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INTRODUCCION
Los marcadores tumorales (MT) son sustancias producidas por las células cancerígenas,
o bien por otras células del cuerpo en respuesta a la presencia de un cáncer o en ciertas
situaciones y patologías benignas. La mayoría de los MT son producidos tanto por células
normales como por células tumorales, aunque se producen en niveles mucho más altos
cuando hay un cáncer. Estas sustancias pueden encontrarse en sangre, orina y líquido
ascítico o pleural entre otros, en los pacientes con cáncer. La mayor parte de ellos son
proteínas. Aunque existen muchos MT de uso clínico, nos referiremos aquí a los más
conocidos y más utilizados en nuestro medio. El uso de los MT tiene algunas
limitaciones: por un lado, la mayoría de los marcadores no son específicos de un tipo de
tumor; en segundo lugar, no todos los pacientes con un mismo tipo de cáncer muestran
un nivel elevado de un determinado marcador asociado a ese tumor. Por último, hay
algunas situaciones no cancerosas en las que puede estar elevado alguno de los
marcadores tumorales conocidos.1
En cuanto a sus aplicaciones clínicas, podemos decir, en términos generales, que los MT,
considerados de forma aislada, no constituyen una herramienta para el diagnóstico
primario de un tumor. No obstante, pueden contribuir al diagnóstico para grupos
seleccionados de pacientes, dependiendo de la prevalencia de la enfermedad en la
población y de la especificidad y sensibilidad del marcador. Además, los MT pueden
tener valor para establecer la extensión de la enfermedad, monitorizar la respuesta al
tratamiento, monitorizar la propia enfermedad y predecir, en muchos casos, el
pronóstico del proceso tumoral.1
Figura N°1
CÁNCER DE CUERPO UTERINO Y OVARICO
El cáncer de cuerpo uterino es el tumor ginecológico más frecuente, con una incidencia
de unos 6-14 casos por 100.000 mujeres/año. El número de nuevos casos y muertes por
año se estima en España en unos 3.300 y 800, respectivamente. El adenocarcinoma de
endometrio es el tumor más frecuente en el cuerpo uterino y tiene un alto porcentaje
de curación. Ello es debido a que presenta sintomatología temprana en forma de
hemorragia vaginal anormal, lo que permite su diagnóstico en un estadio inicial en un
80% de las pacientes. De éstas, se curarán un 80-90%, frente a sólo el 10% de aquellas
en quienes el tumor se diagnostica en estadío avanzado.2
Sin embargo, el beneficio de esta determinación es dudoso. Por una parte, es inútil
como método de diagnóstico temprano porque inicialmente sólo se eleva en un
porcentaje muy pequeño de pacientes. Además, tampoco parece tener utilidad en el
seguimiento, porque, aunque el 60% de las pacientes presentan títulos de CA-125
elevados en el momento de la recurrencia tumoral, su análisis seriado no ha demostrado
un beneficio en el pronóstico de las pacientes. Sin embargo, su determinación es común
en el seguimiento de estas pacientes en los centros oncológicos, y está pendiente de
confirmarse su utilidad preoperatoria para discriminar qué pacientes precisarán
linfadenectomía peritoneal durante la cirugía.2
Se ha calibrado el valor del CA-125 en el cribado del tumor ovárico. Con el objetivo de
reducir el porcentaje de falsos positivos e incrementar la sensibilidad se han empleado
diversas estrategias, como combinar el CA-125 con la exploración ecográfica, la
elaboración de algoritmos expresando los niveles de CA-125 en relación con la edad y el
riesgo de la paciente, realizar un estudio secuencial de los niveles de CA-125 o
recomendar el empleo de esta prueba solo en mujeres postmenopáusicas. Debido a su
escasa sensibilidad en estadios iniciales se han estudiado otros marcadores como
complementos al CA-125. A día de hoy su combinación no reporta grandes ventajas, ya
que, aunque aumentan su sensibilidad, pierden en especificidad. Entre los marcadores
tumorales con los que se combina se encuentran: el inhibidor de la tripsina asociada a
tumor (TATI), CA-19.9, CA-72.4, inhibina, citoqueratinas, CASA, CA-15.3, OVX1 y HE4.
Este último es el más prometedor, ya que Moore y cols, en su estudio de evaluación de
los diversos marcadores tumorales positivos en 233 pacientes con masa pélvica (67
neoplasias ováricas invasivas y 166 masas ováricas benignas), encontraron que la mayor
sensibilidad para una especificidad del 95 % se obtuvo con el HE-4 (72,9 %) y la mejor
combinación con este marcador y el CA-125 (sensibilidad de 76,4 %). Los estudios
anteriores indican los problemas del empleo del CA-125 para el diagnóstico precoz. No
sirve para detectar todas las neoplasias ováricas y debe determinarse sólo en mujeres
posmenopáusicas por los elevados porcentajes de falsos positivos en premenopáusicas.
Por otra parte, el CA-125 no es específico del cáncer de ovario (detecta otros tumores)
y tiene un valor predictivo y eficacia bajos, debido principalmente a la reducida
prevalencia del tumor ovárico. La mayoría de las guías clínicas no aconsejan el empleo
del CA-125 con la finalidad de realizar un diagnóstico precoz del cáncer ovárico.2
CÁNCER GÁSTRICO
El cáncer gástrico continúa siendo uno de los cánceres más frecuentes en el mundo, a
pesar de que en las últimas décadas ha disminuido su incidencia en los países
occidentales. Los marcadores tumorales más utilizados en cáncer gástrico son el CEA,
CA 19.9 y CA 72.4. De estos tres marcadores, el CA 72.4 parece ser el más sensible y
específico. El CEA y CA 19.9 se comportan de manera similar. Ninguno de ellos
demuestra tener utilidad en el cribado ni en el diagnóstico precoz. El CA 72.4 es superior
en cuanto a factor proÀxel Oliveres nóstico. Algunos autores sugieren la utilización
conjunta de dos marcadores con la finalidad de incrementar la sensibilidad diagnóstica.
Una buena combinación sería la determinación conjunta de CEA y CA 72.4.3
Figura N°2
Cribado y diagnóstico
Seguimiento o vigilancia
El cáncer colorrectal es uno de los cánceres con más posibilidades potenciales de cura,
pero aún es el cuarto cáncer que más muertes produce en todo el mundo21 .
Aproximadamente en uno de cada tres afectados la enfermedad resulta mortal. La razón
por la que no se observa una recuperación en una proporción tan alta de pacientes con
cáncer de colon es la detección tardía, muchas veces cuando ya se ha producido una
diseminación de células cancerosas a otras zonas del cuerpo. Actualmente la técnica de
diagnóstico más comúnmente aplicada y de mayor eficacia es la sigmoidoscopia y la
colonoscopia. La sensibilidad y especificidad de este método alcanzan el 92%. A pesar
de ser numerosas sus ventajas, la endoscopia es una técnica invasiva, causa
incomodidad en los pacientes y presenta riesgos de perforación y Este trabajo tiene una
finalidad docente. La Facultad de Farmacia no se hace responsable de la información
contenida en el mismo. 7 sangrado del intestino grueso. Todo esto hace que el paciente
a menudo posponga y evite este examen médico, con el riesgo que ello conlleva. Para
facilitar y mejorar el diagnóstico y monitorización de la enfermedad se emplean varios
marcadores tumorales.4
Consta de una cadena polipeptídica que se forma en las fases S y G2 del ciclo celular y
se libera de las células tras la mitosis. Se emplea en diagnóstico y monitorización de la
quimioterapia en cánceres del tracto gastrointestinal. La concentración sérica de TPS
está estrechamente ligada a la proliferación celular del tumor, y su límite superior es de
90 U/L. La estimación de niveles de TPS podría realizarse en estadios tempranos de la
enfermedad, pues se ha visto que éstos se elevan en el 60-80% de pacientes con cáncer
colorrectal. Existen estudios en los que se relaciona la concentración de TPS en sangre
incrementada con un tiempo de supervivencia reducido. Algunos autores proponen la
utilización de TPS en lugar del CEA para la monitorización de la enfermedad.4
Esta molécula es producida por células endoteliales, renales, de los conductos biliares y
del epitelio gástrico. Su sensibilidad diagnóstica como marcador del cáncer colorrectal
es del 28-67%, por lo que se recomienda combinar sus mediciones con las de otros
marcadores como el CEA. Este trabajo tiene una finalidad docente.4
- Exoglicosidasas lisosomales como marcadores potenciales del cáncer colorrectal.
Recientemente ha habido varios estudios encaminados a la aplicación de las
exoglicosidasas lisosomales como marcadores en el cáncer colorrectal, incluyendo la
αmanosidasa, β-galactosidasa, N-acetil-β-D-hexosaminidasa, sus isoenzimas A y B y la
catepsina D. En el desarrollo del cáncer colorrectal, los macrófagos, mastocitos y
neutrófilos participan en la trasformación de las células tumorales. Las exoglicosidasas
liberadas por los macrófagos ayudan al desarrollo y diseminación del tumor, y se ha
detectado una actividad incrementada de dichas enzimas en suero y orina de los
enfermos. La ventaja del test de medición de exoglicosidasas es su bajo coste además
de su simplicidad y repetibilidad, y aunque su especificidad es limitada se está
planteando como herramienta de diagnóstico.4
Diagnóstico
Como ocurre con la mayoría de los MT, la sensibilidad del CEA en el cáncer de colon va
unida al estadio, alcanzando una sensibilidad de 65-90% en estadios avanzados, por lo
que no se aconseja su uso en el diagnóstico precoz.4
Pronóstico y Seguimiento
El EGTM considera que el CEA puede ser de utilidad como indicador pronóstico en
combinación con otros factores. Los estudios respecto a la utilidad del CA19.9 como
factor pronóstico no son concluyentes Diversos estudios han demostrado que el CEA es
el primer signo de recidiva así las guías clínicas recomiendan su determinación sérica
cada dos o tres meses. No obstante, no podemos olvidar que hay recidivas con MT
negativos, por lo que ante una sospecha clínica de recidiva y ausencia de MT deben
realizarse otras pruebas complementarias. La incorporación del CA19.9 en el diagnóstico
precoz de recidiva sólo mejora la sensibilidad en el 5% de los casos.4
CÁNCER DE MAMA
Según los informes de la Organización Mundial de la Salud (OMS) del año 2012, el cáncer
de mama es la principal causa de muerte entre las mujeres, constituyendo el 23% de las
muertes por cáncer. En torno a una de cada ocho mujeres y uno de cada mil hombres
desarrollará cáncer de mama durante el curso de su vida. Es necesario señalar que
ninguno de los marcadores tumorales conocidos en la actualidad para este tipo de
cáncer permite el diagnóstico en los estadios tempranos.5
-Receptores hormonales.
Proteína que se mide en pacientes con cáncer de mama invasivo (especialmente en los
que presentan afectación de los nódulos linfáticos) con la finalidad de seleccionar los
pacientes en los que la terapia con trastuzumab (anticuerpo contra el receptor HER2) y
la quimioterapia basada en antraciclinas pueden resultar beneficiosas. HER2 se detecta
en el tejido tumoral por análisis inmunohistoquímico y FISH (hibridación fluorescente in
situ).5
Son útiles en la identificación de pacientes sin afectación de nódulos linfáticos, los cuales
no requieren una quimioterapia adyuvante. En dichos pacientes, niveles bajos de uPA y
PAI-1 indican un bajo riesgo de recidiva. La técnica de medición de estas moléculas es
ELISA. Los marcadores genéticos más significativos en el cáncer de mama a día de hoy
son BRCA1 y BRCA2. Estos genes producen proteínas supresoras de tumores que ayudan
a reparar el DNA dañado. La presencia de mutaciones en ellos constituye una fuerte
evidencia para desarrollar cáncer de mama, indicando un 40-80% de posibilidades de
sufrir la enfermedad. Estos marcadores se utilizan para identificar individuos que tienen
un alto riesgo de desarrollar cáncer de mama y ovario. En cuanto a los marcadores
serológicos o humorales, son útiles para ayudar en el diagnóstico precoz, determinar el
pronóstico, predecir la respuesta y la posible resistencia a terapias específicas, vigilancia
tras la primera intervención quirúrgica y monitorizar la terapia en pacientes con
enfermedad avanzada. Los más comúnmente empleados son las proteínas de la familia
de la mucina 1 (MUC-1): CA 15-3, CA 27-29, MCA y CA 549. Como todos ellos tienen
sensibilidad y especificidad similar para el diagnóstico, la combinación de más de un
antígeno MUC-1 no confiere ninguna ventaja adicional. Por ello, el protocolo
recomendado es la combinación de un marcador MUC1 con el antígeno
carcinoembrionario (CEA). Generalmente se combina el antígeno carbohidrato 15-3
(glucoproteína de alto peso molecular que se encuentra en las células epiteliales) con el
CEA. CA 15-3 puede ser detectado en suero a través del método radioinmunométrico,
empleando dos anticuerpos monoclonales (115D8 y DF3).Se consideran niveles
elevados aquellos que superan las 30U/mL. Actualmente, la aplicación clínica más
importante de esta molécula es la monitorización de la terapia en los pacientes con un
cáncer de mama avanzado no evaluable por métodos clínicos o radiológicos. También
tiene valor como marcador para determinar la respuesta al tratamiento. No suele
emplearse en el diagnóstico precoz, puesto que se encuentra en niveles sanguíneos muy
bajos en los primeros estadios de la enfermedad que se incrementan con el tamaño del
tumor, la afectación de los ganglios linfáticos y especialmente con la presencia de
metástasis. La mayor limitación del CA 15-3 es que en un 25% - 30% de los enfermos no
se secreta, mientras que sí se ve incrementado en otras situaciones, incluyendo
neoplasias en pulmón, páncreas, ovario, y colon así como en cirrosis, hepatitis y en
trastornos mamarios benignos. Los niveles de CA 15-3 observados en patologías no
cancerosos tienden a mantenerse estables a lo largo del tiempo, mientras que en los
casos de cáncer aumentan progresivamente. En lo que respecta al CEA, se trata de una
glucoproteína oncofetal que aparece sobreexpresada en varios adenocarcinomas, en
algunas enfermedades inflamatorias y en fumadores. Sus mediciones se realizan por
radioinmunoanálisis. En el cáncer de mama el CEA se ha relacionado con la extensión de
la enfermedad y el pronóstico. Aunque estos marcadores por sí solos ofrecen gran
cantidad de información clínicamente relevante, recientemente se ha visto que su
combinación con técnicas de imagen novedosas como el PET/CT (tomografía de emisión
de positrones/tomografía computerizada) se consiguen aún mejores resultados en la
detección de metástasis y recidivas.5
Figura N°5
Diagnóstico
Pronóstico y Seguimiento
La mayoría de los estudios publicados coinciden en la utilidad del CEA y CA15.3 como
factor pronóstico en el cáncer de mama, siendo el valor pronóstico del CEA superior al
del CA15.3. A mayores valores de MT preoperatorios mayor probabilidad de recidiva, así
la mayoría de las pacientes con una concentración preoperatorio de CEA superior a 7,5
ng/ml presentaran recidiva tumoral. En el caso del HER2-Neu, aunque el número de
estudios publicados es menor, también ha mostrado utilidad en la detección de recidivas
en pacientes con sobreexpresión tisular. La determinación seriada conjunta de CEA y
CA15.3 es de gran utilidad en la detección precoz de recidivas, pudiendo aparecer
incrementos hasta 18 meses antes del diagnóstico de recidivas. Se aconseja la utilización
del incremento dinámico, es decir la determinación seriada de MT, donde dos
incrementos sucesivos de un 15% respecto al resultado anterior serían indicativos de
recidiva con una especificidad del 99%. Respecto al HER2-Neu, algunos estudios
demuestran que puede ser el primer marcador de recidiva en tumores con
sobreexpresión.5
REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS
1. Hermida Lazcano Ignacio, Sánchez Tejero Elias, Nerín Sánchez Cristina, Cordero
Bernabé Rubén, Mora Escudero Isaac, Pinar Sánchez Juana. Marcadores Tumorales.
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Disponible en: http://scielo.isciii.es/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1699-
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4. Dong Y, et al. (2014) MicroRNA Dysregulation as a prognostic Biomarker in Colorectal
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