier tejido u órgano.
Conseguir su desarrollo específico junto a su divi-
sión y multiplicación adecuadas en el laboratorio, fue-
ra de su medio natural, resulta muy difícil de conseguir
y, además, es tal su potencial de reproducción que con
frecuencia genera tumores malignos.
En el desarrollo del páncreas fetal humano inter-
vienen diversas estructuras y múltiples factores de
compleja coordinación. Sería más factible partir de
estructuras ya iniciadas para ayudarlas a diferenciar-
se y luego expandirse en tejidos específicos, como el
islote pancreático con sus células beta secretoras de
insulina.
Soria et al. publicaron en el año 2000 la reversión
de la diabetes en ratones con células madre embriona-
rias productoras de insulina. Sin embargo, trascurri-
dos 8 años no ha habido progreso en esa línea de
investigación que permita su aplicación a la clínica.
En España se ha permitido la transferencia nuclear
de células adultas en humanos lo que contempla la de-
rivación de células madre a partir de células adultas
del propio paciente; se desconoce su posible aplicación
a la diabetes.
CÉLULAS MADRE DE TEJIDOS ADULTOS
Células madre existen prácticamente en todos los
tejidos del organismo. Es a partir de ellas como se re-
generan los tejidos dañados. Por ello, se han investiga-
do y aislado en multitud de tejidos para aplicaciones
diversas en medicina regenerativa.
A partir de células ductales humanas y porcinas se
han conseguido células madre pancreáticas capaces
de diferenciarse en células productoras de insulina y
 Trasplante áe islotes y células productoras áe insulina
lo mismo se ha conseguido a partir de células mesen-
quimales procedentes del propio islote pancreático
humano.
La médula ósea posee células madre que desde hace
muchos años se vienen aplicando para la regeneración
hematopoyética tras la quimioterapia intensiva. Pero
esas células madre poseen gran plasticidad para trans-
formarse en di\ersidad de celulares:
neuronas, condrociros, céluhs endoteliaks.
1.'tC. Por dlo, se c·sián miliz:rndo en multitud de prnYec-
n.:gt:11crat1Y\)S y a chf1.:Tc111..-iJ dl.' Lh c¿lul~1~ tnadrc ('Ir1
nu L:r1dl·nc1J de
·¡ :irn hién
urnbilic1l )' de h sa11grv cstirnubcic·rn
con c;.c:SF. FI mecanismo pri1rn:r,1mentc ,itrihuido a Ll
transformación de las células madre en células produc-
toras de insuiin,1, se LTcc qui.: e~ pur rcgcncución dc las
células beta residu,1ks cstimuhdas por factores de secre-
ción ele las células madre rraspLrnudas.
Algunos investigadores han 1.:onseguido en raron1.·s
mejoría de la (lic1 her es i11duci1.Li c·on csrrepto1.otoci 11'1
tras el rr,1sphntc 1.k c¿·Juhs prog('nÍror;1s dnivachs de
la médula óse,i.
Recientemente, en i\rgenrina, ívlcsples et al. ' han
implanrado, en el propio p<Íncreas de 12 pacientes con
DM1, células madre autólogas de médula ósea consi-
guiendo que 4 pacientes prescindieran de la insulina y
otros 4 mejoraran su control con menos del 66% de la
dosis prevía de insulina. Voltarelli et al., en Sao Pau-
101\ también con células madre hematopoyéticas autó-
logas, pero por vía i.v., junto con inmunosupresión
fuerte, en 15 pacientes con DM1 de reciente diagnós-
tico, han conseguido librar de la insulina temporal-
mente a 14, alguno hasta 35 meses.
Por otra parte, en 2007, el grupo de Yamamoto en
Kyoto, trabajando con fibroblastos de ratón y el de
Thomson'", en \'Visconsin, con células somáticas huma-
nas, han conseguido, aüadiendo 4 genes que expresan
factores de transcripción, reprograrnarlas a células ma-
dre pluripotentes, capaces de desarrollarse y diferenciar-
se como las células madre embrionarias, lo que puede
tener aplicaciones en diwrsos modelos de rnfermedad.
RESUNíEN
Lus resultados obtenidos con el trasplante de islo-
tes (Tx-I) han mejorado signiiicarivamente desde la in-
troducción del prot(K:olo de Edrnonron en 2000.
Aunque la independencia de la insulina sólo persiste
en el 1O'X, de los pacientes a los 5 arios, la mayoría
quedan libres del peligro de la hipoglucemia y obtie-
nen un mejor control de b diabetes con menor dosis
de insulina. Sin embargo, necesitan una inrnunosupre-
sión ele por vida, con efectos adversos importantes que
·"" 179
hacen necesario añadir medicación hipotensora e hi-
polipemiante.
Por ello, el T x-I sigue siendo una técnica experi-
mental sólo permitida en centros con dotaciones ade-
cuadas de laboratorio, aparatos y personal entrenado.
Hace falta progresar más en la obtención de los islotes
y en su tolerancia con nuevos inmunosupresores o réc-
nicas que los mneccsanos.
Por orra existe un importante en
rn'imero de mucho nwnor qut L1 i11cidenci:1
de, h ])\l- l, pm
SuthcrLrnd DFR, Cruc·s:;ncr ,\, Bj.
de :,ustiruci<Ín 1.k (élubs b de
islorcsl pare\ el tr:1r:rniÍrnto de b di:1bctl'S nwllitus: un c11·
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 •
El tratamiento de algunas enfermedades rcquivrc
solamente cumplir unas sencillas recomc11dacio11Cs: to-
mar la medicación, n:spetar u1ias normas t:s¡xcí(ich
de la patología, vigilar la natural evolución lkl prnCL'-
so y poco más. En la diabetes es necesario, sin embar
go, evaluar de forma más o menos continuada los
cambios que se producen, corrigiendo las desviaciones
con los alimentos, fármacos o cambios en el estilo de
vida; procedimientos que requieren un conocimiento y
unas habilidades que se han de adquirir, y sí además
existen complicaciones evolutivas, hay que compen-
sarlas con técnicas que requieren una participación di-
recta del paciente o de los familiares.
El diabético se ve envuelto, por tanto, en el mane-
jo de dispositivos para analizar la glucosa, obtener
muestras de sangre, inyectarse insulina; modificar su
alimentación y ejercicio, analizar la situación, prever
lo que va a suceder, y tomar determinaciones respecto
al tratamiento; y si adern~1s tuviese dificultades en la
vista, pie o manos, usar alternativas. Estos conoci-
mientos, habilidades y decisiones no son innatas, re-
quieren un aprendizaje y adaptación que son el
fundamento de la educación diabetológica.
En educación diabetológica, los beneficios econó-
micos y de calidad de vida no admiten discusión'; ni
los indirectos, objetivo de la administración y que su-
ponen dos tercios del gasto total; morbilidad, pensio-
nes por incapacidad, disminución de productividad
etc., ni los directos que repercuten en la persona con
diabetes; reducción de amputaciones, ceguera, insufi-
ciencia renal etc. Es evidente que la educación mejora
el gasto económico y proporciona mayor beneficio en
bienestar y calidad de vida; hechos admitidos en
1991 por la OMS, Declaración de St Vincent 1990',
Diabetes and Complications Tria! (DCCT) en J 993'
y lJnitcd l<illgdom Prospcctive DiahctC'S Stuclv
(Ul<PDS! rn 1998'. ahh 1!.
La educ:Kicm constituve un recurso terapéutico, en
b misma línea que L1 dicta, insulina o ejercicio. Es el
1nsrrunwnto que aplica v ejecuta h rcoría, llevando a
término todo el proceso de tratamiento. En ocasiones,
el s;ÜJer y poder hacer!() uno mismo puede ser la única
forma de realizarlo, precisando para ello, preparación,
habílidad, y ayuda familiar o administrativa. Educar
es más rentable siempre que curar'.
METODOLOGÍA
La educación diabetológica, "es un proceso que
permite la adquisición de conocimientos, modificación
de hábitos y actitudes tendentes a mantener o mejorar
el estado de salud de la persona con diabetes".
En ésta definición están integrados los compo-
nentes esenciales de la educación. Al hablar del pro-
ceso excluimos ya cualquier acción aislada o
simplista. Un proceso implica un conjunto de accio-
nes dirigidas a la consecución de objetivos concre-
tos. En éste caso, supone conocer al paciente y su
entorno (social, psicológico, hábitos y creencias, im-
pacto ocasionado por la enfermedad .... )", trasmitir
los conocimientos sobre la diabetes, que le permitan
valorar su situación y consecuencias, motivándolo
para que esté dispuesto a asumir una serie de cam-
bios en su estilo de vida, relativos a la alimentación
y actividad física, que son beneficiosos para su esta-
do de salud. Debe adquirir habilidades que le permi-
tan autoanalizar su glucemia, interpretar los
cambios que se producen, ajustando el tratamiento,
autoinyecuíndose y adaptando su alimentación; lo
que le incrementa la calidad de vida sin tener que de-
pender de terceras personas, participando de forma
activa en la mejoría de su estado de salud.
182 ••• La Diabetes Mellitus en la Práctica Clínica
Tabla 1. Repercusiones de la educación en distintos pa-
rámetros. de la diabetes
Componentes Tipo de mejoría
Mejorados Frecuencia Intervalo
Cetoacidosis/ hipoglucemias Disminución 60-90%
Amputaciones Disminución 50-80%
Esperanza de vida Aumento 15-20 años
Ceguera Disminución 50-25%
Fallo renal final Disminución 40%
Costos económicos Disminución 70-80%
Muerte perinatal Disminución Al 1%
En este proceso hay varias fases el educador emite
una serie de mensajes, que necesariamente ha de cap-
tar la persona con diabetes y ésta debe a su vez emitir
nuevos mensajes al educador que le permitan saber si
ha sido oído, entendido y captada su actitud.
La educación del paciente supone la transmisión de
una información, y la adquisición de habilidades y ac-
titudes que le permitan alcanzar los objetivos desea-
dos, presuponiendo una preparación y aptitud, por
parte del educador8 acerca del cuánto, cómo y cuándo
establecer la comunicación, captar el efecto de la mis-
ma; y por parte del paciente, asumir su participación y
protagonismo en el proceso del tratamiento. Pero hay
que tener muy claro que el proceso educativo hay que
centrarlo en el paciente, el educador es únicamente el
"conductor" que sabe canalizar lo que la persona con
diabetes demanda y preocupa, con la adquisición de la
habilidad suficiente para cuidar su enfermedad.
Los médicos suelen enseñar a sus pacientes de la
misma forma que a ellos les enseñaron, tipo profesor
pasivo, favoreciendo la retención de conocimientos pe-
ro poco efecto sobre la conducta y destreza.
OBJETIVOS
El objetivo final para el equipo educador será do-
tar a sus pacientes de la necesaria destreza para cuidar-
se ellos mismos y mantener el control adecuado 1 •
El proceso educativo debe ir dirigido a mejorar el
bienestar de la persona con diabetes, tanto en su esta-
do personal de salud como social, teniendo en cuenta
unos objetivos concretos a conseguir, individualmente
pactados entre el paciente y el equipo educador según
sus propias posibilidades y capacidades, estableciendo
un listado de los mismos. Éstos deben ser5 muy claros
y justificables para el paciente. pertinentes a su situa-
ción y posibilidades, realizables, evaluables.
En general hemos de plantearnos como objetivos:
a) Un control metabólico adecuado de la glucemia
lo mas normal posible, y de los demás paráme-
tros secundarios; HbAlc, COL, TG, presión ar-
terial, tabaquismo, obesidad etc. que el pacien-
te debe conocer y pactar.
b) Prevención y resolución de las complicaciones
agudas: hipoglucemias, descompensaciones, ce-
tósis.
c) Disminución de la incidencia de las complica-
ciones crónicas: retinopatía, neuropatía.
d) Lograr una calidad de vida similar a la de las
personas que no tienen diabetes 9, lo cual impli-
ca:
1. Incrementar los conocimientos acerca de la
diabetes, consecuencias y tratamiento, moti-
vándolo hacia una participación activa con
soluciones concretas en relación con la
adaptación a su enfermedad y entorno so-
cio-laboral.
2. Bienestar psíquico como resultado de una
mayor libertad en el tratamiento y una ma-
yor independencia, y bienestar físico, con
mayor capacidad funcional y fortaleza.
3. Mejor calidad asistencial, personalizada y
humanizada.
4. Disponibilidad de los medios adecuados; hu-
manos, técnicos y científicos (médicos, die-
tistas, educadores, trasplantes, láser, riñones
artificiales, tiras reactivas, reflectómetros,
ordenadores para correo electrónico, inter-
net etc.)
5. Incidir en la Salud Pública: disminuyendo
los costes médicos, al mejorar los episodios
agudos y las complicaciones; y disminuyen-
do los costos sociales de absentismo laboral,
incapacidades y carga social5• 9•
Existe, además, un problema que es intrínseco al
educador éste es habitualmente personal de enfermería
o médico, en cuya formación no han sido incluidas
técnicas de pedagogía, abordaje holístico, comunica-
ción, psicología aplicada, manejo de grupos 8 etc., por
lo que su entrega e interés personal han de ser amplia-
dos con una formación complementaria a través de
cursos específicos, pero que, por desgracia, carecen de
un reconocimiento académico que permita perfilar
una carrera profesional; la del educador en diabetes.
PLANIFICACIÓN
Según los objetivos anteriormente descritos es nece-
sario analizar cada situación particular: paciente, edu-
cador y medio, definir los objetivos concretos,
confeccionar un plan estratégico para su consecución
en el que consten 1:
l. Un plan de necesidades; teniendo en cuenta: a) al
paciente; sus posibilidades y las distintas fases;
inicial o supervivencia, adquisición de conoci-
mientos, técnicas de consolidación de los hábitos
 Educación diabetológica 183

y reciclaje, b) al educador: sus conocimientos, grama a impartir; la educación de los pacientes

técnicas pedagógicas, disponibilidad de tiempo, con diabetes, habitualmente, se hace ambulato-
medios didácticos, c) las necesidades estructura- riamente en los hospitales, centros de especiali-
les como el aula, teléfono, fax, audiovisuales, dades y medicina primaria, debiéndose elegir el
ordenador etc., e) al equipo sanitario; fundamen- sistema educacional que mejor se adapte a la si-
talmente constituido por un médico endocrinólo- tuación, teniendo en cuenta las distintas técni
go, enfermería, dietista y profesionales de apoyo cas educacionales como el mctaplán, desarrollo
podólogo, oculisu, de roles, tormenta de idea:,. grup( ''-
2. Un progrn.rna desarrollado que rk discusión\ nllcrc:-,
mínimo: a) un contenido re(irico 5. Técnic1:; de cduG1Ci('.1n:
d3de~ \- di'.'Jt-rihuh.Lr-- en Lt') ,__]i:-,ri
forn1aci<~n1 CT:-thla 2 '1~ bl des~; )Ílo
nidos~ teniendo l'n cuenLt
distancia dci d<Jmiciíio etc.
rlL1ClOJ1CS~ (011. Síf,U1Cl1
supervivencia u pri111l~L1 J)"LHiL h; de J
u;
con u11 contenido m;;s L c! ele reci
en t'Í que pcriódic;1mente se refuerzan los
objetivos incompletos o las nuevas necesidades
3. Un calendario para el des;urollo de los progra-
mas inici;1les o de supen·i\'CllCi;1 en el momento El hecho ¡wi111ordi,d l"il L1 edul~lCÍ(Íi1 e:, '-rn1c,,·guir
del debut durante el ingreso en el Flospinl o ese camhio de acrirud de h pcrc,01i;1 con diahc:tcs hau:1
amhularnriameme p;Ha los progr;1111as de fur- una conducta que me¡orc q1 s:1lud. ;1dqu1ricildu u1nn
maci<Ín <J recicbjc. cimientos, despertando rnotiL1c·i<í11 1· dc:oarr<ilhnd<i
4. Una metodolop.ía acorde con Li situ;1ci,·rn 1· pro h;1bilid;1dcs que le pnrniran un rr;1r;1111icmo <Íp111110 ck
su cnfcrmcd:1d v p;1r;1 ello son 1wn·s;irio-, u1u -,n1l' de
recursos:
Tabla 2. Sugerencias al contenido de los distintos progra-
mas en las distintas fases de la educación diabetológica. Humanos: Debe desarrollarse un equipo educador,
El número de ,,. indica la recomendación mayor o menor formado por los médicos y personal de enfermería que
de inclusión en cada fase ya venían desarrollando la educación, pero que han de
realizar un reciclaje en técnicas de pedagogía y meto-
Contenido teórico general de Fase Fase Fase dología educativa, o por aquellos que ya se están for-
los programas inicial formación reciclaje
mando específicamente como educadores,
Qué es la diabetes mellitus. Tipos Los equipos deben estar constituidos según el nivel
El tratamiento en general en donde desarrollan la asistencia de la diabetes, En
¿Qué se entiende por control? medicina primaria: por un médico interesado en la
Autoanálisis :;.::-,··
educación y una enfermera con formación de educado-
Dicta ra y dedicación especial a ello. En un centro de espe-
Pastillas cialidades, el eqmpo estará formado por un
Insulina ,.. ·:.: endocrinólogo, una enfermera educadora especifica \"
Técnicas y sistemas de inyección exclusiva para diabetología, y a ser posible: dietist;1,
Hipoglucemia psicólogo y la colaboración de especialistas implica-
Cctoacidosis y comas dos: oculistas ortopcdas etc.
Ejercicio Un Servicio de Endocrinología elche formarlo, un
Viajes endocrinólogo con especial dedicación a la educaciún
Aspectos psíco-socialcs y con la participación del resto de los médicos del ser
Cuidado de los pies vicio, una enfermera educadora con forrnación
Días de enfermedad fica en educación diaberológica y la participación de b
Ajustes del tra<amicnto. Auto- enfermería de consultas externas\- plantas de hospita-
control lización, un dietista, un psicólogo, y un asistente so-
Cirugía cial. A éste nivel deben colaborar los restantes
Complicaciones especialistas que participan en el control de la persona
Educación. Empico. ¡\ fotrimo- con diabetes: oftalmólogo, podólogo, cirujano vascu-
nio. Gestación
lar, cte.
i\'1cdicacioncs
Medíos materiales: un espacio físico para desarrollar
Asociaciones de diabético<,
b actividad (Aub de docencia) que ha de reunir condi-
184 .. o.o La Diabetes Mellitus en la Práctica Clínica

Tabla 3. El empleo de los· distintos métodos de educación, técnica individual o en grupos tienen unas indicaciones deter-
mihadas y su uso aporta ventajas en unos casos y desventajas en otros que es necesario sopesar

Métodos de educación

Individual Grupos

Comunicación Aprovechamiento recursos

Participación Aceptación/Desdramatización
Control y feedback Comparte experiencias
Ventajas Adaptación/individual Promneve discusión
Privaticidad Facilita motivación
Interacción personal Mejora actitud y resistencia
Más entretenido

Caro, tiempo, costes, espacio Precisa educador experto

Repetitivo (cansa) Menor individualización
Inconvenientes Crea dependencia del educador Posibilidad de "disrnrsionadores"
Aislamiento del resto diabéticos Necesidad de selección específica
Relación paciente/educador Disminuye la atención

Problemas de integración Fase de consolidación y recicla je

Fase inicial Temas teóricos generales
Indicaciones
Necesidades específicas
Circunstancias laborales/físicas

ciones idóneas de tamaño, luz, ventilación, comodidad,
temperatura. Dotación adecuada: sillas cómodas, mesas
de trabajo, pizarras, cañón de proyección, retroproyec-
tor, vídeo, proyector de opacos, etc. 11
Es importante el aspecto del aula, para que el dia-
bético valore la educación, los medios el esfuerzo y se
motive. Hay que buscar su atención, concentración y
participación. El local debe poderse cerrar por dentro
para impedir interrupciones no programadas.
Material didáctico: libros, folletos, monografías,
pósters, dibujos, transparencias y material de adiestra-
miento (reflectómetros, plumas, jeringuillas, maquetas
de alimentos, etc.); el material didáctico que suele ser
más rentable es el de producción propia.
Dotación informática: ordenador con acceso a la
red de internet, página Web propia, correo electrónico,
telefonía móvil, telemedicina.
DESARROLLO
Es el punto clave del proceso educativo es esencial
tener definidos los objetivos y los programas, estable-
cidos los medios y su aplicación en modo y forma, ya
que son los que van a definir el resultado final.
El primer contacto con el paciente puede marcar
ese resultado final y el "arte del educador" es saber
captarlo, despojar el miedo, comunicar optimismo,
dar confianza y que sienta la voluntad de que le están
ayudando. Es necesario tener habilidad para comuni-
car y, según evoluciona el proceso educativo, saber
retomar posiciones acordes a las necesidades.
Inicialmente, hay que romper la barrera que siente
el recién diagnosticado, de ignorancia, impotencia,
miedo, dificultades para "saber" pincharse, hacer aná-
lisis o qué comer todos los días. Hay que sentarse a su
lado, escuchar sus vivencias y valoraciones para "re-
conducirlas" en positivo y hacerle participar de forma
activa en su educación. Tener en cuenta las fases por
las que pasa todo debutante 1• 6 •
l. Negación(... esto no me sucede a mí... ).
2. Rebelión (... por qué me sucede a mí?).
3. Pacto (acepto poner la insulina ... pero sólo una
vez al día).
4. Depresión con esperanza (me doy cuenta de que
tengo diabetes y que necesito tratamiento ...
¿podré hacerle frente?).
5. Aceptación.
Dependiendo de cada paciente, tipo de diabetes,
objetivos y capacidad personal, se le adaptará el pro-
grama, con una educación individual o en grupo, te-
niendo en cuenta que éste ha de ser lo mas homogéneo
posible según edades, nivel cultural, tipo de diabetes,
estado de la complicaciones, etc. Aunque a veces son
positivos grupos no tan homogéneos, pudiendo hacer
cambios usando la educación individual o en grupo o
ambas según el momento (Tabla 4).
Dedicarle el tiempo adecuado para cumplir lo
programado, sin que nadie se sienta "atosigado"; ca-
da uno tiene su velocidad de aprendizaje y también
la necesidad de contar su vida, formando parte del
intercambio de información entre el educador y la
persona con diabetes. Equilibrio pedagógico entre lo

Tabla 4. En las distintas fases educativas se desarrollarán las evaluaciones adecuadas aplicando las diferentes técnicas eva-
luadoras, historia clínica, tests específicos y control habilidades
Fases y evaluaciones
.AL l".;lClO
Valor~1 r la situaci<'Jn mcrahóliG1
.\L 11:'\;\I DEL l'RO<,R.\.v!:\
Conoc!JTiicnt()', fí11~1lcs ;1dquirídt>'-'
\brh.·ju pLkíi1.:n Lh.' h di:1hctl'\
P,1niclp:1'--'i('.H1 en el traumiento
r\ctitud ,111tc L1 \'ÍlLt :· ,1ntc "11
Dl'R.\\ilE EL SH;l J\111\iJ(l
teórico (transmitir información) y la práctica (parti-
cipación según una metodología activa). Los tiem-
pos dedicados a cada apartado dependen de la
capacidad de atención del paciente y de la habilidad
individual.
EVALUACIÓN
Siempre que se plantean unos objetivos es necesa-
rio conocer cuál ha sido su grado de consecución. Dar
por hecho que el proceso educativo ha sido beneficio-
so no permite evaluar ni la eficacia del método ni las
deficiencias de la metodología.
La evaluación se puede referir a la colectividad en
general, teniendo en cuenta el programa establecido
(estamos evaluando el programa), por lo que debemos
valorar el cambio que se ha producido en ingresos,
amputaciones, absentismo laboral, nivel general de
Hba le, etc. A nivel individual, los par<'ímetros son dis-
tintos; incremento de conocimientos, actitud hacia la
enfermedad, cambios en los h;1bitos, grado de satisfac-
ción, mejoría de controles, ausencia de complicacio-
nes, etc. i.
Es necesario un estudio comparatin) de b siwación
de los objetivos previos al establecimiento del programa
y en el periodo post-educacional, para replantearse b
idoneidad, la metodología )", durante el desarrollo del
mismo, valorar la evolución del proceso educativo.
Educación diabetológica 185
Técnicas de cvalucion
11ístoria ~· educacional
di:1h::tl'"
NUEVOS RETOS
Inmigración
Desde las fases iniciales de la educación en Espa-
ña, en los años ochenta, los conocimientos básicos
en salud y el acceso a los medios sanitarios han me-
jorado notablemente; el plantel de educadores/as es
más numeroso y su formación profesional más espe-
cifica; se han simplificado los distintos dispositivos
de tratamiento: medidores, plumas, pinchadores,
bombas etc., pero el incremento del nivel de vida en
nuestro país ha abierto las fronteras a la inmigración
resta nueva población, nos vuelve a situar en los ini-
cios de la educación, pero con las dificultades que
enrrai'ian la variedad de culturas, costumbres, idio-
mas y religiones de centroeuropcos, islámicos, hispa-
noamericanos, orientales, etc. El nue\·o reto es ahora
adaptarse a todos ellos para obtener idénticos resul-
tados, teniendo en cuenta sus costumbres sociales,
alimentarias, nivel adquisitivo, idioma, confianDl
pre\·alcncia y objetivos:.
Según los cbros oficiales del lNE en el aí1o 200.1, el
número de extranjeros en Espa11a era 2,65 millones de
personas, siendo más numerosos los procedentes de
Latinoamérica, i\farruecos, Europa, etc., y por sus pre-
valencias en el país de origen, hemos de contar con
l 42.205 diabéticos potenciales si bien las estimaciones
186 ... La Diabetes Mellitus en la Práctica Clínica

de INE en 2006 son ya de 3,88 millones de extranje-
ros empadronados (http://sauce.pntic.mec.es/jotero/In-
migra/Cuantos.htm) (Figura 1 ).
La adaptación al nuevo estilo de vida; fast-food,
TV, consolas, PC etc. y las distintas prevalencias de las
patologías asociadas a sus etnias: HTA, dislipemias,
insuficiencia renal, obligan a una educación de preven-
ción, con apoyo de los estilos de vida mas saludables y
la adaptación de sus costumbres no renunciables (reli-
giosas, culturales), fundamentalmente en Ramadán en
los pacientes islámicos, que supone cambio en los ho-
rarios de comidas y distribución de la medicación' 3 •
Según su procedencia es necesario conocer y valo-
rar las medicinas tradicionales que ingiere, sus creen-
cias, factores culturales y sus hábitos en distintos
momentos; determinadas prohibiciones como la de in-
gesta de carne de cerdo entre judíos y musulmanes,
carne de vaca en los hindúes, ritos de sacrificio, etc. El
educador deberá compaginarlas con los hábitos educa-
cionales precisos para mejor control de la diabetes.
LAS NUEVAS TECNOLOGÍAS
Bombas de insulina. Infusión Subcutánea Continua de
Insulina (ISCI).
Su empleo se ha hecho más universal en la última
década al ampliarse su financiación por la sanidad pú-
blica. Su tecnología y amplitud de prestaciones exige
la adquisición de conocimientos con habilidades espe-
cíficas para su manejo y seguridad mediante un pro-
grama específico de educación, reafirmando los
conocimientos sobre la dieta, autocontrol, situaciones
agudas, junto con el funcionamiento de la bomba. Es
necesario saber calcular la dosis total de insulina, su
distribución en la tasa basal (liberación continua) y el
manejo de los bolus, sus tipos y correcciones, las ex-
tras para adaptarse individualmente a las variaciones
de la glucemia. Dominar las técnicas de inserción de
catéter y sus posibles problemas, las desconexiones
cortas o largas con sus correspondientes tratamientos
alternativos (Tabla 5).
Sensores de insulina. Sistemas de Monitorización Con-
tinua de Glucosa (SMCI).
El continuo avance tecnológico está desarrollando
sistemas de medición continua de la glucosa en san-
gre que permiten calcular las necesidades de insulina
en cada momento e integrarlas en el tratamiento con
insulina. Su manejo e interpretación de resultados, al
igual que en las bombas de infusión continua de in-
sulina, precisan de conocimientos básicos sobre el
dispositivo y la adquisición de capacidades de mane-
jo, solución de problemas y alternativas de trata-
miento.

Inmigrantes con diabetes en España

Argelia

Bulgaria
India
e Senegal, Gambia
(J,)
Ol
·;:
o Rusia
(J,)
"O Rumania
,!!!
lll
a. China
Comunidad Europea
Marruecos
Latinoamérica

o 10.000 20.000 30.000 40.000 50.000 60.000 70.000

Estimación por prevalencia en país de origen

Figura l. Los datos de inmigrantes diabéticos se han calculado según la prevalencia en su país de origen, teniendo en cuen-
ta los datos oficiales del Instituto Nacional de Estadística (INE).

Tabla 5. El proceso educativo para los dispositivos de in-
fusión continua de insulina deberá incluir, como mínimo,
l9s apartados reflejados en la tabla
Contenido educativo para el uso de bombas de infusión
• Bases del funcionamienro de las bombas de insulina y tra-
tamiento
0 Adquisición de hal1 ilidad
bJt>ilLl'.-i
A los medios clási('<\S d,· cdllcación: clases. talleres.
cZ1mpamentos. cursos v dem;1s, cuvo acceso cr;1 depen-
diente de las consultas rnédicis y asociaciones, se han
abierto ventanas que no hs necesitan, como son los
distintos portales dt: internct. con inforrnacir'm librc-
nwnte disponible, por lo que el procesu cducati\·o st·
clirigir:i a un uso corredo de mismo. FI cduc1dor de-
berá conocer las páginas \Vch mas adt:cuadas para sus
pacientes, instruirlos en su manejo y ser cautos con las
conclusiones, que deberán ser valoradas. Éstas páginas
permiten acceder a los aspectos teóricos y prácticos,
tanto dietéticos como de dispositivos, siendo los más
aconsejables los editados por las sociedades científicas
médicas', de educadores, asociaciones de diabéticos y
de casas comerciales de prestigio, en sus apartados pa-
ra los pacientes (Tabla 6).
Correo electrónico
La utilización del sistema de correo por e-mail per-
mite una rápida comunicación entre paciente y educa-
dor, tanto para la resolución de dudas, en relación a la
Tabla 6. Direcciones \veb de interés
\\'\\'W. d ia betesj u ven i 1.com
www.abbottdiahetesc11T.1's
\\'\vw.accu-chek.cs
\\'\\·w.di~1 l"'ctes. ha yl'r.:..·s
\\'\\'\\·. fcacd.org
\V\\'\V.scdia hetl:'S.()rg
"ww. li llrdia betes.es
W'>\'\\'.novonordisk .es
W\V\v.sccnwch.org
\V\\"\v.dia l)etes.org/hon1c. j SJ"'
\\·\vw.arq u ÍttXtl' .org/uscrs/ft:dci
Educación diabetológica •• 187
dicta, ejercicio, autocontrol etc. como para la posibili-
dad de envío de datos, descargas de autocontroles co-
rrecciones dietéticas, con la posibilidad de una
respuesta rápida y personalizada.
Línea telefónica 900
Algunas sociedade::s )' asociacion<c'S de
' la de Lis casas crnner
ciaks disponen de una línea 900, sin gastos para el p,1-
,__-ic1nc, qtH.' funcinn~til 2~ h \" qu1:·· ¡•n)pn1< ¡oi1c:r
Infonnal'ión úril y r~u1to dc:-.dl:' l'i punto de
de L.1 L'nfcrn1t(L1d ..:01110
Algunas empresas han desarrollado si.stem:1s de co-
rwxión a través de teléfo110 rn(J\·il, en los que el
te puedt: descargar directamente lo~ datos de
autocontro! de su medidor. que son ~'1wiados al médi-
co responsable y éste emitir un mensaje con b~ im-
trucciones adecuadas, lo que facilita la currecci(m del
tL1tam1ento y solución de prohlunas de control.
Telcrnedicina
La telemedicina es la combinación de las telecomu-
nicaciones con la tecnología de la información aplica-
da a la medicina, manejando una gran cantidad de
información, independientemente de la localización de
los participantes, pudiendo intercambiar datos, como
historias clínicas, cartillas electrónicas, programas,
imágenes de fondo de ojo, EKG etc., que son evalua-
dos por personal que puede emitir su diagnóstico o
plan de actuación''. El manejo de estos sistemas exige
el conocimiento de su tecnología e interpretación de
los datos junto a una educación diabetológica que per-
mita su adecuada utilización; sistemas como DIABTel,
proyecto T-IDDM, Ivl2 DM, Emmincns Conecta, I'v1e-
dical Guard etc., en los que los datos de los pacientes
remitidos por conexión telefónica, PDA o portales -de
la \Xicb son evaluados y las respuestas del médico o
educador pueden ser consultadas por el paciente en
cualquier momemo''. El sistema Ernrni11cns Conecw
permite el control de los pacientes diabéticos a tra·-
vés del móvil e interner. E! paciente cn\'Ía los dato;;
de glucemia vía S1\lS; el profesional los re\ isa a tra
vés de una aplicación Web y éste mediante otro men-
saje SMS envía las recomendaciones al paciente
(www.emminens.com). En Espaiia hay 1m1s de 24
grandes hospitales conectados. Similar es el sistenu
Medica! Guard (Yvww.medicalguard.net). Todos estos
sistemas precisan de b información técnic1 m·cesaria
188 ... ,, La Diabetes Mellitus en la Práctica Clínica
para su manejo y los conocimientos suficientes de dia-
betes para interpretar y ejecutar las observaciones rea-
lizadas por el profesional1 6 • El aprendizaje con las
nuevas tecnologías precisa modelos, sistemas y entor-
nos diferentes a la enseñanza tradicional el profesor
deja de ser el trasmisor de la información y el alumno;
el receptor pasivo; ambos han de interactuar entre
ellos y con la tecnología al uso.
RESUMEN
La diabetes es una enfermedad crónica, que obliga
a cambios en el estilo de vida y al manejo de dispositi-
vos para valorar la glucosa en sangre y inyección de in-
sulina. La persona con diabetes debe conocer y asumir
su participación con el objetivo de mejorar su calidad
de vida por las complicaciones crónicas y agudas que
pueden ocasionar. El proceso educativo incluye el des-
arrollo de actividades integradas en un programa cu-
yos resultados se deben desarrollar y evaluar. La
inmigración plantea nuevos objetivos en relación con
el choque Je rnlluras, hábitos y limitaciones que pre-
cisan ser integradas a través de la cJucación. Las nue-
vas tecnologías, para en el tratamiento de la diabetes;
bombas, sensores etc. como de comunicación: ordena-
dores, internet y teléfonos móviles han ampliado las
posibilidades de información, aprendizaje y tratamien-
to que deben incluirse en el actual proceso educativo.
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Sociedad Española de Diabetes (SED) 2007: 95-124.
 • "
1i
INTRODUCCIÓN
La diabetes mellitus (Dl'v1) no suele cursar con c01n-
plicaciones cuando el control glucémico es ackl·u~1dn
desde el inicio de la enfermedad, pero sí lo hace ante
un control inadecuado; en especial, ante hipergluce-
mias que asocian cifras de HbA1c > 7% de forma cró-
nica. También se complica la enfermedad cuando se
produce un déficit agudo de insulina o cuando hay un
exceso de la misma en las que se denominan complica-
ciones agudas.
Como se muestra en la Tabla 1, las complicaciones
de la DM se clasifican en agudas y crónicas, con dife-
rentes subtipos en cada una.
No todos los diabéticos responden con igual intensi-
dad en la aparición de complicaciones; en algunos de
ellos con deterioro crónico del control glucémico tardan
en aparecer, mientras que en otros con leves desajustes
metabólicos pronto aparecen signos de complicaciones,
en especial, de microangiopatía. Este hecho, que a veces
se muestra con carácter familiar, pone de manifiesto que
la aparición de complicaciones crónicas obedece a una
causalidad múltiple en donde incluso habría que consi-
derar aspectos genéticos. También en las complicacio-
nes agudas vemos que determinados sujetos diabéticos
por su labilidad u otras causas tienen una mayor ten-
dencia a la cetosis o a la hipoglucemia. En definitiva, no
hay un patrón exacto en la aparición de complicaciones,
sean crónicas o agudas, pero sí podemos decir que glo-
balmente se corresponde a un patrón de mal control de
la enfermedad.
COMPLICACIONES AGUDAS
Las dos complicaciones hiperglucémicas agudas m<1s
habituales en las personas diabéticas son la dcscompen-
1
sación hipcrglucémic<i cetoacidórica (Dl!C) y la des-
com¡x11sación hiperglucC·mica hiperosmolar (DHH ).
r\mhas sinL1ciom'<.,, cacla vez menos frecuentes en
nuestro medio, constitu\Tn, junto con las hipogluce-
mias graves, las principales causas de urgencias diabe-
tológicas tributarias de ingreso hospitalario.
La descompensación hipcrglucémica hiperosmolar
y la cetoacidótica representan dos desequilibrios meta-
bólicos diferentes, caracterizados por una deficiencia
de insulina e hiperglucemia. La DHH se manifiesta
cuando la carencia insulínica con respecto a las nece-
sidades de ésta, provoca un cuadro de híperglucemia
intensa asociada a deshidratación e hiperosmolaridad.
La DHC surge como consecuencia de una deficiencia
de insulina más intensa que provoca un aumento de la
producción de ácidos grasos libres y cuerpos cetónicos
y, en último término, acidosis metabólica, además de
hiperglucemia y deshidratación. Ambas se estudiarán
en sus capítulos correspondientes, pero es obligado re-
cordar que tanto una como otra son complicaciones
graves que tienen una morbimortalidad elevada. Los
pacientes adultos, generalmente, ancianos, que presen-
tan Dl-IH sufren graves estados de deshidratación que
con frecuencia se acompai1aran de accidentes vascula-
res, sobre tocio, en la esfera cerebral, lo que hace que
si logran superar la DHH con frecuencia queden en si-
tuación ele incapacidad (hemiplejía, disfosia, demen-
cia, etc.). Por su parte, los jóvenes o adultos, que
sufren una DHC, también están expuestos desde a la
muerte en el episodio agudo por b acidosis o sus com-
plicaciones, hasta deterioro agudo o su bagudo de su
estado general. Una DHC: de repetición, sin duda algu-
na, precipita la aparición o empeoramiento de las
complicaciones crónicas.
La DHC se define por hiperglucernia (glucemia >
250 mg/dl), cetosis y acidosis metabólica (pl-I < 7,3)'.
190 ••• La Diabetes Mellitus en la Práctica Clínica
Tabla.1. Cml"l~Iicacit>rtes .de la diabe.tes·meilitus
Hiperglucémica cetoacidótica
Descompensaciones agudas Hiperglucémica hiperosmolar
Hipogluemia
Retinopatía
Complicaciones
Nefropatía
microvasculares Neuropatía
Cardiopatía isquémica
Complicaciones Accidente vascu]acerebral
macro vasculares
Arrerioparía periférica
La incidencia de la DHC es de 46 casos por 10.000
diabéticos y de 1,4 casos por cada 10.000 personas de
la población general y justifica entre el 2 % y 9 % de los
ingresos hospitalarios en personas diabéticas 1· 3 • Apro-
ximadamente, el 20% de los ingresados por DHC pre-
sentan una diabetes mellitus no diagnosticada
previamente y el 15% de los ingresados corresponde a
pacientes con múltiples ingresos por DHC3. Esta situa-
ción, independientemente de la repercusión que tiene
sobre el propio paciente, origina un adicional coste de
la enfermedad, en el que, además del gasto de la estan-
cia hospitalaria, hay que contemplar la posible apari-
ción de secuelas crónicas o el empeoramiento de las
complicaciones crónicas previamente establecidas.
La DHH se caracteriza por un estado de hiperglu-
cemia grave, hiperosmolaridad, ausencia o ligera ceto-
nuria y deshidratación grave. Su mortalidad oscila
entre el 9 % y el 14 % 1• La infección sigue siendo la
causa precipitante más frecuente, siendo las infeccio-
nes urinarias y pulmonares las más habituales, expli-
cando entre el 20 y el 40% de todos los casos de DHC
y DHH4 • Quizá una de las características más signifi-
cativas de la DHH es su mayor incidencia en personas
adultas, generalmente, ancianas; esto conlleva al igual
que en la DHC un costo adicional en la enfermedad
debido al ingreso hospitalario, que en el caso de la
DHH se ve agravado al complicarse con procesos co-
mo la infección hospitalaria, la aparición de graves úl-
ceras de decúbito u otros, que, en definitiva, son la
causa de una larga estancia hospitalaria y con cierta
frecuencia de la muerte del paciente.
Dentro de las complicaciones agudas debemos con-
templar también las hipoglucemias que aparecen tanto
en la DM tipo 1 como en la tipo 2. Su causa radica en
una falta de equilibrio entre el tratamiento hipogluce-
miante, la ingesta y el ejercicio físico. Por su parte, la
hipoglucemia en la fase de neuroglucopenia grave, a
cualquier edad, también producirá alteraciones en el
sistema nervioso central que de forma crónica suponen
un deterioro del mismo con diferentes expresiones clí-
nicas que pueden ir desde el déficit motor al cognitivo
u otras alteraciones.
COMPLICACIONES CRÓNICAS
En la DM tipo 1, antes del descubrimiento de la in-
sulina y su utilización clínica como parte primordial
del tratamiento, la descompensación hiperglucémica
aguda fue la complicación más frecuente y, a menudo,
fatal, lo que condicionaba una esperanza de vida muy
limitada para el enfermo. Con la utilización de la insu-
lina, la muerte por descompensaciones hiperglucémi-
cas disminuyó de una forma drástica, prolongándose
notablemente la supervivencia. No obstante, el pro-
longar la vida de los pacientes ha traído como conse-
cuencia la aparición de complicaciones, que hoy
conocemos como crónicas, desconocidas en el pasado,
que continúan siendo un desafío en la actualidad y el
principal problema para la supervivencia del diabéti-
co. Para el diabético tipo 2, los avances en el control
de la diabetes a través de la implementación de la die-
ta y el ejercicio o del tratamiento hipoglucemiante, con
antidiabéticos orales o con insulina, así como el cono-
cimiento de la importancia y tratamiento de sus co-
morbilidades, como la dislipemia, hipertensión arterial
u otras, también ha supuesto un cambio en su evolu-
ción y pronóstico.
Estas complicaciones crónicas derivadas de la
diabetes aparecen en los dos grandes tipos de diabe-
tes mellitus y se pueden dividir en dos categorías:
complicaciones microangiopáticas o manifestaciones
específicas de la diabetes y complicaciones macroan-
giopáticas.
COMPLICACIONES MICROANGIOPÁTICAS
Las manifestaciones microangiopáticas o específi-
cas se caracterizan por la afectación de los pequeños
vasos de la microcirculación que afectan a la retina, el
glomérulo y a los nervios periféricos y que le conocen
como retinopatía, nefropatía y neuropatía diabéticas.
Debido a la enfermedad microvascular, la diabetes me-
llitus es hoy en día la primera causa de ceguera en el
mundo occidental y de insuficiencia renal terminal.
La retinopatía diabética es poco frecuente en pacien-
tes prepúberes con diabetes tipo 1, pero casi todos los
pacientes con diabetes tipo 1 y más del 60% de los pa-
cientes con diabetes tipo 2 desarrollan algún grado de
retinopatía a los 20 años de evolución de la enfermedad.
En pacientes con diabetes tipo 2, aproximadamente, el
20% presentan retinopatía en el momento del diagnós-
tico de la diabetes. En pacientes menores de 18 años, la
retinopatía diabética es más frecuente en pacientes con
diabetes tipo 1 que en pacientes con diabetes tipo 2 (20
frente al 4%). Por el contrario, la microalbuminuria fue
más frecuente en pacientes con diabetes tipo 2 5•
La diabetes aumenta 25 veces el riesgo de padecer
insuficiencia renal y, en España, constituye la primera
causa de inclusión en programas de hemodiálisis. La
 Cornpiicaciones de ia diabetes mellitus. Clasific0ción y
insuficiencia renal crónica se presenta en el 50'Ya de los
pacientes con diabetes tipo 1 con 10 ai1os de evolución y
en el 90% de los pacientes con una evolución de 20 o
más ai1os. También supone la primera causa de trasplan-
te renal acompafiado o no de trasplante pancreático.
Más del 60% de las personas con diabetes sufren
alguna forma de neuropatía, con una incidencia del
7,5%i rn el momento del diagnóstico y del 50% des-
de 25 <l11os . En la de la rwu
afecta al 22 ni;) de los pa1...:Jt.'.I1Lc'<..,
diabétil()'.) \. se inc-rcnH.'IILl
cbbctcs. El ')I)
:;on pcrson~ts C()Jl di3bcte:-,
LJ ;Jtcro~c-J1._'ro<..,1'.1 :h.~l'lcr~1cL1 de
JUnru c:on L·1 ih~urop~HÍJ
n1cllitus sc:a ~tn1puL1cion('\
se lu cstim,1do qm' la inci-
de1Ki<l de amputaciones no trc1umc1tic:1s es c:1si )(] \e'
ces superior en los pacitntc:--: di:1h{',rlcos que en ios que
no lo son'.
Varios estudios prospecti\'lJS hcrn puesto ck 111cini-
fiesto una estrech,1 relación entre la glucerni;1 1 Lis
complicaciones por n1ici-0;111giopatÍ;1 diabética tanto
en b dialwtc~ ri¡m 1 como L'il Li di;1hctcs tipo .2.. U e~
tuclio DCCT ( D1a betes Con trol a nd Complica tions
Tria!), demostró que b h1perglucL m1a podrícl ser el nw-
0
canismo común para el origen de las manifestaciones
específicas de la diabetes y puso de manifiesto los be-
neficios del buen control de la glucemia. El estudio de-
mostró que manteniendo los niveles de glucosa dentro
de un rango lo más cercano posible a la normalidad,
se lograba reducir el riesgo de aparición de retinopatía
en un 76%, la nefropatía en un 56% y la neuropatía
en un 60%. Otros estudios llevados a cabo en pacien-
tes con diabetes tipo 2 han demostrado también que el
control estricto de la glucemia es capaz de reducir
drásticamente la aparición de complicaciones cróni-
cas. El estudio Kumamoto"', con un dise11o similar al
DCCl~ ha demostrado que el tratamiento intensivo
(HbAlc 7%) ha reducido el riesgo de retinopatía en
un 69% y el riesgo de nefropatía, en un 70'X,. El estu-
dio UKPDS" muestra que la disminución del 0,9';{1 en la
HbA le reduce el riesgo de retinopatía en un 2 J % y el
de nefropatía en el 32 %. El control metabólico estricto
no tuvo mayor influencia sobre b rnacroangiopatía.
Como se verá en los correspondientes capítulos con
mayor detalle, hay varios mecanismos fisiopatológicos
a través de las cuales la hipcrglucemia conduce a las
complicaciones rnicro\·asculares crónicas de b diabe-
tes". El primer rnecrnismo descrito es b vía del po-
lio]¡;; el segundo mecanismo, descrito en la década de
los setenta, se refiere a la formación de los denominci-
dos productos finales de glucosilación avanzada. A
principios de los a11os noventa se descrihió un tercer
mecanismo, la activación inducida por la glucemia de
las isoformas de la prnteincinasa e\' el cuarto meca-
191
nismo descrito se refiere al incremento cn la vía de la
hexosamina.
Vía del polio!: esta vía, a través de un a u mento del
sorbitol, conduce a un aumento del estrés oxidativo,
un incremento de la glucosilación no enzimática y a
un dai1o celular a través del edema celular que indu-
ce por el aumento de la presión osmótica intracelular.
En b fibra nerviosa. el sorbitol disminm e la síntesis
de mioinositol e indun;
que '--Jus;1 cde1n:1 ason3i :· d~11ln
[),\(, u,·;:rrc c'SCi
de L1 iY2 a,.:,J \ :c·~ p(lr orto~/:·¡
¡'roreic1. Fsrudius é'!1 JilÍm;1k~ corno <ci tTah:qo de
y Tin Kcrn ponen de rnan1fiesro que z·I
tratamiento de perros diabéticos con un ;nhihidor de
la aldos;1 rniuctc1s:1 prc1,ie11e ('! dern1orn tk J;1 1clo'-·i
dad de conduccil'rn 11cn,Ío'J<l.
f/ SC,P,lllltÍu /llC(dlÚSii!U l:S h for111Jci"1;1 111rr:1cciuLu
de lo, dcnominadm l'rodunos fi11;1\c-, ck 'Lici,í11
a\'Clll1.ada íPF(;;\). l~stm pucdrn oc1sio11ar cLii'10 Cc'lu-
Lir por rre.-, 1'Í<b. Li primcr:1 es b modific1c1l·Jll de pro
reínas intracelulares incluyendo proteíncis implicadas
en la regulación de la transcripción genética. La segun-
da vía es que estos PFGA pueden difundirse fuera de la
célula y modificar las propiedades de la matriz extra-
cclular, alterando las interacciones entre matriz y célu-
la causando disfunción celular 1'· 16 y la tercera vía es
que estos PFGA difundidos fuera de la célula modifi-
can proteínas circulantes en la sangre como la albúmi-
na. Estas proteínas modificadas circulantes pueden
fijarse a receptores PFGA y activarlos, causando así la
producción de citocinas inflamatorias y factores de
crecimiento, que, a su vez, son responsa bles de b pa ·
tología vascular'-'".
El tercer mecanismo es la activación de b proteína
cinasa C (PKC). La PKC es una fomilia de enzimas que
funcionan como seüales de distintos factores de creci-
miento, hormonas, neurotransmisores y citocinas. Al
menos hay 12 isoformas de la PKC. Nue\'e de estas
isoforrnas son activadas por el fosfolípido diacilglice-
rol (DAG), que es un activador fisiológico de la PKC.
El zíltimo mecanislilo es el aumento dd flujo a tra
vés de la vía de la hexosamina. El exceso de gluL·os;1
dentro de la vía de la hexosamina causa diversas com-
plicaciones vasculares en los animales de experimenta·
ción. En síntesis. la activación de la vía de b
hexosamina por la hiperglucemia puede pro1·ocar cn
diversos cambios tanto en la expresión del gen como
en la función de las moléculas proteicas que forman
parte de toda la cadena de eventos que llevan :1 bs
cornplic1ciones vasculares de la diabetes'·
192 ... ,, La Diabetes Mellitus en la Práctica Clínica
En la Tabla 2 se expresan algunas de las recomen-
daciones encaminadas a prevenir el riesgo o retrasar la
aparición de complicaciones microangiopáticas.
Tabla 2. Prevención y recomendaciones generales
• El control óptimo de la glucemia reduce el riesgo o retarda la
progresión de las complicaciones microangiopáticas
• El riesgo y la progresión de la retinopatía y nefropatía se re-
duce con el control óptimo de la presión arterial
• La restricción proteica puede retardar el progreso de la nefro-
patía en diabéticos en quienes la enfermedad progresa a pesar
de un adecuado control glicémico y de la presión arterial
• La aspirina, como antiagregante plaquetario no modifica el
curso ni el pronóstico de la retinopatía diabética y su miliza-
ción no aumenta el riesgo de hemorragia retiniana
• Los inhibidores de la aldosa reductasa no previenen la progre-
sión de la retinopatía temprana
• Deben evitarse todos los nefrotóxicos
• Las estudios en animal<:s con diversos fármacos como los m
h1b1<lores de la alta reductasu, aminoguarndma eLL, 110 pare--
c:~n mnstra r efectos beneficiosos en el <lesa rrollo de Ja,
complicaciones en humanos
COMPLICACINES MACROANGIOPÁTICAS
La diabetes se asocia también con una aceleración
de la enfermedad macrovascular de tipo ateroscleróti-
co que afectan a las arterias que nutren el miocardio,
el cerebro y las extremidades inferiores. Esta enferme-
dad macrovascular no parece ser diferente desde el
punto de vista histológico de aquella que ocurre en pa-
cientes no diabéticos, con la excepción de ser más in-
tensa y con una progresión más rápida' 1• El riesgo de
mortalidad de los pacientes diabéticos es el mismo que
el de los no diabéticos que han sufrido un infarto de
miocardio (alrededor del 20%) y este riesgo se triplica
entre aquellos diabéticos que sufren un infarto. Por es-
to, no resulta sorprendente que la expectativa de vida
de un paciente al que se le diagnostica de diabetes tipo
2 se reduzca en un 30%. Además, cuando contraen
una patología cardiovascular, la mortalidad es mucho
mayor entre los diabéticos que entre los no diabéticos.
Una de las principales razones del mal pronóstico de
los pacientes con diabetes y cardiopatía isquémica es la
mayor prevalencia de disfunción ventricular y de insu-
ficiencia cardíaca, lo que ha venido en llamarse mio-
cardiopatía diabética. La diabetes aumenta también el
riesgo de aterosclerosis carotídea; alrededor del 13%
de los pacientes diabéticos de más de 65 años ha sufri-
do un accidente cardiovascular. La mortalidad por ac-
cidente cerebrovascular es casi el triple entre los
pacientes diabéticos. Existen diversos factores que
promueven el desarrollo de una aterosclerosis acelera-
da y la afectación cardíaca en la diabetes mellitus tipo
2: la disfunción endotelial, la inflamación, el estado
protrombótico, la hiperagregabilidad plaquetaria, el
remodelado vascular o la miocardiopatía. Estos proce-
sos, junto con la dislipemia y la hipertensión, que fre-
cuentemente se asocian a la diabetes tipo 2, aumentan
de forma sinérgica el riesgo cardiovascular en estos pa-
cientes. Múltiples estudios han relacionado la hiper-
glucemia con el riesgo de enfermedad macrovascular y
complicaciones cardiovasculares. El estudio UKPDS 11 ,
demostró que el tratamiento intensivo de la diabetes
mellitus logra reducir la incidencia de infarto de mio-
cardio en un 16%, comparado con el grupo sometido
a tratamiento convencional. En el estudio Steno-2, con
una intervención multifactorial intensiva en pacientes
con diabetes mellitus tipo 2, y con un objetivo de con-
trol de HbAlc < 6,5%, se vio una reducción del ries-
go relativo de mortalidad total, cardiovascular y de
eventos cardiovasculares del 46, 57 y 59%, respectiva-
mente. El estudio ACCORD (Action to Control Car-
diovascular Risk in Diabetes) 22 , realizado con 10.251
pacientes <liabeticos con alto riesgo cardiovaswhr,
mostró en el grupo de tratarmento intensivo con un
objetivo de control <le HbAlc <6% frente al 7,5 -7,9%
del grupo de tratamiento estándar, un aumento de la
mortalidad por cualquier causa después de un periodo
de tratamiento de 3,5 años. La suspensión del estudio
debido a estos resultados reabre la controversia sobre
la terapia intensiva encaminada a disminuir los niveles
de hemoglobina glucosilada. Sin embargo, en el estu-
dio ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Di-
sease: Preterax and Diamicron MR Controlled
Evaluation) 23 , realizado en más de 11.000 pacientes
con diabetes mellitus tipo 2 de alto riesgo cardiovascu-
lar, no hay evidencia de un mayor riesgo de mortalidad
entre los pacientes que habían recibido tratamiento in-
tensivo. El estudio DIGAMI24 evaluó el tratamiento in-
tensivo con insulina, en infusión continua, a pacientes
diabéticos con infarto de miocardio demostrando una
reducción de la mortalidad de origen cardiovascular
en un 28%. Numerosos estudios epidemiológicos sus-
tentan el papel de la hiperglucemia posprandial y en
ayunas como variable independiente y continua en el
desarrollo de enfermedad cardiovascular, incluso en
niveles de intolerancia a la glucosa.
Dado que la hiperglucemia posprandial aparece en
forma más precoz que la alteración en ayunas, muchos
autores recomiendan hoy la búsqueda y tratamiento
precoz de esta alteración. El mecanismo fisiopatológi-
co a través del cual la hiperglucemia produce daño
macrovascular, es similar al descrito al hablar de las
complicaciones microvasculares y resumida en la Figu-
ra l. La hiperglucemia, a través de diversos mecanis-
mos, genera especies moleculares de oxígeno reactivo
responsables de la degradación del óxido nítrico (NO)
dando lugar a disfunción endotelial, crecimiento celu-
lar, inflamación producida por la activación del factor
nuclear kappa beta (NF-Kf3), la proteína quimíotáctica
 Complicaciones de la diabetes mellitus. Clasificación y enfoque general 193

Glicosilación proteica Estr·és oxidativo PKC

PGA-RAGE ROS OAG

Oisíunc1ón endotelial

¡-~~~<- .. ·-·--·~·-·-·-··-·--

\~:~1:
l-·-·------~-~--
1
" -- ~~-------·¡--·-"----------
mo
. -----···---·········.J
1

1··--------·-L·-----¡--·- ----l1~~~~ció~~------····-¡········--;~1!bosis ------1

1 Vasoconsti·i·cci·o· n ' (prote1na qu1m1otact1ca: MCP-1: ' H. . • 1
1 moléculas de adhesión: VCAM. ipercoagu 1ac1on
1 ICAM-1: citocinas: IL6. TNF-u Activación plaquetaria

~
Aterogénesis

PGA: Productos de glicación avanzada. TGF-fH: Factor de crecimiento de transformación beta.

RAGE: Receptores de PGA. PAI-1: Inhibidor del activador del plasminógeno.
ROS: especies moleculares de oxígeno reactivo. MCP: Proteína quimiotáctica de los monocitos.
DAG: Diacilglicerol. VCAM: Molécula de adhesión celular vascular.
NO: Óxido Nítrico. ICAM-1: Molécula de adhesión intercelular.
ETl: Endot"lina-1. IL6: Interleucina 6.
ATII: Angiotensina U. TNF-cx: Factor de necrosis tumoral alfa.
NF-k!):Factor Nuclear kappa.

l. Hipergluccmia y ¿üio vascular.

monocitaria l, la molécula de adhesión celular \·ascu- la enzim:1 de conversión de la angiotensina

lar y la liberación de citocinas como la interleucina 6
\. factor de necrosis tumoral alfa (TNF-cx). L1 acción
de las moléculas de adhesión y las citocinas aumentan
la adhesividad del endotelio y la fijación de células in-
flamatorias a la superficie endotelial, causando infla·
rnación y trombosis vascular> .
La disfunción endote!ial puede ev,1luarse mediante
marcadores bioquímicos y genéticos. Los marcadores
bioquímicos actuales son las moléculas de adhesión
ICAM-1, YCA!Vl-1, selectina E, selectina P y sCD40L
las citocinas IL6, IL l 8, PCR v la endotelina (ET-1 ). Los
marcadores genéticos son el factor de von \Xlillebrancl,
eNOS. N F-Kf3, lC:AM-1,YCAJ'vl- I y selcctina E.
fa! esr.1do de posibles complicaciones nos obliga a
\cr :11 diabético corno un todo en el que haya que con-
templar cada una de sus partes con un enfoque etiopa-
rogénico y clínico, valorando su repercusión cn el
paciente r estableciendo un criterio terapéutico en el
que no sólo se trate la hiperglucemia sino también un
correcto tratamiento de los principales factores de ries-
go asociados. Así, y especialmente en el diabético tipo
2, la dislipcrni:1 deber<1 ser objeto de gran atención, no
sólo en el contexto de una cifra aislada de colesrcroL
triglicéridos, I íDLc o LDLc, si no teniendo en cuenta
194 ... , La Diabetes Mellitus en la Práctica Clínica
el riesgo cardiovascular global del paciente que nos
obliga con frecuencia al uso combinado de estatinas y
ezetimibe. Del mismo modo debemos saber que para
valorar el riesgo puede ser más útil medir el colesterol-
no HDL que aúna a todas las moléculas aterogénicas.
En la valoración de la HTA debemos igualmente valo-
rar el control adecuado de la TA y que el fármaco que
utilicemos tenga también proyección en la prevención
o tratamiento de la nefropatía diabética o que haya de-
mostrado otras bondades metabólicas. Por supuesto
no debemos olvidar que la DM es un estado procoa-
gulante y en este sentido la administración de un an-
tiagregante ha de hacerse en estadios precoces de la
enfermedad. En el abordaje de las lesiones microangio-
páticas o neuropáticas nuestro pensamiento clínico ha
de tener el mismo sentido, es decir, intentar abordar
todos los supuestos que conllevan a estas lesiones pa-
ra su control adecuado. Así, no basta con dar láser en
el tratamiento de la retinopatía diabética, es necesario
contemplar si existe HTA, tabaquismo o dislipemia
que la empeore. O en la neuropatía, no basta diagnos-
ticarla, hemos de estar pensando, ya de entrada, en
prevenir las lesiones neuropáticas del pie con ortesis,
tratamientos podológicos e instrucción adecuada al
paciente. También las complicaciones agudas deben
considerarse en un contexto globalizador donde la
educación diabetológica sea capaz de hacer que el dia-
bético pueda prevenir o tratar adecuadamente el inicio
de una complicación.
La existencia de complicaciones en la diabetes nos
debe llevar, en un paso más allá, a la consecución de
Unidades de Diabetes Hospitalarias en donde el pa-
ciente pueda recibir una atención integral de su proce-
so, instaurando además conexiones con el médico de
Atención Primaria que permita que la atención al pa-
ciente sea un conjunto de acciones que eviten la apari-
ción de complicaciones de la DM, o de existir ya, al
enlentecimiento de su evolución.
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 •
La aparición cspontán.:a ck vndadcra hipoglucc-
mia en sujetos no diabéticos es una incidencia infre-
cuente. Es frecuente en sujetos diabéticos con distinras
modalidades de tratamiento y, en general, relacionada
con éste, por lo que influye notablemente tanto en la
calidad de vida del paciente, corno en el logro del ade-
cuado control metabólico, lo que puede influir en el
desarrollo de complicaciones agudas y crónicas de la
diabetes mellitus (DM). En los párrafos que siguen se
discuten las causas, los mecanismos implicados y la
presentación clínica de hipoglucemia (HG), así como
su diagnóstico y tratamiento.
REGULACIÓN DE LA GLUCEMIA
La concentración de glucosa en sangre es determi-
nante de su uso como sustrato metabólico por distin-
tos tejidos, cuya actividad está relacionada con estos
niveles, que en el sujeto normal oscilan dentro ele unos
estrechos límites, tanto durante la absorción de carbo-
hidratos como durante los períodos postabsortivos o
durante el ejercicio, momento en que se produce una
gran utilización de glucosa por los músculos, mante-
niendo un equilibrio entre la producción hepática de
glucosa y su utilización. La concentración de insuli-
na actúa corno principal regulador de los flujos de
carburantes metabólicos y, entre ellos, la glucosa, a
múltiples tejidos. Aun cuando en determinadas circuns-
tancias, las células nerviosas pueden utilizar cuerpos
cetónicos, la glucosa constituye en condiciones habi-
tuales su único carburante metabólico. Estas células
no tienen capacidad de almacenar glucosa, salvo en
forma de pequeñas cantidades de glucógeno, y su acti-
vidad depende de la constante entrada de glucosa des-
de el líquido extracelular. Esta entrada, a diferencia de
lo que ocurre con \·arios otros tejidos. 110 es dqw11-
dicntc de h ;iccit·m de la insulin;1, sino que es regulada
por L1 prnpi;1 c-onccntracit'rn de glucosa. L1 c1p;1cicbd
de utilizacit.)ll de glucosa en intcrv;1los bajos de con-
Cl'lltLicic.)11 110 es igual para las distintas :írcas cerebra-
les. En gc·11cra l. son m;1s dependientes de la glucerni;1
cuanto más reciente sea su formación filogenética, lo
que puede reflejarse en las distintas alteraciones que
niveles bajos de glucemia inducen en las variadas fun-
ciones cerebrales.
Por ello existen mecanismos tendentes a prevenir y
corregir la aparición de hipoglucernia 1• 3• 4 • Estos meca-
nismos parecen seguir un patrón establecido de actua-
ción que incluye, en primer lugar, la supresión de la
secreción de insulina que determina la activación de
transportadores de glucosa en otros tejidos o la poten-
ciación por la insulina de la activación de esos trans-
portadores por el ejercicio. La activación del
transporte de glucosa por otros compuestos, tales co-
mo los IGf-I e IGF-II, etc., es de muy escasa relevan-
cia. En segundo lugar, la aparición de hipoglucemia
determina la activación de otros mecanismos tenden-
tes a corregir esta baja concentración de glucosa,
bien dificultando la acción de la insulina circulante
o promoviendo mayor producción hepática de glu-
cosa. Estos mecanismos contrarreguladores incluyen
neurotransmisores, variadas hormonas y metabolitos
que entran C'n acción estimulados por la decreciente
concentración de glucosa en sangre'. Algunos de estos
compuestos actúan potenciando la actividad de otros.
La hipoglucemia detcrmina la secreción ele adrenalina
que, a través de ex-receptores en la célula ,f3, bloquea la
liberación de insulina y estimula, por su efecto sobre
[)-receptores, la liberación de glucagón en las células A
de los islotes. La hipoglucemia, por sí misma, estimu-
la la liberación de glucagón. l::.ste, y la estimulación de
[-\-receptores hepáticos, promueven glucogenólisis \"
198 •• • La Diabetes Mellitus en la Práctica Clínica
síntesis de glucosa. Tanto la adrenalina como el gluca-
gón producen lipólisis, favorecida por cortisol, que se
segrega en respuesta a hipoglucemia y permite y esti-
mula la síntesis de adrenalina y la acción de ésta. El
cortisol, como el glucagón, favorece la gluconeogéne-
sis hepática a partir de sustratos no hidrocarbonados.
La acción del glucagón sobre la glucogenólisis es de
más corta duración que sobre la gluconeogénesis. La
actividad de la adrenalina sobre la glucogenólisis es
también de corta duración. Se segrega también hormo-
na de crecimiento que favorece la lipólisis. Ésta induce
crecientes concentraciones periféricas de ácidos grasos
libres que se traducen en una menor actividad de la in-
sulina a nivel periférico. Existe una mayor producción
de cortisol y la excreción de corticoides urinarios en
las fases de frecuentes hipoglucemias está aumentada.
En esta situación existe una supresibilidad hipófiso-
adrenal disminuida.
Esta respuesta, neural, hormonal y metabólica, ex-
puesta de manera tan simplificada, supone una inte-
gración teleológica más compleja. A esta respuesta
puede sumarse la percepción de hipoglucemia por el
sujeto que puede determinar una conducta de inges-
tión que permite anticipar o atenuar esa respuesta.
La activación de estos distintos mecanismos se pro-
duce como respuesta a distintos niveles descendentes de
glucosa en el líquido extracelular, que pueden conside-
rarse como umbrales de respuesta• y que varían de unos
individuos a otros y, en el mismo sujeto, en diferentes si-
tuaciones. La variación de este umbral puede modificar
la magnitud de la respuesta y la aparición de síntomas
derivados de la hipoglucemia o de la respuesta a ella5 •
Para que estos mecanismos sean útiles y eficaces, deben
ser activados a concentraciones de glucosa que permitan
la utilización de ésta por el tejido nervioso.
DEFINICIÓN
La concentración de glucosa en sangre es una va-
riable continua y no podría señalarse un determinado
nivel como límite entre normo e hipoglucemia. Por
tanto, debe recurrirse a una definición operativa que
sería la concentración a que se evocan las respuestas
neurales y hormonales tendentes a corregir esta altera-
ción. O una definición clínica que sería el nivel glucé-
mico a que aparece una respuesta clínica o la
percepción del sujeto que la experimenta y que puede
determinar una respuesta terapéutica por el propio su-
jeto u otra persona. Desde un punto de vista práctico
se ha definido hipoglucemia cuando un paciente pre-
senta la tríada de Whipple; es decir, síntomas compa-
tibles con hipoglucemia, baja concentración de
glucosa sanguínea y mejoría de los síntomas al corre-
gir la hipoglucemia. Pero esta definición no incluiría a
los pacientes que presentan síntomas y su glucemia es
normal o a aquellos otros que, teniendo bajas o muy
bajas concentraciones de glucosa sanguínea, no perci-
ben síntomas. Aunque imprecisa, esta definición es la
que trasmite espontáneamente el paciente en sus visi-
tas a la clínica y la que seguramente determina cam-
bios terapéuticos por parte del médico. Pero es
necesario disponer de definiciones más explícitas y
precisas, que puedan servir para la decisión clínica y
para la comunicación científica o la evaluación de me-
dicamentos. La Agencia Europea de Evaluación ~e
Medicamentos, EMEA, propuso en 2002 la descrip-
ción de hipoglucemia clasificada según el grado de in-
tensidad como: a) episodios mayores (es decir graves),
definidos como episodios sintomáticos que requieren
asistencia externa debida a deterioro de la conciencia
o de la conducta, con niveles de glucosa sanguínea in-
feriores a 3 mmol/I (54 mg/dl) y pronta recuperación
después de la administración de glucosa o glucagón, b)
episodios menores, definidos, ya como episodios sinto-
máticos con glucemias por debajo de 3 mmol/I sin ne-
cesidad de asistencia, ya como hallazgo de glucemia
menores de 3 mmol/I sin presencia de síntomas y c)
episodios sugestivos de hipoglucemia, en los que no se
dispone de valores de glucemia6 • La Canadian Diabe-
tes Association define hipoglucemia en presencia de 1)
desarrollo de síntomas autonómicos o neuroglucopé-
nicos, 2) glucemia menor de 4 mmol/I (72 mg/dl) y 3)
respuesta de los síntomas a la administración de car-
bohidrato. Se describe la gravedad de la hipoglucemia
como leve: síntomas autonómicos presentes. El sujeto
es capaz de tratarse a sí mismo; moderada: están pre-
sente síntomas autonómicos y neuroglucopénicos. El
sujeto es capaz de tratarse a sí mismo; Grave: el sujeto
requiere asistencia de otra persona. Puede ocurrir in-
consciencia. La glucosa plasmática es típicamente <2,8
mmol/F. A su vez, el Grupo de Trabajo sobre Hipoglu-
cemia de la American Diabetes Association ha descri-
to los episodios hipoglucémicos como: 1) Hipoglucemia
grave cuando el cuadro requiere la asistencia de otra
persona aun cuando no se disponga del nivel de gluce-
mia. La recuperación neurológica atribuible a la nor-
malización de la glucemia es considerada como
suficiente evidencia de que el suceso fue inducido por
una baja concentración de glucosa plasmática. 2) Hi-
poglucemia sintomática documentada en cualquier si-
tuación en la que los síntomas típicos de hipoglucemia
se acompañan de glucemias medidas :::; 70 mg/dl ( 3,9
mmol/I). 3) Hipoglucemia asintomática: cualquier si-
tuación no acompañada de síntomas típicos pero con
una glucosa plasmática medida :::; 70 mg/dl (3,9
mmol/I). 4) Probable hipoglucemia sintomática en la
que los síntomas de hipoglucemia no se acompañan de
la determinación de glucosa pero que fue presumible-
mente causada por una glucemia :::; 70 mg/dl (3,9
mmol/I). 5) Hipoglucemia relativa durante la cual la
persona con diabetes refiere cualquiera de los síntomas
típicos de hipoglucemia y los interpreta como tales,

pero en las que la concentración de glucosa es mayor
de 70 mg/dl (3,9 mmol/1)8. En el estudio DCCT se de-
fine la hipoglucemia como una situación que induce
convulsiones, coma, confusión, conducta irracional o
incontrolable, u otros síntomas consistentes con hipo-
glucemia (por ejemplo, sudoración, palpitaciones,
hambre o visión borrosa) en conjunción con: l. Una
detcrmiincb en el laboratorio o por punción
menor de 50 rng/dl mrnol/li o 2.
con tr<H::imienro que tleva h.
:J1nton1;1'.:>
han1hri.._)~
rc,__-ordJ_(L1 r-ior el ~ujcro con1n prl'SClHt.'
:--;111_-cs(). Sl' dcfi11L' hí i~l c,_)inu
\...~onvulsione~ () un~l 1·c;1cci(')n que n.'C]Llh_T:1
Ci(Jil O O lil\f:1\'l'llO'illS .
En estas definiciones existe sólo un cierto de
consenso, en cuanto a la gravedad, al definir hipoglu-
cemia grave cuando el paciente eo incap,11. dt ;rntotra-
tarse. Pm'den existir otras múltiples definiciones
;1plic1h!cs a c1cb contexto. En todo caso, la definición
implica siempre la necesidad de i1Kluir un \·alor quími-
co determinado. sin el cual serÍ;1 imposibk la cornp;1-
raci<in de cualquier ripo de esrudios sohre este
problema. lltili1.ar en la definición como nin:! glucé-
mico límite 70 o 72 rng/dl (3,9 o 4,0 mmol/l) puede
producir una sobreestirnación del número de episodios
hipoglucérnicos en el tratamiento de los pacientes dia-
béticos y hacen difícil valorar el impacto del trata-
miento con diferentes hipoglucerniantes. El límite
glucémico aceptado por la E.MEA aparece como mejor
definición para el diagnóstico de hipoglucemia con re-
levancia clínica, ya que el nivel propuesto es el que
más claramente se asocia a los cambios cognitivos y de
respuesta neural y hormonal inducidos por el descen-
dente nivel de glucemia.
FRECUENCIA
Es imposible determinar la frecuenciJ de la apari-
ción de hipoglucemia. debido en parre a la coexisten-
cia de múltiples definiciones, como :icabarnos ele ver,
y, en parte, a otros factores, corno pueden ser la he-
terogeneidad de los grupos de pacientes, la dificultad
de percibir hipoglucemia durante el sucí'io, las varia-
bles percepciones de diferentes pacientes diabéticos,
los diferentes gr,1dos de evocación de los episodios en
las posteriores visitas clínicas, a \Tces, en función de
la variable gravedad del cuadro. Este recuerdo es más
duradero tras episodios más graves. Y en parre pue-
de estar en relación con \·ariables en las recogidas de
daros. Existe también una cierta modificación volun-
taria del relato de la intensidad y frecuencia de los
episodios por los propios pacientes, lo que tiene tan-
to importancia clínica como en la im-cstigación epi-
demiológica.
Hipoglucemias en las diabetes mellitus 199
La frecuencia de episodios en el tratamiento varía
sobre todo, en función del régimen terapéutico emple-
ado, que es, en gran medida, diferente en distintos ti-
pos de diabetes. En realidad, la aparición de
hipoglucemia es el factor limitante más influyente en el
tratamiento de los pacientes con DM. Puede ser tan
variable como, O, 1 % de los pacientes en tratamiento
co1wencional de dieta \. en pacientes con di;1-
betes mellitus 2 en el estudio UKPDS . h,:sra ,.¡
l't)iTLt (~
Desnutnci<·rn.
0
Dietas hipocalóricL.
/\norcx1a.
Castroparía cli<1hériu.
Malabsorción. F11fcr111ed;1d c·clí<ic1.
Insuficiencia pancre.íiica l''-:Ocri11:1.
,:;. LacL1ción.
Hipotiroidismo. :\ddison, hipopituitaris1rn1.
In su ficicncia rrna l.
FACTORES DESENCADENANTES
• Ejercicio.
• Omisión o reducción de porciones alimentarias.
• Cambio de insulina, cambio de dosis, dosis ex-
cesiva, cambio de lugar de inyección.
" Sulfonilureas.
0 Adición de exenatida al tratamiento con sulfo-
nilureas.
"' Gastroenteritis.
Alcohol.
'" l\.1edicamentos concomitantes:
- aclaramiento renal de sulfonilureas reduc-
ción del alopurinol, aspirina.
Desplazamiento de sulfonilureas de la albú-
mina (aspirina, fibratos, IrvlAO, sulfamidas.
trimetoprim, warfarina, etc.).
- Disminución de la degracbción hepátic1 de
sulfonilureas por múltiples
Uícido nicotínico, andrógenos, anticonceptivos
orales, c!ofibrato, cloramfenicol, colestirarni·
n:i, cournadina/warfarina, dia1.óxido, famoti-
dina, fenilbutazona, fluconazoL hidantoínas.
L\lAO, ketoconazol, rnetildopa. oxitetracicli-
na, probenecid, quinolonas. rifampicina. sali-
cilatos, sulfamidas, tiacidas, etc.).
- Disminución de glucóncogénesis: propranolo!.
Suspensión de corticoterapia previa.
"' Posrpartum.
"' Apoplejía pituitaria.
200 •o La Diabetes Mellitus en la Práctica Clínica

La mayoría de las veces, uno de los tres primeros
factores puede ser la causa desencadenante. Muchos
de los otros factores están presentes muy rara vez. La
relaciones con el alcohol o con el propranolol u otros
~-bloqueantes o con la retirada de corticoides sí deben
ser frecuentemente tenidas en cuenta. Los factores
desencadenantes se perciben, a veces, claramente por
el propio sujeto o por el médico, y esto puede tener va-
lor educativo y preventivo. Muchas otras veces quedan
sin aclarar.
CUADRO CLÍNICO
El cuadro clínico puede ser muy variable de unas
personas a otras y en la misma persona puede también
mostrar variaciones en el orden de presentación de los
síntomas, o en su intensidad, aunque, en general, en
cada persona suele repetirse su modo de presentación
con cierta consistencia. Aun así, puede desconcertar al
paciente que en muchas ocasiones no haya percibido
proceso no ha concluído. Se ha basado en parte en la
observación de episodios experimentales de hipogluce-
mia. Alguno de los síntomas no son específicos de nin-
guno de estos mecanismos. Un síntoma que no aparece
en ninguna clasificación, y que está presente con mu-
cha frecuencia en las horas posteriores a la presenta-
ción de un episodio grave, .es una prolongada y
profunda sensación de agotamiento y malestar general
difícil de definir.
El cuadro se modifica con el tratamiento y es, en
general, prontamente reversible con éste. Las convul-
siones pueden determinar hipoxia cerebral e inducir
cambios irreversibles o muerte. Algunas de las muertes
han sido explicadas por arritmias cardíacas.
1 Tabla 1. Manifestaciones clínicas
Manifestaciones neuroglucopénicas
Manifestaciones del
S.N. Autónomo
1

alteración alguna y la glucemia obtenida aparezca en Inquietud, nerviosis-

niveles bajos o muy bajos. La presentación del cuadro mo, ansiedad, irrita- Hambre Temblor
bilidad, agresividad
suele modificarse con el paso del tiempo, y algunos
síntomas que el sujeto percibía anteriormente dejan de Debilidad
Conducta irracional Sudoración
aparecer. Muchas veces, el sujeto no percibe como ta- generalizada
les algunos síntomas presentes, que sí son percibidos
Mareo Hipotermia Palidez
por sus acompañantes. En muchas ocasiones, con la
repetición del cuadro, se desarrolla una incapacidad Alteraciones
del sujeto para su percepción, lo que está en la base del Parestesias Palpitaciones
cognitivas
desarrollo de muchos episodios graves que pasan des-
apercibidos. Esto mismo puede ocurrir durante el sue- Visión borrosa, Hemiparesia o he-
Dolor abdominal
diplopía miplejia pasajeras
ño y hace de la posibilidad de la aparición de
hipoglucemias nocturnas una verdadera pesadilla en la Lenguaje balbucien-
Convulsiones Náuseas
vigilia. Y el temor a la aparición de hipoglucemia, a te, disartria
cualquier hora, puede inducir ingestión excesiva de car-
Lenguaje
bohidratos u otros alimentos que puede explicar parte incoherente
Coma Vómitos
de la ganancia de peso que suele observarse durante el
tratamiento con insulina o sulfonilureas. Medicamentos Afasia Muerte
como el propranolol o hipnóticos pueden modificar el
desarrollo del cuadro y evitar su percepción. Lo mismo
puede ocurrir con el alcohol. El cuadro no se percibe de HIPOGLUCEMIA EN LA DIABETES MELLITUS
la misma forma cuando ocurre espontáneamente en el TIPO 1
sujeto tratado, que cuando se induce experimentalmen-
te en sujetos sanos con infusión de insulina. La aparición de hipoglucemia en la DM tipo 1
Además de los síntomas y signos que se describen (DMTl), dependiente de insulina, es muy frecuente. Y
en la Tabla 1, pueden apreciarse alteraciones del ECG es conocido que la aparición de hipoglucemia es uno
y del EEG, que son raramente obtenidos en la clínica de los antecedentes más frecuentes en la aparición de
habitual. nuevos episodios. Con gran frecuencia se relaciona
Estas manifestaciones, unas debidas a la propia hi- con problemas inherentes a la administración de insu-
poglucemia y otras a la respuesta neurohormonal ante lina. Ésta puede ser inadecuada en su programación en
ésta, ejercen un papel de protección del sistema nervio- relación con el tiempo de actividad o de máxima acti-
so y sirven, en muchas ocasiones, de señales que per- vidad, o en relación con las comidas, o inadecuada en
mitan la anticipación de la respuesta de forma relación con la probable duración de su efecto, o en
voluntaria por el sujeto. dosis excesivas o en el modo de su administración. Un
La adscripción de los síntomas a unos u otros me- factor que seguramente contribuye al desarrollo de hi-
canismos ha sufrido múltiples modificaciones y este poglucemia es que, a diferencia de los sujetos normales

o de los pacientes que no se inyectan insulina, el des-
censo de la concentración de glucosa sanguínea no
puede acompañarse del cese o disminución de la libe-
ración de insulina y ésta persiste en sangre en concen-
traciones inapropiadamente elevadas para ese nivel
glucémico, siguiendo la farmacocinética de la insulina
Debe recordarse aquí que existen
oscilaciunc~ en h absorción de la insulina suhc·ucím.'<L
la b rern pcLHlll'<1 lo·
Lt i...~u11cc1HLH:ió11 d\' in...;uli
la i11..1J
l. "-·n11 l'l ~ucílu \' con unJ ilh'l1()r
rc:-ipucst~1hurnoL1l y dC> pt.._'TC1..,pci<,)l1 :, n.'SJllllº'ILl \·o!u
taria del sujero'. Con c·icrta frecuencia. numcrosoo cTi
sodios de hipoglucemu nocturna, a veces, prolong:ido:,.
paS<lil inadvertidos por éste. /\lgunas veces, h inquie-
tud motora o Li sudorau<·m puede ser pcrcihi<h por
otra persona, no por el propio paciente.
Tanto con glargina como con dctcmir se ha :1prc-
c·i:1do una menor pre\·aknci:1 de h1poglL1cerni:1s e11
comp:iraci<·rn con el uso de insL1li11;1 NPl L aunque i;i,
dosis emplc;1das pueden 110 ser equivakIH<'S en térmi·
nos funcionales. Estos dos análogos exhiben unas cur-
vas de concentraciones séricas más planas tras su
administración, salvo en los casos de dosis elevadas.
Puede producirse hipoglucemia con el uso de glargina
inyectada a cualquier hora. La hipoglucemia que se
aprecia en algunos casos asociada al uso de glargina
puede ser muy grave y prolongada y de difícil correc-
ción. La frecuencia de hipoglucemias en pacientes que
utilizan am1logos de acción rápida como aspan, gluli-
sina o lispro puede ser similar o menor que con insuli-
na regular, y sus características clínicas son muy
similares. El uso de bombas de infusión continua de
insulina, que producen concentraciones séricas bajas
de ésta y depósitos locales de cantidades de insulina
muy bajas, ha supuesto una disminución del número
de episodios de hipoglucemia entre los pacientes que
las utilizan y tal vez una menor frecuencia de episodios
graves.
Frecuentemente, Li hipoglucemia es el resultado de
ia realización de ejercicio externpor5neo o excesivo,
mal integrado en el régimen terapéutico. La utilizaci<'m
muscular de glucosa no es dependiente de la concen-
rracíón de insulina durante el ejercicío y éste aumenu
la sensibilidad a la insulina, con lo que favorece la apa-
rICión de hipoglucerma. El ejercicio y la \·asodilatación
local en el sitio de la inyección inducida por éste pue-
den acelerar la absorción de insulina. ¡\ las edades ju-
veniles de muchos pacientes con diabetes tipo l deben
siempre buscarse modificaciones de la duración o i11-
tensidad u horario del ejercicio físico como mu\· pro-
ba ble causa de la aparición de hipoglucemia.
en las diabetes mellitus 201
En algunas ocasiones puede apreciarse omisión o
disminución de ingestión de nutrientes o de carbohi-
clratos. Y esto tiene más importancia tras la inyección
de insulina o la realización de ejercicio o ambas al mis-
mo tiempo. A veces, puede apreciarse una inadecuada
programación de la dieta En sujetos con DMTl, jóve-
nes o adultos, L1 dicta inadecuada puede ser el resulta-
do ck un rLi:;turno primario de h alimentación ha~t;l
.'1.demjc,_ eqos
1111tiría lill;1 rncjur
11~1. E:--ito pudría )!gnific~-tr un;-1 n1ayor de
.111ric·ip:1cir)n c'll L1 ¡•1-cn:ncitrn de estos episodios. L1rn-
hi(·11 1mplic«lll u11 llS() 111<1:, frecuente de rnúltiplcs invcc-
c·io11es <k insulina con un;1 mavor fragmentación de l;i
,losic. \ 111ern1rt'S c11Hi<hdt·:, de instilinJ en c1cL1 1mec-
~·ir'm. Por otro L1do, h !llJvorÍ<l de los tr;1tJmÍento;, in
tensinls hJ11 sido progr;rn1;1dos para obtener
glucemias más bajas, m;Ís cercanas al intervalo "nor-
mal," e implican la utilización de mayores dosis ele in-
sulina. Durante la realización del estudio DCCC en el
grupo de pacientes con tratamiento intensivo, la fre-
cuencia de episodios de hipoglucemia se multiplicó por
tres. También se ha percibido una mayor sensibilidad
a la insulina en sujetos bien controlados. Lo mismo
ocurre tras la pérdida de peso. En sujetos con DMT1,
después de un cierto tiempo pueden apreciarse altera-
ciones de la contrarregubción de la glucosa 12 • Se ha
podido observar una secreción inadecuada de gluca-
gón corno respuesta a la hipoglucemia después de los
primeros a11os. La secreción de adrenalina se mantiene
pero a niveles glucémicos mjs bajos. En sujetos con ni-
veles glucérnicos más bajos, corno consecuencia de un
tratamiento más intensivo, se observa una habituación
:1 tolerar estos bajos niveles sin desarrollar una res-
puesta del sistema nervioso autónomo o percibir esta
situación. Lo mismo puede ocurrir en las horas poste-
riores a la ap;irición de una hipoglucemia grave. De es-
ta manera. ios episodios tienden a reproducirse.
Dcspu(-s de un tiempo Yari~1hk ele frecuentes episodios
de hipoglucemia, e11 muchos paciemes se desarrolb
una incap;ici<bd para percibir HG a niveles que ;rntes
inducí;rn esa percepción que ahorci aparece a ni\-cles
glucérnicos más bajos. lo que dificulta \. pospone su
detección . .\luchas veces. esre descenso en el umbral de
percepción aparece en paralelo al descenso del um-
bral glucémico p<ira la respuesta neurohumoral, lo
que está en la base del des:1rrollo de muchos episodios
gran's. Este fenómeno de disminución de perce¡xi<'>n no
202 •u La Diabetes Mellitus en la Práctica Clínica
es un hecho irreversible y después de un período de au-
sencia de hipoglucemias puede verse mejoría de esta
capacidad y de la respuesta de adrenalina.
HIPOGLUCEMIA EN EL PACIENTE DIABÉTICO
JUVENIL DE CORTA EDAD
La aparición de hipoglucemias es la más temida
complicación aguda del tratamiento de la DM en estas
edades. Es un problema frecuente. Su prevalencia no es
conocida, ya que muchos de los episodios pueden no
ser detectados o pueden no ser referidos al médico, es-
pecialmente, los nocturnos 1 i. 14 • Los episodios se clasifi-
can, como en el adulto, en ligeros, moderados o
severos. Los ligeros son los que se acompañan de in-
gestión voluntaria de glucosa o comida; los moderados
se refieren a la asistencia por otras personas como ayu-
da a ingerir alimento; los episodios graves son los que
refieren administración parenteral de glucosa o gluca-
gón o en los que aparecen síntomas graves como con-
vulsiones o coma. Ya que muchos menores confían en
que otras personas les ofrezcan alimento aun con sín-
tomas ligeros, la exigencia del auxilio por terceras per-
sonas como índice de clasificación no sería adecuada
en este caso.
Las causas de hipoglucemia en los pacientes de me-
nor edad son las ya señaladas. El ejercicio no previa-
mente planificado es la causa más prevalente. Y
también el ejercicio integrado en el programa de acti-
vidades diarias cuando se prolonga o es más intenso.
Pueden aparecer hipoglucemias hasta muchas horas
después de haber realizado ejercicio, lo que se ha inter-
pretado como debido a reducción de glucógeno mus-
cular y su repleción posterior. Frecuentemente, la
hipoglucemia aparece después de una omisión de ali-
mento por olvido o por falta de tiempo. Y aun, a ve-
ces a omisión voluntaria de alimento por el paciente
para no parecer diferente de otros chicos, especialmen-
te, en el ambiente deportivo o escolar. Otra causa fre-
cuente es gastroenteritis.
El cuadro clínico es muy similar a lo descrito. En
un estudio realizado en pacientes de 1,5 a 16 años, los
síntomas más frecuentemente referidos fueron debili-
dad, mareo y temblor, mientras que las observaciones
más frecuentes de los padres eran irritabilidad, pali-
dez, lagrimeo y sudoración 15 •
La aparición de frecuentes episodios de hipogluce-
mia en niños puede ser causa de constante preocupa-
ción, ansiedad, y desajuste personal para el paciente o
sus padres. Muchas veces éstos sienten cierto grado de
culpabilidad. A veces, la repetición de los cuadros, so-
bre todo, si son ligeros, pueden traer atenuación de es-
tos sentimientos y una creciente sensación de ser
capaces de afrontar adecuadamente la situación. Pero
esta confianza puede desaparecer tras uno o varios
episodios graves y pueden hacer sentir la necesidad de
una mayor vigilancia, o más frecuentes determinacio-
nes de glucemia u otras medidas, lo que es percibido
por el sujeto como pérdida de libertad o restricción de
actividades. O puede inducir excesiva ingestión de ali-
mento (que pudiera no ser reconocida ante el médico)
o conllevar más visitas al médico o los servicios de ur-
gencia. Todo esto puede ser mucho más dramático si
los episodios son del todo inesperados o se presentan
de noche o se acompañan de convulsiones. Estas cir-
cunstancias pueden tener consecuencias en el rendi-
miento escolar del paciente, en sus relaciones con los
compañeros, etc. La hipoglucemia repetida puede in-
ducir a largo plazo déficit cognitivo.
HIPOGLUCEMIA EN PACIENTES CON DIABETES
TIPO 2
La aparición de hipoglucemia en el paciente con
diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) puede ser una mani-
festación clínica precoz incluso antes del diagnóstico.
Pero, como en el tipo 1, suele estar relacionada con el
tratamiento y deberse a dosis inadecuadas de hipoglu-
cemiantes orales o insulina, tardía o inadecuada inges-
tión de nutrientes o ejercicio excesivo o extemporáneo.
Cualquiera de estos factores, o más de uno conjunta-
mente, pueden ser identificados prácticamente en la
mayoría de las ocasiones, si se analizan las actividades
del paciente en las horas precedentes al episodio. La
causa más frecuente de aparición de hypoglucemia es-
tá relacionada con el uso de insulina o secretagogos de
insulina 2• 16• 17• En el paciente con DMT2 tratado con in-
sulina, los requerimientos de ésta pueden en ocasiones
disminuir, como ocurre muchas veces durante el perí-
odo menstrual, o con el desarrollo de insuficiencia re-
nal progresiva. Cambios en el tipo de insulina, sitio o
modo de inyección, dosis, etc. pueden ser la causa de
numerosos episodios, como ocurre en el paciente con
DMTl. La adición de insulina al tratamiento de pa-
cientes con hipoglucemiantes orales, que puede acom-
pañarse, muchas veces, de mejoría en el control,
podría verse acompañada de hipoglucemia nocturna,
dada la frecuencia con que la insulina es utilizada co-
mo "basal" en una inyección nocturna. Como en los
pacientes con DMTl, las reducciones dietéticas son
causas frecuentes de hipoglucemia. El ejercicio extem-
poráneo o excesivo, incluso muchas horas después de
su realización, puede ser causa de hipoglucemia.
En el paciente tratado con hipoglucemiantes ora-
les puede apreciarse hipoglucemia, en general, con
mucha menor frecuencia que en los pacientes trata-
dos con insulina. Puede aparecer HG como resulta-
do de excesiva dosis de hipoglucemiantes o como
resultado de la prolongación del tiempo de elimina-
ción. Los compuestos más frecuentemente implicados
han sido clorpropamida y glibenclamida. Debe recordar-
se que, en términos ponderales, la glibenclamida es el

secretagogo de insulina más potente y tiene una per-
manencia en el plasma moderadamente larga, aun-
que menor que la de la clorpropamida, y sus
metabolitos activos permanecen mucho tiempo en
plasma. El tiempo de residencia en el receptor es
prolongado. En el estudio UKPDS fueron más fre-
cuentes los episodios relacionados con glibenclarni-
da que: con clorproparnida. En los pacientes mejor
los de h · son mas
frec·uenres a media rn:rnan:i con
nocturnos. con inid:.L Se h(t ~ugcridu qul'
no debe utiliz:1rsl i(i¿1
p~tCil'ilfCS 1l13Y\)rt.._"S~ l:Spcci~1]1ncn
5 a1lo~~. ~u deben (u:·11HJ0 L1 fi)rL11..-i<-)n
ren:1I est0 disminuicb. Se lnn descnrP 1ne110' cp:so·
dios relacionados cun ·pizich. Y son mucho menos
frecuentes con glicnida v con g!imc·pirida. La fre-
cuencia parece ser mucho menor con repaglinida \'
nateglinida. La aparición de hipoglucemia con met-
formina, con acarbosa 1· con tiazolidindionas en 1110-
noter<ipia es muy infrecuente. No se ha visto que el
uso de an<ilogos de incretina o 111hibidorc~ de la di-
peptidil-dipeptidasa-4. como sir:igliptina o vildaglip-
tina, se h:iya visto acomp:1i);1do ck aparici6n ch:
hipoglucemias cu;111do son usados como 111011otcr;1-
pia o asociados a merforrnina o tiazolidindionas,
aunque sí se ha apreciado, ocasionalmente, hipoglu-
cemia en pacientes tratados con exenatida asociada
a sulfonilureas 17 •
El cuadro clínico es similar al descrito más arriba.
HIPOGLUCEMIA EN LA MUJER EMBARAZADA
Las mujeres embarazadas tienen una mayor sensi-
bilidad a la insulina durante el primer trimestre del
embarazo y una cierta estabilidad de la glucemia, para
dar paso en la segunda mitad a un mayor requerimien-
to de insulina y una mayor inestabilidad. Con cierta
frecuencia, las mujeres gestantes pueden desarrollar
menor respuesta contrarreguladora, que aparece a ni-
veles de glucemia rn<is bajos que en la mujer no emba-
razada y una atenuación de los síntomas de
hipoglucemia. Así, ésta puede aparecer con cierta fre-
cuencia en las mujeres tratadas con insulina, o con los
más recientes análogos, y desarrollarse durante cierto
tiempo. La placenta no requiere la presencia de insuli-
na materna para permitir el paso de glucosa (ni ami-
noácidos) hacia el feto y éste puede recibir glucosa,
sustrayéndola de la circulación, lo que contribuye al
desarrollo de hipoglucemia y puede hacerla m:is pro-
funda o m5s duradera anres de que sea percibida por
la madre. La extracción fetal de aminoácidos de la cir-
culación materna puede contribuir a una menor ami-
noacidemia, lo que disminuye h capacidad
gluconeogenética de la madre. El cerebro fetal necesi-
ta glucosa como carburante metabólico de la misma
Hipoglucemias en las diabetes mellitus u 203
forma que el de su madre, y la extracción de glucosa
está comprometida cuando la madre perfunde al feto
con una sangre con baja concentración de glucosa. El
feto está así en una situación de ayuno y puede utilizar
sus propios 5cidos grasos, produciendo cuerpos cetó-
nicos (que pueden pasar por difusión a la sangre ma-
terna, en la que pueden ser detectados). El cerebro
fetal puede utiliz:H estos cuerpos cetónicos. "Ji el
materno ni otras hormonas cruzan h
El cunce¡1to
rr:1C1' uc\_' 1.1
¡n1pal~t() en L1:; Jl'ciones an~1ho!icJ'.:-i de
,-ió11 fetal de 11rnino:íc:idus como sustri1111
puede una menor disponibilidad para Li ern-
briogénesis. !.a ceronemia materna se asociado con
un 1i-1cnor desarrollo intelectivo valor:.1do a los ,) e 5
a11os. Todo esto requiere una cuidados;1 utilizació11 de
insulina y de nutrientes. espccialmeme, cuhohidratos,
que puedan evitar tanto la hipoglucerni;1 como la apa-
rición de ceros is'' '
lPOCLUU·ML f)
AVAJ:\iZADA
Puede aparecer hipoglucemia por las mismas cau-
sas que en otros grupos de pacientes. En muchos ca-
sos, el tratamiento hipoglucemiante puede hacerse
inadecuado para las especiales circunstancias de estos
pacientes, en los que, probablemente, no esté justifica-
do un tratamiento intensivo para prevenir complica-
ciones vasculares. Muchos de estos sujetos tienen otras
muchas patologías y reciben otros medicamentos con
muchas posibilidades de interacciones medicamento-
sas. Muchos entre ellos est5n mal nutridos. Los sujetos
de edad avanzada tienen, en muchos casos, una inade-
cuada percepción de la aparición de hipoglucemia. Con
frecuencia, presentan trastornos cognitivos 2". Tocio ello
confiere a este grupo de pacientes una especial vulnera-
bilidad. El cuadro clínico es similar al ya descrito.
La aparición de un episodio de hipoglucemia en
un paciente con Divl se debe, en la inmens;1 mayoría
de los casos, a la medicación empicada para su trata·
miento. Excepcionalmente, nos encontramos con
otras causas, similares a las de los individuos sin dia-
betes mellitus. Con frecuencia se detecta un factor
coadym-ante al farmacológico (ver factores predispo-
nentes). Sólo si se excluye la hipoglucemia inducida
por el propio tratamiento debe el médico considerar
estos otros factores, cuya exclusión pueden obligar a
un complejo estudio.
204 •• • La Diabetes Mellitt_.1s en la Práctica Clínica
Aunque idealmente se debería confirmar el episo-
dio hipoglucémico con la determinación de la gluce-
mia capilar, habitualmente, suele bastar la presencia de
clínica compatible en un paciente diabético bajo trata-
miento farmacológico hipoglucemiante, que se recupe-
ra tras la ingesta de hidratos de carbono. En caso de
dudas diagnósticas, síntomas atípicos, dificultades en
el reconocimiento de los episodios de hipoglucemia o
al inicio de la enfermedad, la mejoría de los síntomas
rápidamente tras la administración de carbohidrato es
de gran importancia diagnóstica, pero no es específica.
En algunos casos debe excluirse la posibilidad de in-
tención suicida, especialmente, en mujeres jóvenes con
depresión larvada que debe ser excluida. También de-
be ser considerada la posibilidad de hipoglucemia au-
toinducida deliberadamente -hipoglucemia facticia-,
cuyo diagnóstico requiere un cuidadoso análisis de las
circunstancias que rodean a los episodios, considera-
ciones sociopsicológicas y, a veces, cuidadas o ingenio-
sas estrategias para obtener evidencias con las que
confrontar al paciente. Tampoco debe olvidarse que
algunos hipoglucemiantes pueden ser, en ocasiones,
verdaderas armas homicidas. En la mayoría de los ca-
sos, el diagnóstico puede establecerse preguntando al
paciente si ha hecho cambios en las horas del ejercicio
o en su intensidad o duración, si retrasó u omitió algu-
na toma de alimento, si ha bebido alcohol o si ha ha-
bido adición de algún medicamento o cambios en las
dosis o en el modo de administración de los medica-
mentos hipoglucemiantes. En el caso de insulina debe
averiguarse si ha habido cambios de inyector, cambios
en el sitio o modo de inyección, en la dosis, sustitución
de una insulina lenta por una de acción rápida, etc.
IMPACTO EN EL PACIENTE. TEMOR A LA HIPO-
GLUCEMIA
La aparición de hipoglucemias es el factor limitan-
te más importante en el manejo glucémico de la DM,
limitando muchos intentos de intensificación del trata-
miento insulínico. Los episodios de hipoglucemia, jun-
to al miedo a su aparición de manera inesperada y a
no poder controlarlos, provoca una carga psicológica
adicional a la propia presencia de una enfermedad cró-
nica como la DM, contribuyendo a una mayor reduc-
ción de la calidad de vida del paciente con diabetes
mellitus 21 • El miedo a la hipoglucemia es mayor a me-
dida que el número y la intensidad de los episodios de
hipoglucemia aumentan, y mayor en la mujer que en el
varón. Además, la posibilidad de hipoglucemia en el
paciente diabético impone limitaciones en el ámbito
laboral, social, conducción de vehículos, etc. La im-
portancia que los sujetos diabéticos otorgan a las HG
es mayor que la dada por sus médicos. Los pacientes
tienen la percepción de un escaso interés e información
por parte de sus médicos.
COSTO
Los costes de las hipoglucemias son variables. De-
penden de la prevalencia de hipoglucemia, clasifica-
ción de los episodios, características de los pacientes,
conocimiento y actitud ante HG, sistemas sanitarios,
recursos, etc. Los costes incluyen la utilización de los
servicios de emergencia o de atención primaria, medi-
cación, bajas laborales, disminución de productividad,
estancias hospitalarias, etc. 1'· 22 • Por otra parte, tam-
bién ocurre en otros casos una infrautilización de los
recursos, solventando, en muchas ocasiones, la HG el
propio paciente o sus allegados. En todo caso las hipo-
glucemias severas son costosas. Un reciente análisis re-
trospectivo de pacientes de Cataluña y Madrid sitúa
los costos 366 euros por episodio. Esto es comparable
al costo de tratamiento de la retinopatía con láser, o de
un episodio de gangrena o el tratamiento de un año
con estatinas, etc.22.
TRATAMIENTO
El tratamiento de la HG implica el aporte de hidra-
tos de carbono para la normalización inmediata de la
glucemia y la desaparición de los síntomas presentes.
Es preferible valorar la glucemia antes del tratamiento,
sin que esto implique demora en la iniciación de éste,
y a intervalos durante y después del tratamiento. En la
mayor~a de los casos se deben ingerir 15-20 gramos de
hidratos de carbono por vía oral, en forma de compri-
midos, bebidas azucaradas, leche, zumos. Pueden em-
plearse miel o mermeladas, etc. En principio, cualquier
carbohidrato puede emplearse, salvo en el paciente
que ha consumido inhibidores de la a-glicosidasa, en el
que se debe administrar glucosa. Debe esperarse una
respuesta glucémica a los 10-15 min de la ingestión.
Sólo deben emplearse líquidos orales cuando el pacien-
te esté consciente y sea capaz de tragar. Cuando se pre-
vea que la próxima to~na de alimento se demore más
de una hora, se deben' añadir otros 10-20 gramos de
carbohidratos más complejos. Dependiendo del tipo,
cantidad, horario de las insulinas o compuestos orales,
éste esquema puede sufrir modificaciones, para ajus-
tarse y evitar recidivas de la HG o hiperglucemia tras
ella. Si los síntomas no ceden en 15-20 minutos o si se
reagravan o si el paciente está inconsciente, debe debe
repetirse la administración de HC o emplearse gluca-
gón, 1 mg s.c., i.m. o i. v. Estas tres vías producen efec-
tos glucémicos similares23 • La respuesta al glucagón
puede ser insuficiente en las hipoglucemias inducidas
por sulfonilureas o en los pacientes con reducción del
glucógeno hepático o en los pacientes con hipogluce-
mia prolongada que ya han demostrado inadecuados
mecanismos de contrarregulación. Cuando el paciente
está inconsciente o no responde a glucagón debe em-
plearse glucosa i.v., inicialmente 25 g. Este método

suele producir más rápida respuesta glucémica que los
anteriores. Debe valorarse la necesidad de repetir una
o' varias inyecciónes o establecer una infusión i. v. de
glucosa al 10%. En sujetos con HG inducida por sul-
fonilureas o insulinas de acción prolongada, la infu-
sión deberá mantenerse durante horas. Rara vez, h
HG requerirá ingreso hospitalario. Después de haber
tratado el episodio debe hacerse la , ck iu,
n1utivo'.l de su \. n. '\T.:.;a.r con z.'1
\l11c-h,¡s h !i
b~1 no scT eYÍL1zL1s~ pero u11~1 ~tdccLLHJ1 ¡·l·YlsH'}~
de Ja deJ ri<1cienrc ell CSLlS :,itu:1Ci(1J1C'> puede
C0!1CÍllCf<1
prevenir su en IlllC\';JS oc:1s1011e:, o arL'··
nuar su impacto'. La mayoría de las hipoglun:mi:is
son, sin embargo, \·arrogénicas. Es imprescindihlc u11:1
rc\·isi(m de las invccciones dl' i11sulm:1 o de las vcloci-
cbdcs de infusión ck insulina c'n pac1cnrcs que usan
bombas de infusi<'rn, o de los co1111•uc<;tos orales, l'Spc-
ci:1lmentc, clorprnp:rniida \' glihrnchmicb, pero L1ill
hién los dcm:1~;, o de hs dosis o el lwr:irio de su
administración o del horario de las tomas de alimen-
tos y de las cantidades de calorías y de carbohidratos
o de la ingestión de alcohol, etc. Clorpropamida o gli-
benclamida pueden ser sustituidas por glimepirida o
glícacida o por repaglinida o nateglinida. Si se emple-
an éstas, deben omitirse cuando el sujeto vaya a omi-
tir una toma de alimento. Si el paciente se pone
insulina regular puede ser ventajoso cambiar a análo-
gos de acción rápida 22 · 2"" 5 o utilizar una bomba de in-
fusión continua de insulina 2".
Debe valorarse la glucemia antes de hacer ejercicio
y a intervalos, si éste va a ser prolongado y después de
finalizado. Lo mismo antes o durante la conducción de
vehículos o en la realización de actividades arriesgadas
en la pesca, construcción, utilización de máquinas in-
dustriales o cualquier otro riesgo. Debe adiestrarse en
el reconocimiento prematuro y en el pronto tratamien-
to de estas situaciones a los familiares y profesores \'
compañeros de trabajo o de expedición, \' asegurarse
de que poseen la destreza necesaria y que van a dispo-
ner de azúcares (glucos:1, si el sujeto torna acarbosa).
glucagón, etc. Muchas veces deben modificarse los ho-
rarios de comidas o su composición, n de turnos de
trabajo, etc. La mejor forma de prevenir debe ser h
adecuada educación día betológica del paciente \' de
una adecuada planificación del tratamiento. La tera-
péutica insulínica intensi\'a está contraindicada en su-
jetos con pocos conocimientos y en los que present;rn
frecuentes episodios de HG grave.
l'vluchas veces. la prevención implica el estableci-
miento de nuevos niveles de control. que debe ser menos
en las diabetes mellitus 205
estricto, especialmente en sujetos con mayor riesgo de hi-
poglucemia o en sujetos de edad avanzada, etc. Algunos
dispositivos basados en el aumento de la conductividad
de la piel con la sudoración inducida por la hipogluce-
mia han podido ayudar a prevenir mayores descensos a
numerosos pacienres. Otros se benefician de sistemas co-
mo la pulsera \lcdic-Alcn u otros sistemas que orientan
11 orros en el rt'COnoci:rncnrn 1· el pronto rrat:rnllemo.
l 1;1d1,!ill'o :..LiductÍ<l !J. l 1
FL1rh:.1L1 I\, l\u1ira Loscuo .\, Fcl1u
n.1 jJ·, (l\Jrnh,d \l. Ti-atado SFll lit: lkiht·r"s
.\ll·lliu1'. \L1dr11..l: Fdi;(irL1! \k,dic'J P~11L1r11i..·rl'--'<\JJ,1: 200--:
'1 1 .22.
J)c!hlt"-()11 i. ~¡_·tiri
c,1c·111i.1. i.11 1 l;\L 1·1,itn l\\l. il'ds.1 11
.rnd lli.lhc'i<.''. ( L111c.il .111cl l'h;stt ,11 ..\spcch. !l)!l
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La ceroacidosis dia h\:ric1 i C:\D) es un:1 rnrnpl ica·
t:ión aguda ck la di:1bercs. con una incidenu:1 anual d<:
4,6 a 8 q1isod1os am1;1lcs por cada 1.000 p:icicntes
diabéticos. Es más frecuente l'11 diabetes tipo I, pero
también puede ocurrir en pacientes con diabetes tipo 2
sometidos a una situación de estrés orgánico, como ci-
rugía, traumatismo, infección o infarto agudo de mio-
cardio. También está aumentando la frecuencia de
CAD en niños y adolescentes obesos con diabetes tipo
2. Por otra parte, se ha descrito, en los últimos años,
un aumento de la frecuencia de CAD como forma de
debut de diabetes tipo 2 en pacientes afroamericanos e
hispanos adultos, con historia familiar de diabetes,
obesidad, reserva insulínica y baja prevalencia de au-
toinmunidad pancreática. Esta variante de diabetes ti-
po 2 se conoce como diabetes atípica o diabetes tipo 2
con predisposición a la cetosis. Estos pacientes presen-
tan inicialmente u1u disminución en la secreción y ac-
ción insulínicas, pero el tratamiento intensivo con
insulina mejora la función de las células beta y permi-
te la retirada de la misma a los pocos meses, permane-
ciendo 1 O ai1os despuc's el 40'/;, de los pacientes sin
tr;:itamicmo con insulina.
Las causas más frecuentes son b infección (principal-
mente, neumonía, infección urinaria\. sepsis). la omisión
de la insulina, d debut de diabetes y el inforto agudo de
miocardio. La omisión de insulina es la principal causa
de CAD recurrente, fundamentalmente, en adolescentes.
Otras causas más raras son: hipertiroidismo, hemocro·
matosis, accidente cerehrovascular, pancrearitis, ingesta
de alcohol, cocaína, traumatismo o cirugía. Determina-
dos fármacos se han asociado al desarrollo de CAD: glu-
cocorticuides, a11tipsicóticos atípicos, · ri:1~·id;1~
\ sirnp:Hicomiméticos (s:1lbutamol. dopamin:1, dohuL1 ·
mina, terhurali1L1 ).
En un porcentaje eln·ac!o de casos 110 se consigm·
;weriguar el factor precipitante íC¡\[) idiop;Ít1c1) ...\pro
ximad:rnwnte, u1i;1 rercera parte de L·asos de CAD se pro
ducen en pacientes no diagnosticados, como primera
manifestación de la diabetes mellitus, especialmente en la
de tipo 1. El tratamiento con bombas de infusión conti-
nua subcutánea de insulina se asoció hasta 1993 a un
mayor riesgo de CAD, pero, en la actualidad, los avan-
ces tecnológicos y la mejor educación de los pacientes
portadores de infusoras subcutáneas muestran una re-
ducción en su incidencia en estos pacientes.
F!SlOPATOLOGÍA
Las alteraciones metabólicas que aparecen en la
CAD son consecuencia de las alteraciones hormonales
que caracterizan a esta entidad. Es necesaria la combi-
nación de un déficit de insulina y un aumento de hor-
monas contrarreguladoras (fundamentalmente,
glucagón y, en menor medida, catecolaminas, cortisol
y hormona de crecimiento).
La combinación de ambas alteraciones pronica al-
teraciones metabólicas a diferentes niveles:
lVletabolismo hidrocarbonado. Se produce un :m·
mento de la producción hep<itic1 de glucos:1 '1
partir de b neoglucogénesis Y en menor medich
de la glucogenólisis. Simulráneamente se produce
un descenso de la utilización periférica de gluco·-
sa. :\mbos fenómenos producen hiperglucemi:1
marcada con glucosuria, diuresis osmótica, péTdi·
da de electrólitos y deshidratación.
Metabolismo lipídico. Se desarrolla un importan-
te ;rnmemo de la lipólisis, mediante b cual los tri·
glicéridos de depósito se desdoblan en ácidos
208 ••• La Diabetes Mellitus en la Práctica Clínica
grasos libres y glicerol. El incremento de la oferta
de ácidos grasos al hígado condiciona un aumen-
to de la betaoxidación con producción final de
cuerpos cetónicos (~-hidroxibutirato y acetoace-
tato ). El aumento de los cuerpos cetónicos conlle-
va la modificación del pH hacia una acidosis
metabólica con hiato aniónico elevado responsa-
bles de la situación de acidosis metabólica.
• Metabolismo proteico. Se presenta un incre-
mento del catabolismo proteico, especialmente,
en el tejido muscular, coh el consiguiente au-
mento de la oferta de alanina al hígado, sustra-
to importante para la neoglucogénesis.
• Metabolismo hidroelectrolítico. La insulina
promueve el transporte intracelular de potasio y
fósforo. En situación de déficit de insulina, es-
tos elemento tienden a salir al espacio extrace-
lular, lo que favorece su depleción por pérdidas
urinarias. Por el efecto antinatriurético de la in-
sulina, en situación de déficit aumentan las pér-
didas renales de sodio.
Finalmente, en relación a la CAD podernos afirmar
que se trata de una situación proinflarnatoria en don-
de hay un aumento en la producción de radicales libres
que indican estrés oxidativo, estando aumentados los
niveles de citocinas proinflamatorias y de proteína c
reactiva.
CLÍNICA
Se instaura en 12-36 horas. Su desarrollo es más rá-
pido en pacientes en tratamiento exclusivo con insuli-
na de acción rápida, como los portadores de bomba
subcutánea continua de insulina. La clínica habitual se
caracteriza por polidipsia, polifagia, poliuria y debili-
. dad, junto con determinados signos característicos:
- Fetor cetósico ("olor a manzana").
Tabla l. Criterios diagnósticos de la cetoacidosis diabética (CAD) y de la descompensación hiperglucémica hiperosmo-
lar (DHH)
Leve
Glucemia (mg/dl) > 250 mg/dL
pH 7,25-7,30
Bicarbonato (mEq/I) 15-18
Cetosis Presenre
Osmolalidad sérica Variable
Anión GAP (mEq/l) > 10
Estado mental Alerta
- Disnea y respiración de Kussmaul (taquipnea),
para compensar la acidosis metabólica.
- Náuseas, vómitos y dolor abdominal (25-50%
de los casos), con cuadro que puede sugerir ab-
domen agudo. También puede existir una infec-
ción intraabdominal, como apendicitis o
colecistitis, que actúe como desencadenante de
la CAD.
Signos de deshidratación: taquicardia, sequedad
de piel y mucosas, hipotensión arterial.
- Puede haber alteración del nivel de conciencia,
desde confusión hasta coma.
La temperatura corporal suele estar normal o dis-
minuida, y la presencia de fiebre sugiere infección. La
hipotermia grave es un signo de mal pronóstico.
DIAGNÓSTICO
Cualquier paciente diabético conocido que presente
hiperglucemia junto con clínica digestiva (náuseas, vómi-
tos o dolor abdominal) o infecciosa (fiebre, clínica respi-
ratoria o urinaria), es candidato a desarrollar una CAD,
independientemente de su edad o su tipo de diabetes.
Ante la sospecha clínica, se deben determinar los cuerpos
cetónicos en sangre o en orina. La Tabla l muestra las
principales características de la CAD y de la descompen-
sación hiperosmolar. La gravedad de la CAD viene defi-
nida por el pH, los niveles de bicarbonato y el nivel de
conciencia, pero no por la glucemia plasmática.
Pruebas de laboratorio
La confirmación de laboratorio se obtiene con el
hallazgo de hiperglucemia (glucemia plasmática > 250
mg/dl), cetonuria o cetonemia, y acidosis metabólica
(HC0 3 < 18 mEq/I) con hiato aniónico mayor de 10-
12 mEq/l (Fórmula 1), recomendándose que la primera
CAD
DHH
Moderada Grave
> 250 mg/dL > 250 mg/dL > 600 mg/dL
7,00-7,25 < 7,00 > 7,30
lü-15 < 10 > 15
Presente Presenre Ausente/débil
Variable Variable >320 müsm/kg
> 12 > 12 > 12
Alerta/somnoliento Estupor o coma Estupor o coma

gasometría sea arterial. Los valores normales clási-
cos de hiato aniónico eran de 12±2 mEq/l, pero con
las técnicas actuales se consideran elevados valores
superiores a 1O mEq/l. Es imprescindible la consta-
tación del aumento de los cuerpos cetónicos, dado
que la acidosis puede deberse al acúmulo de otros
ácidos como el ácido láctico. Son preferibles las téc-
nicJs que determinan 3-hidroxihurirato, que es ei
::ícido rn;1s ;¡umcnrado en la CAD 175'>;, de los cuer-
pos cetl'micos c:n L1 C.\D !. siendo indicati\ os de
1dr(1:.,:ibt1t1
c111\13rgo, l'\t~1\ 1l.' ,1 '-., ;..;{) i' ()
u ÍmJc:;: s uc· icn t d !f<H
tC'CilJ;_,~J.
dci nirroprus1Jtn, que detL'rnli1L1 :-;ólo ,1ccto-
;1cn:1to. p:11«1 detc:rrnin:n los cuerpos ceu:lrncos
c·n sangre corno en orina.
Aunque puede existir una hiponarrernia dilucio1nL
ll)S valores dl'- sodio plasn1(ltico corregido (Fórrnui3 2)
se encuentran habitualmente dentro ele la normalidad
y su au111enro indica mayor pérdida de agua.
El por;1sio s('rico puede estar elevado, normal o dis-
rninuido. pern h cantidad toral corporal de potasin
:--iempre se· L'llCuenrra reducida, dado que tanto la insu-
linopenia e-orno la acidosis facilitan su salida exrraec"
lular y su com1gu1cnle eliminauón urinaria. Por ello,
se debe seguir estrechamente la evolución de los nive-
les plasmáticos de potasio independientemente de sus
valores iniciales, dado que la reposición insulínica pro-
moverá su paso intracelular y el descenso de sus nive-
les plasmáticos.
Puede haber aumento de los valores de urea y cre-
atinina plasmáticas, como consecuencia de una insufi-
ciencia renal aguda prerrenal. Sin embargo, también
puede encontrarse una falsa elevación de los vJlores de
creatinina si ésta se mide por métodos colorirnétricos,
que interfieren con el acetoacetato.
Es muy frecuente la leucocitosis, aunque vJlores
superiores a 25.000 x 106íl sugieren la presencia de in-
fección. Otros hallazgos analíticos carJcterísticos de la
CAD son la hipomagnesernia, la hipofosforemia, el au-
mento de transaminasas hepáticas y el de enzimas
Fórmula 1: Cálculo del hiato aniónico:
l-Iiato aniónico (rnEq/l) =sodio (rnEq/l) [cloro (mEq/I) + bicarbonato (mEq/l)]
Fórmula 2: Cálculo del sodio corregido:
Sodio corregido (rnEq/l) =sodio medido (mEqíl) + 1,6 xl
Cálculo de la osmolalidad plasmática efectiva:
(mOsm/kg) =[sodio (mEq/l) x 2] +[glucosa (mg/dl) I 18]
plasmática efectiva no considera !<1 urca ya que su acürnulo no induce cambios en el
Cetoacidosis diabética .. 209
musculares (creatinfosfocinasa). Pueden estar elevados
hasta en un 30% de los casos los niveles de amilasa,
que suelen ser de origen salival, y también los de lipa-
sa, por lo que en caso ele sospecha clínica de pancre-
atitis aguda se debe recurrir a las técnicJs de imagen.
También puede existir una hipertrigliceridemia se-
cundariJ a la lipólisis, que puede. a su vez, disminuir
falsamente los \-alores de glucemia (pseudonormoglu-
ccm1a) v sodio ). Los \alorcs de
Hb_.\ le sen·ir como indicaci<'m del comrol me
el rraran11c11t<) pc)'>tl'ti()J·.
ru La osmoblidad sé rica (Í-(lrmuh ~ \uck 1
en la r no cctós1ca qu,·
de la puede csr:1r aurne11c1cb hast;1
t.~n e! con C:!\D.
Se dche 1-e~1liz:ir de forma sistem;'irica un electrocar-
diograma para excluir :irrirmias secundarias a trastornos
del potasio, así como par;1 descartar infarro agudo de
miocardio silente. Asimismo, se debe buscar la presenua
de una infección subyacente, mediante radiografía de tó-
rax, sedimento y cultivo de orina, si se considera necesa-
rio, y hemocultivos en el caso de fiebre.
Diagnóstico diferencial
Principalmente, debe realizarse el diagnóstico dife-
rencial con la cetoacidosis Jlcobólica, la cetosis del
ayuno y la acidosis láctica. La cetoacidosis alcohólica
se da en pacientes con ingesrn etílica abundante, y cur-
sa con aumento de cuerpos cetónicos, pero con hiper-
glucemia ausente o mínima (<200 mg/dl). La cetosis
del ayuno no suele acompafrarse de concentraciones de
bicarbonato inferiores a 18 rnEq/I. La acidosis láctica
se debe sospechar en casos de acidosis metJbólica en
ausencia de cuerpos cerónicos.
glucemia plasmática (rng/dl)-100
21 O ••• La Diabetes Mellitus en la Práctica Clínica
TRATAMIENTO
Insulina
Es la medida principal en el tratamiento de la CAD.
La vía de elección para la insulina en el tratamiento de
la CAD es la perfusión intravenosa. Se debe adminis-
trar insulina regular intravenosa en forma de bolo ini-
cial de 0,1 unidades/kg seguido de perfusión continua
de 0,1 unidades/kg/h (5-7 unidades/h) hasta la norma-
lización del pH. Se debería obtener un descenso de glu-
cemia de 50-75 mg/dl cada hora. Si esto no ocurre,
tras comprobar la correcta administración de las per-
fusiones pautadas, se debe sospechar resistencia a la
insulina y doblar el ritmo de perfusión de insulina de
forma horaria. Cuando la glucemia se halla por deba-
jo de 200 mg/dl, se reduce el ritmo de perfusión de in-
sulina a 0,05-0,1 unidades/kg/h, y se asocia suero
glucosado a los fluidos para mantener una glucemia
plilsm::ític;¡ entre 1SO y ?.00 mg/dl.
Cuando el paciente tolere por vía oral, se puede re-
alizar el paso a insulina subcutánea, siendo fundamen-
tal garantizar el aporte de insulina en todo momento
para evitar recidiva de la CAD. Para ello, se debe ad-
ministrar la primera dosis de insulina subcutánea 1-2
horas antes de retirar la perfusión intravenosa de insu-
lina, dado que la vida media de ésta es de escasos mi-
nutos. Al pasar a insulina subcutánea, se deben
administrar pautas basal-bolus: insulina de acción len-
ta (NPH, NPL, glargina o detemir) asociada a insulina
de acción rápida (regular, lispro, aspart o glulisina), a
la dosis previa del paciente, o a dosis de 0,5-0,8 unida-
des/kg/día en pacientes sin insulina previa, con ajustes
posteriores de dosis en función de las glucemias. Se ha
demostrado que las CAD no complicadas pueden tra-
tarse desde el inicio mediante la administración subcu-
tánea de análogos de insulina de acción rápida cada 2
horas, a dosis inicial de 0,3 unidades/kg seguidas de
0,2 unidades/kg cada 2 horas.
Fluidoterapia
El déficit de líquidos suele ser de 4 a 6 litros. El flui-
do inicial de elección es el suero salino isotónico al
0,9%, excepto que exista hipernatremia notable y sin-
tomática. Se debe administrar 1 litro en los primeros
30-60 minutos, seguido de 1 litro en la siguiente hora.
Posteriormente, el fluido de elección depende, funda-
mentalmente, de los niveles de sodio: si el sodio corre-
gido es normal o elevado, se recomienda suero salino
al 0,45%, mientras que en caso de hiponatremia o
shock, se continúa con suero salino al 0,9%. Tras res-
tablecer la volemia, quedan por restablecer las pérdi-
das de sodio y agua intracelular, para lo que es preciso
aportar suficiente cantidad de fluidos durante 12-24
horas más, con un aporte total aproximado del 10%
del peso corporal, hasta que se restablezca un balance
hídrico positivo. Se suele precisar un volumen inicial de
250-500 ml/h, seguido de 150-250 ml/h. Tal y como se
ha comentado, una vez que la glucemia desciende por
debajo de 200 mg/dl, se debe asociar suero glucosado al
5% al suero salino para mantener la glucemia plasmá-
tica entre 150 y 200 mg/dl. La velocidad media de co-
rrección de la osmolalidad efectiva no debería ser
superior a 3 müsm por hora, para evitar el edema cere-
bral. Los pacientes con insuficiencia cardíaca o renal
pueden precisar control de la presión venosa central.
Potasio
La reposición de potasio es uno de los puntos que
más se debe cuidar en el tratamiento de una CAD, da-
do que la hipopotasemia es una posible causa de muer-
te en esta entidad. El déficit medio de potasio oscila en
torno a 5 mEq/kg de peso, aunque puede ser mayor si
In \.AD se ha prolongado mucho tiempo. A p1~.snr de In~
pérdidas corporales de potasio, los niveles plasmáticos
de dicho ion a la llegada del paciente suelen ser norma-
les o incluso elev;iclos. Al tratar con insulina, el pornsio
vuelve al compartimento intracelular y desciende en
plasma, por lo que la reposición es siempre necesaria,
pero el momento de su administración depende de las
cifras iniciales de potasio. Sólo si el potasio inicial es al-
to (superior a 5,3 mEq/l) no se administrará en las dos
primeras horas. En los demás casos, se debe aportar po-
tasio desde el inicio. En el caso poco habitual de que el
paciente presente una hipopotasemia inicial inferior a
3,3 mEq/l, se demorará la administración de insulina
hasta ];i corrección de la misma.
La velocidad inicial de administración de potasio
debe ser de 10 a 30 mEq/hora, excepto en los casos de
hipopotasemia o de administración de bicarbonato, en
los que la reposición debe ser mayor, en torno a 40-60
mEq/hora. La reposición de potasio se hace inicial-
mente con cloruro potásico. En el caso de hipopotase-
mia o hiperpotasemia, se deben vigilar las posibles
complicaciones cardíacas de estas entidades mediante
electrocardiograma. Los signos electrocardiográficos
sugestivos de hipopotasemia son: ondas T disminuidas
o invertidas, depresión del segmento ST, ondas U y di-
sociación aurículo-ventricular.
Bicarbonato
El tratamiento con bicarbonato no es esencial en
una CAD ni aumenta la velocidad de recuperación, si-
no que la acidosis desaparece con la supresión de la
producción de ácidos mediada por la insulina. Por otra
parte, el uso de bicarbonato puede tener efectos negati-
vos como hipopotasemia, hipernatremia o edema cere-
bral. Por ello, sólo se encuentra indicado en la CAD si
el pH < 7, o en el caso de hiperpotasemia grave.

Se suele utilizar bicarbonato sódico 1/6 molar: 50-
100 mEq diluidos en 250-500 mi de suero salino que
se 'debe perfundir en 1-2 horas, con posterior control
del pH sanguíneo y nueva administración hasta que
éste sea superior a 7. Para prevenir la hipopotasemia
asociada al tratamiento con bicarbonato, se deben
aüadir 1 O mEq adicionales de cloruro potAsico a cada
de 50 rnEq de excepto s1 ésn: Sl' In
indicado por
r~1l toL1l sul"ic estar
rcduc'llLJ pnr un dl fi(Ír 111tr2,Cl,luL1L
1
reduciéndose así los ni\elco nwdida quv '(
administra insulina. pudiendo ;1parc·ccr hipofosfatemia
e hipomagnesemia. Estas alteraciones. a diferencia de h
hipopotaserrna, no sueien tener rrascendencía clínica, \
su sustitución rutinari;1 no nwjora el pronóstico de L1
CAD, y la reposición excesiva ele fosfato puede crns;H
hipocalcemia. Sin emb;ugo. en detern1inad;1s sittLKÍo-
nes se deben administr;u suplementos. Co11c-rcr<1rnenre.
en los casos de hipofosfatemi;1 asocÍ;Hb ;1 r.1hclomiólis1s,
deterioro del sistema nen,ioso centr;1J, disfunción c1rdí,
aca, anemia, depresión respiratoria, hemodiálisis, o en
los casos de fosfato sérico <1 mg/dl, se debe administrar
entre un tercio y la mitad de la cantidad de potasio en
forma de fosfato potásico intravenoso, vigilando la apa-
rición de una posible hipocalcemia. El magnesio está in-
dicado en el caso de arritmias ventriculares no debidas
a hipopotasemia, en forma de sulfato de magnesio (10-
20 mEq de magnesio en 30-60 minutos: 2,5-5 mi de sul-
fato de magnesio al 50% diluido en 100 mi), o en caso
de hipomagnesemia (magnesio sérico < 1,8 mg/dl) sin-
tomática: parestesias, temblor, espasmo carpopedal,
agitación o convulsiones.
Otras medidas terapéuticas
Se debe iniciar amibioterapia de amplio espectro si
se confirma o se sospecha una infección corno causa
desencadenante, o ante los casos de CAD idiopática. Si
se conocen otros factores precipitantes (por ejemplo:
hipertiroidismo), se deben tratar los mismos. Asimis-
mo, se debe considerar la administración de heparina
subcutánea de b;ijo peso molecular a dosis prnfil5cticél
en CAD graves o en edad 3\';rnzada. Los pacientes con
CAD grave deben ser tratados en u11~1 Unidad de Cui-
dados Intensivos, manteniendo la \'Ía aé·rea \' tratando
el shoc/:.: en caso de estar presente.
SEGUIMIENTO
Se debe controlar b glucemia, la ÍU11ción renal. los
clectrolitos y el pH venoso cada 2-4 horas hasta que el
Cetoacidosis diabética ' 00 211
paciente se encuentre estable. El seguimiento de la res-
puesta al tratamiento se realiza preferentemente con el
bicarbonato plasmático y los cuerpos cetónicos, consi-
derándose que la CAD está resuelta cuando la gluce-
mia sea < 200 rng/dl, el pH > 7,3 y el bicarbonato ;:;: 18
mEq/l, lo que suele ocurrir tras 48 horas de tratamien-
to. La cetosis tarda m5s en desaparecer que la hiper-
\' Li :1Cidosis. Durante el tratamiento de h
ci ~-hidroxibmirato se com-ierte a acetoacerntu.
\, F'ºr tanto, no se dchr: utiliz:ir h medición dt cuerpos
-.·v1(:ini'-·()':> rncdtJillt' ('¡ rnétt)do del nitnlpru')1~trt 1
rJrnicnro, Junquc
,te.,, dl· '.)U t111cio. Se considera
r,'sw·lt:'! nnndo Íoc; ';i]i)rcs c:ipiL;rc-, de
r;uo son inferiores a iJ.S mrnol/I.
Li mortalidad es inferior ;11 )'/o\' se debe sohrl' to-
do, ;J la causa precipitante y a complicaciones t;udías
íinlanu agudo de miocardio. trnrnhoembolismo e· in-
feccio11es). La L'cbd ava11zada, la presc11cia de coma o
de hipote11sic)n son indicadores de mal pronóstico.
Otras posibles complicaciones asociadas al tratamien-
to son la hipoglucemia, la hipopotasemia y la hiper-
glucemia recurrente. La hipercloremia es un hallazgo
frecuente pero transitorio y que no precisa tratamien-
to. Otras complicaciones poco frecuentes son la hipo-
xemia y el edema pulmonar no cardiogénico.
En los niños y adolescentes, una complicación rara
(0,7-1 % de los niños con CAD) pero muy grave es el
edema cerebral, que es la causa más común de muerte
en nil'íos con CAD. Se caracteriza por una depresión
del nivel de conciencia y un deterioro neurológico rá-
pido que termina con herniación cerebral, siendo la
principal causa de muerte en nii1os con CAD. Los pa-
cientes suelen presentar mejoría inicial con el trata-
miento, seguida de un empeoramiento brusco, con
cefalea, confusión y lctargia. El edema de papila pue-
de estar ausente por la rapidez del cuadro. Las técni,,
cas de imagen muestran dilatación de los ventrículos
cerebrales. El cuadro progresa con convulsiones, crni
bios pupilares y parada respiratoria. La fisiopatología
de esta complicación no está totalmente aclarada. \'
aunque clásicamente se ha atribuido al desequilihrio
osmótico entre cerebro v plasma que acontece al corre-
gir rápidamente la glucemia, se han descrito casos pre-
vios al inicio del tratamiento, \' recientemente se ha
sugerido que podría deberse a un aumento de b pre-
sión de perfusión cerebral. El tratamiento del edema
cerebral consiste en manito! y dexametasona intrave-
nosos, aunque una vez están presentes los síntomas
graves, b mortalidad supera el 70'}~,, y sólo el 10% de
los pacientes se recuperan sin secuelas. Las medidas
212 ••• , La Diabetes Mellitus en la Práctica Clínica
que pueden reducir el riesgo de edema cerebral son la
reposición paulatina de los déficit de agua y sodio,
añadiendo glucosa a los fluidos cuando la glucemia
plasmática sea inferior a 200 mg/dl. Dado que es una
complicación más frecuente en niños y jóvenes, se de-
be tener aun más cuidado en el manejo delos electro-
litos, insulina y fluidos en este grupo de edad.
DESCOMPENSACIÓN HIPERGLUCÉMICA CETÓ-
SICA
Es el paso previo a la CAD, y consiste en hiperglu-
cemia con cetosis pero con pH y bicarbonato norma-
les. Se debe tratar de forma urgente para evitar el
paso a CAD, y para ello es fundamental que todo pa-
ciente diabético en tratamiento insulínico esté ade-
cuadamente instruido en la determinación de cuerpos
cetónicos en el caso de hiperglucemia y/o estrés. En el
caso de cetonuria/cetonemia positiva, el paciente de-
be tomar abundante hidratación oral (líquidos ricos
en hidratos de carbono de absorción rápida, como
zumos) y suplementos de insulina de acción rápida
(4-10 unidades cada 2-3 horas). Si no hay una res-
puesta adecuada, o si el paciente presenta vómitos,
debe acudir a Urgencias para recibir fluidos intrave-
nosos y para descartar CAD. La adecuada instruc-
ción del paciente acerca de cómo debe actuar ante la
enfermedad ambulatoria (determinar cetosis, admi-
nistrar suplementos de insulina) ha demostrado redu-
cir la aparición de CAD. Se debe aleccionar al
paciente para que nunca abandone el tratamiento in-
sulínico. Tras un episodio de CAD, la prevención de
recurrencias debe ser parte fundamental del trata-
miento. Para ello, además de buscar y tratar la causa
precipitante, es fundamental realizar un programa de
educación diabetológica que incluya conocimiento
por parte del paciente de la actuación a seguir en ca-
so de enfermedad o estrés intercurrente.
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Diabetes Care 2006; 29:1150-9.
 •
El coma hipnosmolar o mejor dicho el hiperglucé--
mico hiperosmolar (C:HH), representa un porcentaje
de urgcncias endocrinológicas analizadas hasta cl aí1o
2000 superior al 1 ,5'};, de todos los cuadros que acu-
den a un hospital general. El análisis más riguroso po-
dría alcanzar el 1 %. Estos datos, a veces, son
expresión de cierto desfase o están algo sesgados por-
que no todos los hospitales tienen equipos de profesio-
nales y medios para atender a estos pacientes y tienen
que ser derivados, provocando aumentos comarcales y
regionales que difieren epidemiológicamente de la rea-
lidad. En otras ocasiones, grandes hospitales que abar-
can sectores geográficos amplios y con equipos
médicos multidisciplinarios registran más pacientes
que otros de ámbito comarcal o de competencias infe-
riores (sectores privados), por lo que la prevalencia de
este 1 % comentado es difícil de modificar, pero nos
parece que está aumentando.
El coma de la diabetes tipo 2 (no siempre ajusta-
do a esta realidad), muchas veces englobado como
estado de coma hiperglucémico no cetósico (CHNC),
parece inferior al coma cetoacidótico (CHCA) en el
contexto de todos los diabéticos que acuden a los ser-
vicios de urgencia, pero que ya está superando al nu-
mero de personas no diabéticas y que algunas
estadísticas elevan al 65% de población que van a re-
cibir esta asistencia. El sentido de este comentario lo
debemos entender porque este CHH tiene una mor-
talidad entre 10 y 50%, ya que, además del impor-
tante factor edad, en estos pacientes subyacen otras
enfermedades larvadas o cronificadas como veremos
causas precipitantes. En un contexto "in crescendo''
y alarmante coincide con la llamada soledad social,
(y que nosotros hemos ampliado en el capítulo de
Diabetes en el anciano), que hace muy importante
r:
bu'>cH nuevos c·amin<>s de que ahora pu-
dieran estar fallando.
F l!OLOGÍA O !ACTORES PRFUP!Ti\NTES
L1 conjunc1,·rn de hipo111sulincmia relati\·a y la evo-
lución cLísiu del gluug<'in como factor hipergluce-
miante de primer orden, no tendría ninguna
explicación si en nuestro diabético tipo 2 no se hubie-
ra desarrollado lentamente una agresiva situación es-
tresante para su sistema de respuesta metabólica.
Mucho más lento como se supone para el CHCA. A
este CHH se añade fisiopatológicamente el concurso
de catecolaminas, de cortisol, de la hormona de creci-
miento y, desde el punto de vista objetivo, para este
paciente aquejado de diabetes tipo 2, de una forma ge-
neral y muy frecuente una infección urinaria o gas-
trointestinal con diarreas, o una variante de cuadro
séptico pulmonar en casi el 50% de estos pacientes y
que acuden con posible presentación de CHH. Algu-
nos hechos etiológicos pasaban desapercibidos en el
ambiente familiar. También debemos comentar la im-
portancia de la primera impresión clínica ante un pa-
ciente que puede ser portador de un infarto agudo de
miocardio (1Al'v1), muchas veces silente, o un ictus o
una pancreatitis (alcohol), o accidentes traumatológi-
cos larvados que cursaron desapercibidos íncluso en el
ambiente familiar'.
Hay que considerar al consultar las últimas revisio-
nes sobre el CHH, que este representa la fase final de
una complicación aguda en el curso de la diabetes tipo
2, que, al contrario de lo que acaece en el CHCA, es
de inicio más lento, en general, y repetimos de mayor
mortalidad y con morbilidad acompañante pocas ve-
ces detectada. Casi el 45'X, acude con mal control me-
tabólico y el olvido o baja adherencia en la torna de
la medicación es un hecho llamativo. Incluso en las
214 ••• · La Diabetes Mellitus en la Práctica Clínica
indicaciones de insulinoterapia por su especialista co-
rrespondiente, ha sido sustituida por agentes orales.
Como también sabemos, una enfermedad aguda apa-
rentemente banal o una crónica agudizada contribu-
yen lentamente al inicio de un CHH en otro porcentaje
elevado de casos 3 • La infección se puede recoger en
protocolos pormenorizados hasta en un 60% de los
casos de diabéticos tipo 2 y, desde luego, el acerca-
miento hacia la ancianidad eleva el riesgo de forma lla-
mativa, sobre todo, para la infección urinaria de
repetición o en un 10% de agudización de procesos in-
tercurrentes ocasionales 3 •
Los procesos vasculares y relacionados a veces o no
con complicaciones micro-macro vasculares de la his-
toria natural de la diabetes se deben excluir pormeno-
rizadamente en el análisis del debut etiológico para el
CHH:
• General:
- Ictus.
- Infarto de miocardio.
Colecistitis y pancreatitis.
Obstrucciones intestinales.
Insuficiencia renal y diálisis.
- Patología vascular intestinal.
• Endocrinológica:
- Tirotoxicosis
- Cushing.
• Ingesta de medicación:
- ~-bloqueantes
- Diuréticos
- Tiacidas.
Dejamos claro en nuestras intenciones que estas si-
tuaciones desencadenantes tal vez predisponen, pero,
con toda seguridad, coinciden la mayoría de las veces
con un mal control metabólico de la diabetes con o sin
el abandono de un plan terapéutico, en un entorno de-
licado para esta edad que viene representado por esta
pléyade de comorbilidades en el diabético tipo l4.
EL TRÍPODE FISIOPATOLÓGICO
La falta de un equilibrio en la gluconeogénesis, con
un incremento progresivo en el origen hepático y renal
(a veces, en ambos), añadido a una dificultad menos
considerable pero no por ello menos importante, como
es la utilización periférica de la glucosa y una glucoge-
nólisis aumentada (en la agresiva conjunción hormo-
nal comentada anteriormente: catecolaminas, GH y
sobretodo el glucagón), junto una secreción disminui-
da de insulina pero no una carencia absoluta, como la
que tradicionalmente se ha descrito en el CHCA de la
diabetes tipo 1, van consiguiendo una elevación pro-
gresiva de la glucosa y un cambio fatal de la osmolali-
dad plasmática.
Fisiopatológicamente, y en el encuadre clínico y de
diagnóstico diferencial, en algunas ocasiones se descri-
ben estados de cetoacidosis en la diabetes tipo 2, ligados
principalmente, a factores raciales (afroamericanos), al-
gunos caucásicos y, aunque sin causa aparente, la reali-
dad que se ofrece en las urgencias endocrinológicas es
que su número sigue en aumento5 •
De todo esto, si se es consecuente, se llega a un ni-
vel práctico que puede recoger cualquier algoritmo de
trabajo clínico (Figura 1).
Anamnesis Exploración Circunsrancias
acornpar1anres
Cardiopulmonar
Grado de deshidratación
Causa
precipitante
Estatus neurológico
y mental
Infección urinaria,
Pulmonar, intestinal
IAM, ACV, infarto intestinal
Abandono, grado de cumplimiento
Terapéutico de la diabetes Glucosa, electrólitos, anión GAP
Alcohol y consumo de cocaína entre Función renal, BUN, cetonuria.
los orígenes crecientes OSMOLARIDAD PLASMÁTICA
Gasometría, bicarbonato
No descartar Rx de torax,
TC cerebral según casos
Figura 1. Enfoque clínico del coma hiperglucérnico hiperos-
rnolar (CHH).
ASPECTOS MÁS LLAMATIVOS EN LA CLÍNICA
DE PACIENTES CON COMA HIPERGLUCÉMICO
HIPEROSMOLAR
Como se sabe, el espectro de la hiperglucemia para
la mayoría de los pacientes en los que enfocamos el
CHH, difiere, especialmente, por el tipo de diabetes,
por la edad y por la patología subyacente. En cuanto
a la hiperglucemia, sus valores pueden ser mayores de
600 mg/dl, incluso, de 800 o 1.000 mg/dl, y rayando
la deshidratación más o menos prolongada, la osmolari-
dad se eleva por encima de los 320 mOsm/l. A las modi-
ficaciones de los electrólitos y, por ejemplo, de la
importante función renal, nos referiremos más delante
de forma somera pero individualizada. Luego, la reali-
dad se expresa por la gravedad clínica del cuadro, los lí-
mites de la osmolalidad y, en más de un 50% de los
pacientes, se observa que desde una paradójica situación
precomatosa de vigilia, el enfermo va evolucionando a
un coma neurológico de distinto grado y gravedad 6 •
El déficit de agua y electrólitos es muy grave y tam-
bién muy especial en su análisis en determinadas situa-
ciones de urgencia. En un 20-30% de los adultos
 Coma hiperosmolar: una urgencia en el diabético tipo 2 215

coinciden varios hechos que nos pueden hacer dudar si TRATAMIENTO: UN ENFOQUE TERAPÉUTICO
la situación podría ser la de un CHCA, en los que, ade- INDIVIDUALIZADO
más, y para ese momento clínico, todavía no hemos
catalogado al paciente como un tipo 1 o como un tipo El clínico tiene que centrar su actuación en vanos
2"· c. frentes terapéuticos. No querernos recordar que la ac-
El cuadro clínico del CHI:-I, con frecuencia, se dis- titud ''simultánea" no es un reto aislado para el médi-
fraza, no con la conocida hiperglucemia con deshidra- co v esta situación de CHH es un área más en un
sino con el variado cuadro clínico que suh·ace Sin querer ser ri:itcrati,os, l.¡
v cuvo abanico de posibilidacks crioló dl·

1-1c;~¡·¡1r,1

r un
en l'Sl· 25 de Lis ihrn(1ch;, fnrnL1, lill'.r _1.)illci ,_,.11 iu-., it·J(

m1xras, a deshacer b imbric1ción con la C:HC.\. dos, la Lk ohjct!\'(JS ljUL' -,o!uc1onc·r1

de horrnniuc, CPntr.1rrq:ul.dorJ'-
d1.· iib1.-r,1,:H')n hcp,Ú!'"«l 1..k giuc1h,l
liuli1.1c11'i11 pn1ft'ri1..1 d1-.nrnrnHL1 d(:

• Hipovolemia grave: Suero fisiológico (SF) 0,9% NaCI ( 1 l/ 1-2 h

o 0,5 1/2-4 h)
0 Deshidratacíón moderJcb: determinar sodio sérico p;ira modifi-
car pauta previa:
Na+ > 150 -> SF 0,45'1o NaCI (0,25-0,5 Jih según el grado de
hidratación) !:t Control del potasio:
- Na+ 135-145 -> SF ll,45'X, NaCI l!J.25-0,5 l!h según d ,,rndo - Asegurnr adecuada función renal (diuresis > o igual a SO
Je hidratación) , ' ml/h)
Na+< 130 -1' SF 0.9'>;1 N<1C! (0~25-0,:) l/b scgtin e! grado de -· K+ < 3,3 mEq!l: Administrar 20
hidratación) K+ sérico > 3,."3 mEq/\, y mantener
1$Clundo la ~lucosa séric-1 :dcance 200 m~/dl: cambiar ~1 suero K+ > 5,.3 mEq/l: no admínistrar potasio y dc:t..:rniin;1r calú:
5% + SF 0.45% ,1 J 50-250 1111/h mi.-i c:H.b 2 horas
cardiog'-~nico: v.1,-opresurcs + monitorÍL;11.:íón hl'mo<--lin;i· 3.3-5,3 rnEc¡/l: ~1dmini-;tr;:u 20 KC!lh/l de sucroter"J
mica para n1ct.!1!C"l1l'f K" sérico 4-5

i.\'. Cl.2 U/kg j'l'..;n/hoLt

rápicL 0.2 U/K~ s.c. cada 2 hor-t:-.
21..){l rn.'.'.:/dl: disminuir Jr!.sulin,.i Í.\".. i O.U.:; (1_ J Ci/kg/h n ,~dmini.:.rr;F lll>uiin.1 r,'¡pid.1 '-.1..-. O. J
lu~u. resoluci6n dr C;\D

P.li:'<. pH H.'i10'd} n1:.H1nin,1 ~,. µloc¡):-;,i cid,1 ~-4 hortVi h.1.Std c.-.,r1bilil,1ción . .:línic1
;.·existe toler;rncia por \-i,1 or~1L 111Ki,:r 1!1'-'uhnJ :-.e Continu;i.r mfusiún de insulrna u·. dur.:nrc l -2 htiLl:-, tr.1s trncur in

111\"cks ::idel·11.1dos dt.' in:'ulin:i pl.1s;yi.íti(.1

Figura 2. Valoración clínica giohal de una situación de cuma hipcrglucémico hipcrosmoLir.

216 •• • La Diabetes Mellitus en la Práctica Clínica
forma segura la expansión intravascular es de
primer orden.
• Corregir la situación hiperosmolar. Ambas si-
tuaciones se consiguen cuando el individuo ya
ha equilibrado las consecuencias de una diuresis
glucosada osmótica, que puede suponer hasta 2
y 3 días de evolución. Por esto, no nos debe ex-
trañar que la infusión de suero se haga con has-
ta 8-10 litros, con ajustes de 40-70 mEq de
sodio y 20-40 mEq de potasio por cada litro de
suero salino isotónico (0,45% ), realizando de-
terminaciones periódicas de ionograma. No ol-
videmos que este detalle adicional también
intenta prevenir un edema cerebral que nuestra
actitud "urgente y masiva" puede generar se-
cundariamente.
• Análisis de la situación de la función cardíaca.
En ausencia de una insuficiencia cardíaca o aun-
que solamente se trate de una afectación cardí-
aca o de un alarmante shock, el suero salino
puede infundirse con una concentración de has-
ta 20 ml/kg de peso en las primeras horas. Con
mayor concentración no se consiguen mejores
resultados, y la infusión más lenta debe reser-
varse para situaciones de colapso y siempre muy
vigilado para las situaciones de shock cardio-
vascular.
Una pauta de mantenimiento con suero isotóni-
co salino después de la investigación seriada de
electrólitos sería de 4-15 mi/hora por kilo de pe-
so, que además de la hidratación conseguiría
normalizar los niveles de sodio ligeramente ele-
vados o descendidos, pues ambas situaciones
pueden coincidir en altibajos.
Las primeras 24 horas son críticas y aquí es
donde el clínico no debe excluir que mientras se
está consiguiendo estabilizar, el paciente puede
haber desarrollado un cuadro vascular, o existe
la probabilidad de que éste aparezca en algunos
momentos posteriores, o tal vez es diagnostica-
do de IAM o ictus preexistente en el curso evo-
lutivo de su diabetes. Se remite al lector al
capítulo de diabetes en el anciano porque la
enorme prevalencia de estas complicaciones
cardiovasculares en función de la edad, confiere
a estos pacientes un grado de riesgo añadida7.
La utilización de un catéter central para medir
la presión venosa central (PVC) es aconsejable
en la sospecha y en el tratamiento de la insufi-
ciencia cardíaca. El aumento de la urea refleja,
a veces, prácticamente, la gravedad de la deshi-
dratación, y debe tenerse en cuenta como un
elemento añadido más a la propia constelación
terapéutica del CHH.
• La función renal. Es característico en la prácti-
ca clínica observar que con una correcta rehi-
dratación se mejora la filtración glomerular,
descendiendo la urea y la creatinina (BUN, si es
un dato fácil de calcular por el servicio de bio-
química). El restablecimiento, mediante sonda
vesical si es necesaria, de la diuresis y la vigilan-
cia monitorizada parcialmente, se debe añadir a
la toma de al menos dos muestras estériles de
orina antes de comenzar la antibioterapia (para
sedimento y urocultivo). Es un punto de máxi-
ma vigilancia en el trabajo clínico del equipo de
tratamiento en el diabético con CHH.
0 Tratamiento de la hipocaliemia. Casi todos los
pacientes sufren descensos de distinta intensi-
dad del potasio en sangre. Ojo a los pacientes
con diarrea coincidentes, pues a la pérdida por
la diuresis se añade la de origen intestinal. La
impresión en el primer momento de una hiper-
caliemia es un hecho aislado que tras la prime-
ra hidratación coloca al paciente en una
potasemia de situación inferior a los 3,5 - 4
mEq. Atención por tanto a los niveles bajos o
que se sucedan con descendimiento, porque la
hipocaliemia (< 3,5 mEq) induce la presenta-
ción de arritmias cardíacas, a las que se añaden
síntomas y signos de debilidad muscular que
pueden evolucionar a fases de parálisis muscu-
lares secundarias, que dificulten aun más el
diagnóstico diferencial, por su comienzo en ex-
tremidades superiores y afectación progresiva
con debilidad y arritmias que agravan aun más
el cuadro 8 • Es importante en este punto la deter-
minación del magnesio sérico, ya que la hipo-
magnesemia suele acompañar a muchos casos
de hipopotasemia resistente al tratamiento,
siendo necesario añadir suplementos de magne-
sio i.v. (Figura 2)
La remisión, una vez corregida la cifra de potasio
es también llamativa en el seguimiento clínico de estos
pacientes.
EVOLUCIÓN CLÍNICA
Como se puede deducir de esta revisión clínica, el
CHH está aumentando en su prevalencia general y, mu-
chas veces, situaciones clínicas de inicio no se registran
al compensar a algunos pacientes, pero son verdaderas
situaciones precomatosas de un CHH. La morbimorta-
lidad también está creciendo y la experiencia práctica de
los profesionales que tratan el proceso cada vez, más
consecuente, y lográndose una alta cualificación.
La preocupación desde un consejo clínico va en la
dirección de sospechar formar mixtas y diabetes con de-
ficiencia de insulina en mayor número de las esperadas.
La positividad de anticuerpos en la DM tipo LADA y la
falta de respuesta del péptido C al glucagón IV posible-
mente obliguen al médico a no acabar el tratamiento del
 Coma híperosmolar: una urgencia en el diabético tipo 2 217

CHH sólo estabilizando todas las constantes. Esto está 4 Maclsaac RJ, Lee LY, Mc!\cil KJ et al. Influencc of agc
cambiando o evolucionando hacia formas más agresi- on tbc prescntation and outcome of acidoric and hyper·
vas y redoblar nuestro interés en los estudios diagnósti- osmolar diabetic emcrgencies. lntern. \lcd. J. 2002:
cos y el tratamiento posterior en edades que no se 32(8):379-85.
corresponden teóricamente con la diabetes tipo 2, am- 5 Kitabchi AE, Umpierrcz GE, Fisher j:\. Murpln \!B.
plían el perfil de un profesional cualificado. Stentz FB. Thirtv 1·cars of pcrsonr1l
Por último. debemos repetir: familia, soledad social ketoac.:idmis rrnd
,. c:dad necesitan de mrís que el trabajo de un pro- sc1tc'. J. Clin. Fndocrinni. \icrah.
fesional médico. Se deben con¡unLE
:<1niL1rLt donde "L' rc~uch·cn L1 ni;1
iH.

Ltr
¡z \. ¡
sr:.n,·rnc-nt. Di.1bcrc·s Cu,· 2\.lUCo: 2'1:2 \')
ri 1·u11:-Uht1> -1~.

K·.·.:rnn· T, ·. J)i:ihe¡"; ami c11docrn1c IZ:\ i)cF1·011zo, L h.'JTJnninL l l. kz.Tn, P. /.ii11r11cr 1Fd"'i.
i'<»tgrad. ;\·lnl. j. 20CF: :n:79-8ií. J<>hn \Vill'I 0:. Sons. ltd. \.hiciwstn \iis 21)04. p. i JO!.
P111iés .).\. ( .a1r" (,, CJ1.ta111hi,L: C., et al. Crnirsl' .rnd pro.~.­ " !Zosl' ])\), P11sl TW. ( "i1111c·:il ,1¡ .k1d-h:1sc :111d
nusis uf ll2 paticnts wirh diahc·1ic 11011 kctotic· h1·¡wr<'S elcctrohw d1sordns. _.:;rh nL \éc11 York . .\kCrall" l lill:
molar slcltl'. lk1hcrc ..\k1;1h. 199·1: ].ll1 l):4)-8. 21101. pp. ;;:.:;- h.1.
 La descompcnsación crónica ele b rneliirus
(D!Vl) tanto la tipo 1 corno b 2, supone h lll<l\'or ;1gre-
sión metabólica para nuestro organis1no. En L1 hase
patogénica de esta agresión est;Í b hiperglucemi;1 1
t:imbién otras alteraciones rneuhólius. corno b disli-
pemia que, por diferentes vÍ;1s rneL1htJlicis, v;rn <1 tener
corno diana fundamental ,¡J sistema v;1scuhr \'con me-
nos gravedad, cualquier otro sistema celular. De esta
forma, la afectación de los grandes vasos o rnacroan-
giopatía, ligada a un proceso de arterioesclerosis y ate-
rogénesis progresivo, o la afectación de los pequeños
vasos o microangiopatía, con una afectación universal
del organismo, van a ocasionar la alteración progresi-
va de todos y cada uno de los órganos y sistemas, dan-
do lugar a un deterioro que, progresivamente, hace
que el diabético entre en un estado de "insuficiencia
multiorgánica" que disminuye la calidad y acorta la
esperanza de vida del paciente.
La escalada de complicaciones desde el descubri-
miento de la insulina, con cuyo tratamiento el diabéti-
co conseguía prolongar su vida, ha puesto en evidencia
la existencia de un mecanismo inicialmente desconoci-
do, por el que órganos y aparatos del cuerpo humano
iban progresivamente entrando en un deterioro que
daba lugar a la aparición de ceguera, insuficiencia re-
nal, necrosis de extremidades, neuropatbs, infartos de
miocardio o aumento de accidentes \'asculares cere-
brales entre otros'- 2 •
La publicación en 199 3 dei estudio americano
"Diabetes Control and Complications Tria!'' (DCCT)
demostró de forma clara cómó un tratamiento intensi -
vo de la diabetes consiguiendo mejores conrroles glu-
cémicos, evidenciados por un descenso de la HbA J c de
un 2% respecto al grupo de pacientes con tratamiento
convencional, conseguía una disminución de la retino-
patía del 76'Y,,, un 54'Yo de la nefropatía \'un 60% de
la neuropatía. En este l.'Stado de cosas se preconizó b
necesidad de mejorar al máximo d control glucérnico
nL111tL'niendo y Lt 1Ib;.\ le por debajo de par;1 ga-
nmizar la ausencia de complicKiones microangiop5ti
us. Sirnibres conclusiones se obtuvieron del estudio UK
Prnspcctive Di;1hercs Study (UKPDS) en 1998, rcali1ado
en p~Kicnres uin DM tipo 2; e11 él, por cada 1º·{; de des·
crnso de la 1lb:\1 e se obtuvo un mejorL1 del 21 ' .<, en u-
d,1 di<111<1 relacionada con la Di\1. Los pacil·ntcs
asignados al grupo de tratamiento intensivo consiguie-
ron disminuir un 2.5%, el riesgo de rnicroangiopatía en
relación con el grupo de tratamiento convencional. En
la actualidad sabemos que el mejor estado de control
para un diabético es estar por debajo de 6,.5%, cosa no
siempre fácil, y que en cualquier caso induce la apari-
ción de complicaciones hipoglucémicas 3 •
La esperanza de vida del diabético disminuye .5 a
1 O ai1os respecto a la población no diabética una vez
que aparecen las complicaciones microvasculares, es-
pecialmente, cuando éstas entran en fase irreversible.
Y esto es así porque las complicaciones crónicas mi-
crovasculares se corresponden con una etiopatogenia
en la que intervienen múltiple factores, pero en 1;; que
el principal factor etiológico es la hipergluccmia. Una
vez puesto en marcha el mecanismo inductor de la le-
sión vascular, la progresión será tanto más r6pida
cuanto más factores intervengan, debiendo tener en
cuenta que, inicialmente, se contempla una en bs
que las complicaciones, en un estadio rnuy precoz. son
reversibles, para dejar de serlo poco después, ensorn
breciendo el pronóstico" '.
Es de sobra conocido que existe una fuene relación
entre el grado y cronicidad de la hiperglucemia v la
aparición de complicaciones rnicroangio¡x1ticas, pero
aunque la hiperglucemia afecte a todas las células del
organismo, no rodas responden de igual manera, pu-
diendo ser estas complicaciones más graves en algunos
pacientes, aun manteniendo menos hiperglucemia que
otros. La explicación a este hecho se nos da hov en día
del conocimiento de determinadas mutaciones genéticas.
220 •ee La Diabetes Mellitus en la Práctica Clínica
cuya expresión puede afectar más a un órgano que a
otro, o con mayor virulencia en unos pacientes que en
otros. De igual forma, es un hecho a tener en cuenta y
demostrado, la existencia de una "memoria hiperglu-
cémica"; es decir, pacientes con hiperglucemia crónica
que tras normalizar su glucemia siguen manteniendo
activos los mecanismos patogénicos que conducen a la
complicación micro y macroangiopática.
Los capilares retinianos, los glomérulos renales y
los vasa nervorum son los territorios microvasculares
afectados con mayor expresión clínica y sus mecanis-
mos patogénicos son similares con algunas particulari-
dades que iremos viendo en este capítulo.
Aunque todas las células del organismo están expues-
tas a la hiperglucemia cuando la DM está descompensa-
da, sólo aquellas en las que se llega a producir aumento
de la concentración intracelular de glucosa, como ocurre
con el endotelio, van a sufrir la afectación microangiopá-
tica. Ésta afectación se inicia en estadios precoces de la
diabetes, cuando la hiperglucemia es capaz de modificar
el flujo vascular, la presión intracapilar y la permeabili-
dad capilar por diferentes mecanismos, entre los que se
encuentran la disminución en la producción de óxido ní-
trico (NO) o la mayor sensibilidad para la angiotensina
II, entre otros. En cualquier caso, la consecuencia de es-
tas alteraciones es un progresivo estrechamiento de la luz
vascular motivado por la presencia en la pared vascular,
de proteínas glucosiladas que inducen la aparición de
factores de crecimiento y el progresivo aumento de una
matriz extracelular; todo ello y otras alteraciones que
acompañan con frecuencia a la DM, como dislipemia o
HTA, entre otras, así como el potencial genético que ca-
da diabético exprese, serán los responsables de una mi-
croangiopatía precoz o tardía, leve o grave.
ALTERACIONES METABÓLICAS INDUCIDAS POR
LA HIPERGLUCEMIA
La hiperglucemia mantenida afecta al metabolismo
celular a través de 4 vías fundamentales:
• Vía del polio!.
• Vía de la formación de productos finales de glu-
cosilación avanzada (AGE).
• Vía de la activación de la proteína cinasa C
(PKC).
• Vía de la hexosamina.
Además, la hiperglucemia por sí misma, junto con
alteraciones como la formación de AGE, la activación
de la vía del polio!, la glucosilación proteica o la sínte-
sis de prostanoides, tendrán como consecuencia un ex-
ceso de formación o un defecto de metabolización de
diferentes especies de oxígeno reactivo (estrés oxidati-
vo), es decir, un aumento de radicales libres que hoy sa-
bemos que están ligados a la afectación vascular del
diabético. Esto es lo que ocurre con el anión superóxi-
do (Oz-) o el óxido nítrico (NO), entre otros. La expo-
sición de las células endoteliales a altas concentraciones
de glucosa va a originar un aumento de (Oz-) que con-
trarresta al (NO), un potente vasodilatador microvascu-
lar que participa en la homeostasis general de los vasos.
El estrés oxidativo no sólo consigue una disminución de
la relajación vascular, sino también es el responsable de
otras alteraciones, como un retraso en la replicación
vascular, situaciones ambas reversibles por mecanismos
antioxidantes. Últimamente, se ha descrito que la dife-
rente susceptibilidad de los diabéticos para padecer
complicaciones microvasculares se asocia a su indivi-
dual capacidad interna de antioxidación 6-8 •
Vía del polio!
En condiciones normales, la glucosa intracelular
se metaboliza, sobre todo, por fosforilación y poste-
rior glucólisis. En situaciones de hiperglucemia, el
exceso de glucosa intracelular se convierte en sorbi-
tol y, posteriormente, éste, en fructosa, lo que gene-
ra una alteración del potencial oxirreductor, induce
un estado hiperosmolar intracelular, genera una si-
tuación de estrés oxidativo y, en general, cambios ce-
lulares que conducen progresivamente a la apoptosis
celular. Las enzimas clave de estas reacciones son la
aldosa-reductasa y la sorbitol-deshidrogenasa. Ade-
más, la oxidación del sorbitol por NAD+ incrementa
la proporción citosólica de NADH:NAD+, inhibien-
do así la actividad de la enzima gliceraldehído-3-fos-
fato-dehidrogenasa e incrementando la concentración
de triosa-fosfato; a su vez, ésta aumentará la forma-
ción de metilglioxal, un precursor de AGE, y de diacil-
glicerol (DAG) que activa el sistema PKC.
Vía de la activación de PKC
Conceptualmente la familia de PKC está formada
por, al menos, 12 miembros, de los cuales 9 son activa-
dos por diacilglicerol (DAG), el cual se encuentra eleva-
do con la hiperglucemia y la consiguiente elevación de
la glucosa intracelular. También se ha demostrado que
esta vía está activa de forma importante en los órganos
más afectados por la microangiopatía diabética. Ade-
más de por el DAG, PKC se activa por diferentes situa-
ciones, como dislipemia, en especial, aquella con gran
cantidad de ácidos grasos libres circulantes, factores de
crecimiento y citocinas, entre otros.
La consecuencias de la activación de la PKC son
muy variadas, pero tienen gran repercusión vascular.
En síntesis, podríamos decir que la isoforma 13 de la
PKC disminuye la producción de NO glomerular y en
el músculo liso, a la vez que estimula la producción de
endotelina 1, lo que tiene como consecuencia un au-
mento de la vasoconstricción. Por su parte la isoforma
a de la PKC aumenta la permeabilidad capilar, estimu-
la la angiogénesis y altera la contractibilidad vascular.

Globalmente, la PKC induce engrosamiento de la
membrana basal y oclusión vascular, a la vez que, au-
mentando el PAI-1, disminuye la acción fibrinolítica.
Vía de la formación de productos finales de la glucosi-
lación avanzada (AGE)
La no enzimitica uJnsiste en la 1nrer-
con los grupo:; amino de las pro-
teín~1s. tanto 111rc.1 cnn10 t.:~xrral-t'luL1nncntc. pJr~1 cLi.r
Ullll l(í h
rcvcrs1hlc~ pero Jl in~1l 1JT\.:,:crsd-il1._'::-- y 1..:on
r11c1dad par~1 In> \·aso'.-<. -Ira'-- --,u tlfli()n :1i µ,rup(l
de las ¡.1 rDLi_'l!L1\ <.:.t.,' fornLt u11~1 h~t"il'
horas. !c1 b\t'.'->t: dt· )~h1 C\'Oluc'iOllJ. su
progresa <1 e\ Jnuch<J l11<"ÍS estahlc ¡ce-
ro también con posibilidad de ser posterior·
mente, estos compuestos pueden inreraccion,u entre sí
y con compuestos pirrúlicos para dar lugar a compue::s·
tos muy estables e irreversibles con fuertes uniones en-
tre sí \ posibili&1d de agregaciones rmíltiplcs, que es lo
que conocemos corno ACL T1mbién se producen AGF
;1 partir de glioxaL 111crilgliox;1I \ desoxiglucoso11a.
Los A(;E Jlldudablementc están en la patogé11esis de'
la vasculopatía a tr;1Vés de difcremcs acciones, corno h
modificación de proteínas tipo colágeno l y IV, o la lamí·
nina, que producen alteraciones fisiopatológicas en la
matriz extracclular, repercutiendo también en la elastici-
dad y tono vascular. Además, intracelularmente, los
AGE activan la NADPH-oxidasa, poniendo en marcha
mecanismos de estrés oxidativo; también inducen la ex-
presión de genes que dan lugar a la aparición de factores
de crecimiento, como el TGF-131 (factor de transforma-
ción del crecimiento tisular), IGF-1 (factor de crecimien-
to tipo insulina), FGF (factor de crecimiento de
fibroblasros), VEGf (factor de crecimiento vascular en-
dotelial), etc., y citocinas, como el TNf-cx (factor de ne-
crosis tisular) o la IL-1 (interleucina 1), entre otros.
En los últimos aJ1os se ha perfeccionado el conoci-
miento de los receptores cdulares para AGE, descritos
inicialmente en macrófagos y monocitos. Tras su interac-
ción, los macrófagos son estimulados para producir al-
gunos de los factores de crecimiento e interlcucinas antes
citados. Estos receptores abundan allí donde la afecta-
ción microangiopática del diabético es más evidente'' "
Vía de la hexosamina
La marta hipótesis sobre cómo la hiperglucemia
produce complicaciones crónicas en la diabetes es b
más moderna y, b;1sicamente, es una forma de autorre-
gular la captación y utilización de la glucosa en casos
de hiperglucemia. Ya dentro de la célula, la glucosa-6-
fosfato se transforma en fructosa-6-fosfato, la cual,
por acción de la fructosa-6-fosfaro aminotransferasa,
se transforma en glucosamina-6-fosfato y ésta, tras va-
Patogenia de ia microangiopatía diabética eo 221
rios pasos, en uridin-difosfato-N-acetil-glucosamina,
que sirve como donante de N-acetilglucosamina para
la glucosilación proteica. Además, en esta vía se esti-
mula la expresión de genes relacionados con la micro-
angiopatía, como el TGFcx y TGF 131, y el del PAI-1.
Tarn bién se ha asociado con un a u mento de la resisten-
cia a la insulina, quizás por inhibición de la fosforila-
ción \ acrn ;¡L·ión dd susrra to proteico del receptor de
1nsulinc1 tipo l o bien por ~dtnacioncs
ks dd rcn'prnr dl' msul1nc1 ()del c,un 4.
,11llin{1
qLu..~ L1 <1c'll\"J(H,)Jl dl' h \'Í3 dt.' L1 hl'xo:-,~1n1111~1 p\)r
1d ll(í..'!111~1 e:-.i dl· Lt cxprcs1on de gcih"':--;
o ck· altcrac'i()l!1..''- de 1:1 f1¡nci(,)!l prorcica linpliL'adí.h t:n L1
de h m1crncrng1op;1ri"a d1ahéric1.
·¡;Jdo lo rl'in1do h;L'>Ll almr,1 cst;Í rehLio11;ido con h
h1pcrgluL·u11i;i \·, por 1() r<rnro, pul'dc afectar tanto ;1 la
D.\l tipo J como;_¡ la tipo 2, swinpre que· estc'll 111;1\ con-
troladas rnetabólicarnente. Pero la DM tipo 2 a parte ele
ser una enfermedad debida a la alteración del metabolis-
mo hidrocarbonado, es una enfermedad del metabolis-
mo lipídico, caracterizada, fundamentalmente, por un
aumento de la concentración plasmática de ácidos gra-
sos libres (AGL) procedentes de la lipólisis mantenida y
aumentada del teíido adiposo, en especial, del intraabdo-
rninal. También aparecen AGL por la acción de la lipo-
proteinlipasa a nivel del endotelio capilar sobre los
triglicéridos transportados por las lipoproteínas.
En la actualidad sabemos que incluso moderados
aumentos de AGL unidos a la albúmina alteran la es-
tructura y funcionalidad de los proteoglucanos que se-
cretan las células endotcliales y musculares lisas de
vasos de mayor calibre. Esto produce una disminución
de la cantidad relativa y grado de sulfatación de los
proteoglucanos tipo heparán-sulfato, io que se asocia
a un aumellto de la permeabilidad vascular que deja
escapar moléculas como la albúmina. En <:studios ex-
perimentales, la matriz de· Lis células tratadas con AGL
ligados a alhúmina mostró una rnavor afinidad a mu
léculas lipoproreius de baja densidad (LDLc), lo que
redundaría en un ;iumenro de h captación por macró-
fogos que también producen alteraciones en la matriz
extracelular. Esta "\·ía lipídic1 '' habría que tenerb mLl\"
en cuenta en d desarrollo de la microangiopatía en el
diabfoco tipo 2 y tendría, probablemente, su expresión
clínica inicial <:n la aparición de microalburninuria.
En esta disfunción lipoproteica del diabético tipo 2,
el aumento de concentración plasm,-ítica de:: ACL y, en
222 ••• La Diabetes Mellitus en la Práctica Clínica
especial, aquellos que derivan de la lipólisis intraabdo-
minal, da lugar a aumento del tamaño de las VLDL
que nacen con gran carga de triglicéridos. Esto reper-
cutirá en el metabolismo de VLDL hacia LDL, dando
lugar a LDL pequeñas y densas, que son bien conoci-
das como factores aterógenos. Además, la disminución
del catabolismo de las VLDL origina una disminución
de la concentración de HDL que se agrava por un au-
mento de su catabolismo. Pues bien, la presencia de es-
tas lipoproteínas modificadas, junto con el estrés
oxidativo antes comentado y otros factores como
edad, sexo masculino, tabaco, HTA y disminución de
la síntesis y liberación de NO entre otros, son pilares
etiopatogénicos fundamentales de lo que conocemos
como disfunción endotelial. La disfunción endotelial
es la causa de aumento en plasma de moléculas de ad-
hesión al endotelio, lo que genera conexiones de todo
tipo con la aterogénesis de grandes arterias, pero tam-
bién con la vasculopatía capilar6 •
En definitiva, la microangiopatía tiene una patoge-
nia compleja, de la que hemos esbozado unas genera-
lidades que pueden ayudar al lector a situarse en la
patogenia específica de las principales alteraciones mi-
croangiopáticas de la DM: retinopatía, nefropatía y
neuropatía, pero también de otras, como la dermopa-
tía o la afectación difusa del sistema nervioso central.
En la actualidad se están desarrollando estudios so-
bre fármacos que inhiben específicamente los mecanis-
mos patogénicos de la microangiopatía diabética. Así, el
tratamiento con aminoguanidina ha demostrado experi-
mentalmente que reduce en un 80% el número de capi-
lares acelulares, la pérdida de pericitos e induce la
disminución de la microalbuminuria, entre otras accio-
nes. inhibidores de la aldosa-reductasa reducirán la for-
mación de sorbitol-fructosa, aunque algunos de ellos,
como sorbinil y tolrestat, han demostrado toxicidad y
otros, como ponalrestat, escaso beneficio; se trabaja con
esperanza en este campo con flavonoides. El LY333531
reduce la actividad de la PKC de forma significativa. In-
hibidores de la fructosa-6-amidotransferasa también pa-
recen ser efectivos en la disminución de la vía de la
hexosamina. Los fármacos antioxidantes o reguladores
del metabolismo lipídico, actuando a nivel de resistencia
a la insulina o disminuyendo el LDLc y los triglicéridos,
también podrían ser beneficiosos para contrarrestar los
mecanismos microangiopáticos antes aludidos.
PATOGENIA DE LA RETINOPATÍA DIABÉTICA
Como se expone en el capítulo 29 de este libro, la
retinopatía diabética (RD) es una lesión producida por
alteraciones microvasculares en la diabetes mellitus de
larga evolución y mal control metabólico.
Como ocurre en otras complicaciones diabéticas, el
inicio de la complicación no se sigue de síntomas, de
ahí la necesidad de la exploración sistemática del ojo
del diabético, en donde las lesiones van a ir aparecien-
do en consonancia con la fase patogénica en la que se
encuentre la complicación microvascular. En síntesis,
podríamos decir que el proceso se inicia por el engro-
samiento de la membrana basal, pérdida de pericitos y
progresión hacia un endotelio acelular, en donde van a
aparecer extravasación plasmática y microaneurismas,
para terminar con isquemia retiniana y proliferación
del endotelio (neovasos), que poco a poco conducen a
la amaurosis.
La hiperglucemia es el requisito fundamental para
el desarrollo de RD. A partir de aquí, varias vías con-
ducen a la aparición de lesiones, pero quizás las tres
más importantes son: inadecuado control del flujo
sanguíneo en la retina, acúmulo de sorbitol en las cé-
lulas retinianas y aparición de AGE en el espacio ex-
tracelular. Una vez que se pone en marcha la agresión,
su progresión da lugar a otros mecanismos mediados,
sobre todo, por factores de crecimiento, como el fac-
tor de crecimiento tipo insulina (IGF-1) o el factor de
crecimiento del endotelio vascular (VEGF).
Autorregulación del flujo hemático: la retina pre-
senta una autorregulación de su flujo vascular para
que éste sea constante en condiciones de normalidad,
De forma precoz, los capilares retinianos del diabético
sometido a hiperglucemia experimentan una disminu-
ción del flujo sin embargo, en estadios más avanzados
ocurre un aumento del flujo. El NO es un factor rela-
jante y vasodilatador. Su disminución podría ser el
principal, pero no único, efecto vasoconstrictor. La va-
soconstricción mantenida, junto con otras alteracio-
nes, dará lugar a la aparición de isquemia retiniana y
su progresión a la aparición de microtrombosis y a la
expresión de factores angiogénicos que ponen en mar-
cha el proceso de la neovascularización.
Acción patógena del sorbitol: el aumento de la con-
centración intracelular de sorbitol hay que contem-
plarlo no sólo en la génesis de la retinopatía, sino
también en la degeneración del cristalino que conduce
a la catarata años después del comienzo de la diabetes.
No obstante, en diabéticos jóvenes mal controlados,
incluso al comienzo de su enfermedad, puede aparecer
catarata "en copo de nieve" de rápida evolución, pero
también mediada por el aumento de sorbitol que pro-
duce la hiperglucemia.
Respecto a la retinopatía, su participación no es-
tá clara, pero se ha relacionado al sorbitol con la
destrucción de células endoteliales y con un aumento
en el grosor de la membrana basal que experimental-
mente se ha visto como se reducía con el uso de inhi-
bidores de la aldosa-reductasa.
Productos avanzados de glucosilación proteica
(AGE}: se implican tanto en la aparición de retinopatía
como de catarata. En los capilares retinianos, los AGE
inducen cambios en la morfología y función de las pro-
teínas que participan en el crecimiento de la matriz

extracelular además, son capaces de generar moléculas
que inhiben la producción de NO induciendo isquemia.
Activación del sistema PKC: como ya es conocido, la
PKC puede modular diferentes funciones vasculares, en-
tre las que se encuentra la permeabilidad capilar, la repa-
ración endotelial o la expresión de señales que influyen
en la aparición de factores de crecimiento o en la acción
hormonal. se encuentran ac-
tivas en la retina de diabéticos mal controlados>» corno
!
consccucncia oc su un rnec1rn'->-
este scmido. sc ha ckrnosrr,1du que· h PKC csrirnub L1
de factores de crccirniem(' \·,1sctdar lilU\.
en h corno el VECI-; CU\<\
producción puede realizarse en diferrntcs células ornb-
rcs como las células pigmentadas, pcriciros, células rnclo-
teliales, células glialcs, célula~ de Miillcr y célubs
gangliónicas. Experimentalmente, se ha demostrado el
importante papel de VEGF rn la neovascubrización de
b retina del diabético.
También el IGF-l est<i relacionado con h prolifera-
ción endotclial, la migración celular v Li degradación de
la membrana basal /11 uitro. Adem<1s, clínicamente, SL' h,1
visto regresión de la retinopatía diabética en pacientes
que ha sufrido ablación o necrosis de la hipófisis. Por el
contrario, pacientes con alta GH e IGF-1 no presentan
mayor neovascularización, por lo que deben influir otros
factores. También experimentalmente se ha visto que con
inhibidores de IGF-1 se inhibe la neovascularízacíón.
Estrés oxidativo: como ya se explicó anteriormente
el estrés oxidativo es una de las principales causas de
disfunción endotelial. En la retina, a través de varias
vías, entre las que podría destacarse la presencia de
AGE inducida por aumento de ROS (reactive oxigen
species), se ponen en marcha procesos oxidativos. Ade-
más, los ROS participan también en la disfunción enclo-
telial induciendo mutaciones del ADN mitocondrial e
inhibiendo la vasodilatación por bloqueo del NO.
Isquemia retiniana y microtrombosis. La disminu-
ción progresiva de la vasodilatación capilar, el progre-
sivo engrosamiento de la membrana basal y la
aparición de alteraciones hernorreológicas varias, co-
mo la indefonnabilidad del hematíe o la mayor agrega-
ción plaquetaria, entre otras, conducen a la aparición de
microtrornbosis retinianas que originar<1n isquemia dis-
tal al trombo, dando lugar, progresivamente a una reti-
na isquémica. Junto a la isquemia \·a a aparecer una
extravasación de plasma y la aparición de factores de
crecimiento, como IGF-l, PDGC FGF y VEGE
Acción de los factores de crecimiento: los factores
de crecimiento antes aludidos, en especial, lGF-1 v
VEGF son responsables del crecimiento de neovasos y
de un aumento de la permeabilidad vascular. En mode-
los experimentales, los antagonistas del receptor de
Patogenia de la microangiopatía diabética ,.. 223
IGF-1 reducen el grado de retinopatía como también
ocurre en diabéticos que sufren patología hipofisaria
con disminución del complejo GH-IGF-1. Por otro la-
do, las concentraciones de VEGF en el humor vítreo
son proporcionales a la gravedad de la retinopatía.
Otro facror que se considera promoror de la angiogé-
nesis retiniana es la eritropoyetina; adem<is, la eritro-
tam bién esLÍ elevada en pacicmes con edema
macular en ausenci<l de El
factor de crecimienw
illieill" de'!
dos
carf)(}¡¡z(·"z:
dc)critn un in1pnrt~1ntc cft.~cro ck,
L;1rhcJ11ii...:a c·n L1s altl'.L1L-i\Jl1l'S vasoacti\·as dl' la
tí~1. :\I pareccT la anh· a través de L·~rn1hlus vn
pl-L acti\·a el sistema de Li braclicinina, induciendo ~rn­
mento de la permeabilidad y vasoespasrno. Su de
;_1ctivicL1d en la iT1jcroangioparía diabética se ha con1p~1-
rado al del VEGF v cuando actúan juntos se potencian.
hzctorcs genéticos: como }'<l se ha comemado con
anterioridad, tenernos bastantes descripciones cientí-
fic1s de l,1 influencia de determinadas mutaciones
genéticas en la ap<Hici(ín de las alteraciones rnicru\'as-
culares de h diabetes en su globalidad. Sin embargo,
toda vía 110 se ha llegado al conocimiento completo de
estas alteraciones. La homocigosidad para el polimor-
fismo Bgl II supone un incremento importante para re-
tinopatía con una odds ratio de 3,4, pero genes como
el de la óxido-nítrico sintetasa o el de la aldosa reduc-
tasa, entre otros, tienen que ser considerados como
factores patogénicos de la retinopatía.
Factores étnicos: Harris et al. publicaron en 1999
un trabajo en el que, tras seguir durante 4 años a una
población de pacientes diabéticos tipo 2, objetivaron
que la retinopatía aparecía 2,6 veces más en población
negra que blanca, no pudiendo ser explicada esta dife-
rencia por diferente control metabólico, HTA, etc. en-
tre las dos razas.
En definitiva, una de las más graves complicaciones
del diabético, la retinopatía, está mediada en su apari-
ción por un proceso multifactorial (Figura 1) que pro-
duce isquemia retiniana y formación de neovasos
como patología más significativa. En la actualidad,
una gran cantidad de trabajos pone de manifiesto la
complejidad de su patogenia y la esperanza de que. po-
siblemente, en un futuro no lejano se pueda controlar
su aparición y evolución con fármacos inhihidores de
los factores patogénicos utilizados de forma precoz.
Relación con otras formas de microangiopatía
La afectación rnicroangiopática es universal, aun-
que en la clínica determinados territorios, como los
que estudiamos en este capítulo, retiniano, renal y neu-
rológico, se manifiestan de forma más evidente. Como
224 ••• La Diabetes Mellitus en la Práctica Clínica

Hiperglucemia
NADP .....__ NADPH

Glioxal Producto
Diacilglicerol Glucosamina
Sorbitol y amadori
~--.--~ 'tNADH-NAD Metilglioxal
NAD

i
NADH Deixiglucosona
y
VLDL oxidadas
Fructosa LDL oxidadas
ROS

y
Disfunción UDP-N-acetil-
Estrés oxidativo AGE
endotelial glucosamina

Apoptosis Glucosilación Engrosamiento de Aumento de la Aumento de Isquemia Factores de

Otros
celular protéica membrana basal permeabilidad vasoconstricción hipoxia crecimiento

i
J Microangiopatía diabética j

Figura l. Mecanismos patogénicos de la microangiopatía diabética: incremento de la vía del sorbitol, aumento de ROS (es-
pecies reactivas de oxigeno), incremento de AGE (productos de glucosilación avanzada), aumento de actividad de PKC (pro-
teína cinasa C), estrés oxidativo, disfunción endotelial e incremento de la vía de la hexosamina con aumento de UDP-N-
acetil-glucosamina con sus relaciones en la glucosilación proteica, la producción de factores de crecimiento o de factores
trombogénicos, confluyen en la patogenia de la microangiopatía diabética, que tendrá mayor o menor expresión en función
de la presencia de determinados genes o de la raza del diabético, entre otros.

se puede derivar de la observación patogenética, la PATOGENIA DE LA NEFROPATÍA DIABÉTICA

mayoría de las alteraciones que se expresan en la rna-
croangiopatía se desarrollan en retina, riñón y nervios.
De esta forma los marcadores típicamente utilizados
en el rastreo de la afectación renal, corno rnicroalbu-
rninuria (MAU), se correlacionan también con otras
afectaciones. Clásico es el estudio de casi diez ai'ios de
antigüedad, entre microalbuminuria y grado de retino-
patía (R.O. Estacio et al. 1998) en el que se aprecia
también la influencia de genes y raza; entre 815 pa-
cientes con DM tipo 2, la microalbuminuria f1w prE-
dictor de retinopatía en la raza hispánica y no lo fue
en la raza caucásica, independientemente, en este caso,
de la hiperglucemia y de la duración de la enfermedad.
Los pericitos retinianos y células endoteliales se van
perdiendo en las primeras fases de la lesión de la retina,
siendo las modificaciones de la membrana basal de la re-
tina tan precoces como los cambios que podemos obser-
var en el glomérulo, que también conducen a la apoptosis
de las células glomerulares y a la nefropatía diabética.
Se produce nefropatía diabética en ambos tipos de
diabetes. El diabético tipo 1 precisa desde el diagnós-
tico, un periodo de tiempo de hiperglucemia crónica
para que se manifiesten las primeras alteraciones de la
nefropatía. Sin embargo, en el diabético tipo 2 es po-
sible que, en el momento del diagnóstico, ya se encuen-
tre presente por el conocido periodo preclínico pero
hiperglucémico de estos pacientes. El desarrollo va a
coincidir en gran medida con el de b neuropatía y la re
tinopatía; así que se citaremos hechos que debemos des-
tacar. De nuevo, el control riguroso de la glucosa según
la terapia intensiva DCCT es muy importante, corno
también la mal llamada "terapia agresiva" para los fac-
tores de riesgo (¿se debe llamar a la buena práctica clíni-
ca tratamiento agresivo o mejor será normalizador o
estabilizador de factores de riesgo?) Así IECA y ARA II
se convierten junto a estatinas e insulina, en un arsenal
terapéutico imprescindible para normalizar glucosa y

HbA1c, presión arterial, colesterol y factores pro-infla-
matorios y protrombóticos, que acelerarían el curso fa-
tal de la evolución de la nefropatía diabética.
Posiblemente, debamos destacar algunas diferencias
en el proceso patogenético que expliquen el mecanismo,
al menos erí parte, de la evolución de la microangiopatía
diabética en el ri11ón. En primer lugar, el hecho diferen-
cial de la hiperfiltración glornerular, cm·a dependencia de
b hipertensión es ya que la misma ~rn-
gintcnsina II tiene afectos muv 1mportan-
q11l' acn'1a Sllbrl'
' 1
dcJ
\' a,!.!_rCSiOll \"13
glucosibcil)n de h matriz en experirnci~is
"in \itro··. mediadas por b elevación ele b glucosa. Estu
es común para otras complicaciones, pero, en este caso.
porqtH: la hiperglucernia t~nnbién induce activación de L1
proteína cinasa, que por otros caminos llega a contribuir
al incremento de la perrnc1bilichd a h albúmina en h
membrana basal (\·í~1 de expresión hiperanasa).
La prorrenina, al unirst' a receptores específicos ti-
tulan:s, promueve la adivación de mitógenos ligados a
proteínas cinasas; también las citocinas en su evoluti--
va activación, los elementos profibróricos en general,
la inflamación y los factores de crecimiento vasculares
pueden inducir de forma abigarrada pero letal para la
matriz, el desarrollo inicial y sostenido posteriormente
en el tiempo de nefropatía diabética. La hipergluce-
mia, en este caso, corno en la retinopatía, induce la ex-
presión de VEGF que es un mediador de la agresión
endotelial en la diabetes humana (Figura 1 ).
Otros factores de la microangiopatía renal
El factor beta (expresión de otro factor de creCJ-
rniento) es una citocina (TGF-beta), que se induce por
la hiperglucernia en el glomérulo y afecta a proteínas
específicas de la matriz.
La expresión de nefrina (proteína transmernbrana,
expresada así mismo por los podocitos), también está
alterada en la nefropatía diabética. Los estudios sobre
sus mutaciones congénitas demuestran que se puede
modificar en algunas formas congénitas del síndrome
ndrótico. En los diabéticos, frente a los controles no
diabéticos, la expresión de nefrina se encuentra dismi-
nuida y confiere una característica en la evolución de
la neuropatía del diabético.
Factores genéticos en la nefropatía del diabético
En la microangiopatía, todo no se explica por la hi-
perglucemia, la edad y el tiempo de evolución de la dia-
betes. Y es que, en la nefropatía diabética, la
susceptibilidad genética es fundamental, aspecto descrito
Patogenia de la mic:roangiopatía diabética ""º 225
por los grupos de Seaquist y de Borch Johnsen hace al-
gunos años. Algunos estudios muy importantes han de-
mostrado en la lesión microangiopática una agregación
familiar tanto en la DM tipo 1 como en la DM tipo 2.
Los cromosomas afectados son: 39,69, 7p, 7q, 18q,
1Op y 22q' pudiéndose ya demostrar genes asociados al
desarrollo de la retinopatía y de la nefropatía en el dia-
bético: a) gen de la aldosarreductasa; b) gen del óxido ní-
de los productos a\·anzados de h
que codifican h angiott'noi1u:
confirmado 1r1Ctl)t..i(.JJ<;-
cncunrr;1r difLTl'I1CÍ3s c<.)n n11cT<J<1lt:ur111n11ri~1
o c:n Li neuropatía establecida.
esrndios epiduniológicos que est5n \ irn-
do los prin1cros resultado son: c;okin 1) kicl--
ne\ clisease), FINEl (Familv i1westigation of 11ephropad1\
,rnd diabetes) v ED!C (Epidemiology of diabetes interven-
tions and complications) reclutaron '1 diabéticos tipo l
(ce1Ya de 6.500 participantes) \. poblaciones con DM ti
po 2 con fa111ili,1s con nefrnpatía diabética; los n:sultadm
reforzaron el conocimiento sobl't' el importante papel de
la genética y otros factores de riesgo, en el desarrollo y
evolución desde el inicio de la rnicroangiopatía.
PATOGENIA DE LA NEUROPATÍA DIABÉTICA
Para una lectura más extensa de la neuropatía dia-
bética remitimos al lector al capítulo 31, pero digamos
aquí que además de la hiperglucemia, otros factores
de riesgo son ca paces de incrementar el desarrollo de
neuropatía en el diabético, al menos, aumentando el
riesgo de padecerla-desarrollarla. Así la hipertrigliceri-
demia, hipertensión arterial, el tabaco y hasta el au-
mento del índice de masa corporal y la obesidad
podrían desempeñar un papel importante.
En general, la alteración de la glucosa de una for-
ma crónica dará lugar a este tipo de alteración y pon-
drá en marcha los mecanismos patogenéticos que se
explican en la introducción de este capítulo, con la
contrapartida de que la detección clínica precoz y el
tratamiento intensificado con insulina, conocido desde
1980, es capaz de mejorar-revertir la lesión dolorosa\-
abrir expectatiYas mediante control metabólico estable
hacia su remisión parcial o total.
Según un análisis de la forma de presentación clínica
en el diabético, la polineuropatía simétrica distal, la for-
ma lll<-ÍS frecuente de afectación neuraL se identifica con
lo anteriormente expuesto en relación a la hiperglucemia
crónicamente elevada. En este principio hay evidencias
de que los procesos metabólicos desencadenantes de la
microangiopatía deben superponerse con fenómenos is-
quémicos, principalmente. demostrados en la DivI tipo 2.
226 ... " La Diabetes Mellitus en la Práctica Clínica
Los factores metabólicos se repiten universalmente
en el diabético como un trípode fatal: a) Acúmulo de sor-
bitol, b) Incremento de productos avanzados de glucoxi-
lación, y c) Aumento patológico del estrés oxidativo 11-1s.
Estos mecanismos agresivos se comportan para la
microangiopatía del nervio con similar intensidad, ha-
biendo sido sometidos, al igual que los isquémicos, a
diferentes opiniones o teorías en los últimos años. Tan-
to los estudios en autopsias, como la demostración de
unos pequeños vasos de pacientes con polineuropatía,
con anatomía patológica coincidente con vasculitis y
lesiones focales en fibras sensoriales autonómicas, in-
tentan demostrar si es la lesión focal o por el contrario
es sistémica y por depósito de ciertas sustancias tóxi-
cas, como aquellas que reducen los niveles de trombo-
modulina y de activador de plasminógeno en territorio
microvascular de pacientes diabéticos. Todo esto re-
fuerza la teoría de una alteración de los mecanismos
antitrombóticos a nivel del nervio.
En resumen, no es aventurado opinar que lo que
sucede a nivel del nervio para la microangiopatía, es
que sean mecanismos mixtos y que unas alteraciones
no excluyen a otras y la mayoría de las veces pueden
manifestarse conjuntamente 16 - 19 •
Para concluir este capítulo, debemos añadir que al
igual que en otros territorios afectos de microangiopatía
diabética, ya se ha descrito el fracaso de los mecanismos
que podrían reparar las fases precoces del daño en el ner-
vio y que ayudan a mantener el tono y la conducción20 •
Así sugerimos al lector qu amplie su información so-
bre la neurotropina-3, IGF y vascular growth factor
(VGF). El factor del crecimiento nervioso (NGF), el
brain-derived neurotrophic factor (ADNF) y como no, la
misma insulina, que por su deficit de cantidad o acción,
pone en marcha el daño nervioso, y posiblemente las eta-
pas regenerativas de unas primeras formas de lesión 21 -22 •
REFERENCIAS
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diabetic neuropathy: the combined roles of metabolic
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 • lf
Un:i de las complicaciunes de la diJhetes mellitus es
el desarrollo de alteraciones oculares. Entre ellas. la re
tinopatía diabética (RD) L'S la ni;Ís 1mport:1nre, tanto
por su prevalencia ulmo pnr el impon:rntc deterioro
visual que conlkva. No obstante, otras akcuciom·s
oculares inducidas por la diabetes como son las altera-
cicrnes de la superficie ocular, los cambios bruscos de
refracción, el desarrollo precoz de catarata, la papilitis
diabética o las alteraciones oculomororas también son
comunes en estos pacientes.
RETINOPATÍA DIABÉTICA
En los países industrializados, la RD se ha conver-
tido en la principal causa de deficiencia visual y cegue-
ra entre los 25 y 74 años de edad. Aproximadamente,
el 98% de las personas con diabetes juvenil y el 78°1<,
de los día béticos adultos presentan algún tipo de reti-
nopatía en los primeros 15 años después del diagnós·
tico de la diabetes'. El síntoma principal del paciente
con RD es la disminución progresiva de la agudeza vi-
sual producida por el desarrollo de edema macular; no
obstante en los casos más avanzados de su RD se pue-
de producir una disminución brusca de la agudeza vi-
sual por hemorragia vítrea o, con menor frecuencia,
por desprendimiento de retina traccional. La presencia
de signos de RD no es sinónimo de déficit visual, ya
que el paciente puede desarrollar estadios :w:rnzados
de la misma, permaneciendo asintom<itico (Figura 1l.
Por ello, la detección precoz es fundame11tal para evi-
tar que las lesiones oculares diagnosticadas en fases
avanzadas sean ya irreparables (Tabla 1). El diagnósti-
co de la RD se realiza mediante visuafo:ación del fon-
do de ojo, lo que hace prioritario la implantación de
programas de asistencia oftalmológica del diabético en
.
1 1
atención primaria, en los que se incluv:i b
de im:ígenes de fondo de ojo. En el diseño de estos pro
gr;1111as se :iconseja incluir la utilización de retinúgra-
fos no rnidri<iticos v de las aplicaciones inform<1ticas
11eccs:iri:1s para permitir la coordinaci<.Jll entre los Ccn
tros de Salud y los Servicios de Oftalmología de refc-
rL'IKÍa (Telcrnedicin;1). De esta manera, las im:ígencs de
fondo de ojo captadas por los retinógrafos no rnidriá-
ticos pueden enviarse a los especialistas, que, tras su
valoración establecerán la pauta de revisiones o ele tra-
tamiento que sea más aconsejable en cada caso.
Presentación clínica de la retinopatía diabética
Las lesiones iniciales de RD son producidas por alte-
raciones microvasculares en la diabetes mellitus de lar-
ga evolución. De forma esquem:ítica, las alteraciones
iniciales que ocurren en la retina del diabético" son:
"' Engrosamiento de la membrana basal, pérdida
de pericitos y desaparición de células enclotelia-
les con formación de microaneurisrnas predo-
minantemente en el lado venoso. Estas
alteraciones implican, con frecuencia, la pérdi-
da de la barrera hernatorretiniana interna for-
mada por las uniones estrechas de las células
endotelialcs con el consiguiente escape de plas-
ma y sus componentes al espacio extracelular.
Proliferación endotelial y la oclusión en
el lado arterial, lo que provoca áreas ,k isque-
mia retiniana.
Estas lesiones en grado progresinJ conforrnar:in
las manifestaciones clínicas de la RD.
La RD se divide en:
" Retinopatía diabétic:i no proliferante (RDNP),
cuando sólo hay cambios rnicrovasculares intra-
rctinia nos ( m icroa neurismas, perrnea bi l1dad
vascular, hemorragias íntrarretinianas, exudados
228 .. H La Diabetes Mellitus en la Práctica Clínica

Figura l. Fondo de ojo de paciente con RDP y sin afectación de su agudeza visual. Obsérvese el grueso penacho de neova-
sos en la zona superior derecha de la imagen, con extensas áreas de ausencia de perfusión en la periferia retiniana. Este pa-
ciente precisa panfotocoagulación de la retina con láser con carácter urgente, para intentar detener el progreso de su
retinopatía proliferativa.

duros, manchas algodonosas y anomalías vas-
culares retinianas). El número y extensión de es-
tos signos determinarán la clasificación de la
RDNP en leve, moderada, grave o muy grave.
Los términos RD grave o muy grave presentan
signos de oclusión vascular extensa y equivalen
al término de RD preproliferativa de anteriores
clasificaciones.
• Retinopatía diabética proliferante (RDP), en la
cual se forman sobre la retina nuevos vasos y te-
jido fibroso. Esta fase de RD, sin un adecuado
control, evoluciona a complicaciones oculares
graves, como hemorragia vítrea, glaucoma neo-
vascular y desprendimiento de retina traccional.
Signos de la retinopatía diabética
• Microaneurismas: es la primera alteración vas-
cular visible en la RD. No son patognomónicos
de la RD, aunque si muy característicos. Son
identificados por oftalmoscopia como pequeños
puntos rojos, con un diámetro que oscila entre
15 y 135 µm y pueden localizarse en cualquier
parte del fondo de ojo aunque es más frecuente

Tabla l. Calendario de exploraciiones oftalmológicas

Grupo de pacientes Primera exploración recomendada Seguimiento

- Cada 2 años si el fondo de ojo es normal

Adultos y adolescentes a los 3-5 años del - Anual: si la lesión inicial RDNP leve.
DM tipo 1
diagnóstico de la diabetes - Si las lesiones son más graves, a establecer
por oftalmólogo

- Cada 2 años si el fondo de ojo es normal

Anual: si la lesión inicial RDNP leve.
DM tipo 2 En el momento del diagnóstico
- Si las lesiones son más graves a establecer
por oftalmólogo

Según el grado de afectación al inicio de la

Previo a la concepción y durante gestación
Embarazo y diabetes
el primer trimestre
Durante el primer año postparto
 Oftalmopatía diabética. Clínica y tratamiento '0 229

Figura 2. Rcrinografía (a) y angiografía (b) ele un fondo de: ojo con RDNP. Obs(rn·sc en b de n:u
dados duros alrededor de la mácula y rnicroaneurismas. En Li 111&s rnicro;rnl'Urisrn;1s que'
la rctinogr3fía~ ya que aquellos inferiores a 1S prn no son ohscn·~1hl':"' por Lt>s exudados duros 110 nencu
ducción angiogrMica sólo cuando son grandes pueden producir una discreta sombra o'>cura 1cfccro L

observarlos en el polo posterior. Fundamental- cular sin embargo, su existencia 110 ['<HeC(' rela-
mente, se localizan en la capa nuclear interna y cionarse con el nesgo de progresú-rn de h RD.
en b red profunda de capilares retinianos. Histo· por lo que su preSl'llcia 110 inflll\'c como agr;1
lógicamente, son dilataciones saculares adelgaza· \<1llll' en h clasific1rní11 de la RD.
das de las paredes capilares con proliferación de :\'Ln1d1c1s c1l,!!,udo11us<1s: urnhién se dem)rnin<rn
células endoteliales. En muchos casos está com- exudados algodonosos y, aunque no es un térmi-
prometida la estabilidad de la barrera hematorre- no correcto puesto que no se trata de una verda--
tiniana interna, haciéndose permeables y siendo dera exudación, es un término aceptado. Son
la fuente principal de edema, exudados duros y pequeñas formaciones superficiales redondas u
hemorragias intrarretinianas (Figura 2). ovaladas, blancoamarillentas de límites mal defi-
• Hemorragias intrarretinianas: se producen por la nidos, discretamente elevadas. Traducen un infar-
ruptura de microaneurismas, capilares o vénulas. to isquémico focal de la capa de fibras nerviosas
Pueden aparecer en cualquier parte del fondo de producido por oclusión súbita de arteriolas preca-
ojo pero al igual que los microaneurismas, es más
frecuente observarlas en el polo posterior. Las he-
morragias profundas suelen ser redondeadas, de Tabla 2. Escala Internacional de gravedad de la RD
bordes irregulares y están localizadas en la capa
nuclear interna y plexiforme externa. Las hemo- Grado de afectación
rragias superficiales son alargadas o en forma de
Sin retin()patía aparente Sín signos de rctinoparía diabética
Jlama se localizan en la capa de fibras nerviosas.
La cantidad de rnicrohemorragias y de microa- no Sólo micoraneurismas
neurisrnas suele ser más frecuente en número y en
extensión, cuanto más elevado sea el grado de de 111icroancurísn1as y
RD, por lo que su número se utiliza para deter· otras lesiones pero en n1enor gra-
do que la RDNP grcwc
minar la clasificación de la RD (Tabla 2).
Exudados duros: se producen por la alteración no Presenci;1 de cu;1lquícra de los si-
sm signos de
de la permeabilidad vascular que produce acu- RD
mulación extracelular de lípidos y lipoproteínas :VLís de 20 111-
séricas en la capa plexiforme externa (capa de tr<.1 rrctinian;1s
Henle), aunque pueden ser más superficiales o ArV en 2 o n1,Í.s cuadrJ.ntcs
más profundos (subretinianos). Aparecen como ¡\\!IR en 1 o más cuadrantes
depósitos blancoamarillentos de límites irregu- Rctinop;u ÍJ di,1 h¿'t ic1 pro- Prt':-.Clh.:ia de· uno \) rn,1s de los si-
lifcr,rnrc µ_uicntc:-. h:1!b1:µ,os:
lares, de tamaí1o variable, desde puntiforrnes
(hgur«1 2) hasta grandes placas confluyentes \:;_'()\';1SCU Ja rll.1(Ít-H1
(Figura 3). Su localización en el ;irea macular se I lcmorr-1gu \·J¡n~a/prcrn:u,
i1L\l1,1.
asocia con el grado de intensidad del edema rna-
230 •• •' La Diabetes Mellitus en la Práctica Clínica
Figura 3. RD con edema macular intenso por el gran com-
ponente exudativo en el polo posterior.
pilares (Figura 4 ). La imagen clínica se debe al
edema de la capa de fibras nerviosas de la retina
y a la consecuente formación de cuerpos cistoides.
El color blanquecino de la lesión tiene relación
con el enlentecimiento o interrupción del flujo
axoplásmico en el área donde se ha producido la
isquemia. Las manchas algodonosas pueden re-
solverse en semanas o meses sin dejar huella en la
exploración oftalmoscópica. Al igual que los exu-
dados duros, su presencia se correlaciona débil-
mente con el desarrollo de retinopatía diabética
proliferante, por lo que su presencia no influye
como agravante en la clasificación de la RD.
• Anomalías vasculares: se asocian con amplias
áreas sin perfusión capilar e isquemia de la reti-
Figura 4. Fondo de ojo izquierdo con RPDNP. Se observan
abundantes microaneurismas (punta de fechas) y hemorra-
gias (flechas blancas), exudados duros (flecha negra) y man-
chas algodonosas (asteriscos).
na por su pronóstico clínico destacamos las si-
guientes:
a) Anomalías microvasculares intrarretinianas
(AMIR): son alteraciones de la red capilar que
se reconocen por presentar calibre dilatado,
trayecto tortuoso y aspecto telangiectásico (Fi-
gura 5). Las AMIR pueden ser anormalmente
permeables a las proteínas plasmáticas y pre-
sentan fugas graduales de forma similar a co-
mo lo hacen algunos microaneurismas y, por
tanto, son fuente de edema retiniano. En algu-
nos casos se debe establecer el diagnóstico di-
ferencial con neovasos, ya que, en ocasiones,
su aspecto puede ser similar. La angiografía
fluoresceínica nos permite establecer este diag-
nóstico diferencial, ya que en los neovasos se
observa una difusión más intensa de plasma
que en los AMIR.
Figura 5. Imagen angiográfica que muestra una RD con
AMIR (círculo). Obsérvese el aspecto tortuoso de los vasos
que constituyen el AMIR. La ausencia o presencia de leve re-
zume de fluoresceína en la imagen angiográfica nos ayuda a
establecer el diagnóstico diferencial con los neovasos; en es-
te último caso, el escape de colorante es abundante.
b) Arrosariamiento venoso (ArV): son dilatacio-
nes irregulares de vénulas, alternando áreas de
estenosis con zonas de dilatación que tienen
apariencia de rosario. Su presencia se asocia
con una elevada probabilidad de progresión
hacia una RD proliferante (RDP).
El número de AMIR y de los Ar V pueden de-
terminar el grado de RD.
Consideramos importante insistir en que entre los
signos clínicos observados en el fondo de ojo en la RD,
la presencia de exudados duros o blandos no se relacio-
na de forma significativa con el desarrollo de RD pero
sí el incremento de microaneurismas, hemorragias, ArV
230 ••• La Diabetes Mellitus en la Práctica Clínica
Figura 3. RD con edema macular intenso por el gran com-
ponente exudativo en el polo posterior.
pilares (Figura 4 ). La imagen clínica se dehe al
edema de la ca1m Je fibras nerviosas de la retina
y a la consecuente formación de cuerpo~; Ú!itoides.
El color blanqueÓn<> de la lesión tient: rt:lnrión
con el enlentecimiento o iulerrupción del flujo
axoplásmico en el área donde se ha producido la
isquemia. Las manchas algodonosas pueden re-
solverse en semanas o meses sin dejar huella en la
exploración oftalmoscópica. Al igual que los exu-
dados duros, su presencia se correlaciona débil-
mente con el desarrollo de retinopatía diabética
proliferante, por lo que su presencia no influye
como agravante en la clasificación de la RD.
• Anomalías vasculares: se asocian con amplias
áreas sin perfusión capilar e isquemia de la reti-
Figura 4. Fondo de ojo izquierdo con RPDNP. Se observan
abundantes microaneurismas (punta de fechas) y hemorra-
gias (flechas blancas), exudados duros (flecha negra) y man-
chas algodonosas (asteriscos).
na por su pronóstico clínico destacamos las si-
guientes:
a) Anomalías microvasculares intrarretinianas
(AMIR): son alteraciones de la red capilar que
se reconocen por presentar calibre dilatado,
trayecto tortuoso y aspecto telangiectásico (Fi-
gura 5). Las AMIR pueden ser anormalmente
permeables a las proteínas plasmáticas y pre-
sentan fugas graduales de forma similar a co-
mo lo hacen algunos microaneurismas y, por
tanto, son fuente de edema retiniano. En algu-
nos casos se debe establecer el diagnóstico di-
ferencial con neovasos, ya que, en ocasiones,
su aspecto puede ser similar. La angiografía
fluoresceínica nos permite establecer este diag-
nóstico diferencial, ya que en los neovasos se
observa una difusión más intensa de plasma
que en los AMIR.
Figura 5. Imagen angiográfica que muestra una RD con
AMIR (círculo). Obsérvese el aspecto tortuoso de los vasos
que constituyen el AMIR. La ausencia o presencia de leve re-
zume de fluoresceína en la imagen angiográfica nos ayuda a
establecer el diagnóstico diferencial con los neovasos; en es-
te último caso, el escape de colorante es abundante.
b) Arrosariamiento venoso (ArV): son dilatacio-
nes irregulares de vénulas, alternando áreas de
estenosis con zonas de dilatación que tienen
apariencia de rosario. Su presencia se asocia
con una elevada probabilidad de progresión
hacia una RD proliferante (RDP).
El número de AMIR y de los ArV pueden de-
terminar el grado de RD.
Consideramos importante insistir en que entre los
signos clínicos observados en el fondo de ojo en la RD,
la presencia de exudados duros o blandos no se relacio-
na de forma significativa con el desarrollo de RD pero
sí el incremento de microaneurismas, hemorragias, ArV
 Oftalmopatía diabética. Clínica y tratamiento ,,.. 231

y AMIR. De ellos, el ArV es el signo de mayor capaci-
dad para predecir la aparición futura de una RDP.
Retinopatía diabética proliferante (RDP)
Es una fase avanzada de la RD, cuyas consecuen-
cias sin un tratamiento adecuado pueden llevar a la
pérdida del globo ocular. Se caracteriza por la apari-
ción de neovascularízación en la cabeza del nervio óp-
tico o en la retina, acompañada de proliferación de
ido fibroso para proveer soporte a los vasos
Esta de nuevos vasos se por la
liberación de factores estimuladores de ang1ogénes1s
como el Factor de crecimiento del endotelio
Endotelial Grozuth foctur-VEGF), en res-
puesta a la isquemia retiniana. Estos nuevos vasos ca-
ne>cen de las uniones estrechas entre las células
endoteliales que caracterizan la barrera hematorreti-
niana interna, por lo que exudan y presentan gran fa-
cilidad a la rotura. Cuando algún neovaso se rompe
produce hemorragias que según su localización serán
prerretinianas (cuando la sangre queda atrapada entre
la retina y la hialoides posterior del vítreo) (Figura 7)
o vítreas (cuando atravies:i la hialoides posterior y pe-
netra en cavidad vítrea). Las hemorragias prerretinia-
nas provocarán disminución de la visión si afectan al
área macular, mientras que las hemorragias vítreas en-
turbiarán el vítreo tanto más cuanto mayor sea la he-
morragia, lo que conlleva a diferentes grados de
disminución de la agudeza visual de forma brusca.
Sin tratamiento, los neovasos y el tejido fibroso
asociado se extenderán progresivamente también por
el segmento anterior del ojo, provocando la neovascu-
larización del iris (rubeosis de iris) y glaucoma neovas-
cular por obstrucción de la malla trabecular dificultan-
do el drenaje del humor acuoso. Además, en la retina,
la contracción del tejido fibroso asociado a la neovas-
cularización es la responsable del desarrollo de des-
prendimiento de retina por tracción.
Edema macular
Es la principal causa de disminución de la
sual en el paciente diabético, por lo que su
precoz y su tratamiento adecuado son
ralentizar en ia medida de lo posible, la
pérdida de la visual. Puede aparecer en cuai
qmer de RD, pero su y
incrementa en los grados de RD más grave (Figura
produce por un acúrnulo de fluido en el área macular
que, clínicamente, se trnduce corno un engrosamiento
la retina, que puede ser localizado (edema focal) o afec-
tar a toda la mácula (edema difuso). Su origen está en re-
lación con la presencia de rnicroaneurisrnas, capilares
anormalmente permeables y otras alteraciones microvas-
culares intrarretinianas. Se conoce con el término de ede-
ma macular clínicamente significativo (EMCS) al
engrosamiento retiniano o presencia de exudados duros
con engrosamiento retiniano adyacente que afecta al
centro de la mácula. Si es de reciente instauración, pue-
de ser reversible, con recuperación visual tras tratamien-
to, pero cuando es crónico (Figura 8b), el líquido
acumulado da lugar a la formación de espacios quísticos
rodeados por células de Müller. En este estadio se produ-
cen cambios degenerativos en la retina con repercusiones
funcionales irreversibles en la mayoría de los casos. Ac-

Figura 6. En (a) se observa una RD proliferante con neovasos papilares y edema macular clínicamente significativo con presencia
de microaneurismas, exudados duros y hemorragias. En (b), el mismo ojo meses después de haber sido panfotocoagulado v tra-
tado con l:íser focal el polo posterior. Se observa obliteración de las arterias temporales superior e inferior por la ernlución de su
RD :·cicatrices del láser por fuera del polo posterior. Los exudados duros han disminuido por el tratamiento focal y la prolifera-
ción ele neovasos papilares ha remitido, pero se aprecia tracción papilo-retiniana por el tejido glial que acompañaba a los ncm·a-
sos. La contracción de esta fibrosis produce, en este caso, levanr,1micnto de la vena temporal inferior de la retina.
232 ... 0 La Diabetes Mellitus en la Práctica Clínica
Figura 7. Imágenes que muestran hemorragias prerretinianas producidas por RDP. La sangre queda atrapada entre la retina
y la hialoides posterior del vítreo.
tualmente, el desarrollo de nuevas técnicas de explora-
ción no invasivas, como la Tomografía de Coherencia
Óptica (OCT) ha supuesto una gran ayuda en el diag-
nóstico y cuantificación del edema macular diabético,
por lo que los criterios de clasificación meramente oftal-
moscópica del edema macular establecidos en la actuali-
dad tienden a caer en desuso. La OCT permite visualizar
la relación entre la retina y la hialoides posterior, detec-
tando componentes traccionales vitreorretinianos, que
pueden influir en la persistencia y gravedad del edema
macular diabético.
Clasificación de la retinopatía diabética
La clasificación de RD que se utiliza como referencia
es la establecida por el Early Treatment Diabetic Retino-
pathy Study (ETDRS) 3-5 • Está basada en el análisis de
imágenes estereoscópicas del fondo de ojo con la pupila
dilatada en 7 campos estándar. Esta clasificación es com-
pleja por su rigurosidad y niveles de afectación que con-
templa, lo que la hace poco práctica para su uso en la
clínica diaria. Dada la necesidad de desarrollar una nue-
va escala de gravedad de la RD, cuya utilización fuera
práctica y útil no sólo al oftalmólogo general sino tam-
bién a endocrinólogos y a médicos de atención primaria,
surge la "Escala Internacional de la Retinopatía Diabéti-
ca" (Tabla 2), en el simposio denominado "Consenso so-
bre la clasificación clínica internacional de la retinopatía
diabética" en el que participaron oftalmólogos, endocri-
nólogos y epidemiólogos de dieciséis países expertos en
la materia 5 • 6 •
FACTORES DE RIESGO PARA LA PROGRESIÓN
DE LA RETINOPATÍA DIABÉTICA
Aunque son numerosos los factores que pueden in-
fluir en la progresión de la RD, comentaremos sólo aque-
llos en los que su estricto control ha demostrado influir
positivamente en el retraso de la aparición de la RD o en
estabilizar una RD ya establecida. Estos factores son:
Control glucémico: Diversos estudios 7• 8 demuestran
que un control estricto manteniendo los niveles de he-
moglobina glucosilada (HbAlc) inferiores al 7% redu-
cen el riesgo de desarrollo y progresión de la retinopatía
diabética, lo que clínicamente se traduce en mejorpro-
nóstico visual y menor probabilidad de precisar trata-
miento de laserterapia. No obstante, se ha observado
que el inicio de un estricto control glucémico puede es-
tar asociado con riesgo inicial de empeoramiento de la
RD durante el primer año con un incremento de man-
chas algodonosasª. Este efecto, probablemente, repre-
sente el cierre de pequeños vasos sanguíneos de la retina
que estaban previamente comprometidos, debido a la
disminución de volumen plasmático que se produce tras
la corrección de la hiperglucemia. Este síntoma se logra
controlar en el tiempo y no provoca una pérdida de agu-
deza visual importante.
Hipertensión arterial (HTA): observaciones epide-
miológicas sugieren que la HTA incrementa el riesgo y/o
progresión de la RD y del edema macular. En estudios
como el UKPDS 9 se ha demostrado que el control estric-
to de la presión arterial disminuye la probabilidad de
progresión de la RD, así como el riesgo de deterioro vi-
sual y, a diferencia del control estricto de las glucemias,
no se asocia a efectos adversos. Actualmente, se reco-
mienda'º que la PA sea inferior a 130/80 en diabéticos
adultos. Aunque a nivel experimental, la angiotensina II
ha demostrado capacidad angiogénica y es capaz de in-
ducir el desarrollo de neovasos en la retina diabética, no
hay estudios concluyentes que demuestren que el uso de
inhibidores de la enzima conversora de angiotensina
mejore el pronóstico de la RD.
Nivel de lípidos en sangre: en varios estudios se han
relacionado los niveles elevados de colesterol en sangre

Figura 8. Fondo de ojo panfotocoagulado (a). En la imagen (b) detalle angiográfico de la mácula en la que se observa edema ma-
cular quístico. En (c) se observa OCT que muestra el engrosamiento del área macular por el edema entre las capas de la retina.
con un mayor grado de depósitos de exudados duros
en la RD asociados al edema macular y una relación
entre la gravedad de los exudados duros y el descenso
de la agudeza visual'". Además la gravedad de la RD
está asociada con el incremento de triglicéridos y de li-
poproteínas de baja densidad (LDL), e inversamente
asociada con lipoproteÍnJs de alta densidad (HDU.
Los niveles de lípidos en sangre recomendados'" son:
LDL <100 mg/100 mi, triglicéridos <150 mg /lOOml,
HDL >40 mg/1 OOml en mujeres y HDL >50 mg/l 00
ml en hombres. Alcanzar estos niveles es importante
para disminuir el riesgo de enfermedad cardiovascular
y de pérdida visual.
Embarazo y retino¡wtia diabéti1«1: el ernbawzo estcí.
frecuentemente asociado con un empeoramiento de la
RD 12 • Se consideran factores de riesgo para la progresión
de la RD duranre el embarazo el grado de RD de base.
Oftalmopatía diabética. Clínica y tratamiento 00 • 233
los controles de glucemia, la duración de la diabetes y la
presencia de HTA concomitante. Por esto, la mujer dia-
bética debe intentar lograr un adecuado control de las
glucemias y de la HTA si tiene previsto quedar embara-
zada, y hacer un control de fondo de ojo previo, al ini·-
cio de la gestación, así como en el primer trimestre. El
seguimiento oftalmológico durante el embarazo depen-
derá del grado de RD de base que presente la gestante.
Diagnóstico de la retinopatía diabética
Corno mencionarnos anteriormente, el diagnóstico
de la RD es oftalmoscópíco, es decir, por \·aloración ck
las lesiones de RD mediante oftalmoscopio indirecto o
utilizando la Limpara de hendidura con ayuda de len-
tes que nos permitan ver el fondo de ojo. No obstan-
te, otras técnicas pueden avudar a precisar el grado de
234 .. ., La Diabetes Mellitus en la Práctica Clínica
RD y de edema macular, como son las fotografías del
fondo de ojo, la angiografía fluoresceínica y la OCT.
• Fotografías: permiten detectar detalles de la en-
fermedad que pudieran pasar inadvertidos, es-
pecialmente, en la RD inicial. También es de
gran utilidad para documentar la progresión de
la enfermedad y la respuesta al tratamiento. Se
aconseja tomar fotografías de los 7 campos cen-
trales del fondo del ojo, bien en imagen plana o
estereoscópica.
• Angiografía con fluoresceína: consiste en inyectar
en la vena cubital del antebrazo un colorante
(fluoresceína sódica) y obtener fotografías seria-
das. Permite valorar la vascularización de la reti-
na, la presencia de la rotura de las barreras
hematorretinianas y la presencia de neovasculari-
zación. No está indicada como prueba de rutina
en la RD o de exploración básica, ni para estable-
cer el nivel de gravedad de la RD. Sus indicacio-
nes actuales son: establecer las características del
edema macular para decidir su patrón de trata-
miento, determinar la extensión de las áreas de re-
tina no perfundidas, evaluar una pérdida visual
inexplicada y diferenciar AMIR de neovasos.
• Tomografía de coherencia óptica (OCT): ofrece
imágenes de las estructuras oculares de alta re-
solución(< 10 micras) en tiempo real, de modo
no invasivo y sin precisar contacto ocular. Su
funcionamiento está basado en la interferome-
tría de baja coherencia. Los rayos reflejados por
las estructuras oculares se analizan por un de-
tector y el resultado se muestra en una escala de
color que representa zonas de diferente reflecti-
vidad. El resultado final es parecido al de un
corte histológico in vivo (Figura 9). En la RD
nos ayuda de forma muy importante al diagnós-
tico y evolución de la maculopatía diabética. Su
principal limitación es la falta de transparencia
de medios oculares (hemorragias vítreas, cata-
ratas avanzadas, etc.).
TRATAMIENTO DE LA RETINOPATÍA DIABÉTICA
Actualmente, la única actuación médica que ha de-
mostrado capacidad para prevenir la progresión de la
RD es el control de la glucemia mediante un trata-
miento optimizado que consiga niveles de glucosa en
sangre en el rango de la normalidad, junto con el con-
trol de la presión arterial y de lípidos en sangre. Ade-
más, el único tratamiento directo oftalmológico sobre
la RD de demostrada efectividad 13 es el empleo del lá-
ser para la fotocoagulación de la retina en los pacien-
tes con RD grave o RDP. Todo ello, junto con los
recientes avances en cirugía vitreorretiniana para el
tratamiento de las complicaciones de la RD y la utili-
zación de fármacos intravítreos capaces de mejorar la
función visual o la gravedad de las lesiones retinianas
han supuesto un importante avance en el control de las
complicaciones oculares del paciente diabético.
Fotocoagulación con láser
Se utilizan láseres de efecto térmico que provocan
una desnaturalización de las proteínas, necrosis celular
y coagulación intravascular. Hay que diferenciar dos
modalidades de fotocoagulación:
• Tratamiento focal o en rejilla: se utiliza en ojos
con edema macular clínicamente significativo
como tratamiento de las áreas de hiperpermea-
bilidad vascular alrededor de la mácula. El tra-
tamiento focal consiste en dar impactos de láser
aislados sobre los microaneurismas que produ-
cen la exudación (Figura 10). El tratamiento en
rejilla consiste en aplicar los impactos de láser
alrededor de la mácula (Figura 11) y está indi-
cado cuando existe un edema macular difuso
(Figura 8), en el que no se pueJe11 detectar los
puntos de e.x.uJat:iúu del plasma.
• Fotocoagulación panretiniana o panfotocoagu.,
lación: es el tratamiento de toda la retina con lá-
ser, excepto el polo posterior y tiene su
indicación en la RDNP grave y en la RDP. En-
tre los efectos secundarios de esta técnica se en-
cuentra la reducción del campo visual periférico
y una menor capacidad para la adaptación a la
oscuridad, habiéndose observado también, en
muchos casos, un incremento del edema macu-
lar tras el tratamiento con la consiguiente dismi-
nución de la agudeza visual (Figural2).
Cirugía vitreorretinana
La vitrectomía no es una alternativa a la fotocoagu-
lación, sino un tratamiento complementario cuando la
fotocoagulación no va seguida de regresión de los neova-
sos o no se puede realizar el tratamiento con láser por la
presencia de hemorragia vítrea. Otras indicaciones de la
vitrectomía en la RD es el tratamiento del edema macu-
lar diabético cuando existen tracciones vitreorretinianas
y en el desprendimiento de retina traccional.
Fármacos intravítreos para el tratamiento de la retino-
patía diabética
Corticoides: son fármacos que utilizados por vía
intravítrea han demostrado ser eficaces en el trata-
miento del edema macular diabético. Su mecanismo de
acción está asociado con una disminución en la forma-
ción de citocinas y proteínas que incrementan la per-
meabilidad vascular, como el VEGF. Los corticoides
que se utilizan en la RD son el acetónido de triamcino-
lona, la dexametasona y la fluocinolona.
De ellos, el acetónido de triamcinolona es probable-
mente el fármaco más utilizado y que cuenta con un

Figura 9. Imágenes de OCT correspondientes al área macular. En a) se observa el aspecto de una mácula normal con la depresión
foveal. En b) Importante engrosamiento por edema macular diabético grave con formaciones quísticas entre las capas de la retina.
mayor número de ensayos clínicos. Se trata de un corti-
coide de liberación lenta que reduce la inflamación e in-
hibe la proliferación fibrovascular. En estudios recientes
se ha comprobado la eficacia intravítrea de este fármaco
tanto en procesos inflamatorios oculares, como en la RD
y en las trombosis venosas de la retina desde 1 a 6 sema-
nas tras su administración intravítrea. Es eficaz en la re-
ducción del espesor retiniano en el edema macular
diabético, mejorando la agudeza visual, utilizándolo co-
mo tratamiento inicial o administrándolo en los casos re-
fractarios al tratamiento con láser. Sin embargo, la alta
incidencia de efectos adversos de los corticoides, co1-i10
incremento ele presión intraocular y form:lción de cata-
ratas, limitan su aplicación como tratamiento de la RD.
Recientemente, se han desarrollado implantes in-
travítreos que permiten la liberación lema y continua-
da de corticoides, en concreto, de fluocinolona
(Retiser(; Bausch&Lornb, Rochester, New York) v de
dexarnetasona (Posurdex '; Allergan, Irving, Califor-
nia). Sin embargo, éstos tampoco est,1n exentos del
riesgo de elevaciones de la presión inrraocu lar ,. del
desarrollo de cnaratas.
Oftalmopatía diabética. Clínica y tratamiento •• 235
Inhibidores del Factor de Crecimiento del Endotelio
Vascular (anti-VEG.F}: el VEGF es un mediador de la in-
flamación del que se conoce su implicación en modelos
animales de neovascularización del iris y de la retina. La
liberación de VEGF en la RD desencadenada como res-
puesta a la isquemia tisular conlleva la formación de ne-
ovasos retinianos y al incremento de la permeabilidad
vascular. Por este motirn, los inhibidores del VEGF por
vía intravítrea pueden representar una alternativa en el
tratamiento de b RD y el edema macular diabético. Ac-
tualmente, son tres los anti-VECF disponibles: pegapta-
nib, ranibizumab y bevacizumab. El pegaptanib
bloquea selectivamente la isoforma 165 del VEGF-A,
mientras que ranibizumab y bevacizumab bloquean to-
das las isoformas del VECF-A., siendo ranibirnrnab una
molécula de menor tamaiio, por lo que podría difundir
con más facilidad en el tejido retiniano tras su imccción
intr<wítrea. Todos los tratamientos antiangiogénicos
han demostrado su eficacia en la reducción de la activi-
dad nem·ascular y del edema retiniano en la RD y, ac-
tualmente, es una irnporuntc arma terapéutica en los
procesos oculares asoci~1dos a neovascubrización e hi-
236 ••• La Diabetes Mellitus en la Práctica Clínica

repetidas inyecciones intravítreas cada 4 ó 6 semanas;

esto supone un inconveniente en una enfermedad cróni-
ca como es la RD.
Nuevas perspectivas en el tratamiento de la RD: a pe-
sar de los tratamientos actuales para el tratamiento de la
RD, en un número importante de pacientes se produce
un deterioro inevitable de la agudeza visual a largo pla-
zo. Ello hace que la RD sea fuente de constante investi-
gación en busca de nuevas alternativas terapéuticas. Sólo
mencionaremos algunas de las líneas de investigación ac-
tuales más interesantes, ya que un análisis detallado de
todas ellas excedería el objetivo de este capítulo:
• Inhibidores de la proteína cinasa C (PKC): la
actividad de esta enzima de membrana produce
entre otros efectos un incremento de la permea-
bilidad vascular al estimular la síntesis de
VEGF, que es un importante mediador de la neo-
vascularización ocular en la isquemia. El efecto
Figura 10. Imagen angiográfica de una RD que muestra las sobre la progresión de la RD de sustancias inhi-
cicatrices producidas por un tratamiento focal con láser (fle-
bidoras de la PKC está siendo objeto de estudio.
chas). El tratamiento focal con láser pretende coagular los
El ruboxistaurin es un inhibidor de la PKC, que
microaneurismas y capilares que presentan alteración de la
permeabilidad a través de su pared vascular.
en varios ensayos clínicos demostrado buena to-
lerancia oral, reduciendo la pérdida de visión en
la RD. Sin embargo, no parece evitar la progre-
sión de la RPNP a formas proliferantes, por lo
que no reduce la necesidad de panretinofotoco-
agulación. Este fármaco está pendiente de
aprobación para su comercialización por la US
Food and Drug Administration (FDA).
La administración oral de PKC-412, otro inhibi-
dor de la PKC 13, es eficaz para reducir el edema
macular diabético y mejorar la agudeza visual.
Pero su administración oral presenta efectos se-
cundarios como diarrea, náuseas y vómitos junto
con toxicidad hepática. Ello hace necesario inves-
tigaciones más exhaustivas sobre la administra-
ción intravítrea de esta molécula, para evitar los
efectos sistémicos indeseables mencionados.
• ARN de interferencia (small interference ARN -
siARN): el bevasiranib es un siARN diseñado
para silenciar el gen que produce el VEGF. Se
Figura 11. Representación esquemática sobre un fondo de administra mediante inyección intravítrea. Las
ojo normal de una rejilla macular para el tratamiento del
investigaciones preliminares han demostrado la
edema macular diabético difuso.
efectividad de esta molécula bloqueando la sín-
tesis de VEGF. Actualmente, está pendiente del
perpermeabilidad vascular. No obstante, en la actuali- desarrollo y de los resultados de ensayos clíni-
dad, sólo pegaptanip y ranibizumab tienen indicación cos en fase III.
para el tratamiento ocular en la degeneración macular • Antagonistas de los receptores de hormonas del
asociada a la edad; pero ninguno de los anti-VEGF co- crecimiento: las hormonas del crecimiento y del
mercializados lo tiene para el tratamiento de la retino- factor de crecimiento similar a la insulina (IGF-
patía diabética. Por lo tanto, los anti-VEGF son 1) son importantes reguladores de la angiogéne-
fármacos que deben utilizarse como uso compasivo en sis en la retina, por lo que la inhibición de su
el tratamiento de las manifestaciones de la RD. Además, acción podría tener efectos beneficiosos sobre la
se trata de moléculas capaces de bloquear sólo tempo- progresión de la RD, pero se precisan estudios
ralmente la actividad del VEGF, ya que su efecto dismi- que analicen realmente su efectividad en el tra-
nuye conforme se metaboliza la molécula, precisando tamiento de la RD.

,. Antiinflamatorios no esteroideos: los inhibidores
de la ciclooxigenasa y los derivados de las prosta-
glandinas podrían reducir las alteraciones histoló-
gicas y metabólicas de la RD. No se han
encontrado efectos protectores para la progresión
de la RD en pacientes tratados con ácido acetilsa-
licílico, aunque se ha observado que su uso no in-
crementa el riesgo de sangrado vítreo en los
pacientes con RDP; por lo que no se contraindica
si éste se indica por otras
acético),
con potentes
matorias \.alta penetrabilidad en ei tejido ocular
por vía tópici, ha demostrado que
daí1o inducido por RD en animales de experimen-
tación, reduciendo los niveles de marcadores in-
flamatorios corno la prostaglandina E2.
lnhibidores de la aldolasL? reductasa: di;;:cr.sus
estudios experimentales sugieren que el bloqueo
de esta enzima que facilita !a conversión de glu-
cosa a sorbitol podría ralentizar la progresión
de la RD. Sin embargo, los ensayos clínicos no
han demostrado la eficacia de este tratamiento.
"' Inhibidorcs de productos dcriuados de la :.:,!11-
cosllación: los niveles elevados de glucosa en
sangre conllevan la formación de productos de
glucosilación avanzada (Advanced Glycation
end products - AGE). El uso de sustancias que
impiden la formación de estos productos, co-
mo la aminoguanidina, ha demostrado a nivel
experimental proteger el desarrollo de la rni-
croangiopatía día bética. Entre sus efectos ad-
versos se encuentra el desarrollo de anemia,
por lo que su utilización debe ser sometida a
nuevos estudios.
"' Antioxidantes: la diabetes se asocia con un in-
cremento del estrés oxidativo responsa ble de
cambios en la microcirculación, pero el benefi-
cio del uso de ios antioxidantes en la RD preci-
sa de estudios que demuestren su eficacia.
En resumen, un paciente con RD que presente afec-
tación macular que amenace o repercuta directamente en
su agudeza YÍsual, independientemente del grado de RD
que presente, puede requerir tratamiento macular con Lí-
ser (focal o rejilla para tratar los microaneurismas que
producen la exudación). Junto con este tratamiento pue-
den estar indicados tratamientos inrravítreos (corticoides
y/o anti-VEGF) o bien utilizar éstos si no ha habido me-
joría de la maculopatía tras el tratamiento con láser. Por
otra parte, hay que valorar el grado de RD general del
fondo de ojo, y si se trata de una RDNP grave o una
RDP, la indicación es de fotocoagulación de toda la reti-
na. Previamente a la panfotocoagulación retiniana se
aconseja administrar corticoides o anti-angiogénicos in-
travítreos para minimizar la afectación macular que po-
Oftalrnopatía diabética. Clínica y tratamiento ·•• 237
demos ocasionar por la panfotocoagulación, como se ha
comentado anteriormente.
OTRAS MANIFESTACIONES OCULARES SECUN-
DARIAS A LA DIABETES MELLITUS
Alteraciones de la superficie ocular en pacientes dia-
béticos: la etiopatogenia de los trastornos de la superfi-
cie ocular en la diabetes probablemente es de origen
multifactorial. Los
rn2vores Unto COi1
alteraciones en la capa lipídica corno de los e;,traro'
acuoso\' mucoso de la película 1\den1~1s. una de
las aitcraciunes clínicas más comunes es la ,1lrcración del
que provoca
,11-eas extensas de cornea!. La poc; adlw-
rencia epitelial en los complejos de unión rnicrofibrilar
del epitelio hacia la membrana basal y el estroma pare
ccn ser los responsables de esta alteración epitelial. Estas
alteraciones, junto a los cambios cualitativos en la com-
posición de la película de lagrimas y de la sensibilidad
cornea] por neuropatía autonómica pueden ser determi-
nantes en la estabilidad de la capa de células epiteliak·c,
que conllevan epiteliopafri.
Los pacientes con síntomas de ojo seco (scnsaci<'rn
de cuerpo extra11o, irritación ocular, escozor, dolor, la-
grimeo, fotofobia, blefarospasmo, visión borrosa, etc.)
deben ser tratados con lágrimas artificiales y lubrican-
tes tópicos, preferiblemente, sin conservantes, para
evitar la toxicidad que podría inducir su uso continuado.
En los casos de afectación querática se aconseja valo-
ración y tratamiento específico por el oftalmólogo.
Cambios de refracción en los pacientes diabéticos:
los cambios en la glucemia del paciente diabético, espe-
cialmente, los cambios bruscos, son los responsables de
las refracciones variables del diabético por acumulación
de sorbitol y desarrollo de edema en el cristalino.
Catarata en pacientes con retinofJatía diabética: la
clasificación de catarata en pacientes diabéticos sigue
los mismos parámetros que las cataratas seniles; sin
embargo, la prevalencia de las opacificaciones subcap-
sular posterior y corticales es mayor en este grupo de
pacientes. La catarata típica, sobre todo, en el adulto
joven con DM mal controlada es en copos de niew Y
está caracterizada por opacidades subcapsulares blan-
co grisáceas, bilaterales, de desarrollo abrupto Y pro-
gresión rápida, aunque, actualmente, es poco
frecuente observarla. Un aspecto a tener en cuenta es
la cirugía de la catarata senil en el paciente con RD no
proliferante, ya que un 50% de los pacientes puede
desarrollar edema macular clínicamente significativo
tras la cirugía de la catarata o empeorar el edema ma-
cular previo a la cirugía. La administración de triam-
cinolona intravítrea en el mismo momento de b
cirugía parece mejorar los resultados obtenidos tras la
cirugía ele la catarata en pacientes diabéticos sin em-
238 ••• La Diabetes Mellitus en la Práctica Clínica
bargo, carecemos de ensayos clínicos que establezcan
pautas para generalizar este tratamiento.
Papilopatía diabética: debe realizarse diagnóstico di-
ferencial con el edema de papila por hipertensión intra- 2 Cunha-Vaz JC, Diabetic retinopathy. Human and ex-
craneral y con la neuropatía óptica anterior isquémica.
Se consideró inicialmente como una entidad propia de
la diabetes tipol, aunque es una patología también 3 Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Group.
diagnosticada en diabetes tipo 2 15 • Se trata de un edema
agudo del nervio óptico unilateral o bilateral, con telan-
giectasias de disposición radial que cursa de forma asin-
tomática o con leve pérdida de la función visual, a 4 Grading diabetic retinopathy from stereoscopic colour
menos que ésta se encuentre comprometida como con-
secuencia de la RD. Aunque se considera que puede es-
tar desarrollada por fenómenos isquémicos, la
papilopatía diabética presenta diferencias con la neuro-
patía óptica isquémica anterior no arterítica, como la
ausencia de defecto pupilar aferente y la falta de altera-
ción de la visión cromática. Las alteraciones del campo
visual en la papilopatía diabética son variables, pudien-
do encontrar aumentos de tamaño de la mancha ciega,
escotomas arqueados y constricciones periféricas del
campo visual. El pronóstico es bueno y la recuperación
oscila de 1 a 5 meses, tras la cual, el nervio óptico pue- 7 The Diabetes Control and Complications Tria! Research
de exhibir una atrofia óptica de grado variable.
Oftalmoplejia diabética: la diabetes es un factor de
riesgo para sufrir una paresia o parálisis oculomotora.
Su incidencia está relacionada con el grado.de control
metabólico de la glucosa. La alteración del VI par cra-
neal (nervio oculomotor externo) que inerva el múscu-
lo recto externo es la más frecuente, seguida de las
alteraciones del III par craneal (nervio oculomotor co-
mún) que inerva el músculo recto superior, recto inter-
no, recto inferior, oblicuo inferior y elevador del
párpado superior y la <le! IV par craneal (nervio paté- · ·· and microvascular complications in type 2 diabetes:
tico) que inerva el músculo oblicuo superior. Es impor-
tante recordar que la afectación del III par por
diabetes cursa con pupila indemne, ya que las fibras
parasimpáticas viajan por fuera del tercer par y no
suelen afectarse por isquemia. El síntoma principal
que presentará el paciente ante una afectación oculo-
motora será la diplopía. Se deben intentar controlar
adecuadamente las glucemias y su estado cardiovascu-
lar. Generalmente, son autolimitadas y suelen revertir
en los primeros 6 meses, pero puede estar aconsejado
el tratamiento con toxina botulínica del músculo anta-
gonista al parético para evitar contracturas. En el caso
de que una parálisis no revierta o si hay evidencia de
focalidad neurológica central estarán indicadas prue-
bas de imagen para descartar otras patologías.
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 ••
n rra
lNTRODUCCIÓN
La nefropatía diabética (ND i es una complicación
microvascular que aparece en pacientes con diabetes
mellitus, definida por un aumento en la excreción uri-
naria de albúmina y un deterioro progresivo de la tasa
de filtración glomerular (TFG). También es conocida
como enfermedad de Kimmelstiel-Wilson. La ND es
un marcador de lesión tisular cuya importancia viene
dada porque constituye la principal causa de insufi-
ciencia renal en el mundo occidental y la principal cau-
sa de muerte en pacientes con diabetes tipo 1. Hoy se
ha demostrado, además, que es un factor que aumen-
ta el riesgo cardiovascular y su mera presencia incre-
menta tanto los costes de atención al paciente
diabético como la duración y el gasto derivado de la
hospitalización. Desde un punto de vista histopatoló-
gico, presenta un incremento en el grosor de la mem-
brana basal glomcrular, expansión del tejido de sostén
glomerular (mesangio), hialinosis glomerular y cam-
bios fibróticos en las arteriolas aferentes y eferentes
glomerulares. Alrededor de un 20-40%, de los pacien-
tes con diabetes mellitus de tipo 1y2 desarrollan ND;.
Debido a un incremento en la incidencia de diabetes y
a la mayor supervivencia de los pacientes, la prevalen-
cia e incidencia de nefropatía diabética aumentan en la
actualidad.
CLÍNICA
Desde el desarrollo de la diabetes hasta el inicio de
las complicaciones vasculares y, concretamente, de la
nefropatía, transcurren varios ai1os. Inicialmente, solo
hay cambios funcionales renales, como aumento de la
TFG y aumento del tamai'ío de los riñones. La prime-
ra evidencia clínica de nefropatía es la presencia ele
cantidades anormalmente elevadas de albúmina en
11 11 11!
1 e1
orina, anomalía que se denomina rnicroalburninuria, y
que representa, a su vez, una clave para el diagnóstico
de la ND. Esta fase evoh1tiq también es conocida co-
rno nefropatía incipiente. La microalbuminuria habi-
rualrnente auccc 5-15 a11os después dl'I diagnóstico de
la diabetes mellitus de tipo l. En esta fase microalbu-
minúrica de la historia natural de la ND, si no se in-
terviene, aumenta la excreción urinaria de albúmina a
una tasa de un 10-20% por año, hasta que se desarro-
lla la fase de nefropatía clínica, también conocida co-
mo albuminuria clínica o macroalbuminuria, a lo
largo de un periodo de 10 a 15 años, con un máximo
en la incidencia a los 17 años después del diagnóstico
de diabetes de tipo l. Un 25 a 45% de los pacientes
con diabetes de tipo 1 con microalbuminuria des-
arrollan macroalbuminuria y sólo después de ésta
desciende la tasa de filtración glomerular pudiendo
aparecer, potencialmente, una enfermedad renal en
estadio terminal. La hipertensión arterial se desarro-
lla al principio de la fase microalbuminúrica o en la
fase de transición de ésta hasta la macroalbuminuria.
Una vez desarrollada la fase de nefropatía clínica, si
no se interviene terapéuticamente, se va reduciendo
de forma progresiva la TFG, basta que, finalmente,
se desarrolla una insuficiencia renal crónica. La pro-
gresión hasta la fase de enfermedad renal en estadio
terminal es mucho más común en los pacientes con
diabetes de tipo l, un 80°/., a los 20 años, que en
aquellos con diabetes de tipo 2', si bien esta noción
hoy día es cuestionada. La insuficiencia renal en es-
tadio terminal se desarrolla en un 50':\'~, ele los pacien-
tes con diabetes tipo 1 con nefropatía clínica en un
plazo de alrededor de 1O años después del comienzo
ele la albuminuria' y en más de un 75% a los 20
a11os 1 • La duración de la diabetes antes del desarrollo
de ND es inferior en la diabetes de tipo 1 que en la
de tipo 2'.
240 •••, La Diabetes Mellitus en la Práctica Clínica
Hay varias diferencias clínicas entre la nefropatía
en pacientes con diabetes tipo 1 y en pacientes con dia-
betes tipo 2 (Tabla 1).
La nefropatía diabética no sólo se manifiesta clíni-
camente por un incremento en la excreción urinaria de
albúmina sino también por un descenso progresivo de
la TFG. La TFG es el mejor test para medir la función
renaP y puede ser estimada utilizando un calculador
(www.kidney.org/professionals/kdoqi/gfr_calculator.cf
m) o bien la siguiente fórmula de Cockroft-Gault3 :
TFG = [(140-edad en años) x (peso en kilogramos)]
dividido por creatinina sérica en mg/dl para varones.
El resultado de estas operaciones se multiplica en el ca-
so de mujeres por 0,85. La clasificación de la nefropa-
tía según la Nacional Kidney Foundation se presenta
en la Tabla 2. Posteriormente, en el apartado de eva-
luación se detallan las características de cada uno de
los estadios.
COMPLICACIONES DE LA NEFROPATÍA DIA-
BÉTICA
Enfermedad cardiovascular
La enfermedad cardiovascular es una complicación
frecuente de la enfermedad renal. La diabetes mellitus
y otras enfermedades asociadas que forman parte del
denominado síndrome metabólico, que incluye hiper-
tensión arterial, obesidad y dislipemia, no sólo contri-
buyen a un deterioro de la función renal, sino que
representan importantes factores de riesgo para el des-
arrollo de la disfunción endotelial y la progresión de la
aterosclerosis. El sistema renina-angiotensina-aldoste-
rona está activado frecuentemente en la insuficiencia
renal crónica, lo que, probablemente, contribuye a un
aumento en la producción de especies de oxígeno reac-
tivo y a una aceleración de la aterosclerosis. Promoto-
res de la calcificación como el producto calcemia por
fosforemia y metabolitos de la vitamina D, junto con
inhibidores de la calcificación, también contribuyen a
la calcificación de las capas arteriales. La aterosclero-
Tabla 1. Diferencias en la nefropatía diabética (ND) entre pacientes con diabetes mellitus de tipo 1 y 2
Características Diabetes tipo 1
Prevalencia
Duración de la DM antes de ND
Progresión hasta ND terminal
Tasación de albuminuria al diagnóstico no necesariamente
Proteinuria de origen no diabético
Anomalías histológicas añadidas'· menos probables
Incidencia de ND terminal menos frecuente
~, Por envejecimiento
sis acelerada aumenta la prevalencia de enfermedad
coronaria, insuficiencia cardíaca, accidentes vasculares
cerebrales y arteriopatía distal4.
La microalbuminuria aumenta el riesgo cardio-
vascular en 2 a 4 veces. A medida que aumentan los
estadios de enfermedad renal crónica, aumenta el
grado de riesgo cardiovascular, que es de 10 a 50 ve-
ces superior en el estadio 5 y de 20 a 1.000 veces su-
perior en el estadio de enfermedad renal terminal en
comparación con personas sin enfermedad renal cró-
nica4. Hoy en día es más probable que los individuos
con enfermedad renal crónica fallezcan debido a una
enfermedad cardiovascular que desarrollen una insu-
ficiencia renal 4 •
Osteodistrofia renal
Clásicamente se ha considerado que comprende un
conjunto de manifestaciones bioquímicas y óseas origi-
nadas por el deterioro de la función renal. Como se ha
señalado más arriba, la alteración del producto Ca x P
sérico hoy debe interpretarse como un factor patogénico
de la calcificación arterial y, por consiguiente, contribu-
yente a la aterosclerosis y a sus complicaciones4 • La re-
ducción de la síntesis renal del metabolito activo de la
vitamina D 1,25-hidroxi-vitamina DJ (calcitriol) da lu-
gar a una disminución en la absorción intestinal de cal-
cio, un descenso del calcio iónico y el correspondiente
estímulo para la secreción excesiva de paratohormona,
qué, a su vez, aumenta la reabsorción ósea. El descenso
de la función renal promueve una hiperfosforemia, que,
a su vez, reduce la síntesis de calcitriol inhibiendo la ac-
tividad de la enzima que lo sintetiza, la la-hidroxilasa.
El incremento del producto calcio-fósforo favorece adi-
cionalmente la calcificación tisular y vascular, incremen-
tando aun más el riesgo de accidente vascular4• En
estadios 4 y 5 de nefropatía (Tabla 2) es decir; en la in-
suficiencia renal crónica, existe una incapacidad para
sintetizar cantidades adecuadas de calcitriol5.
Las manifestaciones clínicas específicas incluyen sín-
tomas como dolores, deformidades y fracturas, diversos
Diabetes tipo 2
15-40% 5-20%
más larga más corra
más común menos frecuente
sí
en un 10% en un 30%
más probables
más frecuente

Tabla 2. Estadios de nefropatía según la Natíonal Kidney Foundation 3
ck reabsorcirm 11. un cÍcc,-
ccnso ele la densidad rninnal <·isc~1. condicionando ostc
openia u osteoporosis, 1· un incremento consecutivo en el
riesgo de fracturas óseas. suele encon-
rrarsc hipcrfosfore1nia y auincnto en L1 cnnccnrr(1ción s(:-
rica de paratohorrnona i11tacta. El hiperparatiroidisrno
secundario en estos pacientes. generalmente, es de brga
duración y es más grave en cuamo ;1 sus 111;rnifcsr;1cio11cs
que en la mavoría de casos de hiperparatiroidismo pri-
mario no debidos ;1 circino111;1s paratiroideos. h•c:ntual-
mente, el estímulo de bs paratiroides puede cnllucionar
hacia un trastorno de h1persecreción de paratohormona
asociado con hipercalcemia, es decir, a un hiperparatiroi-
dismo terciario, en el que el trastorno de la glándula pa-
sa de ser funcional a orgánico.
Dislipemia de la nefropatía diabética
La enfermedad renal produce múltiples efectos sobre
los lípidos y lipoproteínas circulantes. Aumenta los nivc-
Figura l. Cambios radiológicos en un paciente con hipcrpa-
ratiroidisrno secundario a insuficiencia renal crónica. Acro-
osteolísis en falange distal del primn dedo. Reabsorción
subperióstica intensa en falange media de los dedos 2 \..i de
la mano e imágenes de qu1stc:s óseos en varias falanges.
Nefropatía diabética. Clínica y tratamiento ··*" 241
~· rcduc. ' el cok''.)tcrul urndu Lt'.'i
de aira densidad i l lD L i que es un importante·
agente antioxidante y protector endotclial a c1tuc1-
11as prrnnflamatorias. La enfcrmeddd renal también ele-
va h ¡-1roducción de lipoproteínas de baja densidad
(LDL) \',en consecuencia, los niveles de colesterol, de las
lipoproteínas de mm baja drnsiclad (VLDL) y de las LDL
pcquó1as/densas, con mayor capacidad aterogénica.
L1 b;1sc fisiopatol(igic1 de estos trastornos lipídi-
cos posihlcmenre sca mulrifoctorial, incluyendo la re-
sistencia ;1 la insulina y un aumento en la síntesis
lu:pJ.rica de proteínas, reacriva a su pérdida urinaria e
hipoalbuminemia. Una disminución de la lipólisis, de-
bida a un descenso de la actividad de la enzima lipo-
proteínlipasa, reduce el aclaramiento de quilomicrones
y VLDL, aumentando así la concentración de triglicé-
ridos y reduciendo la de HDL. La proteinuria con la
correspondiente hipoalbuminemia produce una regu-
lación al alza de la enzima hidroximetilglutaril-CoA
reductasa, dando lugar a una hipercolesterolemia.
EVALUACIÓN Y DIAGNÓSTICO
Puesto que la detección de microalbuminuria es un
elemento clave para el diagnóstico de la nefropatía dia-
bética, en el proceso de evaluación, una tarea básica,
aunque no la única, es cuantificarla. Hay varias técnicas
para hacerlo: obteniendo una muestra de orina al azar y
calculando la albuminuria en µg/mg de creatinina o re-
cogiendo orina de 24 horas y expresando los resultados
en miligramos excretados de albúmina por día. Aunque
el procedimiento de referencia o estándar en trabajos ele
investigación suele ser la determinación de la albúmina
en orina de 24 horas', el método recomendado en la ac-
tualidad, por razones de coste y conveniencia, es h reco-
gida de la muestra de orina al azar'-. En el primer caso,
la normalidad viene definida por valores inferiores a 30
pg/rng de creatinina; la microalbuminuria, por cifras
comprendidas entre 30 y 299 pg/rng de creatinina y la
rnacroalbuminuria o albuminuria clínica, por valores
iguales o superiores a 300 pg/mg de creatinina. Cuanti-
ficando la excreción diaria ele albúmina, la normalidad
242 .. & • La Diabetes Mellitus en la Práctica Clínica
se define por cifras inferiores a 30 mg/24, la microalbu-
minuria por valores entre 30 y 299 mg/24 y la macroal-
buminuria o albuminuria por concentraciones iguales o
superiores a 300 mg/24 horas.
Debido a la variabilidad y a las múltiples influen-
cias que existen sobre la excreción urinaria de albúmi-
na, antes de establecer un diagnostico de nefropatía
diabética es preciso demostrar la presencia de norma-
lidad o anormalidad al menos en 2 o 3 mediciones se-
paradas por intervalos de 3 a 6 meses. Además, es
preciso haber tratado o excluido posibles factores que
falseen el diagnóstico, como hipertensión arterial no
controlada, fiebre aguda, insuficiencia cardíaca con-
gestiva, mal control glucémico de la diabetes, infección
urinaria, ejercicio físico realizado en las 24 horas pre-
vias al análisis y hematuria 1•
Para el cribado del trastorno bioquímico, es decir,
para la identificación de la microalbuminuria en perso-
nas cuya posible presencia es desconocida, se recomien-
da la evaluación en pacientes con diabetes de tipo 1 con
una duración de la diabetes de al menos 5 años y en to-
dos los pacientes con diabetes de tipo 2 en el momento
del diagnóstico\ teniendo en cuenta que en éstos la dia-
betes puede estar presente años antes de que se diagnos-
tique y, por consiguiente, ya existir albuminuria desde
antes del diagnóstico. La proteinuria de origen no dia-
bético puede aparecer en un 10% de los pacientes con
diabetes de tipo 1 y en un 30% de los pacientes con dia-
betes de tipo 2 2 • Si la albuminuria es negativa, se reco-
mienda repetir la determinación al cabo de un año 1•
La evaluación del paciente no se limita a medir la
albuminuria, puesto que conlleva adicionalmente el
análisis de la creatinina, hemograma, ionograma, cal-
cemia, fosforemia, paratohormona intacta, 25 hidro-
xivitamina DJ y perfil lipídico, para realizar una
evaluación integral del paciente con. nefropatía, junto
con la evaluación del grado de control glucémico.
Un paciente puede tener una excreción urinaria de
albúmina normal y, en cambio, ser portador de nefro-
patía desde el momento en que está alterada la tasa de
filtración glomerular o presente otros marcadores bio-
químicos, de imagen o histológicos, propios de la ne-
fropatía. Una proporción importante (30%) de
pacientes con diabetes y con una TFG inferior a 60
ml/min/1,73 m2 de superficie corporal no tienen albu-
minuria patológica, lo que permite señalar que esta
población quedaría sin diagnosticar de enfermedad re-
nal crónica si solo se mide la excreción urinaria de al-
búmina. Puede haber descensos importantes de la TFG
en pacientes con diabetes de tipo 1 y 2 no acompaña-
dos de albuminuria 3 • Por consiguiente, junto a la tasa-
ción de la albúmina es preciso calcular la tasa de
filtrado glomerular midiendo la creatinina sérica. La
creatinina aislada no debe ser usada para conocer la
función renal por depender de múltiples factores, co-
mo la masa muscular, sexo, edad y raza.
En la Tabla 2 se presentan los posibles resultados
de la estimación de la TFG y los 5 estadios de nefro-
patía según la clasificación de la Nacional Kidney
Foundation3 • La normalidad es una tasa superior a 90
ml/min/1,73 m2 de superficie corporal. El estadio 1 in-
cluye pacientes con alguna forma de enfermedad renal,
bien sea micro o macroalbuminuria, hematuria, ano-
malías en el sedimento urinario o en la ecografía que
persistan más de 3 meses, asociadas con una TFG nor-
mal o elevada. El estadio 2 clasifica a pacientes con al-
guna forma de lesión renal, por ejemplo, una
microalbuminuria persistente, pero asociada ya a una
disminución de la TFG. Los estadios 3 a 5 se estable-
cen en base a la TFG independientemente de si hay o
no evidencias de lesión renaP. La TFG inferior a 60
ml/min/l,73 m2 de superficie corporal define la exis-
tencia de una insuficiencia renal. La denominada en-
fermedad renal en estadio terminal viene definida por
la necesidad de tratamiento sustitutivo de la función o
del órgano renal, mediante la diálisis o el trasplante.
La detección de una anemia (Hb < 13 g/dl) es tam-
bién importante por el significado funcional renal que
conlleva, indicando un defecto en la secreción de eri-
tropoyetina, por su significado fisiopatológico en la
medida que puede suponer una sobrecarga funcional
cardíaca, porque constituye un factor de progresión de
la nefropatía y por sus implicaciones terapéuticas.
La medición de las concentraciones de calcemia
(normal: 8,5-10 mg/dl), fosforemia (normal: 3-4.5
mg/dl), paratohormona intacta (normal: < 60 pg/ml)
sirve para identificar posibles complicaciones de la
nefropatía diabética. También se recomienda evaluar
los niveles séricos de 25 hidroxivitamina DJ (normal
<30 ng/ml), que reflejan la depleción o repleción de
vitamina D.
La determinación del perfil lipídico debe conllevar
la medición de los niveles séricos de colesterol total,
triglicéridos, cLDL y cHDL, cuyos valores deseables
en un paciente diabético son definidos más adelante.
Es obvio que, junto con esta evaluación analítica
de la nefropatía y de sus enfermedades coexistentes y
complicaciones, puede ser preciso realizar otro tipo de
pruebas de imagen para detectar anomalías estructura-
les renales o, raramente, biopsia renal.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
La microalbuminuria no es un signo bioquímico
exclusivo de la nefropatía diabética y puede estar
presente en otras condiciones o enfermedades. Como
norma general, puede sospecharse la posibilidad de
que la albuminuria no sea consecuencia de una dia-
betes si no hay hipertensión arterial coexistente y/o
retinopatía diabética, y en casos de descenso rápido
de la TFG, enfermedad renal avanzada o sedimento
urinario anormal 6 •

La microalbuminuria también puede estar presente
en otras enfermedades renales. El diagnóstico diferencial
general se establece mediante la historia clínica, explora-
ción, estudio analítico y pruebas de imagen renal. La
biopsia renal sólo está indicada en unas pocas ocasiones.
Estos instrumentos pueden descartar la presencia de in-
fección urinaria, nefrolitiasis, lupus eritematoso, SIDA,
hepatitis, glomerulonefritis o poliquistosís renar. Los
criterios para realizar una biopsia renal no están
Entre las situaciones que hacer valo·
la necesidad de rc11al csLÍn: ~1lburninuria rn
dicación de la biopsia rn b diabetes de
comru\·ersia, 1a que en una proporción sign·
de no hav asociada a la albuminu-
ria y el rendimiento diagnóstico; es decir, b proporcióu
de ellos en que se demuestra nefropatía no diabética (por
ejcn1plo, glorneruloncfritis) es pcquclla ~.
PR
Los principales focrores de riesgo para l'I desarrollo 1·
h progresión de la nefropatía diabética son la hiperglu-
cemia/deficiente control glucémico, hipertensión arterial.
obesidad, taba4uismo, tasa de filtración glomerular, dis-
lipemia, anemia y niveles altos de albuminuria', que
interactúan con factores no modificables tales como la
edad y la genética. Por consiguiente, las maniobras des-
tinadas a la prevención primaria y secundaria deben ir
dirigidas a obtener el mejor control metabólico posible,
controlar la presión arterial sistólica, reducir el peso cor-
poral, eliminar el hábito tabáquico, controlar los niveles
de lípidos, eliminar la anemia y negativizar o reducir la
proteinuria existente. Los objetivos a lograr en el adulto
para cada una de las variables clínicas citadas, recomen-
dados institucionalmente' ', se presentan en la Tabla 3.
De todos los objetivos señalados es preciso desta-
car por su importancia el control glucémico y el de la
presión arterial, ya que constituyen los principales
factores de riesgo para el inicio y la progresión de la
nefropatía en los sujetos susceptibles'. El ensayo clíni-
co DCCT (Diabetes Control and Complications Tria/)
ha demostrado que la terapia intensiva en pacientes
con diabetes mellitus de tipo 1, hasta alcanzar valores
de HbA 1c próximos al reducía el riesgo de apari-
ción de rnicroalbuminuria en un 39';\, y de rnacroalbu-
minuria en un 54'/;,. La reducción del riesgo de
microalbuminuria era apreciable tanto en pacientes sin
nefropatía previa corno en aquellos que ya tenían mi··
croangiopatía antes del tratamiento intensivo''. El
UKPDS ( Unitcd Kingdom Pros/Jectiue Diabetes
Study), realizado en pacientes con diabetes de tipo 2,
también demostró una reducción en el riesgo de des-
arrollar rnicroalbuminuria en pacientes tratados inten-
sivamente respecto a aquellos sometidos a tratamiento
Nefropatía diabética, Clínica y tratamiento u 243
Tabla 3. Objetivos deseables en el tratamiento del pa-
es-
1n-
< í)() J !¡:
llllll
(reatinma
< ·,7 5 mm Hg si h~1y proteinuria ~upe
rlor a l g/2--l horas
~·····---··-) --····-····-···-----··· ···-········-··-·-·-- .
.\ll\. '111!.1 ! kmPglohÍ!Ll > l ) t:ídl (v:nonc-.)
> 12
ObesiJad
d.DL: e<Jkstcrol transportado por lipnproteína" Je haja densidad.
cHDL: cokstcrol transportado por lipoprotcínas de alta densidad.
TA: Tensión arterial.
convencional'º. Los beneficios preventivos derivados
del tratamiento intensivo en pacientes con diabetes
mellitus de tipo 1 no se limitan al periodo en que se
administra dado que, en un reanálisis de los pacientes
del DCCT, a los 7-8 úios de finalizar el tratamiento in-
tensivo, se ha demostrado que dicho tratamiento redu-
cía en un 40% el riesgo de desarrollo ulterior de
microalbuminuria y de hipertensión arterial. El riesgo
de alcanzar en este plazo de tiempo unos valores séricos
de creatinina 2: 2 mg/dl era casi 4 veces menor en los que
habían recibido tratamiento intensivo en comparación
con los tratados de forma convencional".
El Estudio UKPDS también demostró que un con-
trol estrecho de la tensión arterial ( 144/82 mm Hg) en
pacientes hipenensos conseguía una reducción de un
29''.!,, en el riesgo de desarrollo de micrnalbuminuri1i
en comparación con aquellos pacientes que tenían pe-
ores controles ( 154/87 mm Hg) y de un l 9'X, en el ries-
go de desarrollar mícroalbuminuria a los 6 ai1os. Un
control estrecho de la presión arterial también obtenía
beneficios cardiovasculares reduciendo el riesgo de
muertes relacionadas con la diabetes en un 32~\, y el
de accidentes vasculares cerebrales, en un 44 °;;,. Tam-
bién reducía el riesgo de progresión de la retinopatía y
deterioro de la agudeza visu<1l.
244 ••• La Diabetes Mellitus en la Práctica Clínica
No hay estudios clínicos que hayan evaluado en pa-
cientes con diabetes el efecto del tratamiento hipolipe-
miante sobre la incidencia de nefropatía. No obstante,
en un estudio de intervención multifactorial 12 realizado
en pacientes con diabetes de tipo 2 y microalbuminuria,
que combinaba terapia intensiva dirigida al control de la
hiperglucemia, hiperlipidemia, hipertensión arterial, mi-
croalbuminuria y tratamiento antiagregante plaquetario,
con un seguimiento medio de 7,8 años, se apreció una
reducción de un 61 % en el riesgo de macroalbuminuria
(razón de probabilidad: 0,39, intervalo de confianza al
95%, 0,17 a 0,87) y de cerca de un 50% en el riesgo de
eventos cardiovasculares (razón de probabilidad 0,47,
intervalo de confianza al 95%, 0,24 a 0,73) respecto al
grupo tratado convencionalmente.
TRATAMIENTO
El tratamiento del paciente afectado de una nefro-
patía diabética debe ser orientado de forma integral,
considerando no sólo medidas específicas para el tra-
tamiento de la nefropatía sino también todas aquellas
dirigidas al control de los múltiples factores de riesgo
cardiovascular modificables que ocasionan la mayoría
de los fallecimientos en estos enfermos. En estadios 1
a 3 de enfermedad renal (Tabla 2) se recomiendan me-
didas destinadas a enlentecer la progresión de la nefro-
patía y al control de las enfermedades coexistentes,
mientras que el estadio 5 indica medidas de terapia
sustitutiva de la función o del propio órgano.
Cambios en el estilo de vida
Es recomendable una reducción de peso cuando
exista sobrepeso (índice de masa corporal ;::: 25 kg/m')
u obesidad (;::: 30 kg/m'), mediante la realización de
ejercicio físico (al menos, 150 minutos por semana) y
el seguimiento de una dieta hipocalórica, que suele os-
cilar en la mayoría de los pacientes entre 1.250 y
1.750 kilocalorías al día. En la terapia dietética de pa-
cientes en los primeros estadios de enfermedad renal
crónica se recomienda una ingesta de proteínas de 0,8
a 1 g/kg de peso/día, mientras que en pacientes en es-
tadios posteriores se recomienda reducir la ingesta de
proteínas a 0,8 g/kg/día 6 • Así mismo, puesto que el ta-
baquismo es un factor de riesgo que favorece la pro-
gresión de la nefropatía y representa un factor de
riesgo cardiovascular, es recomendable su eliminación.
El tratamiento nutricional también puede afectar, fa-
vorablemente, a otros factores de riesgo cardiovascu-
lar presentes frecuentemente en los pacientes con
nefropatía y tiene un efecto favorable sobre la misma 13 •
Tratamiento hipoglucemiante
En general, es recomendable el control estricto de
la glucemia para enlentecer la progresión de la micro-
albuminuria a la macroalbuminuria en pacientes con
diabetes mellitus de tipo 1 y 26 • No obstante, es impor-
tante ajustar estas recomendaciones generales a pa-
cientes concretos. Así, en ancianos dependientes de
terceras personas, o pacientes con bajo grado de auto-
nomía en el manejo de la enfermedad o mala alimen-
tación, así como en pacientes con poca esperanza de
vida, un control estricto de la glucemia puede ser más
perjudicial que beneficioso.
La existencia de nefropatía diabética puede condi-
cionar el tipo de fármacos utilizable para el control de
la hiperglucemia. Así, en pacientes con insuficiencia
renal (niveles de creatinina ::?: 1,5 mg/dl, en el hombre
y;::: 1,4 mg/dl, en la mujer) no debe usarse metformina
por el riesgo de acidosis láctica, ni sulfonilureas excre-
tables, principalmente, por vía renal, con la excepción
de la glimepirida 7 • Las glitazonas descieI1Jen la micro-
albuminuria y la presión arterial, pero su seguridad en
la insuficiencia renal crónica está por establecer. La re-
paglinida y nateglinida tienen una corta duración de
acción y son excretadas independientemente de la fun-
ción renal. En pacientes con insuficiencia renal grave
el tratamiento recomendable es la insulina, debiéndo-
se pasar del tratamiento con antidiabéticos orales a in-
sulina cuando la TFG sea inferior a 30 ml/min/1,73 m2
de superficie corporal.
Bloqueo del sistema rcnina-angiotcnsina
El control de la hipertensión arterial es el factor ais-
lado más importante para limitar la tasa de progresión
de la nefropatía. La optimización del control de la pre-
sión arterial reduce el riesgo de nefropatía y enlentece su
progresión6• Hay múltiples evidencias del máximo nivel
de calidad indicando la -eficacia del empleo de inhibido-
res de la enzima conversora de la angiotensina 1 en an-
giotensina 2 (IECAs) y de los antagonistas del receptor
de la angiotensina (ARA) en la progresión desde micro-
albuminuria hasta macroalbuminuria en pacientes con
diabetes mellitus de tipo 1 y 2. La ADA recomienda usar
IECA o ARA para el tratamiento de la nefropatía en pa-
cientes con diabetes de tipo 2, independientemente de
que haya o no hipertensión arterial 6 , en base a que se ha
demostrado que ambos tratamientos enlentecen la pro-
gresión de la nefropatía en sujetos normotensos.
Una cuestión importante es conocer cuál de los
dos tipos de bloqueantes del sistema renina-angioten-
sina es más eficaz como anti-proteinúrico y si la
combinación de ambos es superior al uso de cado
uno por separado. Un metaanálisis reciente que in-
cluyó a pacientes con ambos tipos de diabetes, porta-
dores de proteinuria, señaló que los ARA parecen
tener una eficacia similar a los IECA para reducir la
excreción urinaria de albúmina; también sugirió que
la terapia combinada, usando dosis habituales, con-
sigue mayores reducciones de la albuminuria que la
monoterapia y que los ARA reducen la excreción uri-
naria de albúmina un 35% más que los calcio-anta-

gonistas o el placebo 1". Este efecto antiprotemunco,
probablemente, depende del efecto hipotensor y del
bloqueo del sistema renina-angiotensina si bien un
efecto antiproteinúrico de estos fármacos indepen-
dientemente de su efecto hipotensor es objeto de de-
ba te en la actualidad.
Ambas drogas tienen una eficacia similar para retra-
sar la del deterioro de la ras::i de filtración
merular en con diabetes mellitus de tipo 2. El
rr;Hamicnro combinado con IECA \. ,\RA esd
mente indicado en pauenres con macroalhum1nuria. L(Jc-
AIZA retrasan b de h en l(JS ¡n·
Cientes C\lll 2 con rn;1GCJ;1i
huminuria e' renal crónic1. cun niv<.:ies d,
,~reatini1u séric1 superiores ;1 1.5 rng/dl'. Lus Al·C-\ parc·-
cen tener un efecto hiperpotasérnico menor qu\· lm IEC.-\
en pacientes con nefroparía'. El tratamiento con IEC:\
reduce el riesgo de padecer las enfermedades cardiovas-
culares que ocasionan la muerte en la mayoría de lus p;1-
cienres con nefropatía diabética'. La elección de uno o de
otro bloqueante del sistema renin;hrngiotensina, por
tanto, ha de establecerse en función de criterios distintos
a su eficacia. No obstante, si un frírmaco no se tolera, de-
he sustituirse por el otro.
El tratamiento con !ECí\ y AR;\ <:stá contraindica-
do en el embarazo y en la lactancia, en pacientes con
insuficiencia renal avanzada (aclaramiento de creatini-
na < 1 O ml/min) y en los sometidos a diálisis.
El tratamiento con IECA y ARA debe controlarse
determinando los valores de la presión arterial, la excre-
ción urinaria de albúmina y la analítica, incluyendo el io-
nograma, vigilando así la respuesta al tratamiento, no
solo en términos de control de la hipertensión arterial si-
no también en términos de reducir la albuminuria, que
constituye un factor de riesgo independiente de eventos
cardiovasculares. Al mismo tiempo, se vigila la aparición
de efectos secundarios como la tos con los IECA o la hi-
perpotasernia con ambos. El tratamiento con IECA o
ARA debe ser retirado si la creatinina aumenta más de
un 30% sobre el valor basal a los dos meses de iniciado.
Está aún por determinar cuáles son las dosis óptimas de
IECA y ARA para el tratamiento de la nefropatía diabé-
tica. La reducción de la albuminuria mediante losartán
en pacientes con diabetes mellitus de tipo 2 y macroalbu-
minuria consigue disminuir la tasa de eventos cardiovas··
culares, incluyendo los infartos de miocardio, accidentes
vasculares ce~ebrales, insuficiencia cardíaca, revasculari-
zación coronaria y fallecimiento'. Por consiguiente, la al-
buminuria no sólo es un factor de riesgo para el
desarrollo de enfermedad cardiovascular sino un objeti-
vo terapéutico'.
Otro típo de antihipertensivos constituyen trata-
mientos adyuvantes para el paciente con nefropatía
diabética. Los diuréticos, beta bloqueantes, calcio-anta-
gonistas y bloqueantes alfa-adrenérgicos, corrientemente
son utilizados en pacientes ya tratados con un !ECA o un
Nefropatía diabética. Clínica y tratamiento ªº 245
ARA para conseguir un mejor grado de control de la
presión arterial, dado que suele ser necesario usar más de
dos antihipertensivos para conseguir los objetivos tensio-
nales. Dentro de los agentes calcio-antagonistas es prefe-
rible usar no dihidropiridínicos como verapamilo o
diltiazem que pueden reducir la albuminuria y retrasar la
progresión de la nefropatía diabética. Los dihidropiriclí-
nicos no son más eficaces que el placebo para retrasar la
ele la
d(~ h nc-
fropatía, el tratamiento con hipolipemiantes se ha con
'iderado como una prioridad en el tratamiento
prevención de las enfermedades cardiovasculares en pa
cit'ntcs con nefropatía 1 '. Con respecto a la eficacia del
tratamiento hipolipemíante en la progresión de la ncfrn·
paría, los beneficios no son tan evidentes, puesto que
ha\· estudios con estatinas que muestran o bien u1u re
ducción en la excreción urinaria de albúmina o, mejoría
del aclaramiento de la creatinina o de la TrG mientr<1s
que otros no aprecian efecto alguno". En la prevención
de enfermedades cardiovasculares, las estatinas son me-
dicaciones de primera elección si tenemos en cuenta que
el objetivo principal de este tipo de tratamiento es redu-
cir las concentraciones de cLDL. Es aconsejable utilizar
la atorvastatina y simvastatina por ser bien toleradas en
pacientes con enfermedad renal crónica.
A medida que progresa el descenso de la TFG, la
dosis de hipolipemiantes debe reducirse, con la excep-
ción de la atorvastatina y fluvastatina. Tampoco necesi-
ta reducirse la ezetimiba. Atorvastatina, simvastatina y
fluvastatina se excretan principalmente por vía biliar y
su excreción urinaria es baja. Cuando la tasa de filtra··
c1on glomerular desciende por debajo de 30
ml/min/1,73 m2 de superficie corporal, preferidas son la
atorvastatina y fluvastatina porque no requieren ajustes
adicionales de las dosis en pacientes con nefropatía, in-
cluso en estadio .5 15 • Ezetimiba puede ser usada en com-
binación, incluso en pacientes en hemodiálisis o diálisis
peritoneal sin riesgo de efectos adversos';. La adición de
ezetimiba (10 mg/día) a simvastatina (20 mg/día) en pa·
cientes con insuficiencia renal crónica produce una re-
ducción adicional de un 21 ':Yo en los valores de
colesterol LDL respecto a la estatina aislada, sin promo-
ver efectos secundarios hepáticos o musculares''. Como
norma general, las dosis de estatinas recomendables pa-
ra pacientes trasplantados son más bajas de lo habitual.
Para el tratamiento de la hipertrigliceridemia pue-
de usarse el gemfibrozilo, a dosis máximas, hasta un
estadio 4 de nefropatía. Debe evitarse la combinación
de estatinas y fibratos.
246 •• • La Diabetes Mellitus en la Práctica Clínica
Otros tratamientos
Hay que desaconsejar el tabaquismo, puesto que
acelera el desarrollo y la progresión de la nefropatía
diabética y su abandono retrasa la progresión; todos
los pacientes con diabetes, sin excepción, deben recibir
el consejo de evitar el tabaco.
Es recomendable el uso de aspirina para la preven-
ción primaria cardiovascular en todos los pacientes
con 30 años o más y para la prevención secundaria de
todos los pacientes con evidencia de enfermedad ma-
crovascular. Su eficacia, utilizada junto a otras inter-
venciones multifactoriales, para la prevención de la
nefropatía clínica en pacientes con diabetes mellitus de
tipo 2 ya diagnosticados de microalbuminuria, ha sido
demostrada 12 • La dosis utilizada en dicho ensayo era
de 150 mg al día.
El tratamiento de las alteraciones del metabolismo
fosfo-cálcico en pacientes con nefropatía diabética ha
adquirido importancia, puesto que el balance fosfo-cál-
cico tiene repercusiones cardiovasculares, en la medida
que interviene en la patogenia de las calcificaciones arte-
riales4. El tratamiento trata de reducir la absorción intes-
tinal de fósforo, normalizar los niveles séricos de calcio,
los de 25 hidroxivitamina D3 y evitar los efectos de un
exceso de paratohormona. A tal efecto se recomienda re-
ducir la ingesta dietética de fósforo a 0,8-1 gramos al día
y/o utilizar fármacos que reduzcan la absorción intesti-
nal de calcio. El acetato de calcio es preferible como in-
hibidor de la absorción intestinal de fósforo respecto al
hidróxido de aluminio por la toxicidad ósea de éste. Se
usan sales de calcio cuando las calcemias sean inferiores
a 8,4 mg/dl y si son insuficientes se emplean junto con
calcitriol a la dosis de 0,25 a 1 microgramo al día. Los
niveles de 25 hidroxivitamina D3 deben mantenerse por
encima de 30 ng/ml. El hiperparatiroidismo secundario
grave es una indicación para la paratiroidectomía en pa-
cientes con insuficiencia renal crónica que no puedan ser
tratados con las medidas indicadas.
La anemia debe ser tratada con hierro y eritropoye-
tina. Se recomienda iniciar el tratamiento con eritro-
poyetina humana recombinante cuando los valores de
hemoglobina sean inferiores a 11 g/dl, con el objetivo
de alcanzar niveles de 12 a 13 g/dl. Los resultados re-
cientes del estudio ACORD (Anemia Correction in
Diabetes) indican que la corrección de la anemia en
pacientes con diabetes y nefropatía incipiente median-
te tratamiento con eritropoyetina no reduce el índice
de masa del ventrículo izquierdo, principal objetivo
del estudio. Tampoco tiene un efecto sobre el descenso
en el aclaramiento de creatinina. En contraste, evita la
progresión de la hipertrofia ventricular izquierda, me-
jora la calidad de vida de los pacientes y es segura.
Por último, en pacientes con nefropatía, diabética o
no, es importante evitar un empeoramiento de las le-
siones renales debido al uso de compuestos nefrotóxi-
cos tales como los compuestos de contraste yodado y
los antiinflamatorios no esteroideos.
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La diabt:tes puede afectar al sistema nervioso en su
roralidad: y aunque la más frecucntt: y específica t:s b
afectación dt:I sistema nn\'ioso periférico, en la últi-
ma década se h~111 multiplicado las C\'idencias que im-
plican a la diabetes en la génesis de la demencia de la
enfermedad de Alzheimer esporádica'. El grupo de
Suzanne de la Monte' ha logrado reproducir en el
animal, a través del déficit cerebral de insulina, cam-
bios neurodegenerativos propios de la enfermedad de
Alzheimer: formación de ovillos neurofibrilares y de
placas, pérdida neuronal, y deterioro de las funciones
cognitivas. Pero es el Grupo de Estudio de la Encefa-
lopatía Diabética (Departmento de Neurología en el
Instituto de Neurociencia "Rudolf Magnus" y Cen-
tro Médico universitario ele Utrecht, Holanda) quien
viene revisando y estudiando más sistemáticamente
la disfunción cognitiva en la diabetes humana', lo-
gr;:111do hacer aportaciones fundamentales: han esti-
niado la prenlencia de la disfunción cognitiva en
aproximadamente, el 30% de los diabéticos tipo 2;
han identificado dos periodos vitales de riesgo para
esa disfunción: comienzo de la diabetes antes de los 7
años (lógicamente, en la DM tipo 1 ), y un periodo
tardío pasado los 65 a11os (válido para ambos tipos),
cuando se inician los fenómenos degenerativos en el
cerebro que enwjece (fuera de estos periodos, el de-
terioro cognitivo tiene lugar en aquellos pacientes
con notables complicaciones macro o microvascub-
res). Han establecido que la polineuropatía y enccfa-
lopatía no están asociadas ni a nivel cognitivo ni
estructural, sugiriendo la existencia de una patogenia
distinta para ambas. Habrá que permanecer atentos,
por tanto, al devenir de nuevos y prospectivos estu-
dios sobre este tema, puesto que, si bien la mayoría
de los pacientes presentan manifestaciones clínicas
poco acusadas, dach la clc\·ada prevalcnci de b
Divl, la sombra que se proyecta a ni\'l'l pohbcional es
111qu1cr~1nrc.
Tomando como base la historia natural clínica (co-
mienzo, curso, patrón de los nervios afectados y pro-
nóstico), la población de neuronas lesionadas, la
anatomía patológica, los mecanismos patogenéticos
implicados, los factores de riesgo identificados para
padecerla y la respuesta a los diferentes tipos de trata-
miento es posible distinguir dos grupos de neuropatías
bien diferenciados atribuidos a la diabetes' (Tabla 1 ).
Sin embargo, sólo la polineuropatía (PN) y la neuro-
patía autonómica (NA) (clasificada esta última como
disfunción autonómica de cada uno de los órganos,
aparatos y sistemas afectos) están en relación directa
con la hiperglucemia crónica y en ellas centraremos
nuestra atención en este capítulo.
DE
La PN diabética es una "polineuropatía sensitiv-o-
motora y simétrica debida a la diabetes, que afecta,
predorninantememe, al segmento distal de los miem-
bros i nferiort:s, y a la que caracterizan la presencia de
síntomas sensitivos (positivos) y de déficit (negativos),
una variable participación autonómica,\" una partici-
pación muscular que no suele ser importante" .
Prevalencia ck la polincuropatía
Contamos con un estudio de población (población
de Rochester, Minesota. Estados Unidos) de riguroso di-
sei"10', y con otras tres grandes muestras europeas'' que,
248 •••, La Diabetes Mellitus en la Práctica Clínica
T~bla i. Clasificación de. la neuropatía diabética
I. Neuropatías dependientes de la longitud del nervio y de la
duración de la diabetes:
l. PND (somática y autonómica)(*)
2. Polineuropatía .de fibras delgadas ( * *)
II. Neuropatías independientes de la longitud del nervio y de la
duración de la diabetes:
1. Neuropatía oculomotora
2. Radículo-neuropatía tóracolumbar
3. Radículo-plexo-neuropatía lumbosacra
4. Neuropatías por atrapamiento (nervio mediano, cubi-
tal, peróneo ... )
5. Neuropatía isquémica de los miembros inferiores
6. Neuropatía hipoglucémica
('•)Aunque la alteración neural en la polineuropatía diabética es a la vez
somática y autonómica, si bien variable en grado esta última, ambas al-
teraciones serán consideradas por separado, aun siendo conscientes de
que se contribuye al mantenimiento de un malentendido.
(••¡La variante descrita por Archr.r yThomas, sólo provisionalmente se·
rá considerada un tipo independiente de polineuropatía diabética, ya que
es posihle de que'" trntr rlr una forma de coniic11111 de la polincurop;1tiu
clásica (Dyck). Debido a la extraordinaria prevalencia de la PN, es posi-
ble que coincidan más de un tipo tic neuropatía en un tletermmado pa-
ciente diabético: la PN y la NA (la coincidencia más frecuente); pero
también la PN y un tipo de neuropatía ajeno por completo a la diabetes.
aunque no son de población, han aportado datos valio-
sos (Tabla 2). Los estudios del Reino Unido y el de Ita-
lia fueron realizados sobre pacientes atendidos en
consultas externas del hospital; el estudio español8, en
cambio, lo fue sobre dos grupos de pacientes: los aten-
didos en centros de atención primaria (71 % ) y los pro-
cedentes de las consultas externas del hospital; por lo
tanto, en una muestra menos seleccionada complicada
que en los dos estudios precedentes, de donde se obtu-
vo la menor prevalencia. Prueba de ello es que, compa-
rando la parte hospitalaria de la muestra estudiada en
España con la muestra del RU (en ambos estudios se uti-
Tabla 2. Prevalencia de la polineuropatía diabética
Población Tamaño de
Estudio
diabética muestra
Reino Unido Hospital 6.487
Italia Hospital 8.757
CAP" (71%)
España 2.664
Hospital (29%)
Rochester Población
380
(Estados Unidos) diabética general
'CAP: Centros de Atención Primaria
!izó el mismo score), se anulan las diferencias en la dia-
betes tipo 2 (Figura 1). La prevalencia mayor en la
diabetes tipo 1 en el estudio del Reino Unido obedece a
la diferencia en la edad de ambas muestras (45 años
frente a 28 años). Prueba de ello es que tomando como
referencia el estudio de Rochester, la prevalencia de PN
fue del 0% en el grupo de edad< 20 años del 8% en el
de 20-39 años, del 28% en el de 40-59 años.
En resumen, en un corte transversal, el 25 al 30%
de los pacientes diabéticos presentan PN clínica; y un
25% más, subclínica.
Patogenia de la polineuropatía
La PN y NA, y solo ellas, están en relación directa
1 con la hiperglucemia crónica 9• 'º como principal factor
1 de riesgo de desarrollo y de evolución de la misma, aun-
que existen otros, la mayoría de ellos factores de riesgo
micro y macrovascular (gravedad de la retinopatía, gra-
do de albuminuria, IITA, dislipernia y tabaco". Es evi-
dente la asoci::ición estadística de las tres complicaciones
microvasculares más gen1Jinas de la diabetes (retinopa-
tía, nefropatía y ncuropatía) e incuestiouable el efecto
preventivo que sobre las complicaciones mencionadas
tenía el buen control glucémico mantenido a lo largo del
tiempo, Todo ello sugería una patogenia que había de
compartir los mecanismos (metabólico, microvascular e
hipóxico) identificados para las otras dos. Vamos a pre-
cisar las principales evidencias conducentes desde la hi-
perglucemia crónica a la neurotoxicidad y a la
polineuropatía en la diabetes.
GLUCONEUROTOXICIDAD
A la DM la caracterizan, con independencia de su
tipo y patogenia, la insulinopenia-resistencia a la in-
su lina-hi pergl ucemia -hi pergl ucosuria, responsa bles
de que el destino habitual de la glucosa ingerida
DM DM GLOBAL
Tipo 1 % Tipo 2 % Subclínica % Clínica%
22,7 32,1 28,5
- - 28,1
12,9 24,1 - 22,7
- 35,5 14

iv1T DM TIPO 1 DM TIPO 2
ESPAÑA RU
ci i. Co111p;1L1ció11 d\.' la prcvairnci;i dt: PND rn el L'.Sfli-
dio dl'I P,.l i. \' rn el n:;ilizadu n1 hpa1];1, utilizando Ja, mue:>
¡-r;i, proc·nlultc's del hospital. Ob;,én·csc que 110 existen
d1fc-rc·11c·;;1s 1f1c,H1\·;1s en h l1Hll'str;1 ioul 111 en la corrl:S-
pu11d1uitc -i Li D\l ii¡•o 2. L1 d1fc-rl·1Kia c-11 L1 [)\! tipo
ohcdecl· ,1 l.1 dl· nbd c111rv .1111h.1s 11111cstr;1s 110110,c u·xtli).
(captación hepato-muscular-adipocito, fosforiliza-
ción y glucólisis) sea derivado en mayor o menor pro-
porción hacia otras rutas metabólicas dotadas de un
notable potencial agresivo para la célula. Ésta es la
esencia del fenómeno conocido como neurotoxicidad
de la glucosa. La neurotoxicidad se ejerce a través de
varios mecanismos moleculares: la vía de la aldosa-re-
ductasa-sorbitol, la exagerada glucación de las proteí-
nas, el estrés oxidativo celular, la alteración del
metabolismo de los ácidos grasos poliinsaturados (PU-
FA) y la activación de determinadas rutas de se11aliza-
ción celular. La exposición etiopatogénica que sigue
esti b2sadJ. en las revisiones siguientes""
Via de la aldosa-reductasa-sorbitol
El descubrimiento de que la célula de Schwann era
notablemente rica en aldosa-reductasa hizo posible
emitir b prnnera hipótesis, que de modo coherente.
parecía unir la hiperglucernia y su alterado metabolis-
mo en la patogenia de la neuropatía diabética. El pro-
blema era que la aldosa-reductasa tiene, frenrr a la
hcxocinasa, una 111uy débil afinidad por la glucosa, de
forma que en su llléPior cantidad la glucosa es 111etabo-
lizacLt a glucosa-6P y solamente indicios a sorbitol. El
escollo fue superado al aducirse que el sistema nervio-
so no es un tejido dependiente de la insulina, de modo
que en situaciones de hiperglucernia crónica, la hexo-
cinélSa se saturaría quedando el camino expedito a la
Neuropatía diabética. Clasificación y etiopatogcnia •• 249
aldosa-reductasa. El acúmulo de sorbitol lesionaría el
nervio, directamente (neurotoxicidad directa), indirec-
tamente a través del acúmulo de agua y la depleción ci-
tosólica de metabolitos que como el mioinositol y la
taurina (necesarios para la función neural) y cuya en-
trada en la célula está regulada por la osrnolalidad in-
tacel u lar (efecto osmótico).
idati\·U
t:S~ J su Vl.'1~ por la l'XCC'S!\-~·¡ ox1dac-i(')n rnito·"
condrial de In glucosa. Lo anterior ca1rnna en c::,trech:1
L:onexión con la vía de b aidosa·rc:ducrasa/sorbitol. El
funcionamiento de la mencionada rut~1 compromete el
ciclo del glutatión, al consumir NADP!-l (don<tdor de
protones), reducirndo así b capacidad de la peroxida-
S<l del gluLitión para metabolizar el pen'>xido de hidní-
geno lncia agu;1, incrcmenrando, en consecuencia, h
gcnl'r:1cilí11 de r:Hlic1\es supnhidroxilos. 1.a evidcnci:1
disponible llléÍS directa sohrc h implicación de la vía
de la ;1ldosa-redudasa/sorhitol en el estrés-oxidatívo
viene de que el tratamiento con inhibidores de la aldo-
sa-reductasa corrige el desequilibrio GSH/GSSG pro-
pio del animal diabético no tratado.
Un aspecto importante del estrés-oxidativo es que
tanto el peróxido como el superóxido de hidrógeno
pueden reaccionar con el nitrito procedente del metabo-
lismo del óxido nítrico para producir peroxinitrito en el
nervio periférico. La evidencia mejor fundada hoy es la
de que los radicales libres, especialmente, los peroxini-
tritos rompen el ADN, activando, como consecuencia,
la enzima nuclear poli(ADPribosa)-polimerasa que ini-
cia una cadena de acontecimientos (descenso de NAD
-sustrato de la enzima-, disminución de la glucólisis, del
transporte electrónico y consiguiente síntesis de ATP)
que terminan en la activación de las MAP-cinasas, res-
ponsables de la disfunción y muerte celular (célula de
Schwann en el c1so que nos ocupa).
G!ucación, de y lipoxidación de ías pro-
temas
Cualquier proteína, independientcmentl' su tasa de
recambio, esLuá sujeta <l glucación, glucoxidación o li-
poxidación en una situaCl(Ín de hipergluccrni<l sosteni-
da corno es b DM.
Los rnonosaciridos cuentan en su estructura con
grupos carbonilo capaces de reaccionar con el grupo
amino ele la lisina y, en menor proporción, de la argi-
nina. El resultado es la formación de la "base de
Schiif' que, aunque rn·ersible, puede evolucionar al
250 ... La Diabetes Mellitus en la Práctica Clínica
"producto de Amadori"; a partir del cual (aunque no
sólo a partir de él) se formarán productos avanzados de
la glicación (AGE) (Figura 2-A). Tampoco es la glucosa
la única responsable de la generación de AGE, también
lo son los lípidos y los fosfolípidos, cuyo metabolismo
también está alterado en la DM (Figura 2-B).
Los dos mecanismos principales a través de los cua-
les se ha propuesto que los AGE ejercen su efecto pa-
togénico son el entrecruzamiento de ciertas proteínas
estructurales de baja tasa de recambio, como colágeno
y laminina, y la acción mediada por receptores (R 1-
R3, de la galectina3 y, especialmente, del RAGE). No
obstante, los niveles de estos productos que se detec-
tan en los tejidos de pacientes diabéticos jóvenes son
equivalentes a los que se detectan en los de individuos
sanos de edad más avanzada. Y sin embargo, las com-
plicaciones características de la diabetes no son a la
vez típicas del envejecimiento normal. Una explicación
que permite soslayar este obstáculo es la posible exis-
tencia de efectos cinéticos, de modo que la clave no es-
té en la cantidad absoluta de AGE sino en la tasa de
acumulación de los mismos.
El RAGE (Receptor for the Advanced Glycated
End-Product) pertenece a la superfamilia de las inmu-
noglobulinas, pero, a diferencia de estas, sólo parece
tener ligandos endógenos. Una importante consecuen-
cia de la interación AGE/RAGE es la activación de
múltiples vías de señalización intracelulares conducen-
Glucación no .enzimática
Glucosa
2A +
NH2-R
;io.
¡ Base
Schiff
4(L'---- L _ _ _ ___¡ _ _ _ _ _ _ .___ _ _ _ __,
1.....
Reversible
(02)
Glucosa
Vía de Wolff
Amina
t
Base de
Schiff
(02)
Vía de Namiki
28
Cambio
de
Amadori
1
Cetoamina
+/- (02)
Vía de Hodge
Figura 2. Se muestra la vía clásica de la glicación y las vías alternativas a la misma.
tes a la activación del NF-kB. A su vez, estimulan la
generación de ROS (Reactive Oxigen Species) y la mi-
gración y activación de los macrófagos.
Existen otros mecanismos a través de los cuales la
unión AGE-RAGE puede alterar la función neural. En
la polineuropatía diabética es característica la pérdida
axonal retrógrada, a la que sigue y acompaña la des-
mielinización segmentaria. Se conoce que la glucación
excesiva de la mielina en la diabetes y el acúmulo neu-
ral de AGE facilitan la fagocitosis de la mielina por los
macrófagos. La formación de AGE, promueve el atra-
pamiento de IgG y M, y de la fracción C3 del comple-
mento, facilitando la inducción de reacciones
inmunológicas que contribuyen, a su vez, a la desrnie-
linización neural. Como la unión AGEs-RAGE tiene
como consecuencia la activación sostenida del NF-kB.
La generación de radicales libres y la atracción de ma-
crófagos en otros tejidos se ha supuesto que un meca-
nismo semejante podría estar implicado en la génesis
de la lesión neural en la diabetes. La hipótesis ha sido
analizada en ratones diabéticos nulos y hornocigotos
para el RAGE (RAGE-/-) y en muestras biópsicas del
nervio sural de pacientes diabéticos, demostrándose la
dependencia del déficit sensorial (al menos, para la
percepción del dolor que fue la sensación estudiada)
de la operatividad de tal hipótesis. Sin embargo, la in-
existencia de moléculas que específicamente bloqueen
las reacciones de glucación suponen un obstáculo
Productos
Amadori
~ Productos finales
(AGE)
Arabinosa-
glioxal ·......... .
...................
Glioxal/
metilgliosal
+/-
--- ---- ---- -- -----:i.-
(0 2)
------""'
AGE
/1(
/ / / ..
Deoxiosonas y ··
fragmentos

Hiperglucemia
AR
~
Mioinositol
Neurotroíismo
Taurina
alterado
Actividad
Na/K-ATPasa
ISQUEMIA
ENDONEURAL
¿Agresión
Autoinmune
en DM T-1?
Figura 3. Ofrece una sinopsis de los principales mecanismos parogenéticos de la polineuropatía diabética, tanto somática
como autonómica.
importante en los estudios sobre el impacto funcional
y estructural de los AGE y unión AGE/RAGE sobre el
sistema nervioso; y lo señalado es tanto más evidente
si se tiene presente que, en la neuropatía diabética, tan
importante como la degeneración axonal y desmielini-
zación segmentaría es el déficit regenerativo del nervio
y la apoptosis celular excesiva. Así, tanto en la rata
diabética por STZ como en las muestras surales del
paciente diabético, la regeneración axonal está dismi-
nuida. Esta disminución es proporcional a la duración
de la Divl. Y aunque los mecanismos implicados en es-
te déficit regenerativo neural comprenden el estrés-
oxidativo, el déficit en neurotrofinas, la alteración de
la síntesis y transporte de componrntes del citoesque-
leto, la formación de AGE v su activación del RAGE,
parecen importantes.
Sin embargo, aunque los estudios sobre la transfor-
mación de las proteínas en la diabetes (circulantes y es-
tructurales) se han centrado tradicionalmnte en la
modificación de los residuos de lisina y arginina, como
acabamos de ver, los grupos sulfhidrilos de las proteínas
son mucho más nucleofílicos que los grupos ami nos, su-
giriendo que las modificaciones proteicas en los resi-
Neuropatía diabética. Clasificación y etiopatogenia 'eo 251
Estrés oxidativo
Glucoxidación
Lipoperoxidación
PG 12
• Resistencia
vascular endoneural
Degeneración axonal/Desmielinización segmentaria
Disminución de Regeneración/Remielinización
duos de cisterna pueden ser abundantes e importantes
en la patogenia de las complicaciones de la diabetes.
Inactivación-activación enzimática y activación de sc-
11.ales intracelulares
Un nuevo e interesante mecanismo ha sido decubier-
to por el grupo de Baynes;,', al que han denominado "su-
cinacion de proteínas". Al S-(2-succinil)-cisteína lo
postulan como un biomarcador precoz de glucotoxici-
dad; probablemente, como una respuesta anticipadora
de los cambios en la permeabilidad e hinchazón mito-
condrial (disfunción mitocondrial) que preceden a la
generación elevada ele ROS con todas las consecuen·
cías mencionadas más arriba. El hallazgo experimental
que fundamenta esta especulación es el acúrnulo del
furnarato (procedente del exceso de glucosa \" lípídos
propio de la diabetes) generador de S-(2-succini/j-cis-
tcína potente inactivador irreversible ele la sucinil-P-
dehídrogenasa; inhibición que limitaría el flujo al
ciclo de Krebs de productos intermediarios hidrocarbo-
natos y lipídicos en la diabetes, que, de acuerdo con la
hipótesis de Brownlee'·', constituiría un evento central
252 .. ª La Diabetes Mellitus en la Práctica Clínica
en la patogenia de las complicaciones micro y macro-
vasculares.
Tanto en cultivos neuronales como en ratas y en
muestras de nervio sural de pacientes diabéticos, la hi-
perglucemia activa la PKC [3 MAP-cinasas. Esta acti-
vación puede emerger de la hipertonicidad, estrés
oxidativo, activación del RAGE o la combinación de
estos efectos; lo que podría contribuir a la atrofia axo-
nal tardía. Los factores mencionados, unidos al déficit
de neurotrofinas y la alteraciones de la síntesis y trans-
porte de componentes del citoesqueleto bloquean la
regeneración axonal.
A lo largo de esta exposición se ha podido ver có-
mo los mecanismos descritos, implicados en la patoge-
nia de la neuropatía diabética, están íntimamente
relacionados entre sí; ello permite, como intento apro-
ximativo, reunirlos y sintetizarlos en la Figura 3. Y
aunque las investigaciones sobre el estrés oxidativo
dominan en número, es difícil, si no imposible, discer-
nir que ruta de las mencionadas es dominante. Es im-
portante subrayar, no obstante, que la resultante iinal
más importante es la isquemia endoneural, responsa-
ble de la atrofia axonal, a la que sigue la desmieliniza-
ción segmentaría.
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sible biomarker of mitochondrial stre. Diabetes 2008;
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 • lf
El ténrnno neuropatía diabétic1 (ND) engloba un
grupo de enfermedades, heterogé,neas en su prn·alcn-
cia, ctioparogenia, clínica, evolución v tratamiento''.
Fxisten varias clasificKioncs basadas en varios aspec-
tos, como su presentación clínica (por ej., afectación
simétrica o asimétrica; focales o difusas; proximales o
distales; de fibras gruesas o delgadas), o basadas en su
historia natural (neuropatías progresivas, reversibles,
por atrapamiento) 5 • La clasificación que seguiremos
aquí es la dada en el anterior capítulo. Como ya se ex-
puso, la más frecuente de las neuropatías diabéticas es
con diferencia la polineuropatía sensitivo-motora cró-
nica (PSMC) con manifestaciones autonómicas, que es
el principal factor iniciador de las úlceras de pie y am-
putación de extremidades, la directamente relacionada
con la hiperglucemia crónica y la duración de la diabe-
tes (a diferencia de las otras neuropatías) y será, pues,
el centro de este capítulo.
CLÍNICA
Polineurupatía sensitiuo-motora aómca (PSM C}:
es la más frecuente y ampliamente reconocida forma
de ND (en la práctica clínica diaria, los términos
PSMC y ND son equivalentes). Afecta, predominante-
mente, al segmento distal de los miembros inferiores
(distribución típica "en calcetín") y se caracteriza por
la presencia de síntomas sensitivos, negativos y positi-
vos, de predominio nocturno, con una variable parti-
cipación autonómica y una participación muscular
poco frecuente (que sólo se ve en las formas más gra-
ves)''·'. Los síntomas positivos no dolorosos (pareste-
sias); los puede describir el paciente como rigidez,
hinchazón, hormigueos, picazón, "sensación de calce-
tines apretados". Los síntomas positivos dolorosos
r 1
(disestesias) suelen clesLTibirse ('Orno pinchazos, hormi-
gueos, s\'nsación quemante, dolor lancinante, latidos
de dolor que se repiten durante varios segundos o mi-
nutos; sensación de entumecimiento o frialdad; o ma-
nifrstar ~11odinia (dolor prodtKido por L,stímulos
normalmente 110 dolorosos como tacto), hiperalgesia
(hipercspuesu ~1 un estímulo normalmente doloroso),
También síntomas sensitivos negativos (disminución o
incapacidad para sentir estímulos diversos: dolorosos,
térmicos, presión, etc.).
Los síntomas positivos ocurren sólo en una minoría
de diabéticos con ND. Lo síntomas negativos son mucho
más frecuentes y aparecen a lo largo de la evolución de
la diabetes y a medida que avance la pérdida axonal se
le unirá la atrofia de músculos pedios con la posterior
aparición de deformidades y el consiguiente aumento de
riesgo de ulceración. Lo más frecuente es que curse de
forma asintomática, ciado que la pérdida progresiva de
sensibilidad distal sólo será detectada con la exploración
física, con el consiguiente riesgo de píe diabético.
La PSMC afecta a todas las fibras, pero la disfunción
de las fibras delgadas amielínicas o escasamente mielini-
zadas predomina, sobre todo, en estadios iniciales mo-
mento en el cual los estudios electroneurorniográficos
no aportan información alguna (pues transmite infor··
mación de fibra gruesas, y no delgadas), con posterior
afectación fibras gruesas mielínicas. En la exploración
física destaca la disminución o ausencia de reflejos oste-
otendinosos, disminución de sensibilidad vibratoria,
tacto, temperatura Y posiciona!, función autonómica al-
terada (disminución de la sudoración, piel seca, altera-
ción función vasomornra, pie frío), La conocida como
neuropatía de fibras delgadas se considera en la actuali-
dad una etapa temprana de la PSMC, en la que los sín-
tomas positivos son muy prominentes"'.
Neuropatías f(xales (n1011011e1irof7alÍas; síndromes
por atrap,mzicnlo) }' nc11ro¡1atías /iroximales motoras:
254 .... La Diabetes Mellitus en la Práctica Clínica

son neuropatías mucho menos frecuentes en la práctica
clínica que la anterior que, suelen afectar a diabéticos
más ancianos y que a diferencia de la PSMC, su relación
con la hiperglucemia o la duración de la diabetes es es-
casa, estando su patogenia mediada por fenómenos
oclusivos isquémicos agudos tipo vasculítico. En la Ta-
bla 1 se muestra un resumen de sus características.
Neuropatía autonómica diabética (NAD): la NAD
visceral afecta a cualquier órgano desde la piel hasta el
sistema gastrointestinal, y su presencia (a menudo sub-
clínica) aumenta de forma significativa tanto la morbi-
lidad como la mortalidad, sobre todo, de origen
cardiovascular (la mortalidad a los 5 años en diabéticos
con NAD se ha estimado 5 veces mayor que en diabéti-
cos sin afectación autonómica). Los síntomas clínicos de
NAD no suelen aparecer hasta bien avanzada la diabe-
tes, aunque la afectación subclínica pueda detectarse
desde poco tiempo después del diagnóstico de diabetes.
La prevalencia varía mucho según las series, dependien-
do de los test empleados para el diagnóstico y de la po-
blación estudiada. En el estudio multicéntrico del
Grupo de Estudio de la Neuropatía Diabética (NEU-
RODIABES) de la SED, realizado sobre una muestra de
522 diabéticos de ambos tipos y sexos, la prevalencia de
la neuropatía autonómica cardiovascular fue del 28,4%
(IC 95%, 24-33%), coincidente con otros estudios.
Los sistemas orgánicos y las estructuras que exhi-
ben una clínica autonómica más relevante son los si-
guientes:
a) alteraciones de la función pupilar: se puede apre-
ciar dificultad en la adaptación pupilar a la oscu-
ridad con entorpecimiento en la visión nocturna.
b) disfunción sudara!: en forma de anhidrosis en
pies y manos que ocasiona prurito, piel adelga-
zada y frágil, o hiperhidrosis e intolerancia al
calor en el torso superior precipitada por am-
bientes calurosos o ciertas comidas.
c) disfunción vesical: debido a la lesión en las fi-
bras aferentes puede aparecer una vejiga neuró-
gena con disminución en la percepción de la
repleción, de tal forma que la vejiga puede au-
mentar su tamaño hasta 3 veces con disminu-
ción en el número de micciones y vaciado
vesical incompleto. Aumenta la propensión a
las infecciones locales y sepsis subsiguientes.
También puede aparecer retención urinaria e in-
continencia del esfínter vesical.
d) disfunción eréctil: se tratará específicamente en
otro capítulo
e) disfunción gastrointestinal: a nivel del esófago
puede haber atonía esofágica que puede cursar
en forma de disfagia. La gastroparesia diabéti-
ca, al dificultar el vaciamiento de los sólidos,
puede originar saciedad precoz, anorexia, sen-
sación de plenitud gástrica, náuseas, vómitos de
retención e inestabilidad metabólica con fre-
cuentes hipoglucemias debidas al vaciamiento
anárquico del estómago. El estreñimiento es de

. .· .•.. .. . ... . •.· '· ', .

·,

Tabla L Otí:as neuropatías clíabeticas

Tipo de neuropatía Características

El III par es el más frecuentemente alterado (rara vez los IV, VI, VII pares) y de etiología isqué-
Mononeuropatía oculomotora mica con recuperación espontánea en 2-3 meses. Cursa con inicio rápido de dolor orbitario que
precede a la diplopía, ptosis, con reactividad pupilar conservada

Aparece en ancianos, y cursa con dolor asimétrico de inicio agudo en distribución de dermato-
Radiculoneuropatía toracolumbar
ma torácico o lumbar con hipoestesia parcheada, con recuperación en meses.

Radiculoplexoneuropatía lumbosacra
(también conocida como amiotrofia
diabética; neuropatía proximal mo-
tora; neuropatía femoral; plexopatía
lumbar)
La etiología es una vasculitis que produce isquemia neural con afectación de raíces lumbosacras,
plexos y nervios periféricos. Afecta más a menudo a varones ancianos. Cursa con dolor grave pro-
fundo tipo quemazón en muslo, a menudo, asimétrico, con parestesia e hiperestesia, debilidad iliop-
soas, cuádriceps, y aductores muslo con marcada atrofia muscular y la consiguiente dificultad para
incorporarse desde la posición de cuclillas (maniobra de Gower +). No hay pérdida sensitiva, ex-
cepto que coexista con PSMC, y el reflejo rotuliano está ausente o disminuido. En la mayoría me-
jora el dolor y las disestesias con recuperación motora más tardía a lo largo de meses.

Es 11 veces más frecuente en diabéticos que en la población general. Es un variante de la anterior

Polineuropatía desmielinizante
pero con características predominantes de desmielinización, y en LCR hay hiperproteinorraquia,
inflamatoria crónica
que responde muy bien a tratamiento con Ig iv, corticoides, plasmaféresis e inmunosupresores.

Aparecen con más frecuencia en la DM, pero sin relación con la hiperglucemia. El síndrome del
Neuropatías por atrapamiento
túnel carpiano ocurre clínicamente en el 12% (subclínica: 30%), los otros son mucho menos frc-
(mediano, peróneo, cubital)
cuentes. Clínicamente, cursa con variables grados de dolor y debilidad

LCR: líquido cefalorraquídeo.

Ig iv: inmunoglobulina intravenosa.

Tabla 2. Características clínicas de la NACV y métodos
instrumentales
Características clínicas
• Taquicardia en reposo, recuperación incomplern de la fre-
cuencia cardíaca (FCl post-ejercicío
Ausencia \'cHi:1hilidad FC duc1nti: las n.''-j'Ír~1ciqni:s prufund,1s
F\'.plor:11.:it,)Jl funl:ional rcfltit)\
E\\ ii1g:~cst<1ndar oro:
- Re-;piracioncs profundas \rc,pucsta FCi
- .\brnobra de Valsalva irc'spuc'>ta l'C)
RcspucsL1 FC y Pi\ ;1! onostatismo acti\'o
Respuest:i FC v PA ;1 I 1 Lrndgri p 1en des u'<, 1
• Esrndío de la scmíhilicbd J,;irordlc¡;¡
~ An5!isi~ cspcdral de L1 vJri;:hi!ii..hd dv Li frv1..-ut..·ni..._·1_: (,Hdí.1c,1
¡VRRl
Otros (anjl1s:i:-:. \·ccturul~ rcspuc.">tcI di.." L1 F< J Lt rnh.1 L11_·H'm de
carbónico)
• Esrndio inervación simp<Ítica mediante eswdio gamrnagr:\fico
SPECT y PET
FC: frecuencia cardíaca
PA: presión arterial
grado importante en cerca del 15 %) de los pa-
cientes y se asocia con atonía del intestino grue-
so y recto y, a veces, megacolon, alternando con
brotes de diarrea. La diarrea diabética se carac-
teriza por ser líquida, voluminosa, de predomi-
nio nocturno, intermitente y, ocasionalmente
acompa11ada de tenesmo.
f) fallo autonómico relacio11ado con la hípogl11ce-
mia: se caracteriza clínicamente por la atenuación
o pérdida de las manifestaciones adrenérgicas que
acompañan a la hipoglucemia. Se trata de una al--
teración estrictamente funcional y reversible, pese
a lo cual puede tener consecuencias muy pertur-
badoras para el paciente, al quedar desprotegido
de la principal alarma ante el descenso glucérnico
agudo. Cualquier tipo de tratamiento anticliabéti-
co puede causarlo, si bien es la insulinoterapia in-
tensiva la causa más frecuente. Se trata relajando
los objetivos glucémicos lo suficiente durante
unos días o semanas para que se recupere la res-
puesta adrenérgica.
g) neuropatía autonómica cardúwaswlar (NACVJ:
esta frecuente y, sin embargo, infradiagnosticacb
complicación (debido a la relativamente engorro-
Neuropatía diabética. Clínica y tratamiento 255
sa tecnología para su diagnóstico) se asocia con
un aumento de la mortalidad, uno de cuyos meca-
nismos potenciales es el aumento del riesgo de
arritmias ventriculares malignas y muerte súbita
por prolongación del intervalo QT En la Tabla 2
se muestran algunas de sus múltiples manifestacio-
nes clínicas v los métodos instrumentales usados
, \-en la Tabla 3, el tratamicn-
lorac1ó11 de 01nJ~ \
bra nciltLh.:ión clini,_-a
corno test
,_-onducción nerviosa, elcuromiografía), pruebas cuan-
titati\':1S sensitivas (PC:S), test autonómicos. biopsia
nen·iosa (no se usa de forma rutinaria en la clínica) y
más rec-ientl'nwntL:, biopsia cuL-Í11cc1 v microscopia cor-
nea! co11foc1I (,\ilCU' '
,\Ic;t(}dos de ,<crcc11!ng :v de rnc111tili<",1t"i()i1 de dcfíát:
en b exploraci<'rn física no debe bitar, adcrnc1s de b
inspecciL'rn del pw (p:H<l \'alorar pulsos peclios y tibi<1-
les posteriores, color, sequedad, cambios tróficos), la
valoración de los reflejos aquíleos, sensibilidad táctil,
al pinchazo, sensibilidad vibratoria con el diapasón ca-
librado de Rydell-Seifer (que en nuestra experiencia
tiene una excelente correlación con el neurotensióme-
tro) y el sentido de la posición. La percepción de la
presión mediante el monofilamento de Semmes-Weins-
tein (de 1O g) es especialmente útil en la valoración del
"pie insensible", antesala de la aparición de úlceras.
Se han propuesto varios sistemas clínicos de pun-
tuación que facilitan el seguimiento longitudinal del
paciente y se basan en información aportada por la ex-
ploración antes rese11ada, y la aportada por las PCS y
la electrofisiología. El primero fue propuesto por Dyck
en la Clínica Mayo (Neuropathy Impairrnent Scorc -
NlS-), y posteriormente han aparecido otros sistemas
más sencillos para la rutina clínica, como Neuropatby
Disabilitv Score modificado, Michigan Diabetic Neu-
ropathy Score, Toronto Clínica! Neuropathy Scoring
Systern y otros más.
Pruebas cuantÍl<ltiuas sensiti1'dS (PCS}: estas pruebas
no invasivas permiten valorar de forma cuantitativa, pe-
ro con un componente subjetivo no desdeñable, funcio-
nes específicas de las diferentes fibras nernosas:
umbrales de percepción de la sensibilidad vibratoria, tér-
mica (en forma ele calor, como dolor, frío). Se han dise-
ñado varios instrumentos desde más sencillos corno el
neurotensiómetro y el biotensiómetro que valoran el um-
bral de sensibilidad vibratoria, hasta otros equipos com-
putarizados más precisos pero también rn5s complejos y
256 •• • La Diabetes Mellitus en la Práctica Clínica
o:,>
·Tabla 3, TratariJ.ieht()s}~~hiacológicos d~ la NAD excepto disfunción eréctil (ver capítulo específico en esta obra)
I•
/
·' .. .... .
Indicación
Hipotensión ortostática
lndometacina: 25-50 mg en comida
Gastroparesia
Metronidazol: 2.50 mg/8h/1-2 semana
Ciprofloxacino: 125-750 mg/12 h/2 semana
Diarrea
Estreñimiento
Cistopatía
no fácilmente accesibles como el CASE IV que valora va-
rios tipos de fibras. En 2003, la Academia Americana de
Neurología concluyó que las PCS no deben ser usadas de
forma aislada como único criterio para diagnosticar la
ND, aunque sí son muy útiles para cuantificar los déficit
sensitivos de ahí su empleo en ensayos clínicos.
Test neurofisiológicos: el estudio electrofisiológico
de los nervios peróneo, tibia! y sural permite evaluar
las fibras nerviosas gruesas mielínicas y de conducción
más rápidas. No valora, pues, las fibras delgadas (que
son las más precozmente afectadas). Se valoran varios
parámetros como la velocidad de conducción nerviosa
máxima y la amplitud (parámetro éste que valora la
densidad axonal)
Test autonómicos: ver Tabla 2.
Biopsia cutánea: esta técnica relativamente no in-
vasiva y, por lo mismo, fácilmente repetible permite
cuantificar la densidad de las fibras delgadas (escasa-
mente mielinizadas) y muy delgadas (no mielinuiza-
das) de la epidermis (que se detectan mediante
inmunohistoquímica frente a varios antígenos, como
la Protein Gene Product 9,5- PGP 9,5-). Una reducción
precoz en la densidad de fibras nerviosas epidérmicas
se ven en las neuropatías de fibras delgadas de la dia-
betes, incluso en la intolerancia a la glucosa y que cur-
san con dolor neuropático. Esta técnica sería la más
sensible para detectar la ND en fases precoces.
Microscopia cornea! confocal (MCC): esta técnica no
invasiva permite la valoración secuencial del plexo ner-
Fármaco y dosis Mecanismo acción
Fludrocortisona: O, 1-0,6 mg/día Mineralcorticoide
Midodrina: 2,5-5 mg/día a 1-bloqueanre
Piridostigmina: 60 mg/6 horas lnhibidor de la colinesterasa
Clonidina: 0,1-0,5 mg nocturno Agonista a2 adrenérgico
Octreótido: 50-100 µg/8 horas
Metoclopramida:lO mg/6 horas Procinéticos 1
1
Domperidona: 10-20 mg/6 horas 1
1
Eritromicina: 250 mg/8 horas Agonista de morilina
Eliminación del sobrecrecimiento bacteriano
Loperamida: 2 mg/6 horas
Octreótido: 50-100 µg/ 8 horas J, Nº de deposiciones
Betanecol: 10-20 mg/12 horas vo Agonista colinérgico
...
Piridostigmina: 60 mg/ 6 horas Inhibidor de la colinesterasa
Betanecol: 10-20 mg/12 horas vo -Agonista colinérgico
Doxazosina: 1-2 mg/8- l 2 horas -al-bloqueante 1
vioso de la capa subbasal de la córnea pues este órgano
es la parte del cuerpo más densamente inervada conte-
niendo fibras delgadas y muy delgadas (provenientes del
V par). Serviría para la detección precoz de la ND.
TRATAMIENTO
El tratamiento farmacológico de la PND va orien-
tado a dos objetivos: el dirigido a su base fisiopatoló-
gica (esto es, fármacos que afectan a las vías activadas
por la hiperglucemia) y, por otro, al tratamiento sinto-
mático del dolor 1• 'º. Lamentablemente, a pesar del in-
negable avance en el conocimiento de esta
complicación en las dos últimas décadas, la disponibi-
lidad actual de fármacos dirigidos a la primera de las
bases es más bien escasa (en España no existen, si ex-
ceptuamos fármacos para el control glucémico) debido
a que los resultados de los ensayos clínicos, en general
han sido decepcionantes. Probablemente, el tratamien-
to dirigido a una única vía patogenética sea insuficien-
te para revertir el daño neuronal.
Por el contrario, existen varias clases de fármacos
dirigidos contra el dolor, más o menos eficaces, pero a
menudo con importantes efectos secundarios, que es el
principal factor limitante de su uso. Además, a la ho-
ra de valorar la eficacia de un medicamento contra el
dolor hay que tener en cuenta que el efecto placebo en
los ensayos puede superar el 20-30 %, y que la histo-
ria natural de la neuropatía dolorosa es la de una es-

pontánea mejoría, a medida que progresa el daño, in-
dependientemente del fármaco usado.
Tratamiento etiológico
Control glucémico y otros de Ha
quedado dernostL1do desde el estucho Diabetes Con-
trol and Complicarions Tria! (!)CCTI en diabéticos ti-
po J que d huen contrui glucé·rnico con
linotcr;1p1~1 i1Hl'l1'>Í\·3 rcdu;:_·í(1 o
jl~j) \ q
h:i c·ornproh:ido
lL.' L1 .-ohonc,
11Jc'Ú,)Jl 1
Lli:ihcrc' lmn1crn1:l;1 1d (
Rcsultad1h s111nhres. :11rnq h:111
hallado en diabéticos tipo 2.
Tras el trasplante de ¡xíncrvas
neo de p:í11nva:,-ri111'm) :.e ha t•n di··
versos par:ímetrns (velocidad de conducción 1wn·iosa
motora, pumuacicín pur sínromas\, mejoría que incluso
continua ha tras l O :111os postraspbntc·' . El efecto sohre
h ncurop:HÍ;I :i11ro11«1mica es m:ís discutido.
Pero. ,ide111:1s del co11trol glucémicu, el e\ludio
prospecti\'ll eurnpeo UJRODL\B en diabétiuJs tipo l,
sugiere que la modificación de factores tradicional-
mente asociados a la enfermedad rnacrovascular (hi-
pertens1on, IMC, cintura, hipertrigliceridernia,
tabaquismo) podría disminuir la incidencia de PND.
Inhibidores de la aldosa reductasa (IAR): este gru-
po de fármacos reducen el flujo de glucosa a través de
la vía de los polioles, inhibiendo así el acúmulo de
sorbitol y fructosa. A pesar de las esperanzas puestas
en los IAR desde que se empezó a ensayar en 1981 el
alrestatin, la mayoría han sido un fracaso debido a
varias causas: defectuoso diseño del estudio con la in-
clusión de pacientes con PND avanzada; insuficiente
penetración tisular; efectos secundarios frecuentes y,
a veces, graves (hepatitis, nefrotoxicidad); o quizás
debido que la activación de ésta vía no sea tan impor-
tante en la fisiopatología de la ND como se había
pensado. Fiasta la fecha se han ensayado alrestatin,
sorbinil, tolrestat, ponalrestat, minalrestat, lindores-
tat, epalrestat (comercializado en Japón), zopolres-
tat, ranirestat, fidarestat v zenarestat, encontrándose
en algunos de ellos mejorías discretas en parámetros
de conducción nerviosa sin respuesta significativa en
los síntomas o signos.
Acido o:-li{Joi:o (AL) o <icido tióctico, se lleva usan-
do en Alemania y Japón desde hace décadas para el
tratamiento de la hepatitis fulminante por Anw11it,1
Faloidcs, por sus propiedades antioxidantes (atrapa
radicales libres v recupera el glutatión). Hasta la fecha
se han realizado 6 ensayos aleatorizados v controlados
frente a placebo (uno de ellos para la neuropatía auto-
nómica cardiovascuhr) con dis6íos y duración varia-
Neuropatía diabética. Clínica y tratamiento u 257
bles';. En un metaanálisis de 4 de esos ensayos (ALA-
DIN I y Ill, SYDNEY 1, y NATHAN II), con un total
de 1.258 diabéticos (con AL n= 716) siendo > 90%
diabéticos tipo 2, empleando infusiones de AL por vía
intravenosa de 600 mg/día durante 3 semanas (excep-
to fines de semana) se han hallado mejorías significa-
tivas y rápidas (al cabo de 8 días) en sínrorn<is
positivos !paresrc:sias. q ;1dormecirniento i \
en '\IS (sobre tod() sc1bibilidad a Í:1
:'\AlllA'\ 1 !puhli~·,1d<; l'll (orm;1 de
200'), de 4 :u1os Lk l·rní 460 cb1hénco~ LUii
PND kve-111oderada que cmplc:iln dosis de «00
dí:1 evidenció rarnhién una nwjorí:i significHi\'a en sín
romas positinis \.en C,,\l\. pem 1w en p:ir:ímetros ck
conducción nen·iosa ni en pruchas cuantiLitiv:1s (k
sens1hilichd. Fesult:1dos c;irnilarcc; se ohtu\icrnn en ,,¡
SYD\TY 2 (puhlic:Hl() L'll 200(1), ensarn n.:~1lizado rn
Israel \. Ru-.i:i dur<111te S c;e111~111as, L·rn1 dosis \ :Ht<thles
de :\L (entre 6011 y 1.800 rng/d). Los dedos secumh-
rios más frecuentes fueron na úseas y vómitos.
Hasta la fecha, el AL es el rrnís prometedor de los
tratamientos etiológicos.
Inhibidores de la proteincinasa C (PKC}: la activa-
ción de las isoformas 13 y o de la PKC conduce a la
trascripción ele factores de crecimiento, como el VEGF
(Vascular Endothelium Growth Factor) que origina
trastornos en la microcirculación neuronal, mecanis-
mo que participa en esta complicación microvascular.
La ruboxistaurina es un inhibidor selectivo de la PKC-
13 por vía oral que se ha ensayado en la retinopatía. En
la PND, en un ensayo con 205 diabéticos en el que se
compararon dosis de 32 y 64 mg frente a placebo, en
la cohorte completa no se encontraron diferencias en
la sensibilidad vibratoria ni en el sistema de puntua-
ción por síntomas (Total Symptoms Score), pero sí en
un subgrupo con PND leve-moderada.
En la Tabla 4 se muestra un resumen de otros tra·
tarnientos fisiopatológicos que hasta la frcha han teni-
do menos evidencias de éxito (o ninguna!'
Tratamiento del dolor
La PND es, con diferencia, la crns:1 nüs frecuente
de dolor neuropático, definido corno el inKiado o cau-
sado por una lesi(m primaria o disfunción del sistern;1
nervioso y que puede cursar con otros síntomas posi-
tivos v negativos. Hav que tener en nienta varias ca-
racterísticas del dolor neurop:ítico v su tratamiento: 1!
no ha sido posible relacionar el tipo de dolor con un
258 ... e La Diabetes Mellitus en la Práctica Clínica

Tabla •tOtros tratamientos de la neuropatía diabética !:>asada en mecanismos patogenéticos

..,
Fármaco Mecanismo acción Comentarios

.¡, peroxidación lipidica 3 ERC:2000 mg/d o 1000 mg vo/8 h /1

Acetil-L-carnitina
1' myo-inositol año: mejoría SV, VCN y dolor

,J, AGE Escasos ensayos de corta duración

Benfotíamina ±otras vitamin B
.¡, acumulo polioles con mejoría SV y dolor

NGF 1' Regeneración nerviosa ERC no eficaz

Aminoguanidina ,¡, AGE No eficaz

Peptido C 1' ATPasaNa/K Mejoría VCN, parámetros FA

A.-y linolenico No eficaz

IECAs (trandolapril, lisinopril, quinapril) 1' Flujo neural Escasos estudios. Mejoría VCN

Lipo-PGE1 1' Flujo neural 1 ensayo: mejoría dolor y VCN

Myoinosirol 1' Myoinosirol neural Escasos estudios

ERC: ensayo randomizado controlado. AGE: advanced glycation end producr.

VCN: velocidad conducción nerviosa. !ECA: inhibidores enzima conversora angiotensina.
SV: sensibilidad vibratoria. FA: función autonómica.
NGF: nerve growth factor. Lipo-PGEl: prostaglandina incorporado en microesferas lipídicas.

determinado mecanismo, 2) un determinado tipo de dencia (ensayos únicos o de resultados inconsistentes)

dolor puede obedecer a más de un mecanismo, y un
único mecanismo puede inducir varios tipos de dolor
en el mismo paciente, 3) tampoco ha sido posible iden-
tificar un determinado fármaco con un determinado
mecanismo y tipo de dolor, 4) muchos de los datos ob-
tenidos en la experimentación animal, intentando es-
tas correlaciones, han fallado en el hombre pues el
daño en este último es más crónico, más extenso y más
grave. Existen pocas evidencias para decidir cuál es el
fármaco de primera elección por su eficacia y seguridad,
motivo por el cual deberemos guiarnos por otros facto-
res a la hora de la selección: efectos secundarios, patolo-
gías coexistentes (depresión, insomnio) o interacciones
medicamentosas. Es muy importante, pues, informar a
los pacientes de los beneficios y limitaciones de los trata-
mientos existentes, que mayoritariamente aliviarán el
dolor sólo de forma parcial (sólo un tercio de los pacien-
tes obtienen un alivio> 50 % del dolor) 1rn.
Existen varias clases de fármacos pero sólo Ltes son
los de primera elección (Tabla 5 y Figura 1): antidepre-
sivos tricíclicos (amitriptilina, nortriptilina, imiprami-
na) e inhibidores selectivos de la recaptación de la
serotonina y noradrenalina -ISRSN- (duloxetina, ven-
lafaxina), 2) antiepilépticos tipo ligandos a2-8 del ca-
nal del calcio (gabapentina, pregabalina), y 3)
analgésicos opioides (tramado!, oxicodon). Otros fár-
macos que se pueden emplear aunque con menor evi-
son otros antiepilépticos (carbamacepina, topiramato,
oxcarbacepina, lamotrigina, ácido valproico), com-
puestos tópicos (capsaicina, parches de lidocaína al
5%) y fármacos antiarrítmicos (mexiletina). Los ann-
tiinflamatorios no esteroideos y paracetamol son inefi-
caces excepto se asocia dolor nociceptivo.
Antidepresivos tricíclicos (ADT}: los ADT clási-
cos (aminas secundarias-nortriptilina, imipramina y
terciarias, amitriptilina) actúan como inhibidores,
recaptación de monoaminas o noradrenalina/seroto-
nina, bloqueantes de los canales Na+ y se vienen em-
pleando para el dolor neuropático desde hace
décadas apoyados por ensayos controlados. Los
efectos secundarios frecuentes son de tipo colinérgi-
co (boca seca, mareos, hipotensión ortostática, es-
treñimiento, visión borrosa, retención urinaria),
aunque las aminas secundarias (nortriptilina) se to-
leran mejor que las terciarias (amitriptilina). Benefi-
cios de su uso son la me¡ora de la depresión y del
insomnio a menudo asociadas a esta complicación.
Debido a su asociación a glaucoma y sobre todo, a
muerte súbita por arritmias (sobre todo, a dosis >
100 mg/día) habrá que tener mucho cuidado su uso
en diabéticos ancianos y cardiópatas.
ISRSN (duloxetina, venlafaxina}: son inhibidores
de la recaptación, serotonina y noradrenalina de re-
ciente aparición pero con aval de 3 ensayos controla-
 Neuropatía diabética. Clínica y tratamiento 259

Tabla 5. Dosis de fármacos de elección en la PND dolorosa

Tiempo hasta
Fármaco Titulación Dosis máxima
efecto

3,6 T J 00-300 rng/8 ho-

Gabapentina
3.2-5
,.
CJUS
t
ten ) ; J .
UO'.:-ilSi
\

3.6
l'rcgab~dln,~

2.6
í_<L

2,6
Nortriptilina
í •'!. l.6

5,2
Duloxctina ! 20 rng/día
_),/.-~.:)

4,6 ¡ )""7,:) mg
Venlafaxina
2.9-1 (l t..:Jt.Ll "cr1un,1

2,6
Oxicodona 5- l\J 111g
l ,9-4,l

t 50-l 00 rng/d en
3,4 400 mg/d (en 4
Tramado! 50 mg/12-24 horas dosis dividida 1-2 semanas
2,3-6,4 dosis divididas)
cada 3-7 días

NNT: Número necesario a tratar (número de pacientes necesario a tratar con un cierto fármaco para obtener un pacíentc con reducción del 50 ~~ del
dolor).

dos (duloxetina) que en un metaanálisis (con 1.139
pacientes) logró reducir> 50% el dolor en un 45-55 'X,
de los pacientes en 12 semanas de tratamiento (frente
a 25% de placebo). Los efectos secundarios frecuentes
fueron las náuseas y, con menor frecuencia, los mare-
os, somnoleflcia, anorexia, estreñimiento y aumento
de la presión arterial. Hay menos evidencias con ven-
lafaxína. Se toleran mejor que los ADT.
Ligandos a2-o canal del calcio (gabapentina, pre-
gabalina): actúan por varios mecanismos pero en ge-
neral reducen las descargas ectópicas de las terminales
nerviosas bloqueando los canales Ca+ y liberación
posterior de neurotrasmisores (glutamato, noradrena-
lina, sustancia P). Son los antiepilépticos con mayor
evidencia para el tratamiento de la PND dolorosa. La
eficacia y tolerabilidad de estos fármacos ha sido pro-
bada en varios ensayos aleatorizados y controlados
frente a placebo, y es similar. Sin embargo, la pregaba-
lina parece ser algo más rápida en su inicio de acción
que la gabapentina y, además, hay que administrarla
con menor frecuencia diaria. Los efectos secundarios
más frecuentes y similares en frecuencia de las 2 rno-
léculas son los mareos, la somnolencia y los edemas
periféricos.
Opioídes (tramado!, oxicodona): su eficacia ha que-
dado probada en varios ensayos y se pueden usar como
fármacos de segunda línea en monoterapía o en combi-
nación para reducir las dosis o cuando los anteriores
han fracasado en monoterapia. Se puede usar de cómo
fármaco de elección en las siguientes situaciones: exa-
cerbaciones agudas de dolor intenso y durante la titula-
ción de otra medicación de primera linea para el alivio
rápido del dolor. Los efectos secundarios más frecuentes
son náuseas, somnolencia, estreñimiento y en ancianos,
además, alteraciones cognitivas y trastornos de la mar-
cha. No deben asociarse a ADT ni lSRSN debido alma-
yor riesgo de inducir síndrome serotoninérgico.
Tratamientos no farmacológicos: otras medidas co-
adyuvantes pero con evidencias escasas son: masajes \.
calor local, estimulación eléctrica neural transcutánea y
espinal, acupuntura, tratamiento con campos magnéti-
cos estáticos v uso de luz infrarroja monocromática.
En la figura se representa una propuesta de algorit-
mo terapéutico.
260 eoo La Diabetes Mellitus en la Práctica Clínica
• Control glucéinicoy otros factores de riesgo
• ¿A. lipoico?
Dependiendo de contraindicación o
enfermedades coexistentes
Pregabalina
Duloxetina
Gabapentina
Si el dolor no está controlado y dependiendo de las
contraindicaciones se cambiará a otro grupo o bien
se asociarán agonistas opioides
Figura l. Algoritmo terapéutico de la PND dolorosa
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Terapia coadyuvante:
Procedimientos no farmacológicos:
Masajes locales
Baños locales (calor o frío
suaves)
Estimulación eléctrica neural
transcutánea
Estimulación externa muscular
mediante impulsos eléctricos
de alta frecuencia
Campos magnéticos estáticos
Luz infrarroja monocromática
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