primary composite end point of death or a complication related

to pulmonary arterial hypertension was lower among those who

received selexipag than among those who received placebo. The
treatment effect was driven by differences in disease progression
and hospitalization. There was no significant difference in
mortality between the two study groups. The effect of selexipag
was consistent in all prespecified patient subgroups, including
those defined according to the cause of the pulmonary arterial
hypertension, disease severity, and baseline treatment. The
addition of selexipag to a baseline regimen of two medications
for pulmonary arterial hypertension resulted in benefits that
were consistent with the overall treatment effect.
It has been postulated that the density of prostacyclin receptors
varies substantially among patients15 and may influence the
individualized dose required for each patient. In our study,
selexipag showed similar efficacy among patients who received
a low-dose, medium-dose, and high-dose selexipag regimen.
These data support the dose adjustment of selexipag to the
highest dose at which the patient has manageable side effects
and reflect the approach to dosing used with other therapies that
target the prostacyclin pathway.2 This approach precludes us
from evaluating whether a fixed dose of selexipag would be
equally effective in all patients.
Clinical deterioration typically occurs in patients with
pulmonary arterial hypertension before they die. For this reason,
the results for the primary end point included only a few deaths
as first events. Deaths that happened after the occurrence of a
complication were also evaluated. The analysis of all-cause
mortality up to the end of the study showed no significant
difference between the selexipag and placebo groups. The study
was designed in such a way that a substantial proportion of
patients who had a primary end-point event crossed over to
open-label selexipag or to a commercially available drug. The
evaluation of death is subject to this limitation.
The magnitude of improvement in the 6-minute walk distance
was in the lower range of that observed (10 to 36 m) in other
randomized, controlled trials.16-22 This finding may reflect the
extent of imputed data, the strict imputation rules, and our study
population that included a large number of patients in WHO
functional class II and a high proportion of patients already
receiving treatment at baseline, for whom improvements in 6-
minute walk distance may be difficult to achieve.

titik akhir komposit utama kematian atau komplikasi terkait

dengan hipertensi arteri paru lebih rendah di antara mereka yang
menerima selexipag daripada di antara mereka yang menerima
plasebo. Efek pengobatan didorong oleh perbedaan
perkembangan penyakit dan rawat inap. Tidak ada perbedaan
yang signifikan dalam mortalitas antara kedua kelompok
penelitian. Efek dari selexipag konsisten pada semua
subkelompok pasien yang ditentukan, termasuk yang
didefinisikan menurut penyebab hipertensi arteri paru,
keparahan penyakit, dan pengobatan awal. Penambahan
selexipag ke rejimen dasar dua obat untuk hipertensi arteri paru
menghasilkan manfaat yang konsisten dengan efek pengobatan
secara keseluruhan.
Telah dipostulasikan bahwa kepadatan reseptor prostasiklin
bervariasi secara substansial di antara 15 pasien dan dapat
mempengaruhi dosis individual yang diperlukan untuk setiap
pasien. Dalam penelitian kami, selexipag menunjukkan
kemanjuran yang serupa di antara pasien yang menerima
rejimen selexipag dosis rendah, dosis sedang, dan dosis tinggi.
Data ini mendukung penyesuaian dosis selexipag ke dosis
tertinggi di mana pasien memiliki efek samping yang dapat
dikelola dan mencerminkan pendekatan untuk dosis yang
digunakan dengan terapi lain yang menargetkan jalur
prostasiklin. Pendekatan ini menghalangi kita dari mengevaluasi
apakah dosis tetap selexipag akan sama efektifnya pada semua
pasien.
Kerusakan klinis biasanya terjadi pada pasien dengan hipertensi
arteri paru sebelum mereka meninggal. Untuk alasan ini, hasil
untuk titik akhir primer hanya mencakup beberapa kematian
sebagai kejadian pertama. Kematian yang terjadi setelah
terjadinya komplikasi juga dievaluasi. Analisis semua penyebab
kematian hingga akhir penelitian menunjukkan tidak ada
perbedaan yang signifikan antara kelompok selexipag dan
plasebo. Penelitian ini dirancang sedemikian rupa sehingga
sebagian besar pasien yang memiliki acara titik akhir primer
menyeberang ke label terbuka selexipag atau ke obat yang
tersedia secara komersial. Evaluasi kematian tunduk pada
batasan ini.
Besarnya peningkatan dalam jarak 6 menit berjalan adalah pada
kisaran yang lebih rendah dari yang diamati (10 hingga 36 m)
dalam uji coba terkontrol secara acak lainnya. 16-22 Temuan ini
dapat mencerminkan tingkat data yang diperhitungkan, aturan
imputasi yang ketat, dan populasi penelitian kami yang
mencakup sejumlah besar pasien di kelas fungsional II WHO
dan proporsi pasien yang sudah menerima perawatan pada awal,
untuk siapa peningkatan dalam jarak 6 menit berjalan mungkin
sulit untuk dicapai.