Histoplasmose: uma revisão de literatura

Andressa Dias da Silva*, Nicoly Cavalin Batista*

*Universidade Regional Integrada do Alto Uruguai e das Missões-URI

RESUMO: a histoplasmose é uma micose sistêmica causada pelo fungo Histoplasma

capsulatum. A infecção é adquirida por meio da inalação de conídios presentes no meio
ambiente, como cavernas habitadas por morcegos e solos habitados por galinhas. A doença
pode ser grave em indivíduos imunocomprometidos. Em indivíduos imunocompetentes, as
manifestações clínicas são variáveis. O objetivo deste trabalho foi realizar uma revisão
bibliográfica sobre a histoplasmose. A metodologia se baseou na busca de artigos científicos
em bases de dados. De acordo com a pesquisa, a maioria das pessoas infectadas por esse
fungo permanece assintomática. Pacientes imunodeprimidos sofrem uma forma mais grave da
doença, geralmente apresentando-se na forma disseminada aguda. O diagnóstico é baseado na
detecção do fungo em fluídos biológicos, tecidos, na cultura de amostras biológicas e ensaios
sorológicos. O tratamento das formas agudas crônicas ou localizadas respiratórias severas
pode ser realizado com azólicos orais (itraconazol) e nas formas disseminadas, a anfotericina
B consiste na droga eleita para iniciar a terapia. Atualmente, a histoplasmose representa uma
das mais importantes micoses sistêmicas nas Américas, com ampla distribuição em todas as
regiões do Brasil.
Palavras-chave: Histoplasma capsulatum, histoplasmose, fungo, morcegos.

ABSTRACT: histoplasmosis is a systemic mycosis caused by the fungus Histoplasma

capsulatum. The infection is acquired through the inhalation of conidia present in the
environment, such as caves inhabited by bats and soils inhabited by chickens. The disease
may be severe in immunocompromised individuals. In immunocompetent individuals, clinical
manifestations are variable. The objective of this work was to perform a bibliographic review
on histoplasmosis. The methodology was based on the search for scientific articles in
databases. According to the survey, most people infected with this fungus remain
asymptomatic. Immunosuppressed patients suffer a more severe form of the disease, usually
presenting in the acute disseminated form. The diagnosis is based on the detection of fungus
in biological fluids, tissues, culture of biological samples and serological tests. Treatment of
severe acute or chronic acute forms can be performed with oral azoles (itraconazole) and in
the disseminated forms, amphotericin B is the drug chosen to initiate therapy. Currently,
histoplasmosis represents one of the most important systemic mycoses in the Americas, with
widespread distribution in all regions of Brazil.
Key words: Histoplasma capsulatum, histoplasmosis, fungus, bats.

INTRODUÇÃO
A histoplasmose é uma micose resultante da inalação dos esporos do fungo dimórfico
Histoplasma spp (H. capsulatum), que é um membro da família Ajellomycetaceae, um grupo
(1)
fúngico cujos membros podem causar doença sistêmica em indivíduos saudáveis . Embora
apenas casualmente relatado na era pré-infecção pelo vírus da imunodeficiência humana
(HIV), tornou-se um problema de saúde pública após a pandemia da síndrome da
imunodeficiência adquirida (AIDS), sendo listado pelo Centro de Controle e Prevenção de
Doenças (CDC) entre as doenças que definiam a AIDS em 1987 (2).
No hospedeiro imunocompetente, a exposição a microconídios do Histoplasma é
geralmente responsável por uma apresentação sem sintomas ou síndrome semelhante à gripe,
pois os esporos são contidos por macrófagos alveolares e subsequentemente eliminados pela
ativação da imunidade adaptativa (3,4).
No hospedeiro imunocomprometido, o patógeno pode invadir a corrente sanguínea e
se espalhar para outros órgãos e tecidos, levando à histoplasmose progressiva disseminada,
uma doença fatal em pacientes não tratados. Atualmente, é um problema de saúde,
especialmente em países onde a terapia antirretroviral não é amplamente disponível (4,5).
Diante disso, o objetivo dessa revisão bibliografia é apresentar dados a respeito da
patologia, etiologia, tratamento e aspectos clínicos da histoplasmose.

METODOLOGIA
Este estudo constitui-se de uma revisão narrativa da literatura, incluindo a análise de
artigos científicos mais relevantes publicados. A busca pelos artigos foi realizada nas
seguintes bases de dados: Scientific Electronic Library Online (SciELO), US National Library
of Medicine National Institutes of Health (PUBMED) e Sience Direct. Os descritores
utilizados, em língua portuguesa e inglesa, foram: Histoplasma capsulatum, histoplasmose,
fungo, morcegos (DeCS – Descritores em Ciências da Saúde). Os artigos foram selecionados
de acordo com o título e o resumo, onde se destacava o tema do estudo.
REVISÃO BIBLIOGRÁFICA
ETIOLOGIA
Há duas variedades do Histoplasma conhecidas: a variação capsulatum e a variação
duboisii. Ambas não tem distinção em sua forma miceliana, mas diferem na forma
leveduriforme. Este fungo é considerado dimórfico. A fase depende da temperatura. A 25°C
gera dois tipos de conídios ou esporos-macroconídios e microconídios. Essas formas são
estruturas ovóides assexuadas produzidas nas pontas das hifas (6).
Em ágar Sabouraud, à temperatura ambiente, o micélio cresce na forma de uma
colônia branca aérea, que contém macronídeos tuberculados e microconídeos. O fungo pode
crescer bem em vários outros meios que não o ágar Sabourand, como por exemplo, o ágar
batata-glicosado, lactrimel de Borelli ou no ágar extrato de terra (6,7).
A 37°C as leveduras são pequenas, ovaladas e constantemente apresentam gemulação
única. Esses achados leveduriformes podem ser vistos no interior dos macrófagos e
ocasionalmente no interior dos neutrófilos. Na coloração de Giemsa os fungos apresentam
uma massa cromática polar, azul e na forma de meia lua. Corados pela prata metenamina de
(2)
Grocott, na cor negra . O habitat deste fungo é o solo com fezes de morcegos e aves, que
servem como meio de crescimento para o patógeno. Além disso, após a contaminação, pode
persistir no ambiente por longos períodos de tempo (8).
A porta de entrada para esse fungo é o pulmão. A forma que atinge os alvéolos e
bronquíolos do pulmão são os microconídios, devido ao seu pequeno tamanho. A exposição
da fase de bolor a 37°C induz uma mudança ordenada na expressão gênica, levando à
conversão de esporos em células de levedura que são tipicamente de 2-4 μm de diâmetro. É
esse morfotipo que causa quase toda a patologia associada à histoplasmose. Como as células
de levedura não são transmissíveis de humano para humano, elas não promovem a
transmissão do fungo em surto (9).

EPIDEMIOLOGIA
Por muito tempo foi considerada uma infecção endêmica no meio-oeste e sudeste dos
Estados Unidos e na América Central e do Sul, porém, relatórios epidemiológicos indicam
que outras áreas do mundo, e os EUA, têm casos nativos. Há crescente reconhecimento da
histoplasmose na China, e vários relatos de casos na Índia. Nos EUA, a descrição recente de
casos, sugere que H . capsulatum é uma disseminação mais ampla do que a originalmente
considerada (1,10 ).
 Até a década de 1970, a maioria dos surtos ocorria em áreas rurais, como seria de
esperar para uma infecção associada a fezes de pássaros e morcegos. Porém, desde a década
de 1970, o cenário para epidemias mudou de rural para urbano. Com uma mudança para uma
exposição mais urbana, não é inesperado que o número de indivíduos infectados exceda o
encontrado nas áreas rurais. Os exemplos de casos de epidemias urbanas são casos ocorridos
em Indianapolis e Indiana, que ocorreram no final dos anos 70 e início dos anos 80 (3).
Embora os surtos de histoplasmose normalmente não causem um alto grau de
mortalidade e grande parte da doença seja autolimitada, os surtos citados acima foram
acompanhados por mais de 300 internações e pelo menos 15 mortes. Houve mais de 40 casos
de histoplasmose disseminada. A razão para o impacto devastador não é clara, mas os fatores
de risco identificados incluem idades acima de 54 anos e imunossupressão. O alcance dessas
duas epidemias estabelece a importância do cenário urbano (4,9).

PATOGÊNESE
A infecção por H. capsulatum é geralmente adquirida através da inalação de conídios a
partir de locais ambientais que hospedam o fungo. A forma saprófita cresce melhor em solos
com alto teor de nitrogênio associado à presença de aves e morcegos. Algumas atividades,
como demolições e obras de construção, trabalhos arqueológicos e espeleológicos ou
avicultura, têm sido associadas a um aumento do risco de infecção, porque podem levar à
exposição à microconídios. Após a inalação, o fungo atinge o espaço alveolar onde encontra
temperatura favorável, lá ele se transforma em forma de levedura patogênica e começa sua
vida intracelular em macrófagos alveolares (7).
Em indivíduos saudáveis, a infecção primária é geralmente assintomática ou pouco
sintomática, resultando em uma síndrome febril autolimitada e inespecífica com
comprometimento respiratório Em indivíduos hígidos a infecção aguda resolve com o
desenvolvimento de imunidade mediada por células. O desenvolvimento da resposta imune
mediada por células específicas resulta em uma reação de hipersensibilidade do tipo tardia
que pode ser induzida pelo teste cutâneo com histoplasmina (5).
H. capsulatum estabelece uma infecção de longa duração que pode reativar em caso de
enfraquecimento do sistema imunológico, como na infecção avançada pelo HIV,
quimioterapia, terapia imunossupressora para transplantes ou doenças autoimunes (11).
A imunodepressão é um fator preponderante em desencadear a reativação de uma
infecção prévia. O Histoplasma pode ser considerado um dos patógenos oportunistas mais
importantes do homem. Pacientes com linfomas, transplantados renais, cardíacos e hepáticos,
pacientes em uso de altas doses de corticosteróides e, particularmente, doentes com AIDS
podem desenvolver quadros graves de histoplasmose disseminada, resultantes da
recrudescência de infecções latentes e, menos frequentemente, de reexposições ao
microrganismo em áreas hiperendêmicas. O equilíbrio patógeno-hospedeiro desempenha um
papel muito importante no curso da infecção. Quando a imunidade mediada por células é
comprometida, o fungo passa do local primário para o corpo inteiro através do sangue e da
corrente linfática ou dentro das células, como macrófagos, mas também de células dendríticas
e neutrófilos, levando à doença disseminada. Os principais órgãos afetados são fígado, baço,
trato gastrointestinal e medula óssea. Além do estado imunológico do hospedeiro, outros
fatores potencialmente envolvidos na evolução da infecção são o número de organismos
inalados e a virulência das cepas (6, 12,13).

QUADRO CLÍNICO
A histoplasmose tem uma apresentação clínica heterogênea, variando de síndromes
respiratórias leves e autolimitadas a formas disseminadas com alta taxa de letalidade,
dependendo das condições do sistema imunológico. Na maioria dos casos, a infecção é
completamente assintomática ou pode estar associada a uma síndrome inespecífica
caracterizada por febre, calafrios, tosse e dor torácica. Basicamente se divide em tipos como:

Infecção pulmonar aguda

A maioria das infecções é assintomática ou subclínica. Os casos sintomáticos
manifestam-se comumente como infecções autolimitadas do trato respiratório. A aspiração de
grande quantidade de conídeos pode levar ao aparecimento de uma forma pulmonar aguda,
grave, após um período de incubação de 1-3 semanas. A sintomatologia mais comum consiste
em febre, calafrios, cefaléia, mialgias, hiporexia, tosse, dispnéia e dor torácica (14).
A doença tende a resolver sem tratamento específico na grande maioria dos casos em
cerca de 2-4 semanas, levando à formação de nódulos cálcicos disseminados em ambos os
campos pulmonares. A cicatrização de um infiltrado localizado pode levar ao
desenvolvimento de um nódulo residual, que aumenta progressivamente à medida que
material fibrótico vai se depositando ao seu redor; esta lesão é denominada histoplasmoma e
pode levar ao diagnóstico errôneo de neoplasia pulmonar. Reinfecções podem provocar o
desenvolvimento de novo quadro clínico, embora mais leve, e de curta duração (15).
 Histoplasmose pulmonar crônica
Em indivíduos tabagistas, com mais de 50 anos de idade, portadores de doença
pulmonar crônica obstrutiva (DPOC), a histoplasmose pulmonar pode progredir lentamente
para uma forma fibrocavitária crônica que acomete principalmente os lobos superiores dos
pulmões; clinicamente observa-se a presença de febre baixa vespertina, perda de peso,
sudorese noturna, dor torácica e tosse com expectoração, quadro este indistinguível de
tuberculose pulmonar. Essa forma clínica evolui para a insuficiência respiratória ou à
caquexia, é fatal em 80% dos casos e mostra pouca tendência para evoluir para fora dos
pulmões (14,15,16).

Infecções disseminadas
A infecção primária independente da presença de sintomas pode evoluir com
disseminação do fungo para todo o organismo, particularmente para órgãos ricos em
macrófagos, tais como fígado, baço, linfonodos e medula óssea. Raramente, indivíduos com
sistema imune aparentemente normal ou aqueles com alguma forma de imunodepressão
podem desenvolver histoplasmose disseminada sintomática. Como já dito, várias condições
que levam à redução da imunidade celular podem causar a infecção disseminada. Pacientes
com neoplasias hematológicas (leucemias, linfomas), transplantados renais, portadores de
doenças do colágeno ou sarcoidose em uso corticosteróides e portadores de imunodeficiências
celulares primárias eram os que mais comumente desenvolviam formas sistêmicas da micose.
Em doentes com AIDS, a histoplasmose é grave, frequentemente fatal e ocorre quando o nível
de linfócitos TCD4 está em valores muito baixos (17,18).

DIAGNÓSTICO
Existem vários métodos para o diagnóstico da histoplasmose, incluindo histopatologia
ou citologia, exame direto utilizando manchas fúngicas específicas, culturas,
dessorção/ionização a laser auxiliada por matriz - tempo de voo (MALDI-TOF), detecção de
antígeno, determinação de imunização, testes sorológicos e moleculares testes baseados em
biologia. Somente os hospitais com um setor de micologia dedicado em seu laboratório
permitem o diagnóstico mais rápido e preciso. Vale destacar que o manejo de culturas
de Histoplasma, como para outros fungos dimórficos, requer um nível de biossegurança 3 ou
4 com gabinetes de segurança biológica de classe II ou III, e o pessoal de laboratório
envolvido com culturas de Histoplasma deve usar procedimentos apropriados para prevenir a
exposição (2,5).
 Cada um dos testes disponíveis é projetado e executado para síndromes específicas de
histoplasmose, dependendo da condição do paciente ou nível de imunossupressão, mas todos
podem ser usados para completar o diagnóstico. Os métodos diagnósticos não só diferem em
sensibilidade e especificidade, mas também em tempo para resposta, custo total, qualidade da
informação e têm certas limitações que devem ser reconhecidas para serem usadas
corretamente. O diagnóstico da histoplasmose baseia-se no encontro do fungo em secreções
e/ou tecidos, histopatologia e nas reações sorológicos específicos (9).

Histopatologia
O diagnóstico de histoplasmose pode ser obtido através do exame de amostras
histológicas ou citológicas. Amostras histológicas de biópsias de tecido de diferentes locais
anatômicos coradas com Hematoxilina e Eosina (HE) e colorações especiais podem ser
usadas. Em HE o H. capsulatum é caracterizado pela presença de um espaço livre ou halo
artefato, devido à retração do citoplasma basofílico da parede celular. Leveduras de brotação,
geralmente difíceis de identificar, estão ligadas a uma base estreita, uma característica que
ajuda a distinção de H. capsulatum de outros fungos (2,5).
O H. capsulatum deve ser distinguido, em particular, de outros fungos tais como uma
pequena variante de Blastomyces dermatitidis, endosporos de Coccidioides spp.,
Pneumocystis jirovecii e Candida glabrata. O H. capsulatum também deve ser distinguido de
protozoários, como Leishmania spp (amastigotas), Toxoplasma gondii (bradizoítos) e
Trypanosoma cruzi (amastigotas) (6).

Microscopia
O exame microscópico direto da amostra clínica é um método simples, mas útil, para
fornecer uma indicação rápida da possível presença de infecção fúngica. O limite de
microscopia é a baixa especificidade devido à semelhança entre as diferentes espécies de
fungos. H. capsulatum pode ser facilmente identificado erroneamente com B. dermatitidis ,
várias espécies de Candida , Cryptococcus gattii , Cryptococcus neoformans , Talaromyces
marneffei e endosporos de espécies de Coccidioides (2).

Métodos de cultura
A fase de levedura permite um rápido crescimento do isolado, com um tempo médio
de crescimento de 5 a 7 dias; a fase micelial leva de 4 semanas a 12 semanas para crescer. O
padrão ouro para a identificação do patógeno é a cultura que demonstra o dimorfismo térmico
do fungo de levedura a bolor e vice-versa (2,19).
A história de exposição a locais possivelmente contaminadas é peça fundamental para
o diagnóstico da doença. Na ausência deste dado epidemiológico, a sorologia pode confirmar
este diagnóstico, uma vez que o achado do fungo é excepcional nas secreções respiratórias
nesta fase. As culturas também raramente mostram positividade na forma aguda (5).
Na histoplasmose pulmonar crônica, as culturas de escarro obtidas por coleta habitual
ou por broncoscopia podem demonstrar crescimento do fungo, geralmente dentro de duas
semanas. Em geral, os laboratórios preferem isolar o Histoplasma capsulatum na fase
miceliana e confirmar sua identificação convertendo-o para a fase leveduriforme após
incubação a 37°C (17).

Detecção de Antígenos
O imunoensaio enzimático é um teste quantitativo que detecta a presença do
polissacarídeo Histoplasma com uma sensibilidade relatada de até 95%. O antígeno está
presente em maiores quantidades na urina do que no soro e a sensibilidade do teste aumenta
em pacientes imunocomprometidos e em histoplasmose disseminada, o teste pode ser
aplicado também no líquor e nas secreções respiratórias. Uma indicação de resposta à terapia
é a diminuição ao longo do tempo do antígeno urinário (13).
A técnica utilizada para a sua detecção é o radioimunoensaio e é disponível
comercialmente. Testes cutâneos utilizando a histoplasmina não são recomendados para o
diagnóstico, porque um resultado positivo não distingue infecção passada da atual. Mesmo
um resultado negativo não afasta doença ativa (11).

Detecção de anticorpos
A maioria desses ensaios baseia-se na capacidade de pesquisar anticorpos para
histoplasmina. A histoplasmina tem três antígenos. É um teste extremamente específico
(100%), mas a sensibilidade é reduzida (70-100%) dependendo do tipo de infecção e do nível
de depressão imunológica do paciente (2,5).
O teste de fixação do complemento é um método mais sensível (94,3%), mas menos
específico (70%) do que a imunodifusão. Resultados falso-negativos podem resultar em
alguns casos progressivos ou crônicos, especialmente em pacientes imunocomprometidos. No
Brasil, um teste Western-Blot foi recentemente validado, fornecendo resultados sensíveis,
específicos e mais rápido (9).
 A imunodifusão e a fixação de complemento, utilizando a histoplasmina como
antígeno mostram positividade em cerca de 80% dos pacientes, incluindo aqueles com
infecção aguda autolimitada. A prova de imunodifusão é mais específica, mas menos sensível
do que a fixação de complemento. Reações falso-negativas podem ocorrer em pacientes
imunodeprimidos com doença disseminada. Técnicas imunoenzimáticas (ELISA) também já
se encontram padronizadas para o diagnóstico da histoplasmose e a experiência clínica até
então acumulada demonstra serem estas provas mais sensíveis e específicas que a fixação de
complemento (2,5,7).

TRATAMENTO
A terapêutica da histoplasmose varia de acordo com a síndrome clínica e o estado
imune do hospedeiro. O Histoplasma capsulatum é sensível a diversos antifúngicos, tais como
anfotericina B, cetoconazol, itraconazol e fluconazol (6).
Historicamente, a anfotericina B tem sido o antifúngico mais efetivo para tratar esta
micose, principalmente os casos disseminados. O complexo lipídico da anfotericina B e o
desoxicolato da anfotericina B podem representar uma alternativa menos dispendiosa em
pacientes com baixo risco de nefropatia. Devido ao risco de nefrotoxicidade e ao alto número
de interações com outros compostos, o paciente deve ser rigorosamente monitorado durante a
terapia de indução, particularmente para a função renal e o equilíbrio de eletrólitos (2,4,15).
Vários estudos têm demonstrado a eficácia dos derivados triazólicos nesta infecção
fúngica. Se o tratamento for administrado, a droga de escolha é o itraconazol, por via oral, na
dose de 200mg, três vezes ao dia, por 3 dias e depois 200 a 400mg/dia por 6 a 12 semanas. O
uso do fluconazol oral (400mg/dia) pode ser uma alternativa a ser considerada no tratamento
de manutenção dos pacientes que falharam em absorver o itraconazol (2,4,15).
Nos pacientes com insuficiência respiratória, corticosteróides (metilprednisolona, 0,5 a
1,0mg/ kg/dia) devem ser administrados por pelo menos 1 a 2 semanas, pois aceleram a
resolução do processo (2,4,15).
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