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Estudio de cohorte durante un período de 18 años | 18 JUN 17 Los editores le recomiendan continuar con las
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Enfermedad diverticular y cáncer de colon Obstrucción intestinal por cáncer

El objetivo de este estudio fue investigar la asociación entre el Cribado del cáncer colorrectal
cáncer de colon y la diverticulitis en un estudio de cohorte a Diverticulosis y diverticulitis
nivel nacional. "Es difícil que un niño se autoengañe, un
adulto sí..."
7 9
Asocian obesidad y sedentarismo con
divertículos

Cuando un divertículo del intestino delgado

se perfora

Autor: Mortensen LQ, Burcharth J, Andresen K, Pommergaard HC, Rosenberg J Ann Surg 2017; 265(5): 954-959

INDICE: 1. Página 1 | 2. Referencias bibliográficas

Página 1

► Introducción

La diverticulosis es una enfermedad común, especialmente en los países de

occidente, con una prevalencia reportada del 19% al 66%, que aumenta con la
edad [1,2]. Se ha estimado que el 10% al 25% de la población con diverticulosis
desarrollará una diverticulitis [3].

La asociación entre cáncer e inflamación es ampliamente aceptada y varios

estímulos inflamatorios han sido reconocidos como causa de cáncer; por ejemplo,

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 el papilomavirus humano y el Helicobacter pylori [4-6]. La asociación entre
inflamación y cáncer ha sido descrita en el cáncer gástrico, pulmonar, ovárico y
pancreático, entre otros [7-10]. Se ha hipotetizado que existe una conexión entre
la diverticulitis y el desarrollo del cáncer de colon, y varios estudios pequeños han
investigado eso, con resultados inconsistentes [11-16]. La hipótesis involucra la
promoción de carcinogénesis por inflamación. No obstante, el mecanismo posible
permanece oscuro.

Para comparar si el riesgo de desarrollar cáncer está aumentado en pacientes con

diverticulitis, es necesaria una muestra de gran tamaño con un largo período de
seguimiento alejado. El objetivo de este estudio fue investigar la asociación entre
el cáncer de colon y la diverticulitis en un estudio de cohorte a nivel nacional.

► Métodos

♦ Diseño del estudio y origen de los datos

Se llevó a cabo un estudio de cohorte basado en población utilizando los registros

longitudinales nacionales daneses, con datos del período entre 1995 y 2012. El
Danish Civil Registration System (CRS) y el Danish National Inpatient Register
(DNPR) fueron usados para este estudio. A todos los ciudadanos viviendo en
Dinamarca a partir de1968 y en adelante, se les dio al nacer un número único de
10 dígitos de identificación personal (PIN) que es archivado en el CRS, junto con
la información sobre sexo, fecha de nacimiento, estado de vida y relaciones
familiares (padres y hermanos) [17,18].

El DNPR fue establecido en 1977 y contiene información relacionada con todas las
admisiones de urgencia y electivas a los hospitales públicos y privados, y detalles
de diagnósticos y operaciones. Desde 1995 se incluyeron todas las visitas
ambulatorias [19]. El PIN es usado en todos los registros de Dinamarca, lo que
permite una vinculación segura entre todas las bases de datos y registros a un
nivel individual.

En Dinamarca, el sistema de clasificación diagnóstica cambió en 1994 de la

International Classification of Diseases 8th revisión (ICD-8) a la 10th revisión
(ICD-10). Este estudio incluye códigos de diagnóstico de la ICD-8 e ICD-10. Los
procedimientos quirúrgicos fueron clasificados de acuerdo con la Nordic
Classification of Surgical Procedures desde el 1 de enero de 1996 [16]. Antes de
ello, los procedimientos fueron registrados de acuerdo a clasificaciones
nacionales.

♦ Población en estudio

La cohorte fue muestreada de todos los ciudadanos daneses vivos en cualquier

momento entre el 1 de enero de 2000 y el 1 de enero de 2013. Fue posible extraer
datos desde el 1 de enero de 1995 hasta el 1 de enero de 2013, relacionados con
nacimiento, diagnósticos clínicos, emigración, inmigración, operaciones y
muerte. La fecha de muerte se registra a través del CRS y es casi 100% completa
con una muy alta validez [17].

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 El estado de diagnóstico de los miembros de la cohorte en relación con la
diverticulitis y, por lo tanto, la inclusión en la cohorte, se basó en los códigos
56211 y 56212 del ICD-8, y en los códigos DK572 (incluyendo todos los
subgrupos) y DK573 (incluyendo los subgrupo A-C) del ICD-10. Se incluyó sólo a
los pacientes hospitalizados por diverticulitis sintomática en el período en
estudio. Los criterios de exclusión fueron: inmigración o emigración después del 1
de enero de 1995, o la pérdida de datos sobre fecha de nacimiento, PIN o sexo.

Los códigos de clasificación para la diverticulitis y enfermedad diverticular son

idénticos y, en consecuencia, inespecíficos. Se excluyó a los pacientes cuyos
diagnósticos de diverticulitis no fueron registrados como primarios o si los
registros de diverticulitis eran de clínicas ambulatorias. La intención fue excluir a
los pacientes que tenían enfermedad diverticular pero no diverticulitis.

La cohorte de diverticulitis fue emparejada a un nivel individual en una

proporción de 1:10, por sexo y fecha de nacimiento (± 1 año), con personas en el
DNPR que no estaban registradas con códigos de diverticulosis o diverticulitis en
ningún momento durante el período en estudio.

Usando la función RANUNI del programa SAS, a las personas que concordaban
los criterios para un paciente dado con diverticulitis, se les entregaba a cada uno
un número al azar entre 0 y 1, con el cual eran sorteados. Las 10 personas con los
números más bajos fueron luego seleccionadas como concordantes no expuestos
para el paciente con diverticulitis. Cada persona incluida en la población no
expuesta fue emparejada sólo una vez.

♦ Resultados y estadísticas

El objetivo primario del estudio fue la ocurrencia del primer diagnóstico de

cáncer de colon en la cohorte de diverticulitis y en la cohorte de emparejados no
expuestos. El primer cáncer de colon fue incluido independientemente de la
relación temporal con el diagnóstico de la primera diverticulitis registrada.

Los pacientes con cáncer de colon fueron identificados en el DNRP durante el

período en estudio, mediante los códigos relevantes del ICD-8 (15301, 15302,
15319, 15329, 15339, 15380 y 15389) y del ICD-10 (DC18 a DC189, excluyendo los
códigos para cáncer de la válvula ileocecal y el apéndice, y el cáncer colorrectal no
hereditario no polipósico; DC180A, DC181 y DC188A).

El objetivo secundario fue el tiempo entre el diagnóstico de diverticulitis y cáncer

de colon en la cohorte de diverticulitis. Se tomaron en cuenta, a priori, factores
seleccionados de confusión para el desarrollo del cáncer de colon, incluyendo la
enfermedad de Crohn, diabetes mellitus y colitis ulcerosa, y aquellas
enfermedades que están todas asociadas con un riesgo aumentado de cáncer
colorrectal [20-22].

Las enfermedades de confusión fueron identificadas como diagnósticos (primario

o secundario en relación con las admisiones hospitalarias o visitas ambulatorias)
en el DNPR, usando los códigos ICD-8 (24900, 24908, 24909, 25000, 25008,
25009, 56301 y 56319) y de la ICD-10 (DK50, DK501, DK508A, DK509, DK51,
DK510, DK513, DK515, DK518, DK518A, DK519, DE10 a DE109A, DE11 a 119A).

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 Se efectuó un análisis de subgrupo en la cohorte, excluyendo a aquellos en la
cohorte de diverticulitis que tenían un registro de cáncer de colon antes de su
primer registro de diverticulitis. La frecuencia de las colonoscopías y la edad del
primer registro de cáncer de colon fueron calculadas. Se realizó un segundo
análisis de subgrupo sólo en la cohorte de diverticulitis del primer subgrupo.
Aquí, la cohorte fue dividida en 2 grupos: aquellos que tenían un registro de
resección colónica dentro de los 3 meses desde su primer registro de
diverticulitis, y el resto en el otro grupo.

Las frecuencias del cáncer de colon en general y del colon sigmoides en particular
fueron comparadas en los 2 grupos, también en relación con la diverticulitis
recidivada. Se definió a la recurrencia de la diverticulitis como un nuevo registro
de internación por diverticulitis después de un período de 3 meses o más desde la
admisión primaria.

El manejo de los datos y los análisis estadísticos fueron realizados con el

programa SAS, versión 9.3 (SAS Institute, Inc, Cary, NC). La prueba de chi-
cuadrado [23] fue usada para brindar una tasa de riesgo univariado (TR) de los
estimados de cáncer de colon en pacientes con diverticulitis y sin diverticulitis, en
relación con el estatus colonoscópico y en los pacientes con diverticulitis tratada
con y sin resección colónica.

La regresión logística múltiple [24] fue realizada y reportada como odds ratio
(OR) con intervalos de confianza (IC) de 95%, estimando la asociación ente
diverticulitis y cáncer de colon en los casos en que las siguientes covariables
seleccionadas a priori se ajustaron: tiempo de observación por persona, diabetes
mellitus, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa.

El nivel de significación fue fijado en P < 0,05. Para los análisis de subgrupo se
efectuó una regresión logística múltiple similar, incluyendo la interacción entre
diagnóstico de diverticulitis y una variable dicotómica describiendo si el paciente
tenía un registro de colonoscopía. Ese análisis se realizó para investigar el efecto
de la colonoscopía sobre la tasa de cáncer de colon.

La incidencia del cáncer de colon fue comparada entre la gente con y sin
diverticulitis mediante el cálculo de la tasa de incidencia (TI). Los años de la
persona fueron calculados desde la fecha de inclusión hasta el final del
seguimiento alejado (presentado como el tiempo medio de observación [rango
intercuartilar {RIC}]). El final del seguimiento para los no expuestos fue definido
según lo que ocurriera primero: el primer diagnóstico reportado de cáncer de
colon, colectomía total, muerte o finalización del estudio el 1 de enero de 2013.

♦ Conducción del estudio

De acuerdo con la ley danesa, no se requirió permiso de un comité de ética para la

realización de este estudio. El permiso para utilizar los datos fue concedido por la
Danish Protection Agency (HEH-2013-056).

► Resultados

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 Se incluyeron 40.496 personas en la cohorte diverticular y 404.960 personas no
expuestas emparejadas. Fueron extraídas de la población total basal de 6.641.672
que incluye a todos los ciudadanos daneses que estaban vivos en cualquier
momento dado durante el período entre 2000 y 2012.

En la cohorte de diverticulitis, 1.723 (4,3%) tuvieron un diagnóstico de cáncer de

colon durante el período en estudio. El diagnóstico de cáncer de colon fue
registrado en 9.127 (2,3%) de la cohorte de no expuestos. Las incidencias de
cáncer de colon entre los expuestos y no expuestos fueron de 27,3 por 10.000
años y 14,6 por 10.000 años, respectivamente, con una TI de 1,86 (95% IC: 1,77-
1,96) (P < 0,001).

El análisis no ajustado brindó una asociación significativa entre un diagnóstico de

diverticulitis y un diagnóstico de cáncer de colon, con una TR de 1,88 (95% IC:
1,80-1,99) (P < 0,001). El análisis ajustado confirmó ese resultado, con una OR de
2,20 (95% IC: 2,08-2,32) (P < 0,001).

De los 1.723 expuestos que tuvieron un diagnóstico de cáncer de colon, 585 (34%)
tuvieron su primer diagnóstico de cáncer de colon antes de su primer diagnóstico
de diverticulitis, 87 (5%) tuvieron los 2 diagnósticos simultáneamente, y 1.051
(61%) tuvieron su diagnóstico de cáncer de colon después de su primer
diagnóstico de diverticulitis. De los 1.723 pacientes, 977 (57%) tuvieron el
diagnóstico de cáncer de colon dentro de 1 año del diagnóstico de diverticulitis.

En el primer análisis de subgrupo, 404.960 no expuestos y 39.911 expuestos,

fueron incluidos. Los dos grupos fueron comparables con respecto al sexo y edad.
La mediana de la edad para el primer registro de cáncer de colon fue de 76 años
en ambos grupos, con un RIC de 67-82 y 70-82 en los grupos expuesto y no
expuesto, respectivamente. La frecuencia de colonoscopías fue de 22.646 (57%)
en el grupo expuesto, y de 40.777 (10%) en el grupo no expuesto, TR = 5,64 (95%
IC: 5,57-5,71) (P < 0,001).

La distribución de las colonoscopías fue diferente en los dos grupos en relación

con el diagnóstico de cáncer de colon. Entre los pacientes que tuvieron una
colonoscopía, los no expuestos tuvieron un riesgo significativamente más grande
de cáncer de colon, TR = 3,16 (95% IC: 2,89-3,46) (P < 0,001).

Contrariamente, en el grupo que no tuvo una colonoscopía, los expuestos

tuvieron un riesgo significativamente mayor de cáncer de colon, TR = 2,08 (95%
IC: 1,92-2,26) (P < 0,001). El análisis ajustado mostró una asociación
significativa entre cáncer de colon y la interacción de la variable dicotómica
colonoscópica y la diverticulitis.

El segundo análisis de subgrupo incluyó a 39.911 pacientes expuestos. Se registró

la cirugía dentro de los 3 meses del primer evento de diverticulitis en 4.670
(11,7%). La frecuencia de cáncer de colon en el grupo tratado con resección
colónica fue de 89 (1,9%), comparado con la frecuencia de 1.049 (3,0%) del grupo
sin resección.

El análisis no ajustado mostró un riesgo significativamente aumentado con una

TR de 1,56 (95% IC: 1,26-1.94) (P < 0,001) para los pacientes sin resección. En el
grupo con resección, ocho (9,0%) de los cánceres de colon estaban localizados en

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 el colon sigmoides. En el otro grupo, el número fue de 81 (7,7%), lo que fue
significativo, TR = Â Â Â Â Â Â Â 0,86 (95% IC: 0,43-1,72) (P = 0,75). No hubo
diferencia significativa en la tasa de cáncer de colon en el grupo no quirúrgico
cuando se lo comparó a aquellos con una recidiva de la diverticulitis (1,3%) con
aquellos sin recurrencia (3,0%), TR = 0,45 (95% IC: 0,17-1,18) (P = 0,1).

► Discusión

Se encontró una asociación significativa entre la

diverticulitis y el cáncer de colon

En este estudio nacional de cohorte, se encontró una asociación significativa

entre la diverticulitis y el cáncer de colon, que fue confirmada en un análisis
ajustado. Esa asociación sigue siendo significativa después de ajustar por la
colonoscopía. También se halló que aproximadamente el 57% de los cánceres de
colon fue diagnosticado dentro del año del diagnóstico de diverticulitis.
Asimismo, se encontró una diferencia significativa en la tasa del cáncer de colon
en el grupo expuesto, entre los pacientes que fueron tratados con resección
colónica y los que no lo fueron.

Estudios previos investigando la asociación entre cáncer de colon y diverticulitis

han tenido hallazgos conflictivos. Los resultados del presente trabajo están en
contrate con los hallazgos de esos estudios, que encontraron que no había
asociación entre la diverticulitis y el cáncer de colon [11-13]. No obstante, esos
estudios fueron ensayos de centros únicos e incluyeron un pequeño número de
casos, esto es, menos de 500.

Otros estudios produjeron hallazgos concordantes con el presente trabajo, dos de

los cuales incluyeron más de 1.000 casos y recibieron datos de distintos
hospitales [14-16]. Un estudio más grande halló un riesgo aumentado de cáncer
de colon el primer año después del diagnóstico de enfermedad diverticular, lo que
se correlaciona bien con la relación temporal que encontraron los autores de este
trabajo entre el cáncer de colon y la diverticulitis [25]. Sin embargo, el estudio en
cuestión investigó la enfermedad diverticular en general y no la diverticulitis
exclusivamente y, por lo tanto, los resultados no son fácilmente comparables con
los presentes.

Varios estudios han encontrado un nexo entre cáncer e inflamación. El factor de

necrosis tumoral, interleucinas, quimiocinas y el factor de transcripción NF-kB,
son algunos de los mediadores inflamatorios que han sido vinculados con la
génesis tumoral [26,27]. El factor de necrosis tumoral induce angiogénesis,
proliferación y transformación celular, e invasión y promoción del tumor [28-31].

Las interleucinas inducen la angiogénesis y promueven el crecimiento del tumor y

las metástasis [32.33]. Las quimiocinas y sus receptores estimulan la
angiogénesis y el crecimiento del tumor y juegan un rol crucial en la migración
tumoral [26]. El factor proinflamatorio NF-kB regula tanto al factor de necrosis
tumoral como a las interleucinas y quimiocinas entre otros y, por lo tanto, media
en todos los pasos de la carcinogénesis. El NF-kB es activado por los estímulos

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 inflamatorios y carcinógenos [34,35]. En consecuencia, la tasa aumentada del
cáncer de colon en el grupo expuesto, comparado con el no expuesto, puede ser el
resultado de la naturaleza inflamatoria de la diverticulitis, aunque la patogénesis
detallada aún no es clara.

La mayor fortaleza de este estudio en la gran población que fue recolectada de

una única base comprehensiva de datos nacionales. El sistema CRS cubre
aproximadamente al 99,7% de la población danesa [18], y el DNPR cubre más del
95% de todos los procedimientos, operaciones y visitas de hospitales y clínicas
públicos y privados, y el registro es considerado como el más inclusivo de su tipo
[19]. Los autores pudieron incluir y seguir a 445.456 pacientes sobre un período
de 18 años sin pérdida de datos. Además, la selección al azar de apareados no
expuestos y los ajustes en el análisis de regresión logística múltiple para los
posibles factores de confusión, redujeron el riesgo de desvíos.

La limitación más importante de este estudio fue la dependencia del uso correcto
de la codificación diagnóstica. Los códigos para diverticulosis y diverticulitis se
superponen, lo que hace difícil extraer a los pacientes sólo con diverticulitis. Para
evitar ese problema, todos los registros únicos de diverticulitis que fueron
clasificados como ambulatorios o diagnóstico no primario fueron excluidos.
Haciendo eso, se pudo haber subestimado el número de pacientes expuestos, en
particular aquellos con casos leves de diverticulitis.

Además, el estudio fue limitado como resultado de su diseño, dado que los datos
no estuvieron disponibles antes de 1995. No obstante, para identificar a alguno de
los pacientes con cáncer de colon que fueron diagnosticados antes del comienzo
del estudio, se incluyeron a los pacientes con cáncer de colon aun cuando el
cáncer fue registrado como diagnóstico secundario o ambulatorio.

El diseño del estudio hace que, por defecto, sea difícil evaluar las relaciones
temporales. Sin embargo, aproximadamente la mitad de los pacientes con
diverticulitis y cáncer tuvo los dos diagnósticos dentro del año. La distribución de
la enfermedad podría implicar una causalidad estrechamente relacionada, un
desvío con respecto al diagnóstico equivocado, o un número grande de cánceres
de colon diagnosticados debido a la investigación endoscópica después del
diagnóstico de diverticulitis. En Dinamarca, las normas para el seguimiento de la
diverticulitis incluyen la endoscopía durante el período libre de síntomas [36].

El análisis multivariado mostró la asociación entre el cáncer de colon y la

diverticulitis interactuando con y sin la colonoscopía. Se vio una mayor asociación
cuando la colonoscopía estuvo presente, lo que sugiere que la endoscopía
influencia la tasa de cánceres de colon diagnosticados. No obstante, esa
asociación también estuvo presente en el grupo sin colonoscopía, indicando una
asociación          entre diverticulitis y cáncer de colon. De este
estudio no es posible concluir el efecto individual de las colonoscopías o la
diverticulitis.

No existe en la actualidad un consenso internacional sobre un programa de

seguimiento para los pacientes diagnosticados con diverticulitis. Una guía de
Holanda desalienta la colonoscopía de rutina después de la diverticulitis [37].
Una guía americana recomienda la colonoscopía [38]. Mientras que otras

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 reservan la recomendación para los pacientes que no habían tenido una
colonoscopía reciente [39].

Una revisión de autores canadienses sugiere la colonoscopía de rutina después de

diverticulitis complicada y una decisión más individual para los pacientes con
diverticulitis no complicada [40]. Una guía del Reino Unido recomienda a la
colonoscopía, enema de bario y colonografía por tomografía computada por igual,
como método de investigación [41]. Basado en los hallazgos del presente estudio,
los autores sugieren una vigilancia endoscópica después del diagnóstico de
diverticulitis, con una colonoscopía completa y quizás también con un
seguimiento parecido al de los adenomas de colon.

Una tasa significativamente más alta de cáncer de colon fue detectada en aquellos
con diverticulitis que no fueron tratados con resección colónica. Hay varias
causas posibles para esa diferencia. Primero, la resección del colon es de por sí
preventiva del desarrollo del cáncer de colon, dado que queda menos tejido
colónico y cualquier lesión precancerosa presente en el segmento afectado será
removida. Segundo, el desvío de selección puede influenciar el resultado; los
grupos con tratamiento pueden diferir en varios factores influenciando el riesgo
de cáncer como, por ejemplo, edad y comorbilidades.

En conclusión, los autores de este trabajo hallaron una fuerte asociación entre
la diverticulitis y el cáncer de colon y, por lo tanto, está justificada una vigilancia
endoscópica completa de los pacientes que presentaron diverticulitis. Estos
hallazgos generan varias cuestiones relacionadas con la causa subyacente de la
asociación que merecen más estudios.

Comentario y resumen objetivo: Dr. Rodolfo D. Altrudi

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