Revista Mexicana de Ciencias Farmacéuticas

ISSN: 1870-0195
rmcf@afmac.org.mx
Asociación Farmacéutica Mexicana, A.C.
México

Gómez P., Marlon V.; Velásquez F., Silvia; Villafuerte R., Leopoldo
Distribución del tamaño de micropartículas lipídicas sólidas de ácido esteárico obtenidas por fusión-
emulsificación
Revista Mexicana de Ciencias Farmacéuticas, vol. 39, núm. 4, octubre-diciembre, 2008, pp. 32-41
Asociación Farmacéutica Mexicana, A.C.
Distrito Federal, México

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Volumen 39 • Número 4 • Octubre - Diciembre 2008

Comunicación Técnica

Distribución del tamaño de micropartículas

lipídicas sólidas de ácido esteárico obtenidas por
fusión-emulsificación
Particle size distribution of solid lipid microparticles of stearic acid
obtained through melt-emulsification

Marlon V. Gómez P.b, Silvia Velásquez F.b, Leopoldo Villafuerte R.a

a
Departamento de Farmacia de la Escuela Nacional de Ciencias Biológicas, Instituto Politécnico Nacional
b
Área de Ingeniería Farmacéutica de la Unidad Profesional Interdisciplinaria de Biotecnología,
Instituto Politécnico Nacional

Resumen
El encapsulamiento de los fármacos en micropartículas se utiliza actualmente como un medio de transporte de los mismos. El ta-
maño de las micropartículas es un factor decisivo para su funcionamiento. Se examina la aplicación de diferentes modelos mate-
máticos para describir el tamaño de las partículas. Las micropartículas de ácido esteárico se obtienen variando la concentración
de tensoactivos y el grado de dilución de la emulsión durante su enfriamiento. La distribución log-normal es la mejor, seguida
de la distribución de Weibull. Los tensoactivos estabilizan adecuadamente las micropartículas y no se observa ningún efecto al
cambiar su proporción. La reducción del tamaño de las partículas estaría limitada por la capacidad del homogeneizador. Con-
forme disminuye la proporción de la emulsión en la mezcla de enfriamiento disminuye el tamaño y grado de dispersión.

Abstract
The encapsulation of drugs in microparticles is used actually as a drug transporter. The microparticles size is a key factor for
its functioning. The application of different mathematical models is examined to describe the particle size. Stearic acid micro-
particles are obtained varying the surfactacts concentration and the emulsion dilution degree during the cooling phase. The
log-normal distribution is the best, followed by the Weibull distribution. The surfactants stabilize suitably the microparticles
and no differences were observed by changing their proportion. The homogenizer capability is the limiting factor to reduce
the particle size. A decreasing particle size and a decreasing dispersion degree are observed as the proportion of the emul-
sion in the cooling mixture decreases.

Palabras clave: Tamaño de partícula, distribución del tama- Key words: Particle size, size distribution, SLMs, mathemati-
ño, SLMs, modelos matemáticos, ácido esteárico. cal models, stearic acid.

Correspondencia:
Dr. Leopoldo Villafuerte Robles Fax: 5729 6300 Ext. 46211
Departamento de Farmacia Escuela Nacional de Ciencias e-mail: lvillaro@encb.ipn.mx
Biológicas IPN
Prolongación de Carpio esq. Plan de Ayala S/N, Fecha de recepción: 17 de julio de 2007
Col. Sto. Tomás, México D. F., CP 11340 Fecha de recepción de modificación: 12 de agosto de 2008
Tel. 5729 6300 Ext. 62338 Fecha de aceptación: 29 de agosto de 2008

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Introducción
Durante las últimas décadas, el interés por la liberación prolon-
gada de varios fármacos se ha incrementado. El encapsulamiento
de los fármacos en microesferas se considera un proceso común
para prolongar la liberación. Además, en el caso de fármacos con
vida media biológica corta y baja solubilidad se pueden mejorar
características como la estabilidad física y la disolución, a tra-
vés de su incorporación en transportadores de fármacos en ta-
maño micrométrico. Las micropartículas lipídicas sólidas (solid
lipid microparticles-SLM) son sistemas complejos de varias fa-
ses con propiedades determinadas no solo por su composición
sino también por su microestructura.1
Entre las metodologías para obtener microesferas se incluyen
las técnicas de emulsión, de precipitación y de aspersión. Un
inconveniente de la preparación es la utilización de disolven-
tes orgánicos, los cuales pueden provocar pérdida de actividad
de algunos fármacos, además de ser a veces tóxicos. Las técni-
cas de fusión-emulsión y la de homogeneización en caliente no
incluyen disolventes orgánicos, además de ser rápidas y conve-
nientes. En este método el fármaco se disuelve o dispersa en un
lípido fundido, para después obtener una emulsión homogénea.
La emulsión se inyectaría entonces en agua de hielo, para ob-
tener microesferas sólidas2 Los métodos de evaporación de di-
solvente y el de la dispersión del material fundido, sin el uso de
disolventes orgánicos, se han utilizado para preparar SLMs de
tripalmitato de glicerilo (20-150 μm) conteniendo insulina y un
tetrapéptido inmunomodulador (TP-4).8
Las SLMs se han utilizado para el control y prolongación de la
liberación pulmonar del acetónido de salbutamol.3 En la prepa-
ración de las SLMs por aspersión-congelamiento se ha utilizado
el parámetro de solubilidad para determinar la mejor compa-
tibilidad entre el ibuprofeno y los excipientes.4 Las SLMs (25-
35 μm) se pueden incorporar en tabletas para la administración
de fármacos poco solubles como la felodipina. 5 Fármacos como
los antioxidantes poseen una biodisponibilidad dependiente de
varios factores como su pobre solubilidad, una permeabilidad
ineficiente, inestabilidad durante el almacenamiento, efecto de
primer paso y degradación en el tracto gastrointestinal. Por esta
razón se consideran candidatos viables para las SLMs.6 Una de
las principales ventajas de las SLMs es su biodegradabilidad, lo
que les haría adecuadas para la administración de macromolé-
culas terapéuticas.7
El tamaño de partícula, y como extensión del mismo la super-
ficie específica, es un factor decisivo para una amplia variedad
de propiedades. Entre éstas se encuentran la capacidad de ad-
sorción, la capacidad para transmitir el calor, la capacidad para
absorber líquidos, la capacidad para adherirse a otras superficies
y la velocidad de flujo de los polvos. Además de los aspectos tec-
nológicos farmacéuticos, el tamaño de partícula es importante
también desde el punto de vista biofarmacéutico. Los métodos
para determinar el tamaño de las partículas son muchos y muy
variados, alrededor de 150.9
El tamaño de las partículas se puede describir con el diámetro
de las mismas. Sin embargo esto es exacto solo en el caso de par-
tículas esféricas. Partículas con forma irregular se determinan
de acuerdo a una definición operativa, a través de un diámetro
que para tal efecto se designa. 10 La distribución del tamaño de
las partículas se determina según dos conceptos del tamaño, el
número de partículas (o su porcentaje) de un cierto tamaño o la
masa (o el porcentaje) de las mismas partículas. En una primera
instancia, el número o masa de las partículas divididas en clases
designadas con un tamaño se grafica contra ese tamaño, forman-
do un histograma. Este histograma se puede transformar en una
forma lineal de una distribución de tamaño acumulada aplicando
los modelos matemáticos que describen la distribución de Gauss
o la distribución de Gauss con sesgo. En la distribución acumu-
lada de la frecuencia, cada punto corresponde con la cantidad o
porcentaje de las partículas con tamaño menor, o mayor según
se considere conveniente, que un diámetro específico.10
En algunos casos la curva de frecuencias acumuladas, sin li-
nearizar, se ha utilizado como parámetro de referencia para la
comparación cualitativa de los cambios en la distribución del
tamaño de conjuntos de partículas de ácido salicílico obtenidas
por la expansión rápida de fluidos supercríticos.11 De la misma
manera, se han utilizado también las curvas de frecuencia acu-
mulada para describir cualitativamente la distribución del ta-
maño de partículas, pulverizadas en un molino de chorro.12 En
otros casos, la curva correspondiente con el histograma an-
tes mencionado también se ha utilizado para una comparación
cualitativa de los fenómenos que ocurren durante la obtención
de un cierto conjunto de partículas, como las del clorhidrato de
glucosalina obtenido por la técnica de precipitación con un gas
denso como antisolvente.13 En algunos casos el tamaño de las
partículas se ha determinado como el diámetro mediano D50,
el cual es el diámetro volumen equivalente a un valor de la fre-
cuencia acumulada de 50%. La amplitud de la distribución del
tamaño se ha expresado como el valor obtenido de la relación:
(D 90 − D 10)/D 50.14
Debido a la naturaleza estadística de la dinámica de las fractu-
ras de las partículas individuales, la distribución termodinámi-
ca de la energía de las fracturas sigue de manera muy cercana
la distribución de Boltzman, en su descripción exponencial (lo-
garítmica). En consecuencia, la molienda de materiales en con-
diciones bien establecidas y bien controladas, tiende a adoptar
una distribución de tamaño que refleja estas condiciones ter-
modinámicas.15
En el caso de principios activos el área superficial, determinada
por el tamaño de las partículas, es importante para el control de
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la disolución. La densidad de empaque de los polvos es función
o varía con la amplitud de la distribución log-normal del tamaño
de las partículas.15 Las propiedades de una emulsión farmacéuti-
ca son una función compleja de múltiples variables. Cualesquiera
que sean las variables, se ha observado en estudios clínicos que la
reducción del tamaño de la distribución tiene un impacto signifi-
cativo en la efectividad del sistema de suministro de fármacos.16
El objetivo de este estudio es examinar el tamaño y la distribu-
ción de un conjunto de partículas de ácido esteárico obtenidas
por emulsión-solidificación, aplicando diferentes modelos ma-
temáticos. Se toma como ejemplo el efecto de la concentración
de los tensoactivos utilizados para la emusificación y el grado de
dilución de la emulsión durante su enfriamiento con agua fría,
en equilibrio con hielo.
Tabla 2. Modelos matemáticos utilizados para representar
la distribución del tamaño de las micropartículas lipídicas
sólidas
Distribución, ecuación de la recta
y parámetros representativos
Weibull: log(log(100/%acum)) = n * log (d) + Const.
d36.8% = diámetro para 36.8% de partículas mayores ó 63.2%
de partículas menores que ese diámetro (cuando de usan
logaritmos naturales [ln(-ln(Fracc.%acum))].
n = valor reciproco de la amplitud de la distribución o del
grado de dispersión
Doble logaritmo: log(log(100/%acum)) = n * d + Const.

Material y Métodos d36.8% = diámetro para 36.8% de partículas mayores ó 63.2%

Materiales de partículas menores que ese diámetro (cuando de usan
Los excipientes ácido esteárico (C18H36O2) comprado en Drogas logaritmos naturales [ln(-ln(Fracc.%acum))].
Tacuba, tween 80 (C64H125O26) de Sigma de México, laurilsul- n = valor recíproco de la amplitud de la distribución o del
fato de sodio (C12H 25NaO4S) de Sigma de México, y gliceri- grado de dispersión
na. (C3H8O3) de Sigma de México, fueron grado farmacéutico
o reactivo analítico y se usaron tal como se recibieron. Se utili-
zó agua bidestilada. (ln d - ln d50%)2
x -
Log-normal: %acum = ∫ e 2 σ ln 2
Preparación de las micropartículas -∞
La fase oleosa constituida por ácido esteárico se fundió a 75ºC.
La fase acuosa se preparó colocando el agua en otro baño ma- Se grafica el %acum (valores en desviación estándar) contra el
ría, cuando la temperatura alcanzó los 75°C aproximadamente, logaritmo del diámetro
se adicionó el laurilsulfato de sodio, la glicerina y el tween 80. d 50% = Valor medio del tamaño de las partículas
Para obtener la emulsión la fase acuosa fue adicionada a la fase σlog = el logaritmo de (d84% / d 50%) como medida de la
oleosa. La temperatura se mantuvo a 75°C aproximadamente y amplitud de la distribución
se agitó hasta obtener un buen mezclado de los componentes. Se
homogeneizó durante 5 minutos (Ultraturrax: 24 000 rpm). Se
tomaron diferentes volúmenes de la emulsión entre 2 y 40 mL (d - d 50%)2
x -
y se dispersaron con agitación en 40 mL de agua fría (2ºC). Las Normal: %acum = ∫ e 2 σ2
formulaciones estudiadas se describen en la tabla 1. -∞

Tabla 1. Componentes utilizados para elaborar las emulsiones Se grafica el %acum (en valores de desviación estándar)
contra el diámetro
Componentes Fórmula d 50% = Valor medio del tamaño de las partículas
A B C σ = La desviación estándar como una medida de la amplitud
de la distribución
Ácido esteárico 19.9 g 19.9 g 19.9 g
Tween 80 1.247 g 6.493 g 18.06 g Potencias: ln (%acum) = m * ln (d) – m * ln (dmax)

Laurilsulfato de sodio 0.055 g 0.287 g 0.800 g xmax = máximo tamaño de partícula encontrado
m = valor reciproco de la amplitud de la distribución o del
Glicerina 10.0 mL 10.0 mL 10.0 mL
grado de dispersión
Agua 117 mL 111 mL 99 mL

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Determinación del tamaño de las micropartículas
Se determinó el tamaño de las partículas obtenidas utilizando la
técnica de microscopía; para esto se tomó una pequeña alícuo-
ta y se colocó sobre un portaobjetos para ser vista al microsco-
pio (National DC2-156-S Digital Microscope), conectado a una
computadora que contaba con el software Motic Images 2000,
1.3, el cual permitió determinar el diámetro de las partículas.
El tamaño de las partículas se determinó como el diámetro de la
circunferencia con una superficie semejante a la superficie de las
partículas. Las muestras fueron de 500 partículas, a las que pos-
teriormente se les realizó un tratamiento estadístico utilizando
diferentes modelos matemáticos que se muestran en la tabla 2.

Resultados y Discusión
Tamaño y distribución de partículas
Las partículas, en un conjunto de origen natural o de un proceso,
muestran una dispersión de formas y tamaños. Las partículas, al
no ser todas del mismo tamaño, requieren de un valor prome- Figura 1. Distribución de frecuencias del tamaño
dio o de un valor que represente su tamaño y de la distribución de las partículas de ácido esteárico obtenidas con la
fórmula B y diluidas con agua fría (40:40)
de tamaños alrededor de ese promedio o valor representativo.
Un ejemplo de la distribución del tamaño de las partículas po-
dría ser la curva en forma de campana de la distribución cono- divide la curva de frecuencias en 2 partes iguales y es igual al
cida como normal o de Gauss. tamaño de partícula que corresponde con el 50% en una distri-
bución de frecuencias acumuladas. En una distribución normal
Las muestras que coinciden con las características de una distri- el promedio, la moda y la mediana tienen el mismo valor.
bución normal se pueden describir con un tamaño de partícula
promedio y por la desviación estándar. Usualmente, se identifica
el número de partículas en cada fracción de tamaño y se calcula
el porcentaje de partículas en cada fracción. La tabla 3 registra
la distribución en clases de las partículas (500) de ácido esteári-
co solidificadas enfriando 40 partes de la emulsión con 40 partes
de agua fría (40:40), cuando se utiliza la formulación B, con una
proporción del 4.52% de tensoactivos en la emulsión.

Los datos obtenidos acerca del tamaño de las partículas nos per-
mite la construcción de un histograma o la gráfica de puntos co-
rrespondiente. La figura 1 muestra los datos del tamaño de las
partículas de ácido esteárico obtenidas con la formulación B con
4.52% de emulsificantes y diluidas con agua fría 40:40 (1:1), en
forma de una distribución de frecuencias.

Los valores de frecuencia en número o en porcentaje de partí-

culas se utilizan también para construir una distribución acu-
mulativa, la cual puede ser ascendente (partículas menores que
un cierto diámetro) o descendente (partículas mayores que un
cierto diámetro), dependiendo de la naturaleza del estudio y de
que información es la que se requiere. En la tabla 3 se calcula la Figura 2. Datos de la figura 1 expresados como
acumulación primero de arriba hacia abajo (%acum) y después porcentaje acumulado (% ac), con esca la de
de abajo hacia arriba, para el cálculo del log (%ac). El valor más frecuencias en valores de desviación estándar (s),
común en la distribución es la moda, la cual corresponde con el y el logaritmo del diámetro. Distribución de Gauss–
máximo valor observado en el histograma de frecuencias o de logaritmo (log-normal), cubriendo 99.4 % del total
de las partículas
la curva correspondiente al mismo. La mediana es el valor que

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Tabla 3. Tamaño de partículas de ácido esteárico obtenidas con la fórmula B

y enfriadas diluyendo 40:40 con agua fría
d prom. Frec. (%) Frec Acum log (d) log[log(100/F. A.)] Frec Acum Log
(μm) (Núm) (%) (σ) (F. A.)*
5 19 3.8 3.8 0.699 0.152 -1.77 2.00
8 58 11.6 15.4 0.903 -0.090 -1.02 1.983
11 71 14.2 29.6 1.041 -0.277 -0.54 1.927
14 86 17.2 46.8 1.146 -0.482 -0.08 1.848
17 44 8.8 55.6 1.230 -0.594 0.14 1.726
20 55 11.0 66.6 1.301 -0.753 0.43 1.647
23 26 5.2 71.8 1.362 -0.842 0.58 1.524
26 33 6.6 78.4 1.415 -0.976 0.79 1.450
29 16 3.2 81.6 1.462 -1.054 0.9 1.334
32 12 2.4 84.0 1.505 -1.121 0.99 1.265
35 14 2.8 86.8 1.544 -1.211 1.12 1.204
38 9 1.8 88.6 1.580 -1.279 1.21 1.121
41 9 1.8 90.4 1.613 -1.358 1.31 1.057
44 8 1.6 92.0 1.643 -1.441 1.41 0.982
47 13 2.6 94.6 1.672 -1.618 1.61 0.903
50 5 1.0 95.6 1.699 -1.709 1.71 0.732
57 3 0.6 96.2 1.756 -1.774 1.78 0.643
66 7 1.4 97.6 1.820 -1.977 1.98 0.580
72 3 0.6 98.2 1.857 -2.103 2.1 0.380
77 3 0.6 98.8 1.886 -2.280 2.26 0.255
88 3 0.6 99.4 1.944 -2.583 5.51 0.079
109 3 0.6 100 2.037 --------- 4 -0.222
* Acumulación de abajo de la tabla hacia arriba.

Aunque sería más conveniente el que las distribuciones del ta-
maño de las partículas se pudieran describir con la distribución
normal o de Gauss, la mayoría de las muestras tienen un sesgo.
Estas distribuciones se describen mejor con la distribución log-
normal. El graficar la distribución de frecuencias contra el lo-
garitmo del tamaño de las partículas en lugar del tamaño de las
mismas permite evitar el sesgo, haciendo que la nueva distribu-
ción semeje a una distribución normal o de Gauss. En la tabla
3 se muestra la transformación de los valores de diámetro a su
forma logarítmica (log (d)) y la transformación de la frecuencia
acumulada del porcentaje de las partículas de un cierto tama-
ño en valores de área bajo la curva de una distribución normal
y después en desviación estándar (σ). La distribución log-nor-
mal esta determinada por 2 parámetros, el tamaño de partícu-
la geométrico mediano (dg) y la desviación estándar logarítmica
(σlog). La mediana geométrica (dg) es el tamaño de partícula
correspondiente al 50 % en la distribución de frecuencias acu-
muladas. El valor de σlog se obtiene como el valor numérico del
logaritmo del resultado de dividir el valor del tamaño o diáme-
tro correspondiente al 84.1 % de la distribución entre el valor
correspondiente al 50 %.17, 18 Otra manera de obtener σlog, es la
resta de los logaritmos individuales (log d 84.1% - log d 50%).

36
La figura 2 muestra los datos de la figura 1 expresados como
porcentaje acumulado (%ac), con escala de frecuencias en valo-
res de desviación estándar (σ), y el logaritmo del diámetro. En
este caso, la distribución de Gauss – logaritmo cubre o describe
el 99.4 % del total de las partículas medidas.
Las evaluaciones y cálculos se facilitan de manera muy impor-
tante cuando se tiene una igualdad matemática que describe, al
menos en su mayor parte, la curva de distribución del tamaño
de las partículas. Existen otros modelos matemáticos, diferentes
a los antes mencionados, que se utilizan con este fin.
La distribución de Weibull se considera muy parecida a la dis-
tribución log-normal y que con ella se podría describir satisfac-
toriamente a las distribuciones log-normal. La principal ventaja
que tiene es que no es necesario el cálculo de las áreas bajo la
curva y de los valores de σ correspondientes como en el modelo
normal o de Gauss, lo que facilita su utilización. Sin embargo,
las áreas bajo la curva no se calculan si se utiliza papel con escala
en probabilidad o un programa que calcule en esa escala.
En la aplicación de la distribución de Weibull se grafica el ln (-ln
(%ac)) contra el logaritmo del diámetro o tamaño de las partí-
culas. El tamaño se define como aquel correspondiente al 36.8
% de la curva de frecuencia acumulada. Este valor corresponde
con un valor de ln (-ln (%ac))=0, sólo cuando de utilizan loga-
ritmos naturales y el % se expresa como fracción. Como medida
Figura 3. Datos de la figura 1 expresados como
porcentaje acumulado, con escala de frecuencias
doble logarítmica y diámetro en su forma logarítmica.
Distribución de Weibull, cubriendo 94.6 % del total
de las partículas
de dispersión se utiliza el inverso de la pendiente de la curva de
regresión. Cuando se utilizan logaritmos de base 10, como en la
tabla 3 y en la figura 3, se grafica log (log (100/%ac)).
La figura 3 muestra los datos de la figura 1 expresados como por-
centaje acumulado, con escala de frecuencias doble logarítmica y
diámetro en su forma logarítmica. En este caso, la distribución
de Weibull cubre o describe el 94.6 % del total de las partículas,
en el cálculo mostrado en la ecuación de la figura 3.
Para la distribución de doble logaritmo se utiliza un modelo se-
mejante al anterior pero graficando contra el diámetro de las par-
tículas en lugar de graficar contra su logaritmo (figura 4).
Para la distribución de potencias se grafica el logaritmo del %ac
contra el logaritmo del diámetro. Como referencia de tamaño
se utiliza el máximo diámetro (dmax) calculado y como grado de
dispersión, se utiliza el reciproco de la pendiente de la curva de
regresión (figura 5).18
En la figura 6 se muestra el modelo normal o de Gauss donde
se gráfica la frecuencia acumulada en escala de desviación es-
tándar (% ac (σ)) contra el diámetro.
Para fines prácticos, los resultados de un análisis de tamaño de un
conjunto de partículas se tratan y grafican de acuerdo a cada mo-
delo y aquel que de la mejor línea recta y/o que describa un mayor
Figura 4. Datos de la figura 1 expresados como
porcentaje acumulado, con escala de frecuencias
doble logarítmica y diámetro en su forma simple.
Distribución de doble logaritmo, cubriendo 91.8%
del total de las partículas
37
Volumen 39 • Número 4 • Octubre - Diciembre 2008

Figura 5. Datos de la figura 1 expresados como
porcentaje acumulado, con escala de frecuencias
logarítmica y diámetro en su forma logarítmica.
Distribución de potencias, cubriendo 93.8% del
total de las partículas
Figura 6. Datos de la figura 1 expresados como
porcentaje acumulado, con escala de frecuencias
en unidades de desviación estándar y diámetro en
su forma simple. Distribución normal o de Gauss,
cubriendo 90.8% del total de las partículas

porcentaje de las partículas será el que se utilice para describir al
conjunto. La tabla 4 nos muestra los parámetros de regresión obte-
nidos del tratamiento de los datos de la figura 1 con los diferentes
modelos matemáticos. Como se podrá observar, las distribuciones
de Weibull y la log-normal son las que muestran los mayores valores
de los coeficientes de determinación, además de cubrir o describir
un mayor porcentaje de las partículas del conjunto. El porcentaje
de partículas que se describe es el resultado de eliminar parte de
los extremos, con el fin de obtener una mejor regresión.
Es de notarse que la utilización de las diferentes escalas en los
diferentes modelos matemáticos ya no permite una comparación
sencilla entre los coeficientes de correlación o de determinación.
Para una mejor comparación podría utilizarse adicionalmente la
suma de cuadrados del error o sea, la suma de cuadrados de las
diferencias entre los valores experimentales y los calculados.
La bondad para describir los datos experimentales del tamaño de
las partículas se puede ver gráficamente en la figura 7. En esta grá-
fica se presenta la curva de distribución acumulada, en sus valo-
res experimentales y se compara contra las curvas calculadas con
los modelos antes mencionados, que dan los mejores resultados.
Tanto el comparativo de las curvas de regresión así como los pa-
rámetros de regresión nos muestran que el mejor ajuste se obtiene
con la distribución log-normal. La distribución del tamaño de las
partículas obtenidas con la formulación B y solidificadas diluyen-
do 40:40 (1:1) con agua fría se caracteriza con un tamaño de d50%
= 15.8 µm y un grado de dispersión σlog de 0.3024.

Tabla 4. Resultados obtenidos después de aplicar los diferentes modelos matemáticos a la

distribución del tamaño de las partículas de la fórmula B, enfriadas con una dilución 40:40 (figura 1)
Modelo de Partículas Ecuación de la recta r2 Tamaño Grado de
distribución (%) (μm) dispersión
Weibull 94.6 y = -1.7811x + 1.5258 0.983 d 50% =14.1 1/n=0.561
Doble logaritmo 91.8 y = -0.0354x + 0.0382 0.979 d 50% =15.8 1/n=28.24
Log-normal 99.4 y = 3.3056x - 3.9676 0.997 d 50% =15.9 σlog= 0.302
Normal 90.8 y = 0.0589x - 0.9882 0.921 d 50% =16.8 σ =16.98
Potencias 93.8 y=-1.6768 x +3.7255 0.952 d 50% =16.2 1/m=0.596

38
 Figura 7. Frecuencias acumuladas de los puntos
experimentales de la figura 1. Curvas calculadas
aplicando los modelos de las distribuciones de
Weibull y log-normal, señalando el tamaño de
referencia (d’ 36,8% y d 50%)
En el caso de la distribución de Weibull, la distribución se ca-
racteriza con un valor de d 50% de diámetro de 14.1 µm y una
pendiente de n = 1.781 o un grado de dispersión 1/n = 0.561.
Conforme el valor de n sea mayor significa un menor grado de
dispersión de las partículas. Cuando se utilizan logaritmos na-
turales, el tamaño de las partículas se estima a un valor de 36.8
% de partículas menores de ese tamaño de la curva acumulada
debido a que este valor se encuentra descrito o forma parte del
mismo modelo matemático. Cuando se utilizan logaritmos de
base natural, el valor del diámetro (d36.8%) se puede despejar desde
la constante de la regresión, la cual es igual a ln (d36.8%) * n.
Como se habrá observado, los valores que adquiere el grado de
dispersión son particulares de cada modelo matemático y no
son comparables entre sí, sólo son comparables entre muestras
en las que se ha utilizado el mismo modelo matemático para su
descripción.
Otras maneras de representar un conjunto de tamaños de partí-
cula incluyen el tamaño de partícula promedio aritmético (dprom)
el cual se define como la suma de todos los tamaños de partícu-
la entre el número total de las partículas. Otro valor es el tama-
ño promedio referido a la superficie (ds), el cual se define como
el diámetro de una partícula hipotética que tiene un área su-
perficial igual al promedio de las partículas. De igual manera,
el tamaño de partícula de un volumen promedio (dv), se refiere
al diámetro de una partícula hipotética que tiene un volumen
igual al promedio de las partículas.19
F i g u r a 8 . E fe c to de l a proporc ión de los
emulsificantes en la formulación sobre el tamaño
promedio (d50%) y grado de dispersión promedio (slog)
de micropartículas de ácido esteárico (distribución
log-normal)
La tabla 5 resume los resultados obtenidos de aplicar el mode-
lo de la distribución log-normal a las partículas obtenidas con
las diferentes formulaciones y diferentes diluciones para su so-
lidificación.
En el caso de nanopartículas lipídicas sólidas se ha observado
que el efecto de los tensoactivos podría afectar en menor mag-
nitud el tamaño de las mismas, comparado con las emulsiones
correspondientes. Se ha observado que el aumento en la canti-
dad de tensoactivos como el polisorbato 80 no solo disminuye
el tamaño de las partículas sino que disminuye también el ín-
dice de polidispersión. Sin embargo, con otros tensoactivos se
ha observado un efecto menor (taurocolato de sodio) o inclusi-
ve un aumento del tamaño de las partículas (estearilamina). En
general, se considera que el tamaño de las partículas no fuera
tan dependiente del tipo de tensoactivo o de las mezclas de los
mismos que se hayan seleccionado.20
En otros casos como el de nanopartículas de curcuminoides, se
observa que la cantidad del lípido, la del emulsificante (Poloxá-
mero 188) y la del co-tensoactivo serían críticos para el tamaño
de las nanopartículas así como la distribución del tamaño. Se
ha observado que un aumento de la concentración del lípido del
5% al 12.5% aumenta el tamaño promedio de las partículas de
447 nm a 1198 nm, además de aumentar el índice de polidisper-
sión de 0.4 hasta 0.7. Por otro lado, el aumento en las cantida-
des del tensoactivo y del co-tensoactivo provoca un aumento del
tamaño de las partículas así como del índice de polidispersión.
39
Volumen 39 • Número 4 • Octubre - Diciembre 2008

Se considera que a bajas concentraciones de tensoactivos estos se

adsorban directamente sobre la superficie de las nanopartículas,
mientras que a concentraciones mayores las moléculas del ten-
soactivo formen agregados en forma de filamentos que servirían
de puente para la agregación de las nanopartículas.21

En nuestro caso y como se puede ver en la tabla 5 y en la figura

8, el uso de diferentes proporciones de la mezcla de tensoacti-
vos no parece mostrar ninguna tendencia definida sobre el ta-
maño de las micropartículas lipídicas sólidas ya que el tamaño
primero sube y luego baja. Respecto a la dispersión, representada
por σlog tampoco se observa una tendencia clara. Sin embargo, el
grado de dilución, durante la fase de enfriamiento, parece tener
un ligero efecto sobre estos mismos parámetros. Utilizando los
valores de la formulación C, se observa que conforme disminu-
ye la proporción de la emulsión en la mezcla de enfriamiento,
disminuyen el tamaño y el grado de dispersión, en este caso re-
presentado por σlog (log d84% - log d50%) (Figura 9).

Figura 9. Efecto de la proporción de la emulsión, en

la dilución con agua fría para la solidificación, sobre
el tamaño (d 50%) y grado de dispersión (slog) de las
micropartículas de la formulación C (distribución
log-normal)

Tabla 5. Efecto de la dilución sobre el tamaño y grado de dispersión de partículas de

ácido esteárico obtenidas con las diferentes formulaciones (diferente proporción del
emulsificante), de acuerdo al modelo de distribución log-normal
Formulación Dilución Partículas r2 Tamaño Dispersión σlog
(%) (μm) (log d84% - log d 50%)
A 40 .40 100 0.989 d 50% =18.5 0.2026
20 .40 98.8 0.974 d50% =14.6 0.2889
2 .40 99.4 0.992 d 50% =19.1 0.2860
Promedio 99.4 0.985 d 50% =17.4 0.2591
B 40 .40 99.4 0.996 d 50% =15.9 0.3024
20 .40 99.8 0.987 d50% =11.7 0.3120
2 .40 99.4 0.985 d50% = 7.1 0.2917
Promedio 99.5 0.989 d 50% = 11.5 0.3048
C 38:40 99.5 0.989 d 50% =20.8 0.2947
30:40 99.5 0.995 d50% =25.0 0.2667
20:40 98.2 0.987 d 50% =21.2 0.2214
10:40 99.3 0.998 d 50% =21.0 0.2610
2:40 99.0 0.995 d50% =10.1 0.2337
Promedio 99.1 0.993 d 50% =19.6 0.2592

40
Conclusiones
De los modelos matemáticos utilizados para describir la dis-
tribución del tamaño de las micropartículas lipídicas sólidas,
la distribución log-normal es la que mejores resultados presen-
ta, aunque también se podría utilizar con el mismo fin la dis-
tribución de Weibull. En el caso de la distribución log-normal,
la cantidad de partículas que se describen con el modelo mate-
mático es en promedio de 99.3%, con un mínimo de 98.2% y
un máximo de 100%.
De las formulaciones tomadas como ejemplo se puede decir que
no se observa ninguna tendencia definida de la distribución del
tamaño de las partículas debido al cambio en la proporción de
emulsificantes. Sin embargo, el grado de dilución durante el en-
friamiento muestra que sería posible obtener partículas de menor
tamaño conforme se diluya más la emulsión durante el enfria-
miento. Estudios más amplios nos permitirían llegar a mejores
conclusiones respecto al efecto de los emulsificantes y del gra-
do de dilución durante el enfriamiento.
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