MEDICAMENTOS RELACIONADOS CON POSIBLE

ACTIVIDAD COMO AGENTES ALQUILANTES

Existen muchos compuestos que poseen mecanismos de acción. Entre estos

se encuentran: procarbacina, decarbacina, hexametilmelamina y cisplatino.

PROCARBACINA

Es un derivado de la metilhidracina con la actividad quimioterapéutica

particularmente en la enfermedad de Hodgkin. También es leucomógeno y
tiene propiedades teratógenos y múgatenos.

Es incierto su mecanismo de acción; sin embargo, el medicamento inhibe la

síntesis de DNA, RNA y proteínas, prolonga la interface y produce
rompimientos en los cromosomas. El metabolismo oxidativo de este
medicamento por las enzimas microsómicas produce Azoprocarbacina y H2 O2
que pueden efectuar la incisión de la cadena RNA. La máxima utilidad de la
procarbacina ha sido en la quimioterapia de combinación de la enfermedad de
Hodgkin.

DACARBACINA

Es una compuesto sintético que actúa como agente alquilante después de su

activación metabólica por las enzimas microsómicas hepáticas. Es excretada
por la orina, se administra por vía parenteral y no depende de un esquema de
dosificación. Produce náuseas intensas, vómitos y mielo supresión. Su
principal aplicación radica en el tratamiento del melanoma, la enfermedad de
Hodgkin y algunos sarcomas de tejidos blandos.

HEXAMETILMELAMINA

Es un medicamento en etapa de investigación cuya estructura es similar a la

trietilenomelamina. Es insoluble y solo se dispone en una forma de
administración por vía oral.

Provocan náuseas, vómitos y neuropatías en el sistema nervioso central y

periférico, además de mielo supresión relativamente leve. En la actualidad son
clasificados como compuestos bajo investigación. Es útil en el tratamiento del
carcinoma ovárico resistentes a los agentes alquilantes.

CISPLATINO

Es un complejo metálico inorgánico descubierto por Rosenberg y Cols, quienes

en forma casual observaron que los complejos neutros de platino inhibían la
división e inducían el desarrollo filamentoso de Escherichia coli.

El mecanismo preciso de acción se cree que actúa de la misma manera que los
agentes alquilantes. Mata a todas las células en todas las etapas del ciclo
 celular, inhibe biosíntesis de DNA y se fija al DNA mediante la formación de
enlaces cruzados entre las cadenas.

Su administración es por vía intravenosa, las principales manifestaciones de

toxicidad aguda son las náuseas y el vómito. El cisplatino posee un efecto
relativamente leve sobre la médula ósea, tiene una mayor actividad antitumoral
en el cáncer genitourinario, en particular el testículo, el ovárico y de la vejiga.

Agentes alquilante Dosis del agente Toxicidad Toxicidad retardada

individual aguda
Mostaza 0.4mg/kg IV en dosis
nitrogenada (HN2, únicas o en dosis divididas náuseas y Depresión moderada
meclorotamina, vómitos de la cuenta
Mustargen) sanguínea periférica.
Las dosis progresivas
Clorambucil 0.1–0.2mg/kg/día por vía
producen depresión
(Leukeran) oral; 6-12 mg/día Ninguna
grave de la médula
Ciclofosfamida 3.5 –5 mg/kg/día por vía ósea con leucopenia,
(Cytoxan) oral durante 10 días, 1 g/m Náuseas y trombocitopenia y
IV como dosis única vómitos hemorragia.
Melfalán(Alkeran) 0.25 mg/kg/día por vía oral Ocasionalmente se
durante 4 días cada 4 – 6 Ninguna presentan alopecia o
semanas cistitis hemorrágicas
Tiotepa (trietilenotio- 0.2 mg/kg IV durante 5 con la ciclofosfamida.
fosfora mida) días Ninguna La cistitis puede ser
Busulfán (Myleran) 2–8 mg/día por vía oral; prevenida con
150 – 250 mg/ periodo de Ninguna hidratación adecuada
tratamiento
Carmustina (BCNU) 200 mg/m IV cada 6 Náuseas y
semanas vómitos Leucopenia y
Lomustina (CCNU) 150 mg/m por vía oral Náuseas y trombocitopenia.
vómitos Rara hepatitis
cada 6 semanas
Semustina (metil- 150 mg/m por vía oral Náuseas y
CCNU) cada 6 semanas vómitos
10 mg/kg/día durante 21 Náuseas y Leucopenia,
Hexametilmalamina días vómitos trombocitopenia y
neuropatía periférica
Procarbacina 50 – 200 mg/día por vía Náuseas y Depresión de la
(Matulane) oral vómitos médula ósea y del
SNC
Dacarbacina 300 mg/m diariamente, IV, Náuseas y Depresión de la
durante 5 días vómitos médula ósea
Cisplatino (platinol) 20 mg/m/día IV, durante 5 Disfunción renal.
días o 50 – 70 mg/m como Náuseas y Disfunción del nervio
dosis única cada 3 vómitos auditivo
semanas
POSOLOGÍA Y TOXICIDAD DE LOS AGENTES ALQUILANTES
MULTIFUNCIONALES

Los agentes alquilantes se emplean para tratar gran variedad de cánceres

hematológicos y sólidos, en general como componentes de la quimioterapia
combinada. Las náuseas y vómitos son provocados por los fármacos
mecloroetamina, ciclofosfamida y carmustina administrada por vía intravenosa.
El efecto tóxico importante de las dosis terapéuticas de casi todos los
medicamentos alquilizantes es la depresión de la médula ósea y las
subsiguientes leucopenia y trombocitopenia. Los efectos hemopoyéticos de las
dosis toxicas de medicamentos alquilizantes se tratan discontinuando el
agente. Las transfusiones de eritrocitos y plaquetas y los antibióticos para
controlar las infecciones se emplean según sea necesario hasta que la médula
se haya regenerado.

ANTIMETABOLITOS

La mayor parte de estos agentes han sido racionalmente diseñados y

sintetizados en base al conocimiento de los procesos celulares, aunque
algunos fueron descubiertos como antibióticos. El prototipo para inhibir el
crecimiento maligno es el metotrexato, antagonista del ácido fólico, el cual
actúa directamente como substitutivo del metabolismo normal.

Mecanismos bioquímicos

Los anti metabolitos o sus productos activos actúan por cualquiera de

numerosos mecanismos diferentes para inhibir la proliferación celular. Por
ejemplo, el anti metabolito puede ser metabolizado en vez del substrato normal
por una vía biosintética, de modo que el anti metabolito se incorpora en una
macromolécula clave, la cual no funciona en forma adecuada. Un segundo
mecanismo involucra la competencia con un metabolito normal que actúa en el
sitio catalítico de una enzima. La unión en cualquiera de estos sitios sobre la
enzima puede ser reversible o irreversible, lo que depende de la estructura y de
la función específica del anti metabolito. Una forma de anti metabolito que se
una al sitio catalítico de una enzima la inhibirá fuertemente cuando la enzima
esté en un estado de transición con respecto al substrato. En algunos casos, la
inhibición de una enzima causara la muerte celular por acumulación de un
producto tóxico; sin embargo, este mecanismo parece ser poco común.

METOTREXATO

Es un antagonista del ácido fólico que se une al sitio catalítico activo de la

dihidrofolatorreductasa. La formación intracelular de derivados del poli
glutamato parece ser importante en la terapéutica del metotrexato. Los poli
glutamatos son equivalentes al metotrexato como inhibidores de la
dihidrofolatorreductasa y las células los retienen más tiempo que el
metotrexato, lo que los vuelve determinantes importantes de lo que dura la
acción de este último fármaco.
RESISTENCIA A LOS FÁRMACOS

Disminución del transporte del fármaco, alteración de la

dihidrofolatorreductasa con menor afinidad por el metotrexato y síntesis de
concentraciones incrementadas de dihidrofolatorreductasa. Esto ocurre
mediante amplificación de genes, y da por resultado aumento notable del RNA
mensajero de la dihidrofolatorreductasa.

Dosificación y toxicidad

El metotrexato se administra por vía oral o intravenosa. Se excreta por la orina

en un lapso de 12 horas. El medicamento no se metaboliza y por consiguiente
las concentraciones séricas son proporcionadas a la dosis, siempre y cuando la
función renal y el estado de hidratación sean adecuados. Se observan efectos
colaterales tóxicos a los tejidos en proliferación sobre la médula ósea y en
menor grado sobre la piel y la mucosa gastrointestinal.

ANTAGONISTAS DE LAS PURINAS

La mercaptopurina fue el primer compuesto de las serie de las tiopurinas, su

utilidad es como medicamento anticanceroso. La mercaptopurina se emplea
principalmente para el tratamiento de la leucemia aguda infantil, la azatiopina,
se utiliza como agente inmunosupresor.

La tioguanina inhibe en varias enzimas en la vía metabólica de los nucleótidos

de purina. Son diversas las lesiones metabólicas relacionadas con la acción
cito tóxica de los purinatioles. Tiene una acción sinérgica cuando se emplea
junto con citarabina para tratar la leucemia aguda de adulto.

Resistencia a los fármacos

Muy a menudo ocurre resistencia tanto a la mercaptopurina como a la

tioguanina; un mecanismo alternativo en la leucemia aguda abarca elevación
de la concentración de fosfatasa alcalina, que da por resultado desfosforilación
del nucleótido de tiopurina y pérdida celular del ribonucleósido resultante.

Dosificación y toxicidad

La mercaptopurina y la tioguanina se administran por vía oral, se absorben con

rapidez desde el intestino y se excretan sobre todo por la orina.

El Alopurinol desempeña una función de apoyo muy importante en la

quimioterapia de leucemias y linfomas. No es cito tóxico, impide la toxicidad de
las bases de purina descargadas por la lisis tumoral al inhibir la actividad de la
xantina oxidasa. Permite la excreción de las purinas celulares, relativamente
más solubles que el ácido úrico.
Agente Dosis del agente individual Toxicidad retardada
quimioterapéutico
Metotrexato 2.5 – 5 mg/día por vía oral;10 Ulceras bucales y
mg intratecalmente 1-2 gastrointestinales, depresión de
veces por semana la médula ósea, leucopenia,
trombocitopenia
Mercaptopurina 2.5 mg/kg/día por vía oral Usualmente bien tolerada. Dosis
mayores pueden causar
depresión de la médula ósea.
Tioguanina 2mg/kg/día por vía oral Usualmente bien tolerada. Dosis
mayores pueden causar
depresión de la médula ósea.
Fluorouracilo 15mg/kg/día IV durante 5 Náuseas, ulceras bucales y
días por infusión de 24 horas; gastrointestinales, depresión de
15mg/kg IV cada semana la médula ósea
Citarabina 100mg/día durante 5 – 10 Náuseas y vómitos, depresión de
días, por infusión IV continua la médula ósea, megaloblastosis,
o subcutáneamente cada 8 leucopenia, trombocitopenia
horas
Azacitidina 200 mg/día IV durante 5 días Náuseas, vómitos, diarrea, fiebre,
hipotensión, hipoplasia
prolongada de la médula ósea
Agentes de sostén
para los Dosis Toxicidad retardada
medicamentos
Alopurinol 300 -800 mg/día por vía oral Usualmente ninguna. Refuerza
para la prevención o el alivio los efectos y la toxicidad de la
de la hiperuricemia Mercaptopurina cuando se usan
combinados