Apuntes Quimica Heterociclica PDF

FACULTAD DE CIENCIAS QUIMICAS
Química Heterocíclica
Apuntes
MC Edgardo Hernández Chavero
18/01/2013
Sumario de temas selectos para apoyar la asignatura, relativos a las estructuras de compuestos
heterocíclicos típicos donde se especifica la relación estructura- actividad si como sus
propiedades, reacciones y síntesis orgánica
CONTENIDO
Unidad Página
1.- Enoltatos y carbaniones ……………………………………………….. 3
2.- Adición conjugada ……………………………………………………. 18
3.- Sistemas Heterocíclicos…………………………………………………… 32
4.- Sistemas heterocíclicos π-excedentes, de cinco eslabones………………… 46
5.- Sistemas heterocíclicos pentagonales con dos heteroátomos…………… … 50
6.- Sistemas de anillos fusionados con pirrol, furano y tiofenos…………....... 62
7.- Sistemas heterocíclicos π-deficientes. I…………………………………….. 73
8.- Sistemas heterocíclicos π-deficientes. II…………………………………… 78
9.- Sistemas heterocíclicos π-deficientes. III…………………………………… 85
10.- Propiedades y síntesis de compuestos heterocíclicos selectos….....……. 101
11.- Bibliografía………………………………………………………………… 233
12.- Problemario ……………………………………………………………………………….. 233
MC Edgardo Hernández Chavero/ Q. Heterociclica Página 2

UNIDAD 1
Enolatos y Carbaniones
En éste capítulo discutiremos la reactividad de aldehídos y cetonas en la

posición alfa (), es decir el carbono contiguo al grupo funcional. El carácter polar del
grupo carbonilo tiene un efecto acidificante sobre los hidrógenos  y permite la
formación de alcoholes -insaturados (enoles) y sus aniones correspondientes (iones
enolatos).
Los pKa de aldehídos y cetonas van de 19 a 21, valores considerablemente

inferiores a los pKa del eteno (44) o etino (25), aunque mayores que los de los alcoholes
(15-19) ¿Cuál es la razón de la relativa acidez de los aldehídos y cetonas? Existen dos
razones fundamentales: una es el efecto inductivo atrayente de electrones del carbono
carbonílico, polarizado positivamente y otra de mayor importancia, es que los iones
enolatos formados se hallan estabilizados por resonancia.
A continuación veremos las reacciones del carbono , fruto de la enolización

como también los métodos sintéticos y reacciones de sistemas -insaturados de
cetonas y aldehídos.
REACCIONES DE SUSTITUCIÓN ALFA DE GRUPOS CARBONILOS DE

CETONAS Y ALDEHÍDOS:
Las reacciones de sustitución alfa ocurren en la posición contigua al grupo

carbonilo -la posición alfa ()- e implican la sustitución de un átomo de hidrógeno alfa
por algún otro grupo. Se verifican a través de la formación de un enol o ion enolato
como intermedios. Su estudio se iniciará aprendiendo un poco más de estas dos
especies.

TAUTOMERÍA CETO-ENOL.
Los compuestos carbonílicos que tienen átomos de hidrógenos en sus carbonos

alfa se interconvierten en forma rápida con sus correspondientes enoles (eno + ol,
alcohol insaturado). Esta rápida interconversión entre dos especies químicamente
distintas es una clase especial de isomería conocida como tautomería. A los isómeros
individuales se les llama tautómeros.
En el equilibrio, la mayoría de los compuestos carbonílicos existen casi

exclusivamente en la forma ceto, y suele ser difícil aislar el enol en forma pura. Por
ejemplo, a temperatura ambiente la ciclohexanona contiene sólo alrededor de 0.0001%
de su tautómero enol, y la acetona sólo alrededor de 0.0000001% de su enol. El
porcentaje del tautómero enol es aún menor en los ácidos carboxílicos y en sus
derivados de acilo, como ésteres y amidas. Si bien los enoles son difíciles de aislar y
en el equilibrio están presentes sólo en pequeña cantidad, son extremadamente
importantes e intervienen en gran parte de la química de los compuestos
carbonílicos.
Ciclohexanona Acetona
99.999 9% 0.000 1% 99. 999 999 % 0.000 001%

La tautomería ceto-enol de los compuestos carbonílicos eatá catalizada tanto por
ácidos como por bases. La catálisis ácida implica la protonación del átomo de oxígeno
del carbonilo (una base de Lewis), para formar un catión intermediario que puede perder
un protón del carbono  y producir enol neutro.
La formación de un enol catalizada por base ocurre vía una reacción ácido-base
entre el catalizador y el compuesto carbonílico. Este último actúa como un ácido prótico
débil y dona a la base uno de sus hidrógenos . Entonces el anión resultante -un ion
enolato- vuelve a protonarse para producir un compuesto neutro.
Mecanismo de la formación del enol catalizada por Mecanismo de la formación del enol catalizada por
Ácido Base

PREPARACIÓN DE ENOLATOS:
Cuando cetonas y aldehídos se tratan con bases fuertes, éstas provocan la

desprotonación del carbono ; debido al carácter ácido de estos hidrógenos. Los pKa de
aldehídos y cetonas van de 19 a 21, valores considerablemente inferiores a los pKa de
alquenos y alquinos, aunque mayores a los de los alcoholes. Los aniones formados por
desprotonación, los iones enolato, se hallan estabilizados por resonancia.
Producir cantidades estequiométricas de un enolato a partir de un aldehído es

difícil debido a las reacciones secundarias (condensación aldólica). Las cetonas, sin
embargo, pueden desprotonarse con diisopropilamiduro de litio o hidruro potásico.
RESUMEN DE LAS REACCIONES
I.- Síntesis y reacciones de enolatos y enoles Ejemplos
1.- Preparación de enolatos
2.- Alquilación de enolatos

3.- Alquilación vía enaminas
4.- Equilibrio ceto-enol En medio Ácido
En medio Básico
5.- Halogenación
(vía enolato)
(vía enol)
6.- Condensaciones aldólicas

Condensación aldólica mixta (un aldehído no
enolizable)
Condensación entre cetonas
Condensación aldólica intramolecular:
Se forman anillos sin tensión, preferentemente

(cinco y seis átomos).
II.- Síntesis aldehídos y cetonas - Ejemplos

insaturadas
6.- Condensaciones aldólicas. Ver ejemplos anteriores
7.- Bromación-deshidrobromación de
aldehídos y cetonas.

8.- Reacción de Wittig con iluros
estabilizados.
9.- Oxidación de alcoholes alílicos.
10.- Isomerización de aldahídos -

insaturados.
III.- Reacciones de aldehídos y cetonas Ejemplos

-insaturados.
11.- Hidrogenación. (Reducciones)

12.- Adición de halogenos.
13.- Adición de cianuro de hidrógeno.
14.- Adición de agua, alcoholes y aminas.
15.- Adición de reactivos organometálicos.
16.- Condensación con derivados de aminas.

G = -OH, -NH2, -NHR, etc.
17.- Reacción de Michael.
18.-Anelación de Robinson.
Consiste en una : Michael y a continuación

una
Aldólica - intramolecular.
ALQUILACIÓN SENCILLA Y DOBLE DE ENOLATOS.
La mayoría de alquilaciones tiene lugar sobre el carbono , la reacción

constituye un procedimiento general de introducción de un sustituyente alquilo en la
posición contigua a un carbonilo. Uno de los problemas de este tipo de reacción es
controlar la dialquilación. En las condiciones de reacción, la cetona monoalquilada
puede ser desprotonada por el enolato de partida y ser objeto de alquilaciones sucesivas.
Otra complicación es la que surge al alquilar cetonas asimétricas, ambas posiciones 
pueden sufrir el ataque del electrófilo.
Ejemplos:
53% 47%
27% 38%
Mecanismo de la alquilación de la ciclohexanona:

ALQUILACIÓN VÍA ENAMINAS.
Las enaminas son ricas en electrones debido a la presencia del sustituyente

nitrógeno. La resonancia entre el par de electrones solitario de dicho nitrógeno y el
doble enlace posibilita el que éste pueda ser atacado por electrófilos. En efecto, las
enaminas en presencia de haloalcanos se alquilan en el carbono  dando sales de iminio.
El tratamiento acuoso de éstas las hidroliza por un mecanismo inverso al formulado
para su formación. El resultado final es una cetona alquilada y la amina secundaria
original.
Ejemplos:
Enamina de ciclohexanona 2-Butilcicloxexanona (44%)
2,2-Dimetilbutanal (70%)
Mecanismo de la alquilación vía enamina para la 3-Pentanona:
2-Metilpentanona

HALOGENACIÓN DE ALDEHÍDOS Y CETONAS A TRAVÉS DE
INTERMEDIOS DE TIPO ENOLATO O ENOL.
Los aldehídos y cetonas reaccionan con halógeno mediante el carbono  al

grupo carbonilo. En presencia de ácido, por ejemplo, la halogenación suele detenerse
tras la incorporación del primer halógeno. La velocidad de halogenación catalizada por
ácidos es independiente de la concentración de halógeno, lo cual sugiere un primer paso
determinante de la velocidad que involucra al sustrato carbonílico. Dicho paso es la
enolización. El halógeno ataca a continuación al doble enlace para dar un
halocarbocatión intermedio, estabilizado por el oxígeno. La desprotonación
subsiguiente de dicha especie proporciona el producto.
Ejemplos:
Propanona Bromopropanona
2-Metilciclohexanona 2-Cloro-2-metilciclohexanona
Mecanismo de la bromación catalizada por ácido de la propanona (acetona):
ETAPA 1.- Enolización
ETAPA 2.- Ataque del halógeno
ETAPA 3.- Desprotonación
La entrada de un segundo halógeno es prácticamente nula. Para poder repetir la

enolización, el compuesto halocarbonílico debe enolizarse de nuevo por el mecanismo
habitual catalizado por ácidos. Sin embargo, la capacidad atrayente de electrones del
halógeno hace que la protonación, el primer paso de la enolización, sea más difícil que
en el compuesto carbonílico original. Los rendimientos de la monohalogenación suelen
ser altos.

La halogenación catalizada por bases es totalmente diferente. En este caso lo
difícil es detener la reacción, por lo que no suele tener utilidad. Con metilcetonas, sin
embargo, el sustituyente trihalometil resultante actúa como grupo saliente en
condiciones básicas y el producto final es en muchos casos un ácido carboxílico y el
trihalometano (Reacción del haloformo).
3-Metil-2-butanona 1,1,1-Tribromo-3-Metil-2-butanona Ácido 2-

Metilpropanoico Bromformo
Mecanismo de bromación catalizada por base de una metil cetona:
ETAPA 1.- Formación del enolato
ETAPA 2.- Ataque nucleófilo sobre el bromo
ETAPA 3.- Bromación completa
ETAPA 4.- Formación de ácido carboxílico

CONDENSACIÓN ALDÓLICA.- ATAQUE DE ENOLATOS SOBRE LA
FUNCIÓN CARBONILO.
Los enolatos pueden atacar al carbono carbonílico para dar compuestos hidroxi-
carbonílicos. La eliminación subsiguiente de agua conduce a aldehídos y cetonas -
insaturados. La secuencia global de ambos pasos constituye una reacción de
condensación.
La condensación aldólica es general para aldehídos, aunque también puede

realizarse con éxito sobre cetonas. El mecanismo de esta reacción es un ejemplo
característico de la química de enolatos. En condiciones básicas empleadas, existe un
equilibrio entre aldehídos y su enolato correspondiente. Éste, que se halla rodeado de
aldehído en exceso, utiliza su carbono nucleófilo para atacar al carbonilo de una
molécula de aldehído. La protonación del alcóxido resultante proporciona el aducto
aldólico inicial, el 3-hidroxibutanal, al cual se le ha dado el nombre corriente de aldol.
Mecanismo de formación del aldol:
ETAPA 1.- Formación del enolato.
ETAPA 2.- Ataque nucleófilo.
ETAPA 3.- Protonación.
A temperaturas elevadas el aldol se convierte en su enolato, que sufre una

eliminación de ion hidróxido para dar lugar al producto final. El resultado neto es la
deshidratación del aldol catalizada por hidróxido. Las condensaciones aldólicas suelen
ser de diferentes tipos, entre las que están las intramoleculares que conducen a la
formación de anillos.
Mecanismo de la deshidratación:
Ejemplos de condensaciones aldólicas:
2-Metilpropanal 3-Hidroxi-2,2,4-
trimetilpentanal
PREPARACIÓN Y QUÍMICA DE LOS ALDEHÍDOS Y CETONAS -

INSATURADOS.-
Los aldehídos y cetonas -insaturados contienen dos grupos funcionales. Al

igual que otros compuestos difuncionales, su química puede ser simplemente una
composición de las reactividades de los dos tipos de doble enlace o bien, puede
involucrar a la función enona de forma global. En este apartado revisaremos los
métodos de preparación de dichas moléculas.
Los aldehídos y cetonas -insaturados pueden prepararse por reacciones ya

conocidas por el estudiante que han sido comentadas con anterioridad en este capítulo,
conjuntamente con otras ya estudiadas, como por ejemplo las eliminaciones. Éste es el
caso de la halogenación en el carbono  y posterior eliminación en medio básico.
En este caso el doble enlace

carbono-carbono puede formarse en
la posición contigua al carbonilo
mediante la cloración en medio ácido
seguida de una deshidrocloración
Ciclopentanona 2-Ciclopentenona (73%) catalizada por base, con buenos
rendimientos.
Otro método eficaz de formar cetonas y aldehídos -insaturados es por la

reacción de Wittig. Por ejemplo, el 2-cloroetanal puede convertirse en la sal de fosfonio
y posteriormente ser desprotonado al iluro correspondiente; que reacciona un aldehído
para dar la formación de un aldehído -insaturado.
Ejemplo:

Los iluros formados de esta
manera no reaccionan con
cetonas. Son posibles otras
Iluro estabilizado
reacciones análogas con otros
iluros de alcanoílo.
Heptanal 2-Nonanal (81%)
Otro de los métodos empleados comúnmente para la preparación de los

aldehídos y cetonas -insaturados es la isomerización en medio ácido o básico de
sistemas -insaturados. Así por ejemplo, los compuestos carbonílicos -insaturados
se transponen fácilmente a sus isómeros conjugados. Se dice que el doble enlace
carbono-carbono “entra en conjugación” con el grupo carbonilo.
Ejemplos:
3-Butenal 2-Butenal
3-Ciclohexanona 2-Ciclohexanona
La ruta catalizada por ácidos transcurre a través del dienol conjugado. La

protonación en el extremo más alejado del grupo hidroxilo genera un carbocatión
estabilizado por resonancia que se desprotona en el oxígeno para dar el producto. En la
reacción catalizada por bases, el intermedio es el ion dienolato conjugado, que sufre
reprotonación en el carbono extremo. Ambos mecanismos se ilustran a continuación:
Mecanismo de la isomerización catalizada por ácidos de compuestos carbonílicos

- insaturados:
Mecanismo de la isomerización catalizada por bases de compuestos carbonílicos

-insaturados:

REACCIONES QUE SUFREN LOS ALDEHÍDOS Y CETONAS
INSATURADOS.
Los aldehídos y cetonas -insaturados dan lugar a muchas reacciones

perfectamente predecibles a partir de la química ya conocida de los dobles enlaces
carbono-carbono y carbono-oxígeno. Por ejemplo la hidrogenación con paladio sobre
carbono da el compuesto carbonílico saturado. Ciertos catalizadores especiales
provocan la reducción selectiva del grupo carbonílico sin afectar al doble enlace del
alqueno.
El hidrógeno empleado con

Paladio/Carbono, produce solamente la
hidrogenación del enlace carbono-
carbono, de manera casi cuantitativa
(95%)
Cuando se emplea hidrógeno en presencia

de óxido de plata, sulfato de hierro y
acetato de cinc, y además a bajas
presiones de obtiene la hidrogenación del
grupo carbonilo sin dañar el enlace
carbono-carbono.
La halogenación es otra de las reacciones que sufre solamente el doble enlace

carbono-carbono. Por ejemplo la bromación proporciona un compuesto
dibromocarbonílico.
3-Penten-2-ona 3,4-
Dibromo-2-pentanona

Unidad 2
Adición conjugada
ADICIONES 1,4 A ALDEHÍDOS Y CETONAS -INSATURADOS.
Las reacciones anteriormente comentadas pueden clasificarse como adiciones

1,2 a alguno de los enlaces del sistema, ya sea el carbono-carbono o el carbono-
oxígeno. Sin embargo, algunos reactivos se adicionan de forma 1,4 al sistema
conjugado, lo que se denomina adición conjugada. En tales transformaciones la parte
nucleófila del reactivo se une al carbono  y la electrófila (normalmente un protón) se
une al oxígeno carbonílico . El producto inicial es un enol, que sufre posteriormente un
reordenamiento a la forma ceto.
Adición 1,2 de un reactivo polar A-B a Adición 1,4 de un reactivo polar A-B a
una enona conjugada. una enona conjugada.
Las adiciones 1,4 son realizadas tanto en medio ácido como medio básico.
Ejemplos:
(a) Adición de cianuro de hidrógeno.
Mecanismo de adición:

(b) Adiciones 1,4 de Agua, Alcoholes y Aminas.
Adición de Agua: Adición de Aminas:
Adición de Alcoholes:
Mecanismo de adición:
(c) Los reactivos organometálicos dan adiciones del tipo 1,2 ó 1,4.
Los reactivos organometálicos pueden adicionarse a la función carbonilo

-insaturada de forma 1,2 ó 1,4. Los reactivos organolíticos, por ejemplo, reaccionan
preferentemente mediante ataque nucleofílico sobre el carbono carbonílico. En cambio
las adiciones 1,4 suelen ocurrir con reactivos del tipo R2CuLi, mediante un mecanismo
bastante complejo para discutir en este capítulo.
Adición 1,2: Adición 1,4:
REACCIÓN DE MICHAEL Y ANELACIÓN DE ROBINSON.
Los iones enolatos dan adiciones conjugadas a aldehídos y cetonas

-insaturados, una reacción que se conoce como reacción de Michael[1]. Dicha
transformación funciona mejor con enolatos derivados de compuestos -dicarbonílicos,
si bien también tiene lugar con sistemas más sencillos. El mecanismo de la reacción de
Michael incluye el ataque nucleófilo del ion enolato sobre el carbono  del compuesto
carbonílico insaturado, seguido de protonación.
Ejemplos de reacción de Michael.

Mecanismo de la reacción de Michael:
Los productos obtenidos por la reacción de Michael en ciertos casos pueden dar
lugar a una posterior condensación aldólica intramolecular, con la formación de un
anillo. La secuencia sintética, que comprende una adición de Michael seguida por una
condensación aldólica intramolecular, se llama también anelación de Robinson[2]. La
anelación de Robinson ha sido empleada extensamente en la síntesis de anillos.
Ejemplos de Anelación de Robinson:

Producto final de la reacción de
Robinson (86%)
SISTEMAS CONJUGADOS
SISTEMAS ALÍLICOS:
Cuando se trata el 2-buten-1-ol con bromuro de hidrógeno a 0 ºC se produce una

mezcla de 1-bromo-2-buteno y 3-bromo-1-buteno. Una mezcla semejante se obtiene al
tratar 3-buten-2-ol con HBr en las mismas condiciones:
Este hecho experimental se explica mediante la formación de un intermedio

carbocatiónico en el que la carga positiva se deslocaliza entre dos carbonos.

Los intermedios carbocatiónicos de las reacciones precedentes se describen
como híbridos de resonancia de dos estructuras importantes. El más sencillo de tales
cationes es el 2-propen-1-ilo o catión alilo.
catión alilo
híbrido
También se conocen los radicales alilo y los aniones alilo, siendo éstos también
estables por resonancia:
Radical alilo
híbrido
Anión alilo
híbrido
La estabilización por resonancia del sistema (alilo) puede también describirse

en términos de orbitales moleculares, una aproximación mecánico-cuántica más
sofisticada. El esqueleto molecular consta de tres carbonos, cada uno de ellos con
hibridación sp2 y con un orbital p perpendicular al plano molecular, Figura 22.1. Puede
considerarse como un enlace doble al que se le ha añadido un carbono sp2 adicional. La
molécula sin embargo es simétrica, con las mismas longitudes de enlace C-C.
FIGURA 23.1.- Catión alilo, descripción orbitálica.

Ignorando el esqueleto , podemos combinar matemáticamente los tres orbitales
p para dar tres orbitales . Este procedimiento es análogo a la mezcla de dos orbitales
atómicos para dar los dos orbitales moleculares que describen el enlace , excepto por
la presencia de un tercer orbital. De los tres orbitales moleculares, uno es enlazante y no
tiene ningún nodo (1), uno es no enlazante (tiene la misma energía que los orbitales p
sin interaccionar) y tiene un nodo (2) y uno es antienlazante, con dos nodos (3),
Figura 23.2. Una vez se han derivado los orbitales moleculares podemos llenarlos con el
número adecuado de electrones, Figura 23.3.
FIGURA 23.2.- Orbitales moleculares FIGURA 23.3.- Llenado de los orbitales

del 2-propenilo (obsérvese que el moleculares  del catión, radical y anión
tamaño de los distintos lóbulos no el mismo). 2-propenilo (alilo).
El nodo que pasa por el carbono central en 2 tiene una consecuencia

importante: cualquier exceso (o defecto) de densidad electrónica se manifestará
primordialmente en los dos carbonos terminales, tal como esperaríamos a partir de las
estructuras de resonancia. Por tanto, en promedio, hay aproximadamente la mitad de
una carga positiva localizada sobre estos carbonos en el catión 2-propenilo (alilo) y la
mitad de una carga negativa en el anión. La posición central permanece neutra, con su
octeto completo. En el radical neutro cada carbono tiene un electrón y las posiciones
terminales muestran un 50% de carácter radicalario.
CONSECUENCIA DE LA DESLOCALIZACIÓN: QUÍMICA DEL SISTEMA 2-

PROPENILO (ALILO)
CATIÓN ALÍLICO:
Cuando un catión alílico reacciona con un agente nucleofílico, puede reaccionar

en cualquiera de los centros positivos y generalmente se produce una mezcla de

productos. Las reacciones que evolucionan vía cationes alílicos parecen dar con
frecuencia como resultado productos “reordenados”. Dichas reacciones reciben el
nombre de reordenamiento alílicos. Además de formar carbocationes relativamente
fácil, los haluros y alcoholes alílicos también experimentan la sustitución mediante el
mecanismo SN2 más rápidamente que los sistemas análogos saturados.
CONTROL CINÉTICO Y CONTROL TERMODINÁMICO:
Para la discusión del control cinético o termodinámico, analicemos la hidrólisis

del 1-cloro-2-buteno como la del 3-cloro-1-buteno, dado que dan la misma mezcla de
alcoholes. La razón es la presencia del mismo catión alilo intermedio.
Resulta curioso que el producto mayoritario de esta hidrólisis sea el 3-buten-2-

ol, a pesar de que se forme un alqueno terminal, y por ende menos favorecido
termodinámicamente. Debe existir un efecto cinético, es decir, el isómero menos estable
debe formarse más rápidamente, la pregunta es ¿Por qué?. La diferencia reside en la
distribución electrónica en el catión alílico intermedio. Esta molécula es asimétrica, por
lo que deberíamos esperar una distribución desigual de carga entre los carbonos C1 y C3.
Dicho de otra forma el producto mayoritario procede de un carbocatión secundario
alílico mucho más estable.
Que el producto de la hidrólisis está controlado cinéticamente puede demostrarse

por equilibración de los productos. Calentando la mezcla de butenoles se obtiene la
proporción termodinámica, con predominio del 2-buten-1-ol. En condiciones de baja
temperatura y tiempos cortos de reacción se dice que son de control cinético y las altas
temperaturas y tiempos largos de reacción se dice que son condiciones de control
termodinámico. La situación puede ilustrarse en un diagrama de energía potencial,
Figura 23.4. El alcohol cinético se forma primero pero su formación es reversible lo que
permite que al final se forme lentamente el producto termodinámico.

FIGURA 23.4.- Control cinético frente al control termodinámico para el catión alílico
RADICAL ALÍLICO:
Los radicales alílicos también están estabilizados por resonancia, de una forma
similar a como lo están los cationes alílicos, por lo que en moléculas asimétricas se verá
favorecida la formación de la forma resonante más estable de acuerdo a la estabilidad de
los radicales libres, es decir 3ario> 2ario>1ario.
Una de las reacciones importantes de los radicales alílicos, es justamente la

bromación alílica, mediante el uso del reactivo N-bromosuccinimida. La reacción se
lleva normalmente a cabo en tetracloruro de carbono en el que tanto el reactivo N-
bromosuccinimida como la succinimida producto de la reacción son insolubles. La
reacción tiene lugar en parte sobre la superficie de la N-bromosuccinimida, aunque el
reactivo realmente activo parece ser el bromo formado en disolución diluida a partir de
la reacción de trazas de ácido y humedad con la bromoimida.
El bromo participa luego en la bromación radicalaria en cadena del hidrógeno

alílico. Bajo estas condiciones de alta dilución no tiene lugar la adición del bromo al
doble enlace. Para el mecanismo véase el capítulo 9, páginas 175-177. Otra alternativa
de halogenación alílica es emplear halógeno en bajas concentraciones y temperaturas
elevadas, cuyo mecanismo se comenta en el capítulo 14, página 258.
Ejemplo:
DIENOS CONJUGADOS:
Los dienos conjugados son significativamente más estables de lo que cabría

esperar para un compuesto con los dobles enlaces completamente independientes. Esta
relativamente pequeña pero significativa diferencia se atribuye a dos factores. Primero,
las longitudes de los dobles enlaces son normales esencialmente, pero el enlace sencillo
que los separa es más corto que la distancia de 1.54 Å asociada a los enlaces sencillos
carbono-carbono, véase por ejemplo el 1,3-butadieno.
Esta disminución de la longitud de enlace en parte es consecuencia de la

disminución del carácter s de los orbitales de los carbonos que forman este enlace; el
enlace sencillo entre los dobles enlaces puede ser descrito como Csp2-Csp2
aproximadamente. Este enlace más corto, es algo más fuerte que los enlaces carbono-
carbono que poseen menos carácter s. Segundo, los orbitales pz sobre C2 y C3 pueden
también solaparse para dar algo de carácter de doble enlace al enlace sencillo C 2-C3 (en
el butadieno). Este factor contribuye también algo a la estabilidad extra del sistema de
dobles enlaces conjugados. Figura 23.4.
La prueba de la estabilidad extra de los dienos conjugados proviene de

mediciones de los calores de hidrogenación. Así, el 1,4-pentadieno tiene un Hºhidrog
= 60.8 kcal/mol, mientras que el 1,3-butadieno tiene un Hºhidrog = 57.1 kcal/mol. El
1,3-butadieno es aproximadamente 3,7 kcal/mol más estable de lo predicho
teóricamente.
FIGURA 23.5.
La estructura electrónica  del 1,3-butadieno puede describirse mediante cuatro

orbitales moleculares construidos a partir de los cuatro orbitales atómicos p. Los
orbitales moleculares de energía más baja,, no tiene ningún nodo y presenta
interacciones enlazantes entre los distintos lóbulos. El orbital 2 tiene sólo un nodo y
por tanto una interacción antienlazante. Este orbital todavía es enlazante ya que la
interacción antienlazante de los lóbulos centrales se compensa con las interacciones
enlazantes de los extremos. Tanto 1 como 2 tienen una energía menor que los

orbitales p aislados. El orbital 3 tiene dos nodos y, en conjunto es antienlazante,
mientras que 4 es completamente antienlazante, con tres nodos, Figura 23.6. Los cuatro
electrones  ocupan los dos orbitales moleculares enlazantes y así se explica la
estabilidad neta del sistema respecto a los cuatros orbitales p independientes.
FIGURA 23.6.- Descripción mediante orbitales moleculares  del 1,3-butadieno.
LOS DIENOS CONJUGADOS SON ATACADOS POR ELECTRÓFILOS Y

RADICALES LIBRES.
Los dienos conjugados son centros de elevada densidad electrónica debido a la

presencia de los electrones . De hecho, a pesar de ser termodinámicamente más
estables que los dienos con dobles enlaces independientes, los dienos conjugados son
más reactivos en presencia de electrófilos y otros reactivos. Así, frente a HX y X 2 dan
los producto de adición 1,2- y 1,4-. La generación del primer producto puede
comprenderse fácilmente con la química de alquenos ordinaria (capítulo 14), es el
resultado de una adición Markovnikov a uno de los dobles enlaces. ¿Cómo se explica el
segundo producto?. Veamos dos ejemplos:
(1) Adición de bromo al 1,3-butadieno
¿Cómo es posible explicar la formación de los productos de adición 1,4?. La

respuesta es que en las reacciones participan carbocationes alílicos como intermedios.

(2) Adición de cloruro de hidrógeno al 1,3-butadieno
CONTROL CINÉTICO CONTRA CONTROL TERMODINÁMICO DE LAS

REACCIONES:
La adición de electrófilos a dienos conjugados a temperatura ambiente o

menores suele formar una mezcla de productos, en la cual el aducto 1,2 predomina
sobre el 1,4. Sin embargo, cuando la misma reacción ocurre a temperaturas mayores, a
menudo cambia la relación de productos y el aducto 1,4 es el que predomina. Por
ejemplo, la adición de HBr a 1,3-butadieno a 0 ºC produce una mezcla 71:29 de aductos
1,2 y 1,4, pero la misma reacción a 40 ºC genera una mezcla 15:85. Además, cuando la
mezcla de productos formada a 0 ºC se calienta a 40 ºC en presencia de más HBr, la
relación de aductos cambia lentamente de 71:21 a 15:85. ¿Cómo pueden explicarse
estas observaciones?

En condiciones suaves a baja temperatura (0 ºC), el HBr se agrega al 1,3-
butadieno bajo control cinético, para formar una mezcla 71:29 de productos con
predominación del aducto 1,2. Puesto que estas condiciones suaves no permite que los
productos alcancen el equilibrio, predomina el producto que se forma primero
(proveniente del carbocatión alílico secundario, formado en primer lugar). Sin embargo,
en condiciones más vigorosas a altas temperaturas (40 ºC), la reacción ocurre
reversiblemente bajo control termodinámico para formar una mezcla 15:85 de
productos, en la que predomina el aducto 1,4, más estable (alqueno disustituido). La
mayor temperatura proporciona más energía para que las moléculas de producto
asciendan la barrera de alta energía que conduce al carbocatión alílico primario, menos
estable, y por tanto resulta una mezcla de productos de equilibrio. Figura 23.7.
FIGURA 23.7.-
REACCIÓN DE CICLOADICIÓN DE DIELS-ALDER:
Una segunda reacción importante de los dienos conjugados es que experimentan

una reacción de adición con alquenos aislados para formar ciclohexenos sustituidos
como productos. Este proceso, llamado reacción de cicloadición de Diels-Alder en
honor a sus descubridores, es una reacción muy útil en química orgánica debido a que
forma dos enlaces carbono-carbono en un solo paso, y es uno de los pocos métodos de
que se dispone para la formación de moléculas cíclicas.
Ejemplos:
1,3-Butadieno + Eteno Ciclohexeno (20%) 1,3-Butadieno + 3-Buten-2-ona (96%)
El mecanismo de la cicloadición de Diels-Alder difiere del de las otras

reacciones que se han comentado en este capítulo. No es una reacción polar ni por
radicales, sino un proceso pericíclico. Las reacciones pericíclicas no serán estudiadas en
este libro por lo que si el estudiante tiene interés en saber más sobre ellas puede

remitirse a la bibliografía citada al principio del libro de apuntes. La reacción en sí
ocurre en un solo paso, sin intermedios, e implica una redistribución cíclica de los
electrones de enlace. Los dos reactivos simplemente se unen a través de un estado de
transición cíclico en el cual los dos nuevos enlaces carbono-carbono se forman al
mismo tiempo.
La naturaleza concertada de esta reacción puede apreciarse en el estado de

transición deslocalizado en el que los seis electrones  se indican por un circulo
punteado o utilizando flechas.
Dieno Dienófilo Producto de la cicloadición [4+2]
En la reacción de Diels-Alder se retiene la estereoquímica del dienófilo:
Ejemplos:
Se obtiene el cis-2-Butendiato de dimetilo, Se obtiene el trans-2-Butendiato de dimetilo,

dado que el reactivo es cis. dado que el reactivo es trans.
En la reacción de Diels-Alder se mantiene la estereoquímica del dieno:
Ejemplos:
trans,trans-2,4-Hexadieno Se obtiene producto cis
cis,trans-2,4-Hexadieno Se obtiene producto trans
Otra característica estereoquímica importante de la reacción de Diels-Alder es

que los compuestos dieno y dienófilo se disponen de manera que se forma el endo-
producto en vez que el exo-producto alternativo. Los prefijos endo- y exo- se utilizan
para indicar la estereoquímica relativa al hacer referencia a estructuras bicíclicas, como
norbonanos sustituidos. Un sustituyente en un puente se considera exo si es sin (cis)
respecto al menor de los otros dos puentes, y se considera endo si es anti (trans). Por
analogía, se dice que una reacción de Diels-Alder tiene estereoquímica endo si el

sustituyente que atrae electrones en el dienófilo es sin respecto al puente insaturado de
dos carbonos en el producto.
Cicloadiciones exo:
El producto exo no se forma El producto exo no se forma
Cicloadiciones endo:
El producto endo se forma en un 100%
La reacción de Diels-Alder normalmente transcurre con selectividad endo; es

decir, sólo se forma el producto endo. Este resultado se conoce como la regla endo.
Cuando los dienófilos son alquinos se obtienen 1,4-ciclohexadienos:
Los alquinos también pueden actuar como dienófilos en cicloadiciones [4+2].

Pueden reaccionar tanto uno solo como los dos enlaces  del alquino. La adición simple
lleva a derivados del 1,4-ciclohexadienos.
Ejemplos:
En la tabla 23.1. se presentan algunos de los dienos y dienófilos en la reacción

de Diels-Alder, si uno tiene en cuenta las posibles combinaciones, los productos pueden
resultar bastante interesantes.
TABLA 23.1.- Algunos dienos y dienófilos que participan en reacciones

Diels-Alder

DIENOS NOMBRE DIENÓFILOS NOMBRE
1,3-butadieno Tetracianoeteno
2,3-Dimetil-1,3-Butadieno cis-1,2-Dicianoeteno
trans-trans-2,4-Hexadieno cis-2-Butendiato de dimetilo
1,3-Ciclopentadieno trans-2-Butendiato de dimetilo
1,3-ciclohexadieno Anhídrido 2-Butendioico
5-metilen-1,3-
ciclopentadieno Butindiato de dimetilo
1,2-Dimetilenciclohexano Propenal
Unidad 3
SISTEMAS HETEROCICLOS
Un compuesto heterocíclico es una sustancia que contiene un anillo formado por

más de un tipo de átomo. Existen compuestos monocíclicos, bicíclicos y mayores, todos
ellos con gran interés para los químicos y bioquímicos.
Pirrol Furano Tiofeno Imidazol Oxazol Tiazol

Pirazol 3-Pirrolina Pirrolidina Piridina Pirimidina Purina
Muchos compuestos naturales presentan en su estructura anillos tipo

heterocíclicos, como los que mostramos a continuación:
Cocaína, estimulante, Dietilamina del ácido Nicotina, se Penicilina G,

anestésico local; se lisérgico (LSD) encuentra en las antibiótico
encuentra en las hojas de la psicomimético hojas secas del
coca. tabaco entre el 2%
y el 8%.
Como puede verse los compuestos heterocíclicos aparecen en varias moléculas
de interés biológico: son heterociclos los carbohidratos, como también la clorofila y
hemina, que dan el color verde a las hojas y rojo a la sangre, dándole vida a las plantas
y animales. Los sitios reactivos de muchas enzimas y coenzimas son heterociclos. La
herencia tiene su asiento, por último, en la secuencia de unión específica de media
docena de anillos heterocíclicos a largas cadenas de ácidos nucleicos.
Muchos de los heterociclos tienen nombres comunes. Además, hay varias

formas alternativas de nombrar a los heterociclos que requieren memorización, no son
de aplicación universal y, a veces se prestan a confusión. Para compuestos monocíclicos
sencillos se utiliza prefijos para indicar la presencia y la identidad del heteroátomo: aza-
para nitrógeno, oxa- para oxígeno, tio- para azufre, fosfa- para fósforo y así
sucesivamente.
Oxaciclobutano Azaciclopentano Oxaciclohexano Tiociclohexano 3-metiloxaciclohexano
La estructura de compuestos heterocíclicos
La mayoría de los compuestos químicos consisten en moléculas. La clasificación de tales

compuestos está basada en la estructura de éstas moléculas, la cual está definida por el tipo y el
número de átomos así como los enlaces covalentes entre ellos. Existen dos principales tipos de
estructuras:
 Donde los átomos forman cadenas…..= compuestos alifáticos (acíclicos)

 Donde los átomos forman anillos……= compuestos cíclicos

Los compuestos cíclicos en los cuales el anillo está conformado de átomos de un solo elemento
se llaman “compuestos isocíclicos”. Si el anillo consiste solo de átomos de carbono (C),
entonces estamos hablando de compuestos carbocíclicos, por ejemplo:
N
N
N
N
N
NMe2
( 4-dimetilaminofenil) pentazol isocíclico Ciclopenta-1,3-dieno isocíclico y
Carbocíclico
MeO
Los compuestos cíclicos con al menos dos átomos diferentes en el
anillo (como átomos de anillo ó miembros de los anillos) H son conocidos
B
como compuestos
S heterocíclicos. El anillo HN NH
por si solo es
S
llamado “heterociclo”. Si el HB BH anillo no
contiene P P átomos de carbono, entonces N estamos hablando
de un S heterociclo inorgánico, por H ejemplo:
S
Borazina
OMe
2,4-bis (4- metoxifenil)-1,3-ditiodifosfetan-2,

4-disulfuro (reactivo de Lawessooo)
Si al menos un átomo del anillo es un átomo de carbono entonces la molécula es un compuesto

heterocíclico orgánico.
En este caso, todos los átomos del anillo que no son carbono (C), son llamados “heteroátomos”,
por ejemplo:
H
N
N
O S
oxazole 3,4-H-1,4-tiazina
heteroátomos: O y N heteroátomos: S y N
En principio, todos los elementos excepto los metales alcalinos pueden ser átomos de un anillo.
A lo largo de los tipos de átomos de un anillo, el número total es importante, ya que, determina
el tamaño del anillo. El anillo más pequeño es de tres miembros. Los anillos heterocíclicos más
importantes son los de 5 y 6 miembros. No hay límite superior. Existen heterociclos de 7, 8, 9 y
con más miembros aún.
Aunque se han sintetizado heterociclos inorgánicos, este libro se limita solo a compuestos
orgánicos. Entre los compuestos orgánicos, el heteroátomo más común es el átomo de N. Los
siguientes en importancia son el O y el S. Los heterociclos con Se-, Te-, P-, As-, Sb-, Bi-, Si-,
Ge-, Sn-, Pb- ó B- son menos comunes.

Para determinar la estabilidad y reactividad de los compuestos heterocíclicos, es útil
compararlos con sus análogos carbocíclicos. En principio, esto es posible para obtener cada
heterociclo, mediante la sustitución de grupos CH2 ó CH por heteroátomos. Si se limita solo a
los sistemas monocíclicos, se pueden distinguir los siguientes 4 tipos de heterociclos:
 Heterocíciclos saturados (alcanos heterocíclios), por ejemplo:

X
X X
Ciclohexano x= O oxano x= O 1,4-

x= NH piridina x= NH dipiridina
X= S x= S 1,4-
En ésta categoría, no hay enlaces múltiples entre los átomos del anillo. Los compuestos
reaccionan en gran medida como sus análogos alifáticos, por ejemplo: oxano (tetrahidropirano)
y dioxano se comportan como dialquiléteres, el tiano y 1,4-ditiano como dialquilsulfuros, y la
piperidina y piperatina como aminas alifáticas secundarias.
 Sistemas parcialmente insaturados (alquenos heterocíclicos), por ejemplo:
Ciclohexeno x= O 3,4-dihidro-2H-pirano
x= S
X x= NH
X
X
x= O 3,4-dihidro-1,4-dioxina x= O+
x= S x= S+
x= NH x= NH 2,3,4,5-tetrahidripiridina
Si los enlaces múltiples están entre dos átomos de carbono del anillo, por ejemplo, en 3,4-
dihidro-2H-pirano, los compuestos reaccionan esencialmente como alquenos o alquinos. El
heteroátomo también puede tener un doble enlace. En el caso de x= O+, los compuestos se
comportan como sales de oxonio, en el caso donde x= S+, como sales de sulfonio, y en el caso
de que x=N, como iminas (azometinos).
 Sistemas con el mayor número posible de dobles enlaces (heteroanulenos), por ejemplo:
-
X
- -
X X
[6] anuleno x= O+ sal de pirilium x=N pirimidina

Benceno x= S+ sal de tinium
X= N piridina
- X_
X
x=O furano [8] anuleno x= O+
x=S tiofeno ciclooctatetrano x= S+
x= NH pirrol x= N azocina
-
X
-
X_ X
X= N 1,3-diazocina x= O oxepina
x= S tiepina
x= NH azepina
De los anulenos se pueden obtener formalmente dos tipos de heterociclos:
 Sistemas donde el tamaño del anillo es igual, si CH es reemplazado por X.

 Sistemas donde el tamaño del anillo es el tamaño inferior inmediato, si HC=CH es
reemplazado por X.
En ambos casos, los heterociclos resultantes son iso-π-electrónicos con sus anulenos
correspondientes, por ejemplo, el número de electrones π en el anillo es el mismo. Esto es
porque en las sales de pirilium y tinium, como también en la piridina, pirimidina, azocina y 1,3-
diazocina, cada heteroátomo dona un par de electrones de no enlace no contribuye.
Sin embargo, con el furano, tiofeno, pirrol, oxepina, tiepina y azepina, un par de electrones de
heteroátomo es incorporado dentro del sistema conjugado (deslocalización de electrones).
Donde el nitrógeno es el heteroátomo, ésta diferencia puede expresarse por la designación
pyridine-like N-atom ó pyrrole-like N-atom.
 Sistemas heteroaromáticos
Esto incluye a los heteroanulenos, los cuales se ajustan con la regla de Hûckel, es decir los
cuales possen (4N +2) electrones π deslocalizados sobre el anillo. El grupo más importante de
estos compuestos se deriva del [6] anuleno (benceno). Estos son conocidos como
“heteroarenos”, por ejemplo el furano. Tiofeno, pirrol, piridina, y el ión pirilium y tinium.
Por lo que se refiere a la estabilidad y reactividad, se pueden comparar con sus compuestos
bencenoides correspondientes.
Los sistemas antiaromáticos, es decir, sistemas que contiene 4n electrones deslocalizados, por
ejemplo oxepina, azepina, tiepina, azocina, y 1,3-diazocina, así como sus anulenos
correspondientes, son, por el contrario, mucho menos estables y muy reactivos.
La clasificación de heterociclos como heterocicloalcanos, heterocicloalquenos,

heterocicloanulenos y heteroaromáticos permiten una estimación de su estabilidad y reactividad.
En algunos casos, esto también puede ser aplicado a heterociclos inorgánicos. Por ejemplo, la
porazina, un líquido incoloro, con punto de ebullición de 550C, se clasifica como un sistema
heteroaromático.

Nomenclatura Sistemática de compuestos
Heterocíclicos
Muchos de los compuestos orgánicos, incluyendo compuestos heterocíclicos, tienen un nombre

trivial. Estos se originan usualmente a partir de su preparación o de propiedades especiales.
La derivación del nombre sistemático de un compuesto heterocíclico está basado en su

estructura. Las reglas de nomenclatura han sido establecidas por la comisión IUPAC y deberán
NOMBRE
ESTRUCTURA NOMBRE TRIVIAL SISTEMÁTICO
O
Óxido de etileno Oxirano
O Ácido pyromucic Furano-2-ácido carboxílico

O
OH
O
Ácido micotínico Piridina-3-ácido carboxílico
OH
Cumarina 2H-chromen-2-ona
O O
aplicarse al escribir tesis, tesinas, publicaciones y patentes.
Estas reglas están enlistadas en la sección R-2 del más reciente “Libro Azul” de la IUPAC junto
con ejemplos (H.R Panico, W.H. Powell, J.-C. Richer. A Guide to IUPAC nomenclature of
organic compounds, Recommendations 1993; Blackwell Scientific: Oxford,1993; el Libro azul
pervio de la IUPAC: J. Rigandy, S.P. Klesney Nomenclature of organic chemistry; Pergamon:
Oxford,1979).
Las reglas de la IUPAC no se dan detalladamente aquí, y no se dan instrucciones para la

formulación sistemática de nombres con la debida referencia al “Libro azul”.
Cada compuesto heterocíclico puede ser referenciado a un sistema de anillos padre. Estos
sistemas tienen solo átomos de H unidos a los átomos del anillo. Las reglas de la IUPAC
permiten dar nomenclaturas. La nomenclatura Hantesach- Widman está recomendada para
heterociclos de 3 a 10 miembros. Para heterociclos de anillos más grandes, la nomenclatura de
sustitución se debe de usar.
NOMENCLATURA HANTESACH-WIDMAN .
 Tipo de heteroátomo

El tipo de heteroátomo está indicado por el prefijo de acuerdo a la tabla 1. La secuencia en esta
tabla también indica el orden de preferencia de los prefijos (principio de prioridad decreciente).
Tabla 1. Prefijos para indicar heteroátomos
Elemento Prefijo Elemento Prefijo
O oxo Sb stibo
S tio Bi bismo
Se seleno Si silo
Te teluro Ge germa
N azo Sn staño
P fosfo Pb plumbo
As arsa B boro
 Tamaño del anillo
El tamaño del anillo está indicado por el sufijo de acuerdo a la tabla 2. Algunas de estas sílabas
se derivan de números en latín, llamados ir de tri, et de tetra, ep de hepta, oc de octa, on de nona
y ec de deca.
Tabla 2. Como se debe indicar el tamaño del anillo de heterociclos
Tamaño del anillo Insaturado Saturado

3 irenea iranob
4 ete etanob
5 ole olanob
6Ac ine ano
6Bc ine inano
6Cc inine inano
7 epme epano
8 ocine ocano
9 onine onano
10 ecine ecano
a El término irene debe usarse para anillos que solo contengan N.

b El término tradicional “irine”, “etidine” y “olidine” se prefieren para anillos que contiene N y
son usados para heteromonocíclos saturados que tiene 3, 4 y 5 miembros en el anillo,
respectivamente.
c El término para anillos de 6 miembros de 6 miembros depende del heteroátomo menos
preferido en el anillo, que precede inmediatamente al término. Para determinar el término
correcto apara una estructura, se selecciona el conjunto al cual pertenece heteroátomo menos
preferido.
6A: O, S, Se, Te, Bi, Hg; 6B: N, Si, Ge, N, Pb; 6C: B, P, As, Sb

 Sistemas monocíclicos
El compuesto con el número máximo de dobles enlaces no acumulables, se considera como el

compuesto “padre” de los sistemas monocíclicos para un tamaño de anillo dado.
El nombramiento se lleva a cabo mediante combinación de uno o más prefijos de la tabla 1, con
un sufijo de la tabla 2, por ejemplo azirina (no azairina).
H
H N
N N
Azirina azete pirrol
H
N N N
Piridina Azepine Azocine
Nótese que los nombres triviales están permitidos para algunos sistemas, por ejemplo pirrol,
piridina. Los nombres triviales permitidos se pueden encontrer en el último “Libro azul” de la
IUPAC en las páginas 166 a 172; si un nombre trivial se permite entonces se puede utilizar.
Los anillos parcial o completamente saturados se indican mediante los sufijos acordados en la
tabla 2. Si no se especifica la terminación se pueden utilizar los prefijos dihidro-, tetrahidro-,
etc.
H H H H
N N N N
2, 3-dihidropirrol pirrolidina 1,4-dihidropiridina piperidina

(hexahidropiridina)
 Sistemas monocíclicos, un heteroátomo
El nombramiento de tales sistemas empieza en el heteroátomo.
 Sistemas monocíclicos, dos o más heteroátomos idénticos
Los prefijos di; tri; tetra; etc, son utilizadas para dos o más heteroátomos del mismo tipo.
Cuando se quiere indicar las posiciones relativas de los heteroátomos, el principio de la más
baja numeración posible se aplica, es decir, la numeración del sistema debe llevarse a cabo de
tal manera que los heteroátomos dan el menor conjunto posible de locants.
H N
N
N
N
N
1,2,4-triazol (no 1,3,5-triazol) pirimidina (1,3-diazina, no 1,5-diazina)

En tal secuencia numérica, los números anteriores prevalecen, por ejemplo 1,2,5 es menor que
1,3,4.
 Sistemas monocíclicos, dos o más heteroátomos diferentes
Para heteroátomos de diferentes tipos, los prefijos son utilizados en el orden en el cual aparecen
en la tabla 1, por ejemplo tiazol, no azatiol; ditiazina, no azaditina. El primer heteroátomo en la
tabla 1 está localizado en la posición 1 en el anillo. Los heteroátomos restantes restantes son
asignados al menor número posible de S locants:
S S
N N
N S
Tiazole isotiazole 1,4,2-ditiazina
Sin embargo en el primer ejemplo el nombre sustemático es 1,3-tiazole, los locants son
generalmente omitidos porque, excepto para el isotiazol (1,2-tiazol), no existen otros isómeros
estructurales. Reglas similares se aplican al oxazol (1,3-oxazol) e isoxazol (1,2-oxazol).
 Sistemas idénticos conectados por un enlace simple
Tales compuestos están definidos por los prefijos bi-, tert-, cuater-, etc, de acuerdo con el
número de sistemas, y los enlaces se indica la siguiente:
S
N N
S S
2,2`-bipiridina
2,2`:4`,3´´-tertiofeno
 Sistemas bicíclicos con un anillo benceno
Los sistemas en los cuales al menos 2 átomos vecinos son comunes en 2 ó más anillos son
conocidos como sistemas fusionados. Para varios heterociclos benzo-fusionados, se permiten
los nombres triviales, por ejemplo:
N N
H Indol quinolina isoquinolina
Si este no es el caso, y un heterociclo tiene un nombre trivial, entonces el nombre sistemático se

formula del prefijo venzo y el nombre trivial del componente heterocíclico como se muestra a
continuación:
O O
Benzo [b] furano furano

El sistema es diseccionado en sus componentes. El componente heterocíclico se considera como
el componente base.
Los enlaces entre los átomos del anillo se indican de acuerdo a los números sucesivos de los
átomos del anillo por las letras a, b, c, etc. La letra b entre corchetes entre benzo y el nombre del
componente base denota los átomos del componente base que tiene en común ambos anillos. La
letra debe de estar tan pronto como sea posible en orden alfabético y, por tanto el benzo [d]
furano es incorrecto.
Está generalmente aceptado que la numeración del sistema completo en el caso de bi- y también
sistemas policíclicos debe ser independientemente de la numeración de los componentes, y
como se muestra a continuación:
El anillo se proyecta en coordenadas rectangulares de tal manera que….
- El mayor número de anillos como sea posible posicionada en una fila horizontal.
- El número máximo de anillos está en el cuadrante superior derecho.
El sistema orientado es después numerado en dirección a las agujas del reloj comenzando con el
átomo, el cual no está comprometido en el anillo fusionado y el cual está más a la izquierda.
- En el anillo superior
- En el anillo más a la derecha en la fila superior
Los átomos de carbono (C), los cuales pertenecen a más de un anillo son omitidos. Sin embargo
los heteroátomos en tales posiciones son incluidos. Si hay varias orientaciones posibles en aquel
sistema de coordenadas, los heteroátomos soportan la más baja localización, es válido:
O
N
Si el componente base no tiene nombre trivial, el sistema entero se enumera como se explicó
anteriormente y las posiciones resultantes de los heteroátomos se colocan antes del prefijo
benzo:
S
S N
O
N
1,2,4-benzoditrazina 3,1-benzoxazepina
 Bi- y sistemas policíclicos con dos ó más heterociclos
Primero se establece el componente base. Con este fin, se aplican los criterios en el orden que se
indican a continuación, uno por uno, para llegar a una decisión. El componente base es:
- Un componente que contiene nitrógeno.

- Un componente con un heteroátomo, otro distinto al nitrógeno, el cual está lo más arriba
posible en la tabla 1.
- Un componente con varios anillos como sea posible (por ejemplo, sistemas bicíclicos
condensados o sistemas policíclicos, los cuales tiene nombres triviales).
- El componente con el anillo más grande.
- El componente con más heteroátomos.
- El componente con el mayor número de heteroátomos de diferentes tipos.
- El componente con el mayor número de heteroátomos los cuales están en lo más alto de
la tabla 1.
- El componente con heteroátomos, los cuales tiene el menor número de locants.
Dos isómeros se dan como ejemplos:
H
N
N N
N N N
N
N N
N
N N
N N N
N N
N
Primero, el sistema es diseccionado en sus componentes. El componente base no puede

establecerse hasta que se alcanza el quinto criterio: pirimidina. El enlace entre los átomos del
anillo son marcados por letras consecutivas de acuerdo a la numeración serial del componente
base. En contraste con el ejemplo en p9, el componente fusionado debe ser también numerado,
siempre observando el principio de asignación a los menores localizantes posibles. El nombre
del componente fusionado, por el reemplazado de la terminal “e” con “o”, es puesto antes del
nombre en el componente base. Los átomos comunes entre ambos anillos son descritos por
números y letras en los corchetes, donde la secuencia de números debe corresponder a la
dirección de la rotulación del componente base. Finalmente todo el sistema se enumera.
 Hidrógeno indicado
En algunos casos, en los sistemas heterocíclicos pueden producirse uno o más isómeros
estructurales los cuales difieren solo en la posición de un átomo de H. Estos isómeros son
designados indicando el número correspondiente a la posición del hidrógeno en frente del
nombre, seguido por una H itálica mayúscula. Esa H prominente se denomina un átomo de
hidrógeno, se indica y se debe asignar el locant más bajo posible.
N N N
H
Pirrol 2H-pirrol 3,4-dihidro-2H-pirrol
(no 5H-pirrol) (no 4-5-dihidro-3H-pirrol ó Δ´
pirolina)
El nombre pirrol indica la posición 1 para el átomo de hidrógeno (H).

Los compuestos heterocíclicos de los cuales un átomo de carbono (C) en el anillo, es parte del
grupo carbonilo, es nombrado con ayuda con un hidrógeno indicado. Como se muestra a
continuación:
H
N O
P O
N
Fosfina-2-(1H)-ona pirazina-2-(3H)-ona
NOMENCLATURA DE REEMPLAZO
 Sistemas monocíclicos
El tipo de heteroátomo esta indicado por el prefijo de acuerdo en la tala 1. Todos los prefijos
terminan con la letra a, la nomenclatura de remplazo se conoce también como nomenclatura “a”.
La posición y el prefijo para cada heteroátomo están escritos en frente del nombre del
correspondiente hidrocarbono. Esto se deriva del sistema heterocíclico por el reemplazo de cada
heteroátomo por CH2, CH ó C: S
SiH 2
SiH 2
N
H
Ciclopentadiieno ciclohexano
Silaciclopenta-2,4-dieno 1-tio-4-azo-2-siliciclohexano
La secuencia y la numeración de los heteroátomos siguen las reglas dadas en la tabla 2.1. Los
dos componentes escogidos como ejemplos pueden también ser nombrados por el sistema
Hantesach-Widmach: silol, 1,4, 2-tiazasilano.
 Sistemas Bi- y policíclicos
Otra vez, la posición y los prefijos son puestos en frente del nombre del hidrocarbonado
correspondiente, pero la numeración del hidrocarbonado se mantiene:

N
3, 9-diazofenantieno fenantieno
7-oxabiciclo[2.2.1] heptano biciclo [2.2.1] heptano
La nomenclatura Hantesach-Widman puede solamente ser aplicada en el primer ejemplo y estos

después resultan en diferente numeración:
Pirido [4.3-C] quinolina
EJEMPLOS DE NOMENCLATURA SISTEMÁTICA
Finalmente, la nomenclatura sistemática de un compuesto heterocíclico será ilustrado por unos

pocos ejemplos complejos:
N
pirazol
N
N H
N H
N
NH
NH
O
1,3-diazocina
N
N
NH
O
dibenzo [e, g] pirazol [1,5-a][1,3] diazocina-10(9H) ona
Un análisis del sistema revela dos anillos de benceno, uno de pirazol, 1,3-diazocina, y el último
anillo llega a ser el componente base de acuerdo al cuarto criterio. Los corchetes (1, 3) indican
que la posición de dos heteroátomos no es la base para la numeración del sistema.
a)
N
H
N N NH NH
N
N N
N H
H Imidazole quinoxalina
b)
N N pirido [1`,2`: 1,2] imidazol [4,5-b] quinoxalina
N N
H
De acuerdo al tercer criterio, la quiroxalina es el compuesto base. El heterociclo imidazol, el

cual esta fusionado al componente base, es numerado en forma usual: el anillo de prirdina, sin
embargo, es denotado por el 1`, 2`, etc, y no es necesario marcar los dobles enlaces. Pirido [1`,
2`: 1, 2] imidazol denota un anillo fusionado, imidazol [4,5-b] quinoxalina, el otro. Para
numerar sistemas policíclicos, anillos de cinco miembros deben de ser dibujados como e mostró
anteriormente y no como un pentágono regular.
Para la orientación en un sistema coordinado, y una regla adicional se observa, nombra los
átomos de C comunes para dos ó más anillos debe darse los menores locants posibles. La
numeración en (b) es por lo tanto correcta, mientras que en (a) es equivocada, porque 10a < 11a.

Me
Me PH2
P
O O
2-etoxi-2,2-dimetil-1,2,3,λ5-dioxafosfolina
Los nombres de unos grupos sustituyentes de heterociclos univalentes se pueden encontrar en la

lista de nombres triviales
La más importante fuente de información en sistemas heterocíclicos e isocíclicos es el

Handbook de sistemas de anillos del Chemical Abstrac Service (CAS) publicado por la
American Chemical Society en la edición 1988 está organizada comos e muestra:
Banda 1: Ring System file I: RF 1-RF 27595,

Banda 2: Ring System File II: RF 27596-RF 52845,
Banda 3: Ring System File III: RF 52846-RF 72861,
Banda 4: Ring Formula Index, Ring name index
Desde 1991, se han publicado suplementos acumulativos…
El Ring System File es un catálogo de datos y fórmulas estructurales. Este enlista los sistemas
de numeración consecutiva RF-1RF 72861 en la ba
Unidad 4
Sistemas heterocíclicos π-excedentes, de cinco
eslabones
sustitución electrofílica aromática de los

1-hetero-2,4-ciclopentadienos
PRODUCTO PRINCIPAL
LAS REACCIONES MÁS FRECUENTES SON:

BROMACIÓN
CLORACIÓN

NITRACIÓN
ACILACIÓN DE FRIEDEL-CRAFTS
SUSTITUCIÓN ELECTROFÍLICA AROMÁTICA DE LOS 1-HETERO-2,4-

CICLOPENTADIENOS.
El pirrol, furano y tiofeno forman productos de sustitución electrofílica porque

son aromáticos. Cada uno tiene seis electrones  en un sistema conjugado cíclico. La
química de estos compuestos es similar a la de los anillos aromáticos bencenoides
activados. Al igual que el benceno, los heterociclos aromáticos de cinco miembros
experimentan reacciones de sustitución electrofílica en lugar de reacciones de adición.
Si se eligen las condiciones de reacción apropiadas, pueden efectuarse halogenaciones,
nitraciones, sulfonaciones y acilaciones de friedel-Cratfs
CONSECUENCIAS DEL ATAQUE ELECTRÓFILO EN C2 Y C3 DE

HETEROCICLOPENTADIENOS AROMÁTICOS:
En donde X = O, N, S
La sustitución electrofilica de estos anillos aromáticos suele ocurrir

preferentemente en el carbono-2, la posición siguiente al heteroátomo, debido a que es
la más rica en electrones (más nucleófila) del anillo. En otras palabras, nótese que el
ataque electrofílico en C2 forma un intermedio catiónico que es más estable (con más
formas resonantes) que el ataque en C3, que forma un catión con sólo dos formas
resonantes. Normalmente se encuentra que orden de reactividad es furano > pirrol >
tiofeno >> benceno.
Ejemplos:

2-NITROPIRROL (83%)
2-CLOROFURANO (65%)
2-ETANOIL-5-METILTIOFENO
(70%)
SÍNTESIS DE PAAL-KNOR DE 1-HETERO-2,4-CICLOPENTADIENOS:
Un método general para éste tipo de anillos es la síntesis de Paal-Knorr. La

molécula deseada se obtiene a partir de un compuesto -carbonílico enolizable por
tratamiento con una amina (para pirroles), o P2O5 (para furanos) o P2S5 (para tiofenos).
Formalmente el proceso puede considerarse como una deshidratación de un doble enol
intermedio (o su equivalente con nitrógeno o azufre) para dar el heterociclo.
Ejemplo:
PREPARACIÓN DE HETEROCICLOS
REACCIÓN EJEMPLO
1.- SÍNTESIS DE AZACICLOPROPANOS

2.- SÍNTESIS DE OXACICLOPROPANOS
(REACCIÓN DE EPOXIDACIÓN)
3.- SÍNTESIS DE TIOCICLOPROPANOS
4.- SÍNTESIS DE
HETEROCICLOBUTANOS VÍA
UNA SN2 INTRAMOLECULAR.
5.- SÍNTESIS DE
HETEROCICLOPENTANOS VÍA
UNA SN2 INTRAMOLECULAR
6.- SÍNTESIS DE
HETEROCICLOPENTANOS POR
HIDROGENACIÓN CATALITICA
7.- SÍNTESIS DE PAAL-KNORR DE 1-

HETERO-
2,4-CICLOPENTADIENOS
8.- SÍNTESIS DE HANTZSCH DE

PIRIDINAS
9.- SÍNTESIS DE FISCHER DE INDOLES

10.- SÍNTESIS DE FRIEDLÄNDER DE
QUINOLINAS
11.- SÍNTESIS DE BISCHLER-

NAPIERALSKI DE
ISOQUINOLINAS
Unidad 5
Sistemas heterocíclicos pentagonales con dos
heteroátomos
AZOLES
En química, son compuestos heterocíclicos aromáticos en el que alguno de los átomos

de carbón ha sido cambiado por nitrógeno o algún otro elemento. Son ciclos de 5
miembros con dos dobles enlaces.
• azol (un átomo de nitrógeno): pirrol
• diazol (dos átomos de nitrógeno): pirazol, imidazol
• triazol (tres átomos de nitrógeno)
• tetrazol (cuatro átomos de nitrógeno)

• pentazol (cinco átomos de nitrógeno)
• oxol o furano (un oxígeno)
• oxazol o isoxazol (un nitrógeno y un oxígeno)
• tiazol o isotiazol (un nitrógeno y un azufre)
• dioxol (dos oxígenos)
Usos y aplicaciones
La mayor parte de los azoles se emplean como antifungicos, ya que pueden inhibir la
producción de ergosterol (un componente importante de la membrana plasmática
fúngica), también se emplean como antiartrítico, colorante, antiinflamatorio,
antibacteriano, para tratar ulcera péptica y enfermedades auto inmunes

Protonación: el hidrogeno (electrofilo) ataca el nitrógeno de la posición 2 gracias a que
este presenta una carga parcial negativa, dejando positivo al mismo. Se presenta el
fenómeno de tautomeria con el movimiento de los dos dobles enlaces gracias al electrón
que “sobra” despues de la adicion del hidrogeno, el cual al migrar obliga el movimiento
de las insaturaciones.
Alquilación: adición electrofilica sobre el nitrógeno en la posición 2. la parte electorfila

del ioduro de metilo (IMe) se adiciona gracias a la carga parcial negativa del nitrógeno.
la simetría en las dos formas de resonancia le da un carácter poco básico a la molécula.

Se forma un intermediario de reacción gracias a la adicción del grupo nitronío al
nitrógeno en posición 2, dando lugar también al tautomero correspondiente, que se
encuentra en resonancia después de perder el protón del nitrógeno, que es expulsado
para poder formar una molécula neutra, después al ácido protona esa misma posición
obligando al desplazamiento de los dobles enlaces posicionando la carga parcial sobre el
nitrógeno de la posición 2, formando un intermediario de reacción donde se libera el Ion
nitronio, atacando la posición 4. dicha posición se encuentra desactivada por el
nitrógeno adyacente (similar a una posición B en piridina), por lo que el efecto
inductivo de un grupo activarte en la posición 3 favorece la reacción.

Halogenacion: La base abstrae el hidrogeno que se encuentra en el nitrógeno, dejándolo
con un exceso de electrones, posicionandose primero el halogeno en la posicion 4,
desplazando un proton con el subsecunte traslado de los dobles enlaces, dejando un
exceso de electrones en el mismo nitrogeno, asi llegando hasta la polihalogenacion. La
monohalogenacion se puede conseguir en condiciones controladas.
Acilación: el nitrogeno debe estar susituido para poder llevar a cavo la reacción.
Adición electrofilica en la posicion 4 faborecida por el efecto inductor de los
sustituyentes en los carbonos. El carbono carbonilico se encuentra parcialmente positivo
gracias al efecto electroatractor del oxigeno, lo que facilita el enlace entre este carbon y
el del anillo.
Formilación: similar a la formilación de viels-mayer

La posición 5 en esta molécula es similar a una posición alfa en un pirrol. Se forma un
intermediario de reacción que facilita el ataque del carboxilo en la posición 5, ya que el
litio es un buen grupo saliente. En el segundo ejemplo el carbono 5 con exceso de
electrones ataca el carbono carbonilito que esta deficiente en electrones debido al efecto
electroatractor del oxigeno, después el par electrónico se coloca sobre el oxigeno,
dejándolo con un exceso electrónico, para compensarlo es atacado por un protón,
formando una molécula neutra y por ende mas estable. En el tercer ejemplo el oxigeno
que tiene un exceso de electrones despues de haber perdido el potasio abstrae el proton
mas ácido (N=H) desplazando el par electrónico asía el nitrogeno, asi mismo el oxigeno
jala un par electrónico, desapareciendo asi el doble enlace entre oxigeno y nitrógeno,
pero formando uno nuevo entre C N. el oxigeno quedando con carga negativa ataca el
azufre desplazando al cloro como grupo saliente.
SINTESIS
Se hacen un par de desconexiones entre el nitrógeno-carbono y x-carbono, para
compensar las cargas positivas se pueden usar grupos funcionales como carboxilos y
para la negativa se emplean protones. El nitrogeno ataca el carbono carboxílico que se
encuentra cargado positivamente, desplazando la carga negativa (el par electrónico del
doble enlace) hacia el oxigeno, por lo que debe abstraer un proton para compensar la
carga, por ultimo se eliminan las moléculas de agua para formar los dobles enlaces.

Ocurre una desconexión entre el carbono 3 y el 4 y entre el carbono y el heteroatomo de
la molécula, formando asi un dipolo (estructura que presenta dos cargas distintas) y un
dipolarófilo (estructura capas de aceptar ambas cargas). La parte negativa ataca un
extremo del triple enlace y la positiva es capas de aceptar la carga del mismo,
desapareciendo asi el triple enlace para formar un nuevo doble enlace, a esta reacción se
le conoce como ciclo adición 1,3 dipolar

Síntesis de isotizol a partir de un isoxazol, el níquel Raney hidrógeno el nitrogeno,
rompiendo asi el ciclo y formándose un doble enlace entre oxigeno y carbon, con el
reactivo de Lowsson (P2S5) el azufre ataca el carbono carbonilico, desplasando asi al
atomo de oxigeno. El iodo puede atacar el azufre, desplasando el dobleenlace hacia el
anillo, lo que obliga aviajar la carga negativa acia el nitrogeno quien tiene que expulsar
el proton. Haora el nitrogeno puede atacar el azure cerrando asi el anillo y expulsando al
iodo como grupo saliente. El segundo ,ecanismo ocurre de igual manera.
1,3 AZOLES

La nomenclatura de 4(5)metilmidazol se debe a que los tautomeros son inseparables, es
decir no puede existir una forma aislada del tautomero.
El oxigeno electronegativo abstrae al hidrogeno más ácido que es el que se encuentra

directamente enlazado al nitrógeno, desplazando la carga electrónica hacia el nitrogeno
y de ahí pasando al hidrogeno y al oxigeno, el cual reacciona con el carbono carbonilico

obligando a la carga a residir sobre el oxigeno. Durante este proceso se rompe el enlace
entre O-H
Adición electrofilica en el nitrógeno: la parte positiva del ioduro de metilo es atacada

por el nitrógeno con el movimiento de los dobles enlaces propicia la pérdida del protón
por parte del nitrógeno, dejando así al mismo nitrógeno listo para sufrir la misma
reacción.
Acilación: el nitrogeno al ser electronegativo ataca al carbono carboxílico (deficiente en

electrones debido al efecto electroatractor del oxigeno), dando como resultado una
mezcla de tautomeros.
el oxigeno ataca al carbono carboxílico, obligando así a que el par electrónico se

desplaza hacia el anillo y después hacia el nitrógeno expulsando el protón. En
condiciones ácidas el azol se restablece y se obtiene un ester como producto final.

La adición electrofilia se lleva a cabo preferentemente en el C5 debido a que es el que
se encuentra menos desactivado.
Se genera un intermediario de reacción en el cual el nitrógeno ataca al carbono

carboxílico expulsando al cloro como grupo saliente, se forma el Ion imino en los
nitrógenos, al tratarse con ET2N se forma el Ion iluro permitiendo la entrada del COR
en la posición 2; al tratarse con agua se expulsa el COR de la posición 4.
Reacción con nucleofilos y bases: la base abstrae el protón mas ácido, que es el que se
encuentra directamente unido al nitrógeno, formando un intermediario de reacción
donde el nitrógeno presenta un exceso de electrones, facilitando asi el ataque por parte
del metilo.

la presencia del cloro (buen grupo saliente) en la posición 2 favorece a que el azufre
pueda entrar desplazando al cloro. El ejemplo del oxazol sigue el mismo mecanismo.
SINTESIS DE 1,3 AZOLES

Se rompen los enlaces formados entre N-C4 y C5-N, las partes positivas de la molécula
se compensan con un carbonilo y un halógeno, las negativas con un protón. El nitrógeno
ataca al halógeno del α halocarbonilo expulsándolo, y moviendo el doble enlace al
segundo nitrógeno, el cual ataca al carbono carboxílico, desplazando la carga
electrónica al oxigeno, el cual se protona para estabilizar dicha carga y finalmente es
expulsado como agua para formar un doble enlace.
Los otros ejemplos siguen un mecanismo similar.

Se rompe el enlace entre el carbono y el oxigeno, compensando la carga positiva con un
carbonilo, el oxigeno reacciona con el carbono carbonilico, desplazando la carga
electrónica hacia el oxigeno, el cual es protonado por el ácido, siendo expulsado como
agua y formando un doble enlace.
En el segundo ejemplo el nitrógeno ataca al carbono carbonilico expulsando el cloro, la

base abstrae el protón con lo cual se desplaza la carga electrónica hacia el oxigeno, el
cual ataca el triple enlace cerrando el anillo y formando un oxazol.
Unidad 6
Sistemas de anillos fusionados que incluyen a los
anillos de pirrol, furano y tiofenos.
INDOL.

NOMBRE (IUPAC) SISTEMATICO.
2,3-Benzopirrol, cetol,
1-benzazol
El Indol es un compuesto orgánico heterocíclico, con estructura bicíclica que consiste
en un anillo de seis miembros (benceno) unido a otro de cinco miembros (pirrol).
Estos compuestos tienen un anillo π excedente y consecuentemente sufren reacciones
de sustitucion electrofilica, principalement en la posicion 3.
El indol es un compuesto de reactividad muy parecida a la del pirrol , pero la diferencia
con este es que , frente a reactivos electrofilicos, el indol reaccciona en el carbono 3 ,
mientras que el pirrol lo hace en el carbono 2.
El indol es:
 Debilmente acido.
 Debilmente basico.
 Atacable por eletrofilos.
 Resistente a nucleofilos.
REACCIONES DEL INDOL.

 PROTONACION.
En este tipo de reaccion lo que se lleva a cabo es una sustitucion eletrofilica (H+),como
primer punto debemos de checar antes que nada la reactividad de los heteroatomos
que tenemos como parte de nuestra reaccion.
El indol esta formado por un benceno y un pirrol, donde sabemos que el pirrol es mas
reactivo frente al benceno , siendo un anillo π excedente (cargas negativas
deslocalizadas), por lo tanto la reaccion se llevara a cabo en el pirrol de este
compuesto,para saber en que carbono del pirrol se llevara a cabo la reaccion sabemos
que al deslocalizar las cargas en el pirrol estas seran negativas (-), mas sin embargo en

el heteroatomo de este compuesto la carga presente sera positiva (+), por lo tanto la
reaccion ocurrira en los carbonos del pirrol , en el carbono 2 y 3, prefentemente en el
carbono 3 por su estabilidad eletronica, ya que en el heteroatomo al tener misma carga
que el (H+) como parte de la reaccion estas se repelen.
Si nosotros tenemos como molecula principal el indol, partiendo de la reaccion de

protonacion sabemos que el ataque electrofilico se llevara a cabo en el carbono 3 del
pirrol por ser este mas reactivo frente al benceno, pero en el compuesto intermedio (
Cation 3H-indolio), lo que sucede es que al ocurrir el ataque electrofilico el par de
electrones se transfiere al carbono vecino, generando la carga positiva en el hidrogeno,
compartiendola a la vez con el nitrogeno, en la cual si lo que hacemos es permitir que
este doble enlace pase al hidrogeno para formar el heteroatomo que inicialmente
teniamos ,el carbono quedara con carga positiva (+) permitiendo la adicion de otro
compuesto en este carbono para formar el dimero , asi sucesivamente adicionandose
varias moleculas con el mismo mecanismo de reaccion hasta formar lo que seria el
polimero.
 NITRACION.
En este tipo de reaccion del indol se lleva cabo una sustitucion electrofilica.
En la nitracion el reactivo utilizado HNO3, no puede utilizarse solo , sino que se
necesita activar por medio del acido sulfurico mas fuerte que el.
La sustitución electrófila comienza cuando el Acido sulfurico, por ser un reactivo muy
fuerte, protona al acido nítrico dando H2NO3+ que puede perder agua para formar
NO2+ ( ion nitronio). El acido sulfurico capturando el agua formada. Entonces se lleva
a cabo el ataque electrofilico sobre el ion nitronio (NO2+).
En esta reaccion tenemos como reactivos dos bencenos y un pirrol ( indol) , por lo tanto
tomamos como base los puntos clave de la reaccion de protonacion, donde el pirrol
siendo un anillo π excedente con cargas negativas deslocalizadas en sus carbonos la
reaccion se llevara a cabo de manera mas rapida frente al benceno, el cual al ponerse en
contacto con el reactivo HNO3 /Ac2O( acido nitrico/anihidrido acetico) a -70° C,se
lleva a cabo el ataque electrofilico sobre el ion nitronio formado, teniendo como
producto final una nitracion en el carbono 3 del pirrol en un porcentaje del 50%.

 SULFONACION.
El mecanismo de la reacción implica la formación del trióxido de azufre (SO3) a partir

del ácido sulfúrico. El trióxido de azufre es un electrófilo fuerte porque el átomo de
azufre necesita más electrones y por lo tanto ataca al anillo del pirrol .
El pirrol que forma parte del indol por ser mas reactivo es en este anillo en donde ocurre
la reaccion de sulfonacion ( sustitucion electrofilica), el cual al ponerse en contacto con
el trioxido de azufre en presencia de piridina la cual contribuye a que la reaccion sea
menos agresiva, ataca la posicion 3 en forma de SO3, ya que por tener el carbono del
pirrol carga negativa atrae el SO3, llevandose a cabo la reaccion en si.
 HALOGENACION.
La molecula de Br2 es debilmente electrofila , sin embargo los halogenos pueden

activarse mediante acidos de Lewis , para dar haluros mas potentes.
Lo que ocurre no es la adicion de dos atomos de bromo al carbono 3 del pirrol, sino la
sustitucion de un hidrogeno por un bromo.
Sabiendo que el pirrol que forma parte de la molecula del indol es mas reactivo que el
benceno, decimo entonces que en este anillo en donde ocurirra la reaccion de
sustitucion electrofilica (carbono 3), llevandose a cabo como primer paso la activacion
del bromo por la piridina para que la reaccion pirrol-bromo transcurra rapidamente, y
como paso final el ataque electrofilo sobre el pirrol por el bromo activado en una
proporcion de 64%.
ACILACION.

La reaccion consiste en la introduccion del grupo acilo –COR , al anillo aromatico. El
electrofilo reactivo es un cation de acilo estabilizado por resonancia, el cual se genera
por reaccion entre haluros de acido o haluros de alcanoilo, en presencia de acido de
Lewis.
Que al ponerse en contanco con el indol en presencia de una base, la reaccion se lleva a
cabo en el pirrol presente en esta molecula , de manera mayoritaria en el carbono 3 a
este, dandonos nuestro producto en proporcion de un 60%.
FORMILACION DE VILSMEIER.
La reacción con formamidas sustituidas y oxicloruro de fósforo, llamada reacción de

Vilsmeier o Vilsmeier-Haack, es el método más común para formilar anillos
aromáticos; se aplica a compuestos más activados que el benceno.
El pirrol por ser un compuesto mas activado que el benceno es aqui en donde se lleva a
cabo este tipo de reacciones.
Como primer paso la especie reactiva lleva a cabo una reaccion de sustitucion
electrofilica en el carbono 3 del pirrol, ya que este anillo por tener cargas negativas
deslocalizadas en sus atomo, reacciona con el tricloruro de fosforilo en presencia de 2,5-
Dimetilfurano a temperatura de 5° C, despues ocurre una deshidratacion con el
hidrogeno unido al carbono 3 del pirrol, formandose un doble enlace, siguiente a esto
en presencia de una base, se lleva a cabo una transposicion sigmatropica (2,4)y por
ultimo eliminacion del nucleofilo, para obtener nuestro producto final en un 97%, con
un acido carboxilico como sustituyente.
REACCION CON ENONAS.

En general, una enona es cualquier compuesto orgánico que presente en su estructura
molecular el grupo funcional cetona y el doble enlace C=C.
Aunque habitualmente suele usarse el término enona para referirse a compuestos donde
aparece el sistema conjugado de un alquenilo y una cetona, (una cetona α,β-insaturada).
La enona más simple es la metil vinil cetona.
Teniendo nosotros una enona y deslocalizamos los dobles enlaces, tendremos en

resonancia un cation en el carbono beta a la enona y una carga negativa en el oxigeno
del carbonilo, sabiendo que el pirrol del indol es un anillo π excedente tiene cargas
negativas deslocalizadas, es aqui en donde se llevara a cabo la reaccion en el carbono 3 ,
despues protonamos el oxigeno para formar un alcohol, el cual en presencia de una base
en este caso AcOH/reflujo y en resonancia, podremos obtener nuestro producto final en
un 70%.
REACCION DE MANNICH.
Para que se lleve a cabo la formacion del ion iminio, se hace reaccionar un
formaldehido con un ion hidronio, dandonos como producto un alcohol primario, el cual
este a su vez haciendolo reaccionar con trimetilamina,se formara un cation, al cual
despues de una deshidratacion, tendremos como producto final el ion iminio que
necesitamos para la reaccion de Mannich.
Sabiendo nosotros que las cargas deslocalizadas del pirrol( mas reactivo que el benceno)
son negativas, es aqui en este anillo en donde se llevara a cabo el ataque por parte del
ion iminio formado, ya que este compuesto se comporta como electrofilo por el cation
formado durante su formacion, llevandose de esta manera la reaccion en si en el
carbono 3 del pirrol , quedandonos el hidrogeno del heteroatomo con carga positiva el
cual al convertir el hidrogeno presente el carbono 3 en agua podremos deshidratar para
hacer el intercambio del doble enlace y obtener asi el heteroatomo con sus cargas
correspondientes , obteniendo nuestro producto en un proporcion del 95%.
 OXIDACION.

Como primer paso se lleva a cabo una desconeccion (3,4) en el anillo del pirrol,
teniendo como equivalentes sinteticos un carbonilo (doble enlace), donde se genero la
carga (+) y un hidrogeno en la carga (-) ,que al hacerlo reaccionar con el aldehido este
entrara en contacto con el nitrogeno del pirrol ya que este por tener carga negativo,
reacciona mas facilmente con el carbonilo de este compuesto comportandose como un
eletrofilo (E+) por tener este carga positiva, llevando a cabo la reaccion, atrayendose en
si los atomos por las cargas opuestas que tienen.
REACCIONES CON BASES.
DESPROTONACION.
La desprotonacion del indol se lleva a cabo en el nitrogeno que forma parte del anillo
del pirrol.
Al entrar en contacto una base en este caso NaOH en presencia de 2,5 Dimetilfurano
(DMF), con el nitrogeno del pirrol (por se este anillo el mas reactivo), que conforma en
si el indol, esta desprotona el anillo, abstrayendo un ion hidrogeno para formar agua,
llevandose a cabo despues una deshidratacion, dejando al nitrogeno deficiente de
eletrones con carga negativa (-) y al sodio de la base en forma de ion , con carga
positiva (+).
Lo mismo sucede si hacemos reaccionar el pirrol del indol con MeMgI, el nitrogeno del
pirrol quedara defiente de eletrones con carga negativa para formarse de esta manera el
MeH y el ioduro de magnesio quedara simplemente como ioduro de magnesio por la
desprotonacion.

REACCION DE INDOLES METALADOS.
En este tipo de reaccion al ser el pirrol mas reactivo que el benceno, es aqui en este
anillo teniendo como sustituyente un metil es en donde se lleva a cabo la reaccion,
primeramente con la base (KOH), pero en esta reaccion ocurrira en el hidrogeno mas
acido perteneciente al (NH), el cual al iniciarse la reaccionar con esta base, esta abstrae
el hidrogeno para posteriormente formar agua, quedando el nitrogeno deficiente de
electrones con carga negativa (N-), que se comportara como un nucleofilo, y el K de la
base nos queda como un ion, para posteriormente ocurrir una deshidratacion.
Como paso siguiente a esta reaccion, llevamos a cabo una reaccion de sustitucion
nucleofilica frente el nitrogeno deficiente de electrones, el cual al hacerlo reaccionar
ahora con el segundo reactivo (EtI), recuperara sus eletrones ya que se unira a el etil de
este reactivo, para posteriormente unirse el potasio que teniamos como ion al iodo
para formar el ioduro de potasio, tomando en cuenta que la reaccion la llevamos a cabo
en presencia de 18 –corona -6, benceno, t.a., dandonos como producto final en una
proporcion de 82%.
Lo mismo sucede si tenemos dos sustituyentes metiles en los carbonos 2 y 3 en el pirrol

haciendo reaccionar primeramente con una base en este caso (LiOH), para el hidroxilo
de esta base formar agua con el hidrogeno mas acido del anillo y dejar al nitrogeno
deficiente de electrones( con carga negativa) , quedando el litio como ion y una vez
formada del agua llevarse a cabo la deshidratacion.
Una vez teniendo este compuesto, procedemos hacerlo reaccionar con un ester en
presencia de THF, para unirse el carbonilo de este compuesto por tener carga
parcialmente positiva al nitrogeno deficiente de electrones con carga negativa y el cloro
de este reactivo formar cloruro de litio, llevandose a cabo la reaccion en una proporcion
del 98%.
Si tenemos como catalizador (CH3CH2I)en presencia de THF a una temperatura de

-78° C,sabemos que el Iodo siendo un buen grupo saliente por tener basicidad
moderada , este se unira al litio presente en la molecula, saliendo en forma de Ioduro de
litio, deslocalizandose el doble enlace que tenia antes el anillo,para que de esta manera
el etil entre en el carbono 3 al pirrol y formar el enlace, llevandose a cabo una lo que
conocemos como reaccion de sustitucion eletrofilica.
SINTESIS DE FISCHER.
Teniendo el indol como reactivo, como primero paso llevamos a cabo dos
desconecciones (1,2 y 3,4) en el pirrol de este compuesto, haciendolo reaccionar con
una amina primaria formaremos en si la fenilhidracina, una vez teniendo este compuesto
lo hacemos reaccionar con una acetona, en donde el grupo carbonilo (carga
parcialmente positiva) de esta se unira a la amina sustituyente del compuesto ( carga
parcialmente negativa), formando un doble enlace y agua , para despues deshidratar,
llevandose a cabo algo parecido a lo que conocemos como CONDENSACION
ALDOLICA, teniendo ahora la fenilhidrazona.
Una vez formada la fenilhidrazona, la hacemos reaccionar con cloruro de zinc, para
llevarse a cabo al mismo tiempo una transposicion sigmatropica y formar una amina
mas estable, seguimos la reaccion haciendo un proceso electronico, en donde se llevara
a cabo una deslocalizacion de los electrones que forman el anillo, para darnos dos
aminas sedundarias con dobles enlaces, para despues deslocalizar los electrones para
cerrar el ciclo, formando una amina primaria, hacemos una protonacion (H+), para
formar (NH3) ,y de esta manera pueda salir, obteniendo nuestro producto final ( indol
con dos metiles como sustituyentes) en una proporcion de un 75%.

SINTESIS DE BISCHLER.
Como primer paso llevamos a cabo dos desconecciones en el anillo del pirrol (1,2 y
3,4), para obtener como equivalentes sinteticos una fenilamina y una cetona.
Si hacemos reaccionar el fenilamina con la acetona, formaremos una amina
terciaria,teniendo esta amina terciaria la hacemos reaccionar con una base, para que esta
abstraiga un proton de hidrogeno de esta amina y formar agua, la cual posteriormente
de deshidratara, dejando al nitrogeno deficente de electrones, el cual al entrar en
contacto con una acetona teniendo como radical el Bromo,al salir este ya que es en buen
grupo saliente el nitrogeno recupera sus electrones.
Como paso siguiente a esta reaccion el carbonilo reacciona con con el benceno, dejando
al oxigeno del carbonil con un par de electrones de mas como (o-), para posteriormente
formar agua y asi cerrar el ciclo, al oxigeno con carga negativa del carbonilo lo
podemos poner en contacto con agua para formar un alcochol,nuevamente se protona
para formar agua y poder deshidratar y formar un doble enlace en el anillo del pirrol con
los electrones excedentes al llevarse a cabo la deshidratacion. Tratando este compuesto
finalmente con una base para abstraer el sistituyente del nitrogeno presente en el anillo
del pirrol en un 64%, terminado asi esta reaccion.
SINTESIS DE REISSERT.

Tenemos el indol, en donde lo primero que se hace son dos desconecciones en el
carbono 2 y carbono 3 en el pirrol, que forma parte del indol, teniedo como producto el
nitro tolueno (con los equivalentes sinteticos).
Ya teniendo el nitrotolueno como parte de la sintesis de Reissert al hacerlo reaccionar
con una base fuerte para extraer un proton de hidrogeno del metil este queda con carga
negativa llamado en si carbanion, actuando como un nucleofilo, este compuesto a si vez
al hacerlo reaccionar con (OEtCOCOOEt) , el cual al tener dos carbonilos con carga
positiva en el carbono reacciona con el carbanion formado con la base fuerte (EtOH),
formando el compuesto en un 76%.
Despues llevamos a cabo una protonacion en presencia de acido acetico con hidrogeno
y platino la cual ocurre en el nitro de nuestro anillo , para formar una amina, como paso
siguiente a eso se lleva a cabo una deshidratacion para que se forme lo que es el pirrol, y
como paso final una descarboxilacion para extraer el sustituyente del pirrol y obtener
como producto final el indol.

SINTESIS DE LEIMGRUBER-BATCHO.
Antes que nada hacemos dos desconecciones (1,2 y 2,4).

Al tener nuestro producto inicial de reaccion si lo hacemos reaccionar con la piperacina,
esta va abstraer un ion hidrogeno del metil sustituyente a este compuesto, formando un
carbanion (carga negativa), el cual teniendo una vez asi nuestro producto, si lo ponemos
en contacto con una amina terciaria en presencia de DMF-DEA, esta se unira al
carbanion formado anteriormente, para posteriormente ponerlo en contacto con acido
acetico en presencia de zinc podremos obtener una amina primaria, estando en resonacia
cuando perdemos (OEt), formando un doble enlace con el nitrogeno con los electrones
presentes por su salida, deslocalizandose este doble enlace, para formar un enlace entre
la amina y el nitrogeno y de esta manera cerrar el anillo, eliminado el nucleofilo como
parte final y de esta manera terminar la reaccion en si , obteniendose nuestro producto
en un 50-70%.
Unidad 7
Sistemas heterocíclicos π-deficientes. I
SUSTITUCIÓN ELECTROFÍLICA AROMÁTICA EN LA PIRIDINA:
La piridina experimenta la sustitución electrófilica muy lentamente. Reacciona

forma muy similar a un anillo bencénico desactivado. Además, la sustitución esperada
para la sustitución electrófila sobre el anillo de la piridina. La halogenación y la
sulfonación pueden efectuarse en condiciones drásticas, pero la nitración tiene muy bajo
rendimiento, y las reacciones de Friedel-Crafts son fallidas; por lo que regular se forma
el producto en la posición 3.

La baja reactividad de la piridina hacia las sustituciones electrofílicas
aromáticas se debe a una combinación de factores. El más importante es el hecho de que
la densidad electrónica del anillo se encuentra disminuida, por el efecto inductivo
atrayente de electrones del átomo de nitrógeno, electronegativo. Un segundo factor que

reduce la reactividad del anillo de piridina hacia el ataque electrofílico es el hecho de
que la formación de complejos ácido-base entre el átomo de nitrógeno del anillo
(básico) y el electófilo atacante coloca una carga positiva en el anillo y por tanto lo
desactiva aún más.
Sustitución electrofílica en posición-2

(La tercera estructura es muy inestable,
contribuye poco a la estabilidad)

(La segunda estructura es muy inestable,
idems a la posición 2)
La desactivación con respecto al benceno puede atribuirse parcialmente al efecto

inductivo atrayente de electrones del átomo de nitrógeno que desestabiliza el catión
intermedio. De las tres estructuras resonantes que pueden dibujarse para cada posición
del ataque electrófilo, tanto la sustitución en la posición 2 como en la posición 4
implican una forma con contribución muy escasa. (las cuales en donde la carga positiva
se encuentra sobre el átomo de nitrógeno, sin que éste tenga su octeto electrónico
completo). La posición 3, aunque desactivada, es por consiguiente más reactiva frente a
la sustitución electrófila que las posiciones 2 y 4.
Ejemplos:
3-Nitropiridina (22%) Acido-3-piridinasulfónico (71%)
SUSTITUCIÓN NUCLEOFÍLICA SOBRE LA PIRIDINA:

Sustitución nucleofílica en
posición 2
(La tercera estructura es muy
estable, construye bastante a la
estabilidad del híbrido de
resonancia).
posición 3
posición 4
(La segunda estructura es muy
estable, idems a la posición 2).
La sustitución nucleofílica sobre el anillo de piridina procede con mayor

facilidad, que la sustitución electrofílica, en particular en las posiciones 2 y 4.
El ataque nucleofílico en la posición 2 y 4 genera un carbanión sumamente

estable, dado que la carga negativa puede llegar al átomo de nitrógeno, lo cual es
especialmente estable. El ataque en la posición 3 da una carbanión menos estable que
los anteriores.
Un ejemplo ilustrativo de este hecho el la reacción de Chichibabin[7], la cual

consiste en la sustitución de un hidruro por el anión amiduro. Transformaciones
relacionadas con la reacción de Chichibabin tienen lugar cuando se tratan piridinas con
reactivos de Grignard u organolíticos.
Ejemplo:
Los átomos de hidrógenos en  de una cadena lateral alquílica en las posiciones

2 o 4 de la piridina tienen una acidez similar a los de una cetona. La reacción de un
grupo carbonilo con el anión alquilo formado mediante una base constituye un método
para la extensión de la cadena lateral de la piridina.
Ejemplo:
Como otras aminas, también la piridina tiene propiedades nucleófilas: reacciona

con halogenuros de alquilo, formando sales de amonio cuaternarias:

Ejemplo:
Como cualquiera otra amina terciaria, puede convertirse a la piridina en su N-

óxido, mediante ácido peroxibenzoico o peróxido de hidrógeno. En contraposición a la
piridina misma, su óxido sufre la nitración principalmente en la posición 4. Lo cuál se
puede explicar por las estructuras resonantes del N-óxido.
Ejemplos:
El N-óxido puede utilizarse a menudo como una forma “activada” de la piridina.

Por tratamiento del N-óxido sustituido con PCl3 se elimina el oxígeno.
Ejemplos:
(90%)
SÍNTESIS DE HANTZSCH DE PIRIDINAS:
Las piridinas pueden obtenerse por condensación de productos de partida

acíclicos tales como compuestos carbonílicos con amoniaco. El método más general es
la síntesis de piridinas de Hantzsch. En esta reacción se combinan en varias etapas dos
moléculas de un compuesto -dicarbonílico, un aldehído y amoniaco para dar una
dihidropiridina sustituida, que se oxida fácilmente con ácido nítrico para dar el sistema
aromático.
Mecanismo de la síntesis de Hantzsch de piridinas:
(1) Condensación de Knoevenagel del aldehído con el 3-cetoéster

Enolización del carbono , del
acetoacetato de etilo (abstracción
de H), y condensación con el
aldehído, con posterior
deshidratación para la formación
del sistema -
insaturado.
(2) Formación de la enamina del 3-cetoéster con amoniaco
Ataque nucleofílico del amoniaco, al

carbonilo del grupo ceto, con
formación de un -hidroxi-éster,
quien se deshidrata para dar la
formación del sistema -
insaturado.
(3) Adición de Michael.
Consiste en una adición de
Michael vía enamina, para dar
el producto de adición 1,4
sobre el producto de
condensación de Knoevenagel,
con posterior desplazamiento
de un protón para dar como
producto final una
cetoenamina.
(4) Condensación intramolecular de la cetoenamina y tautomerización.

Es una ciclación
intramolecular inducida
por el par de electrones de
la enamina, con posterior
tautomerización hacia el
sistema 1.4-dihidro que es
mucho más estable.
(5) Oxidación y descarboxilación
El compuesto obtenido en la
etapa anterior se oxida
fácilmente con ácido nítrico para
dar el sistema aromático. El
sistema resultante es un éster
3,5-piridindicarboxílico. La
hidrólisis seguida de pirólisis de
la sal de calcio del ácido provoca
la descarboxilación.

Unidad 8
Sistemas heterocíclicos π-deficientes. II

Unidad 9
Heterocíclicos π-deficientes. III
QUINOLINAS E ISOQUINOLINAS.
Muchas de las reaccciones son analogas a las de las piridinas, sin embargo la
sustituicion electrofilica es mucho mas facil, ocurriendo ,principalemente en los
carbonos 5 y 8,las posiciones activadas para el ataque nucleofilico son la 4 y 2 en la
quinoleina y la 1 en la isoquinoleina.
 Son más reactivas que la Py en la SEAr.

 Si las reacciones se dan en soluciones fuertemente ácidas, la sustitución tiene
lugar en las posiciones 5 y 8 del anillo bencénico.

REACCIONES DE LAS QUINOLINAS E ISOQUINOLINAS.
NITRACION.
En este tipo de reaccion llevamos cabo una reaccion de sustitucion electrofilica.
En la nitracion el reactivo utilizado HNO3,no puede utilizarse solo , sino que se necesita
activar por medio del acido sulfurico mas fuerte que el.
La sustitución electrófila comienza cuando el Acido sulfurico, por ser
extraordinariamente fuerte, protona al acido nítrico dando H2NO3+ que puede perder
agua para formar NO2+ ( ion nitronio). El acido sulfurico capturando el agua formada.
Entonces se lleva a cabo el ataque electrofilico sobre el ion nitronio (NO2+).
Una vez teniendo nuestro electrofilo como ion nitronio (NO2) a una temperatura de o°
C, sabiendo que este tipo de compuestos son anillos π excedentes, el ataque electrofilico
se lleva a cabo ya sea en el carbono 5 o en el carbono 8 de nuestra isoquinolina,
entrando en forma de ion nitronio en uno de estos carbonos llevandose a cabo
mayoritariamente en el carbono 8 de nuestro compuesto.
En nuestra segunda reaccion la nitracion se lleva a cabo de las misma forma que en la
reaccion anterior, lo unico que difiere es que en este tipo de reccion se esta llevando a
cabo una reaccion de sustitucion nucleofilica sobre el carbono 1 de la isoquinolina que
tenemos como compuesto inicial, entrando en forma de ion nitronio.
SULFONACION.

Si tenemos como compuesto inicial la quinolina (anillo π excedente, con reacciones
electrofilicas y nucleofilas) y la hacemos reaccionar con 30% de oleum ( varias
composiciones de trioxido de azufre en H2SO4) a una temperatura de 90° C, este por ser
un eletrofilo, actuara en el carbono 5 u 8 de la quinolina entrando como (SO3H), el cual
si exponemos este compuesto a una temperatura mayor de 90°C pero menor de 250° C
la reaccion predomina en el carbono 6 de este compuesto, siendo tambien una reaccion
de sustitucion electrofilica.
Lo mismo sucede si tenemos como reactivo la isoquinolina, en presencia de 30% de
oleum a 90°C.
HALOGENACION.
Si sabemos nosotros que la quinolina es un anillo π excedente pudiendo llevar a cabo

reacciones electrofilas en el carbono 5 y 8 y reacciones nucleofilas en el carbono 4 y 2,
al hacerla reaccionar con la molecula de Br2, sabemos que este por ser debil frente a una
reaccion electrofila como en este caso, necesita de un acido para activarse y llevarse a
cabo la reaccion de maneras mas rapida. Una vez teniendo este bromo activado la
reaccion de sustitucion electrofila se llevara a cabo ya sea en el carbono 5 o en el
carbono 8 de este compuesto.
Lo mismo sucede si hacemos este tipo de reaccion pero con una isoquinolina con este
mismo reactivo, pero activandose con un acido de Lewis para llevar a cabo la reaccion

de sustitucion electrofilica en el carbono 5 como en este caso o tambien en el carbono 8,
ocurriendo lo que seria el ataque del bromo a la sal de azinio.
HALOGENACION EN EL ANILLO NITROGENADO.
Al tener la isoquinolina , lo primero que debemos de hacer es bloquear al ion nitrogeno

con acido clorhidrico (HCl), para que la reaccion se lleve a cabo en los otros carbonos
que forman parte de este anillo π deficiente, una vez hecho esto llevamos a cabo la
halogenacion con Br2 en presencia de PhNO2, para al llevar a cabo la deslocalizacion del
doble enlace se genere una carga positiva y de esta manera reaccione con el bromo con
carga negativa, llevandose a cabo una reaccion de sustitucion electrofilica quedando el
nitrogeno con carga positiva por el par de electrones que tiene de mas.
Al hacer reaccionar este mismo compuesto con otra molecula de bromo y al mismo
tiempo deslocalizarse el par de electrones que tienes de mas el nitrogeno, para formar
un doble enlace con el carbono 3 a el , hasta formar la carga parcialmente positiva en el
carbono 4 y poder asi reaccionar con la nueva molecula de bromo, estableciendose el
enlace en si. Una vez mas se hace la deslocaliacion de los electrones hasta poder
desplazar el primero bromo que reacciono con la molecula, dandonos como producto
final nuestra isoquinoleina con un bromo en posicion 4 como sustituyente en un 40%.
De esta misma manera se lleva a cabo con la quinoleina, en la cual primero se hace el
bloqueo con acido clorhidrico (HCl), para posteriormente hacerla reaccionar con la
molecula de bromo activada, pero en este caso predominando la reaccion en el carbono
3 de la molecula en un 45%.
REACCIONES CON OXIDANTES.

EN EL ANILLO.
Si tenemos la quinolina como molecula principal, lo primero que ocurre es una

oxidacion en el anillo del benceno, para de esta manera formar dos acidos carboxilicos
en el 5 y 6 de anillo que contiene el nitrogeno, donde posteriormente a esto se lleva a
cabo una hidrolisis para generar un OH y finalmente una descarboxilacion para obtener
en el producto final un solo acido carboxilico en el carbono 5 al anillo.
Lo mismo sucede si lo hacemos con isoquinolina en la cual de las misma manera

tendremos como producto el anillo con dos acidos carboxilicos.
EN EL N: FORMACION DE N-OXIDOS.
En este caso si tenemos la molecula de quinolina y llevamos a cabo una reaccionde

oxidacion en presencia de agua oxigenada con un acido, aqui se llevara a cabo en el
nitrogeno del anillo, aumentando asi su estado de oxidacion.
REACCIONES DE SUSTITUCION NUCLEOFILICA.
CON DESPLAZAMIENTO DE HIDRURO.

Si tenemos nosotros la quinolina y la hacemos reaccionar con PhLi este actuara
como un nucleofilo frente a la molecula, la cual al deslocalizar uno de los electrones
nos dara una carga positiva en el carbono 2, sabiendo que es este uno de los
carbonos en donde ocurre el ataque nucleofilico,y el litio formando un enlace con el
nitrogeno ,llevandose a cabo asi la reaccion, para despues hacer una hidrolisis y
salga el litio como hidroxido de litio llevandose a cabo el desplazamiento del ion H,
para a la hora de deslocalizar nuevamente los electrones podamos formar el doble
enlace de la molecula que finalmente tratandola con PhNO2 /200° C,lo que hace es
salir NO3, para darnos 2 posibles productos de reaccion en proporciones diferentes.
De la misma forma se lleva a cabo con una isoquinolina, obteniendo como producto
final un etil como sustituyente en el carbono 1 a esta molecula.
AMINACION.
Si nosotros tenemos la quinolina y hacemos la deslocalizacion de los electrones ,

podemos llevar a cabo reacciones de sustitucion nucleofilica en el carbono 2 y 4 de
esta molecula por formar cargas parcialmente positivas, el cual sabiendo que la
amina primaria que tenemos como reactivo en este tipo de reaccion, cuenta con
carga parcialemente negativas, se puede dar asi las dos reacciones , ya sea en el
carbono 2 o en el carbono 4.
Si ponemos en contacto la reaccion llevada a cabo en el carbono 2 de la molecula de
la quinolina con permanganato de potasio en presencia de una temperatura de -66°
C, este abstraera el hidrogeno presente, para formar asi nuevamente el doble enlace
de la molecula , para tener como sustituyente una amina primaria.
Si hecemos esto mismo con la reaccion llevada a cabo en el carbono 4, sucedera lo
mismo nadamas que como producto final nos dara una amina primaria en el carbono
4.

HIDROXILACION.
Al generar una carga positiva por la deslocalizacion de los electrones en el carbono 2 de

la quinolina, introducimos el grupo hidroxilo del hidroxido de potasio actuando este
como un nucleofilo, quedando el potasio como ion siendo esta molecula uno de sus
compuestos intermedios, el cual al llevar a cado una hidrolisis podremos formar un
carbonilo en el carbono 2 de la quinolina.
Si hacemos esto mismo con la isoquinolina, la reaccion se llevara a cabo de la misma

manera lo unico que sera diferente es que la formacion de grupo carbonilo sera en este
caso en el carbono 1 de la molecula, ya que es en este en donde ocurre el ataque
nucleofilico.
SN CON DESPLAZAMIENTO DEL HALURO.
Si tenemos como molecula principal a la quinolina con un haluro como sistituyente en

el carbono dos, al deslocalizar los eletrones del anillo formaremos una carga
parcialmente positiva en el carbono y una carga parcialmente negativa en el nitrogeno
del anillo, el cual al ponerlo en contacto de una molecula de agua en a 120° C , esta
formara un enlace con el carbono 2 como un OH, y el proton de hidrogeno restante por
contar con una carga positiva , reaccionara con el nitrogeno del anillo, para
posteriormente deslocalizar los electrones que formo con el proton de hidrogeno que
genero la molecula de agua con la cual reacciono, formando el doble enlace en el anillo

y desplazando a la vez el haluro presente en el anillo en este caso el cloro, teniendo
como producto un OH como sustituyente en el carbono 2 al anillo estando a la vez en
equilibrio tautomerico con la formacion de un carbonilo.
Si hacemos esto mismo con EtONa/EtOH, sucedera lo mismo ya que el OEt del reactivo
por tener carga parcialmente negativa en el Oxigeno (nucleofilo) reaccionara en el
carbono 2 del anillo por tener carga parcialmente positiva al deslocalizar los electrones
y el H lo hara con el nitrogeno de la molecula por ser parcialmente positivo, para
posteriormente llevara cabo la deslocalizacion de los electrones formando el doble
enlace en el anillo y desplazando al mismo tiempo el haluro (Cl).
Al tener como molecula principal la isoquinolina con dos haluros como sustituyentes en
el carbono 1, 3 de su anillo, al hacerlo reaccionar con un nucleofilo (MeONa/MeOH a
reflujo), haremos mas que nada la sustitucion de un nucleofilo por otro nucleofilo,
llevando a cabo el desplazamiento del haluro en forma de cloruro de sodio, para obtener
nuestro producto final, teniendo como sustituyente el Ome en el carbono 1 al anillo.
Si tenemos la isoquinolina con un haluro en el carbono 3 como sustituyente , y
reacciona esta con los mismo reactivos que las reacciones anteriores sucedera lo mismo
, pero la sustitucion nucleofilica sera en esta carbono 3 , para que de esta manera poder
desplazar el haluro llevando a cabo la reaccion en si en un 87%.
REACCIONES DE QUINOLINAS E ISOQUINOLINAS C-METALADAS, CON

E+.
Si sabemos que tanto la quinolina como la isoquinolina pueden llevar a cabo reacciones
de sustitucion electrofilica y nucleofilica, entonces decimos que la base fuerte (BuLi) se
comportara como un electrofilo pudiendo llevar a cabo el ataque electrofilico en el par
de electrones libres en el nitrogeno de la quinolina para de esta manera bloquearlo,
utilizando etoxido y una temperatura de -70° C, si sabmos que el litio tiene carga
parcialmente positiva, siendo un metal podra atacar en el carbono 5, llevando a cabo una
reaccion de sustitucion electrofilica y llevar en si la reaccion , si este misma molecula
reacciona con una amina terciaria, se llevara a cabo un ataque electrofilico en el carbono

5 de la quinolina y una vez quedando el oxigeno de esta amina con un par de electrones
libres ( carga negativa), reaccionara con el litio presente en el molecula , por ser este
parcialmente positivo.
Si deslocalizamos los electrones de esta reaccion podemos formar de nuevo nuestro
carbonil presente en la amina y al mismo tiempo salir el litio unido a la amina, para
obtener nuestra quinolina C-metalada.
REACCIONES CON AGENTES REDUCTORES.
REACCION CATALITICA.
La hidrogenacion catalitica es una reaccion propia de los alquenos y alquinos, osea

hidrocarburos insaturados, con hidrogeno gasesoso H2, por medio de un mecanismo que
conocemos como sustitucion electrofilica. Es catalitica, porque para llevarse a cabo,
requiere la presencia de un catalizador ( un catalizador es compuesto que una hace la
reaccion ocurra mas rapidamente o en condiciones mas acccesibles y no sufra algun
cambio durante el proceso de reaccion) en este caso platino (Pt). Sabiendo que son
reacciones exotermicas , ya que se libera mas energia por los enlaces C-H que se forman
, que por los enlaces H-H que se rompen.
Si tenemos la quinolina y la ponemos en contacto con dos moleculas de hidrogeno en
presencia de un catalizador en este caso el platino y en medio (HCl), llevaremos a cabo
un ataque electrofilico sobre los enlaces π del anillo ( dos moleculas de hidrogeno por
cada enlace π) en este caso el ataque electrofilico ocurre en el benceno que forma parte
de la quinolina, para obtener finalmente el alcano correspondiente de cada uno de estos
enlaces π, presentes en el anillo.
Si este mismo compuesto la quinolina la hacemos reaccionar con dos moleculas de
hidrogeno en presencia de platino como catalizador , pero ahora en medio basico
(MeOH), la hidrogenacion catalitica ocurrira en el anillo que contiene el nitrogeno que
forma parte de la quinolina, llevando a cabo el ataque electrofilico sobre los enlaces π
del anillo, y obtener finalmente los enlaces sencillos (alcanos) en nuestro anillo y a la
vez ocurriendo un ataque electrofilico en el nitrogeno de esta molecula por el par de
electrones libres que tiene para formar en enlace (N-H).
CON HIDRUROS.

El aluminio hidruro de litio (LiAlH4) y el borohidruro sodico (NaBH4) son reductores
que participan en la hidrogenacion catalitica, los cuales permiten reducir un enlace π a
un enlace sencillo ( alcano) o un enlace triple a enlace π.
Si tenemos como molecula principal una quinolina, esta al hacerla reaccionar
primeramente con aluminio hidruro de litio (LiAlH4), unicamente permitira la
reduccion de un enlace π,ya que en medio acido le reduccion se desproporcina, no
produciendose la hidrogenacion catalitica en todos los enlaces π del anillo en el cual se
esta llevando a cabo la reaccion,si despues de esto producimos una protonacion de esta
manera podremos reducir el enlace π restante del anillo (el que no sufrio hidrogenacion
catalitica), para obtener asi nuestro compuesto con la hidrogenacion catalitica completa.
Si ahora tenemos una isoquinolina como molecula principal de reaccion y esta la
ponemos en contacto con Borohidruro sodico, antes vemos primero como se lleva cabo
la deslocalizacion de los electrones para poder saber en que enlaces π se llevara a cabo
hidrogenacion catalitica, llevandose a cabo la higrogenacion primero en el carbono 4 de
la molecula y finalmente al deslocalizar los enlaces una vez mas en el enlace π, del
carbono 1 del anillo,y obtener asi la hidrogenacion completa.
SINTESIS DE QUINOLINAS.

Tenemos la quinolina con dos metiles como sustituyentes en el carbono 2 y 4 en el
anillo, para despues hacer una desconeccion 1,2, seguida de otra desconeccion 4,4,
obteniendo asi nuestros syntones.
De igual maneta sucede si lo hacemos con la quinolina con tres metiles en carbono 2,3 y
4 como sustituyentes, para finalmente obtener los syntones correspondientes.
SINTESIS DE COMBES.
Primero hacemos dos desconecciones (1,2 y 3,4), obteniedo nuestros syntones , para de
esta manera representar nuestros quivalentes sinteticos, los cuales seran parte de esta
sintesis.
Si le aplicamos calor a estos equivalentes sinteticos, lo que sucedera es que la amina que
forma parte de uno de los equivalentes sinteticos reaccionara con el oxigeno del otro
equivalentes por el par de electrones libres que tiene, formando de esta manera en si el
enlace, para posteriormete llevar a cabo una deshidratacion.
Hallandose en equilibrio tautomerico al poner este compuesto en contacto con acido
sulfrurico a una temperatura de 95° C, lo que sucedera es que el par de electrones del
nitrogeno comenzara a deslocalizarse hasta formar la carga negativa en el carbono 4
(actuando como un nucleofilo), para que reaccione con la carga parcialmente positiva

del carbonilo que tiene adyacente, y esta a tu vez desplace su par de electrones ,
formando un alcohol, para de esta manera obtener el anillo.
El atomo de hidrogeno que tenemos por la deslocalizacion de los electrones que
llevamos a cabo,sera abstraido por una base para de esta manera que este par de
electrones se deslocalice y forme un doble enlace y tener nuevamente en nitrogeno su
par de electrones.
Protonamos el alcohol que se formò para que se forme agua para posteriormente
deshidratarla y al mismo tiempo deslocalizar el par de electrones del nitrogeno para que
el agua formada salga, y finalmente desprotonar para obtener la sintesis completa de mi
quinolina.
SINTESIS DE CONRAD-LIMPACH-KNORR.
Primero hacemos dos desconecciones (1,2 y 3,4), para obtener de esta manera nuestros
equivalentes sinteticos los cuales son con los que llevaremos a cabo nuestra sintesis,
sabiendo que en cada carga positica se generara un carbonilo y en cada carga negativa
agregaremos hidrogeno.
Una vez teniendo nuestros equivalentes si los hacemos reaccionar con rt este reactivo
permitira que el par de electrones libres de la amina primaria reacciona con el oxigeno
del carbonilo del otro equivalente sintetico, para de esta manera generar asi el enlace y
posteriormente deshidratar, generando despues una carga negativa en el carbono 3
perteneciente al anillo del benceno, por deslocalizacion de electrones , pudiendo actuar
este como nucleofilo y reaccionar con la carga parcialmente positiva del carbonil
adyacente a el para de esta manera formar un alcohol con el anillo formado a una
temperatura de 250° C.Estando esto en equilibrio tautomerico con la formacion de un
carbonilO en el carbono en que se formo el alcohol.
Si hacemos reaccionar estos mismo equivalentes sinteticos a una temperatura de 140 °
C, lo que ocurrira es que la amina con su par de electrones libres se unira al oxigeno del
carbonilo generando asi el enlace ,pero en este caso no se formara un doble enlace como
en el caso anterior sino otro carbonilo en el carbono en donde se llevo a cabo el enlace,
para despues aplicarle una temperatura de 250 ° C, y obtener como compuesto
intermedio la formacion del alcohol,(llevandose a cabo de la misma manera que en el

caso anterior), estando en equilibrio tautomerico con la deshidratacion de este alcohol
para asi generar un solo carbonilo en el anillo.
SINTESIS DE SKRAUP.
En la síntesis de Skraup, la anilina , fenil amina o amino benceno reacciona con

carbonilos -insaturados en medio ácido, para formar de esta manera la 1,2-
dihidroquinolinas, que mediante una oxidación se transforman en quinolinas. El
carbonilo -insaturado puede obtenerse por deshidratación del 1,2,3 propanotriol.
Primero lo que necesitamos hacer es dos desconecciones en (1,2 y 3,4), obteniendo
nuestros syntones , y de esta menera obtener nuestros equivalentes sinteticos que seria
la fenilamina y el 1,2,3-propanotriol.
En este tipo de sintesis iniciamos haciendo reaccionar el 1,2,3-propanotriol con acido
sulfurico para que se transforme en propenal (acroleina).
Como segundo paso es llevar a cabo lo que nosotros conocemos como adicion de
Michael entre la amina (fenilamina) y el compuesto α,β insaturado (propenal o
acroleina), para de esta manera formar un enol, generando este a su vez un b-
aminocarbonilo, despues de perder un proton, y llevada a cabo una tautomeria.
El compuesto b-aminocarbonilo, cierra el ciclo por la deslocalizacion de los electrones
del benceno,despues ha esto se hace la rearomatizacion del benceno con la
deslocalizacion de los electrones, recuperando el nitrogeno su par de electrones libres de
no enlace Despues protonamos para que el alcohol se transforme en agua , para
posteriormente deshidratar y posterior a esto llevar a cabo una oxidacion como paso
final y generar la quinolina, tomando en cuenta que se lleva cabo como equlibrio
tautomerico.
SINTESIS DE FRIEDLANDER.

Lo primero que necesitamos hacer es dos desconecciones en (1,2 y 3,4),para obtener
nuestros equivalentes sinteticos siendo unos de estos un enolato y una fenilamina con
una cetona como sustituyente.
En esta sisntesis iniciamos haciendo reaccionar el enolato (carga negativa) con el
carbonil de la cetona ( carga parcialmente positiva)sustituyente a la fenilamina,
generando de esta manera un alcohol, y un etil como sustituyente en el enolato en medio
basico a 0° C.
Como paso siguiente el par de electrones libres de la amina reacciona con el oxigeno del
carbonilo adyacente a el, formandose asi el enlace entre ellos, generando el ciclo
correspondiente, para despues protonar y transformar el alcohol en agua y
posteriormente deshidratary finalmente oxidar y obtener asi la quinolina.
Otra manera de hacer la sintesis es llevar a cabo la reaccion pero con un enol mas
estable , el cual al entrar en contacto con acido sulfurico en medio basico , permitira la
formacion de un carbanion en el carbono vecino al alcohol del enol y de esta manera
poder reaccionar con el carbonilo de la acetona sustituyente al otro equivalente
sintetico, generando de esta manera un alcohol y un carbonilo a la vez , para despues el
par de electrones libres de la amina reaccionar con el carbonilo formado generando asi
el ciclo.
Como paso sigiuiente a eso deshidratamos, llevando a cabo la deslocalizacion de los
electrones en el ciclo formado, y obtener asi nuestra sintesis completa de la quinolina.
SINTESIS DE ISOQUINOLINAS.
POMERANZ-FRITSCH

Primero hacemos una desconeccion (1,4), generando un carbonilo en la carga positiva y
agregando hidrogeno en la carga negativa.
Como paso siguiente formaremos una aldimina por condensacion.
Si tenemos como reactivo la aldimina y la hacemos reaccionar el par de electrones libres
de la amina presente con el carbonilo del otro reactivo, generaremos asi el ciclo a la
cual si la aromatizamos en medio acido generaremos un carbonilo, para posteriormente
deslocalizar los electrones generando un carbanion en el carbono del benceno
reaccionando con el carbonilo formado y cerrar de esta manera el ciclo, fomando a la
vez un alcohol, para posteriormente deshidratar y obtener nuestra isoquinolina.
En la segunda reaccion lo que sucede es que el par de electrones libres de la amina,

reaccionara con el carbonilo del dietilacetal de glioxal , generando de esta manera el
enlace en si, para posteriormente deslocalizar los electrones , generar de esta manera un
carbanion en el anillo ya presente y que este reaccione con el carbonilo adyacente
resultante de la fomacion de la aldimina por condensacion, deslocalizar una vez mas
los electrones y cerrar de esta manera el ciclo, formando a la vez un alcohol el cual
sufrira una deshidratacion posteriomente, para obtener finalmente la isoquinolina.
BISCHLER-NAPIERALSKI.

Primero hacemos una desconeccion en (1,8), obteniendo como equivalentes sinteticos
una amina primaria y una acetona.
Al hacer reaccionar estos equivalentes con una base (NaOH), se generara una carbanion
en la acetona reaccionando este con los electrones libres de la amina primaria, saliendo
el cloro como cloruro de sodio, para despues, exponer esta molecula con tetralina a
reflujo y generando asi el ciclo, para finalmente exponer esta molecula en Pd/C y
generar asi un enlace π en el ciclo.
PICTET-GAMS.
Primero hago reaccionar mis reactivo con una base por ejemplo NaOH,generando esta
una carbanion en el reactivo , para despues este carbanion reaccionar con los electrones
libres de la amina primaria y formarse asi el enlace y si esta misma molecula la hacemos
reaccionar con POCl3 en reflujo, lo que hara este reactivo es que se genere el ciclo, para
despues protonar el alcohol y formar agua para deshidratarla posteriormente, obteniendo
de esta manera la sintesis en si.
PICTET-SPENGLER.
Primero el carbonilo reaccionara con el par de electrones libres de la amina, la cual al

poner en contacto con agua en un pH de 6, se llevara a cabo un equilibrio tautomerico,
teniendo como compuesto intermedio en donde el nitrogeno se protona y finalmente
protonado, se lleva a cabo una deslocalizacion de electrones para poder generar el ciclo
, y que el nitrogeno que forma parte del ciclo lo tengamos formando un enlace con el
hidrogeno( N-H),para generar finalmente la isoquinolina en un 84%, estando cada paso
de la sintesis en equilibrio tautomerico

Unidad 10
Propiedades y síntesis de compuestos
heterocíclicos selectos
I Pirrolidona
La molécula de pirrolidona prácticamente no tiene tensión, es no planar y

conformacionalmente movible. Como en el caso del tetrahidrofurano, las
conformaciones de giro y el traslape son preferidas. La energía de activación para la
pseudo rotación es de 1.3 kjmol-1. Los cambios químicos en posición en el espectro
NMR se encuentran en la región característica para cicloalcanos y dialquil aminas.
Las pirrolidona y las pirrolidona N- sustituidas sufren reacciones típicas de

alquilaminas secundarias o terciarias. Pueden ser aciladas y nitradas. La basicidad y la
nucleofilidad de las pirrolidona son, sin embargo; mayores que las de la dietilamina.
(pka de la pirrolidona= 11.27, pka de la dietilamina= 10.49) Debido a estas propiedades,
la pirrolidona es muy apropiada para la conversión de compuestos carbonilos hacia
enaminas:
Las pirrolidona y las pirrolidona N- sustituidas son producidas comercialmente por la

transformación del anillo de tetrahidrofurano con amonio o aminas primarias a 300º C
en oxido de aluminio catalizando la reacción.
Las pirrolidonas N- sustituidas son también atacadas por la fotodeshidroalogenacion de
N-acil-N-cloroaminas.( reacción de HOFMANN- LOFFER):

La reacción toma lugar primero en una solución de acido. La fotolisis del ion N-
cloroamonio produce un radical ion de amonio. El cual, por abstracción de un átomo de
H del grupo metilo, es convertido a radical acilo, Este último inicia una reacción en
cadena al abstraer el átomo de cloro formando un nuevo ion N-cloroamonio. Después de
la adición de una base, ocurre la ciclodeshidroalogenacion por vía de la correspondiente
£- cloroacilamina, involucrando una sustitución nucleofilica intramolecular.
La pirrolidona es un líquido incoloro, soluble en agua de un olor penetrante parecido al

de las aminas, con un punto de ebullición de 89º C. Esta despide gases en el aire debido
a la formación de sal con dióxido de carbono.
La pirrolidin-2-ona, frecuente mente llamada pirrolidona, es la lactama del acido 4-

amino butírico. Es preparada a partir de butano-4-lactona y amonio a 250oC. Esta es
incolora, soluble en agua con un punto de fusión de 25º C y un punto de ebullición de
250º C (descomposición). La pirrolidona es vinilada por acetileno. La Poly( N-
viniloirrolidona) ha probado su utilidad como sustituto de plasma en la transfusión de
sangre.
La 1-metilpirrolidin-2-ona es un líquido incoloro soluble en agua, con un punto de
ebullición de 206º C, sintetizada a partir de butano-4-lactona y metil amina. Es usada
como solvente, por ejemplo para la extracción industrial de acetileno a partir de mezclas
de gases.
Prolina (acido pirrolidin-2-carboxilico), es uno de los 20 aminoácidos esenciales.
La (S)-(-) Prolina 1, cristales incoloros con un punto de fusión de 220º C [α]20 D-80
(agua), se encuentra abundantemente en la colágena. Es producida a partir de la
hidrólisis del acido catalizado de gelatina.
Piracetam 3 es usado médicamente como anticonvulsivo y antiepiléptico. Levetiracetam
4 es un análogo quiral de segunda generación de 3 proveyendo una útil alternativa
como terapia complementaria a los anticonvulsivos convencionales, ejemplo
benzodiazepanes.

La designación de la "alberca quiral" fue presentada para denotar una fuente de
productos enantiomericamente puros disponibles. Estos incluyen los (S)- aminoácidos,
también como el (S)-acido láctico, el (S)-acido málico, (R,R)-acido tartico y la β-D-
glucosa. Como el conocimiento de su quiralidad puede ser utilizada para la síntesis
asimétrica es demostrada por un ejemplo de los quirales auxiliares (S) y (R)- 1-amino-2
(metoximetil) pirrolidona traslape por ENDERS y abreviada como SAMP (2) y RAMP .
Estos son sintetizados a partir de la prolina (R) o (S) en varios pasos . La síntesis
enantioselectiva de la feromona de los insectos (S)-4-metilheptan-3-ona 8 por la
alquilación de la pentan-3-ona 1 sirve como un ejemplo para el uso de estos quirales
auxiliares.
La cetona 5 reacciona con el SAMP para dar hidrazina 6. La posibilidad de inducción

asimétrica interna existe en 6 , entonces la siguiente alquilación (acción de litio
diisopropilamida en dietil eter, seguido por 1-iodopropano a una temperatura de 110º C)
ocurre diasteroselectivamente. En el paso final, el auxiliar SAMP es removido
hidroliticamente. De ese modo el α-cetona alquilada 8 es formada con ee= 95%. Este
uso del RAMP como auxiliar por este modo produciría el enantiomero (R) de 8.
Aunque esto parece ser una síntesis enantioselectiva, de hecho esta es una síntesis de
muchos pasos en la cual los pasos 6 a7 representan una reacción de diasteroselectividad.
En la actualidad los auxiliares quirales están a nuestra disposición para el acceso hacia
los más variados problemas de síntesis.
La 4- hidroxiprolina 9 es un aminoácido proteinogenico, que se encuentra

principalmente en la colágena. Este puede ser aislado a partir de la hidrólisis de
productos de gelatina.
Varios alcaloides son derivados de la pirrolidona, por ejemplo el higrin 10 un alcaloide

menor de la planta de coca, también como la nicotina .
El vasodilatador buflomedil 11 y el antihipertensivo captopril 12 son medicamentos que

contienen un anillo de pirrolidona.

II PIRIDINA
La piridina es el heterociclo más simple del tipo del azino. Es derivada del benceno por
el reemplazo de un grupo del CH por un atomo de N. El ion del pyridino es
isoelectrónico con benceno. Las posiciones se indican como 2 de la a, del ß-, de la y o
numerada, 3, 4. El radical univalente se conoce como piridil. metilpiridinas se conoce
como las picolinas, los dimetilpiridinas como lutidines y trimetilpiridina 2.4.6 como
collidine.
La piridina tiene ciertas analogías al benceno en su geometría molecular y

características espectroscópicas. Según la espectroscopia de microonda, el anillo de la
piridina es un hexágono levemente torcido. Sus longitudes en enlace del cc, así como
sus distancias en enlace del NC (147 P.M.) y de C=N (128 P.M.) se hacen un promedio
en gran parte

La piridina tiene los datos ULTRAVIOLETA y del RMN siguientes (cf. también ion del
piridino, p 223):
Encontrado para el benceno:
Estos datos confirman la piridina para ser 67c-heteroarenos deslocalizan con una
corriente diamagnética del anillo. Debido al efecto anisotrópico del nitrógeno, las
posiciones individuales del anillo tienen densidades de diferenciación del Ti-electrón.
Los cambios químicos de los protones de la piridina tan bien como de los C-átomos del
anillo demuestran la Oc-posición para ser deshidratado. La y-posición sufre menos
deshielding concerniente a la ß-posición, que tiene valores más cercanos al benceno . La
piridina se puede describir mesomerically por las estructuras canónicas de las cuales la
densidad 7i-electron es la más baja en los 2, 4 y 6 C-átomos, y el más alto en el N-
átomo:
El sistema de la piridina es caracterizado por una energía de resonancia empírica de

AEn = 134 kJ de mol" 1 y una energía de resonancia del DEWAR calculaba por el
método de SCF/MO de 87.5 kJ mol' 1 (cf. benceno AEn = 150 kJ mol' 1, energía de
resonancia del Dewar = 94.6 kJ de mol" 1). La estructura electrónica del sistema de la
piridina se puede también describir por medio de la teoría del MES [45]. Todos los
átomos del anillo son hibridación sp2. La combinación linear de los seis orbitarios
atómicos 2pz lleva seis a Ti-MOS delocalizados tres, cuyo es la vinculación y tres
antibonding (véase fig.).

Fig.- estructura electrónica de la piridina
(a) esquema del nivel de energía del 7t-MOs y de la ocupación electrónica (b) Timo (el
N-átomo ocupa la esquina más baja del hexágono)
(c) las densidades del re-electrón calculaban por ab initio los métodos del MES [46] y el
momento de dipolo
En contraste con el benceno, 712 y 713, así como 714* y 715*, no sea degenerado
porque un plano nodal por una parte biseca el uno-armazón entre los C-átomos 2.3 y 5.6
y por una parte pasa entre el N-átomo y el C-4. Cada átomo del anillo contribuye un
electrón al sistema conjugado cíclico. Los seis electrones ocupan los tres 7t-MOs de
enlace en pares. Los potenciales de ionización, y por lo tanto las energías orbitales de
TCI, de ^2 y de ^3 fueron comprobados de los espectros fotoelectrónicos (véase fig.
6.9). En comparación con los valores del benceno (TCI = -12.25 el eV, 712 = 7t3 = el
eV -9.24), es evidente que el N-átomo en piridina baja la energía del Tc-MOS
deslocalizado, que da lugar a una estabilización del sistema.
Los valores de diferenciación se obtienen para las densidades q del Ti-electrón según el
método del MES aplicado. Sin embargo, todos demuestran la misma orden espesa. En el
N-átomo, q es el más grande, seguido por los C-átomos 3 y 5. En los C-átomos 2, 4 y 6,
< de q; 1 (véase fig. 6.9). De común acuerdo con estos valores, y en contraste con el
benceno (q = 1.000 en cada C-átomo), la piridina posee un momento de dipolo,
encontró para ser 2.22 D y con su extremo negativo que señala hacia el N-átomo. Ésta
es una consecuencia del mayor el electronegatividad del nitrógeno comparó con el
carbón. Comparado al pirro, la piridina pertenece al grupo de heterociclos él-deficientes
del nitrógeno.

Para la piridina las reacciones siguientes se pueden predecir en base de su estructura
electrónica:
• Los reactivo electrofílicos atacan preferiblemente en el N-átomo y en los ß-C-átomos,
mientras que los reactivo nucleofílicos prefieren la a y los y-C-átomos;
• La piridina experimenta las reacciones electrofílicas de la substitución (fiador) más
renuente solamente la substitución nucleofílica (SNAr) más fácilmente que el benceno;
• La piridina experimenta la termal así como las isomerizaciones fotoquímicas de la
valencia análogas al benceno.
Reacciones electrofílicas en el nitrógeno
Los ácidos de LEWIS tales como AlC^, SbCls, SOS, etc., forman N-aducciones
estables del tipo I. La aducción SO3 sirve como reactivo suave de la sulfonacion . Los
ácidos de BRÖNSTED forman las sales 2 con piridina. Algunas sales del piridino se
utilizan como reactivo sintéticos; por ejemplo, el cloruro de cromo 9 del piridino y el

dicromato 10 del piridino son oxidante (prim, alcohol -” aldehido, sec. alcohol - la”
cetona), y el perbromide 11 del piridino actúa como agente que broma.
Los haluros de alquilo, los tosylates alkílicos o los sulfatos dialquilos causan N-
quaternization de la piridina para dar a las sales 3 de Nalkylpyridinium, mientras que los
haloarenes activados, e.g. l-chloro-2,4-dinitrobenzene, forma TV-arilpiridino las sales 4.
N-Alquilantes también implican la adición ácido-inducida de MICHAEL de piridina al
acrílico derivados ácidos (e.g. dar 5, A = NC, CO2R) en presencia de HX, así como
sintéticamente reacción útil de KlNG-ORTOLEVA entre metilo o los compuestos
reactivos del metileno y piridina en presencia de I2, e.g.:
Con piridina, los cloruros ácidos y los anhídridos ácidos rinden a sales n-acílicas 6 del
piridino que son muy reactivas y sensibles a la hidrólisis, desemejante de las sales
cuaternarios 2-5; están implicados en la acilación de alcoholes y de aminas en piridina
como solvente (variante de EINHORN de la reacción de SCHOTTEN-BAUMANN).
Sin embargo, el dimetilaminopiridina 4 12 (reactivo de STEGLICH) y 4 la piridina (del
pyrrolidin-l-yl) 13 es mejores catalizadores de la acilación por un factor de 104 . Las
reacciones con los cloruros sulfonil en piridina proceden vía las sales 14 de N-
sulfonilpiridina.
Los ácidos peróxidos reaccionan con piridina para dar el TV-óxido 7 de la piridina por
una transferencia electrofílica del oxígeno . Otras funciones se pueden también
electrofilicamente transferir al nitrógeno de la piridina, e.g. NC por el bromuro de
cianógeno o NH2 por el potasio hidroxilaminas-O-sulfonato/KI a 8.

Reacciones electrofílicas de la substitución Las reacciones de SgAr proceden mucho
más lentamente con piridina que con benceno. Exigen generalmente las condiciones
drásticas y ocurren exclusivamente en la posición 3 . La reactividad de la piridina es
comparable a el de la nitrobencina (“10~7 concerniente al benceno). En las reacciones
marchitas que ocurren en los medios fuertemente ácidos (nitración, sulfonación), esta
reactividad es similar a ese dinitrobenceno 1.3 (< 10' 15). La basicidad del nitrógeno de
la piridina es crucial en decidir a si las reacciones marchitas en un medio ácido implican
el libre base de piridina o el ion desactivado posterior del pyridinium; por ejemplo,
piridinas con un > del pKa; 1 es nitratado vía la especie protonada, mientras que en el
caso de las piridinas con un > del pKa; 2.5, la base libre es implicado. Como sustitutos
previstos, dispensadores de aceite aumente la reactividad marchita.
Las orientaciones experimental observadas pueden ser racionalizadas considerando la

estabilidad de los acomplejos (intermedio de WHELAND) implicada. Por ejemplo, al
comparar los uno-complejos resultando de la adición de electrofilos a los 2, 3 - y 4
posiciones en la piridina, se encuentra que solamente el ataque electrofílico contra la
posición 3 evita la forma canónica del nitrenium rico en energia. Dicationes se postula
como intermedios para las reacciones que implican los iones del pyridinium. Entre
éstos, el producto que resulta de ataque contra la posición 3 tiene la estabilidad
electrónica más favorable.
Algunas reacciones de SßAr en la piridina demuestran características interesantes con

respecto a la formación, a la reactividad y a la orientación del producto. La nitración de
la piridina con HNO3/H2SO4 ocurre bajo condiciones drásticas (el CA 300°C), pero
rinde solamente CA el 15% 3 del nitropyridine 16. N2Os, sin embargo, da lugar a
buenas producciones de 16 (CA el 70%) cuando está reaccionado en CH3NO2 o SO2.
Un mecanismo incluyendo primario TV-ataca (vía el intermedio 15) y la secuencia de la
adición/de la eliminación de SO2 o de HSCV se sugiere .

Para la activación de la piridina, más de un grupo alquilico es necesario. Así, en la
nitración las picolinas sufren la oxidación extensa de la cadena lateral, pero el collidine
2.6 la lutidina y 2.4.6 se convierte suavemente en los 3 productos nitro. Hidroxi y las
aminopiridinas demuestre las características especiales. 3-Hidroxipiridina experimenta
la nitración exclusivamente en la posición 2 y, cuando se bloquea la posición 2, en la
posición 4:
Los grupos aminados activan y dirigen de una manera análoga a la función del OH. Sin
embargo, nuclear la substitución es precedida generalmente por la TV-substitución que
lleva a un cambio (ácido-catalizado) de BAMBERGER-HUGHESINGOLD. La
nitración de la aminopiridina 4 que da 4 amino-3-nitropiridina vía el Nnitroamina 17
ilustra este punto:
Sulfonación de la piridina con ácido sulfúrico deshidratado en 250°C con el hectogramo

(II) la catálisis rinde el ácido 18 de piridina-3-sulfonico en la producción del 70%:

El efecto del hectogramo (II) en esta reacción se atribuye a la TV-coordinación y a la
supresión del 7V-protonation fuertemente desactivado. La sulfonación de la piridina en
360°C o de la calefacción de 18 en esta temperatura rinde el ácido 19 de piridina-4-
sulfonic, que es indicativo de un control termodinámico de la substitución 4. Las
piridinas Alquil-substitullentes demuestran algunas particularidades. Así, sulfonación de
2, 3 - y la picolina 4 produce siempre el ácido sulfónico 5:
2,6-Lutidine no experimenta la substitución nuclear con el SOS, sino las producciones

20 por la TV-adición. Sin embargo, 2.6 di-tert-butylpyridine se convierten en 3 el ácido
sulfónico 21 bajo condiciones suaves (SOS, liq. SÜ2, -10°C); con ácido sulfúrico
deshidratado en una temperatura más alta se obtiene la sulfona 22 tan bien como 21.
La formación lista de 21 indica obstáculo estérico hacia el ataque del N-átomo de los
grupos abultados del tertbutil; por consiguiente, solamente la substitución nuclear a la
base alquilo-activada ocurre. La halogenación de la piridina ocurre con clorina o bromo
elemental en la temperatura alta. 3.5 los dihalopiridinas de 3-Halo- y se forman en CA
300°C como resultado de un proceso marchito iónico:

En más arriba que 300°C, 2 2.6 dihalopiridinas del halo y son producidos,
probablemente por un mecanismo radical. Comparativamente poco se sabe sobre otras
reacciones electrofílicas de la substitución de la piridina. Las excepciones son sistemas
activados, e.g. 3 el hydroxypyridine 23 que experimenta el azo-acoplador, la
carboxilación y el hidroximetilacion. Su éter 24 del O-etilo se puede alquilar al anillo
por un método de FRIEDEL-CRAFTS :
Reacciones y mutilaciones nucleofílicas de la substitución

Según lo esperado, la n, el o, el s y C-nucleofilos atacan los C-átomos del anillo de la
piridina. Adición de nucleofilica y eliminación de un sustituto de la piridina como dejar
al grupo ocurra en un proceso de dos etapas, es decir en una reacción de SNAr con la
regeneración del sistema del heteroarenos. Las reacciones de SNAr en piridina ocurren
preferiblemente en 2 - y 4 posiciones y menos fácilmente en la posición 3, según lo
indicado por estudios de la reactividad relativa de los halopiridinas (e.g. chloropiridina
+ NaOEt en EtOH en 20°C: la reacción relativa clasifica 2-C1 “0.2, 4-C1=1,3-C1 “10-
5).

Los nucleofilos fuertes, e.g. amidas, compuestos del organolitio e hidróxidos,
reaccionan en más arriba temperatura según este esquema de SNAr incluso con
piridinas sin sustituir, aunque el ion del hidruro sea un grupo que se va pobre. Con 3
halopiridinas, la substitución nucleofilica ocurre por un mecanismo del areno. Por
ejemplo, la reacción del chloropiridina 3 con KNH2 en el NH3 del líquido rinde una
mezcla de la aminopiridina 3 - y 4, cuál es indicativo de un dehidropiridina 3.4 ('
hetarina') como intermedio .
Las reacciones de SNAr en los iones 7V-alquilpiridina que poseen dejando a grupos en
los C-átomos del anillo proceden mucho más rápidamente que en piridina. Esto se
aplica especialmente a la posición 2 (e.g. cloro-A^metilpiridino sales + NaOEt en HOEt
en 20°C: la reacción relativa clasifica 2-C1” 1011, 4-C1” 106, 3-C1” 105; tarifa = 1
para 4 - chloropiridina).
La reacción de Chichibabin es históricamente la primera reacción de SNAr sabida para

la piridina. Implica la reacción con la amida del sodio (en tolueno o dimetilanilina) y
produce 2 la aminopiridina 25 regioselectiva.

El mecanismo (simplificado) de la reacción de CHICHIBABIN como se muestra
considera el siguiente características: pérdida del hidrógeno 2 como ion del hidruro,
control del regioselectiva por la coordinación del Na en el complejo 26 de la adición y
formación de la amida intermedia 27. La secuencia de la reacción es probablemente más
complejo y comienzo con la coordinación de la piridina a la superficie NaNH2
(estructura 28). La formación de 26, tan bien como una sola transferencia del electrón
(FIJE) al heterociclo, es una posibilidad. Esta secuencia es sugerida por la formación de
productos que se presentan de una dimerización radical, e.g. en la reacción de
CHICHIBABIN en la acridina . La reacción del alquilo o de los arilitio con piridina, es
decir la reacción de Ziegler, también ocurre con 2 substitución que da los productos 29:
En la reacción del fenil-litio con piridina, la aducción primaria 30 y su producto

protonado, a saber 1.2 dihidropiridina 31, pueden ser aislados. Los 30 complejos (R =
pH) se transforma en 2 - el fenilpiridina (29, R = pH) cuando está calentado a 100°C,
mientras que 1.2 el dihidropiridina 31 (R - el pH) tiene que dehydrogenated con O2 (29,
R = pH). En cambio, 2 el litio-l, 3-dithiane da con piridina el producto 4 de la
substitución 32.
Los compuestos del organolitio también son capaces reaccionar con piridinas por la
metilación, es decir por intercambio del H-metal. El ion litio directo es asistido por los
sustitutos (a) que favorecen la desprotonación por efectos inductivos, como los
halógenos, (b) que estabilizan el compuesto del litio del piridil por efectos quelantes,
como residuos alcoxidos o de la amida, ambo funcionamiento para la metilación en la
orto-posición al sustituto dado. Las regioselectividades observadas a menudo están de
acuerdo con encontrar, ese intercambio en piridina sí mismo de H-D (MeOD/MeONa,
160°C) ocurre en todas las posiciones de la piridina, pero en la tarifa relativa o f a: ß: y
“1: 9: 12. Esto es ilustrada por los ejemplos siguientes para las metilaciones de las
piridinas substituidas seguidas por las transformaciones electrofílicas de los compuestos
del litio del piridil formados (33-35 - > 36-38):
Debe ser observado que las litiopiridinas alternativamente y son preparados con
frecuencia por reacciones de intercambio del halógeno-metal de halogenopiridinas con
organolitios, e.g.:

La piridina demuestra comportamiento complejo hacia los reactivo de GRIGNARD. Por
analogía a la reacción de ZIEGLER, principalmente 2 productos de la substitución se
obtienen con RMgX éter-libre. Por ejemplo, con BuMgl una mezcla de 2 - y se forma 4-
N-butilpiridina 39 y 40 (39/40 > 100: 1), y en presencia del exceso de magnesio, la
proporción de 40 subidas a 3: 1. Sin embargo, si el cloruro y el magnesio butílicos se
hacen para reaccionar en piridina de ebullición, después el producto de 4 substituciones
se obtiene casi exclusivamente (39/40, > 1:100). Otros metales (e.g. Li, Na) catalizan
esta reacción.
Un cambio en el mecanismo de la reacción a un proceso radical es probablemente la

razón de la revocación en la regioselectividad de la alcohilación. Una sola transferencia
del electrón del metal a la piridina produce el anión radical 41, que reacciona con
RMgX para dar 1.4 el dihidropiridina 42 y finalmente el producto 40 .
Adiciones de iones del topiridino de los nucleofilos
Los iones Af-Alquilpiridino agregan los iones de hidróxido reversible y exclusivamente

en la posición 2, formando 2 - hidróxido, 2-dihidro-Af-alquilpiridinas (' pseudobases' ,
e.g. 43) cuál se puede oxidar por oxidante suaves a 7V-alquil-2-piridonas, e.g. 44:

Los iones 45 de Piridino con los sustitutos del TV-aceptador también agregan el o y N-
nucleofilos vía el C-2 para dar 46. Esto es seguida por la abertura del anillo,
probablemente en un proceso electrociclo, en N/C-2 dando por resultado la formación 1
de los azatrienos 47
El aldehido 49 se obtiene de la sal 48 de Ar-2,4-dinitrofenilpiridino con el álcali acuoso,

y por su hidrólisis 5 hidroxipenta-2,4-dienal (glutacondialdehido) 50 son producidos. La
abertura del anillo con anilina y un intercambio adicional de la amina produce el bisanil
51:
Los aniones de compuestos CH-ácidos agregan a los iones del piridino principalmente
en C-4. Los sustitutos ya presentes en la piridina pueden traer secuencias alrededor de
interesantes de la reacción. Esto es ejemplificada por la formación del derivado 53 del
nafhidrina 2.7 de la sal cuaternario de la amida 52 del ácido nicotínico y del éster
malónico:

Reactividad de la cadena lateral de la piridina
Alquilpiridinas experimenta las reacciones análogas al benceno tal como halogenación y

funcion oxidativo (cf. p 291) de la cadena lateral. Además, enlaces del C-H atados
directamente a la exhibición del heterociclo una acidez cinética que es mayor por un
factor de > 105 compararon a los derivados correspondientes del benceno. Esto se
pronuncia más en 2 - y 4 posiciones que en la posición 3. Experimentos de H/D-
Exchange de la picolina 2, 3 - y 4 con un tipo de cambio relativo de 130: 1: 1810
(MeOD/MeONa en 20°C, cf. tolueno “10" 5) demuestra este punto. Desprotonación del
2 - y 4 enlaces del C-H del piridil son más fáciles que en la posición 3. Esto es debido a
la estabilización de la resonancia de los carbaniones correspondientes 54 y 55, con la
participación del nitrógeno del anillo, que no está disponible para el anión 56 del piridil
3:

2- y 4-Piridilcabaniones 54 y 55 son generados en equilibrio por las bases fuertes (e.g.
amidas, compuestos alcalinos-metálicos del organolitio) en un medio aprótico in situ, o
por bases más débiles (e.g. hidróxidos, alcoholados, aminas) en un medio protico. Bajo
el protón o catálisis del ácido de Lewis, 2 - y 4 alquilpiridinas del tipo antedicho están
en equilibrio con las bases tautoméricas 57 y 58 del metileno, que pueden funcionar
como enaminas:
Por lo tanto, los alquilpiridinas y los iones 7V-alquilpiridino experimentan base o

reacciones ácido-catalizadas con los reactivo electrofílicos preferiblemente en los 2 - y
4-' heterobencil' posiciones. Por ejemplo, el grupo CH3 de 2 - o la picolina 4 se puede
alquilizar (59), carboxilación (60), y acilación (62) por CLAlSEN-como la
condensación; la adición del aldol (61), la adición múltiple del aldol (65), y la
condensación del aldol (63, 64) son también posibles. Cuando varios grupos alquilicos
están presentes, la desprotonacion ocurre a lo más enlace ácido del C-H del piridil. Por
ejemplo, la síntesis 3.4 del dietilpiridina 67 es efectuada por el desprotonacion selectivo
de los 4 grupos metílicos en 3 etil-4-metilpiridina 66 seguidos por la alcoxidación.

Los enlaces del a-C-H de grupos alquílicos en un nitrógeno cuaternario de la piridina
poseen CH-acidez creciente. Por consiguiente, las reacciones base-catalizadas con los
electrofilos vía las betaínas 68 del piridino son posibles, especialmente si son
estabilizadas por los sustitutos del aceptador:

Esto es ilustrada por el comportamiento del 1 ion 69, que desprotona por las bases
débiles, e.g. Na2CO3/H2O del fenacilpiridino, para dar el fenacil estable 70 del
pyridinium. El C-átomo puede ser alquilado suavemente y acilado, y los compuestos
resultantes del piridino son transformados en las cetonas o las ß-dicetonas por el retiro
reductor de la mitad de la piridina (KRÖHNKE 1941). En su comportamiento químico,
el ylide 70 demuestra formalmente analogía al éster acetoacético porque 69 se hidroliza
en un medio fuertemente básico (NaOH/HiO) para dar el 1 ion y benzoato del
metilpiridino:
Af-fenacilpiridino el ion 71, derivado a partir de la picolina el 2, cyclizes en el

tratamiento con el fenilindol-licina de donante bajo 73. Evidentemente, los 2 grupos

metílicos primero desprotona (- > 72) y el producto 73 es formado por una
condensación intramolecular subsecuente del aldol con el grupo de carbonilo del
fenilacil .
En una revocación de esta reactividad intramolecular de la cadena lateral (que efectúa la

anulacion de un anillo cinco-membrado al N/C-2-posición de la piridina) la reacción de
Baylis-Hillman de piridina-2-aldehido con los alquenos aceptador-substituidos, e.g.
acrilatos, en presencia de DABCO da lugar a la formación de productos 74, que se
pueden ciclar a 2 indolicinas substituidos, e.g. indolicina-2-carboxilico 75 .
Reacciones de los N-óxidos de la piridina

Una serie de reacciones preparatorio interesantes en la piridina se puede realizar por
medio de la piridina Noxidos (OCHIAI 1943, GUARIDA HERTOG 1950), por ejemplo
la introducción de ciertas funciones en el anillo y cadena lateral que no se puede
alcanzar en el sistema del padre por los métodos directos . La TV-Oxidación de piridina
se realiza con los ácidos peróxidos y la desoxidación de nuevo a la piridina es causada
por una reacción redox con fósforo (III) los compuestos por ejemplo PCl3, P(C6H5)3 o
P (OC2H5) 3:
Piridina 1 - el óxido experimenta reacciones electrofílicas y nucleofílicas de la

substitución en los 2 - y 4 - posiciones, según lo predicho de su descripción 76 de la
resonancia:

La mayor reactividad de la piridina 1 - el óxido hacia la nitración con respecto a la
piridina es significativo. Procede suavemente en la nitratación del ácido, vía la base
libre y los 77 uno-complejos, rindiendo 4 el nitropiridina-oxido 78 . Otras reacciones
del SE (sulfonación, halogenación) requieren condiciones drásticas.
A pesar de la tendencia nucleofilica baja del grupo NO2, la substitución nucleofílica se

puede realizar en 78, e.g. los alcoholados dan lugar a 4 alcoxipiridina-1-oxide 80. La
desoxidación de 78 con PC13 suministra 4 el nitropiridina 81, y su reducción catalítica
con H2/Pd-C rinde la primera 4 aminopiridina-oxido y finalmente 4 la aminopiridina
79. Las piridinas 79 y 81 no son accesibles por reacciones directas de la substitución de
la piridina.

complejos estables de la forma de Piridina-7V-oxides con los ácidos de LEWIS. SbCl5
los complejos 82, encendido la termólisis siguió por hidrólisis, rinde 2 piridino por una
transferencia regioselectiva del oxígeno vía 83.
Los N-Óxidos de quinolinas y de isoquinolinas también experimentan este tipo de la

reacción [56]. Piridina-7V-oxides experimentan la alcohilación y la acilación en el
oxígeno. La O-Alcohilación ocurre lo más fácilmente posible con los haluros bencílicos
bajo condiciones suaves y lleva a los iones de 1 benciloxidopiridino., e.g. 84,
cuáles en un medio básico, e.g. álcali acuoso, experimentan desproporcionado en

arilaldehidos y piridina (BOEKELHEIDE 1957). El piridina-7V-oxide causa la
conversión de un primario haloalqueno en un aldehido (R-CIVX -” R-CH=O), análogo

a la oxidación de KORNBLUM [57]. 0-Acilación es efectuado por los anhídridos ácidos
y los cloruros inorgánicos (SOC^, POCls). Posteriormente, el anillo de la piridina es
atacado por la adición nucleofílica de la parte restante del agente acilante en la posición
2 (85). Esto es seguida por la pérdida del oxígeno acilado del TV-óxido de la piridina
debido a la formación de un buen grupo que se va. Por consiguiente, tratamiento de
piridina-1-oxide con acético el anhídrido produce 2 el acetoxipiridina 86, que se puede
hidrolizar para dar el piridona 2:
N-Óxidos de 2 - y 4 alquilpiridina lozalizada en la cadena lateral acilada, los agentes

(anhídridos ácidos, el cloruro sulfonyl, POC13). Por ejemplo, el picolina-l-óxido 2 - o 4
con el anhídrido acético rinde una mezcla de compuestos del acetoxi en los cuales los
productos metílico-substituidos, a saber 2 - y 4 - el acetoximetilpiridina, domina (87 y
90). Algunos productos nuclear-substituidos (88, 89, 91) también se forman:
Como se muestra para el picolina-l-óxido 2, estas transformaciones ocurren al lado de

un mecanismo de los ion-pares vía el intermedio central 94; esto es formada del N-
óxido por la O-acilación y la eliminación del ácido acético (vía 92 y 93). Un mecanismo
radical que implica un par radical análogo a 94 se asume en algunos casos para
funcionar.

Introducción de una función en la cadena lateral con POC13 o con el cloruro del
toluensulfonico ocurre generalmente con alta selectividad del producto, tal como la
formación 2 del clorometilpiridina 95 a partir del 2 - picoline-1-oxido :
Las reacciones termales y fotoquímicas de la piridina
Las piridinas demuestran un número de transformaciones termales y fotoquímicas

cuáles son análogas a tautomerización del benceno, es decir formación de la valencia
del benceno, del prismane y del bencilvalente del DEWAR. En la irradiación en butano
en -15°C, la piridina se convierte en ' DEWAR piridina' 96 (minuto del período 2.5 en
25°C). Su estructura se ha confirmado espectroscópico y químicamente fue
caracterizada por la reducción con NaBH4 para dar el azetidina bicíclico 97, así como
por la hidrólisis al pentadienal 99 de 5 amino-2,4- (vía el hemiaminal 98). La
fotodescomposición de la matriz de la piridina en 8K lleva al acetileno y CNH como
resultado del cicloreversion de a [2+2] de la piridina 96 del DEWAR, dando por
resultado la formación del cliclobutadieno.

Alquilpiridinas se isomerizan en la fotodescomposición en fase gaseosa. Por ejemplo, la
picolina 2 se transforma en un equilibrio fotoestacionaria con la picolina 3 - y 4, que es
indicativa de un ' intermedio; azaprismane' 100:
La fotodescomposición de piridinas altamente substituidas da lugar a los isómeros

aislables y estables de la valencia. Por ejemplo, la piridina 101 de los pentakis
(pentafluoroetil) se convierte casi cuantitativo en la 1 piridina simétrica 102 del aza-
DEWAR. La irradiación adicional causa su cambio al derivado correspondiente 104 del
azaprismane:

El hecho de que 102, y no la piridina isomérica 103 del DEWAR, esté formado se
puede atribuir a las interacciones del sustituto en el anillo del ciclobutano [de las 2.2.0]
biciclos. Esto desestabiliza el sistema 103 (cuatro sustitutos grandes) del aza 2
comparado al 1 sistema 102 (tres sustitutos grandes) del aza. La estabilidad notable de
102/104 (solamente la calefacción extendida reconstituye la piridina 101) se atribuye al
obstáculo estérico reducido de los sustitutos abultados cuando está comparada a una
estructura planar. el contraste con 101, fotodescomposición de la piridina altamente
substituida 105 lleva a la formación de ambas piridinas posibles 106 y 107 del DEWAR
con el exceso del isómero del aza 2:
La fotodescomposición de las sales del piridino en agua o metanol lleva a los derivados
del hexeno del azabiciclo 6 [3.1.0] (e.g. 108 a partir de 1 cloruro del metilpiridino). La
formación de estos productos puede ser debido a los azoniobencilalenos (e.g. 109) como
precursores:

los Piridina-N-óxidos exhiben comportamiento fotoquímico variado. Como con todos
los TV-óxidos heterocíclicos, la fotodescomposición en el en fase gaseosa lleva a la
desoxidación al heteroareno vía un estado de trío. En la solución la fotodescomposición,
el oxígeno se puede transferir a una molécula solvente que experimenta la inserción o la
adición del C-H a un enlace doble, e.g.:
La fotodescomposición de piridina-TV-óxidos realizada vía el estado emocionado de la

camiseta en un medio polar lleva a la isomerización en la alta producción a 2 piridonas,
con oxaziderinas como intermedios postulados, e.g.:
El piridino isoelectrónico 7V-ylides, e.g. 110, se comporta de una manera análoga a los
TV-óxidos. La fotodescomposición en un solvente inerte lleva al diazepina112 como el
único producto, probablemente con la formación intermedia de un diaziridina 111,
seguida por la hendidura electrociclica N/C-1. La fotodescomposición en benceno rinde,

además del diazepine 112, el azepina 113 debido a una hendidura competitiva de N-N y
interacción del solvente con el nitrene resultante (por el cicloadición de a [2+1] y la
abertura electrociclico del diazanorcaradieno):
Oxidación
El anillo de la piridina es notable estable hacia la oxidación. Por lo tanto, la piridina
sirve como solvente para las reacciones de la oxidación, e.g. en la oxidación de
COLLINS con CrO3. KMnO4 acuoso, preferiblemente en un medio básico, oxida la
piridina al CO2; los ácidos peróxidos causan la TV-oxidación a piridina-1-oxide (véase
p 285). Alquilpiridinas se puede oxidar para dar a piridina los ácidos carboxílicos por un
número de métodos. Por ejemplo, el ácido nicotínico 114 es producido comercialmente
por la oxidación de 5 etil-2-metilpiridinas 115 con HNO3, seguida por la
descarboxilación termal selectiva del ácido dicarboxílico 116 . La oxidación selectiva de
la cadena lateral es también posible, según las indicaciones de los ejemplos 117 y 118:

El functionalization oxidativo de la posición bencílica puede también llevar a los
compuestos de carbonilo, e.g. la deshidrogenación de picolinas en la fase gaseosa a los
aldehidos correspondientes, o a la oxidación del bencilpiridinas 2 al benzopiridinas 2.
Reducción
Las piridinas se reducen más fácilmente que derivados del benceno. La hidrogenación
catalítica, que requiere la presión y las temperaturas altas para el benceno, ocurre en
piridina en la presión normal y la temperatura ambiente para producir la piperidina
cuantitativo:
Las reacciones con los hidruros complejos del metal no proceden uniformemente.
LiAlH4 con la piridina rinde solamente 119 complejos, que contiene dos 1.2 dos 1.4 del
dihidropiridina unidades - y:

NaBH4 no reacciona con piridina. Sin embargo, si el anillo de la piridina contiene la
electrón-atracción de sustitutos, la reducción con NaBH4 lleva a los di- y a las
tetrahidropiridinas. 3-Cianopiridina, por ejemplo, rinde 120 y 121:
Los iones de N-Alquilpiridina son reducidos suavemente por NaBH4. La formación del
producto se puede controlar por el pH del medio de la reacción y de la naturaleza de los
sustitutos. Así, 1 cloruro 122 del metilpiridina es convertido en 1 - metil-1,2-
dihidropiridina 123 por NaBH4 en H2O en el > del pH; 7, pero en pH 2-5 se transforma
en 1 metil-1,2,3,6-tetrahidropiridina 124:

Electrón-atrayendo sustitutos favorezca la formación de dihidropiridina, como es
demostrado por la reducción de 3 iones 126 y 127 del nitropiridina:
Muchas reacciones redox biológico importantes proceden con transferencia reversible

del hidrógeno (formalmente: +H+, + e" 2;) vía la posición 4 de los sistemas TV-
cuaternarios 128 y 129 en la coenzima NADe :

amidas N-Alquilo-substituidas del ácido nicotínico usadas como los modelos del NAD
se reducen selectivamente en los 1.4 - posiciones por Na2S2U4, e.g. 130 a 131.
Inicialmente, la reacción con el ditionilo para dar el sulfonante base-estable ocurre:
Finalmente, los derivados de la piridina se pueden reducir por los metales. La piperidina
se obtiene de la piridina con sodio en los alcoholes (reacción de Ladenburg); las
piperidinas, así como las tetrahidropiridinas, se obtienen a partir de 4 alquilpiridinas. los
iones 7V-Alquilpiridina son convertidos en 7V-alquilpiridinass por los metales tales
como Zn o Sn en un medio ácido, o por la reducción electroquímica (122 -” 125). La
reducción de la piridina con el Na en un medio protico se interpreta como siendo
análoga al ABEDUL la reacción de los arenos, es decir un de dos etapas, transferencia
del solo-electrón que implicaba el anión radical 132 siguió por una adición 1.2 - o 1.4
de hidrógeno:
La reducción con el Na en medio aprótico lleva a ' dimerización' oxidativo; producción

de 4,4' - bipiridil 133, puesto que el anión radical 132 del piridil experimenta la
dimerización vía la posición 4 seguida cerca ogenation del deshidrogenacion.

Interesante, la reducción con el níquel de RANEY en medio aprótico lleva a 2,2' -
bipiridil 134 [61]. Este 2,2' - el modo de dimerización se puede racionalizar por la TV-
quelación de la especie dimerica a la superficie del Ni. Los iones de Piridino pueden
reduciarce o dimerizarse. Así 1 cloruro del methylpyridinium rinde el dimero 136 con
Na/Hg o por la reducción catódica vía los 135 radicales. El dimero 136 se puede oxidar
al dication 137 del bipiridino conocido como el paraquat del herbicida.
La actividad herbicida se encuentra en otras sales del bipiridino, e.g. en el diquat 138.
Dication de este tipo experimenta transferencia reversible y de la pH-independiente del
solo-electrón al radical resonancia-estabilizado forma cationes (e.g. 140). Estos cationes
radicales son transformados por un potencial más negativo, en otro paso depende de pH
del solo-electrón, en una especie quinonina (e.g. 141). Esto último se pueden oxidar de
nuevo a dicationes (e.g. 139):

El buey = oxidó la forma, rojo = forma reducida de un sistema redox del dos-electrón
reversible, Sem = el intermedio del solo-electrón (derivado de semiquinone)
Los sistemas redox reversibles de este tipo se saben para muchas estructuras
heterocíclicas y se han investigado extensivamente.
El análisis retrosintetico de la piridina (véase la fig.) se puede realizar de varias

maneras.
 Si la estructura del azina es considerada por sí mismo, después el análisis

retrosintetico puede comenzar en el elemento estructural del imina (adición O -
> de H2O; C-2, trayectoria retrosintetica). Sugerencias para el
ciclocondensacion de varios intermedios se presenta basado en el
aminopentadienal 5 o - un sistema 145, y fomentan (pérdida g, NH3 de la
trayectoria) en pent-2-endial (dialdehído glutaconic) o su correspondencia
dicetona 146. Consideración de un ' retro-cicloadicion' (la operación c) lleva a la
conclusión que una síntesis de piridinas por un ciclo polimerizacion de alquinos
con los nitrilos es posible.
 Como un principio general, dihidro y tetrahidropiridinas puede ser convertido en

las piridinas por reacciones de la deshidrogenación y de eliminación. Al igual
que evidente de un estudio del retrosintetica las operaciones b, d-f, debe ser
posible obtener los hidropiridinas 142-144 [de 4+2] cicloadiciones de azadienos
con los alquinos o los alquenos activados, y también a partir de 1.3 dienos con
los iminas.
 1.4 el dihidropiridina 148 (tan bien como 3.4 el dihidropiridina 147 que es
retrosinteticamente equivalente) se puede ligar al proceso retrosintetica A. Como
enamine doble, podría ser derivado del enaminone 149 (vía h), que
alternadamente debe ser accesible (vía i) del 1, de los 5 - el sistema 150 del
dicarbonil y del NH3 por el ciclocondensacion. Los sistemas 149 y 150 son
retroanalytically ligado, no sólo por la deshidrogenación de 145 y 146

respectivamente, pero también por una adición de retro-Michael que implica
enamines o enolatos con Oc, sistemas ß-no saturados del carbonilol como
materias primas para la síntesis de 1.4 dihidropiridinas.
Por consiguiente, las síntesis de la piridina hacen uso de ciclocondensaciones, de

cicloadiciones o de transformaciones del anillo de otros sistemas heterocíclicos para la
construcción del sistema del azina.
Síntesis de la piridina por ciclocondensacion
(1) 5-Aminopentadienones 151, formado por la adición de ésteres y de nitrilos del ácido
de 3 aminobut-2-enoic (ácido 3-aminocrotonic) a los acetileno-aldehinos o - las cetonas,
ciclos termalmente con la pérdida de H2O a los derivados ácidos nicotínicos 152:

Ciclocondensacion del éster aminocromico 3 con los compuestos del ß-dicarbonil
también ocurre vía 5 intermedios del aminopentadienona para dar e.g. 153.
(2) Pent-2-endial (dialdehído glutaconico) experimenta la ciclacion con amoníaco para

dar la piridina. Rinde piridina-1-oxide con la hidroxilamina y los iones TV-substituidos
del piridino con las aminas primarias. Con los ácidos, el ion del pirino se forma
reversible. Por lo tanto los derivados de la piridina pueden también ser obtenidos
reaccionando los iones del pirino con el NH3 y las aminas primarias.
Pent-2-ene-l, 5-diones (e.g. 154) son intermedios en la formación de 3 acylpyridines

(e.g. 155) a partir de 1.3 dicetonas y del amoníaco. Resultan de una condensación de
KNOEVENAGEL de dos moléculas de ßdiketone:
(3) los compuestos 1,5-Dicarbonil, en el tratamiento con amoníaco, experimentan el
ciclocondensacion para dar 1.4 - los dihidropiridinas 156, que en la producción 2.6 de la
deshidrogenación disustituyó las piridinas 157:
Si el sustituto R contiene un grupo oc-CH2, una condensación intramolecular del aldol

para dar los derivados 158 de la ciclohexanona compite con la formación del
dihidropiridina 1.4. Esto puede ser evitada usando la hidroxilamina para la
ciclocondensacion ; por otra parte, la deshidrogenación llega a ser superflua, porque el
intermedio TV-hidroxi 159 permite la eliminación de H2O, rindiendo el derivado 157
de la piridina directamente. La síntesis de la piridina 160 del dihidrociclopentona [b]
proporciona un ejemplo:
1,5-Dicetonas son obtenidos por la adición de MICHAEL de enolatos o de enaminas

(véase arriba) a Oc, compuestos de carbonil ßinsaturados. La funcionalidad del
dicarbonil 1.5 también es representada por 2 alcoxi-3,4-dihidro-2//-pIranos (e.g. 161, un
cetoaldehido enmascarado 5), que son obtenidos por la reacción de hetero-DlELS-
ALDER de alquenonas y de éteres de vinilo (véase p 241). En el tratamiento con la
hidroxilamina, producen las piridinas (e.g. 162):

(4) los alquilpiridinas numerosos son formados en la fase de gas por la interacción de
los compuestos de carbonilo con amoníaco. El mecanismo de estas reacciones es con
frecuencia complejo y aclarado no totalmente. Sin embargo, algunas de las reacciones
están de interés preparatorio debido a su selectividad y producción del producto. Por
ejemplo, 2.6 dietil-3-metilpiridina 163 se forman en la producción del 90% de la cetona
y de NH3 dietílicos .
5-etil-2-metilpiridina 164 ,el educto en la síntesis industrial del ácido nicotínico, se

forma del acetaldehído o but-2-enal (aldehido) y NH3 acuoso en un proceso similar.
(5) la síntesis de Hantzsch de la piridina es un método de considerables alcance y

flexibilidad. En una condensación de cuatro componentes, dos moléculas de un
compuesto del ß-dicarbonilo reaccionan con un aldehido y un amoníaco que dan 1.4
dihidropiridinas 165 que se puedan dihidrogenacion a las piridinas 166:

La formación de los 1.4 dihidropiridinas 165 ocurre al lado de dos rutas. En el primer,
los NH3 y el compuesto del ß-dicarbonil combinan para dar un ß-enaminone 168,
mientras que el compuesto del aldehido y del dicarbonil obre recíprocamente para
producir una a, cetona ß-no saturada 167 como resultado de una condensación de
KNOEVENAGEL; 167 y 168 ahora experimentan una adición de MICHAEL para dar 5
aminopent-4-enones 169, seguidos cerca ciclocondensacion. Alternativamente, las dos
moléculas del compuesto del ß-dicarbonil pueden obrar recíprocamente con el aldehido
por la condensación de KNOEVENAGEL seguida por la adición de MICHAEL al
dicarbonil 1.5 sistema 170, que experimenta el ciclocondensacion con el NH3. En las
modificaciones de la síntesis de HANTZSCH [65], los ß-enaminones substituyen una
molécula del compuesto del ßdicarbonilo, y los enoles experimentan el
ciclocondensacion con los ß-enaminonas o el dicarbonil 1.5 compuestos con el NH3.
Así, por ejemplo, como alternativa a la síntesis clásica (2 mol el acetoacetate, el
benzaldehído y el NH3), el l, 4-dihidropiridina-3,5-dicarboxilico 171 se obtiene del
acetoacetato, del benzaldehído y del ß-aminoprotonado (1: 1: 1), así como del
acetoacetato y el aminoprotonado (1 del benzylidene: 1).

En un acercamiento reciente [66], 2.4.6 piridinas trisubstituted o 2 aminosustituido
173/174 se pueden preparar en una cicocondensacion del uno-pote del anión metílico
del protonado con los nitrilos, aldehidoss y los enolatos de las cetonas o de los a-
carbanions metílicos del nitrilo (seguidos por la deshidrogenación) vía "in-situ"
generaron a, iminas ß insaturados 172
Síntesis de la piridina por el cicloadicion
(1) el Co (I) - co-oligomerización catalizada de nitrilos con los alquinos

(BÖNNEMANN 1978 [67]) es importante en química preparatoria. La reacción
de 2 mol de acetileno con los nitrilos da lugar a una producción virtualmente
cuantitativa de 2 piridinas substituidas. El ciclotrimerizacion competente del
acetileno al benceno puede ser suprimido usando un exceso de nitrilo:

Con los alquinos terminales, una mezcla de 2.3.6 - y 2.4.6 piridinas trisustituido se
obtienen, con los productos simétricos 175 predominando. Asimismo, a, co-dienos se
puede utilizar en este cicloadicion; por ejemplo, octal, 7-diyne 176 produce 5.6.7.8 el
tetrahidroxiquinolina 177 con los nitrilos:
El mecanismo para esta co-oligomerización del nitrilo-alquino se asume para ser un

ciclo catalítico que implica los metaciclodienos 178 y 179:
Por consiguiente, los azazirconiacyclopentadienes estables 180 (formados de los

nitrilos, de los alquinos y de Cp2ZrEt2) reaccionan con los alquinos en un proceso Ni-
catalizado para dar las piridinas 181 que resultan formalmente del cyclotrimerization de
nitrilos con dos diversos alquinos .

(2) [los 4+2] cycloaddition están de utilidad cada vez mayor para la síntesis de la
piridina . El nitrógeno de la piridina se introduce cualquiera vía el componente del dieno
[1 - o 2 azadienes, oxazoles (cf. p 131)] o vía el dienophile (imina o nitrilo activado).
Por ejemplo, los cc, 7V-phenylaldimines ß-no saturado reaccionan como azadienes 1
con el ácido maleico que produce las tetrahidropiridinas 182.
Isomerización termal de 2//-azirines amino-substitued (e.g. 183 - > 184) da lugar a la

formación de 2 - los azadienes. Reaccionan con los alquinos activados, e.g. con el éster
acetylenedicarboxylic (ADE), en una reacción del DiELS-ALISO del hetero-, dando los
dihydropyridines (e.g. 185), que aromatizan con la eliminación de la amina que rinde
los ésteres de pyridine-3,4-dicarboxylic (e.g. 186).
Los iminas con los substitutents del aceptador, por ejemplo el N-tosylimine del éster
glioxílico 187, agregan 1.3 - dienos (e.g. 2.3 - al dimethylbuta- 1.3 - dieno) a las
tetrahidropiridinas del producto (e.g. 188). La eliminación del ácido sulfinic, la
saponificación y la deshidrogenación llevan a los ácidos de pyridine-2-carboxylic (e.g.
189):
El enlace débil dienophilic de C=N de nitrilos experimenta el cycloaddition de a [4+2]

con 1.3 convencionales - los dienos solamente bajo condiciones ásperas y cuando está
activado por los sustitutos fuertes del aceptador. Por ejemplo, benzonitrile y

tetraphenylcyclopentadienone dé lugar al pentaphenylpyridine por el intermedio
bicíclico 190 seguido por el decarbonylation. Trifluoroacetonitrile y buta-1,3-diene
producen 2 - trifluoromethylpyridine después de la deshidrogenación termal del
dihydropyridine inicialmente formado:
Síntesis de la piridina vía transformaciones del anillo
Los furanos 191 con una funcionalidad del acil o carboxílico del ácido en los 2 que la
posición se transforma en 2 substituyeron 3 hydroxypyridines 193 por la acción del
NH3 en presencia de las sales del amonio. 5-Aminodienones 192 se presumen para ser
los intermedios:
Una secuencia elegante a partir de 5 ésteres 194 de alquilfurano-2-carboxilico lleva a 6

substituyó 3 - los hidroxipiridinas 200. Procede por un metoxilacion electrolítico 1.4 del
sistema del furano que da 195, seguido por la reducción de la amida carboxílica
correspondiente con LiAlH4 a la amina 196 y a su ampliación ácido-catalizada del
anillo (probablemente por 5 el aminodienone 199). En el tratamiento con el ácido
acuoso, el tetrahidrofurano 198, obtenido por la hidrogenación de los 195 intermedios,
suministra 3 el hydroxypyridone 197 :

La ampliación del anillo de los pirroles que proporcionaban 3 ciclopiridinas se ha
descrito ya (véase p 93). Oxazoles reacciona como enmascarado 2 azadienes con los
alquenos que rinden los derivados de la piridina de varios tipos . Con enamines y
ynamines, las diacinas y las triazinas experimentan reacciones del DiELS-ALISO con
demanda inversa del electrón . Esto lleva a las piridinas (e.g. 201) por el cycloaddition
del enamine de la triazina 1.2.4, como se muestra abajo:
Varias piridinas de la forma de los diazepines por la contracción del anillo. Por ejemplo,
la termólisis de 1 4 methyl-l//-l ethoxycarbonyl-, 2-diazepine 202 lleva a 4
methylpyridyl-2-carbamate 204 experimentando la isomerización de la valencia al
diazanorcaradiene 203 seguido por hendidura de N-N con la aromatización. En cambio,
el ethoxide del sodio abre el anillo siete-membrado de 202 que llevan a (Z, Z) - el
cyanodiene 205, que recyclizes para dar 2 amino-3-methylpyridine 206 con la fisión de
la funcionalidad del uretano:

La piridina, P.M. -42°C, punto de ebullición 115°C, es un líquido descolorido, miscible
en agua del amina-como olor. La piridina es venenosa, y la inhalación de sus causas del
vapor daña al sistema nervioso. Es una base débil (pKa = 5.20, cf. pKa alifático “10 de
la amina, pKa de la anilina = 4.58). La piridina, así como las picolinas y los lutidines, es
componentes del alquitrán de hulla y del hueso-aceite. El ácido nicotínico (ácido) de
pyridine-3-carboxylic, P.M. 236°C, primero fue obtenido por la oxidación de la nicotina
del alcaloide por KMnO4. Se produce comercialmente a partir de 5 ethyl-2-
methylpyridine . El ácido nicotínico y su amida pertenecen al b-grupo de las vitaminas
(vitamina B5). El requisito diario de un adulto es magnesio del CA 20. La deficiencia
del ácido nicotínico causa el pellagra, una enfermedad de piel. Pyridine-3-carboxamide
(niconamida, niacina), P.M. 130°C, es producido en el comercio por el ammoxidation
de la picolina 3, seguido por la hidrólisis parcial del cyanopyridine del intermedio 3:
La nicotina de los alcaloides de la piridina (207, R = CHs), nornicotine (207, R = H), el

nicotyrine 208 y la anabasina 209 son algunos de los productos naturales derivados de
la piridina [71]:
El piridoxol 210 (piridoxina, 3 hydroxy-4,5-bis (hidroximetílicos) - 2-methylpyridine,

vitamina BÖ) era conocido antes como adermina (KÜHN 1938) porque la deficiencia
de la vitamina B6 causa enfermedades de piel en animales. El piridoxal (211, R = CHO)
y la piridoxamina (211, R = CH2NH2) también pertenecen al b-grupo de la vitamina. El
fosfato 212 del piridoxal es una coenzima para muchas de las enzimas implicadas en el
metabolismo de aminoácidos. El dinucleótido de adenina de niconamida 213 (NAD®,
forma reducida NADH) es un componente de óxidorreductasas .
Las betalaínas son tintes cianina-relacionados con los grupos terminales de la
tetrahidropiridina. Ocurren solamente raramente como glucósidos en plantas más altas
(familia del Caryophyllales). Por ejemplo, el tinte presente en remolachas contiene el
betanidin 214 del aglycon.
Los derivados de la piridina son importantes como productos farmacéuticos. Los

derivados ácidos nicotínicos se utilizan como los vasodilatadores, los anticoagulantes y
agentes hypolipidaemic. Los derivados del ácido isonicotínico (ácido carboxílico de
pyridine-4-) por ejemplo el isoniazide 215 y el ethionamide 216 se utilizan como
tuberculostatics, y de 2 - benzylpyridine bajo la forma de pheniramine 217 como
antihistamínico. Nifedipine 218 y otro relacionó 1.4 dihydropyridines es importante
como agentes del antihypertensive (antagonistas del Ca). Una síntesis clásica de
HANTZSCH del éster, del arylaldehyde y de NH3 acetoacéticos [72] los preparan. El
Sulfapyridine 219 era uno de los agentes antibacterianos de la primera sulfamida que se
utilizarán. Cerivastatin (Lipobay) 220, un inhibidor de gran alcance de la reductasa de
HMG-CoA, es aplicado para el tratamiento de los tipos primarios del
hypercholesteremia II a y B.

Otros derivados de la piridina con actividad biológica son el paraquat y el diquat de los
herbicidas
Las piridinas son ampliamente utilizadas como bloques huecos y como intermedios para
realizar sintéticamente transformaciones útiles.
fisión del anillo de los iones del pyridinium con los sustitutos del aceptador, e.g. sales
7V-2,4-dinitrophenylpyridiniuni 221 (véase p 280) plomos, en el tratamiento con las
aminas secundarias, a las cianinas 222 del pentamethine (KÖNIG' sales de s).
Condensan con cyclopentadienide del sodio para rendir los aminofulvenes vinylogous
223, que en azulene del producto de la ciclización la síntesis del azuleno según
ZIEGLER y HAFNER:

(2) la condensación cianuro-catalizada de dos 7V-methylpyridinium iones 224 produce
el paraquat 227 del herbicida después de que una secuencia de adiciones a C-4 , a la
eliminación del CNH y a la oxidación vía los intermedios 225 y 226.
La transformación 224 -” 227 se pueden mirar como análogo heterocíclico de una

condensación del benjuí.
(3) 2-Chloro-l-methylpyridinium el yoduro 228 promueve la esterificación de ácidos

carboxílicos con alcoholes así como la formación de la lactona de ácidos hidroxis en un
medio básico :

2-Acyloxypyridinium los iones 230 son formados como intermedios a partir del 228 por
una reacción de SNAr con carboxilaato. En estos iones, el grupo del acyloxy es activado
y tranferible a los nucleophiles convenientes (en el ejemplo demostrado arriba a los
alcoholes con la formación del éster, o a las aminas primarias y secundarias con la
formación de la amida). La potencialidad del l-methyl-2-pyridone 229 como grupo que
se va es esencial en esta adición 231.
(4) el disulfuro 232 de bis-2-pyridyl es obtenido por la oxidación del thione

correspondiente 234 con I2 en un medio básico. Conjuntamente con
triphenylphosphane, activa los ácidos carboxílicos en la formación de amidas y de
ésteres. En esta reacción, los ácidos carboxílicos se convierten en los ésteres 233 de
pyridine-2-thiol como intermedios:

Con la ayuda de este reactivo, un método se ha desarrollado para la síntesis de los
péptidos [76]. Él ingresos bajo condiciones suaves y en gran parte sin la racemización.
La combinación de reactivo proporciona un método para la síntesis de los macrólidos
(lactonas macrocíclicas) de los ácidos oohydroxycarboxylic de larga cadena, según lo
demostrado por la formación de pentadecanolide a partir de la 15- ácido
hydroxypentadecanoic (5) los iones 235 de A^-Benzylpyridinium condensan con la
nitroso-AyV-dimetilanilina 4 para formar los nitrones 236 que se pueden hidrolizar para
rendir los aldehinos (reacción de Kröhnke):

Las sales requeridas del pyridinium se pueden obtener por la reacción del Rey-
ORTOLEVA (véase p 273), como es demostrado por la síntesis de benzothiazole-2-
carbaldehyde 237. En la reacción de KRÖHNKE, la piridina del heterocycle asegura la
conversión apuntada CH3 -” CH=O de grupos metílicos en los arenos o los heteroarenes
.
(6) las sales 238 de l-Alkyl-2,4,6-triphenylpyridinium transfieren el N-sustituto R-CH2

sobre una gama de halógeno, de o, de s, de n y de C-nucleophiles en una reacción termal
[79]. Esta reacción del dealkylation ocurre e.g. con los yoduros y los bromuros en 200-
300°C, con los cloruros y los fluoruros en 80-120°C, y suministra los haloalkanes
correspondientes RCH2X. Con 238, los carboxylates rinden los ésteres RCH2OCOR'.

La sal 239 del pyridinium rinde los alcoholes RCH2OH y la piridina 240 con los o-
hydroxymethylbenzoates, porque los o-hydroxymethylbenzoates inicialmente formados
experimentan el transesterificación con la separación del ftálido [80]. Puesto que el
pyridinium sala 238 y 239 son derivados por la interacción de aminas primarias con las
sales del pyrylium (véase p 230), hacen posible la transformación de aminas primarias
en haluros o alcoholes alkílicos primarios correspondientes (RCH2NH2 -” RCH2X o
RCH2OH).
III QUINOLINA
La tipología de la piridina permite tres productos del benceno, a saber, la quinolizinium

ion 1 (benzo [a] piridium ion ), la quinoleína 2 (benzo [b] piridina) y isoquinolina 3
(benzo [c] – piridina):

QUINOLINA
Se expondrán primero los sistemas neutros 2 y 3.

Una quinolina es obtenida de la naftalina mediante el reemplazo de uno de sus grupos
A-CH por el nitrógeno. 2 y 3 meticolina (quinaldine y lepiridina), 2- quinolina , 4 –
quinolina y el ion quinolina son los derivados importantes de la quinolina.
La quinolina tiene muchas semejanzas con la naftalina y la piridina en su geometría

molecular, sus parámetros de obligación, su espectral y sus datos de energía. Los
valores de obligación citados son los valores encontrados en el complejo quinolina Ni
[S2P(C2H5)2](C9H7N). Su variación de obligación es comparable con el de la
naftalina.

La quinolina muestra los siguientes datos de UV y de NMR espectrales, que
corresponden estrechamente a los de la naftalina AEn de 222 kj mol -1 y por un, rocío
AR la energía de resonancia de 137.7 kj mol-1, calculado por el método SCF/MO. Las
energías de estabilización correspondientes en la naftalina son AEn = 292 y 127.9 kj
mol-1 para el rocío AR de la energía de resonancia.
Para las reacciones de la quinolina, la adición y procesos de substitución deben ser
separados por su gran semejanza con los de la naftalina y la piridina. Esto es de interés,
para notar el grado al cual el anillo de benceno influye en las reactividades posicionales
y relativas.
Reacciones de sustitución nucleofilica
Como en la piridina, esto es el nitrógeno en la quinolina que sufre protonación,
alquilación, acilación y con los peroxiacidos , ocurre la oxidación de oxido de Tv . Las
reacciones SE AR ocurren sobre los C-átomos de toque, preferencialmente sobre
aquellos de la mitad mas activada del benceno. Las reactividades relativas de las
posiciones individuales heteroaromaticas fueron determinadas por un cambio catalizado
por ácidos H-D con D2SO4. Esto demostró que el proceso SE AR ocurre vía el ácido
conjugado, p. ej. el ion quinolinium, y la selectividad posicional c-8> C-5/C-6> c-7> c-
3 que fue observada.
Nitración ocurre con el ácido nitrico en condiciones suaves.
Ya que las causas fuerte ácidas medias completan JV-protonación, monosubstirution
ocurre exclusivamente en posiciones c-5 y c-8 con la formación de los productos 4 y 5:

HNO3, H2SO4 25°C 4 (el 43 %) Nitración de quinolina con HNO3 en el anhídrido
acético proporciona, sólo pequeñas cantidades de productos identificables como 4 y 5
(<el 1 %) y 6 3-nitroquinolina (el 6 %), probablemente siendo resultado de una inicial
1,2-adición .Los metales de transición pueden ejercer efectos especiales direccionales.
Por ejemplo, Zr (NU3) 4 nitratos quinolina para dar el derivado 7-nitro 7:
La reactividad relativa de la quinolina comparado a la piridina y naftalina es observada

sobre nitración: benceno = 1, naftalina 105, piridina ion " 10 ' 12, quinolinium ion "
10~6, y para comparación, AyV, A^rimethylanilinium ion " 10 ' 8. Así la quinolina
posee una reacción SE AR mas alta, que la reactividad de la piridina.
Beneficios de la halogenación por varios métodos y mecanismos. Por ejemplo, la
quinolina, cuando es bromada con Br2 en H2SO4 en la presencia de Ag2SO4, se
permite 5-y productos 8-monosubstituidos 8 y 9 en la proporción " 1:1:
La interacción de bromo con el complejo A1C13 de quinolina conduce

predominantemente al producto de 5 substituciones 8, debido al obstáculo estérico del
de 8 posiciones; el mecanismo postulado es un proceso SE AR que implica un catión
quinolinium. Sin embargo, si el bromo es hecho para reaccionar con quinolina en la

presencia de piridina , 10 3-bromoquinoline son obtenidos como el producto exclusivo.
Un mecanismo de adición/eliminación con una inicial N/C-2 la adición de bromo es por
lo visto responsable de esta formación de producto anómala:
La sulfonación de quinolina produce diferentes productos dependiendo de la

temperatura de reacción. En 90°C, el ácido 8-sulfonic 11 es formado
predominantemente; el cultivo de la temperatura aumenta la proporción de 5-ácido
sulfonico 13, el producto exclusivo en 170°C en la presencia de HgSO4 (el obstáculo
estérico en el de 8 posiciones por N/Hg2 + la coordinación). En 300°C, el ácido 6-
sulfonic 12 es el producto exclusivo. En calentando a 300°C, 11 y 13 son convertidos en
el ácido 12 que representa termodinámicamente favoreció el producto de sulfonación.
Así en el proceso de sulfonación, la quinolina se parece a la naftalina en su control de
producto cinético y termodinámico.

Reacciones de sustitución nucleofilica
Como es esperado, la substitución nucleofilica de quinolina ocurre en el toque(anillo) de
hetero, por lo general en la 2-o 4-posición.Los procesos SNAr continúan más rápido en
la quinolina que en la piridina , porque el toque(anillo) de benceno fundido estabiliza
los productos de adición por la conjugación.
La animación CHICHIBABIN muestra beneficios con amidas de álcali en el amoníaco
líquido, hola esta reacción, la quinolina proporciona una mezcla de los 2-y el compuesto
4-amino 14 y 15, mientras que 2-phenylquinoline ceden el compuesto 4-amino
La reacción de ZIEGLER con compuestos de organolitio conduce exclusivamente a 2-

lkyl--o 2-arylquinolines. Por ejemplo, 20 es producido " con-borolitio. Después de la
hidrólisis, adducts primario (p.ej. 16) cede estable 1,2-dihydroquinolines (p.ej. 17) que
puede ser deshidrogenado por compuestos de nitro. Es obvio que el control de la adición

RLI ocurre por la coordinación, porque aún 2-substituyó quinolinas (p.ej. 18) la
producción de productos principalmente de 2 adiciones
La formación de los 2-quinolone de quinolina, que es causado por la acción de

hidróxidos de álcali en la alta temperatura, formalmente pueden ser considerados como
un proceso de SNAR con un ion de hidruro como
SNAr las reacciones de quinolina, como para piridina, ocurra muy fácilmente en la
presencia de grupos que se marchan, p.ej. el halógeno, sobre aquellos C-átomos de
toque que son " un " o y-al nitrógeno (posiciones de toque 2 o 4).
Las adiciones nucleofilica de las quinolinas ocurren fácilmente después cuaternización

del nitrógeno y a menudo son seguidos de reacciones preparatoriamente útiles. Por
ejemplo, el cianuro añade al de 4 posiciones en yodo 1-metil lquinolinium y el adduct
21 puede ser oxidado con 7V-demethylation para dar 4-cianoquinolina

La quinolina añade el cianuro [como KCN (o CH3) 3SiCN] en el de 2 posiciones en la
presencia de agentes acilacion, por lo general C6H5COC1 o C1COOR, produciendo
7V-acyl-2-cyano-l, 23 2-dihydroquinolines
La reacción REISSERT de quinolina de Me3SiCN/RCOCl puede ser conducida en una

manera de enantioselectivo en la presencia de un catalizador quiral BINAP-BASADO
para dar enantiomeros de nitrilos de tipo 23 .
El REISSERT 23 son hydrolizados en un medio ácido que da aldehidos y quinoline-2-
carboxylic el ácido 24:
El potencial sintético de la reacción REISSERT será hablado detalladamente juntos con

la correspondencia isoquinoline derivados más adelante .
2-Cyanoquinoline es obtenido de quinolina de 1 óxido por el tratamiento con el cloruro
ciano/benzoyl con desoxigenacion y una substitución. 0-Acylation del Óxido de TV es

el primer paso; esto es seguido de la adición de cianuro " a la l " (benzoyloxy)
quinolinium el ion 25 para dar los 26 1,2-dihydroquinoline que eliminan el ácido
benzoico :
La reactividad de cadena
CH3 grupos que conectó a la mitad hetero de quinolina poseen la CH-acidez según la
secuencia 4-CH3> 2-CH3 " 3-CH3. Así 2-y 4-methylquinoline, análogamente a piridina
(mirar p 281), sufren la base o el ácido catalizó C-C reacciones de condensación que se
forman como la condensación aldol (p.ej.28), CLAISEN condensación (p.ej. 27 y 30) o
reacciones MANNICH (p.ej. 29):

32 2,4-Dimetilquinolina sufren regioselective C-C las condensaciones que son
controladas en la naturaleza de la base. El litio alquilosl coordina al nitrógeno quinolina
y preferencialmente desprotonarse el 2-grupo CH3, mientras que el litio dialquilamidas
el complejo el litio preferencialmente con el nitrógeno de amida que causa
desprotonacion del grupo más ácido 4-CH3 [92]. La captura del carbaniones formado
por la adición a benzofenona el cediendo de los productos 31/33 demuestra estas
conclusiones

7V-Quaternization aumenta la CH-acidez de los 2-y grupos 4-CH3 en la quinolina aún
más lejos. El 'anhidrobases' formado después desprotonacion (p.ej. 34) es por lo general
estable y, como enaminas, es sujeto al ataque de electrofilo sobre el grupo CH2, p.ej.
alquilacion (34 - " 35):
Los mismos principios de reacción se aplican a la formación de tintes de cianina con los
grupos de final de heterociclico que juegan una parte importante como sintetizador en
colores la fotografía. Pinacianol 37, hecho por una condensación basecatalysed de éster
orthoformic con dos topos l-ethyl-2-methylquinolinium iodide 36 vía el anhidrobase 38,
es un ejemplo de quinolina como un heterociclo terminal

Oxidación
La Oxidación de Heterociclos afecta ambos toques(anillos) del sistema quinolina. El
permanganato alcalino causa la hendidura oxidativa del toque(anillo) de benceno en
quinolina y quinolina 2-substituido para dar el ácido pyridine-2,3-dicarboxylic 39 (la R
= la H: quinolinico ácido). Al contrario el permanganato ácido oxida el toque(anillo) de
piridina con la formación de ácido 7V-acylanthranilic 40:
Alquiloquinolinas son oxidados con dicromate/H2SO4 el suministro de la

correspondencia quinolina carboxilico ácidos. SeO2 se oxida 2-y grupos de 4 metilos en
quinolina a grupos formil. Esta conversión de cadena de lado también puede ser
efectuada regioselectivamente, p.ej. 2,3,8-trimethylquinoline puede ser oxidado al
aldehido 41 :
Reducción
La quinolina es reducida en la alta temperatura y la presión por el níquel RANEY como
el catalizador para dar el sistema decahidro 44 (cis-trans la mezcla). En la presión
atmosférica, sólo la mitad de la piridina es afectada cediendo 43 1,2,3,4-
tetrahydroquinoline. La hidrogenación selectiva del toque(anillo) de benceno el dar a
5,6,7,8-tetrahydroquinoline 42 ocurre en CF3CO2H con PtO2 como catalizador.

La quinolina es reducida por LiAlH4 o el hidruro dietilaluminio, con la Coordinación de
TV y la transferencia de hidruro a ceder de 2 posiciones 1,2-dihydroquinoline, y por Li
o Na en el líquido NH3 el cediendo de 1,4-dihydroquinolina.
Sobre el tratamiento con el zinc en el anhídrido acético, la quinolina es fácilmente es

transformado al producto 46 exposición un pentaciclico quinobenzazepine el esqueleto.
Este proceso de dimerización formal reeducativa probablemente es iniciado por el SET
(singularizar la transferencia de electrones) del intermedio Af-acetilquinolino 45
seguido de la dimerización radical vía de 4 posiciones .

La quinolina fue encontrado en una dimerización similar reeducativa con el ácido
Zn/acetic .
 La retrosintesis de la quinolina puede ser considerado de un modo análogo al de
la piridina .La fisión de obligación de la estructura de imino conduce a la o-
aminocinnamic aldehido 47, o después de la reducción a la o-
aminofenilpropanal 48. Estos productos son sugeridos como materiales de
partida para un ciclocondensacion. El material de partida 48 puede ser obtenido
de los 49 1,4-dihydroquinoline (retrosintetica la operación " una d ").
 Las operaciones retrosinteticas e/f conducen al dihidroquinolinas 51 y 52. Para
52, una síntesis que implica [4+2] cicloadición de alquinos a 7V-phenylimines
es retroanaliticalicamente relevante. Retro análisis vía 51 y 52 (la h de
operaciones e i) sugiere los intermedios que, después de una fisión de obligación
en el C-4/benceno el toque(anillo) (la j y k) facilita una ciclación SE AR

Las siguientes síntesis de quinolina siguen de las consideraciones retrosinteticas.
Compuestos 0-Aminocinnamoyl obtenidos por la reducción de la o-nitro
correspondiente componen a menudo cyclizan in situ para dar derivados de quinolina.
Por ejemplo, la o-nitrocinnamic aldehydes o - cetonas cede quinolinas 55 y el ácido 0-
nitrocinnamic 56 2-quinolones. De vez en cuando, el reductor influye en la formación
de producto; por ejemplo, el éster de o-nitrocinnamic 58 y el ácido Zn/acetic
proporciona el quinolone 57, mientras que triethylphosphite cede el alkoxyquinoline 59:

IV Morfolina
La -Morfolina (tetrahidro-l,4-oxazina) adopta una estructura en forma de silla. La

diferencia de entalpía entre la posición ecuatorial y axial del grupo NH (2.63 kJ mol"1)
es similar a la de Piperidina y favorece a la estructura ecuatorial.
La barrera para cercar la inversión de 4-metilmorfolina (48.1 mol"1 del kJ) es

comparable al valor (49.8 mol"1 del kJ) encontrado para 1-metilpiperidina.
Los protones de morfolina resuenan a las 8 = 3.65 (H-2) y 2.80 (H-3) en el espectro ^-
NMR, y los C-átomos a las 6 = 68.1 (C-2) y 46.7 (C-3) (CDC13) en el 13C-NMR
espectro.
Morfolina y TV-sustituyó a morfolinas 1 son obtenidas por la ciclización de éteres bis

(2-aminoetil) o por ciclo condensación bis(2-cloroetil) éteres con amoniaco o aminas
primarias.
2,3 di sustituido morfolinas 2 se preparan a partir de TV- bencil protegidas 2-

aminoetanoles y oxirane en la presencia de un 70% F^SC^ seguido de catalizador
desbencilacion:

2-Oxomorflina deriva de 3 son hechos por una cilocondensación de esteres a-
amicocarboxilo con oxirane o de TV- sustituido 2- aminoetanol con eteres ct-
bromocarboxilo.
Morfolina, bp 128ºC, es incoloro, liquido higroscópico, miscible con el agua, y como

resultado de la influencia inductiva del átomo del oxigeno que posee menor basicidad
(PKA = 8,4) que Piperidina (11,2) y piperacina (9,8). La morfolina se sintetiza por
cualquier ácido-catalizador ciclodeshidratado de éter bis (2-cloroetil) y NH3. La
Morfolina, al igual que Piperidina, se usa como un agente fundamental de condensación
y como disolvente. En la industria, se emplea como un aditivo para la alimentación de
agua que inhibe la corrosión en las calderas de vapor. Al igual que la Piperidina, la
Morfolina se utiliza en productos farmacéuticos como un componente de amina
secundaria. Uno de los fármacos derivados de Morfolina como heterociclo es viloxazina
5, que puede obtenerse a partir del 4 de reacción con la etano lámina hidrogenosulfato.
Estructuralmente relacionada con la 5 se reboxetina 6 (en forma de la (S, S )-(+)-
stereoisoiner). Ambos 5 y 6 son eficaces como los antidepresivos.
Varios Af-alquil-2, 6-dimetilmorfolinas, por ejemplo, dodemorph 7(acetato o benzoato),

son utilizados como fungicidas y bactericidas.
V BENZOTIAZOLES

Benzotiazol(1.3,-bezontiazol) muestra el siguiente estrecho UV y NMR.
13
(UV etanol) 1H-NMR (CDCL3) C-NRM (DMSO-d6)
λ (nm) (є) δ (ppm) δ (ppm)
217 (4.27) H2: 9.23 C-2: 155.2 C-3a: 153.2
251 (3.74) H-4: 8.23 C-4: 123.1 c7-a: 133.7
285 (3.23) H-5: 7.55 C-5:125.9
295(3.13) H-6: 7.55 C-6: 125.2
H-7:8.12 C-7: 122.1
Por analogía para la síntesis de benzoxazoles, los benzotiazoles son obtenidos por
ciclocondensaciones de o-aminotiofenol o sus sales con acidos carboxilicos sus
derivados o con aldehídos.
Esta reacción precede por manera de que o-(acilamino) tiofenol como intermediario.
La N-aryltioamida puede ser ciclada oxidativamente para dar benzotiazoles.
El benzotiazol (pka=12) es una base mas debil que el tiazol (pka=2.25). Butilitio
metalato en la posición 2 y los haloalcanos producen una sal cuaternaria 3-
alquilbenzotiazolio, la sustitución electrofílica ocurre solo en los anillos del benceno.
Por ejemplo, la nitración, con ácido nítrico a temperatura ambiente cede una mezcla de
4,5, 6 y 7 nitrobenzotiazoles.
Todas las reacciones con los reactivos nucleofílicos para el tiazol también pueden
reaccionar con benzotiazoles. Solo son observadas diferencias leves. Por ejemplo, el 2-
clorobenzotiazol reacciona alrededor de 400 veces mas rápido con el metóxido de sodio
o con el tiofenolato de sodio que el 2-clorotiazol para dar los productos de sustitución
correspondiente, 2-clorotiazole, para dar los productos de sustitución correspondientes,
2-metoxi y 2(fenilsufanil) benzotiazol.
El 2-alquilbenzotiazol, como el 2-alquiltiazol son CH-acidos. Son desprotonados n-

butilitio en THF a -78ºC. El litio compone reacciones con aldehido o cetonas dando
alcoholes.

La acidez del CH, que corresponde a la sal 3-alquilbenzotiazolio es cada vez más
pronunciable, por un momento, el ioduro de 3-etil, 2 metilbenzotiazolio en calor con
trietilamina en piridina, reacciona para dar una trimetilcianina:
El mecanismo de esta interesante reacción es complejo. Primero el carbanion

estabilizado por conjugación es formado, el cual es un fuerte nucleófilo, interactúa con
un segundo ion de benzotiazol.
Por la inclusión de el tercer Ion benzotiazolio, son formados intermediarios adicionales

desde el aducto. La fusión al anillo del tiazol con la formación de 2 (etilamina) tiofenol
finalmente produce la trimetilcianina.
El benzotiazol es un líquido con poco color, su punto de ebullición es de 227ºC,

escasamente soluble en agua. Es el aroma que constituye a las semillas de cacao, del
coco, nogales y cerveza.
La Luciferina (1), la cual producen las luciérnagas y gusanos de luz, una oxidación
enzimática causa bioluminiscencia sobre estos insectos.

El herbicida Benazolina (2) sirve como un ejemplo del benzotiazol sintético derivado
con actividad biológica.
El color de la polimetina que se deriva de los benzotiazoles es empleado para la
espectral sensibilización de emulsiones fotográficas.
La 2-Sulfanilbenzotiazol (3) (2 mercaptobenzotiazol) es producido industrialmente
desde el 1-cloro-2nitrobenceno, sulfato de sodio y bisulfato de carbono. En esta síntesis,
la sustitución nucleofílica del átomo de cloro es seguida por una reducción del grupo
nitro y finalmente por una ciclocondensación.
El 2-Sulfanilbenzotiazol es un acelerador en la vulcanización del polibutadieno y

poliisoproeno actuando como un agente radical de transferencia.
La aplicación de la síntesis de los benzotioles pude ser limitada por el hecho de que el
anillo del tiazol no puede ser dividido hidrocataliticamente, sin embargo, este problema
fue resuelto por la cuaternización seguida por la reducción con NABH4 para producir 3-
metil-2,3 dihidrobenzotiazol, como se muestra en la síntesis del ciclohexano 1-
carbaldehido:
El benzotiazol actúa como un carbonilo equivalente. Por analogía, el 2-

litiometilbenzotiazol puede ser considerado un enolato sintético equivalente por la
siguiente razón: el producto producido por cuaternización, reducción e hidrólisis
después de la división del anillo puede ser obtenida a partir de una reacción aldólica.
La 3-etilbenzotiazolio de bromuro es un buen catalizador para la elongación de la
cadena de aldoles con formaldehído para la cetona superior inmediata.

VI Benzoxasol
La numeración 1,3- es omitida, pues no hay lugar para condensación del anillo. Como
en el caso de benzo[b]furano, la señal para el protón C-2 aparece en la región de los
protones benzenoides en el espectro 1H-NMR, con un pequeño “cambio cuesta abajo”.
La formación de sal y cuaternización de los benzoxazoles ocurre de manera análoga a

los oxazoles. En los benzoxazoles, los átomos accesibles electrofílicamente en C-4 y C-
5 están bloqueados. La nitración en medio ácido causa la sustitución del anillo benzeno
en la posición 5- o 6-. Los nucleofilos atacan los benzoxazoles, sales de benzoxazolio y
sales de N-alquilbenzoxazolio en la posición 2-.
Las reacciones de substitución nucleofílica de los 2-halobenzoxazoles ocurre

rápidamente y las sales de N-alquil-2-clorobenzoxazol son aún más reactivas. Son
eficientes agentes deshidratantes, por ejemplo, para la síntesis de alquinos desde aril
cetonas.

La baja densidad de electrones en el átomo C-2, es causa de el retiro de electrones por al
átomo-N, es responsable de la acidez-CH de los 2-alquilbenzoxazoles. Así 2-
metilbenzoxazol sufre una condensación CLAISEN.
Como es de esperarse, los benzoxazoles no reaccionan como 1,3-dienos pero las

cicloadiciones [2+2] son posibles: La fotodimerización sirve como ejemplo.
En la oscuridad y en solución, el fotodímero sufre una fisión ácido-catalizada en una

reacción exotérmica, ∆H° = -116 kJ mol-1. Esta energía es solo una pequeña parte de la
energía de resonancia liberada. La strain entalpía del sistema diazetidina doblemente
condensada hace la mayor contribución.
La síntesis standard de benzoxazole es la ciclocondensación de o-aminoferol con ácidos

carboxílicos o sus derivados.
La reacción procede vía o-(aclyamino) fenoles, los cuales pueden ser aislados y
posteriormente sometidos a ciclo deshidratación.
Los benzoxazoles sin sustituir en la posición 2- son obtenidos por ciclo condensación de
o-aminofenoles con éster trimetil ortofórmico en la presencia de ácido clorhídrico
concentrado.
Los benzoxazoles forman cristales incoloros de mp a 31° C. Algunos benzoxazoles son

usados como fármacos, por ejemplo el 2-amino-5-clorobenzoxazol es un sedante.

VII Pirazol
Pirazol, como su isómero estructural, imidazol, contiene un átomo parecido a

pirrol y otro parecido a piridina, pero en la posición 1- y 2-. (1,2 diazol)
La molécula de pirazol es plana. Las longitudes de los enlaces y los ángulos de los
mismos han sido calculados por el espectro de microondas. Consistente con la fórmula
estructural, el enlace entre los átomos 3 y 4 es el más largo.
La energía de ionización del pirazol es 9.15 eV. Se sigue de una comparación con
pirrol (8.23 eV) que el átomo parecido a piridina reduce la energía del HOMO, de hecho
aún más que en el caso de imidazol .
El pirazol muestra los siguientes datos UV y NMR:
Pirazol, como su isomero estructural imidazol, es aromático . Las siguientes

densidades π-electrón y órdenes π-enlace fueron calculados por métodos LCAO/MO:
Luego entonces, pirazol es un heterociclo π-excesivo. La substitución electrofílica

ocurre preferentemente en la posición 4- y el ataque nucleofílico a la posición 3- o 5-.
La delocalización de los π-electrones sigue del orden de enlace de los π-enlaces. Al
mismo tiempo, se vuelve evidente que el enlace N-N es el más débil en el anillo pirazol.

En la mayoría de las reacciones de los pirazoles, una analogía con los imidazoles
resulta aparente, y las comparaciones son posibles.
Reacciones ácido-base
Los pirazoles son bases mucho más débiles que los imidazoles, pero pueden ser
precipitados como picratos . El ácido conjugado de pirazol tiene un valor de pKa de
2.52. La diferencia se debe al hecho de que la carga positiva en el ion pirazolio es
menos delocalizada que la del ion imidazolio.
La basicidad de la fase de gas (basicidad intrínseca) para pirazoles e imidazoles ha

sido determinada, así como su termodinámica, basicidad cinética y afinidad de proton .
Pirazoles sin sustituir en la posición 1- muestran acidez NH. El valor pKa de priazol
es 14.21 y equipara la de imidazol. Pirazol reacciona con sodio para dar sal de sodio. La
poco solouble sal de plata es formada con solución acuosa de nitrato de plata.
Tautomerismo anular
Pirazoles sin sustituir en la posición 1,2- sufren tautomerismo [128]:
En solución, el equilibrio se logra tan rápido que la existencia de tautomeros solo

puede ser demostrada por los medios de espectroscopia NMR 13C y 15N. A no ser por
R = CH3, el equilibrio reside a la izquierda, por ejemplo, el isómero sustituido en 3-
predomina.
Formación de complejos metales

Muchos complejos metales como pirazol como ligando han sido preparados con el
atomo parecido a piridina actuando como donador, por ejemplo en el diclorotetrapirazol
niquel (II). En otra serie de complejos metales, el anion pirazol es el ligando, por
ejemplo en el siguiente complejo de oro:

Metalacion
Pirazoles sustituidos en la posición 1- son metalados con n-butilitio en la posición 5-.
Los pirazoles sustituidos en la posición 5- pueden ser sintetizadas si el sustitúyete en 1-
es un grupo protector removible, por ejemplo, dimetilsulfamoyl :
Reacciones con reagentes electrofilicos

El mejor procedimiento para la metilación del priazol es vía sal de sodio, la cual
reacciona con el yodometano o dimetil sulfato:
Bencilación, acetilación, benzoylación (¿), metilsulfonación, metoxicarboxilacion y

trimetilsililación de pirazol son afectadas por métodos análogos :
Mezclas de priazoles di substituidos en 1,3 y 1,5 son formados por pirazoles sin
substituir 3- y 5- a causa de la naturaleza bivalente del anion pirazolil, ejemplo:
La sustitución electrofilica de los C-atomos de pirazol procede más lentamente que

para el pirrol y más o menos similar a la del benceno. El anión pirazol reacciona más
rapido y el ion pirazolio mucho más lento.

Los 4-halopirazoles correspondientes son producidos por la acción del ácido acético
clorado o bromado. El ácido nítrico proporciona 4-nitropirazoles y, dependiendo se los
sustituyentes en el anillo pirazol, la reacción toma lugar ya sea con pirazol como tal o
con el ion pirazolium. La sulfonación envuelve el ion pirazolium. Por esta razón, el
calentamiento con oleo es necesario, lo que conduce a ácido pirazole-4-sulfónico.
Pirazoles con sustituyentes en la posición 1- producen pirazol-4-carbaldehido en la
formilación Vilsmeier-Haack y son responsables de la acilación Friedel-Crafts.
Aminopirazoles 4- y 5- pueden ser diasotizados (diazotized).
Reacciones con reagentes nucleofilicos

Los pirazoles o no reaccionan con nucleofilos, o reaccionan con ellos muy lentamente.
Por ejemplo, pirazoles sin sustituir en la posición 3- sufren apertura del anillo al
calentarse con hidróxidos alcalinos. La sustitución nucleofilica de un halogeno en
halopirazoles también es difícil.
Fotoisomerismo
Al ser expuestos a la luz, los pirazoles se reorganizan en imidazoles y sufren apertura
del anillo para formar 3-aminopropenenitrilos, por ejemplo, 1-methylprazol 1:
La reacción procede acorde a varios mecanismos [130]. El primer paso es ya sea la

electrociclización para formar un 1,5-diazabiciclo[2.1.0]penteno 2 u homolisis del
enlace N-N para dar un diradical 3.
Hay muchas síntesis de pirazoles [131]. Dos de ellas son especialmente versatiles y
ampliamente aplicables.
Hidracina y alquil- o arilhidracines sufren ciclocondensación con complejos 1,3-

dicarbonilo para dar pirazoles 4.

1,3-dicetonas asimétricas dan mezclas de isómeros estructurales. El mecanismo de la
reacción depende grandemente en la naturaleza del sustituyente R así como el pH del
medio. En otra variante de esta síntesis, centonas acetiladas (acetylenic) son usadas
como componentes bifuncionales
La cicloadicón 1,3-dipolar de diazoalcanes a alquinos conduce a pirazoles, ejemplo:
Diazometano reacciona con acetileno en una cicloadición [3+2] concertada para dar
3H-pirazol, el cual rápidamente se isomeriza a pirazol. La cicloadición 1,3-dipolar de
diazoalcanos a alquenos produce dihidropirazoles.
Pirazol, incoloro, mp 70 C, bp 188 C, soluble en agua. Pirazol existe en estado solido

y en solución concentrada como un dímelo con dos enlaces intermoleculares de
hidrógeno:
Por esta razón, el punto de fusión y de ebullición del pirazol son más altos que
aquellos para el pirrol y la piridina, pero menores que aquellos para el imidazol.
Productos naturales que contengan anillos pirazol son raros. Pare ser que la evolución
de los organismos ha producido pocas enzimas que causen la formación de un enlace N-
N. De todas formas, muchos pirazoles producidos sintéticamente son biológicamente

activos. Algunos son usados como fármacos, por ejemplo como analgésicos, anti
inflamatorios y antipiréticos. Betazol es bioisosterico con la histamina y bloquea de
manera selectiva el receptor H2. El celecoxib es un potente inhibidor COX-2 y exhibe
efectos analgésicos y antiartríticos. El pirozolpririmidin zaleplon pertenece a una nueva
generación de hipnóticos que no están basados estructuralmente en el sistema de las
benzodiacepinas.
Otros pirazoles biológicamente activos son el herbicida difenzoquat y el insecticida

dimetilan:
VIII 1, 3,5 TRIAZINA
Tal y como se muestra en los estudios de rayos X, la 1,3,5-triazina simétrica, existe

como planar, hexágono distorcionado con enlaces C-N a distancias de 131.9 pm y con
ángulos de 126.8o y los enlaces C-N-C con ángulos de 113.2º. Los átomos de –H y –C
están fuertemente identificados en los espectros RMN (comparable con la posición 2 en
la piridina) por la alteración de el anillo en N-átomos. El espectro UV (ciclo hexano)
enseña la máxima en 218 (2.13) y 272 (2.89) nm. 1,3,5-triazina tiene poca absorbancia

en el espectro IR gracias a la simetría de D3h con cuatro bandas principales en 1555 (E1),
1410 (E1), 735 (A2) y 675 cm-1 (E1).
1,3,5 triazina es inerte hacia electrófilos. Sin embargo, el ataque nucleofilico se
produce con facilidad y abre el anillo, pero en el caso de alquil- y alil- 1,3,5, triasina
solo bajo condiciones forzadas. El típico ejemplo es la reacción de 1,3,5 triazina con
aminos primarios causando la fisión heterocíclica pura del anillo forma de unidades 1,
O el anillo abriéndose por éster melonico en presencia de aminas secundarias dando

enamino ester 2, así la reacción general corresponde a la transferencia de un H-C=N
unido al metileno componente, con un intercambio adicional de amina: arenos y
heteroarenos son formados de 1,3,5 triazina en presencia de HCl de forma similar (HCN
libre de síntesis de gatterman).
arenos y heteroarenos son formados de 1,3,5 triazina en presencia de HCl de forma

similar (HCN libre de síntesis de gatterman).
El análisis retrosntético reduce el sistema 1,3,5 triazina de cicloroversion a tres HCN o

moléculas de nitrilo. Por otra parte, los bonos de la fisión en las unidades C=N sugiere
amidas y sus análogos (imidas, esteres, amidinas) como bloques de construcción
adecuados para la síntesis.

(1). 2,4,6 trisustituido 1,3,5-triazina 3 se obtiene del acido (HCl, acido de Lewis) o una
base catalizada ciclotetramerizacion de nitrilos.
Un estado de transición cíclico es postulado por el proceso acido catalizado. Se cree que
la reacción procede de una serie de adiciones nucleofílicas arilcinida y arilcinantes y
componentes del ciano de electrones atractores sustituyentes (por ejemplo, ROOC, Cl),
son las más adecuadas para la ciclotrimerizacion. Alquilamidas triazina solo a alta
temperatura y a presión moderada en los rendimientos.
(2) 1,3,5 triazina son del tipo 3, también se puede acceder por un acido catalizado de
esteres imidicos con eliminación del alcohol (ver (1)). La unión de las tres moléculas de
ester imidico funciona probablemente como activador de nitrilos por mecanismo de
adición- eliminación además la participación de iones como intermediarios. La ciclación
de nitrilos en presencia de NH3, catalizada por iones de latano (III), con la formación
inicial de amidas, también es efectiva.
(3) 1,3,5 triazina 5 con tres diferentes 2,4,6 sustituyentes están convenientemente
preparados por ciclo condensación con amidas. Acilamida resulta de 4 acetales amida.

(4) 2,4-diaril-1,3,5-triazina 9 es obtenida por 5-methoximetinen-2,2 dimetil-1,3
diohexen-4,6 diona 6 (de fácil acceso para acido Meldrum) por reacción secuencial con
dos moléculas arilamida. La formación de triazina se piensa que procede a través de la
primera condensación con amidina 6 a 7 y adición de la segunda fracción de amidina a
8, que inesperadamente cicla a 9 con eliminación de NHS y acido Meldrum.
1,3,5-triazina, mp, 80oC forma agujas incoloras. Es preparado por ciclocondensación

térmica en forma de acetato y forma orto de trietilo.
Cloruro cianurico (2,4,6-tricloro-1,3,5 triazina), mp 145oC, bp 190oC. es producido

comercialmente por trimerizacion gaseosa de cianógeno clorhídrico, más catalizadores
de carbono. El cloruro cianurico se comporta como heterocíclicos de cloruro acido, esta
reacción de átomos de cloro son fácilmente sustituidos (temperatura por etapas) por
procesos SNAr.

Por esta razón en el cloruro cianurico, el cloro es usado como agente de la
deshidratación y en síntesis orgánica. Se transforma (de preferencia secundaria
alcoholes en halogenuros de alquilo, ácidos carboxílicos en halogenuros de acido,
hidroxiácidos carboxílicos en lactonas y aldoximes en nitrilos.
Las reacciones a-c pueden interpretarse como procedimientos de una primera adición de
oxigeno a nucleófilo. Clorotriazina seguida por la pérdida de halogenuros de alquilo con
o-alquilacion. Esta secuencia conduce al producto a la formación de diclorotriazina-2
(1)-1 10. La repetición de esta secuencia involucra todos los átomos de cloro
disponibles, finalmente produce acido cianurico.
El intermediario 11 se cree que cuenta para la formación de la lactona (c ).

El cloruro cianurico se utiliza también para la introducción de un “grupo de enlace” en
los tintes. La reactividad de síntesis de SNAr clorotriazina conduce a la unión covalente
con los grupos OH de las fibras celulósicas, por ejemplo, el algodón (tintes, reactivos,
por ejemplo).

Finalmente, el cloruro cianurico se utiliza para la producción de 1,3,5 triazina herbicida
que tiene dos grupos amino en la posición 2 y 4 y Cl, OCH3 y SCH3 sustituyentes en la
posición 6. Importantes ejemplos son la atrazina y simazina 13 y 14:
1,3,5 triazina herbicida es inhibidor de la fotosíntesis. Esta interrumpe la luz inducida

por electrones de transferencia de agua NADP+.
Melamina (2,4,6 triamin-1,3,5 triazina) se obtiene por trimerizacion de cianoamida o
comercialmente de ciclocondensación térmica de urea a 400oC con la eliminación de
CO2 y NH3. Poli condensación de melamina con formaldehido produce resinas de
melanina que se utilizan como plásticos, pegamentos y adhesivos.
Acido cianurico 15 (2,4,6 trihidroxi-1,3,5-triazina) ha sido obtenido por Scheele (1776)
por pirolisis de acido úrico y fue el primer derivado de 1,3,5-triazina conocido. Acido
cianurico es sintetizado por trimerizacion del acido isocianico y es tautomero con acido
isocianurico 16:

o-alquil derivados del acido cianurico están formado por trimerizacion de cianatos de la
adición de alcoholes con cianuro clorhídrico. Los derivados del N-alquil de isocianuro
acido son producidos por trimerizacion de isocianatos. Tris-o-alilo cianurato, se produce
comercialmente a partir de cloruro cianurico de alilo y el alcohol es un co-monomero
para la producción de polímeros.
IX Cromenos
4 #-cromenos se caracteriza por los siguientes ^-RMN de datos: 5 = 6,44 (2-H), 4,63
(3-H) y 3,36 (4-H) (CDC13). 4 / /-Cromenos a absorber »280 nm en el espectro UV.
Ellos puede distinguirse de 2 / /-cromenos, cuya fenil conjugado con doble enlace
absorbe a más largo longitud de onda («320 nm).
4//-Cromenos se preparan por reacción de o-aciloxybenzeno bromuros 1 con dos
equivalentes de un fosfonio iluro:
4H-Cromen-4-ona
El primer paso se traduce en la alquilación del iluro a dar la sal de fosfonio 3, que se
desprotona en otra forma de iluro 4; intramolecular WITTIG reacción conduce a la 2,3-

Di sustituido 4 / /-cromeno 2.
Importante derivados de 4 / /-cromeno son cromenos 5 (4 / /-l-benzopirano-4-uno),
flavon 6 (2-fenil - 4 / /-l-benzopirano-4-uno) y cetona 7
6. 4//-Cromen-4-ona
4 / /-Cromen-4-ona posee el nombre cromeno trivial. Se caracteriza por los siguientes

'Datos de RMN (cf. 4 # - pirano -4 -, p 257):
1H-NMR (CDCI3) 13C-NMR (CDCI3)
6 (ppm) 8 (ppm)
H-2: 7.88 H-6: 7.42 C-2: 154.9 C-5a: 124.0
H-3: 6.34 H-7: 7.68 C-3: 112.4 C-8a: 156.0
H-5: 8.21 H-8: 7.47 C-4: 176.9

Cromenos difieren de cumarinas (VC = Q ~ 1710 cm "1) por la posición del C = O en la
banda de absorción
el IR (VC = Q ~ 1660 cm. "1). Cromenos, sobre todo flavonas, se caracterizan por dos
absorción UV
bandas en la región de 240-285 y 300-400 nm
Cromenos y flavonas muestran analogías en sus reacciones a 4 / /-pirano -4 - uno, es

decir, se comportan como 1,3 enmascarados - dicarbonilo sistemas. Protonacion y
alquilación se producen en el oxígeno. El ataque Electrofilico tiene lugar en el
desactivante pirano-4-un anillo en el 3 - posición, por ejemplo, aminometilacion pueden
ser llevados sobre las condiciones bajo MANNICH.
El cromeno sistema se comporta como un aceptor MICHAEL hacia nucleofilos.
Normalmente, el ataque se produce
en C-2, pero es menos probable en C-4, y después de la adición con frecuencia conduce
a transformaciones anillo. Por ejemplo, el 4 / /-pirano-4-un anillo se abre por álcali
acuoso, debido a H2O además de 1, para formar hidroxifenil.
l, 3 - dicetonas 2. Tras el ácido produce división, ya sea o-hidroxifenil cetonas y ácidos
carboxílicos o ácido salicílico y cetonas:
Anillo de división, primaria y secundaria aminas también dar lugar a enaminonas 3, que
en el tratamiento de ácido vuelve al sistema cromeno:
Cromenos se comportan de manera similar para ambos hidroxilamina y Hidracinas.

Anillo de apertura a través de C-2 seguido por recyclizacion dar azoles es preparativo de
interés. Esto se demuestra por la reacción
de cromeno con Fenilhidracina, lo que conduce ya sea a la fenilhidrazona o 5 (a través
de la hidrazina 4) al pirazol 6:

El anillo reversible - apertura de la cromeno sistema que dé o - hidroxifenil-l, 3 -
dicetonas 2 (véase supra) también pueden ocurrir por catálisis ácida. En caso de nueva
OH función está presente en la posición 5, que también tiene en la parte recyclizacion.
Cromenos y sobre todo flavonas con un simétricamente sustituido anillo bencénico,
someterse isomerización de esta ruta durante el tratamiento con ácidos fuertes
(Wesseley - Moser reorganización), por ejemplo, 7 -> • 8:
La síntesis de cromenos flavonas y por lo general, comienzan a partir de o-

hidroxiacetofenonas. (1) El método más frecuentemente utilizado es con el ácido-
catalizado de la ciclación o-hidroxiacil -1,3 -- dicetonas 9, que se obtienen a partir de o-
hidroxiacetofenonas, especialmente en sus O-silyl protegidas forma, por una
Condensación de Claisen:
Una ruta alternativa al ß-dicetonas 9 es la base de isomerización catalizada o-

aciloxicetofenonas 11 (Baker - Venkataraman reorganización), que son fácilmente
obtenidos por O-acilacion de o-hidroxiacetofenonas:

VENKATARAMAN reordeno puede considerarse como un 1,5 - acil migración en la
enolato 12 y es de gran valor en la síntesis de flavonas . (2) Un versátil Flavona síntesis
consiste en la ciclación oxidativa de chalconas 13 de selenio en dióxido de alcoholes
superiores:
Se trata de una intramolecular, posiblemente ácido-catalizada, MICHAEL Además de

los compuestos fenólicos del grupo OH resultando en una ciclación flavona a los 14 que
se someten a deshidrogenación de dar una Flavona. (3) Cromenos flavonas y 16 están
formados por Pd (0)-catalizada ciclación carbonilativa de hidroxi -
o o-acetoxi yodo Arenes con Terminal alquinos en presencia de Et2NH. Intermediarios
son la correspondiente orf/zo- funcional aril alquino cetonas 15, que pueden ser
sintetizados por separado y ciclando Et2NH.
Cromenos y Flavona cristalizan en incoloro pm de 59 y 97 ° C, respectivamente.

Cromeno forma de clorhidrato con HC1. Tiene una mayor PKA (2,0) que en 4 / / -
pirano -4 -.
Hidroxi-sustituido flavonas se producen ampliamente como pigmentos de color amarillo
en las plantas, si están presentes como O y C-glucósidos . Ejemplos de ello son
apigenin 17 y luteolina 18. 3 - Hidroxiflavonas, por ejemplo, queratina 19 kaempferol y
20 son conocidos como flavonoles y los que tienen unos hidrógenos como anillo
heterocíclico flavonas. Catequina 21 es el más importante representante de la formación
de flavonas monomérico edificio - que figura en el bloque el fin de - llamados taninos
condensados. En aquel tiempo luteolina y queratina se utilizaron como dyesruffs de las
fibras textiles. En las Flavonas se encontró que poseen un amplio espectro de las
acciones farmacológicas; por ejemplo, poseen polihidroxiflavonas antiinflamatorias y
Flavona -8 -- ácido acético tiene 22 propiedades antitumorales .

Xanthene 24 formas de cristales incoloros mp 100 °C y es preparado por deshidratación
térmica de 2,2 '-- dihidroxifenilmetano 23, su oxidación con HNOs lleva a cetonas 25:
Una serie de tintes se derivan de la estructura cetona (cetona tintes), como fluoresceína
26, 27 y eosina pironina G 28:
Pironina G 28 se obtiene de la oxidación, en presencia de ácidos, de los leucocitos

compuesto 29, que a su vez, se haga de un ácido-catalizado ciclo condensado de 3-
dimetilaminofenol con formaldehído:
The ecosanoide thoromboxane estimula la agregación de la plaqueta y es al mismo

tiempo convertido en un thoromboxane inactivo.

alcoxitetrahidroxiparans son formados por una adicion de alcohol para un 3,4 dihidro,-
5 Los compuestos de Hidroxicarbono son frecuentemente en equilibrio con 2-
hidroxitetrapryans.
X 2H CROMENO
El sistematico nombre es 2h benzoprano. La sisntesis de . 2h CROMENO generalmente

empieza desde fenoles (Phenols).
Esta isomerizacion termal de 1 es iniciada por (3,3) una reacción sigmatropica

envolviendo el anillo fenilo
El allene 3 es producido el cual cambia el de o-quinometano 4 (1.3) por un proceso

sigmatropico; finalmente elelcrocilacion de 4 resulta en formación de SH Chromeno 2:

(2) Cilocondensación de fenilos con un a,b no saturado componentes de carbonilo
La formación del chromeno catalizado por la base. Los aldehidos son favorecidos como
componenetes de ciclocondensacion.
(3) Ciclizacion oxidativa de alcohol allyl

6-Hidroxicromenos 7 resulta de una ciclizacion oxidativa de (z) –I- hidroxi-3-
(hidroxifenil)-2- propanos 5 que equivale de Ph-I(OAc)2 y reduccion subsecuente del
producto inicial 6[23].
El sistema 2H cromeno, especialmente el 2,2 dimetil. Derivativo substituido, es

un componente de numerosos productos naturales, como el evidionol 8 y lapechanol 9,
que sucede en plantas y precoceno I/II 10, una antagonista hormona juvenil.

espiro 2h Cromeno del tipo 11 son fotocromicos: Sobre irradiación, anillo 2HPiran es
abierto reversible envolviendo un anillo-cadena isomerizacion de valencia(o
balanceada). Esto guia la formación de coloridos zwitterionic merocynines 12 que
recicla espontáneamente.
Coumarin 13 (2h-1-benzopirano-2-one), el 1benzopylarium ion 14 y el flavylium

ion 15 (2 fenil 2 benzol benzopryrilium ion) derivado del flavane (2phenyl-
2H.cromeno) son importantes derivados de 2h cromeno.

XI DIAZEPINAS
El 1,2-, 1,3 - y 1,4- diazepinas 1-3 son compuestos de la misma familia.
El 1,2 - y 1,4- diazepinas son de gran importancia, especialmente el 1,4-diazepina

derivados de 2,3-dihidro-1,4-diazepina 4 1,5-benzodiazepina 5 y 1,4-benzodiazepina 6:
1,2- DIAZEPINAS
Las 1,2-diazepinas ocurren en varias formas tautoméricas, ej. 1h-,3h- y 4h-1,2

diazepina 1, 7 y 8. Sin embargo, 5h-1,2-diazepina 9 existe solamente con valencia
tautomería 3,4-diazabiciclo-[4.1.0] hepta-2,4-dieno 10.
La síntesis de 1,2-diazepina es realizada por varias rutas.
1.- Electrociclación de diazopenta-2,4-dienos seguidos por un 1,5-hidrogeno y este

cambio nos conduce a 3-H-1,2 diazepina 11

2.- Fotoquimicamente se induce una isomerización de la piridina n-iluro 12 produciendo
1-H-1,2-diazepina con la extracción de electrones sustituidos en n-1 14
Los productos iniciales de la fotorreacción son diaziridinas 13 que ceden los productos
14 en una reacción térmica. Las diaziridinas pueden re-convertirse térmicamente a
piridina n-iluro 12.
3.- En la reacción con hidrazina o metilhidrazina las sales de pyrylium o de thiinium

producen 4h- o 1h-diazepina por la vía de una secuencia de apertura y cierre de anillos
ejemplo:
El tranquilizante 2,3 benzodiacepina 16 (grandaxin) fue comercialmente

acondicionado como sal de benzopyrylium 15 por el método abajo mencionado:

1,4-DIAZEPINAS
2,3-dihidro-1,4-diazepinas 4 están formados por etilendiamina y β-diketones por un
acido catalizado por una ciclo condensación
La dihidrodiacepina 4 siendo vinilogous amidines, son bases fuertes (pka « 13-14). Su

protonacion conduce a cationes simétricamente des localizados 17 conteniendo 6π-
electrones corresponden a un sistema trimethincyanine su energía de estabilización fue
estimada para ser ca. 80KJ mol-1. Los cationes 17 poseen un carácter “quasiaromatico”
por su considerable energía de resonancia; se regeneran después de un ataque
electrofilico y así sufren una reacción de sustitución como deuteriacion, halogenacion,
nitración y azoacoplamiento en la posición 6:

1,5-benzodiazepina 5 es obtenido por condensación de 1,2-diaminoarenes con 1,3-
diketonas
1,5-benzodiazepina 5 son menos básicos (pka) que sus análogos alifáticos 4 debido a la
participación aromática de los n- átomos de amidina. Con ácidos forman monocationes
intensamente coloreados 18 . Cuando ambos n-átomos son protonados por un acido
fuerte, se forman iones incoloros de bisiminio 9
El producto de los grupos de la fracción de las caninas en los cationes están unidas por
un sistema π. Este sistema en el que la deslocalización de cargas es algo superior a la de
17, se conoce como una “ciclocianina”.
dibenzo-1,5-diazepinas resultaron ser elementos útiles para los agentes anti psicóticos
interactuando con los receptores neuronales; ej. clozapina 20 que es eficaz para el
tratamiento de la esquizofrenia:

1,4-benzodiazepinas 6 y sistemas derivados son de considerable importancia como
fármacos, especialmente como tranquilizantes y antidepresivos. Existen varios métodos
para su preparación.
1.- 2,3-dihydro-lh-l,4-benzodiazepin-2-ones 21 son obtenidos o-aminobenzophenones
por una ciclo condensación con amino esteres bajo la catalizacion de una base o por una
acilacion con cloruros haloacidos seguido por una catalizacion con amoniaco:
Este principio de reacción tiene un margen considerable, como lo demuestra la síntesis

de diferentes anillos heterocíclicos 1,4-diazepinas [l,2,3]triazolo[l,5-
α][l,4]benzodiacepinas 23 son preparados por derivados de triazoles 22 que son
accesibles por una 1,3-dipolar ciclo adición de o-azidobenzofenoles con (aminometil)
alkinos; pirrol[2,1-c][1,4] benzodiacepina 25 1,2-dihidro-3,1-benzoxazinediones 24 y
prolina:

2.- 2-amino-1,4- benzodiacepina 4-oxidos 27 son preparados por 2-(clorometil)
quinazolina 3-oxidos 26 por la interacción con NH3 o aminas primarias (sternbach
1961). El anillo-expansión es causado por una adición de un nucleofilo al c-2de 26. Esto
nos conduce a una eliminación de el haluros con un cambio 1,2 en el nitrógeno 28
dando un sistema mesomericamente favorecido 29 con una desprotonacion.
Producciones 27, el material de partida 26 es obtenido de 0-aminobenzofenona oximes
30 por 7vacylation cloroacetil dando un cloruro 30 seguido por un acido catalizado por
una ciclo deshidratación

Diazepam 32 (valium) y el clordiazepóxido 33 (librium) son los ejemplos más
conocidos de 1,4-benzodiazepinas. Están preparadas por 5-cloro-2-aminobenzofenona
Clordiazepoxido es el rendimiento de la nitrona 34 en la hidrólisis alcalina suave. El

tratamiento de la nitrona con anhídrido acético funcionaliza el grupo CH2 obteniendo el
acetato 35 por una reacción Polonovski. Reacción con cloruro p-toluenesulfonyl causa
contracción en el anillo, que ofrezcan tetrahidroquinoxalinas análogas a una
transposición de Beckmann. Sin embargo el acido catalizado reordena la 3-
hidroxibenzapin-2-ona 37 conduciéndolo a la quinazolina-2-carbaldehido 38
XII Aziridina.

A la Aziridina también se le conoce como etilenimina. Las longitudes de los enlaces y los
ángulos son esencialmente las mismas que en el oxirano. El par de electrones no enlazados del
átomo de Nitrógeno y el enlace N-H están situados perpendicularmente al plano del anillo
aziridínico (véase Fig. 3.3).
Fig. 3.3 Estructura de aziridina

(enlaces longitudes en pm, ángulos de los enlaces en grados)
La 2-Metilaziridina se espera que muestre diastereoisomeros. Sin embargo los átomos de N

trivalentes son, susceptibles para la inversión piramidal.
Aunque el proceso de la activación de la entalpía es AG* = 70 kJ mol -1, sustancialmente mayor

que con una amina alifática secundaria, la inversión ocurre tan rápidamente a temperatura
ambiente que los diastereoisómeros no son separables. Sin embargo, en el caso de l-cloro-2-
metilaziridina, donde AG* = 112 kJ mol"1, la mezcla de estereoisómeros pueden ser separados.
La entalpía de la aziridina determinada térmicamente es igual a113 kJ mol-1 es por lo tanto casi
idéntica a la del oxirano. El momento bipolar de 1.89 D es casi el mismo que el del oxirano.
Los cambios químicos en los espectros RMN son S^ = 1.5 (CH), 1.0 (NH) y Sc= 18.2.
Es conveniente tener cuidado a la hora de manejar la aziridina, porque es considerado muy

tóxico. Las siguientes reacciones son de importancia:
Reacciones Ácido – Base:

Las aziridinas con el átomo de Nitrógeno no substituido se comportan como aminas secundarias
mientras que las aziridinas con el átomo de Nitrógeno substituido se comportan como aminas
terciarias. Estas reaccionan con ácidos para dar sales de aziridinio.

El valor del pka del ión aziridinio es 7.98. Es así la Aziridina una base más débil que la
dimetilamina (pKa = 10.87), pero más fuerte que la anilina (pKa = 4.62). El anillo aziridínico es
desestabilizado por la formación de sales, y la apertura del anillo por nucleófilos se ve
favorecido. A si mismo la Aziridina reacciona con ácidos explosivamente hasta dar productos
polímeros.
Reacciones con reactivos electrófilos.

La Aziridina, como amino, es nucleófilo y reacciona con electrófilos. La sustitución
nucleofílica se da en el carbono saturado y la adición nucleofílica en el alcano en posición del
grupo aceptor por ejemplo:
Apertura del anillo por nucleófilos.

El amoníaco y las aminas primarias reaccionan con aziridinas para obtener 1,2-diaminas. El
mecanismo y la estereoquímica de esta reacción es similar a las reacciones de los oxiranos.
La apertura del anillo de las aziridinas es catalizada especial y eficazmente por ácidos. El
ácido catalizador hidroliza para dar amino alcoholes como se ve en el ejemplo:
Tales reacciones pueden también ser interpretadas como alquilaciones de los nucleófilos. Esto
explica la acción antitumoral de la aziridina y de bis(2-cloroetil)amina
Los Componentes celulares nucleofílicos, por ejemplo, los grupos amino de las bases de
guanina en el ADN, son alquiladas por el ione aziridinio como resultado de la apertura
nucleofílica del anillo. En el caso de bis (2-cloroetil) amina, la reacción se puede repetir en una
base de guanina de la cadena de ADN de la doble hélice. Esto se traduce en entrecruzamiento
de las dos hebras de ADN y, por consiguiente los bloques de replicación.

Desaminación de alquenos
Las Aziridinas con el átomo de N insustituido esta estereoespecíficamente desaminada por el

cloruro de nitrosilo a través del compuesto N-nitroso correspondiente:
La síntesis de aziridinas puede lograrse a partir de aminas sustituidas o alquenos.
(1) Ciclación de aminas ß - sustituidas
De β-amino alcoholes, los cuales son convenientemente formados a partir de oxiranos con
amoniaco o aminas, reaccionan con cloruro de tionilo para dar cloraminas, que pueden ser
cicladas a aziridinas por hidróxido alcalino.
(GABRIEL 1888).
De Sulfato de ésteres, obtenidos de amino alcoholes y ácido sulfúrico al ser tratados con álcalis
para formar también aziridinas (Wenker 1935). En ambos casos, la amina se libera de las sales
de amonio por la base.
El grupo saliente Cl o Oso 3 se sustituye intramolecularmente por el grupo amino en la β-C-

átomo.
La ciclodihidratacion directa de β-amino alcoholes puede llevarse a cabo con el reactivo de

Mitsunobu. (trifenilfosfato/ azodicarboxilato dietílico) [16
(2) Reacción térmica o fotoquímica de ácidos con alquenos
La Fenil azida reacciona con los alquenos para dar 4,5-dihidro-l ,2,3-triazoles que son
térmicamente o fotoquímicamente convertidos en aziridinas por la pérdida de nitrógeno:

La termólisis del etil acidofórmico, produce etoxicarbonilnitroso, que por una cicloadición [2
+1] reacciona con alquenos para formar aziridinas. El mecanismo esta influido por la azida R1
sustituyente.
Aziridina, incoloro, soluble en agua, líquido venenoso (BP 57 ° C) de olor a amoniaco es

relativamente estable térmicamente.
Algunos productos naturales que contienen un anillo aziridínico, por ejemplo, Mitomicinas (3:
mitomicina C). Este es el responsable para la actividad de citostáticos y antitumoral de estos
antibióticos. Muchas aziridinas sintéticas han sido seleccionadas por su actividad antitumoral.
Algunos han llegado a la clínica, especialmente en los agentes antileucémicos, por ejemplo, 4 y
5.
Aziridinas con simetría C2 se han utilizado con éxito como auxiliares quirales para
alquilaciones y en reacciones aldólicas.
XIII 1,2,3-Triazol

Este heterociclo de cinco miembros contiene un pirrol y dos piridinas similares y átomos de N
en las posiciones 1,2,3. Era conocido como v-triazol (es decir, v vecinal). Dado que todos los
átomos del anillo son de hibridación sp2, con sus seis electrones disponibles en deslocalización;
r-MOs. Por lo tanto 1,2,3 triazol es aromático. Su energía de ionizacion, medida por
espectroscopia de fotoelectrones, asciende a 10.06 eV, que es mayor que el del imidazol (8.78
eV) y phyrazol (9.15 eV), es decir, el HOMO de 1,2,3 triazol es menor (150). El momento
dipolo en el benceno es 1.82 D y es similar a la del pyrazol.
1,2,3 triazol 1 y el 1-metil-1,2,3 triazol 2 tienen los datos de uv y RMN siguientes:
Los espectros de UV son similares a las de pyrazol y pirrol. El valor de δ de los protones y
átomos de C en las posiciones 4 y 5 del 1 son idénticas en cada caso, por que existe el
compuesto como una 2H-tautomero en la solución (véase p 201) y se establece el equilibrio con
tanta rapidez que a temperatura ambiente, solo una señal aparece en el RMN. Sin embargo, si,
como en 2, tautomeria esta bloqueado por un sustitúyete en posición 1, entonces los valores son
diferentes en el 2-metil-1,2,3 triazol, son otra vez identicos (1H: δ=7.77, 13 C: δ=132.2: en
DMSO).
la densidad de los electrones π calculada por métodos diversos MO vuelven a mostrar los
valores más altos para los heteroátomos. Sin embargo, la R de la deficiencia de átomos de C no
es tan pronunciada como en el caso de los Oxadiazoles. La situación es más acorde con la que
se encuentra en la molécula de pirazol.
Reacciones tipicas de los 1,2,3 triazoles.
- Reacciones acido-base.
Los 1,2,3-triazoles son bases débiles. El 1,2,3-triazol, con pKa = 1,17, es menos básico que
pirazol. Los Triazoles no sustituido por los atomos N-NH son ácidas. La acidez del 1,2,3-
triazol con un valor de pKa de 9,3 es mayor que la de pirazol y es similar a la de HCN. Esto
se debe principalmente a la continua deslocalización de la carga negativa en la base
conjugada:
La sal de
plata de
1,2,3-
triazol es insoluble en agua.
Tautomería anular
Insustituidos 1,2,3-triazol tiene tres formas tautoméricas, sólo dos de los cuales son idénticos.
Esto está en contraste con el imidazol y pirazol.

la forma 2H predomina en la mayoría de los disolventes. La constante de equilibrio en el agua
es KT = [forma 2H] I [forma 1H] ~2 [151]. Una desestabilización de la forma 1H, debido a las
fuerzas de repulsión entre los pares de electrones enlazantes en las posiciónes 2 - y 3-, se
considera responsable. Por lo tanto, para un C monosustituido 1,2,3-triazol, tres isómeros
estructurales son concebibles, es decir, 4-metil-1 ,2,3-triazol, 4 -- metil-2 # - 1,2,3-triazol y el
5-metil-1,2,3-triazol.
Metalacion
Los 1,2,3 trizoles N-sustituidos son metalizados por n- butilitio a baja emperatura [152], por
ejemplo:
Reacciones con reactivos electrófilos

La acción de dimetil sulfato de sodio con 1,2,3-triazol en diclorometano produce un rendimiento
del 88% de un mezcla de 1-metil-y 2-metil-1,2,3-triazol en una proporción de 1,9: 1 [116]. Sólo
el 1-metil - compuesto por cuaternizado iodometano:
Diazometano reacciona con el 1,2,3-triazol para dar el 2-metil-1 ,2,3-triazol, mientras que
chlorotrimethylsilane reacciona para dar el 2-trimetilsilil-1 ,2,3-triazol. Acetilación y tosylation
de 1,2,3-triazol con el ácido correspondientes haluros de plomo por lo general a las mezclas de
de 1 - y 2-acetil-compuestos o tosilo. Entre las reacciones de sustitución electrofílica en el
carbono, como sucede con halogenación pirrol e imidazol,
es el más rápido. El bromo reacciona con 1,2,3-triazol para dar 4,5-dibromo-1 ,2,3-triazol con
un NHacidity de pKa = 5,37. Esto es mayor que la de 1,2,3-triazol. La alta reactividad del 1,2,3-
triazol hacia halogenación es aparentemente debido a la pirrol-como el N-átomo, ya que el 2-
metil-1 ,2,3-triazol reacciona mucho más lentamente. El 2-fenil-1 ,2,3-triazol sufre nitración por
primera vez en el anillo de benceno y luego en el anillo del 1,2,3-triazol:

Reordenamiento Dimroth
Con nucleófilos, 1,2,3-triazoles, como pirazoles, no reaccionan en absoluto o sólo reaccionan
lentamente con ringopening. Cuando 1,2,3-triazoles se calientan en disolventes adecuados, la
fisión del anillo se produce con frecuencia y dan intermedios
que reciclan para producir un isómero estructural del material de partida. Isomerizaciones de
este tipo, que También se han observado con otros heterociclos que poseen varios átomos de N,
que se conoce como transposiciones Dimroth. La reorganización del 5-amino-L-fenil-l ,2,3-
triazol 3 para dar, en ebullición piridina, 5 -fenilamino-l ,2,3-triazol 6, es un ejemplo:
La apertura del anillo se produce por la ruptura del enlace N-N en 3 a los 4 diazoimine. Esta
reorganiza a otro diazoimine 5, que se cicla al producto 6. Reordenamientos Dimroth Muchos
son reversibles. En el ejemplo elegido, la reorganización se produce en la dirección indicada (3 -
> 6), porque la acidez del NH en el producto es mayor que la del material de partida y la
formación de la sal se produce con el disolvente de base. Dediazonisacion 1,2,3-triazoles son
objeto de
anillo de corte
por pirólisis o
fotólisis

con la pérdida de nitrógeno. Los fragmentos derivados de 1-sustituidos 1,2,3-triazoles tienen un
dirradical o una estructura iminocarbeno estructura7. Ellos ciclan para dar l Hazirinas que se
isomerizarsa en la fase gaseosa o en disolventes inertes para dar principalmente 2Hazirines 9:
Pirólisis o fotólisis de 1-insustituidos 1,2,3-triazoles rendimientos nitrilos:
El dediazoniation térmica de 4,5-dihidro-1 ,2,3-triazoles se produce más rápidamente y es un

método para la síntesis de
aziridinas (véase p. 31).
Los siguientes métodos son particularmente aplicables a la síntesis de 1,2,3-triazoles.
(1) ácido o azothídrico azidas reaccionan con alquinos en un 1,3-cicloadición dipolar:
Si se utilizan alquinos terminales, 1,4-sustituido 1,2,3-triazoles se forman con regioselectividad

alta (10, R3 = H). Por ejemplo, trimethylsilylacetylene reacciona cuantitativamente con azidas
arilo dar l-aril-4 - trimetilsilil-1 ,2,3-triazoles [153].
La adición 1,3-dipolar de azidas al producto alquenos más lentamente y los rendimientos de 4,5-
dihidro-1, 2,3 -- triazoles (vease p. 31).
(2) La cicloadición de azidas a compuestos CH- ácidos en presencia de metóxido de sodio lleva
de 5-amino-1,2,3-triazoles 11:
En contraste con un 1,3-cicloadición dipolar, se produce una reacción de varios pasos que
asegura el 100% regioselectividad.
(3) La oxidación de la bishydrazones de 1,2-dicarbonílicos compuestos rendimientos 1-amino-1
,2,3-triazoles 12:

Sin
emba
rgo,
1,2-
bisphenylhydrazones (osazonas) sobre la calefacción o en el rendimiento de la oxidación de 2-
fenil-1, 2,3 triazoles 13 (osotriazoles):
1,2,3-
triazol
formas
incoloro,
de sabor dulce, cristales higroscópicos, MP 24 ° C, BP 209 ° C, que son solubles en agua.
Productos naturales derivados de 1,2,3-triazol no se conocen. La estructura de 1,2,3-triazol
figura en el
una serie de productos farmacéuticos (véase p. 473). Se utiliza, por ejemplo, para modificar las
propiedades farmacocinéticas de la clínica empleadas cefatrizin antibiótico betalactámico 14:
La síntesis de 2-aril-l ,2,3-triazoles, por ejemplo 15, que están en uso como blanqueadores
ópticos, es el tema de numerosas patentes [1 40]:
Entre las aplicaciones de síntesis de 1,2, 3-triazoles y 4,5-dihidro-l ,2,3-triazoles, las

dediazoniation para formar 2HAzirinas o aziridinas es de importancia.
XIV 1,2-diazetilinas

Una vez más, la preparación del compuesto principal no se ha logrado sintetizar. Sin embargo,
son conocidos numerosas 1,2-diazetilinas
La síntesis estándar es una ciclo adición [2 +2] de alquenos ricos en electrones como los éteres
o las enaminas a compuestos azo, por ejemplo:
La [2 +2] cicloadición de cetonas a compuestos azo da l ,2-diazetidin-3-onas, por ejemplo:
1,2-Diazetidinas y l ,2-diazetidin-3-onas son térmicamente muy estables. Al calentamiento

fuerte, se descomponen, ya sea en un compuesto azo y un alqueno o cetona, o en dos moléculas
de imina o una imina e isocianato.
Por analogía con β-Lactámas, las l ,2-diazetidin-3-onas reaccionan con nucleófilos con apertura
de anillo, por ejemplo:
Algunas l ,2-diazetidin-3-onas son tan reactivos, que se produce apertura en el anillo con aire
húmedo.
Resumen de la química general de heterociclos de cuatro miembros:
• La estabilidad y la reactividad de los compuestos están determinadas por la tensión del anillo
la naturaleza del heteroátomo o heteroátomos. Mientras que el azeto, como un sistema
antiaromático, es extremadamente reactivo mientras
los sistemas aromáticos 1,2-dithiete y l ,2-dihidro-l ,2-diazete son un poco más estables y son
muy reactivos.
• La apertura del Anillo es producido por nucleófilos y se produce más lentamente que con
heterociclos de tres miembros y es catalizada por ácidos.

• Aperturas especiales del Anillo son las [2 +2] cicloreversiones (oxetan-2-onas, 1,2-dioxetanos,
l,2-dioxetan-3-onas, 1,2-diazetilinas, l,2-diazetilin-3-onas) y en los que hay isomerizaciones
valencia (1,2-dithiete, 1,2-dihidro-1,2-diazeto).
• Oxetan-2-onas, azetilin-2-nonas y los l ,2-diazetilin-3-onas son más reactivos que los de cinco
y seis miembros homólogos. Son atacados por nucleófilos en el átomo de carbono del grupo
carbonilo. La apertura de anillo, se produce para dar ácidos carboxílicos γ-sustituidos o
derivados de ácidos carboxílicos.
• Un principio de síntesis importante es la sustitución nucleofílica intramolecular de un grupo

saliente γ -sustituidos
- Por un átomo de O (oxetanes, oxetan-2-onas, 1,2-dioxetanos, 1,2-dioxetan-2-onas)

- Por un átomo de S (thietanes)
- Por un átomo de N (azetilinas, azetilin-2-onas)
La velocidad de reacción es mayor que la de los heterociclos de tres miembros debido a la

menor tensión del anillo de los productos. Al mismo tiempo, el aumento de la entropía es
menor, debido a que dos grados de la libertad de rotación interna se pierden en el camino hacia
el complejo activado.
• Las [2 +2] cicloadiciones son de gran importancia para los propósitos de síntesis
- Compuestos de carbonilo + alquenos -> Oxetanos
- Aldehído + cetonas -> oxetan-2-onas
- Imina + cetonas -> azetilin-2-onas
- Isocianatos + alquenos -> azetilin-2-onas
- Oxígeno + alquenos -> 1,2-dioxetonas
- Alquenos + compuestos azoicos - »1,2-diazetilinas
- Cetona + compuestos azoicos - »l ,2-diazetilin-3-onas
• La importancia de los heterociclos de cuatro miembros para la síntesis orgánica es limitada.
XV 4H-piran-4-ona.
La estructura de las 4H-piran-4-onas se identificó por espectroscopia de microondas (véase
Fig. 6,7) los parámetros de la conexión de una conjugación cruzada, están localizados como en
el sistema de las cicloenonas.
Fig. 6.7 parámetros de la cadena 4H-piran-4-ona

(Longitudes de enlace en pm, los ángulos de enlace en grados)
El 1H- y 13C-NMR son datos de 4H-piran-4-ona van más de acuerdo con un sistema a,p-
carbonilo insaturado que con un heteroareno deslocalizado
1H-NMR (CDCI3) 13C-NMR (CDCI3)

8 (ppm) 5 (ppm)
H-2: 7.88 C-2: 155.6 C-4: 179.9
H-3: 6.38 C-3: 118.3
El momento dipolar de las 4H-piran-4-onas (aprox. 4 D) y su alta basicidad (pK a = 0,1)

indican que una forma canónica de la betaína 1 hace una contribución menor a la estructura:
Las reacciones de los 4 H-piran-4-onas muestran algunas simililaridades con el 2-isómero. En

la irradiación, 4H-piran- 4-ona isomeriza a las 2 H-piran-2-onas. El mecanismo propuesto es el
siguiente: Electro ciclación que conduce a los 2 intermedios zwitterion, que reorganiza a los 3-
epoxixiclopentadienona; finalmente la migración de oxígeno en 3 conduce a través de 4 a 2H-
piran-2-ona.
Las 4H-Piran-4-onas forman sales con ácidos fuertes y se someten a O-alquilación (véase p.
260).
La sustitución Electrofilica se produce en las diferentes posiciones del anillo, sobre todo en la
presencia de la activación de los grupos. De las 4H-piran-4-onas tienen su ataque nucleófilico
en los C-2 o C-4. Con álcali acuoso, las 1,3 ,5-triketonas se forman mediante la adición de

iones de hidróxido de C-2. Por ejemplo, 2,6-dimetil-4H-piran-4-Ona 5 -heptano-2, 4,6 --triona
6:
La formación del orcina 7 en adición al carbono 6 es el resultado de una subsecuente

desprotonación del carbono 6 al enolato 8,por la re ciclación de una condensación aldólica
intramolecular.
Esta reacción dio lugar a la hipótesis de la de la biosíntesis de los compuestos aromáticos de

policétidos (Collie 1907) [34]. Las 4-sales pyrylium sustituidos son obtenidos a partir de los
reactivos de Grignard y las 4H-piran-4-onas en una relación 1:1 proporción, seguido por el
tratamiento con ácido fuerte. Sin embargo mediante El exceso de RMgX, se obtienen los
rendimientos de 4,4-disustituidos y 4H-piranos:
Según el análisis de retro sintético, de ciclo condensación de 1,3,5-triketonas es un método

flexible para la síntesis de las 4H-piran-4-onas.
Están hechas por acilación de 1,3-dicetonas con ésteres de ácidos carboxílicos por medio de
KNH2 a través de dienos
9. Su ciclación para dar a las 4H-piran-4-onas es producida por los ácidos fuertes:
Los enolatos de litio de 4-metoxibut-3-en-2-los 10, cuando fueron tratados con cloruro de ácido,
el rendimiento del sistema conjugado enol 1,1 por C-acilación. Como triketonas enmascarado

cicla para formar el 2,6 -- disustituidos 4H-piran-4-onas sobre la adición de cantidades
catalíticas de CF 3 COOH:
Las 4H-piran-4-onas, MP 32 ° C, es un compuesto incoloro, cristalino. Se forma un

clorhidrato de HC1, MP 139 ° C. Las 4H-piran-4-onas son preparadas por descarboxilación de
ácido celidonico 1,2. Esta es la hecha por un, alfa, alfa' - di acilacion de acetona con éster
oxálico y los ingresos a través del ácido-catalizado por la ciclación del compuesto triketo 1,3:
2,6-dimetil-4H-piran-4-ona, 132 mp ° C, es soluble en agua. Se obtiene por diversos métodos,

El más simple implica el uso de anhídrido acético y ácido poli fosfórico a temperatura elevada:
La 2,6-dimetil-4H-piran-4-onas son O-alquiladas por CH 3 I, este fue establecido por la

conversión de la resultante sal pyrylium 14 en 4-metoxi-2 ,6-dimetilpiridina 1,5 con NH 3
(Bayer 1910).

Aparte de ácido celidónico 12, que se produce en las raíces de celendina (Chelidonium majus).
Otras 4H-piran-4-onas otros derivados de importancia. Como el Maltol 1,6 se produce en la

corteza de los árboles de alerce y se forma por la destilación seca del almidón y la celulosa. El
Ácido Meconico 1,7 se produce en el opio. El ácido kójico 1,8 es producido por muchos
microorganismos y fue aislado por primera vez de Aspergillus oryzae, un microorganismo
utilizado en Japón en la producción de sake.
XVI Oxirano
Los Oxiranos también son conocidos como epóxidos. Espectros de microondas, así como
estudios de difracción de electrones muestran que el anillo de oxirano está cerca de ser un
triángulo equilátero (ver fig. 3.1a).
La tensión de entalpía que se encontró fue de 114 kj mol 1 . La ionización potencial es de 10.5
eV; el electrón que se extrae se deriva de un par de electrones no enlazantes del átomo de O. El
momento dipolar es del 1,88 D con el extremo negativo del dipolo en el átomo de O. El espectro
de UV de oxirano gaseoso tiene max  171nm(1g  3.34) . Los cambios químicos en el
espectro de RMN son  H  2.54,  C  37.7 . Con un aumento en el componente del orbital s
de los enlaces CH pertinentes, el 13 C-H aumenta la constante de acoplamiento. El valor de 176
Hz para oxirano es mucho mayor que para los grupos CH 2 alifáticos. Para explicar este hecho,
uno puede imaginarse que la vinculación de los enlaces del C-O es formada por la interacción
del HOMO de una molécula del etano con un AO vacante de un átomo de O, y también con la
interacción del LUMO de la molécula del etano con un AO ocupado del átomo de O (ver fig.
3.1b). Consecuentemente, los enlaces del C-H tienen más carácter s que los átomos de C
normales de hibridación sp3.

Aparte de la tensión del anillo, una característica significativa de los oxiranos es su
basicidad de BRÖNSTED y LEWIS, debido al electrón no enlazante que se aparea en el
átomo de O.
Por lo tanto, reaccionan con los ácidos. Al manejar oxiranos, debe también ser considerado que
muchos de ellos son carcinógenos. Las reacciones más importantes de oxiranos son descritas
más abajo.
Isomerización a los compuestos carbonilos.
En presencia de cantidades catalíticas de ácidos de LEWIS, como por ejemplo trifluoruro de

boro, yoduro de magnesio, o compuestos de níquel, los oxiranos se isomerizan para dar
compuestos carbonilicos. El Oxirano mismo da el acetaldehído:
Mezclas substituidas de la producción de oxiranos:
El níquel (II) NiBr 2 complejo (PPli 3 ) 2 aldehídos de las producciones regio-selectivas [1].
Rompimiento del anillo por núcleofilos:

Núcleofilos: el amoniaco o las aminas causan el rompimiento del anillo del oxirano dando como
resultado alcoholes amino.
La reacción concertada corresponde a un mecanismo S N 2 de una sustitución núcleofilica en un

átomo de C saturado y es estereo-especifica.
Por ejemplo el cis-2,3-dimetiloxirano, (  )-trhreo-3-aminbutan-2-ol se forma en la reacción
siguiente:
De trans-2,3- dimetiloxirano, el (  )--erythro-diastereomer se forma de una manera análoga.

Los halógenos reaccionan con los oxiranos en presencia de trifenil fosfato o con iones de litio en
presencia de acido acético para dar β-halo alcoholes (halohidrinas) [2]:
Hidrólisis Ácido-catalizada a 1.2 diols (glicoles)

En esta reacción el equilibrio acido-base precede la apertura nucleofilica del anillo de oxirano.
Parecido a un mecanismo A2 (A significa acido, 2 significa un paso biomólecular determinante)

resultados en una reacción estéreo especifica. En consecuencia el (±)-butano-2,3-diol se forma a
partir del cis-2,3-dimetiloxirano y del mesobutano-2,3-diol de trans-2,3-dimetiloxirano. El
oxirano obtenido por epoxidación de ciclohexano es trans -ciclohexano-l,2-diol.
Reducción a alcoholes.
Los oxíranos se reducen en borohidruro de sodio para dar alcoholes. Esta reaccion puede ser
vista como una apertura de anillo por el ión hidruro nucleofìlico.
Desoxigenación de olefinas.
Un número de reactivos desoxigenantes oxíranos para dar olefinas. Por ejemplo, un trans-
oxirano da rendimientos de (Z)-olefina en el tratamiento con trifenil fosfato a 200º C.
Un (E)-olefina por lo tanto se puede convertir en un (Z)-olefina a través de un trans-oxirano.
Para la síntesis de oxíranos cuatro reacciones han demostrado ser útiles. La síntesis de oxírano
se describe bajo (1), (3) y (4) que se basan en el mismo principio: un átomo de oxigeno
c.aniónico sustituto para grupo saliente situado en un átomo de carbono β.
(1) Ciclohidrohalogenación de β-halo alcoholes

Bases desprotonadas de halo alcoholes para dar la correspondiente base conjugada. Esto es
seguido por desplazamiento intramolecular del átomo de halógeno como la etapa determinante
de velocidad.
A pesar de la tensión de anillo en el producto y la entalpía de activación considerable, la

reacción se produce rápidamente a temperatura ambiente, debido a la entropía favorable.
La activación de la entropía sólo se ve afectada por la pérdida del grado de libertad de la
rotación interna en 2-ión cloroalcoxido a causa de la etapa monomolecular determinante de
velocidad.
Oxírano fue preparado por WURTZ (1859) por la acción de hidróxido de sodio en 2-
cloroetanol.
(2) Epoxidación de alquenos.
Peroxiácidos reaccionan con los alquenos para dar oxíranos. En la reacción PRILESCHAJEW,
se utiliza ácido peroxibenzoico, m-ácido cloroperoxibenzoico o ácido monoperoxiftalico.
En disolventes débilmente polares, la reacción se produce de manera concertada [5]:
Peroxiácidos tiene fuertes enlaces de hidrógeno intramoleculares. El progreso concertado de los

avances se muestra en una reacción estéreo específica. (Z)- alquenos rinden cis-oxíranos, (E)-
alquenos trans-oxíranos.
Hidroperóxido de terc-butilo se utiliza para la epoxidación de Sharpless. La epoxidación de
alcohol alílico y alcoholes de alilo sustituido con este reactivo en la presencia de titanio
tetraisopropoxido Ti(OCHMe2)4 y (R,R)-(+)- o (S,S)-(-)-dietil tartrato (DET) se produce
enanito selectivamente (KATSUKI y Sharpless 1980) [6]:

En presencia de (R,R)-(+)-DET, el enantiómero Pt se forma con ee > 90%, mientras que en la
presencia de (S, S )-(-)- DET, el P2 enantiómero se obtiene, también con ee> 90%. La
epoxidación de Sharpless, por lo tanto, es un método importante para la síntesis asimétrica.
(3) Reacción Darzens (síntesis de ésteres glicidica).
La reacción de un α-halo ester con compuestos de carbonilo en la presencia de etóxido de sodio

conduce a la 2 - (etoxicarbonil) oxíranos (DARZENS 1904). Son conocidos como ésteres
glicidicos. En el primer paso, el a- halo éster es desprotonada por la base al carbanión
correspondiente. Este nucleófilo se suma a los compuestos de carbonilo en una etapa
determinante de velocidad. Por último, el átomo de halógeno es intramolecularmente sustituido,
por ejemplo:
(4) La síntesis de Corey.
En esta síntesis, S- iluro nucleófilos derivados de halogenuros trialquilsulfonio o

trialquilsulfoxido se hacen reaccionar con compuestos de carbonilo (Corey 1962) [1], por
ejemplo:
Oxírano (oxido de etileno), incoloro, soluble en agua, gas extremadamente tóxico de bp 10.5 °
C, es realizado a escala industrial por oxidación directa de aire de etileno en presencia de un
.catalizador de plata. Oxírano es importante como intermediario en la industria petroquímica. La
producción anual de todo el mundo se estima en siete millones de toneladas.
Metiloxírano (óxido de propileno) es incolora, el agua-líquido miscible, 35 bp ° C. Es
producido comercialmente de propeno y terc-Butil hidroperóxido en presencia de molibdeno
acetilacetonato
[8].
(Clorometil) oxírano (epiclorhidrina) se prepara a partir de cloruro de alilo como sigue:

Epiclorhidrina es la materia prima para las resinas epoxi. Cuando se utilizan en exceso, por
ejemplo, con bis-2,2-(4-hidroxifenil)propano, el llamado bisfenol A, en presencia de hidróxido
de sodio, que reacciona a dar polímeros lineales con grupos finales oxírano.
Así, el proceso de propagación en dos pasos se repite continuamente: la apertura del anillo
oxírano por la interacción de fenol y el cierre del anillo de oxírano por deshidrogenación.
Cuando se mezcla con diácido anhídrido, aminas o dioles, sobreviene una interacción con el
grupo final oxírano de las macromoleculas, resultando reticulación (endurecimiento). Las
resinas epoxi encuentran su utilización como revestimientos de superficies, materiales
laminados y adhesivos.
(Hidroximetil) oxírano (glicidol) se produce industrialmente por la oxidación del alcohol
alílico con la de peróxido de hidrógeno en presencia de tungsteno sódico. Sirve como un
material de partida útil en diversas síntesis [9].
Óxido de benceno (7-oxabiciclo [4.1.0] hepta-2 ,4-dieno) fue obtenido en una mezcla en
equilibrio con la valencia de isómero oxipina (véase p. 459) (VOGEL 1967):
El dióxido de benceno y el trióxido de benceno también se conocen [10]. Óxidos de Arene son
intermediarios cruciales en la acción cancerígena de la benzo{α}pireno y otros ARENES
policondensados [11]. Oxiranos se encuentran relativamente raros en la naturaleza. Un ejemplo
de un oxirano en un producto natural es, sin embargo, la hormona juvenil de la polilla.

Además, es necesario prestar atención al papel desempeñado por el epóxido de escualeno como
un iniciador de esteroides en la biosíntesis de los eucariotas. Los antibióticos con anillos
oxirano, por ejemplo, oleandomycine, también han sido aislados.
Oxíranos son de considerable importancia como intermediarios para la síntesis de múltiples

pasos de las moléculas estereoespecífica objetivo complejo, debido a las reacciones de cierre
E.y apertura del anillo oxírano a menudo se producen sin reacciones secundarias. Por otra parte,
se procederá estereoespecíficamente. Los primeros pasos en la síntesis total de los 16 hexosas
estereoisoméricas puede servir como un ejemplo. Estas síntesis partir de (E)-but-2 - ene-l ,4-
diol, 1, que se puede obtener de acetileno y formaldehído a través de butino-l ,4-diol [12].
En primer lugar un grupo hidroxilo está protegido por la reacción con el cloruro de benzhidrilo
(2). Esto es seguido por un Epoxidación de Sharpless en la presencia de (R, R)-(+)- DET para
dar 3. Este reacciona con tiofenol e hidróxido de sodio para dar 4, en la que los átomos de C-4,
5 y 6 de la L-hexosas ya están en marcha. La Epoxidación de Sharpless lleva a la serie D con
(S,S)-(-)-DET. En el curso de los pasos 3 -> 4, dos aperturas y un cierre de los ciclos de oxírano
se observan:
La presencia del grupo tioéter CH2SPh en 4 es esencial para vincular los otros dos átomos de C
por PUMMERER un reordenamiento y una reacción de Wittig.
XVII Piridonas
2-piridona 1 [piridin-2 (lH)-ona] y 4-piridona 2 [piridin-4 (lH)-ona] son tautoméricas con el
correspondiente 2 - y 4-hidroxipiridinas, respectivamente.

Investigación de las Estructuras de la Piridonas indica que la forma ceto predomina en la fase
sólida, y la forma hidroxi en estado gaseoso. La forma ceto también se ve favorecida en la
mayoría de disolventes por de solvatación, excepto en el éter de petróleo en alta dilución.
3-hidroxipiridina está en equilibrio con una estructura 3-betaína oxidopiridinium 3 en función
de la de disolvente (ver [81] en relación con la piridona equilibrio hidroxipiridina).
2 - y 4-piridona muestran la siguiente 1H y 13C de datos de RMN. Confirman que el 2 - y 4-
piridona debe considerarse como -deslocalizados sistemas con carácter aromático
1H-NMR (CDCI3) 13C-NMR (DMSO-d6)

 (ppm)  (ppm)
2- piridona H-3: 6.60 H-5: 6.60 C-2: 162.3 C-3: 119.8 C-5: 104.8
H-4: 7.30 H-6: 7.23 C-4: 140.8 C-6: 135.2
4-piridona H-2/H-6: 7.98 C-2/C-6: 139.8 C-4: 175.7
H-3/H-5: 6.63 C-3/C-5: 115.9
2 - y 4-piridona son ácidos débiles (pKa «11). Desprotonación en un medio básico produce
aniones ambident que puede ser atacado por electrófilos de O, N y C. Por ejemplo, el anión 5,
derivado del 2-piridona, sufre acilación de cloruros de ácidos generalmente en el oxígeno con
éster la formación de 4, mientras que carboxilación por el CO2 se produce en C-5 con la
formación de los ácidos carboxílicos 6.
La posición de la alquilación de 5 depende del disolvente, por el contra-y sobre la demanda
territorial del agente alquilante: un medio no polar, los iones de Ag y un requisito espacial gran-
0 a favor de alquilación, mientras que los iones de Na o K y un requisito de espacio pequeño
promover N-alquilación, como lo demuestra los siguientes ejemplos [82]:
R=CH3 5: 95 X = Br, Ag®, PhH 100: 0

R = C2H5 31: 69 X = Br, Ag®, DMF 46: 54
R = CH (CH3)2 67: 33 X = Br, Na©, DMF 2: 98

Selectiva N-metilación de 2-Piridonas puede efectuarse indirectamente, es decir,
exclusivamente a través de la O- directa silanización: N-metilación del éter silil 7, seguido por
desilanizacion de 8, conduce a 1-metil -
2-piridona 9. Específicas de N-alquilación también se observa con dialquil fosfatos [83].
Reacciones SEAR (halogenación, nitración, sulfonación) con 2 - y 4-Piridonas ocurren en el 3 -
y / o 5-posiciones más rápidamente que en la piridina.
Los Cloruros de acido y anhídridos, así como POC13 o PC1, atacar el 2-oxígeno piridona
electrofilica. La presencia resultante de un grupo dejando en la posición 2 de un ion piridinio 10
permite una sustitución nucleofílica por halógeno que conduce a 2-cloropiridinas:
Desde el 2-chloropyridines son fácilmente deshalogenados por la reducción, por ejemplo, por
H2/RANEY-Ni, lo anterior una secuencia de reacciones ofrece una conversión de
preparativamente útil de Piridonas en piridinas.
2-Piridonas puede actuar como componentes dieno en [4 +2] cicloadiciones. La reacción Diels-
Alder con alquenos alquinos activado o llevar a los derivados de 2-biciclo [2.2.2] octa-5 ,7-dien-
3-ona 12 de la adición de acetilenodicarboxilato l, 4,6-trimetil-2-piridona 11, como se muestra a
continuación [84]:
El mesoiónico 3-óxido-N- alquilpiridinio betaína 13 se somete a 1,3-cicloadición dipolar como

la dipolos A y B. Así, además de acetilenodicarboxilato a través de O y C-2 es seguido por
electrocíclicas la ruptura del enlace N/C-2 piridina en los 16 intermedios, resultando en la
formación de furano derivados 17. En contraste, fenilacetileno y éster acrílico añadir a los 13 a
través de la betaína C-2 y C-6 producir 8-biciclo [3.2.1] octano derivados 14 y 15 [85]:

En la irradiación en solución diluida, N-alquilo-und N-aril-2-Piridonas se convierten en
Piridonas DEWAR
(2-biciclo [2.2.0] hex-5-en-3-onas). Por ejemplo, 4,6-dimetil-1-fenil-2-ofrece piridona 18
producto 19
Aparte de este fotoelectrociclizacion intramolecular, un fotodimerizacion intermoleculares

también puede ocurrir, por ejemplo, l-metil-2-piridona se convierte en 20:
Retroanalisis de 2-Piridonas a través de vías A y B sugiere ß-dicarbonílicos SS-21 o los

compuestos de ß-substituidos
ácidos acrílicos 22 como bloques de construcción. Estos 1,3-biselectrofilos tienen que estar
unidos por ciclación de metilo activado o mitades de metileno o enaminas.

La ciclocondensacion de 1,3-dicetonas con cianoacetamida catalizada por la base de la
obtención de 3-cianopiridonas
23 (síntesis de Guareschi) tiene muchas aplicaciones:
Con 1,3 asimétrica-dicetonas, la reactividad de los grupos carbonilo determina el resultado de la

reacción, que procede a través de una condensación de Knoevenagel inicial. Los dos
cianopiridinas 24 y 26 se forman a partir de 1-etoxipentano-2 ,4-diona 25 en una proporción de
15:75 a causa de la competencia
entre los dos diferentes grupos carbonilo electrófilo. En contraste, el éster Diceto 27
rendimientos exclusivamente el 28 cianopiridona, ya que reacciona a través de la función
carbonilo más fuertemente activados adyacente al grupo éster:
Del mismo modo, ß- cetonas aldehídos, malonaldehído, cetonas acetileno y α-acil cetona -S, S-
acetales pueden ser
empleadas para la síntesis GUARESCHI [86].
Cicloadición de isocianatos aril y cetena trimetilsilil genera 4-trimetilsililoxi-l, 3-oxazin-6-onas
29 en situ, que reaccionan con enaminas cicloalquinona para dar 3,4-cicloalqueno - 2-
pyridonas30 [87]:

Otro tipo de bicíclicos 2-Piridonas 31 resultados de la SnCl4 promovido ciclocondensacion de ß-
enamino nitrilos con malonatos [88]:
Con ß-cetoesters, 5,6-cicloalqueno-4-aminopiridina-3-carboxilatos 32 son obtenidos.

La síntesis de 4- Piridonas producto (según la retroanalisis) por ciclocondensacion de 1, 3,5-
tricarbonil compuestos 33 o de sus 1,5-éteres bisenol 34 con amoniaco o aminas primarias:
Ciclocondensacion de dianiones de ß- dicarbonílicos compuestos 35 con nitrilos ofrece una

posibilidad de que la
formación asimétrica de 2,6-disustituidos 4-Piridonas 36, por ejemplo:
Por último, 4-Piridonas también son obtenidos a partir de 2-azadienes de tipo 37 y 1,1-
carbonildiimidazol en la
presencia de eterato BF3 en un [5 +1] heterociclizacion [89]:

Ciclación se produce probablemente en el transcurso de la acilación doble de la enamina
tautoméricas 38 a través de la
39 intermedios. Los 37 azadienas son de fácil acceso [90].
XVIII Tetrahidrofurano
Las longitudes en enlace del C-O y del C-C en el tetrahidrofurano (oxolano) son
142.8 y 153.5 P.M., respectivamente. Estos valores están cercanos a las
longitudes en el enlace correspondientes a los dialquileter. El anillo esta libre de
tensión, pero no plano. Hay 10 giros y 10 conformaciones que se convierten
rápidamente con una rotación (energía de activación 0.7 kL/mol). Esto da lugar
a que una molécula tenga una movilidad conformacional casi libre.
Tres átomos del anillo son coplanares en la conformación cis y cuatro en al conformación trans.
Los cambios químicos de los átomos de –H y –C del tetrahidrofurano en los espectros del Rmn
son lso siguientes:
1 13
H-RMN (CCI4) C-RMN (D2O)
δ (ppm) δ (ppm)
H-2/H-5: 3,61 C-2/C-5: 68,60
H-3/H-4: 1,79 C-3/C-4: 26.20

Estos valores son típicos para los dialquileter y son diferentes a los del furano.
Por analogía con los oxetanos, los anillos de tetrahidrofurano son abiertos por nucleofilos. Por
ejemplo:
4-clorobutanol se obtiene por el calentamiento de el tetrahidrofurano con acido clorhídrico.
Los alquilos de litio, por ejemplo wbutil-litiol también presentan efectos de abertura de anillo.
Primero se forma el 2-litotetrahidrofurano que a temperatura ambiente se descompone a en una
forma (3 + 2) eteno y enolato litio de acetaldehído.
El tetrahidrofurano se comporta como los dialquileter.
El método más sencillo para obtener tetrahidrofuranos es la cicloadición de 1,4-dioles.
La producción industrial del tetrahidrofurano es mediante la cilohidratación catalítica de 1-

butano-1,4-diol.
Otro método para la síntesis de tetrahidrofurano es la ciclación de γ-δ-alcoholes insaturados.
Esta reacción difiere de una ciclación sencilla debido a la introducción del grupo yodometil
además de la formación de un anillo. La reacción procede de manera diasteroselectivamente
produciendo un trans-2,5-tetrahidrofurano disustituido.
El tetrahidrofurano, abreviado a menudo como THF, es un liquido incoloro, soluble en agua, de
olor agradable, punto de ebullición de 64.5 o. Pero la inhalación de sus vapores produce
envenenamiento. Cuando se encuentra en el aire, el tetrahidrofurano es convertido a un
hidroxiperóxido por la autoxidación.

Esto se puede demostrar fácilmente por la liberación del yodo en la adición de yoduro de
potasio. El hidroperóxido transforma a los peróxidos del explosivo. El tetrahidrofurano se
utiliza como solvente, especialmente para las reacciones de Grignard, y a bajas temperaturas
para la preparación de los compuestos del organolitio.
Muchos productos naturales se derivan del tetrahidrofurano. Son de gran importancia biológica
los carbohidratos (pentosas, y en un menor grado las hexosas y algunos otros glúcidos)m que
contienen un anillo del tetrahidrofurano y que por lo tanto se conocen como furanosos. El
Muscarine 5, uno de los ingredientes activos en el Agar de mosca (muscari de la amanita),
contiene una estructura trisustituida del tetrahidrofurano.
Algunas síntesis controladas estereoselectivamente se han propuesto para el muscarine. Una de

ellas se produce con la cetona metílica del vinilo y cicloadiciones sustituidadas
estereoselectivamente, el éter diclorobencílico insaturado con yodo:
De manera diferente el alcohol, forma el diasteroisomero 4, cuyos sustituyentes 2 y 5 están en la

configuración cis, en relación con la trietilamina el 4 es transformado (+) muscarine 5.
Cantharidin 7 es el veneno de los escarabajos cantharis, entre ellos se encuentra la mosca
española, nativa al suroeste de Europa. Cantharidin es una sustancia irritante y produce
vesículas en la piel. La síntesis directa de Cantharidin se produce mediante una reacción directa
Diels-Alder del furano con el anhídrido maleico como dienofilo. Sin embargo, la cicloadición
(exo/endo mezcla 85:15) se hidrogena posteriormente y el anillo del tetrahidrofurano en 10 es
vendido por una desulfuración reductora.
Los antibióticos del poliéter contiene anillos del tetrahidrofurano (11), tres anillos del
tetrahidrofurano están conectados linealmente. La molécula contiene 17 centros asimétricos.

La síntesis estereoselectiva para el monensin se ha elaborado con el nonactin (12), los anillos se
interconectan en cierta orientación vía las agrupaciones del ester. Nonactin por lo tanto se
clasifica como antibiótico del macrólido. Lo poliéteres del tipo 11/12 son capaces de facilitar el
transporte de iones a través de las membranas biológicas, por lo tanto se les conoce como
ionophores.
Los compuestos orgánicos tienen información esencial sobre la reactividad codificada en sus
fórmulas estructurales, la cual puede ser determinada de las mismas. El furano, el benzofurano,
el isobenzofurano, el dibenzofurano y el tetrahidrofurano son bueno ejemplos de esto.
BIBLIOGRAFÍA
1.- J.A. Joule y K. Mills, Heterocyclic Chemistry, Blackwell Science, 2000.

2.- T.L. Gilchrist, Química Heterocíclica, Addison-Wesley Iberoamericana,
1995.
3.- T. Eicher y S. Hauptmann, The Chemistry of Heterocycles, Wiley-VCH,

2003.
4.- L.A. Paquette, Fundamentos de Química Heterocíclica, Limusa, 1987.
5.- A.R. Katritzky, Handbook of Heterocyclic Chemistry, Pergamon Press, 1985.
6.- D.W. Young, Química de los Heterocíclicos, Alhambra, 1978.
7.- R.M. Química Heterocíclica, publicaciones Culturales, 1985.
8.- A.F. Pozharskii, A.T. Soldatenkov y A.R. Katritzky, Heterocycles in Life and
Society, Wiley, 1997.
BIBLIOGRAFÍA ESPECÍFICA
1.- W.R. Peterson, Formulación y Nomenclatura de Química Orgánica, Eunibar,

1984.
2.- IUPAC, Nomenclatura de la Química Orgánica. Real Sociedad Española de

Física y Química, 1987.
3.- S. Warren, Diseño de Síntesis Orgánica. Introducción Programada al

Método de Sintón, Alhambra, 1983.
4.- J.I. Borrell, J. Teixidó, J.L. Falcó, Síntesis Orgánica, Síntesis, 1999.
PROBLEMARIO
1. Escriba un nombre alternativo usando la nomenclatura de
reemplazamiento. La numeración que se muestra para algunos
compuestos corresponde a nombres aceptados por la IUPAC en donde
aquella difiere de la usada en el sistema de reemplazamiento.

HETEROCICLOS NO AROMATICOS DE TRES MIEMBROS
1. Describa las características de la síntesis de oxiranos usando:
a) Un alqueno y un perácido
b) Una halohidrina en medio básico
c) La condensación de Darzen
2. Describa las características de la síntesis de Gabriel y la síntesis de Wenker
para aziridinas.
3. Indique el producto orgánico esperado de las siguientes reacciones.

4. Proponga una síntesis para lo siguientes compuestos.
5. Escriba un mecanismo lógico que explique las siguientes transformaciones
6. Cuál de las siguientes reacciones se llevan a cabo más rápidamente

7. Escriba el mecanismo general de la apertura de heterociclos de tres
miembros por reactivos nucleofílicos.
8. Indique cuál es el producto principal de las siguientes reacciones.
9. Indique cuál es la influencia del sustituyente sobre la apertura electrofílica de

heterociclos de tres miembros.
10. Muestre el producto de las siguientes reacciones

11. Escriba los reactivos o productos que hacen falta en la siguiente secuencia
de reacciones.
HETEROCÍCLOS AROMÁTICOS DE CINCO MIEMBROS CON UN

HETEROÁTOMO (Furano pirrol y tiofeno)
1. Justifique con estructuras resonantes el carácter aromático, la dirección del

momento dipolar y la fuerza básica del furano, pirrol y tiofeno.
2. Escriba la secuencia de reacciones que tienen lugar en la obtención del
furfural a partir del tratamiento ácido de cascarilla de avena, olote de maíz, etc..
3. Describa las características generales de la síntesis de Paal-Knorr para la
obtención de derivados de furano, pirrol y tiofeno.
4. Proponga un ejemplo de obtención de un derivado de tiofeno usando la
síntesis de
Hinsberg.
5. Usando como material de partida a compuestos no heterocíclicos, sugiera
una síntesis para los siguientes compuestos.
6. Partiendo del sistema heterocíclico correspondiente, proponga una síntesis

para los compuestos que se mencionan a continuación.

7. Prediga cuál es el producto principal de las siguientes reacciones
8. El pirrol reacciona con bromuro de etil magnesio seguido de yoduro de metilo

para dar 2- y 3-metilpirrol. Explique este resultado usando estructuras
resonantes.
9. Sugiera una secuencia de reacciones para la siguiente transformación.
ANILLOS BENZOFUSIONADOS (Indol, benzofurano, benzotiofeno)
1. De los sistemas aromáticos benzofurano, indol y benzotiofeno se dice que la

posición 2 y 3 muestran gran densidad electrónica. Explique ésta observación
con estructuras resonantes.
2. La síntesis más común para derivados del indol es la síntesis de Fisher.
Describa las características generales.
3. A través de la síntesis de Fisher no es posible obtener al indol sin sustitución
en el anillo de pirrol. ¿Por qué?.
4. Escriba el mecanismo de reacción de la siguiente transformación.

5. De la siguiente transformación indique en dónde queda el nitrógeno marcado
Isotópicamente
6. Usando fenilhidrazina y un compuesto carbonílico, escriba una secuencia

adecuada para la obtención de indol.
7. Describa con un ejemplo de cada una las síntesis de indoles de Madelung,
Bischer, Reissert y Nenitzescu.
8. Escriba el producto orgánico esperado de las siguientes condiciones de
reacción.
9. Escriba una secuencia de reacciones para cada una de las transformaciones

del problema 8.
10. Los siguientes ejercicios son ejemplos de métodos de obtención de
compuestos
benzofusionados aromáticos. Escriba el o los productos orgánicos esperados
en cada una de las condiciones de reacción.

PIRIDINA
1. Con el apoyo de un dibujo que represente las interacciones de los orbitales p

para la formación de los enlaces π. Indique la razón por la que el par de
electrones libres del nitrógeno no están deslocalizados.
2. Dé el nombre común de las siguientes alquilpiridinas.
3. Describa con un ejemplo las características generales de la síntesis de

piridinas por el método de Hantzsch.
4. Indique como podría obtener cada uno de los siguientes compuestos

5. Describa el mecanismo detallado para obtención del inciso b) del problema
4.
6. Proponga una síntesis partiendo de piridina para la obtención de cada uno
de los siguientes compuestos.
7. Escriba un mecanismo razonable para cada una de las siguientes

transformaciones
8. Escriba la estructura del producto orgánico esperado de las siguientes

condiciones de reacción

QUINOLINA E ISOQUINOLINA
1.Escriba un nombre aceptable para los siguientes compuestos.
2. Uno de los métodos más usados en la síntesis de quinolinas es la síntesis de

Skraup. Describa con un ejemplo las características y condiciones necesarias.
3. Escriba el producto esperado de las siguientes condiciones
4. Escriba una secuencia de reacciones razonable para la obtención del

producto c) de 3.

5. En la síntesis de quinolinas por el método de Friedlander es importante
controlar el pH ¿por qué?.
6. Escriba el producto orgánico esperado de las siguientes condiciones.
7. Indique como podría obtener cada uno de los siguientes compuestos.
Problemas sugeridos por el Dr. Eleuterio Burgueño Tapia
Soluciones del problemario

NOMENCLATURA DE COMPUESTOS HETEROCÍCLICOS
1.
a) Oxaciclopropano
c) trans-2,3-Dimetil-oxaciclopropapo
e) 9,10-Ditiantraceno
g) 2H-1-Oxanaftaleno
i) Aza-2,4-ciclopentadieno
k) Azabenceno
m) 1,3-Diazabenceno
o) 1H-1-Azaindeno
q) 2-Azanaftaleno
s) 9-Azafenantreno
u) 10H,9-Tia-10-azaantraceno
w) 1H,3H,4H-2-Oxanaftaleno
y) Azaciclohexano
HETEROCICLOS DE CUATRO, CINCO Y SEIS
MIEMBROS NO AROMÁTICOS
2.
a) La que tiene el halogeno en el carbono menos sustituido.
b) La que tiene el mejor grupo saliente ( I )
3.
5.
7.

8.
10.
HETEROCICLOS AROMÁTICOS DE CINCO MIEMBROS CON UN

HETEROÁTOMO (Furano, pirrol y tiofeno)
1.
3.
La sistesis de Paal-Knorr es la reacción de compuestos dicarbonílicos 1,4
enolizable en presencia de un agente deshidratante (H2SO4, P2O5, ZnCl2), o
bien con amoniaco o una amina primaria, o con un sulfuro inorgánico.
5.

6.

2. Es la reacción de una fenilhidrazona de un aldehído o cetona en presencia
de un catalizador ácido (ZnCl2, BF3, H3PO4, etc.).
4.

5.
Según el mecanismo anterior en el NH3
6.

Soluciones del problemario
NOMENCLATURA DE COMPUESTOS HETEROCÍCLICOS

1.
a) Oxaciclopropano
c) trans-2,3-Dimetil-oxaciclopropapo
e) 9,10-Ditiantraceno
g) 2H-1-Oxanaftaleno
i) Aza-2,4-ciclopentadieno
k) Azabenceno
m) 1,3-Diazabenceno
o) 1H-1-Azaindeno
q) 2-Azanaftaleno
s) 9-Azafenantreno
u) 10H,9-Tia-10-azaantraceno
w) 1H,3H,4H-2-Oxanaftaleno
y) Azaciclohexano
HETEROCICLOS DE CUATRO, CINCO Y SEIS
MIEMBROS NO AROMÁTICOS

2.
a) La que tiene el halogeno en el carbono menos sustituido.
b) La que tiene el mejor grupo saliente ( I )
3.
5.
7.
8.

10.
HETEROCICLOS AROMÁTICOS DE CINCO MIEMBROS CON UN

HETEROÁTOMO (Furano, pirrol y tiofeno)
1.
3.
La sistesis de Paal-Knorr es la reacción de compuestos dicarbonílicos 1,4
enolizable en presencia de un agente deshidratante (H2SO4, P2O5, ZnCl2), o
bien con amoniaco o una amina primaria, o con un sulfuro inorgánico.
5.
6.

2. Es la reacción de una fenilhidrazona de un aldehído o cetona en presencia
de un catalizador ácido (ZnCl2, BF3, H3PO4, etc.).
4.
5.
Según el mecanismo anterior en el NH3
6.


Apuntes Quimica Heterociclica PDF

Hochgeladen von

Dokumentinformationen

Originaltitel

Copyright

Verfügbare Formate

Dieses Dokument teilen

Dokument teilen oder einbetten

Freigabeoptionen

Stufen Sie dieses Dokument als nützlich ein?

Sind diese Inhalte unangemessen?

Copyright:

Verfügbare Formate

Apuntes Quimica Heterociclica PDF

Hochgeladen von

Copyright:

Verfügbare Formate

FACULTAD DE CIENCIAS QUIMICAS

1.- Enoltatos y carbaniones ……………………………………………….. 3

2.- Adición conjugada ……………………………………………………. 18

3.- Sistemas Heterocíclicos…………………………………………………… 32

4.- Sistemas heterocíclicos π-excedentes, de cinco eslabones………………… 46

5.- Sistemas heterocíclicos pentagonales con dos heteroátomos…………… … 50

6.- Sistemas de anillos fusionados con pirrol, furano y tiofenos…………....... 62

7.- Sistemas heterocíclicos π-deficientes. I…………………………………….. 73

8.- Sistemas heterocíclicos π-deficientes. II…………………………………… 78

9.- Sistemas heterocíclicos π-deficientes. III…………………………………… 85

10.- Propiedades y síntesis de compuestos heterocíclicos selectos….....……. 101

11.- Bibliografía………………………………………………………………… 233

12.- Problemario ……………………………………………………………………………….. 233

MC Edgardo Hernández Chavero/ Q. Heterociclica Página 2

En éste capítulo discutiremos la reactividad de aldehídos y cetonas en la

Los pKa de aldehídos y cetonas van de 19 a 21, valores considerablemente

A continuación veremos las reacciones del carbono , fruto de la enolización

REACCIONES DE SUSTITUCIÓN ALFA DE GRUPOS CARBONILOS DE

Las reacciones de sustitución alfa ocurren en la posición contigua al grupo

MC Edgardo Hernández Chavero/ Q. Heterociclica Página 3

Los compuestos carbonílicos que tienen átomos de hidrógenos en sus carbonos

En el equilibrio, la mayoría de los compuestos carbonílicos existen casi

99.999 9% 0.000 1% 99. 999 999 % 0.000 001%

MC Edgardo Hernández Chavero/ Q. Heterociclica Página 4

Cuando cetonas y aldehídos se tratan con bases fuertes, éstas provocan la

Producir cantidades estequiométricas de un enolato a partir de un aldehído es

RESUMEN DE LAS REACCIONES

I.- Síntesis y reacciones de enolatos y enoles Ejemplos

1.- Preparación de enolatos

2.- Alquilación de enolatos

MC Edgardo Hernández Chavero/ Q. Heterociclica Página 5

4.- Equilibrio ceto-enol En medio Ácido

6.- Condensaciones aldólicas

MC Edgardo Hernández Chavero/ Q. Heterociclica Página 6

Condensación entre cetonas

Condensación aldólica intramolecular:

Se forman anillos sin tensión, preferentemente

II.- Síntesis aldehídos y cetonas - Ejemplos

6.- Condensaciones aldólicas. Ver ejemplos anteriores

MC Edgardo Hernández Chavero/ Q. Heterociclica Página 7

9.- Oxidación de alcoholes alílicos.

10.- Isomerización de aldahídos -

III.- Reacciones de aldehídos y cetonas Ejemplos

11.- Hidrogenación. (Reducciones)

MC Edgardo Hernández Chavero/ Q. Heterociclica Página 8

13.- Adición de cianuro de hidrógeno.

14.- Adición de agua, alcoholes y aminas.

15.- Adición de reactivos organometálicos.

16.- Condensación con derivados de aminas.

MC Edgardo Hernández Chavero/ Q. Heterociclica Página 9

17.- Reacción de Michael.

Consiste en una : Michael y a continuación

ALQUILACIÓN SENCILLA Y DOBLE DE ENOLATOS.

La mayoría de alquilaciones tiene lugar sobre el carbono , la reacción

Mecanismo de la alquilación de la ciclohexanona:

MC Edgardo Hernández Chavero/ Q. Heterociclica Página 10

Las enaminas son ricas en electrones debido a la presencia del sustituyente

Enamina de ciclohexanona 2-Butilcicloxexanona (44%)

Mecanismo de la alquilación vía enamina para la 3-Pentanona:

MC Edgardo Hernández Chavero/ Q. Heterociclica Página 11

Los aldehídos y cetonas reaccionan con halógeno mediante el carbono  al

Mecanismo de la bromación catalizada por ácido de la propanona (acetona):

ETAPA 1.- Enolización