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CAPÍTULO

86

Hepatopatía alcohólica

ROBERT L. CARITHERS, JR. Y CRAIG J. McCLAIN

ÍNDICE DEL CAPÍTULO

Epidemiología

1409

Cofactores que pueden influir en el progreso

Espectro de enfermedad

1409

de la hepatopatía alcohólica

1418

Patogenia

1411

Hepatitis C crónica

1418

Metabolismo del etanol y metabolitos tóxicos

1411

Obesidad y tabaquismo

1418

Otros mecanismos metabólicos

1411

Pronóstico

1419

Mecanismos inmunitario e inflamatorio

1413

Hepatitis alcohólica

1419

Sexo y factores genéticos

1415

Cirrosis alcohólica

1419

Mecanismos novedosos

1415

Insuficiencia hepática aguda sobre crónica

1420

Fibrosis

1415

Carcinoma hepatocelular

1420

Diagnóstico de alcoholismo

1416

Tratamiento

1420

Diagnóstico de hepatopatía alcohólica

1416

Abstinencia y modificación del estilo de vida

1420

Anamnesis

1416

Soporte nutricional

1421

Exploración física

1416

Tratamiento de la hepatitis alcohólica

1423

Pruebas analíticas

1417

Tratamiento de la cirrosis alcohólica

1425

Histopatología

1417

Trasplante hepático

1426

Enfermedades que pueden confundirse

Tratamiento óptimo

1426

con la hepatopatía alcohólica

1418

La hepatopatía alcohólica sigue siendo un enigma y un reto para los investigadores dedicados a la ciencia básica y para los médicos clínicos. A pesar de la abundante investigación desde la década de los cincuenta, todavía no se han aclarado muchos aspectos importantes de esta enfermedad. Entre estos aspectos importantes destacan los siguientes: 1) ¿por qué solo presentan cirrosis una pequeña proporción de los grandes consumidores de alcohol?; 2) ¿cuál es la patogenia de la hepatopatía alcohólica grave?, y 3) ¿cuáles son los tratamientos más efectivos para los pacientes con hepatopatía alcohólica grave?

EPIDEMIOLOGÍA

El consumo excesivo de alcohol es la tercera causa evitable de muerte en EE.UU. 1 El coste total del alcoholismo supone 223.500 de millones de dólares al año, la mayor parte en relación con la pérdida de productividad y con accidentes de tráfico. 2 El consumo de alcohol es también el tercer factor principal generador de carga global de enfermedad (fig. 86-1); en las personas de 15 a 49 años, es el factor de riesgo principal de mortalidad y de carga de enfermedad en el mundo. 3 El alcoholismo es la causa más frecuente de cirrosis en los países industrializados. Es la causa subyacente en el 44% de las muertes por hepatopatía en EE.UU., con 13.000 muertes anuales, por delante de la hepatitis C, la segunda causa más frecuente de hepatopatía mortal en este país. 4-6 En Europa y en EE.UU. en conjunto, la hepatopatía alcohólica y sus com- plicaciones causan 50.000 muertes anuales. 7 Numerosos estudios han mostrado que la hepatopatía alco- hólica aparece en las mujeres con menos años de consumo de alcohol y con un consumo diario de alcohol más bajo que en los hombres. 8,9 Los estudios de población han confirmado que los hombres deben beber habitualmente 40 a 80 g de alcohol diarios, y las mujeres, 20 a 40 g diarios durante 10 a 12 años

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para tener un riesgo sustancial de hepatopatía. 8-10 La tabla 86-1 muestra el contenido alcohólico de distintas bebidas, sus dosis habituales, y el consumo diario de alcohol, durante un mínimo de 10 años, que hace que hombres y mujeres estén en riesgo de hepatopatía alcohólica. 11

ESPECTRO DE ENFERMEDAD

El alcoholismo crónico puede causar diversas lesiones hepá- ticas, que van desde una infiltración grasa leve hasta cirrosis y carcinoma hepatocelular (fig. 86-2). 12-15 La acumulación grasa en las células hepáticas, la primera respuesta y la más previsible al consumo de alcohol, está presente en el 90% de los grandes bebedores. 15 Aunque el hígado graso es por lo general una enfermedad benigna que remite rápidamente con abstinencia, puede evolucionar a cirrosis en 5 años en el 10% de los pacientes que mantienen un consumo elevado. 16 Más importante que la esteatosis es la aparición de necroinflama- ción y de fibrosis (hepatitis alcohólica o esteatohepatitis), que afecta del 10 al 35% aproximadamente de los grandes bebedo- res. La hepatitis alcohólica es una entidad clínica importante por los motivos siguientes: 1) los pacientes con enfermedad grave tienen una tasa de mortalidad a corto plazo muy alta; 2) pueden presentar también hipertensión portal en ausencia de cirrosis, y 3) esta entidad es un precursor comprobado de cirrosis, con un riesgo a largo plazo nueve veces mayor que el de los pacientes que solo tienen un hígado grado. 16,17 Si se mantiene el consumo excesivo de alcohol, se produce un patrón de tipo malla fina de fibrosis (cirrosis micronodular) en el 8 al 20% de los grandes bebedores. Con el tiempo, esta lesión puede evolucionar a bandas anchas de fibrosis que separan nódulos grandes de tejido hepático (cirrosis macro- nodular); 14 el carcinoma hepatocelular aparece generalmente en este contexto. 18

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1410 Sección IX Hígado

1410 Sección IX Hígado FIGURA 86-1. Carga de enfermedad en 2010 atribuible a factores de riesgo,

FIGURA 86-1. Carga de enfermedad en 2010 atribuible a factores de riesgo, expresada como porcentaje de años de vida ajustados por incapacidad global. El consumo de alcohol es el quinto de la lista. (Adaptado de Lim SS, Vos T, Flaxman AD, et al. A comparative risk assessment of burden of disease and injury attributable to 67 risk factors and risk factor clusters in 21 regions, 1990-2010: A systematic analysis for the Global Burden of Disease 2010. Lancet 2010; 380:2224-60.)

TABLA 86-1 Contenido alcohólico de distintas bebidas

 
       

Consumo diario para superar el umbral de riesgo de hepatopatía alcohólica*

Bebida

Contenido alcohólico aproximado

Porción

Cantidad de alcohol

Hombres

Mujeres

Cerveza

5%

340

ml

14,02 g

3-6 latas

1,5-3 latas

Vino

12%

140

ml

14,02 g

3-6 vasos

1,5-3 vasos

Licores de alta graduación

40%

40 ml

14,02 g

3-6 copas

1,5-3 copas

*Consumo de alcohol de 40-80 g/día en hombres y 20-40 g/día en mujeres durante 10 años.

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Capítulo 86 Hepatopatía alcohólica

1411

es un delito. Capítulo 86 Hepatopatía alcohólica 1411 FIGURA 86-2. Espectro histopatológico de la hepatopatía

FIGURA 86-2. Espectro histopatológico de la hepatopatía alcohólica.

PATOGENIA

Metabolismo del etanol y metabolitos tóxicos

El hígado es el órgano responsable principal del metabolismo del etanol; otros órganos, como el estómago, contribuyen en un grado mucho más bajo. El etanol se metaboliza por tres sistemas principales en el hígado: alcohol deshidrogenasa (ADH), cito- cromo P450 2E1 (CYP2E1) y, de menor importancia, catalasa. 19 La ADH es el sistema enzimático principal responsable del metabolismo del etanol en concentraciones bajas, mientras que el CYP2E1 contribuye a concentraciones más altas de etanol (> 10 mM) y se activa por exposición al etanol. Tanto la ADH como el CYP2E1 convierten el etanol en acetaldehído, que después se convierte en acetato por la aldehído deshidrogenasa (ALDH). El acetaldehído es una sustancia muy reactiva y potencialmente tóxica responsable de muchos de los efectos tóxicos sistémicos del alcohol, como las náuseas, las cefaleas y el eritema. Se cree que el acetaldehído tiene también un papel etio- lógico en la hepatopatía alcohólica. El acetaldehído puede formar aductos con residuos reactivos en las proteínas o en moléculas pequeñas (p. ej., cisteínas). Estas modificaciones químicas pueden alterar o interferir en procesos biológicos normales y pueden tener una toxicidad celular directa. Las moléculas modificadas pueden estimular también la respuesta inmunitaria del huésped y pueden causar manifestaciones seudoautoinmunitarias. Se han detectado anticuerpos contra estas proteínas modificadas mediante oxidación en modelos humanos y animales de hepatopatía alcohólica. 20 Un ejemplo es el aducto híbrido de malondialdehído y acetaldehído (MAA), específico de la exposición al alcohol, que provoca una reacción inmunitaria en personas alcohólicas y en modelos animales. 20 También se ha observado que el acetaldehído altera el trans-

porte de glutatión mitocondrial y que sensibiliza los hepatocitos

a la destrucción mediada por TNF. 21 Por último, el acetaldehído

altera la función de la barrera intestinal, y provoca endotoxemia

y producción de citocinas proinflamatorias.

Además de formar metabolitos citotóxicos como el acetal- dehído, el metabolismo del etanol puede alterar el estado de

oxidación-reducción (redox) celular, modulando de este modo

la

lesión hepática. En concreto, la oxidación del etanol utiliza

el

dinucleótido de nicotinamida y adenina (NAD + ) como acep-

tor de electrones y, por tanto, cambia el índice NAD reducido (NADH)/NAD + hacia un estado más reducido. 19 Este cambio del estado redox puede alterar el metabolismo normal de los

hidratos de carbono y de los lípidos; tiene muchos efectos, como un descenso del suministro de ATP a la célula y un aumento de

la esteatosis hepática.

Otros mecanismos metabólicos

Estrés oxidativo

El estrés oxidativo es un desequilibrio entre prooxidantes y antioxidantes. Las especies reactivas del oxígeno (ROS) y las especies reactivas del nitrógeno (RNS) son productos del meta- bolismo normal y pueden ser beneficiosas para el organismo (p. ej., contribuyendo a la destrucción bacteriana). 22 La pro- ducción excesiva de ROS y RNS o unas defensas antioxidantes inadecuadas (p. ej., una concentración baja de vitaminas, sele- nio, glutatión mitocondrial), o ambas pueden conducir a lesión hepática. El estrés oxidativo en la hepatopatía alcohólica se com- prueba habitualmente mediante la detección de uno de varios marcadores indirectos: 1) oxidación de proteínas (p. ej., proteína tiol o productos carbonilo); 2) oxidación de lípidos (p. ej., iso- prostanos, malondialdehído); 3) oxidación del ADN (p. ej., oxodesoxiguanosina), o 4) depleción o inducción de defensas antioxidantes (p. ej., vitamina E, glutatión, tiorredoxina). 23 El estímulo del estrés oxidativo en el hígado tiene diversos orígenes. En los hepatocitos, la actividad CYP2E1 aumenta después de consumir alcohol –en parte por la estabilización del ARN mensajero (ARNm)–. El sistema CYP2E1 libera elec- trones para iniciar el estrés oxidativo. 22 El CYP2E1 se localiza en el lobulillo hepático en áreas de lesión hepática provocada por alcohol. Además, la sobreexpresión de CYP2E1 en el ratón

y en células HepG2 (línea celular del hepatoma humano) in

vitro aumenta la hepatotoxicidad del alcohol. 24,25 Las células no parenquimatosas y las células inflamatorias infiltrantes (p. ej., neutrófilos polimorfonucleares) son otra fuente importante de

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prooxidantes que se utilizan para procesos celulares normales, como la destrucción de microorganismos invasores. Los sis- temas enzimáticos principales de producción de prooxidantes en las células Kupffer son NAD fosfato oxidasa (NADPH)

y de óxido nítrico sintasa inducible (iNOS). Los ratones con

deficiencia de NADPH oxidasa o los ratones tratados con sul- fato de difenilendiodonio, que bloquea la NADPH oxidasa, son resistentes a la lesión hepática causada por etanol. 26 Los neutrófilos infiltrantes utilizan sistemas enzimáticos como la mieloperoxidasa para formar ácido hipocloroso (HClO , un haluro que causa estrés oxidativo) y RNS. El estrés oxidativo puede intervenir en la lesión hepática mediante dos vías principales como mínimo: lesión celular directa y señalización celular. La lesión celular directa está indicada por marcadores indirectos, como la peroxidación de los lípidos y el daño del ADN. Las vías de señalización tienen un papel todavía más importante; por ejemplo, la activación de

factores de transcripción, como el factor nuclear k B (NF- k B), tiene un papel esencial en la producción de citocinas, como

el TNF.

Disfunción mitocondrial

Las mitocondrias son los consumidores principales de oxígeno molecular y generadores importantes de ROS en el hígado.

La disfunción mitocondrial está confirmada en la hepatopatía alcohólica y contribuye al estrés oxidativo. 27 Las anomalías mitocondriales en la hepatopatía alcohólica son megamitocondrias observadas mediante microscopia óptica

y electrónica, y anomalías mitocondriales funcionales demos-

tradas por un resultado anómalo en la prueba del aliento 13 C cetoácido (las mitocondrias metabolizan los cetoácidos). La administración de alcohol a corto plazo aumentó la formación hepática de superóxido en las mitocondrias hepáticas, con un

incremento del flujo de electrones en la cadena respiratoria. El aumento de la relación NADH/NAD + causado por el consumo de etanol favorece la formación de superóxido. 22 El glutatión tiene un papel fundamental en la protección de las mitocondrias frente al estrés oxidativo, porque las mitocondrias no tienen catalasa. Las mitocondrias no forman glutatión, sino que lo obtienen del citosol. En la hepatopatía alcohólica está alterado

el transporte de glutatión a las mitocondrias, y se observa una

depleción selectiva de glutatión mitocondrial. La depleción de glutatión sensibiliza también al hígado a los efectos tóxicos del TNF, y el TNF altera también la función mitocondrial. La función mitocondrial normal precisa un intercambio con-

tinuo de sustrato entre el citosol y la matriz mitocondrial, y este proceso está catalizado por intercambiadores específicos en el interior de la membrana mitocondrial interna. Por otra parte, el intercambio de la mayoría de los metabolitos hidrosolu- bles entre el citosol y el espacio intermembranoso se produce mediante el canal aniónico dependiente de voltaje (VDAC) en la membrana mitocondrial externa. El cierre mediado por alcohol del VDAC disminuye la difusión libre de metabolitos

al espacio intermembranoso y causa disfunción mitocondrial. 28

Esto es probablemente una causa de las alteraciones globales de la función mitocondrial relacionadas con el alcoholismo y con la hepatopatía alcohólica.

Hipoxia

El área centrolobulillar del lobulillo hepático (la unidad fun- cional del hígado [v. capítulo 71]) tiene la tensión de oxígeno mínima y la sensibilidad a la hipoxia máxima. El consumo crónico de alcohol aumenta la captación hepática de oxígeno y aumenta el gradiente lobulillar de oxígeno. Se ha utilizado un modelo de alimentación intragástrica crónica en ratas para definir los mecanismos subyacentes en la hipoxia hepática y la asociación de estos mecanismos con las oscilaciones de las concentraciones urinarias de alcohol (CUA). 29 Con unas CUA altas se observa hipoxia hepática y disminución de las concen- traciones de ATP, la relación NADH/NAD + se desvía al estado

reducido y aumenta la expresión de genes del factor inducible por hipoxia (HIF). Cuando las CUA bajan, se produce una lesión por reperfusión, con formación de radicales libres y un

pico de liberación de enzimas hepáticas por los hepatocitos. Se ha observado que el HIF-1α específico de hepatocito en ratones alimentados con suplementos de alcohol está aumentado y participa en la acumulación hepática de lípidos. 30 Mientras que el HIF y las proteínas reguladas por HIF aumentan en

el hígado durante la alimentación con alcohol, el HIF intes-

tinal baja mucho. El descenso del HIF intestinal puede tener

un papel en el incremento de la permeabilidad intestinal, con la consiguiente endotoxemia y lesión hepática. De hecho, el mantenimiento del HIF intestinal puede ser un mecanismo de

la acción beneficiosa del Lactobacillus GG, un probiótico, en la

hepatopatía alcohólica experimental. 31

Disfunción del proteosoma

La vía proteosoma-ubicuitina 26S es la vía proteolítica prin- cipal de las células eucariotas (v. capítulo 72). Esta vía regula las concentraciones de numerosas proteínas implicadas en la regulación génica, división celular y expresión de receptores de superficie, así como en la respuesta al estrés y en la infla- mación. El sistema proteosoma se considera un mecanismo de defensa celular, porque elimina también proteínas anómalas

y

dañadas formadas por mutaciones, errores de traducción

o

estrés oxidativo. 32 Los estudios en animales han demostra-

do que la administración prolongada de etanol con la dieta provoca un descenso considerable de la actividad proteolítica del proteosoma; este descenso de actividad puede ocasionar una acumulación anómala de proteínas, incluyendo proteí- nas oxidadas. 33 La disminución de la función de proteosoma

tiene una correlación notable con el grado de estrés oxidativo hepático. Los hepatocitos de alcohólicos contienen cantidades elevadas de ubicuitina en forma de inclusiones celulares o cuerpos de Mallory-Denk (o simplemente Mallory), que se acumulan porque no se degradan de manera eficiente por el proteosoma. 34 Al morir los hepatocitos como consecuencia de

la inhibición del proteosoma, liberan de manera inapropiada

citocinas como interleucina (IL) 8 e IL-18. La IL-8 atrae neu- trófilos y probablemente interviene en la infiltración neutrófila en la hepatitis alcohólica, mientras que la IL-18 mantiene la inflamación hepática. 35

Alteración del metabolismo de metionina, S-adenosilmetionina y folato

En los mamíferos, el hígado tiene un papel central en el meta- bolismo de la metionina; casi la mitad del ingreso diario de

metionina se metaboliza en el hígado (fig. 86-3). El primer paso del metabolismo de la metionina es la formación de S-adenosil- metionina (SAMe) en una reacción catalizada por la metionina adenosiltransferasa (MAT). La actividad de esta enzima es baja en la hepatopatía alcohólica. 36-38 La SAMe es el principal donante biológico de metilo mediante la vía de transmetilación,

el precursor de los grupos aminopropilo utilizados en la bio-

síntesis de poliaminas y un precursor del glutatión mediante

su conversión en cisteína a lo largo de la vía de transulfuración. La deficiencia de SAMe en los pacientes con hepatopatía alcohólica se detectó por primera vez a principios de la década de los ochenta, cuando se observó que las personas alcohólicas tenían un retraso de eliminación de una dosis única oral de metionina (supuestamente porque el alcohol bloquea la conver- sión de metionina en SAMe). 37,38 Más adelante se observó que

la actividad MAT funcional era menor de lo normal en mues-

tras de biopsia hepática de personas alcohólicas. La adminis- tración exógena de SAMe corrige la deficiencia y disminuye la gravedad de muchas formas de lesión hepática experimental. En modelos de hepatotoxicidad provocada por alcohol, se ha observado que la SAMe mantiene la concentración mitocondrial de SAMe. Se cree que la depleción de glutatión mitocondrial es un factor patógeno en el desarrollo de la hepatopatía alcohólica,

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© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. FIGURA 86-3. Metabolismo hepático de la metionina. El

FIGURA 86-3. Metabolismo hepático de la metionina. El consumo crónico de alcohol provoca carencia de S-adenosilmetionina (SAMe) y aumento de la concentración de S-adenosilhomocis- teína (SAH) y de homocisteína. a, metionina adenosiltransferasa; b, enzimas implicadas en las reacciones de transmetilación, como fosfatidiletanolamina N-metiltransferasa; c, SAH hidrolasa; d, cis- tationina B-sintasa; e, betaína-homocisteína metiltransferasa; f, metionina sintetasa; g, glutamato-cisteína sintetasa; h, glutatión (GSH) sintetasa; THF, tetrahidrofolato; ↑↓ , efectos del alcohol.

y que la SAMe, pero no otros precursores del glutatión, evitan la

depleción de glutatión mitocondrial en la hepatopatía alcohólica experimental (posiblemente mediante protección de los sis- temas de transporte de glutatión mitocondrial). 39 El elemento de respuesta antioxidante (ARE) es un componente esencial de las secuencias reguladoras previas presentes en muchos genes que proporcionan hepatoprotección, incluyendo la mayor parte de las enzimas de desintoxicación de fase II (v. capítulo 88). El factor 2 relacionado con NF-E2 (Nrf2) es un factor de trans- cripción crucial que se une a ARE y desempeña un papel clave

en las respuestas celulares al estrés mediante la vía Keap1-Nrf2- ARE. En la hepatopatía colestásica experimental disminuye la unión a Nrf2, y esto se evita parcialmente mediante tratamiento con SAMe. Por tanto, el tratamiento con SAMe puede ayudar

a mantener la concentración de glutatión y a estimular otras

vías antioxidantes mediante el mantenimiento de una unión a Nrf2 apropiada. 40,41 La SAMe disminuye también la liberación de TNF estimulada por lipopolisacáridos (LPS) y aumenta

la liberación de IL-10 en una línea celular monocítica. 36 Del mismo modo, en ratas alimentadas con una dieta para causar deficiencia de SAMe, aumenta la concentración sérica de TNF

y la sensibilidad a la hepatotoxicidad causada por endotoxina,

que puede bloquearse mediante inyección de SAMe. Estos datos apoyan el concepto de que la SAMe puede tener funciones hepatoprotectoras directas y puede modificar la producción de citocinas estimulada por LPS. Aunque la concentración sérica de SAMe es baja en los pacientes con hepatopatía alcohólica, la concentración de los productos anterógrados S-adenosilhomocisteína (SAH) y ho-

mocisteína es alta. 37,38,42 Se ha observado que una concentración alta de SAH sensibiliza los hepatocitos a la destrucción por TNF,

y que la SAH puede ser un sensibilizador fisiológico crucial

de la destrucción mediada por TNF en la lesión hepática. 42 La homocisteína y la SAH pueden eliminarse mediante adminis- tración de betaína, que facilita la regeneración de metionina a partir de la homocisteína. El ácido fólico puede tener también un papel crucial en la regeneración de homocisteína a metionina mediante la 5-metiltetrahidrofolato (5-MTHF). 43 La carencia de ácido fólico favorece el desarrollo de la lesión hepática provo- cada por alcohol en microcerdos, y la alimentación con alcohol interfiere en el metabolismo normal del ácido fólico en varias vías diferentes –desde la alteración de la captación intestinal

Capítulo 86 Hepatopatía alcohólica

1413

hasta el aumento de la excreción renal–. 43 En conjunto, los datos apoyan el papel de la alteración del metabolismo de transmeti- lación-transulfuración-metionina en la hepatopatía alcohólica,

y vincula estas vías con la hepatotoxicidad por TNF. 38

Mecanismos inmunitario e inflamatorio

Eje intestino-hígado y alteración de la regulación de la producción de citocina

En la actualidad se acepta, por lo general, que la flora intestinal

y las toxinas procedentes del intestino desempeñan un papel

crucial en el desarrollo de la hepatopatía alcohólica y sus com- plicaciones (fig. 86-4). 44 De hecho, los roedores sin microorganis- mos o los roedores tratados con antibióticos para «esterilizar el intestino» son resistentes a la lesión hepática nutricional o provocada por tóxicos. Los primeros estudios mostraban que las ratas que recibían una alimentación con carencia de colina presentaban cirrosis y que era posible prevenir la cirrosis con neomicina oral. 45 Sin embargo, al añadir endotoxina al suminis- tro de agua, la neomicina ya no evitó el desarrollo de lesión hepática y fibrosis. 45 Después se han utilizado antibióticos, prebióticos y probióticos para prevenir la lesión hepática expe-

rimental provocada por alcohol. 46 Numerosos estudios clínicos han demostrado también que las concentraciones plasmáticas

de endotoxina son bastante altas en los pacientes en distintas fases de la hepatopatía alcohólica –hígado graso, hepatitis y cirrosis– en comparación con personas sanas. La endotoxe- mia causada por etanol observada en modelos de hepatopatía alcohólica experimentales en roedores apoya también el papel crucial de los LPS en el desarrollo de la lesión hepática. La disfunción de la barrera intestinal causada por el alcohol

y la endotoxemia son fenómenos multifactoriales, con alteración

de la microflora y deterioro de la integridad intestinal como factores causales (v. fig. 86-4). El alcohol favorece la proliferación de bacterias gramnegativas en el intestino de los pacientes alcohólicos crónicos. Los estudios de la flora intestinal de alco- hólicos en un programa de tratamiento hospitalario demos- traron una alteración de la composición de la microflora, con disminución del número de Bifidobacterium y Lactobacillus. 47 Dos estudios en animales han confirmado la alteración de la flora intestinal por administración prolongada de alcohol. En un modelo animal de hepatopatía alcohólica se ha demostra- do proliferación bacteriana intestinal después de 3 semanas de suplementación intragástrica con alcohol. 48 La esteatosis hepática y la esteatohepatitis ocurrieron simultáneamente con translocación de bacterias vivas a la circulación general. De manera importante, el tratamiento prebiótico disminuyó la lesión hepática. En otro estudio se alimentó a los ratones con suplementos de alcohol durante 8 semanas. 49 Los cambios considerables en la flora intestinal se produjeron relativamente tarde en el proceso de enfermedad, mientras que los cambios en la función de barrera intestinal y en la endotoxemia fueron mucho más tempranos. El pH fecal subió en asociación con las alteraciones de la flora intestinal, y el tratamiento probiótico durante las 2 semanas finales fue efectivo para la hepatopatía (descenso de la concentración sérica de enzimas hepáticas, disminución de la endotoxemia, y corrección del factor trébol intestinal y de las proteínas de unión intercelular estrecha). En ambos estudios, el consumo de alcohol disminuyó las concen- traciones de péptidos antimicrobianos intestinales cruciales. El alcohol y su metabolito acetaldehído inducen permeabi- lidad intestinal a distintas macromoléculas, como LPS en el ser humano y en modelos animales de hepatopatía alcohólica. 38 La translocación de LPS a través de la barrera epitelial intestinal se ha atribuido a la disrupción de la integridad de la barrera intes- tinal. De hecho, se observó un descenso de la concentración de proteína de unión intercelular estrecha (ZO-1) en las biopsias de colon sigmoide de personas alcohólicas en comparación con personas sanas. Este hallazgo se atribuyó a un aumento de la expresión de micro-ARN (miARN)-212 observado en personas

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1414 Sección IX Hígado

1414 Sección IX Hígado FIGURA 86-4. Eje intestino-hígado. A. En ciertas circunstancias, los patrones moleculares

FIGURA 86-4. Eje intestino-hígado. A. En ciertas circunstancias, los patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) derivados del intestino, como lipopolisacáridos (LPS), lipopéptidos, flagelina, ADN no metilado y ARN bicatenario, otros componentes de bacterias gramnegativas y otra microflora, pasan del intestino a la vena porta y al hígado. En el hígado son identificados por receptores de reconocimiento específicos, los receptores de tipo Toll (TLR). Esto inicia una respuesta inmunitaria innata, la producción de mediadores inflamatorios y la consiguiente lesión hepática. B. El alcohol altera la función de barrera intestinal y favorece la translocación de bacterias y de LPS, la activación de TLR, la producción de citocinas (p. ej., TNF), la lesión hepática y potencialmente la lesión de otros órganos, como inflamación cerebral, que puede estimular el consumo adicional de alcohol.

alcohólicas comparadas con controles. 50 También se ha obser- vado estrés oxidativo provocado por el alcohol y formación de óxido nítrico en el intestino de animales de experimentación,

que conduce a pérdida de la integridad de la unión intercelular estrecha, fuga intestinal, endotoxemia, inflamación hepática y lesión hepática. 51 Varios laboratorios han hallado también un aumento de la permeabilidad intestinal en modelos animales experimentales de hepatopatía alcohólica por redistribución

y disminución de la expresión de proteínas de la unión inter-

celular estrecha intestinal. 38 El incremento de la producción intestinal de citocinas proinflamatorias, como TNF- α e IL-6, puede contribuir también a la endotoxemia alcohólica mediante alteración de la morfología y la distribución de la unión inter- celular estrecha, creando así un círculo vicioso autoperpetuado que puede aumentar la translocación bacteriana. 52 El aumento de las concentraciones plasmática y hepáti-

ca de citocinas proinflamatorias (p. ej., TNF- α ) está presente siempre en modelos roedores de hepatopatía alcohólica y está estimulado en gran medida por toxinas derivadas del intes- tino (v. fig. 86-4). La activación por endotoxina del receptor de tipo Toll 4 (TLR4) atrae moléculas adaptadoras MyD88 y adaptador con dominio receptor Toll/IL-1 (TIR) que estimulan

el interferón β (TRIF), cada una de las cuales activa por separado

cascadas de señalización anterógrada. Los datos indican que

la vía independiente de MyD88 (TRIF) es más importante en

el desarrollo de hepatopatía alcohólica experimental, mien-

tras que la esteatohepatitis puede estar señalizada por la vía dependiente de MyD88. 53 La alteración de la regulación del metabolismo de citocinas en

la hepatopatía alcohólica humana se acepta desde la década de

los ochenta, con la observación inicial de que los monocitos de la sangre periférica de los pacientes con hepatitis alcohólica tienen un aumento notable de la producción de TNF basal y estimulada por LPS. 54,55 Las concentraciones séricas de quimio- cinas y citocinas inducibles por TNF, como IL-6, IL-8, IL-18, proteína quimiotáctica de monocito 1 (MCP-1) y otras, están

elevadas en los pacientes con hepatitis alcohólica o cirrosis, y las concentraciones se correlacionan a menudo con los marcadores de respuesta de fase aguda, afectación de la función hepática y evolución clínica desfavorable. 54 Este aumento de la respuesta de citocinas ante un estímulo fisiológico como LPS se denomina sensibilización. El aumento de las concentraciones sérica o urinaria de neopterina y de otros marcadores indica que los monocitos y las células de Kupffer están sensibilizados en la hepatopatía alcohólica. Esta sensi- bilización de la producción de TNF estimulada por LPS se ha reproducido in vitro mediante cultivo de líneas celulares mono- cíticas con concentraciones adecuadas de alcohol. Esta respuesta puede estar mediada, al menos en parte, por la inducción de CYP2E1 y por el estrés oxidativo. 56 En la hepatopatía alcohólica no solo se produce un aumento de la concentración de citocinas citotóxicas proinflamatorias, sino también un descenso de la producción de citocinas antiinflamatorias protectoras, como IL-10, en los monocitos y en las células de Kupffer. 57 Se han ideado diversas medidas para disminuir la producción

o la actividad de citocinas con el objetivo de bloquear o disminuir la lesión hepática. Los ejemplos son antibióticos para regular la flora intestinal y LPS, cloruro de gadolinio para destruir las célu- las de Kupffer y antioxidantes como profármacos de glutatión para inhibir la producción de citocinas. Todas estas medidas han conseguido disminuir la lesión hepática causada por alcohol en ratas. 54 La administración de prebióticos como salvado de avena

o de probióticos ha disminuido también la endotoxemia en la

lesión hepática alcohólica experimental. Además, se han utilizado anticuerpos anti-TNF para prevenir la lesión hepática en ratas alimentadas con alcohol, 58 y los ratones sin receptor de tipo I de TNF no presentan lesión hepática alcohólica. 59 Los hepatocitos son resistentes normalmente a la destruc- ción por TNF. Sin embargo, los hepatocitos de ratas alimentadas con suplementos de alcohol o los hepatocitos incubados en alco- hol están sensibilizados a la destrucción por TNF. 24,60 Algunos mecanismos potencialmente importantes de esta sensibilización

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son depleción mitocondrial de glutatión, acumulación de SAH e inhibición del proteosoma. Por tanto, en la hepatopatía alcohó- lica, los monocitos y las células de Kupffer están sensibilizados para aumentar la producción de TNF, y los hepatocitos están sensibilizados a la destrucción por TNF. Estos procesos están muy relacionados con los mecanismos descritos previamente, como estrés oxidativo, disfunción mitocondrial, alteración del meta- bolismo de la metionina y disfunción del proteosoma.

Respuestas inmunitarias a la alteración de las proteínas hepatocelulares

La hepatitis alcohólica puede persistir histológicamente durante muchos meses después de finalizar la exposición al etanol, lo que indica una respuesta autoinmunitaria o inmunitaria persistente. En la actualidad, se ha confirmado la presencia de reacciones autoinmunitarias en los pacientes con hepatopatía alcohólica, con autoanticuerpos contra fosfolípidos, alcohol deshidrogena- sa, proteína del choque térmico y otros antígenos potenciales. Los pacientes con hepatopatía alcohólica tienen un riesgo más alto de presentar respuestas inmunitarias contra neoantígenos generados por interacciones de los metabolitos del alcohol (p. ej., acetaldehído o radicales hidroxietilo) con las proteínas hepáticas. Algunos estudios han vinculado también la predisposición genética y la autoinmunidad en la hepatopatía alcohólica. 61

Sexo y factores genéticos

Existe mucho interés por la posible predisposición genética o ligada al sexo a la hepatopatía alcohólica, porque la aparición de lesión hepática difiere en personas que beben la misma cantidad de alcohol. El sexo femenino es un factor de riesgo aceptado de aparición y avance rápido de hepatopatía alcohólica. 8,9 Los estudios en ratas o en ratones con alimentación prolongada con alcohol han demostrado también que las hembras son más susceptibles que los machos a la lesión hepática. Los factores de riesgo de aparición de hepatopatía en el sexo femenino pueden ser hormonas sexuales, endotoxemia, peroxidación de lípidos, quimiocinas y activación del NF-kB. Estos factores de riesgo son cruciales para determinar los niveles «seguros» de consumo de alcohol en las mujeres. De hecho, muchos expertos consideran que cualquier cantidad de alcohol por encima de 20 g/día es un factor de riesgo de hepatopatía en las mujeres. Se ha señalado que los polimorfismos genéticos en los sis- temas que metabolizan el alcohol, como el CYP2E1 y la ADH, intervienen en la aparición de la hepatopatía alcohólica. Sin embargo, ninguno de estos polimorfismos explica adecua- damente las diversas respuestas patológicas observadas en pacientes con hepatopatía alcohólica. Los polimorfismos en las regiones promotoras de las citocinas TNF e IL-10 pueden predisponer también a las personas afectadas a presentar hepa- topatía alcohólica y están estudiándose activamente. 62 Una variación de secuencia (rs738409) en el interior del gen que codifica la fosfolipasa de tipo patatina codificante 3 (PNPLA3) regula la esteatosis, la necroinflamación y la fibrosis en HGNA, y esta misma variante es un factor de riesgo genético firme de hepatopatía alcohólica progresiva. 62 Los mecanismos epigenéticos que regulan la expresión de genes implican principalmente alteraciones de la estructura de la cromatina mediante modificaciones de ADN y de histonas, sin cambios en la secuencia de ADN subyacente. La adminis- tración de alcohol a animales experimentales causa alteraciones epigenéticas en el hígado, como modificaciones postraduccio- nales de histona y metilación del ADN. 63-65 La acetilación de his- tona es un componente crucial en la regulación de la expresión génica y se asocia a aumento de la actividad transcripcional, mientras que la desacetilación se asocia generalmente a repre- sión transcripcional. Los niveles estables de acetilación de las histonas centrales son consecuencia del equilibrio entre las actividades opuestas de histona acetiltransferasas (HAT) e histona desacetilasas (HDAC). Se ha observado que la exposición excesiva al alcohol altera notablemente la expresión de ARNm

Capítulo 86 Hepatopatía alcohólica

1415

de HDAC de clase I, II y IV. 66 Estos datos apoyan con firmeza un papel patógeno principal de las alteraciones causadas por consumo agudo masivo de alcohol en las HDAC que regulan la expresión de genes relacionados con la esteatosis hepática. Otro tipo de efecto epigenético es el miARN, moléculas pequeñas de ARN no codificante que regulan la expresión génica pos- transcripcionalmente. Se han vinculado varios miARN con hepatopatía alcohólica y con carcinoma hepatocelular como biomarcadores o mediadores moleculares. Por ejemplo, miARN 155 regula la producción de TNF- α estimulada por LPS en las células de Kupffer y la producción de TNF en los macrófagos de pacientes con hepatopatía alcohólica. 67

Mecanismos novedosos

Al menos tres factores merecen reconocimiento como mecanis- mos novedosos de lesión hepática. El primero es la respuesta al estrés del retículo endoplásmico (RE), provocada por la acumu- lación de proteínas con plegamiento anómalo o nulo. Para con- trarrestar la respuesta de estrés del RE, las células activan una serie de vías de señalización denominadas respuesta de proteína no plegada (UPR), que pueden ser protectoras (habitualmente a corto plazo) o perjudiciales (habitualmente a largo plazo). Uno de los efectos de una UPR prolongada puede ser el incremento de producción de TG y colesterol, que conduce a hígado graso. Algunos inductores posibles del estrés del RE en la hepatopatía alcohólica son una concentración alta de homocisteína, aductos de acetaldehído y estrés oxidativo. 68 Otro factor son los cannabinoides endógenos, que son molé- culas de señalización lipídicas ubicuas que actúan mediante receptores cannabinoides específicos, CB1 y CB2. Varios estu- dios han demostrado que la inhibición de los receptores CB1 puede causar pérdida de peso y puede disminuir el hígado graso y la hiperlipidemia en modelos animales de obesidad

y esteatohepatitis. Además, el bloqueo de CB1 disminuye la

fibrosis hepática en diversos modelos animales de cirrosis. 69 La malnutrición ha resurgido como tercer factor de interés. Las alteraciones en los micronutrientes, como las vitaminas A,

D y el cinc, y en los macronutrientes, como la grasa alimentaria,

tienen un papel cada día más claro en la aparición y en el avance de la hepatopatía alcohólica. 67 En la hepatopatía alcohólica se observa descenso de la concentración sérica de cinc, consumo alimentario inadecuado de cinc y alteración del metabolismo del cinc. 70 El cinc tiene un papel crucial en numerosas vías metabólicas, como la función de las proteínas con dedos de cinc. El estrés oxidativo puede causar la liberación de cinc por las proteínas con dedos de cinc con pérdida de actividad funcional. Por tanto, la regulación de nutrientes puede ser una medida de protección o de tratamiento de la hepatopatía alcohólica.

Fibrosis

La aparición de fibrosis hepática, que conduce a cirrosis, indica un avance importante de la hepatopatía alcohólica y representa una respuesta adaptativa alterada de reparación de una herida (v. capítulo 74). La aparición de fibrosis es un estado dinámico, con remodelación constante del tejido cicatricial; la fibrosis puede remitir al suspender la exposición al alcohol. La célula estrellada activada (miofibroblasto) es la fuente principal de producción de colágeno en el hígado; normalmente está en estado latente y actúa como depósito principal de vitamina A. Al activarse, la célula estrellada adopta un fenotipo con- tráctil de tipo miofibroblasto y produce colágeno. La citocina TGF-β es un estímulo importante para la activación de la célula estrellada y la producción de colágeno. Otras citocinas espe- cíficas implicadas en la activación de las células estrelladas son el factor de crecimiento derivado de plaquetas y el factor de crecimiento del tejido conjuntivo (v. capítulo 92). Mientras que la célula estrellada hepática es el origen principal de los miofibroblastos, otras células residentes (fibroblastos portales), células mesenquimatosas derivadas de la médula ósea y células que sufren una transición epitelial-mesenquimatosa (EMT) son

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1416 Sección IX Hígado

también fuentes de miofibroblastos. 71 Es relevante señalar que

la señalización TLR4 en las células estrelladas hepáticas tiene

un papel importante en la activación de células estrelladas, secreción de quimiocinas por los miofibroblastos, interacciones entre miofibroblastos y células de Kupffer, y sensibilización de los miofibroblastos a la señalización TGF-β . 72 El estrés oxidativo tiene también un papel importante en la activación de la célula estrellada, y diversos antioxidantes

pueden bloquear tanto la activación de la célula estrellada como

la producción de colágeno in vitro. Las concentraciones séricas

de 4-hidroxinonenal, un producto específico de la peroxida- ción lipídica, están elevadas en los pacientes con hepatopatía alcohólica y aumentan la expresión de genes de procolágeno de tipo I y de inhibidor tisular de metaloproteinasa 1 (TIMP-1). La metaloproteinasa de matriz 1 tiene un papel importante en la degradación del colágeno de tipo I. La concentración de TIMP-1 está elevada también en la hepatopatía alcohólica. La consecuencia puede ser un incremento de la activación de células estrelladas y de la producción de colágeno, por una parte, y un descenso de la degradación de la matriz, por otra. 73-75 La principal proteína de la matriz extracelular asociada a

fibrosis es el colágeno de tipo I, pero también se acumulan otras proteínas de la matriz extracelular, como fibrina y fibrinógeno. El hígado es el órgano principal que regula el sistema de coa- gulación de fibrina. El metabolismo de la fibrina está regulado por dos vías, coagulación y fibrinólisis (v. capítulo 94). 19 La inhibición de la fibrinólisis mediante un inhibidor del activador del plasminógeno 1 (PAI-1) puede causar una acumulación de

fibrina en la matriz extracelular, incluso en ausencia de aumento del depósito de fibrina por la cascada de trombina. La lesión hepática en los modelos de hepatopatía implica a menudo alteración de la regulación de la cascada de la coagulación y de

la fibrinólisis, que provoca la formación de coágulos de fibrina

en los sinusoides hepáticos. 19 Los coágulos de fibrina bloquean

el flujo sanguíneo en el interior del parénquima hepático, cau-

sando de este modo hipoxia microrregional y la consiguiente muerte hepatocelular. 19 En resumen, la intercomunicación

importante entre los tipos celulares (p. ej., células estrelladas

y de Kupffer) y las vías metabólicas principales (p. ej., cica-

trización de la herida, coagulación, inmunidad innata) tiene un papel fundamental en las fases inicial y final de la fibrosis.

DIAGNÓSTICO DE ALCOHOLISMO

Debe sospecharse alcoholismo en un paciente con antece- dente de consumo muy elevado de alcohol, daño en un sis- tema orgánico, o antecedente de numerosas caídas, cortes o fracturas. Solo el 10% de los pacientes con problemas con la bebida son identificados por el médico de atención primaria. 76 Debido al retraso en el diagnóstico y en el tratamiento, muchos pacientes tienen cirrosis en el momento en que son enviados al gastroenterólogo. 77 El infradiagnóstico es frecuente en los adolescentes y en los pacientes de edad avanzada, y plantea un problema especial en las mujeres en edad fértil. 78,79 El pri- mer paso para diagnosticar sin demora el alcoholismo es la aplicación uniforme de cuestionarios de cribado en distintos niveles de atención sanitaria. Tres de estos cuestionarios se uti- lizan con frecuencia en la actualidad: el Alcohol U se Disorders I dentification T est (AUDIT), con 10 apartados; las preguntas sobre consumo AUDIT-C, con tres apartados, y el cuestionario CAGE, que incluye cuatro apartados (necesidad de reducir el consumo, molestia por la crítica, culpabilidad después de beber, necesidad de tomar alcohol a primera hora de la mañana). 80,81 Otra posibilidad es realizar una sola pregunta: «¿cuántas veces ha bebido x o más bebidas alcohólicas en 1 día a lo largo del año pasado?» (x = 5 en hombres, 4 en mujeres) para identificar a las personas con riesgo. 80 También se han elaborado cuestionarios específicos para embarazadas. 79 Con independencia del cues- tionario elegido, es importante que los médicos incorporen el cribado sistemático a su práctica clínica. 82 En https://www.

niaaa.nih.gov/publications/clinical-guides-and-manuals pue- de obtenerse información sobre distintos métodos de cribado. Existe desde hace tiempo gran interés en conseguir pruebas

analíticas que identifiquen con fiabilidad a los pacientes que tienen problemas con la bebida. Aunque no son tan sensibles como las preguntas de cribado, estas pruebas son especial- mente útiles en los pacientes con sospecha de alcoholismo que niegan el consumo de alcohol. Las mediciones de alcohol en sangre o en el aliento son los indicadores más sensibles

y específicos de consumo reciente de alcohol, sobre todo en

bebedores excesivos. 83 La limitación principal de estas prue- bas es la semivida corta del etanol en la sangre, la orina y el aliento. Como consecuencia, los esfuerzos se han centrado en poner a punto biomarcadores de alcoholismo detectables durante un período de tiempo prolongado. El más específico

de estos biomarcadores es la transferrina deficiente en hidratos de carbono (CDT). 84 Se ha observado una sensibilidad y una especificidad para alcoholismo todavía mayores al combinar la CDT con el volumen corpuscular medio de los eritrocitos

y con la concentración sérica de GGTP. 85 La medición de dos

metabolitos del alcohol, fosfatidiletanol y etilglucurónido, es

prometedora también para detectar el consumo reciente de alcohol. 86 El etilglucurónido urinario puede ser una prueba especialmente útil para controlar a los pacientes antes y des- pués del trasplante hepático. 87 Un método innovador en fase de investigación es el uso de sensores transdérmicos para el control continuo del consumo de alcohol. 88

DIAGNÓSTICO DE HEPATOPATÍA ALCOHÓLICA

Anamnesis

La mayoría de los pacientes con hígado graso están asintomá- ticos. Aunque los pacientes con hepatitis alcohólica y cirrosis pueden estar asintomáticos, muchos presentan diversos sín- tomas, como anorexia, náuseas y vómitos, debilidad, ictericia, pérdida de peso, dolor abdominal, fiebre y diarrea.

Exploración física

La información clínica más detallada sobre la hepatopatía alcohólica en EE.UU. procede de estudios de pacientes hos- pitalizados que recibieron este diagnóstico basándose en los

criterios histológicos clásicos. 89,90 El hallazgo de exploración física más frecuente en pacientes con hígado graso y hepatitis alcohólica es la hepatomegalia, detectable en más del 75% de los pacientes, con independencia de la gravedad de la enfermedad. Los pacientes con hepatitis alcohólica y cirrosis pueden tener también dolor hepático en la palpación, un soplo audible sobre

el hígado, telangiectasias aracniformes, esplenomegalia y ede-

ma periférico. La ictericia y la ascitis, presentes en el 60% de los pacientes aproximadamente, son más frecuentes en pacientes con enfermedad grave (tabla 86-2). Pueden apreciarse dis- tintos grados de encefalopatía hepática, habitualmente en los pacientes en estado más grave. Algunos pacientes con hepatitis alcohólica tienen fiebre, con temperaturas de hasta 40 °C, que puede persistir durante semanas (probablemente por citocinas proinflamatorias, como IL-1 y TNF). En pacientes con cirrosis compensada, la exploración física puede ser normal; sin embargo, la mayoría de los pacientes tienen hepatoesplenomegalia evidente. Al avanzar la enfer- medad, el hígado disminuye de tamaño y adquiere una consistencia dura y nodular. Los pacientes con cirrosis des- compensada presentan generalmente atrofia muscular, ascitis, telangiectasias aracniformes, eritema palmar y contracturas de Dupuytren. A menudo se observa aumento de tamaño de las glándulas parótidas y lagrimales, y los pacientes en estado grave pueden tener líneas de Muercke o uñas blancas. Muchos pacientes con síndrome hepatopulmonar tienen acropaquias

(v. capítulos 74 y 92).

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Capítulo 86 Hepatopatía alcohólica

1417

TABLA 86-2 Síntomas y signos en pacientes hospitalizados con hepatopatía alcohólica

 
 

Enfermedad leve (n = 89)

Enfermedad moderada* (n = 58)

Enfermedad grave ( n = 37)

Global

Hepatomegalia

84,3

94,7

79,4

86,7

Ictericia

17,4

100

100

60,1

Ascitis

30,3

79,3

86,5

57,1

Encefalopatía hepática

27,3

55,2

70,3

44,6

Esplenomegalia

18

30,9

39,4

26

Fiebre

18

31

21,6

22,8

*Enfermedad moderada definida por bilirrubina sérica > 5 mg/dl. Enfermedad grave definida por bilirrubina sérica > 5 mg/dl y prolongación del tiempo de protrombina > 4 s. Datos tomados de Mendenhall CL. Alcoholic hepatitis. Clin Gastroenterol 1981; 10:417-41.

TABLA 86-3 Valores analíticos en pacientes hospitalizados con hepatopatía alcohólica

 
   

Media

Prueba analítica

Enfermedad leve (n = 89)

Enfermedad moderada* (n = 58)

Enfermedad grave (n = 37)

Hematocrito (%)

38

36

33

Volumen corpuscular medio (fl)

100

102

105

Leucocitos (por mm 3 )

8.000

11.000

12.000

Concentración sérica AST (U/l)

84

124

99

Concentración sérica ALT (U/l)

56

56

57

Concentración sérica de fosfatasa alcalina (U/l)

166

276

225

Concentración sérica de bilirrubina (mg/dl)

1,6

13,5

8,7

Prolongación del tiempo de protrombina (s)

0,9

2,4

6,4

Concentración sérica de albúmina

3,7

2,7

2,4

*Enfermedad moderada definida por bilirrubina sérica > 5 mg/dl. Enfermedad grave definida por bilirrubina sérica > 5 mg/dl y prolongación del tiempo de protrombina > 4 s. Datos tomados de Mendenhall CL. Alcoholic hepatitis. Clin Gastroenterol 1981; 10:417-41.

Pruebas analíticas

Solo un tercio de los pacientes hospitalizados con hígado graso tienen anomalías analíticas, que habitualmente consisten en incrementos ligeros de la concentración sérica de AST y ALT. Como se muestra en la tabla 86-3, los pacientes con hepatitis alcohólica y cirrosis presentan elevaciones sorprendentemente moderadas de las concentraciones séricas de aminotransferasas, incluso en la enfermedad grave. 89,90 La concentración sérica de AST es casi siempre menor de 300 a 500 U/l y generalmente se asocia a un aumento mínimo de la concentración sérica de ALT, con un índice AST/ALT mayor de 2. Un índice mayor de 2 es característico de hepatopatía alcohólica, en parte por la carencia de piridoxal 5’ fosfato (un cofactor de las aminotransferasas) en pacientes alcohólicos (v. capítulos 21 y 73). La concentración sérica de fosfatasa alcalina puede variar entre normal y mayor de 1.000 U/l. La concentración sérica de bilirrubina puede variar entre normal y 20 a 40 mg/dl, y la concentración sérica de albúmina puede ser normal o tan baja como 1-1,5 g/dl. La mayoría de los pacientes con hepatopatía alcohólica tienen anemia y cierto grado de trombocitopenia. Por el contrario, la cifra de leucocitos suele ser normal o alta, a veces hasta una cifra compatible con un estado leucemoide. Los pacientes en estado grave tienen habitualmente una prolongación notable del tiempo de protrombina –expresado a menudo por el INR (v. capítulo 94)– y con frecuencia presentan una elevada concen- tración sérica de creatinina.

Histopatología

El diagnóstico clínico de hepatopatía alcohólica es bastante

sensible y específico; por tanto, habitualmente no es necesaria una biopsia hepática para hacer el diagnóstico. Sin embargo,

la biopsia hepática puede ser útil para seleccionar a los pacien-

tes para estudios clínicos, determinando la gravedad de la lesión hepática y aclarando el diagnóstico en casos atípicos (v. fig. 86-2). La mayoría de las personas que beben más de 60 g de alcohol diarios tienen infiltración grasa centrolobuli- llar y perivenular. Los datos histológicos típicos de hepatitis alcohólica son degeneración en forma de balón de los hepato- citos, cuerpos hialinos (de Mallory-Denk) en el interior de los hepatocitos dañados y un infiltrado circundante formado por leucocitos polimorfonucleares. 12,13,15 La mayoría de los pacien- tes tienen infiltración grasa de moderada a avanzada. Puede haber grados diversos de fibrosis, y muchos pacientes tienen una inusual distribución perisinusoidal de la fibrosis, a veces con obliteración parcial o completa de las vénulas hepáticas terminales (necrosis hialina esclerosante). 15,17 La cirrosis puede identificarse por la presencia de nódulos de tejido hepático rodeados por completo de tejido fibroso. La cirrosis alcohólica es generalmente micronodular,

o micronodular y macronodular mixta (v. capítulo 74). En

pacientes con hepatitis alcohólica coexistente, la necrosis hia- lina alcohólica es casi universal, y son frecuentes la necrosis hialina esclerosante y la infiltración grasa de moderada a avanzada. En

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1418 Sección IX Hígado

pacientes con cirrosis alcohólica que dejan el alcohol durante períodos largos es frecuente la transformación gradual en cirro- sis macronodular indistinguible de la cirrosis causada por otras hepatopatías. 14,15,17

Enfermedades que pueden confundirse con la hepatopatía alcohólica

Aunque el diagnóstico clínico de hepatopatía alcohólica es

habitualmente bastante sencillo, la similitud del cuadro clínico

y de los datos histológicos con los de otros trastornos causa a

veces confusión diagnóstica. Las enfermedades más frecuentes con un cuadro clínico o con datos histológicos en común con

la hepatopatía alcohólica son la hepatopatía grasa no alcohó-

lica (HGNA), la hemocromatosis hereditaria y el síndrome de Budd-Chiari.

Hepatopatía grasa no alcohólica

La HGNA es el trastorno más difícil de distinguir de la hepa- topatía alcohólica. Existe una coincidencia considerable en los datos histológicos de HGNA y de hepatopatía alcohólica. 15 Como consecuencia, la distinción entre los dos trastornos hace necesaria una meticulosa correlación clínico-patológica. Los pacientes con hepatopatía alcohólica presentan generalmen- te un cuadro clínico de hepatopatía más avanzada. En los pacientes con HGNA son más probables los signos del sín- drome metabólico, como resistencia periférica a la insulina, obesidad, hipertensión y dislipidemia, aunque estos signos no siempre están presentes. 91,92 También deben tener un consumo semanal de alcohol menor de 21 bebidas en los hombres y de 14 bebidas en las mujeres. 93 Cuando el consumo de alcohol de un paciente es dudoso, puede ser difícil o imposible distinguir los dos trastornos. En esta situación se recomienda usar cues- tionarios estructurados para evaluar el consumo de alcohol (v. capítulo 87). 93

Hemocromatosis hereditaria

A veces puede ser difícil distinguir a los pacientes con hepatopa-

tía alcohólica y sobrecarga de hierro secundaria de los pacientes con hepatopatía causada por hemocromatosis hereditaria. Los pacientes con hepatopatía terminal por cirrosis alcohólica pue- den tener una concentración sérica alta de hierro y ferritina, y un aumento de la concentración hepática de hierro indicativos de hemocromatosis hereditaria. 94 Para complicar más el problema, el 15-40% de los pacientes con hemocromatosis hereditaria consumen más de 80 g diarios de alcohol. 95 Los signos clínicos coincidentes de la hemocromatosis here- ditaria y la hepatopatía alcohólica son hepatomegalia, atrofia testicular, miocardiopatía e intolerancia a la glucosa. Los análisis de mutaciones en el gen de la hemocromatosis hereditaria y la determinación del índice hepático de hierro son los mejores métodos para distinguir los dos trastornos. Pocos pacientes con cirrosis alcohólica y sobrecarga de hierro son homocigóticos para la mutación C282Y o heterocigóticos para las mutaciones C282Y y H63D del gen HFE, y pocos tienen un índice hepático de hierro mayor de 1,9 (v. capítulo 75). 94,96

Síndrome de Budd-Chiari

Algunos pacientes con hepatopatía alcohólica grave pueden recibir un diagnóstico erróneo de síndrome de Budd-Chiari agudo (trombosis venosa hepática) basado en un deterioro clínico rápido, hepatomegalia notable, hipertrofia del lóbu- lo caudado y ausencia de las venas hepáticas en la ecografía Doppler. 97 Una evaluación meticulosa de estos pacientes pone de manifiesto habitualmente signos clínicos y bioquímicos característicos de hepatitis alcohólica grave. Las venas hepáti- cas permeables pueden demostrarse habitualmente mediante flebografía. La biopsia hepática es útil también para distinguir los datos histológicos característicos de hepatopatía alcohólica de los del síndrome de Budd-Chiari. La mortalidad puede ser

muy alta si antes de iniciar la anticoagulación o de realizar una derivación quirúrgica portocava o una derivación intrahepática transyugular no se identifica la hepatitis alcohólica como causa subyacente de la hepatopatía (v. capítulo 85). 97

COFACTORES QUE PUEDEN INFLUIR EN EL PROGRESO DE LA HEPATOPATÍA ALCOHÓLICA

Se han señalado varios factores con un efecto adverso en el avance de la hepatopatía en alcohólicos crónicos. Los más importantes son la infección crónica por el VHC, la obesidad y el tabaquismo.

Hepatitis C crónica

Entre un cuarto y un tercio de los pacientes con hepatopatía alcohólica tienen también hepatitis C. 98 La hepatopatía es más grave, la enfermedad avanzada aparece a una edad más tempra- na y la supervivencia es más corta en pacientes con hepatopatía alcohólica e infección por el VHC que en los que solo tienen una de estas dos enfermedades. 6,80,82,98 El riesgo relativo de cirrosis es 10-30 veces más alto en los grandes bebedores con hepatitis C crónica (fig. 86-5). 99,100 Además, el alcohol y el VHC actúan de manera sinérgica en el desarrollo de carcinoma hepatocelular (v. capítulos 80 y 96). 100-102

Obesidad y tabaquismo

La obesidad es también un factor de riesgo independiente de avance de la enfermedad en la hepatitis alcohólica y en la cirrosis alcohólica. 80,82,103,104 Los pacientes con cirrosis alcohólica con sobrepeso pueden tener también un riesgo más alto de presentar carcinoma hepatocelular. 101 El tabaquismo acelera también el avance de la fibrosis y aumenta el riesgo de carci- noma hepatocelular. 80,99,105

de carci- noma hepatocelular. 8 0 , 9 9 , 1 0 5 FIGURA 86-5. Cocientes

FIGURA 86-5. Cocientes de posibilidades de presentar cirrosis en pacientes con consumo crónico de diversas cantidades de alcohol, basados en la presencia o ausencia de infección por el VHC. (Datos tomados de Corrao G, Lepore AR, Torchio P, et al. The effect of drinking coffee and smoking cigarettes on the risk of cirrhosis associated with alcohol consumption. A case-control study. Provincial Group for the Study of Chronic Liver Disease. Eur J Epidemiol 1994; 10:657-64.)

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PRONÓSTICO

El pronóstico individual de los pacientes con hepatopatía alco- hólica depende del grado de lesión histopatológica, el estado nutricional del paciente, las complicaciones de hepatopatía avanzada, la presencia de otros trastornos concurrentes, como obesidad e infección por el VHC, y la capacidad del pacien- te para abandonar los patrones de bebida destructivos. Los pacientes con hígado graso tienen el mejor pronóstico, los que presentan hepatitis alcohólica o cirrosis tienen un pronóstico intermedio, y los que presentan cirrosis combinada con hepa- titis alcohólica tienen el peor pronóstico (fig. 86-6). 106 Definir el pronóstico de los pacientes con hepatopatía alcohólica es especialmente importante para determinar la necesidad de tratamiento farmacológico específico en pacientes con hepatitis alcohólica grave y de trasplante hepático en los pacientes con cirrosis alcohólica (v. más adelante).

Hepatitis alcohólica

Los pacientes con hepatitis alcohólica dan lugar a casi el 1% de los ingresos hospitalarios en EE.UU. Casi el 7% mueren durante el ingreso inicial, y el 40% de los que tienen enferme- dad grave mueren en los 6 meses siguientes a la presentación clínica. 1,107 Los signos clínicos asociados a enfermedad grave son encefalopatía hepática, prolongación notable del tiempo de protrombina, elevación de la concentración sérica de bilirrubina por encima de 25 mg/dl e insuficiencia renal. Varios modelos determinan el pronóstico a corto plazo en estos pacientes que a menudo están en estado crítico. 108 Mad- drey et al. descubrieron una fórmula sencilla que denominaron función discriminante (FD), que demostró su utilidad para iden- tificar pacientes con una tasa de supervivencia baja a corto pla- zo. 109 Una modificación de la FD original (FDm) [4,6 × tiempo de protrombina – valor control (segundos)] + bilirrubina sérica (mg/dl)] es útil para identificar pacientes con mal pronóstico en los que puede ser apropiado un tratamiento farmacológico específico. 110 Tres estudios prospectivos han demostrado que los

FIGURA 86-6. Supervivencia de los pacientes con hepatopatía alcohólica estratificada por gravedad histológica. (Tomado
FIGURA 86-6. Supervivencia de los pacientes con hepatopatía
alcohólica estratificada por gravedad histológica. (Tomado de
Orrego H, Black JE, Blendis LM, Medline A. Prognosis of alcoholic
cirrhosis in the presence or absence of alcoholic hepatitis. Gas-
troenterology 1987; 92:208-14, con autorización.)
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Capítulo 86 Hepatopatía alcohólica

1419

pacientes con una puntuación FDm igual o mayor a 32 tienen mal pronóstico, con una mortalidad a 1 mes del 35 al 50%. 110-112 Por tanto, la FDm se ha incorporado a los criterios de selección de la mayoría de los estudios terapéuticos en pacientes con hepatitis alcohólica. El pronóstico de los pacientes con FDm mayor o igual a 32 puede estratificarse todavía más por la pre- sencia de encefalopatía o la aparición de una nefropatía aguda (fig. 86-7). 110,113 Otros dos modelos pronósticos, la puntuación MELD (v. capítulo 97) y la puntuación de hepatitis alcohólica de Glasgow, pronostican la supervivencia en pacientes con hepatitis alcohólica grave. 114,115 Aunque ninguno es perfecto, estos dos modelos pueden ser efectivos para seleccionar a los pacientes para tratamiento médico. 80,82,108 La supervivencia a corto plazo de los pacientes con FDm

menor de 32 oscila entre el 83 y el 100% en distintos estudios. 108 Para determinar el pronóstico de todos los pacientes con hepa- titis alcohólica con más precisión, se ha propuesto un sistema de puntuación nuevo que separa los pacientes en tres grupos con una supervivencia previsible a los 3 meses del 25, el 70 y

el 100%, basándose en la edad, la bilirrubina sérica, el INR y la

concentración sérica de creatinina (puntuación ABIC). 116

Cirrosis alcohólica

La mortalidad a 5 años de los pacientes con cirrosis alcohólica es del 60 al 85%. 117 En 15 años es previsible que mueran el 90% de los pacientes si no reciben un trasplante hepático. 118 El pronós- tico individual de los pacientes depende de la aparición de complicaciones. La mortalidad a 1 año es del 15 al 20% en los pacientes sin complicaciones, del 20% en los pacientes con hemorragia por varices, del 30% en los pacientes con ascitis, del 50% en los que presentan ascitis y hemorragia por varices,

y del 65% en los que presentan encefalopatía hepática. 117 La

puntuación clínica más utilizada para determinar el pronóstico en pacientes con cirrosis alcohólica es la de Child-Turcotte- Pugh (CTP) (clase Child-Pugh). Aunque tiene limitaciones, la puntuación CTP se ha adoptado de manera generalizada para estratificar el riesgo de los pacientes con cirrosis debido a

el riesgo de los pacientes con cirrosis debido a FIGURA 86-7. Mortalidad a los 28 días

FIGURA 86-7. Mortalidad a los 28 días en pacientes con hepatitis alcohólica grave y una puntuación de función discriminante (FD) mayor de 32, encefalopatía hepática espontánea o síndrome hepatorrenal. Véase el texto para calcular las FD. (Datos tomados de las referencias 110 y 113.)

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1420 Sección IX Hígado

su sencillez y facilidad de uso (v. capítulos 92 y 97). La super- vivencia a los 5 años de los pacientes con cirrosis alcohólica varía mucho según la puntuación CTP en el momento de la presentación clínica (fig. 86-8). 119,120 Otros modelos utilizados para determinar el pronóstico en pacientes con cirrosis alcohólica son el modelo Beclere y la puntuación MELD. El modelo Beclere incluye la concentración sérica de bilirrubina, la concentración sérica de albúmina, la edad del paciente y la presencia o ausencia de encefalopa- tía hepática. 119 La puntuación MELD, útil para determinar la supervivencia a corto plazo en grupos de pacientes con dis- tintas hepatopatías, es el sistema utilizado para la asignación de hígados donantes en EE.UU. (v. capítulo 97).

Insuficiencia hepática aguda sobre crónica

Los pacientes con cirrosis compensada estable pueden presentar complicaciones gradualmente o pueden presentar repentina- mente ictericia y coagulopatía con aparición rápida de ascitis o encefalopatía (o ambas), un síndrome denominado insuficiencia hepática aguda sobre crónica. 117,121,122 Los tres factores precipitan- tes más frecuentes son hepatitis alcohólica superpuesta por aumento del consumo de alcohol, infecciones víricas y efectos secundarios de los fármacos.

Enfermedad vírica aguda

Los pacientes con cirrosis alcohólica son más propensos a una descompensación brusca por infección por virus hepa- tótropos, como los de las hepatitis A, B y E, y por virus no hepatótropos, como el virus de la gripe A (v. capítulos 78, 79, 82 y 83). 121 El potencial de deterioro brusco de estas infecciones pone de relieve la importancia de las vacunaciones habituales. 123

Fármacos hepatotóxicos

El deterioro clínico brusco e idiopático de los pacientes con cirrosis alcohólica puede estar causado por la administra- ción de fármacos o de plantas medicinales hepatotóxicos. La morbimortalidad asociada a estos trastornos es considerable. Los bebedores son especialmente propensos a la hepatotoxi- cidad por paracetamol mediante inducción de CYP2E1. Los alcohólicos crónicos que toman una cantidad excesiva de este

crónicos que toman una cantidad excesiva de este FIGURA 86-8. Supervivencia a los 5 años en

FIGURA 86-8. Supervivencia a los 5 años en pacientes con cirrosis alcohólica según las puntuaciones de Child-Turcotte-Pugh. (Datos tomados de las referencias 119 y 120.)

fármaco durante un período de días a semanas para la cefalea, el dolor dental u otro dolor leve pueden sufrir un deterioro

repentino de su estado clínico. 124 El cuadro clínico de estos pacientes es indistinguible del de la hepatopatía alcohólica, con una excepción evidente: la concentración sérica de AST es > 1.000 U/l con frecuencia, una cifra mucho más alta de la previsible en los pacientes con hepatopatía alcohólica. La concentración de paracetamol no es útil para el diagnóstico o

el tratamiento, porque en el momento del ingreso hospitalario

ya se ha producido la lesión hepática. La identificación de la causa de la elevación inusual de la concentración de amino- transferasas se consigue mediante una anamnesis detallada

al paciente y a la familia sobre el consumo de paracetamol en

los días a semanas previos al ingreso hospitalario. El deterioro clínico repentino de un paciente con cirrosis alcohólica puede estar causado también por una reacción hepatotóxica idiosin- crática a otros fármacos o plantas medicinales (v. capítulos 88

y 89). 125,126

Pacientes hospitalizados con cirrosis descompensada o insuficiencia hepática aguda sobre crónica

Los pacientes hospitalizados con cirrosis descompensada

o insuficiencia hepática aguda sobre crónica tienen una

predisposición elevada a la infección y a la aparición consi- guiente de encefalopatía hepática, sepsis, nefropatía aguda

e insuficiencia multiorgánica. 127,128 La mortalidad a los 90

días de los pacientes que precisan tratamiento en la UCI por insuficiencia de tres o más sistemas orgánicos causada por estas complicaciones supera el 90%. 129 El pronóstico de los pacientes ingresados en una UCI está mejor reflejado por la puntuación Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) que por la puntuación CTP y por otras puntuaciones relacionadas con el hígado. 80,129,130

Carcinoma hepatocelular

No se conoce la frecuencia real de carcinoma hepatocelular en

los pacientes con cirrosis alcohólica. 131 Aunque la hepatopatía alcohólica se ha considerado durante mucho tiempo la causa principal de carcinoma hepatocelular en EE.UU. y Europa, muchos de los pacientes afectados tenían una infección por el VHC. Los estudios realizados en la década de 2000 indican que

la incidencia de carcinoma hepatocelular es dos o tres veces más

alta en los pacientes con hepatopatía alcohólica sin signos de infección por el VHC que en la población normal. 18 El riesgo de carcinoma hepatocelular tiene una correlación firme con el consumo de alcohol y se duplica aproximadamente en los que tienen una infección por el VHC concurrente (fig. 86-9). 102 El riesgo de carcinoma hepatocelular es más alto en los hombres que en las mujeres y aumenta con la edad. 101 Debido al riesgo permanente de carcinoma hepatocelular, se recomienda una evaluación ecográfica cada 6 meses a todos los pacientes con cirrosis alcohólica (v. capítulo 96). 131

TRATAMIENTO

Abstinencia y modificación del estilo de vida

La abstinencia del consumo excesivo continuo de alcohol es el factor predictivo más importante de la supervivencia en

pacientes con cirrosis alcohólica. 80,82,118,120,132 La supervivencia

a 3 años es del 70 al 80% en los pacientes con abstinencia o

que reducen drásticamente el consumo, comparado con solo el 20 al 30% en los que continúan bebiendo mucho alcohol (fig. 86-10). 132 También se ha observado que reducir, sin aban- donar por completo, el consumo de alcohol mejora la supervi- vencia. 118 La cuestión es cómo conseguir mejor estos objetivos de manera efectiva. Los primeros pasos son identificar el consumo excesivo, determinar la gravedad del problema con la bebida y evaluar

la motivación para cambiar del paciente. Los pacientes pueden

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© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. FIGURA 86-9. Cociente de posibilidades de carcinoma hepatoce-

FIGURA 86-9. Cociente de posibilidades de carcinoma hepatoce- lular según el consumo de alcohol (g/día) y presencia/ausencia de infección por el VHC o por el VHB. (Tomado de El-Serag HB. Epidemiology of viral hepatitis and hepatocellular carcinoma. Gas- troenterology 2012; 142:1264-73, con autorización.)

presentar consumo de riesgo, alcoholismo o dependencia (fig. 86-11). 2 Los pacientes con consumo de riesgo sin dependen- cia responden bien en atención primaria a intervenciones breves que bajan el consumo y disminuyen los daños y la mortalidad

relacionados con el alcohol. 80,133 Las intervenciones breves han sido efectivas también para reducir el consumo de alcohol en embarazadas, con la consiguiente disminución de la mortalidad fetal. 79 La mayoría de los pacientes atendidos en un medio de atención a enfermos agudos por un gastroenterólogo presentan alcoholismo o dependencia del alcohol. Aunque una interven- ción breve puede ser muy efectiva en un paciente individual,

la mayoría de los pacientes necesitan evaluación y tratamiento

Capítulo 86 Hepatopatía alcohólica

1421

y tratamiento Capítulo 86 Hepatopatía alcohólica 1421 FIGURA 86-10. Curvas de supervivencia en pacientes con

FIGURA 86-10. Curvas de supervivencia en pacientes con cirrosis alcohólica grave durante los 3 años siguientes al alta hospitala- ria según el consumo de alcohol en este período: abstinencia, pacientes que fueron abstinentes; recaída, pacientes con uno o más períodos de abstinencia alternando con uno o más períodos de consumo excesivo; excesivo, pacientes con consumo excesivo de alcohol en el primer punto de seguimiento. La supervivencia difirió considerablemente en los pacientes abstinentes y en los pacientes con consumo excesivo (P < 0,001). (Modificado con autorización de Veldt BJ, Laine F, Guillygomarc’h A, et al. Indication of liver transplantation in severe alcoholic liver cirrhosis: Qualitative evaluation and optimal timing. J Hepatol 2002; 36:93-8.)

alcohólica, baja la presión portal y lentifica el avance a cirro-

sis. 80,82 Dos tercios de los pacientes logran una mejoría clínica notable en 3 meses. 82 En 2 años, muchos pacientes consiguen una recuperación clínica y bioquímica completa, recuperan la masa muscular perdida y pueden dejar de tomar diuréticos y otros fármacos relacionados con el hígado. 136 Aunque reducir

el consumo de alcohol a niveles «seguros» disminuye la morbi-

por un especialista cualificado en drogodependencia si quieren tener la mayor probabilidad de conseguir una remisión pro-

mortalidad, solo el 10% de las personas consiguen mantener un nivel seguro de bebida a lo largo de un período de tiempo pro-

longada. Alrededor del 20 al 30% de los pacientes mantienen

longado. 2 Alrededor del 75% de los pacientes sufren una recaída

la

abstinencia 1 año después de un único ciclo de tratamiento,

a

lo largo de 1 año. Es importante una asistencia longitudinal

y

otro 10% bajan el consumo hasta el punto de que dejan de

por el programa terapéutico. Los médicos pueden colaborar

sufrir las consecuencias adversas de la bebida. 2 La FDA ha aprobado tres fármacos orales (disulfiram,

alcohólica. El tratamiento con estos fármacos tiene una efi-

también mediante visitas regulares sin juzgar al paciente, con recomendaciones continuas y apoyo a los objetivos terapéuticos

acamprosato, naltrexona) y una forma inyectable de libera-

a

largo plazo. 2

cardiovasculares y de carcinoma hepatocelular. 80,105 Dejar de

ción prolongada de naltrexona para tratar la dependencia

cacia escasa; sin embargo, todos tienen efectos secundarios

También es importante abordar la obesidad y el tabaquis- mo, dos enfermedades concurrentes asociadas a avance de la hepatopatía alcohólica (v. anteriormente). La mayoría de los

y

están infrautilizados. 2,80,82 El baclofeno, un agonista del

alcohólicos fuman, un factor de riesgo de hepatopatía alco-

receptor B del ácido γ -aminobutírico (GABA), ha conseguido resultados prometedores como primer fármaco seguro y efectivo para prolongar la abstinencia y disminuir la proba- bilidad de recaída en los pacientes con cirrosis alcohólica. 80,134 Están investigándose con diligencia nuevas vías, porque la eficacia de los fármacos disponibles en la actualidad para

longada, que mejora los datos histológicos de la lesión hepática

hólica más grave. Además, el tabaco y el alcohol actúan de manera sinérgica para aumentar el riesgo de enfermedades

fumar es especialmente importante en los pacientes en los que está indicado un trasplante hepático. Fumar después del tras- plante aumenta el riesgo de complicaciones cardiovasculares

evitar la recaída es reducida. 135 La participación en grupos de

y

de muertes cardiovasculares y relacionadas con sepsis. 105

apoyo mutuo, como Alcohólicos Anónimos (AA), puede dis- minuir el riesgo de recaída, principalmente mediante apoyo social para mantener la sobriedad. 2 En https://www.niaaa. nih.gov/publications/clinical-guides-and-manuals puede

Además, fumar aumenta el riesgo de cáncer extrahepático de novo, como cáncer laríngeo, faríngeo y de pulmón, que son causas importantes de muertes tardías después de un trasplante hepático (v. capítulo 97). 105

consultarse una guía excelente para las distintas estrategias terapéuticas.

Soporte nutricional

El objetivo de la intervención debe ser la abstinencia pro-

La malnutrición es un problema clínico generalizado en los pacientes con hepatopatía alcohólica. Todo paciente con

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1422 Sección IX Hígado

1422 Sección IX Hígado FIGURA 86-11. Niveles de riesgo de consecuencias perjudiciales e incapacidad asociadas al

FIGURA 86-11. Niveles de riesgo de consecuencias perjudiciales e incapacidad asociadas al consumo de alcohol y respuestas clínicas posibles. El consumo de riesgo se define como el consumo de 15 o más bebidas estándar a la semana o 5 o más en una ocasión en hombres y 8 o más a la semana o 4 o más en una ocasión en las mujeres y en personas mayores de 65 años. Las personas en remisión de un trastorno de alcoholismo mantienen el riesgo de recaída y de consecuencias adversas. (Tomado de Friedmann PD. Clinical practice. Alcohol use in adults. N Engl J Med 2013; 368:365-73, con autorización.)

hepatitis alcohólica o cirrosis alcohólica grave tiene algunos

signos de malnutrición. La presencia de malnutrición se asocia a una tasa más alta de complicaciones relacionadas con el hígado

y de mortalidad. También se ha asociado la malnutrición a una

estancia más larga en la UCI, a ingreso hospitalario prolongado

y a una tasa de mortalidad más alta después de trasplante

hepático. 137 El soporte nutricional adecuado es el aspecto olvi- dado con más frecuencia en el tratamiento de los pacientes con hepatopatía alcohólica. Puede ser bastante difícil realizar una valoración precisa del estado nutricional de los pacientes con hepatopatía. Muchos de los análisis usados normalmente con este objetivo están influidos por la hepatopatía o por el consumo de alcohol. Las proteínas viscerales, como la albúmina y la prealbúmina, las produce el hígado y se correlacionan mejor con la gravedad de la hepatopatía que con el estado nutricional. Las mediciones antropométricas, como el IMC y el índice creatinina/altura, son poco fiables en pacientes con disfunción renal y retención de líquido. 136,137 La valoración global subjetiva (SGA) de la malnu- trición proteínica y calórica, un método sencillo en la cabecera del paciente, muestra con frecuencia una malnutrición obvia, sobre todo en pacientes con atrofia muscular y ascitis. 136-138 La medición de la fuerza de prensión de la mano y de la masa mus- cular en la zona central del brazo puede ser útil también para valorar el estado nutricional de estos pacientes. 137,138

El soporte nutricional adecuado es fundamental en el tratamiento de los pacientes con hepatitis alcohólica grave. En dos estudios sobre grandes grupos de pacientes de la Veterans Administration, la mortalidad a los 6 meses estaba

correlacionada de manera dosis-respuesta con el consumo alimentario voluntario (fig. 86-12). 136 A pesar de esta atención experta y adecuada por nutricionistas y hepatólogos, dos ter- cios de los pacientes no tomaban las calorías recomendadas (2.500 kcal/día). 136 Es habitual que los pacientes con hepatitis alcohólica grave ingresen muchas veces en el hospital con un aporte nutricional inadecuado. Muchos de estos pacientes tie- nen apetito escaso o nulo durante períodos prolongados y no reciben la nutrición adecuada por parte de sus cuidadores por las restricciones alimentarias de sal, agua y proteínas, y por la interrupción intermitente de todo el soporte nutricional por distintas intervenciones. Los pacientes con hepatitis alcohólica grave presentan a menudo un estado hipermetabólico con un gasto energético en reposo mayor de lo normal. Debido a la necesidad vital de una nutrición adecuada de estos pacientes, que con frecuencia están en estado crítico, no dudamos en colocar una sonda de alimentación nasogástrica si el paciente no toma voluntariamente 2.500 kcal/día como mínimo, incluso en presencia de varices esofágicas. 136,139 Los glucocorticoides pueden aumentar el consumo alimentario voluntario, pero aportar las calorías adecuadas mediante alimentación enteral consigue el mismo efecto favorable en la supervivencia al cabo de 1 mes con una mortalidad significativamente más baja en

1 año (fig. 86-13). 89,140 Además, en pacientes con nutrición enteral adecuada, la N-acetilcisteína no mejora la supervivencia a 1 y

6 meses. 141 Los pacientes con cirrosis estable tienen carencias nutricio- nales casi tan graves como las de los pacientes con hepatitis alcohólica. 136 La frecuencia de malnutrición aumenta con la

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© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. FIGURA 86-12. Relación entre consumo de calorías voluntario

FIGURA 86-12. Relación entre consumo de calorías voluntario y mor- talidad en los pacientes con hepatitis alcohólica grave. (Tomado de McClain CJ, et al. Alcoholic liver disease and malnutrition. Alcohol Clin Exp Res 2011; 35:815-20, con autorización.)

Alcohol Clin Exp Res 2011; 35:815-20, con autorización.) FIGURA 86-13. Probabilidad de supervivencia 1 año después

FIGURA 86-13. Probabilidad de supervivencia 1 año después de la asignación aleatorizada de 72 pacientes con hepatitis alcohólica grave a nutrición enteral total (NET) o a tratamiento con gluco- corticoides (GC). La supervivencia en 1 año fue estadísticamente más alta en el grupo de NET (P = 0,028). (Tomado de Cabre E, Rodriguez-Iglesias P, Caballeria J, et al. Short- and long-term outcome of severe alcohol-induced hepatitis treated with steroids or enteral nutrition: A multicenter randomized trial. Hepatology 2000; 32:36-42, con autorización.)

gravedad de la enfermedad. Por ejemplo, el riesgo de malnu- trición profunda sube del 45% en los pacientes con cirrosis de clase A de Child-Pugh al 95% en los pacientes con cirrosis de clase C de Child-Pugh. 136,137 Los pacientes con cirrosis que precisan ingreso hospitalario tienen una prevalencia bastante más alta de malnutrición que los pacientes con enfermedades médicas ingresados, y tienen una estancia hospitalaria bastante más prolongada y el doble de riesgo de mortalidad intrahospita- laria. 142 Incluso en pacientes con cirrosis compensada, estable, la malnutrición se asocia a una mortalidad a 1 año (20 frente a 0%) y a una tasa de complicaciones (65 frente a 13%) más altas. 137,138 Los depósitos hepáticos de glucógeno están vacíos en los pacientes con cirrosis. Como consecuencia, estos pacientes presentan un tipo de inanición prematura después de tan solo

Capítulo 86 Hepatopatía alcohólica

1423

12 h de ayuno frente a 48 h en personas sanas. Por tanto, incluso

un período breve de nutrición inadecuada puede causar pro- teólisis muscular periférica, que contribuye a la malnutrición proteínica. Los pacientes con cirrosis descompensada pueden tener también un estado hipermetabólico. Como cabría esperar, el consumo proteínico recomendado para los pacientes con cirrosis es más alto que el de los adultos sanos. 138,139 El efecto positivo de los complementos nutricionales apropiados en los pacientes con cirrosis queda demostrado en un estudio aleatorizado que mostró que un aporte alimenticio de 700 kcal todas las noches aumentó en 2 kg el tejido magro en 12 meses. 143 El aumento de las necesidades nutricionales y la propensión

a la inanición prematura en los pacientes cirróticos ponen de relieve la importancia de limitar la restricción proteínica en los pacientes con encefalopatía a un máximo de 24 a 48 h. La res- tricción proteínica prolongada no tiene un efecto beneficioso en la encefalopatía y puede tener consecuencias nutricionales

considerables (v. capítulo 94). 136,138,144 Si, a pesar de un tratamien- to médico adecuado, las fórmulas enterales estándar conducen

a encefalopatía, puede administrarse una fórmula enriquecida

con aminoácidos de cadena ramificada como complemento para satisfacer las necesidades de nitrógeno. 136,139 Los pacientes

con hepatopatía alcohólica pueden tener también numerosas carencias de vitaminas y minerales. 136,137 Además de las caren- cias detectadas habitualmente de ácido fólico y de vitaminas del grupo B, las carencias de vitaminas liposolubles (A, D y E) y de minerales (magnesio, selenio y cinc) son causas frecuentes de

síntomas y de signos físicos en estos pacientes. 137 Por ejemplo,

la carencia de cinc puede ser un componente importante de las

lesiones cutáneas, ceguera nocturna, irritabilidad mental, con- fusión y encefalopatía hepática, anorexia, alteración del gusto y del olfato, hipogonadismo y alteración de la cicatrización de las heridas, tan frecuentes en los pacientes con hepatopatía alcohó- lica. 145 La valoración y la corrección adecuada de estas carencias es un aspecto importante de la asistencia a estos pacientes. También es importante el estado nutricional de los pacientes en el momento del trasplante hepático. La obesidad mórbida y la malnutrición grave son factores predictivos de mal pronós- tico. 146 En las personas trasplantadas en EE.UU. desde 1990, los extremos de IMC ( < 18,5 y > 40) eran más frecuentes en los pacientes con hepatopatía alcohólica que en los pacientes tras- plantados por otras enfermedades. Los pacientes con malnu- trición grave tenían una estancia hospitalaria más prolongada, una tasa de retrasplante más alta y una supervivencia más cor- ta. 146 La observación de que la disminución del área transversal del músculo psoas medida mediante TC tiene una correlación estrecha con una supervivencia desfavorable después del tras-

plante hepático confirma la importancia de la malnutrición en estos pacientes, y puede ser una medida más sistemática y

objetiva de detección de esta enfermedad en futuros candidatos

a trasplante. 147

Tratamiento de la hepatitis alcohólica

Glucocorticoides

El tratamiento con glucocorticoides demostró por primera vez su efecto favorable en la supervivencia a corto plazo en pacientes con hepatitis alcohólica en un pequeño estudio pros- pectivo aleatorizado multicéntrico en EE.UU. en 1989. 110 Todos

los pacientes incluidos en el estudio tenían un diagnóstico clínico de hepatitis alcohólica y FDm mayor de 32, encefalopatía hepática o ambas. Se excluyó del estudio a los pacientes con hemorragia digestiva activa con necesidad de transfusión de sangre, infección activa con necesidad de tratamiento antibióti- co, nefropatía crónica preexistente con una concentración sérica de creatinina > 2 mg/dl (175 µ mol/l) o contraindicaciones evidentes de tratamiento con glucocorticoides. El tratamiento consistió en 32 mg diarios de metilprednisolona durante 28 días con descenso gradual durante 2 semanas. La mortalidad a los

28 días de los pacientes tratados con prednisolona fue del 6%,

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1424 Sección IX Hígado

1424 Sección IX Hígado FIGURA 86-14. Supervivencia de 61 pacientes con hepatitis alcohóli- ca asignados al

FIGURA 86-14. Supervivencia de 61 pacientes con hepatitis alcohóli- ca asignados al azar a tratamiento con glucocorticoides o placebo. La supervivencia a los 6 meses fue del 84% en el grupo de tra- tamiento con glucocorticoides y del 45% en el grupo placebo (P = 0,002). (Tomado de Raymond MJ, Poynard T, Rueff B, et al. A randomized trial of prednisone in patients with severe alcoholic hepatitis. N Engl J Med 1992; 326:507, con autorización.)

comparada con el 35% en los pacientes tratados con placebo. La mortalidad a los 28 días de los pacientes con encefalopatía al entrar en el estudio fue del 7% comparada con el 47%. 110 Estos resultados se confirmaron y ampliaron poco tiempo después en un segundo estudio francés, que tenía como criterio de inclusión una FDm mayor de 32 o encefalopatía además de confirmación histológica de hepatitis alcohólica (fig. 86-14). 111 Desde la publicación de estos dos estudios 110,111 se han hecho tres observaciones importantes sobre el tratamiento con glucocorticoides en pacientes con hepatitis alcohólica grave:

1) la supervivencia a los 2 meses de los pacientes tratados con glucocorticoides ha permanecido bastante constante en estu- dios clínicos posteriores; 2) muchos pacientes no responden al tratamiento con glucocorticoides, y 3) los glucocorticoides pueden utilizarse de manera segura en pacientes con infección activa en el momento del ingreso hospitalario, si se produce una respuesta clínica rápida al tratamiento. La mortalidad a los 2 meses de los pacientes asignados al azar a tratamiento con glucocorticoides en los estudios clíni- cos más relevantes ha sido del 20% aproximadamente. 148 Esta tasa bien establecida de respuesta es útil para los que diseñan estudios clínicos que comparan tratamientos nuevos con el tratamiento con glucocorticoides. También es una referencia útil para las personas que leen artículos sobre estos tratamientos más nuevos. Los estudios que han hallado una respuesta bas- tante más baja a los glucocorticoides incluían generalmente pacientes más enfermos que los de los estudios originales. Más del 25% de los pacientes con hepatitis alcohólica grave tienen una respuesta débil al tratamiento con glucocorticoi- des. 149 Estos pacientes tienen un pronóstico desolador, con una supervivencia a los 6 meses por debajo del 25%. Las seis variables que ayudan a anticipar este resultado son la edad, la presencia de insuficiencia renal, la albúmina sérica basal, el tiempo de protrombina y bilirrubina sérica, y el cambio en la concentración de bilirrubina a los 7 días de tratamiento (modelo Lille). 150 Las razones del fracaso del tratamiento son multifactoriales probablemente. Algunos pacientes tienen una resistencia intrínseca al tratamiento con glucocorticoides. 151

intrínseca al tratamiento con glucocorticoides. 1 5 1 FIGURA 86-15. Probabilidad de supervivencia de 101

FIGURA 86-15. Probabilidad de supervivencia de 101 pacientes con hepatitis alcohólica tratados con pentoxifilina (línea roja) o placebo (línea azul) (P = 0,037). (Tomado de Akriviadis E, Botla R, Briggs W, et al. Pentoxifylline improves short-term survival in severe acute alcoholic hepatitis: A double blind, placebo-controlled trial. Gas- troenterology 2000; 119:1637-48, con autorización.)

Dos fármacos, el basiliximab y la teofilina, que aumentan la sensibilidad a los glucocorticoides in vitro, son teóricamente prometedores para superar esta resistencia intrínseca a los glucocorticoides. 151,152 Aunque están peor definidos, otros dos factores esenciales para una respuesta óptima al tratamiento con glucocorticoides son una función renal adecuada y un estado nutricional apropiado. Los pacientes incluidos en los estudios originales, que obtuvieron los mejores resultados con tratamien- to con glucocorticoides, tenían una nefropatía mínima. 110,111 En estudios que incluían pacientes con disfunción renal se observó una reducción notable de la supervivencia en los pacientes tratados con glucocorticoides. 112,149,150 Por ejemplo, los pacientes que participaron en el desarrollo del modelo Lille tenían una creatinina sérica basal hasta de 6,7 mg/dl. 149,150 La importancia de la alimentación quedó demostrada en un pequeño estudio preliminar con glucocorticoides más nutrición enteral, en el que la respuesta fue tan favorable que permitió iniciar el descenso gradual de los glucocorticoides a las 2 semanas en muchos pacientes. 153 La infección se ha considerado durante mucho tiempo una contraindicación del tratamiento con glucocorticoides en pacientes con hepatitis alcohólica grave. Si se aplicara este criterio de manera estricta, el 25% de los pacientes no recibirían el tratamiento; 154 sin embargo, un estudio prospectivo ha mos- trado que, si es posible tratar la infección de manera efectiva, se pueden utilizar glucocorticoides de manera segura. 154

Pentoxifilina

La pentoxifilina es una alternativa segura y efectiva al tra- tamiento con glucocorticoides en los pacientes con hepatitis alcohólica grave. En el estudio original comparativo con placebo que demostró la eficacia de este fármaco, solo murieron 12 pacientes (24,5%) que recibieron pentoxifilina, en compara- ción con 24 (46%) de los que recibieron placebo (fig. 86-15). El tratamiento con pentoxifilina estaba asociado a un descenso considerable de la frecuencia de síndrome hepatorrenal como causa de muerte y tuvo una tolerabilidad óptima, sin efectos secundarios importantes. 155 Un estudio pequeño posterior ha confirmado estos hallazgos. 156 En este estudio, la mortalidad a los 30 días en los pacientes tratados con pentoxifilina fue la

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mitad que en los controles tratados con placebo (20 frente a 40%). Además, la insuficiencia renal fue la causa de muerte solo en el 10% de los pacientes tratados con pentoxifilina, en comparación con el 70% de los controles. 156 Otros dos estudios han evaluado otras opciones con pen-

toxifilina. En el primer estudio 157 se evaluó la posibilidad de cambiar a pentoxifilina si no había respuesta al tratamiento con glucocorticoides. Se empleó esta medida en 29 pacientes que no habían experimentado un cambio significativo de la concentra- ción sérica de bilirrubina después de 7 días de tratamiento con glucocorticoides. Se comparó el resultado en estos pacientes con el de otros 58 pacientes que tampoco habían respondido al tratamiento con glucocorticoides, pero a quienes no se cambió

el tratamiento por pentoxifilina, sino que se les siguió adminis-

trando glucocorticoides. La mortalidad a los 2 meses de los pacientes tratados con pentoxifilina (36%) fue similar a la de los controles que mantuvieron el tratamiento con glucocorti- coides (32%). 157 El último estudio y el más interesante era una comparación directa de pentoxifilina y tratamiento con glucocorticoides. En este estudio, 158 68 pacientes con diagnóstico clínico de hepati-

tis alcohólica y una FDm mayor de 32 se asignaron al azar a

tratamiento con prednisolona o pentoxifilina. La mortalidad a los 60 días en el grupo de glucocorticoides fue del 35%, y en

el grupo de pentoxifilina fue del 15%. Seis pacientes del grupo

de glucocorticoides presentaron un síndrome hepatorrenal, y ninguno del grupo de pentoxifilina. Si se confirman, estos datos pueden modificar el tratamiento estándar de los pacientes con hepatitis alcohólica grave.

Tratamiento combinado

El tratamiento combinado con glucocorticoides y otro fármaco se ha evaluado en dos estudios. En el primero se comparó el tratamiento con glucocorticoides con el tratamiento con glu-

cocorticoides más N-acetilcisteína intravenosa durante 5 días. Aunque una proporción alta de los pacientes del grupo de glucocorticoides (24%) murieron en los primeros 30 días en comparación con el 8% del grupo de tratamiento combinado,

y la incidencia de síndrome hepatorrenal fue el doble en el

primer grupo, no había diferencia en la supervivencia a los 90 ni a los 180 días. 159 El segundo estudio, y probablemente más decepcionante, comparó la combinación de glucocorticoides y pentoxifilina con

la monoterapia glucocorticoides. 160 La mortalidad a los 30 días

en los pacientes del grupo de combinación fue del 28%, compa- rada con el 26% en el grupo de monoterapia glucocorticoides. La mortalidad a los 6 meses fue también equiparable en los dos grupos de pacientes. El síndrome hepatorrenal fue la causa de muerte solo en 1 de 10 pacientes (10%) del grupo de combina- ción y en 4 de 9 (44%) pacientes del grupo de glucocorticoides. Aunque se excluyeron los pacientes con insuficiencia renal, este grupo de pacientes estaban bastante graves, con una DFm media de 75, comparada con una puntuación DFm de entre 40 y 45 en los estudios originales con glucocorticoides. 110,111 Además, debido al tamaño reducido del estudio, es posible que pasara desapercibido un efecto notable del tratamiento.

Fármacos con efecto beneficioso improbable y nuevos fármacos prometedores en fase de investigación

Se han estudiado otros fármacos en pacientes con hepatitis alcohólica, como esteroides andrógenos, propiltiouracilo, antioxidantes y anti-TNF. Ninguno ha aumentado la super- vivencia. 1,4,80-82,108 Los National Institutes of Health han finan- ciado cuatro becas para evaluar mecanismos novedosos y tratamientos nuevos de la hepatitis alcohólica. Dos programas están empleando inhibidores de IL-1, basándose en parte en la concentración sérica alta de IL-1 en los pacientes con hepatitis alcohólica y en el hecho de que el bloqueo del receptor IL-1

Capítulo 86 Hepatopatía alcohólica

1425

disminuye la hepatitis alcohólica experimental. Un estudio combina tratamiento inhibidor IL-1 con pentoxifilina y cinc. Otro centro tiene previsto estudiar un inhibidor de la cas- pasa, que se cree que bloquea la muerte celular apoptósica en la hepatitis alcohólica grave. En la hepatitis alcohólica más moderada está utilizándose un enfoque terapéutico con pro- bióticos y un fármaco oral que inhibe la absorción intestinal de endotoxina.

Recomendaciones

El tratamiento con glucocorticoides puede conseguir una mejo- ría notable de la supervivencia en pacientes bien seleccionados con hepatitis alcohólica grave. 110,111 Tres factores limitan su utili- dad: 1) algunos pacientes no son candidatos a este tratamiento por contraindicaciones evidentes; 2) bastantes pacientes no logran una respuesta adecuada, y 3) los glucocorticoides tienen una eficacia limitada en los pacientes con nefropatía crónica o lesión renal aguda y no previenen el síndrome hepatorrenal. Por tanto, en los pacientes con contraindicaciones para tratamiento con glucocorticoides o con cualquier grado de nefropatía, la pentoxifilina puede ser más segura y efectiva. La figura 86-16 muestra los factores que hay que analizar antes de iniciar un tra- tamiento con glucocorticoides o pentoxifilina en pacientes con hepatitis alcohólica grave. Aunque los tratamientos combinados son atractivos en teoría, creemos que los datos disponibles no apoyan su uso.

Tratamiento de la cirrosis alcohólica

La abstinencia es el único tratamiento que mejora claramente la supervivencia en los pacientes con cirrosis alcohólica. A lo

en los pacientes con cirrosis alcohólica. A lo FIGURA 86-16. Algoritmo terapéutico para los pacientes con

FIGURA 86-16. Algoritmo terapéutico para los pacientes con hepatitis alcohólica. *La FD se calcula como sigue: 4,6 × (tiempo de pro- trombina del paciente – tiempo de protrombina de control) + con- centración sérica de bilirrubina (en mg/dl). La puntuación MELD se basa en la concentración sérica de bilirrubina, el INR y la concen- tración sérica de creatinina (v. capítulo 92). La puntuación de Glasgow de hepatitis alcohólica se basa en la edad, la cifra de leucocitos, la concentración plasmática de urea, el índice del tiem- po de protrombina respecto al control y la concentración sérica de bilirrubina. FD, función discriminante. En http://www.lillemodel.com están disponibles calculadoras para estos modelos distintos.

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1426 Sección IX Hígado

largo de los años se han investigado diversos tratamientos con un fundamento específico. Los ejemplos son silimarina, SAMe,

betaína, colchicina, esteroides andrógenos, lecitina, vitamina E

y

pentoxifilina. Ninguno ha mejorado la supervivencia

(v.

capítulo 74). 4,80

Trasplante hepático

La cirrosis alcohólica es la segunda indicación más frecuen-

te de trasplante hepático en EE.UU. y Europa. 161 El pronós-

tico después del trasplante hepático es bastante favorable

(v. capítulo 97). 162 Tres factores que disminuyen la supervivencia

después de un trasplante son infección por el VHC concu-

rrente, tabaquismo y volver a la bebida. 105,162-164 Aunque casi

la mitad de los trasplantados beben cierta cantidad de alcohol

después de la operación, pocos vuelven a adoptar patrones de bebida destructivos. 165 Un método interdisciplinario antes y después del trasplante, con especialistas en adicciones, psiquia- tras y profesionales especializados en trasplante, aumenta las posibilidades de que los pacientes con hepatopatía alcohólica consigan una calidad de vida óptima a largo plazo después del trasplante. 166,167

Muchos pacientes con cirrosis alcohólica aparentemente avanzada pueden recuperarse hasta el punto de que no sea

necesario el trasplante hepático si pueden abstenerse de beber

(v. fig. 86-10). 132 Es razonable intentar un período de abstinen-

cia antes de realizar el trasplante, porque los efectos favora-

bles de la abstinencia pueden ser notables; sin embargo, si los pacientes no presentan indicios de recuperación considerable en 3 meses, es poco probable que sobrevivan sin trasplante. 161 La derivación a un centro de trasplantes en ese momento para ampliar la evaluación de su alcoholismo y determinar si son candidatos a trasplante aumenta las probabilidades de que

el paciente sea incluido en la lista de espera de trasplantes

paciente sea incluido en la lista de espera de trasplantes FIGURA 86-17. Aumento de la probabilidad

FIGURA 86-17. Aumento de la probabilidad de supervivencia mayor de 5 años en pacientes con cirrosis alcohólica y puntuaciones de Child-Turcotte-Pugh de 11 a 15 después de 6 meses de abstinen- cia de alcohol y de trasplante hepático (línea superior), compara- dos con controles emparejados (P = 0,008) y controles simulados (es decir, calculados con un modelo) (P = 0,001). (Modificado de Poynard T, Naveau S, Doffoel M, et al. Evaluation of efficacy of liver transplantation in alcoholic cirrhosis using matched and simulated controls: 5-year survival. Multi-centre group. J Hepatol 1999; 30:1130-7.)

después del período de espera de 6 meses habitual solicitado por la mayoría de los centros de trasplante y de los seguros de salud. Los pacientes con una puntuación CTP mayor de 11 a pesar de 6 meses de abstinencia como mínimo logran una mejoría de la supervivencia con trasplante hepático (fig. 86-17). 119 Los indicios de un efecto favorable del trasplante en la supervi- vencia son menos claros en los pacientes con un grado más moderado de cirrosis alcohólica, a menos que tengan un car- cinoma hepatocelular. Los pacientes con puntuaciones CTP de

también son prometedores para reducir las detenciones por con-

ducir bajo los efectos del alcohol o por violencia doméstica. 170 En los pacientes con cirrosis estable, el elemento más impor- tante del tratamiento es mantener la abstinencia, porque nin- gún fármaco prolonga la supervivencia. El soporte nutricional con refrigerios nocturnos puede ser beneficioso. Todos los pacientes deben recibir las vacunas apropiadas. Además, debe realizarse un seguimiento regular del carcinoma hepatocelular

5 a 7 no se benefician del trasplante hepático. 119 Los pacientes con puntuaciones CTP de 8 a 10 asignados al azar a trasplante

y

un cribado de varices esofágicas según sea adecuado

inmediato, comparados con los asignados al azar a observación

(v. capítulos 92 y 96). Además, es importante controlar el peso

expectante, tenían una supervivencia a los 2 años más baja (73 frente a 80%), principalmente por un riesgo alto de cáncer

y

dejar de fumar. En los pacientes hospitalizados con hepatitis alcohólica

postoperatorio. 168

o

cirrosis alcohólica, las alteraciones hidroelectrolíticas y

Los pacientes con hepatitis alcohólica grave no son candi- datos apropiados a trasplante hepático por lo reciente del abuso de alcohol, la posibilidad de que vuelvan a la bebida después de la operación y por la idea de que muchos pueden recupe-

las carencias vitamínicas deben corregirse, y deben tratarse los síntomas de abstinencia si están presentes. Durante los primeros días del ingreso hay que ofrecer al paciente una alimentación nutritiva si su estado mental es adecuado. Los

rarse con abstinencia y tratamiento médico apropiado. 1,4,82 Estas suposiciones han sido cuestionadas por un estudio en

pacientes con hepatitis alcohólica grave deben recibir alimen- tación enteral para conseguir un aporte adecuado de calorías

el

que pacientes seleccionados meticulosamente con hepatitis

y

proteínas. En los pacientes con hepatitis alcohólica grave

alcohólica grave sin respuesta al tratamiento con glucocorti- coides lograron una mejora notable de la supervivencia con trasplante hepático temprano en comparación con controles emparejados (fig. 86-18). 169

Tratamiento óptimo

Solo es posible disminuir la elevada morbimortalidad asociada

al alcoholismo si la comunidad médica global se compromete

con el diagnóstico precoz del consumo inapropiado de alcohol. Para lograr el objetivo será necesaria una aplicación sistemática de cuestionarios sobre el consumo de alcohol en todos los pun- tos de entrada al sistema de asistencia sanitaria. Los programas gubernamentales con seguimiento frecuente y sanciones leves,

pero de aplicación inmediata e inevitable por incumplimientos,

que no tienen una infección sistémica o una hemorragia diges- tiva, puede ser conveniente un ciclo corto de glucocorticoides. Otra opción es utilizar pentoxifilina, sobre todo en los pacien- tes con función renal marginal o con síndrome hepatorrenal. Debido a que el pronóstico de los pacientes ingresados con insuficiencia multiorgánica es muy desfavorable, los equipos de cuidados paliativos deben participar desde los primeros días del ingreso para proporcionar apoyo adecuado a los pacientes y a sus familiares. El trasplante hepático es efectivo para lograr una supervivencia prolongada con una calidad de vida excelente en los pacientes con cirrosis alcohólica meti- culosamente seleccionados y posiblemente en pacientes con hepatitis alcohólica grave que no responden al tratamiento médico.

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Capítulo 86 Hepatopatía alcohólica

1427

es un delito. Capítulo 86 Hepatopatía alcohólica 1427 FIGURA 86-18. Estimaciones de Kaplan-Meier de la

FIGURA 86-18. Estimaciones de Kaplan-Meier de la supervivencia en pacientes con hepatitis alcohólica grave y fracaso del tratamiento con glucocorticoides tratados con trasplante hepático temprano comparados con controles emparejados sin trasplante hepático. (Tomado de Mathurin P, Moreno C, Samuel D, et al. Early liver transplantation for severe alcoholic hepatitis. N Engl J Med 2011; 365:1790-800, con autorización.)

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