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Resumo
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Hospital Evangélico de Londrina, Londrina,
PR, Brasil
Endereço para correspondência:
The differences between Gitelman´s and Bartter´s syndromes have been a matter
Terezinha Mazzeo of debate on medical publications, either regarding the recent advances in their
Instituto do Rim
Av. Bandeirantes, 804 molecular and genetic aspects or in their laboratorial findings. We report the cases
86010-010 Londrina, PR
Fax: (0xx43) 321-1824 of three siblings with hypokalemic metabolic alkalosis and two other disturbances
Hipocalemia. Hiperaldosteronismo. which are considered to be classical findings of Gitelman´s syndrome:
Doença de Bartter. Alcalose. hypomagnesemia and hypocalciuria. A review is made on physiopathologic and
Hypokalemia. Hyperaldosteronism. therapeutic aspects of both syndromes and it is suggested that Gitelman´s syndrome
Bartters disease. Alkalosis.
should be included in the differential diagnosis of hypokalemia.
Na forma clássica da síndrome de Bartter, geral- to/desenvolvimento, hidratado, com pressão arterial de
mente identificada na infância e adolescência, os aco- 110/70 mmHg e força muscular diminuída acentuada-
metidos apresentam-se com alcalose metabólica hipo- mente. Os exames laboratoriais indicavam hipocale-
calêmica associada a déficit de crescimento e atraso no mia, hipomagnesemia e alcalose metabólica (Tabela
desenvolvimento, perda renal de sal, vômitos, fraque- 1). A função renal era normal. Iniciada a investigação,
za muscular, tetania e convulsões. Nefrocalcinose é rara. foram observados também hipocalciúria e níveis nor-
Casos oligossintomáticos podem ser diagnosticados mais de magnésio urinário (Tabela 2). A atividade de
ocasionalmente por exames laboratoriais.3 renina e a aldosteronemia estavam aumentadas (Tabe-
A síndrome de Gitelmam é geralmente assintomáti- la 1). O tratamento foi realizado com reposição de
ca ou apresenta-se com episódios transitórios de fadi- potássio, indometacina (150 mg/dia) e espironolacto-
ga, fraqueza e paralisias musculares ou tetania. na (200 mg/dia), com remissão dos episódios de fra-
Visando chamar a atenção para a inclusão do diag- queza muscular mas persistência da hipocalemia, com
nóstico da síndrome de Gitelman na investigação etio- níveis variando de 1,9 mEq/l a 2,9 mEq/l.
lógica dos pacientes com hipopotassemia, apresenta-
se os casos de três irmãos portadores desta síndrome, Caso 2
acompanhados no Hospital Universitário Regional do Mulher, 58 anos, com quadro de fraqueza muscu-
Norte do Paraná e no Instituto do Rim de Londrina, PR. lar episódica, sendo tratada pela neurologia como pa-
ralisia periódica familiar. Assintomática no período in-
Relato dos casos tercrises. Negava uso de diuréticos e laxativos. Ao exame
físico, crescimento/desenvolvimento normais, pressão
Caso 1 arterial de 110/70 mmHg, hidratado, com fraqueza
Paciente de 46 anos, sexo masculino, admitido no muscular discreta e reflexos neurológicos normais. A
Pronto-Socorro do Hospital Universitário de Londrina, creatinina sérica era normal, com alcalose metabólica
PR, com quadro de paralisia flácida generalizada, in- hipocalêmica, hipomagnesemia e hipocalciúria (Tabe-
terpretada inicialmente como síndrome de Guillain- las 1 e 2). Apesar da atividade da renina plasmática
Barré. Crises de fraqueza muscular já haviam ocorrido estar no limite superior da normalidade, havia hiperal-
outras vezes nos últimos seis anos. Não havia uso de dosteronismo (Tabela 1). O tratamento foi instituído
diuréticos, laxativos ou quaisquer outras drogas. Na com reposição de potássio e indometacina em doses
admissão, apresentava-se sem alterações no crescimen- que variaram de 25 mg/dia a 100 mg/dia, porém sem
Tabela 1
Dosagens de eletrólitos, aldosterona e atividade de renina plasmática nos três casos de alcalose hipocalêmica estudados
Tabela 2
Dosagens de eletrólitos em amostras de urinas de 24 horas nos três casos de alcalose hipocalêmica estudados
Eletrólito Caso 1 Caso 2 Caso 3 Referência
K+ (mEq/l) 43,80 84,00 32,00 25,00135,00
Na (mEq/l) 334,00 98,00 150,00 40,00220,00
Cl- (mEq/l) 261,00 125,00 --- 170,00254,00
Ca++ (mg/Kg) 1,16 0,12 1,35 2,004,00
Mg++ (mg/dl) 7,00 58,00 41,00 48,00152,00
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normalização do potássio sérico (níveis entre 2,7 mEq/ sentar clinicamente com quadros variando de fraqueza
l e 3,1 mEq/l), mesmo após a associação de espirono- até paralisia muscular, caracterizam a síndrome de Gi-
lactona (50 mg/dia). telman. Na maioria das vezes, o curso clínico é de mani-
festações leves, sendo diagnosticado em adultos oligo
Caso 3 ou assintomáticos em investigação de hipocalemia.
Homem de 43 anos, assintomático, procurou nefro- Os casos apresentados ilustram um quadro de tubu-
logista pela história de potássio baixo no sangue identi- lopatia familial acometendo indivíduos na idade adulta
ficada em dois de seus irmãos. Neste caso, ao contrário sem comprometimento no desenvolvimento físico ou
dos dois anteriores, o paciente, apesar da hipocalemia mental. O diagnóstico de Gitelman pode ser firmado com
significativa, encontrava-se completamente assintomáti- base nestas características clínicas e na ocorrência de hi-
co. A pressão arterial era normal (110/75 mmHg) e o pomagnesemia e hipocalciúria. Além dos casos, uma irmã
paciente estava hidratado. O eletrocardiograma demons- mais nova dos pacientes relatados, assintomática, apre-
trava achatamento da onda T. O teste ergométrico reali- senta potássio sérico na faixa de 3,2 mEq/l a 3,5 mEq/l.
zado não revelou qualquer tipo de arritmia. A tolerância Há ainda três irmãos mais velhos, assintomáticos, os quais
à glicose e a função renal eram normais. Constatou-se foram convocados para investigação mas, por motivos
ainda alcalose metabólica hipocalêmica com hipomag- diversos, não compareceram. Um quarto irmão, também
nesemia e hipocalciúria, além do hiperaldosteronismo e mais velho, faleceu de causa não relacionada.
da atividade aumentada de renina plasmática. As princi- As principais características laboratoriais que distin-
pais justificativas neste caso para a instituição do trata- guem a síndrome de Gitelman da de Bartter são a hipo-
mento foram os possíveis riscos de arritmia ventricular e magnesemia e a hipocalciúria presentes na primeira.5
de nefropatia hipocalêmica.4 O paciente foi tratado ini- Há quem diga, no entanto, que nem sempre o achado
cialmente com reposição de potássio oral, sem sucesso. de hipocalciúria permite a distinção entre as síndromes.6
Quando se adicionou espironolactona, houve normali- A hiperplasia do aparelho justaglomerular não é
zação do potássio sérico. Quando o paciente parou, sem patognomônica da síndrome de Bartter ou de Gitel-
orientação médica, de tomar espironolactona por gine- man, podendo ser encontrada na hipocalemia crônica/
comastia dolorosa, o potássio retornou aos valores pré- diminuição do volume circulante efetivo, que ocorre,
tratamento (Figura). por exemplo, com o uso indiscriminado de diuréticos
ou laxativos.3
Comentários Os pacientes 1 e 2 apresentaram episódios de fraque-
A hipocalemia e a alcalose metabólica, somadas à za muscular associados à redução no potássio sérico, na
hipomagnesemia e à hipocalciúria, que podem se apre- ausência do uso de medicamentos promotores de hipo-
calemia. O paciente 3, embora com importante hipocale-
mia, encontrava-se completamente assintomático, refle-
tindo a capacidade de adaptação do organismo à
hipocalemia crônica. Todos os acometidos mostraram bom
desenvolvimento físico e o aparecimento dos sintomas
ocorreu na idade adulta. Tanto a pressão arterial quanto a
função renal mantiveram-se dentro dos padrões da nor-
malidade e nenhum edema ou depleção foi constatado.
Discussão
As síndromes de Gitelman e de Bartter são classica-
mente descritas como autossômicas recessivas, embo-
ra seja possível a herança dominante com penetrância
variável.1 As mutações genéticas responsáveis pelas al-
Figura Variação do potássio sérico em função do uso de espironolactona
terações nas proteínas transportadoras estão localiza-
(Caso 3) das no braço longo do cromossomo 15 na síndrome de
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Bartter,1 enquanto que o defeito em Gitelman apresen- Mg++ apresentada ao TCD é maior. A absorção do
ta grande heterogeneidade, com diferentes mutações Mg++ no segmento distal do néfron é estimulado por
identificadas no braço longo do cromossomo 16.2,3 depleção de volume, alcalose metabólica e vasopres-
Foi demonstrado que a maioria dos doentes com sina. Deste modo, acredita-se que a moderada perda
síndrome de Gitelman são heterozigotos, tendo sido de sal que ocorre na síndrome de Bartter seja a res-
encontrados até três alelos mutantes numa mesma fa- ponsável pela manutenção da normomagnesemia,
mília acometida, levantando-se a hipótese de que a enquanto que a depleção em menor proporção da
mutação do gene que codifica o co-transportador de síndrome de Gitelman promova magnesiúria mais
sódio e cloro (NCCT) possa ser comum na população importante.3 Acredita-se ainda que nesta síndrome,
(prevalência de até 1%) e estar implicada na ocorrên- o defeito no NCCT promova diretamente perda de
cia de hipocalemia secundária ao uso de diurético.7 Mg++ associada ao transporte de sódio.3 A modula-
Considera-se, também, que os portadores de fenótipos ção deste mecanismo parece ser dependente da con-
mutantes de NCCT sejam, de certo modo, protegidos centração intracelular de Mg++ que regula o número
de hipertensão arterial.7 de canais deste íon na membrana luminal do seg-
A ausência de hipertensão arterial na vigência de mento cortical ascendente da alça de Henle.12 A au-
um estado de excesso de mineralocorticóide parece sência de hipermagnesiúria nos casos relatados pode
ser atribuível à liberação aumentada do óxido nítrico ser, portanto, secundária à maior reabsorção de Mg++
pelas células endoteliais8 associada ao efeito de deple- na alça de Henle como tentativa de compensar a
ção do espaço extra-celular, down-regulation dos perda distal do cátion. Desta forma, entende-se que
receptores de angiotensina II e níveis elevados de pros- o paciente 1 tenha resposta tubular adequada à hi-
taglandinas vasodilatadoras, calicreína e cininas.3 pomagnesemia, ao contrário dos outros dois que
As bases fisiopatológicas da síndrome de Bartter es- apresentam níveis urinários de Mg++ inapropriada-
tão relacionadas com defeitos em transportadores tran- mente dentro ou próximo da normalidade. É tam-
sepiteliais para o NaCl na porção espessa da alça de bém descrita a possibilidade de ocorrência de pene-
Henle ascendente. Já foram determinadas alterações em trância variável de um gene mutante que promoveria
três proteínas como causa desta disfunção tubular renal: heterogeneidade nos achados de hipocalciúria e hi-
1. proteína transportadora furosemida sensível Na+-K+- pomagnesemia dentro da Síndrome de Gitelman.6
2Cl- (NKCC2);6,7,9 Em artigo de revisão,13 Scheinman et al. fornecem
2. canal apical de K+ regulado por ATP (ROMK);7 descrição gráfica de excelente qualidade dos mecanis-
3. canal baso-lateral de Cl- rim-específico (Cl-C-Kb).1,3 mos fisiopatológicos básicos que determinam as alte-
Na síndrome de Gitelman, especificaram-se altera- rações acima descritas.
ções na proteína que faz o co-transporte de NaCl (NCCT) O tratamento da síndrome de Gitelman baseia-
localizada no túbulo contorcido distal (TCD).10,11 se na reposição de potássio, podendo utilizar-se
Os mecanismos precisos que produzem hipocalci- diuréticos poupadores de potássio (espironolactona,
úria e hipomagnesemia na síndrome de Gitelman ain- amilorida ou triantereno) quando há persistência da
da são desconhecidos. hipocalemia apesar da reposição oral. O uso destas
A hipocalciúria parece estar relacionada com a al- drogas visa exclusivamente adequar o balanço total
teração do NCCT no TCD, promovendo diminuição da de potássio e não interfere diretamente nos passos
absorção de NaCl neste segmento. Por outro lado, o fisiopatológicos acima descritos. Além da reposição
efluxo de Cl- da célula tubular para o interstício está de potássio, faz-se necessária a suplementação do
patente via canais de Cl- da membrana baso-lateral magnésio que, além de corrigir o déficit, facilita a
tornando o meio intracelular hiperpolarizado e produ- correção da hipocalemia. O uso de inibidores da ci-
zindo o gradiente que favorece o influxo de Ca++ pelos clooxigenase é classicamente proposto nas síndro-
canais apicais da membrana.3 mes de Bartter e de Gitelman,4 tendo sido indicado,
Sabe-se que cerca de 60% do magnésio (Mg++) é em 1992, para o tratamento de dois dos casos aqui
reabsorvido na porção espessa da alça de Henle e relatados. A demonstração por Luthy,14 em 1995, de
somente 5% a 10% da reabsorção ocorre no TCD em níveis urinários normais de PGE2 nos pacientes com
condições normais. Na síndrome de Bartter, na qual Gitelman, fez com que a indicação para o uso destas
há prejuízo de absorção na alça de Henle, a carga de drogas ficasse restrito aos portadores de Bartter.
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