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VIRUS DNA CON ENVUELTA


LIPÍDICA:
43-55 minuts

Tema 24. Virus animales II. Virus con DNA sin envoltura
membranosa. Virus con DNA y envoltura membranosa. Virus con
RNA sin envoltura membranosa. Virus con RNA y envoltura
membranosa. Ejemplos de enfermedades causadas por
virus

FIGURAS 1-2-3

FIGURAS 4-5-6

- Como ya se ha comentado anteriormente, un libro


actualizado de taxonomía vírica es: Virus Taxonomy (Van
Regenmortel et al. Academic Press.).

- El orden estándar de presentación de los órdenes, familias y


géneros de los virus es arbitrario (no filogenético). Se tomó en la 7ª
Reunión de la ICTV según los siguientes criterios:

1. Naturaleza del genoma viral.

2. Tipo de cadena (ss ó ds) del genoma viral.

3. Posesión o no de Transcriptasa inversa.

4. Polaridad del genoma (+, -, etc.).

- Nosotros vamos a dividir los grupos según posesión o no de


membrana lipídica y sólo comentaremos aspectos de algunos
grupos.

VIRUS DNA:

(En negrita vienen las familias que estudiaremos):

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- ssDNA: Circoviridae (virus de la anemia de pollo);


Parvoviridae (virus diminuto de ratón).

- dsDNA: Asfarviridae (virus de la peste porcina


africana); Poxviridae (virus de la viruela); Iridoviridae
(virus de la enfermedad linfocística 1); Polyomaviridae (SV40);
Papillomaviridae (virus de los papilomas humanos);
Herpesviridae (HSV-1, EBV; Citomegalovirus);
Adenoviridae (Adenovirus).

- dsDNA (RT): Hepadnaviridae (HBV).

VIRUS DNA SIN ENVUELTA LIPÍDICA:

Parvoviridae:

- Son virus muy sencillos y entre 18-26 nm de diámetro.

- Tienen 3 géneros principales: Parvovirus (MVM),


Dependovirus (AAV); Densovirus (son virus de artrópodos).

- Simetría icosaédrica con 3 proteínas estructurales VP1, VP2 y


VP3 (no siempre).

- Genoma lineal y preferentemente encapsidan ssDNA (-).

- El genoma tiene secuencias palindrómicas (abb'cc'a'd) en los


extremos que le permiten adoptar una estructura con bucles
terminales imprescindibles para la replicación.

- La entrada se realiza a través de receptores específicos (el del


B19 está muy caracterizado) y la replicación se realiza en el núcleo y
requiere fase S del ciclo celular.

- El hecho de replicar en células en división, PERO NO


INDUCIRLA, es crucial para posibles tratamientos contra el cáncer.

- Los AAV son virus que requieren una coinfección con otro
virus (Adenovirus o Herpesvirus) para su replicación (proteínas
tempranas de los "virus auxiliares" transactivan a los AAV).

- Suelen producir en humanos infecciones asintomáticas y sólo


a B19 produce la infección de los eritrocitos del cordón umbilical
produciendo cierto tipo de anemia fetal.

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Papillomaviridae

- Viriones de 55 nm de diámetro. Icosaédricos.

- Son altamente específicos de huésped y tejido.

- La infección parece que se produce por microlesiones en las


células de la capa basal de la piel. Para el contagio hace falta
contacto estrecho…No replica eficientemente en cultivos celulares.

- El nombre deriva del latín: papilla (pústula) y sufijo griego


"oma" (tumor).

- Esta implicado en la producción de las típicas verrugas virales


(tumores benignos), y algunos tipos de HPV (16 y 18) en la
producción de tumores: Carcinoma de cuello de útero (línea celular
HeLa deriva de uno de ellos…).

- El virus puede expandirse desde la superficie de las verrugas.


En individuos inmunosuprimidos es frecuente.

- Está muy extendido a lo largo de todo el mundo.

- En pocos casos, el DNA puede integrarse en el genoma


celular.

- Parte de su poder de malignificación se debe a la unión de las


proteínas virales E6 y E7 a las proteínas celulares antioncogénicas
p53 y Rb, respectivamente.

- Tras unirse a un receptor específico, el virus se descapsida y el


DNA se transporta hasta el núcleo.

- El virus tiene una molécula dsDNA circular.

- Existe una fase de transcripción temprana y tardía.

- Los viriones se liberan por lisis de la célula infectada.

- En 2008, el Nobel en Fisiología y Medicina ha sido compartido


por Harald zur Hausen, Luc Montagnier y Françoise Barré-
Sinoussi, por encontrar la relación entre el HPV y el cáncer cervical
en humanas y el descubrimiento del VIH, respectivamente. Más
información:

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http://weblogs.madrimasd.org/biocienciatecnologia/archive
/2008/10/09/103109.aspx

http://nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2008/

- Zur Hausen, del Centro Alemán de Investigaciones Oncológicas,


en Heidelberg, observó en los años 70 que algunos tipos de HPV (16
y 18) estaban implicados en uno de los tipos de tumores más
importantes en mujeres, el carcinoma de cuello de útero, vaginal,
etc. Gracias a esto, actualmente hay una vacuna efectiva frente a
estos tipos de tumores desarrollada por Ian Fraser y Jian Zhou.

Polyomaviridae

- Pequeño, icosaédrico, con dsDNA.

- Son parecidos a los papilomavirus. De hecho, antes estaban


englobadas las dos familias como Papovaviridae.

- Están muy extendidos por todo el mundo. En humanos puede


producir trastornos en el tracto urinario, y el poliomavirus
denominado JCPyV puede producir una desmielinización fatal del
Sistema Nervioso Central.

- Uno de estos virus, SV40, fue el primer virus purificado de un


tumor en monos. Nuevamente, este fenómeno parece estar
relacionado con la capacidad del virus de bloquear la función de las
proteínas p53 y Rb…

- La transcripción incluye un evento temprano y otro tardío.


Como siempre, las proteínas tempranas están implicadas en
regulación de la replicación viral y las tardías suelen ser
estructurales.

- Dos de estas proteínas reguladoras NO ESTRUCTURALES, se


denominan Antígeno “T” y Antígeno “t” (la inicial viene de su
implicación de la producción de tumores). El Antígeno T está muy
caracterizado, reconoce el origen de replicación del DNA y se une a
la DNA polimerasa celular.

- En algunos tipos celulares, el DNA del virus puede integrarse

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en el genoma celular y, normalmente, solo el Ag T se sintetiza,


conduciendo a la célula a su transformación (malignificación).

Adenoviridae

- Viriones entre 70-90 nm de diámetro. Simetría icosaédrica


con FIBRAS que emergen desde la superficie del virus y están
glicosiladas, dándole un aspecto muy característico.

- Los Adenovirus causan generalmente infecciones


respiratorias suaves en humanos, sin mayores complicaciones.
Después de los rotavirus, también suponen la mayor causa de
diarrea vírica infantil. Suelen ser específicos de especies.

- Sin embargo, algunos virus pueden causar tumores en recién


nacidos.

- Existen más de 40 tipos distintos de adenovirus en humanos.

- Su nombre deriva del latín: adeno (glándula). Se aisló por


primera vez de amígdalas y glándulas adenoides en humanos.

- Se puede transmitir a través de la tos, heces, ojos…

- Una peculiaridad, que comparte con los papilomas y otros


virus, que luego veremos, es la regulación de la apoptosis celular.

- El genoma consta de una molécula lineal de dsDNA.

- La RNA polimerasa celular va a transcribir genes tempranos


(E1A, E1B, D2, D3 y E4), intermedios y tardíos (L). Los mRNA son
modificados y por mecanismos complicados de splicing se forman
diferentes mRNA maduros.

- La transcripción se hace desde las dos cadenas del DNA viral.

- El virus acaba produciendo inhibición de la síntesis de


macromoléculas celulares o shut-off mediado por una proteína
temprana.

Otros virus DNA sin envuelta

- Circoviridae (ssDNA. Virus de la anemia del pollo).

Herpesviridae:

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- El nombre de esta familia viral viene del griego “Herpein”


(algo así como deslizarse, aludiendo a su capacidad de pasar de
infección crónica a latente y de aquí a recurrente).

- Esta familia está ampliamente distribuida en la naturaleza.


Prácticamente, todas las especies animales han adaptado algún
virus de esta familia.

- De los más de 100 tipos diferentes de herpesvirus, 8


(probablemente pronto serán 9) se han encontrado en humanos:
HSV-1 y 2; Varicela; Epstein-Barr; Citomegalovirus, HHV6, 7 y 8.

- Son virus dsDNA. Con un tamaño que va de los 150-300 nm,


(incluyendo la envuelta lipídica) y de unos 120-160 nm de diámetro
de cápsida, icosaédrica. Tiene un material amorfo que rodea la
cápsida denominado Tegumento y una Envuelta lipídica con
glicoproteínas virales en la superficie (más de 10 diferentes).

- El DNA tiene un tamaño aproximado entre 120 y 230 kbp.

- Todos los herpesvirus codifican para un gran número de


enzimas implicadas en el metabolismo de los ácidos nucleicos
(timidina quinasa, sintetasa, dUTPasa, ribonucleotido reductasa),
síntesis del DNA (DNA polimerasa, helicasa, primasa) y
procesamiento de proteínas ( proteina quinasa, etc.).

- La síntesis del DNA y el ensamblaje de la cápsida ocurre en el


núcleo.

- Estos virus son capaces, tras una infección aguda, de producir


latencia en el huésped infectado, durante la cual, solo un muy
pequeño número de tránscritos virales son producidos.

- El Comité Internacional de Taxonomía de Virus (ICTV) ha


clasificado a los herpesvirus en 3 subfamilias, basándose en sus
propiedades biológicas:

- Alfaherpesvirinae (HSV-1, 2, VZV ó HHV-3):

- Tienen un rango variable de posibles huéspedes, ciclo


reproductivo relativamente corto, crecimiento fácil en cultivo,
eficiente destrucción celular y alta capacidad para establecer

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latencia principalmente en ganglios sensoriales.

- Betaherpesvirinae (CMV ó HHV-5, HHV-6, HHV-7):

- Tienen un rango de huésped muy estrecho. El ciclo


reproductivo es lento y crecen muy lentamente en cultivos. La
célula infectada puede aumentar mucho de tamaño (citomegalia).
El virus puede permanecer en latencia en glándulas secretoras,
células linfoides, riñón y otros tejidos.

- Gammaherpesvirinae (EBV ó HHV-4, HHV-8):

- Existen virus específicos de linfocitos T y B. Se suele inducir


la fase de latencia. Están implicados en dos tipos de tumores:
Linfoma de Burkitt y carcinoma nasofaríngeo.

- HSV fue el primero de los herpesvirus humanos en ser


descubierto y estudiado.

- El genoma consta aproximadamente de 150 kbp organizado


en dos componentes: L (long) y S (short). Cada uno de ellos consta
de secuencias únicas (UL y US), no repetidas, flanqueadas por
repeticiones invertidas.

- El virus entra en la célula en dos fases: Unión a unas


moléculas específicas y fusión con la membrana lipídica celular.

- Una vez en la célula, la cápsida atraviesa los poros nucleares y


libera el DNA.

- Dentro de la célula infectada, la RNA polimerasa celular tipo


II puede producir hasta 50 tipos diferentes de mRNA que están
organizados en 3 bloques: Inmediatamente tempranos (IE:
regulación, replicación, transcripción), tempranos (E: transcripción
de los genes tardíos) y tardíos (L: estructurales).

- El DNA viral circulariza y la replicación se lleva a cabo


mediante el proceso del círculo rodante. Con este mecanismo de
replicación, se forman grandes concatémeros, los cuales son
cortados para la encapsidación.

- El ensamblaje se produce en el núcleo.

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- Al empaquetar el DNA, éste sufre un proceso por el cual


vuelve a ser lineal.

- La cápsida con el DNA se une a la membrana interna nuclear


y antes de pasar al espacio perinuclear, el virion adquiere la
envuelta para luego perderla en la membrana externa nuclear. Se
supone que de aquí el virus pasa al retículo endoplásmico,
adquiriendo, de nuevo, la membrana.

- La infección primaria ocurre a través de alguna pequeña


herida en el epitelio nasal o bucal, a través de los ojos o de los
genitales.

- De la infección primaria, el virus puede acabar penetrando en


las terminales nerviosas sensoriales periféricas para establecer una
infección latente donde la expresión proteica viral desaparece.

- Aunque no está del todo claro el proceso que induce la


reactivación viral, se sabe que el estrés, UV, hormonas,
traumatismos físicos o emocionales pueden provocar esta
reactivación vírica.

- Por su distribución universal, la mayoría de los niños entre


1-2 años han sido ya infectados.

- En neurona puede permanecer, en latencia, durante mucho


tiempo, produciendo, de vez en cuando, episodios de recurrencia
(las heridas en el labio o nariz…).

- Otros Herpesvirus importantes:

- Varicella: más del 90% de los niños menores de 5 años. Se


adquiere por via respiratoria o conjuntiva.

- Zoster: se debe a la reactivación del virus anterior y produce


daños dermatológicos considerables, con complicaciones cuando
están afectados los nervios craneales, llegando a producir ceguera.

- Citomegalovirus (CMV): Contiene el genoma mayor de la


familia: unos 240 kbp. Prácticamente toda la población mundial es
seropositiva para este virus, cuya infección es asintomática. Solo en
inmunosuprimidos o mujeres embarazadas pueden producirse

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síntomas importantes.

- Epstein-Barr (EBV): Implicado en los tumores vistos


anteriormente.

- HHV-8: Implicado en el Sarcoma de Kaposi, que aparece


principalmente en pacientes con SIDA.

Poxviridae

- Los virus pertenecientes a la familia Poxviridae son los de


mayor tamaño de los virus animales.

- Su morfología es compleja (no simetría icosaédrica). Al


microscopio electrónico aparecen con forma enladrillada. También
pueden ser ovoides.

- Tienen desde 220-450 nm por 140-260 nm de tamaño, con


envuelta externa. El core (“núcleo”) puede ser bicóncavo o
cilíndrico con dsDNA y otras proteínas unidas a él, y uno o dos
cuerpos laterales de función desconocida.

- El genoma consiste en una molécula de dsDNA


covalentemente “cerrada” (NO CIRCULAR) de entre 130-375 kpb, y
que codifica para 150-300 proteínas (según la especie). Existen
repeticiones en tandem y repeticiones terminales invertidas

- La densidad de genes es muy alta, hay poca zona no


codificante. No se han visto intrones, Ambas cadenas son
transcribibles.

- Tanto la replicación como el ensamblaje se llevan a cabo en el


citoplasma (tienen la maquinaria necesaria), en "factorías virales" y
el virión puede liberarse paulatinamente (virus con envuelta) o
puede destruir la célula (virus sin envuelta).

- Los virus de esta familia pueden infectar tanto vertebrados


como invertebrados. Existen patógenos humanos dentro de la
mayoría de los géneros.

- El virus más conocido de esta familia es el de la viruela


humana, la cual fue erradicada totalmente de la población mundial

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mediante un programa de vacunación que llevó a cabo la OMS.

- Actualmente, este virus es una herramienta importante en


biología molecular pues se puede utilizar (una forma atenuada del
mismo) como vector para la expresión de cualquier tipo de gen,
elaborando virus recombinantes.

- Nuevamente nos encontramos con genes tempranos,


intermedios y tardíos.

- Aunque el virus puede salir de la célula en forma de EEV


(virus externo con envuelta) y propagar la infección, la mayoría de
la progenie viral permanece en el interior en forma IMV (virus
maduro intracelular) y es infeccioso en caso de lisis celular.

- Hasta un total de 9 tipos diferentes de poxvirus pueden


causar enfermedad en humanos. El de la viruela fue el más
peligroso hasta su erradicación en octubre de 1977. Se conocen sus
efectos desde hace 2000 años.

- La vía principal de transmisión de la mayoría de los


ortopoxvirus es la inhalación del virus liberado en aerosoles.

- Hacia el siglo XI ya se realizaron las primeras "vacunaciones


caseras", mediante las costras de los enfermos. Esto producía un
alto número de nuevos casos, pero la enfermedad era menor que la
padecida tras una infección normal. En 1796, Edward Jenner
trabajó con "Cowpox" para producir la primera vacuna eficaz contra
la viruela. La probó en el niño James Phipps al que le inoculó el
virus 6 semanas después de la vacuna.

Real Expedición Filantrópica de la Vacuna

- El médico Edward Jenner trató con pústulas de heridas


producidas con Cowpox, el 14 de mayo de 1796, al niño de 8 años
James Phipps. Poco después lo sometió al proceso de variolización,
inoculándole en la piel el virus de la viruela. El niño sobrevivió sin
problemas debido a dicho proceso que pasó a denominarse
vacunación... aunque dicho término ya lo había pronunciado
tiempo atrás alguna que otra vaquera, pues circulaba la correcta
creencia que el manejo de las vacas podría proteger contra la

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viruela...

- Aunque parece bastante “temerario” introducir a una persona


el virus de la viruela, ya lo utilizaban los turcos para vacunar. Al
parecer, el hecho de introducir el virus por una vía que no es la
suya... puede proteger sin producir la enfermedad más agresiva...

- La Vacuna de la viruela llegó a España hacia 1800. En Europa


morían anualmente más de medio millón de personas por este
virus...

- Las distintas expediciones españolas llevaron dicha


enfermedad hasta las poblaciones nativas del continente americano.
En 1519, oficiales de la Española (República Dominicana)
informaron de que la epidemia había matado a la mayor parte de
los indios de la isla... De hecho, se piensa que el virus de la viruela
llegó a exterminar a la mayoría de los incas y aztecas...

- la Corona Española aprobó un proyecto para introducir la


vacuna contra la viruela en las Indias.

- En 2003 se cumplieron los 200 años desde la llamada REAL

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EXPEDICIÓN FILANTRÓPICA DE LA VACUNA a cargo de los


doctores FRANCISCO XAVIER DE BALMIS y JOSÉ SALVANY.

- Conmovido por las noticias de las Indias Españolas, y porque


su propia hija María Luisa padeció la viruela, Carlos IV mandó al
Consejo de Indias estudiar un proyecto para organizar una
expedición con el objetivo de introducir la vacuna en aquellos
territorios.

- El proyecto se aprobó en la primavera del 1803. Se eligió a


Francisco Xavier de Balmis como director de expedición y a José
Salvany como subdirector...

- Aparte de otros ayudantes y enfermeras, se necesitaron 22


niños que llevaban la vacuna en su cuerpo, es decir, estaban
infectados y de ellos se extraía el material para la vacunación. La
mejor forma de llevar el material, en aquella época donde no
existían neveras, era necesariamente en el interior de infectados...

- Cuando la expedición llegó a Puerto Rico, en el 1804, las


autoridades locales ya habían conseguido la vacuna a través de la
colonia danesa de Saint Thomas. Esta vacuna se estaba
transportando dentro de cristales sellados con cera...

- Sin embargo, este sistema no funcionaba bien en países


cálidos. El virus se “inactivaba”. Para estos casos, era
imprescindible pasar la vacuna directamente de un brazo humano a
otro humano...

- Por cierto, hay que señalar que, excepto en Puerto Rico, en el


resto de países la vacuna española llegó en buena hora...

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- La Real Expedición Filantrópica de la Vacuna zarpó del


puerto de la Coruña el 30 de noviembre de 1803 en la corbeta María
Pita.

- Tras pasar por Canarias, se cruza el Atlántico, llegando a


Puerto Rico. Desde aquí se sigue hacia Venezuela. Aquí se separa la
expedición en 2 ramas:

- Una, con Balmis, sale rumbo a Cuba, Mérida, Yucatán, México


y Filipinas, Macao y Cantón, regresando a España en 1806.

- La otra, con Salvany, se dirige por toda sudamérica, visitando


durante 7 años Venezuela, Panamá, Colombia, Ecuador, Perú, Chile
y Bolivia. Durante este viaje, moriría el propio Salvany con 34
añitos, cerca del lago Titicaca, el 21 de julio de 1810, regresando
poco después la expedición a España.

Curiosidades sobre el Virus de la Viruela:

- En 1977 se detectó el último caso de viruela en el mundo, en


un joven somalí. Unos años más tarde, la OMS le dio una medalla
para conmemorar el final de la viruela en la tierra...

- En España se dio por erradicada en 1955.

- En 1979 dejaron de vacunarse a los niños contra la viruela...

- Sin embargo, el virus sigue existiendo...

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- En un laboratorio de Atlanta (EEUU) y en otro en la antigua


URSS siguen teniendo viales congelados de viruela... para su
estudio...

- Se ha pensado muchas veces destruirlos, pero finalmente se


ha evitado argumentándose que el estudio de esos virus podría ser
muy útil en caso de... una reaparición de la epidemia... por la causa
que fuere...

- Y una de las causas que podrían hacer reaparecer al virus es el


BIOTERRORISMO...

- Inmediatamente después de la erradicación oficial, la URSS se


puso a elaborar toneladas y toneladas de este virus con fines
armamentísticos (según narraba un técnico Ruso del programa de
desarrollo de armas biológicas escapado a EEUU)...

Asfarviridae

- El virus tipo de esta familia es el Virus de la Peste Porcina


Africana (VPPA = African swine fever virus: ASFV).

- Están formados por un “core” de 70-100 nm de diámetro,


rodeado de una membrana lipídica y por fuera una cápsida
icosaédrica de 170-190 nm. Toda la estructura está rodeada de una
envuelta externa dando un total de 175-215 nm al virión.

- El genoma consiste en una molécula lineal, covalentemente


cerrada (como los poxvirus) de dsDNA.

- Tienen proteínas que regulan la apoptosis.

- La replicación y transcripción (temprana, intermedia y tardía)


es parecida a los poxvirus y también se lleva a cabo preferentemente
fuera del núcleo, en factorías perinucleares. El DNA se lee en ambas
direcciones.

- El virus replica principalmente en macrófagos porcinos.

- La infección del cerdo doméstico por este virus supuso un


problema enorme para la ganadería española (fue endémico en la
península ibérica desde 1960-1995). Actualmente está controlado.

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Hay varias vías de transmisión que van desde las picaduras de


garrapatas (que actúan de reservorio), hasta la ingestión de
material contaminado.

Hepadnaviridae

- Son virus esféricos (algunas veces polimórficos) de 40-48 nm


de diámetros. Tienen una nucleocápsida icosaédrica (core) con una
proteína mayoritaria y el DNA viral, la polimerasa viral y algunas
proteínas celulares. Alrededor está la envuelta formada por
proteínas HBsAg del virus y lípidos del Retículo Endoplásmico y
Golgi.

- El virus más conocido de este grupo es el de la Hepatitis B


(HBV).

- Como se produce un exceso de proteínas de superficie (la


envuelta), se pueden formar y circular por sangre filamentos y
partículas esféricas de entre 17-22 nm.

- El genoma consiste en una molécula de DNA circular, entre


3-3.3 kb, que parcialmente es ssDNA y no está, el círculo,
covalentemente cerrado.

- En general, la estrategia replicativa de estos virus es muy


compleja e implica, en algunos casos a la enzima TRANSCRIPTASA
INVERSA: Parte del DNA se replica en el núcleo y otra parte se
transcribe a RNA y, éste, en el citoplasma pasa a DNA por la
transcriptasa inversa y finalmente es encapsidado.

- Aunque puede infectar otros órganos, es el hígado la diana


principal. La infección no suele destruir la célula, aunque se piensa
que el daño hepático puede ser debido a la respuesta inmune.
Después de una infección aguda, se puede pasar a una infección
crónica con producción continua de virus. En ocasiones, esta
cronicidad acaba en cirrosis y, de aquí, un buen número
desarrollará cáncer hepático.

- Actualmente, la incidencia de hepatitis B está descendiendo


debido a la efectividad de la vacuna contra el virus.

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- Una teoría muy reciente y todavía por estudiar es que el daño


hepático se debe a la inducción de APOPTOSIS por el virus.

VIRUS RNA:

- ssRNA (-): Orthomyxoviridae (gripe);


Paramyxoviridae (sarampión, paperas); Rhabdoviridae
(virus de la rabia); Bornaviridae (virus de la enfermedad de
Borna); Arenaviridae (virus de la coriomeningitis linfocítica);
Bunyaviridae (Hantavirus); Filoviridae (Ebola).

- ssRNA (+): Caliciviridae (Norwalk); Picornaviridae


(virus de la polio, fiebre aftosa); Flaviviridae (HCV, fiebre
amarilla); Astroviridae (astrovirus humanos); Nodaviridae (virus
Nodamura); Arteriviridae (virus de la arteritis equina);
Coronaviridae (SARS), Togaviridae (virus Sindbis).

- ssRNA (RT): Retroviridae (HIV).

- dsRNA: Reoviridae (reovirus); Birnaviridae (virus de la


necrosis pancreática infecciosa).

VIRUS RNA SIN ENVUELTA LIPÍDICA

Virus ssRNA (+)

Picornaviridae

(Para ver un Documento publicado por El Mundo, pincha AQUÍ)

- El virus de la polio, dentro de poco se convertirá en el 2º virus


erradicado por el hombre (el primero fue la viruela).

- Géneros importantes de este grupo son:

- Enterovirus (el virus de la polio, Coxsackievirus que produce


miocarditis)

- Rhinovirus (el catarro común)

- Hepatovirus (Hepatitis A)

- Aphthovirus (El virus de la fiebre aftosa (el primer virus


animal descubierto).

- El nombre viene del griego (pico = pequeño).

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- El virus consiste en una cápsida icosaédrica de alrededor de


22-30 nm, desnuda, rodeando a la molécula de ssRNA (+) entre
7-8.5 kb..

- El virus, para su entrada en la célula, se une a un receptor


específico que suele pertenecer a la superfamilia de las
inmunoglobulinas.

- El genoma tiene un único ORF. En el extremo 5' no tiene la


estructura típica de los mRNA (cap), sino que tiene una proteína
propia, VPg unida covalentemente.

- En los dos extremos tiene una región NO CODIFICANTE,


importante para la estructura 2ª del RNA y, por tanto, su función.
Por ejemplo, el extremo 5' tiene una estructura muy característica
importante para replicación y PARA RECONOCIMIENTO POR
PARTE DEL RIBOSOMA (IRES = Internal Ribosome Entry Site).

- Gracias al IRES, los picornavirus pueden prescindir del CAP.


Es más, suelen inhibir el reconocimiento de este extremo 5'
inhibiendo, por tanto, la práctica totalidad de la síntesis de
proteínas celulares (Shut-off).

- El RNA de entrada ya actúa como mensajero. Se trata de un


RNA MONOCISTRÓNICO, es decir, codifica para una sola
POLIPROTEINA que, mediante una proteasa codificada por el
propio virus, se va cortando dando las diferentes proteínas y
enzimas virales. Hay 3 regiones según función: P1 (estructura) P2 y
P3, replicación, regulación y ensamblaje. Todo esto ocurre en el
citoplasma, como casi todos los virus RNA.

- La replicación del RNA viral empieza poco después de la


infección, con una replicasa viral (RNA polimerasa dependiente de
RNA). Se forman cadenas RNA (-) que, a su vez, servirá para
sintetizar nuevas cadenas (+). Estas nuevas (+), pueden repetir el
ciclo, actuar como mensajeros o encapsidarse. Por cada cadena (-)
se hacen unas 1000 (+).

- Casi todo los picornavirus son específicos de especie. Las vías


de transmisión de estos virus son varias: fecal-oral, aérea, etc.

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Normalmente, la infección es LITICA, aunque procesos de


inducción de APOPTOSIS han sido estudiados.

- Aunque la OMS estimaba que para el año 2000 el virus de la


polio iba a estar erradicado… todavía se está en el proceso. Nigeria,
India, Pakistán siguen sufriendo de poliomielitis...

- La infección primaria del virus de la polio se desarrolla en el


tracto gastrointestinal (género Enterovirus) y, la infección suele ser
asintomática, pero de aquí puede pasar al SNC ocasionando
infecciones severas que pueden conducir a la parálisis y muerte.

- El virus de la fiebre Aftosa infecta animales con pezuñas,


principalmente. Se han descrito hasta 70 especies animales
susceptibles. Produce unas vesículas denominadas "Aftas" en patas
y boca, infección de las vías respiratorias y, muchas veces,
miocarditis fatal. Es un virus que requiere niveles de seguridad tipo
3 (de los 4 tipos existentes).

- El virus de la hepatitis A infecta células epiteliales,


intestino delgado y hepatocitos. Es un virus que se transmite via
fecal-oral (contaminaciones de aguas) y produce una hepatitis
aguda. No es responsable de los daños crónicos vistos con el virus
de la hepatitis B ó C.

Concepto de Cuasiespecie:

- Está descrita principalmente en virus RNA, pues son los que


más mutaciones durante la replicación experimentan.

- Fallos en la replicasa suele producir variantes virales con


genomas ligeramente distintos.

- Muchos de estos genomas acaban con adaptarse al medio o,


dicho con propiedad, muchos de estos virus obtienen ventajas
evolutivas de las pequeñas mutaciones que se pueden producir.

- Al final, lo que se considera SECUENCIA CONSENSO de un


virus, ni siquiera existe, pues no hay ningún virus que posea
exactamente esa secuencia, sino que representa la secuencia más
repetida teniendo en cuenta base a base.

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- Este hecho hace muy difícil la elaboración de vacunas, pues


siempre, el virus, encontrará una vía de escape.

- El Investigador Esteban Domingo (CBM) es una de los


máximos responsables en el mundo de este concepto, desarrollado
con el virus de la fiebre aftosa.

VIRUS dsRNA SIN ENVUELTA

Reoviridae

- Aunque tienen simetría icosaédrica, pueden aparecer con


forma casi esférica. Con un diámetro entre 60-80 nm, está
compuesto por UNAS CAPSIDAS formada por proteínas dispuestas
en varias capas CONCÉNTRICAS.

- Algunos reovirus pueden causar problemas respiratorios y,


otros, fuertes diarreas, sobre todo entre los 6 y 24 meses de edad,
como es el caso de los ROTAVIRUS.

- Las vías de transmisión van desde las oro-fecales hasta


mediante artrópodos como vectores.

- El virión contiene 10-12 segmentos de dsRNA lineal de


alrededor de 25 kpb. La cadena positiva contiene 5' cap.

- La replicación del dsRNA (en el citoplasma) es algo más


complicada que la de dsDNA. Una cadena de RNA actúa como
molde y, a su vez, la sintetizada sirve para una segunda cadena
(existe una ssRNA polimerasa dependiente de dsRNA o
transcriptasa).

- La transcripción, obviamente, se produce a través de la


cadena RNA (-).

- En factorías virales, intracelulares (viroplasma), se encapsida


la cadena RNA (+) y de ésta se sintetiza la (-) antes de completar la
cápsida.

La Enfermedad de la Lengua Azul

La aparición reciente de diversos focos de lengua azul en Europa ha

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causado una cierta preocupación ante el temor de que la


enfermedad pueda afectar a la salud de los consumidores La lengua
azul es una enfermedad infecciosa no contagiosa, de etiología viral
que afecta a los ovinos, caprinos, bovinos y a algunos rumiantes
silvestres. Es transmitida principalmente por picaduras de insectos
y no afecta a humanos.

La enfermedad se caracteriza por producir procesos febriles con


inflamación catarral, así como también degeneración muscular,
entre otros síntomas...

El agente causal de la lengua azul pertenece a la familia Reoviridae,


del género Orbivirus, al que también pertenecen el virus de la
enfermedad epizoótica hemorrágica de los venados y el virus
ibaraki. Los orbivirus tienen un genoma formado por diez
segmentos de ARN de doble cadena para los que, hasta la fecha, se
han identificado en el mundo 24 serotipos relacionados con la
enfermedad. La lengua azul no es una zoonosis, por lo que no se
transmite a humanos. Esto implica que los productos
elaborados con animales que posean el virus no tendrán ninguna
repercusión para los consumidores, siendo entonces un problema
de sanidad animal. La mortalidad media se sitúa en torno al 10%. El
nombre de “lengua azul” viene de uno de los síntomas: en la mucosa
bucal se observan úlceras y erosiones. En la superficie de la lengua
las úlceras se cubren de tejido necrótico color grisáceo. En esta fase
la lengua se vuelve de color azul.

VIRUS RNA CON ENVUENTA LIPÍDICA

Virus ssRNA (+)

Togaviridae

- Uno de los virus más conocidos de este grupo es el de la


RUBEOLA. Contra este virus nos vacunan de pequeños: La famosa
vacuna triple vírica: Rubeóla, Paperas y Sarampión (de los que ya
hablaremos).

- Viriones de 70 nm de diámetro, de cápsida icosaédrica y una


envuelta lipídica.

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- Genoma lineal, ssRNA (+) que sirve como mRNA.

- Durante la replicación se forma un RNA (-) y éste, a su vez,


puede ser utilizado como molde para producir un RNA (+).

- La envuelta lipídica se origina del Golgi.

- Estos virus pueden transmitirse entre vertebrados a través de


mosquitos y otros artrópodos hematófagos.

- La infección suele ser citolítica, aunque en algunos casos se


puede desarrollar persistencia.

- Existen 2 géneros: Alphavirus (Virus del bosque de Semliki;


Sindbis) y Rubivirus (Rubéola).

Flaviviridae

- En esta familia se encuentran virus como Hepatitis C (género


Hepacivirus), el virus de la fiebre amarilla o el virus Dengue
(género Flavivirus).

- Parecido a los togavirus (antes estaban unidos ambos


taxones), cápsida icosaédrica y envuelta.

- RNA (+). Tienen un único ORF que formará una poliproteína


que tendrá que ser, posteriormente, procesada.

- En el caso de los Flavivirus, el rango de huésped es muy


amplio y la transmisión suele ser debida a artrópodos,
principalmente mosquitos y garrapatas. La distribución suele ser
por zonas tropicales y subtropicales.

- El virus de la Hepatitis C es uno de los últimos caracterizados


de esta familia. Desde hace 10 años se ha podido identificar como
causante de los casos de hepatitis no A-noB. Más del 2% de la
población mundial puede ser portador (sin saberlo) o padecer algún
tipo de cronicidad. Tras una infección aguda, más del 60 %
cronifican y, de aquí, hasta un 20 % pueden desarrollar cirrosis o,
incluso, hepatocarcinoma. El tratamiento actual es con Interferón y
Ribavirina.

Coronaviridae

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- Los coronavirus se descubrieron en pollos en 1937. Partículas


irregulares, de unos 60-220nm de diámetro, envuelta externa y
proyecciones que forman una corona...

- El genoma es RNA (+), de 27-30 kb (el mayor entre los virus


RNA).

- Pueden infectar mamíferos y aves y puede producir


Síndromes respiratorios o neurológicos...

- Normalmente, las infecciones son autolimitadas.

- SARS: Síndrome Respiratorio Agudo Severo. Produce


neumonía con fiebre, tos seca, dispnea (respiración entrecortada),
dolor de cabeza... Puede llegar a causar muerte como un daño grave
alveolar.

- La epidemia surgió en febrero del 2003 en la provincia de


Guangdong, en China y llegó a causar cerca de los 1000 muertos.

- Curiosamente, este virus crece bien en Vero (células de mono)


y produce un fuerte efecto citopático. Se transmite a través de la tos
y el estornudo, aunque también a través de objetos contaminados.
Suele ser “fatal” en un 4% de los casos, según la OMS...

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Virus ssRNA (-)

Orden Mononegavirales

- Dentro del Orden Mononegavirales vamos a estudiar 3 de las


4 familias existentes: (Filoviridae, Paramyxoviridae,
Rhabdoviridae).

- Todas estas familias tienen ssRNA (-), lineal. Entre 8-9-19 kb.

- Estas familias están relacionadas filogenéticamente y también


en muchos de sus aspectos del ciclo viral.

- Los viriones son estructuras alargadas, pseudoesféricas o en


forma de U, con envuelta y proyecciones proteicas.

- Generalmente, los genes NO SOLAPAN, y la síntesis de


mRNA se hace de forma secuencial.

- El ciclo viral se desarrolla en el citoplasma.

- Filoviridae:

- Los viriones tienen forma baciliforme o filamentosa que


puede llegar a tener hasta 600-800 nm de longitud y unos 80 nm
de diámetro.

- La envuelta proviene de la membrana plasmática celular y


tiene proyecciones (proteína GP) de unos 10 nm de longitud. La
nucleocápsida central es helicoidal.

- Dentro de esta familia, se encuentran los virus más temidos


por el hombre moderno (Ebola, Marburg). El reservorio natural
todavía se desconoce, aunque en una investigación reciente se han
definido varias especies de murciélagos africanos como
reservorios...

- El virus Marburg se aisló en esa ciudad alemana en 1967 por


contacto con monos contaminados importados desde Uganda.
También República Democrática del Congo (Zaire) y Zimbabwe son
zonas endémicas para estos virus.

- La mortalidad tras la infección va desde el 50-90% de los


casos. Los síntomas clínicos van desde fiebres altas, hemorragias

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fuertes, dolores abdominales y deshidratación extrema.

- Paramyxoviridae:

- Viriones de unos 150 nm de diámetro, más o menos esféricos,


aunque puede variar mucho la forma.

- Entre los virus de esta familia más conocidos se encuentran:


Sarampión, Paperas, Sendai, virus de la enfermedad de Newcastle
o el virus respiratorio sincitial.

- Casi todos los miembros de esta familia infectan mamíferos y


aves. Normalmente la infección es lítica. Tampoco se conocen
vectores.

- La infección suele empezar en el tracto respiratorio y se


pueden extender hasta el sistema linfoide y endotelial.

- Rhabdoviridae:

- Caben destacar dos especies: El virus de la rabia y El virus de


la estomatitis vesicular.

- Los viriones tienen forma de U con unos 100-430 nm de


longitud por 45-100 de diámetro.

- Tienen un rango de infección muy amplio: vertebrados,


invertebrados, plantas…

- La transmisión se puede producir por fluidos corporales en


aerosoles, por contacto, mordedura o como infección venérea.

Orthomyxoviridae (NO pertenece ya al orden


Mononegavirales)

- El virus de la Gripe es el más conocido. Son virus esféricos


(con excepciones que son filamentosos), 80-120 nm. Con envuelta
lipídica con glicoproteínas y proteínas no glicosiladas virales
produciendo proyecciones desde la superficie. La nucleocápsida
está segmentada y tiene simetría helicoidal.

- Constituido por un núcleo formado por una nucleocápsida


viral segmentada, el virus de la gripe está recubierto de una
membrana lipídica “robada” de la membrana plasmática de la

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célula que infecta.

- En esta membrana lipídica, el virus insertará sus dos


glicoproteínas más populares, la Hemaglutinina (HA) y la
Neuraminidasa (NA), implicadas en la unión del virus a su receptor
celular e inicio del ciclo viral.

- Rodeando la nucleocápsida se encuentra la proteína de la


Matriz (M).

- El genoma también está fragmentado, en varios segmentos de


ssRNA (-) (8 en el caso de Gripe). Cada segmento puede codificar
para proteínas diferentes.

- Dependiendo del género (gripe A, B o C), el virión contiene


diferente número de segmentos genómicos constituido por RNA
lineal de polaridad negativa.

- Esta característica, junto con la alta tasa de mutación durante


la replicación del virus, está implicada en los posibles cambios de
tropismo del virus y en la aparición de virus tremendamente
patógeno.

- Si durante la infección de un mismo organismo coinciden dos


viriones distintos, pero del mismo género, éstos podrían
intercambiarse segmentos de RNA, originando partículas víricas
distintas a las que infectaron inicialmente la célula.

- Además, las proteínas HA y NA son antigénicamente muy


variables, conociéndose hasta 15 subtipos para HA y 9 para NA, de
forma que se debe hablar del virus de la gripe por subtipos HxNy,
donde “x” puede variar del 1 al 15 e “y” del 1 al 9.

- La entrada del virus a la célula se hace a través de la HA.

- La transcripción se realiza EN EL NÚCLEO CELULAR.


Existen genes solapantes y procesamientos con splicing.

- Estos virus producen enfermedades respiratorias y se ha


descrito transmisión entre diferentes especies. Se pueden transmitir
por aerosoles y a través del agua.

- En la panepidemia de gripe del año 1918 (gripe española)

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murieron entre 20-40 millones de personas en todo el mundo. Los


americanos (y no los españoles) que vinieron a Europa a luchar en
la primera Gran Guerra la trajeron consigo...

- A lo largo del siglo XX, las infecciones a humanos más


frecuente con el virus de la gripe A se han debido a los serotipos
H1N1, H2N2 y H3N2.

- No obstante, como desgraciadamente hemos podido


comprobar, virus que infectan básicamente aves como el H5N1 o
H9N2 pueden saltar e infectar humanos llegando a producir su
muerte. Normalmente, cuando estos saltos ocurren, el virus ve
impedida su expansión directa entre humanos.

- La gripe A es, con diferencia, la más virulenta, la que produce


los síntomas más graves y la de mayor variabilidad antigénica.
Asimismo, la gripe A ha sido la causante de las mayores pandemias
sufridas en la historia de la humanidad.

- Mutaciones durante la replicación pueden ampliar el espectro


de acción del virus a todo el cuerpo, incluyendo el corazón y el
cerebro. Esto es lo que, al parecer, ocurrió en la epidemia de gripe
registrada en Hong Kong en 1977, primer caso documentado de
salto del virus de pollo a humano, donde de 18 personas infectadas
murieron 6.

- Si el virus aviar H5N1 y el humano H3N2 coincidieran en el


mismo huésped, podría originarse un nuevo virión con la
mortalidad extrema del virus de pollo y la capacidad de transmisión
entre humanos.

EJEMPLO DE ENFERMEDADES CAUSADAS POR VIRUS

- Son varios centenares los virus descritos que pueden causar

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algún tipo de patología en humanos.

- Aunque ya hemos comentado algunas de estas enfermedades


causadas por virus, podemos agruparlas por mecanismo de
transmisión:

- Aire: Se propulsa a través del estornudo, al hablar o toser… :

- Varicella y Herpes Zóster. Enfermedad de piel, muy


contagiosa y afecta a niños entre 2 y 7 años como varicela, mientras
que el zoster puede aparecer muchos años más tarde como
reactivación.

- Gripe. Afecta a las vías respiratorias. Según los antígenos H y


N, se clasifican en grupos A, B y C. El grupo A sufre mucha
variación antigénica, por lo que se dificulta la lucha contra él. Entra
por inhalación y acaba adherido al epitelio del aparato respiratorio.
Causa escalofríos, fiebre, malestar, dolores generalizados… Como
ocurre con muchos virus, solo se pueden tratar los síntomas.

- Sarampión. Enfermedad cutánea muy contagiosa. Penetra


por el aparato respiratorio o la conjuntiva ocular. Hacia el décimo
día empiezan los síntomas: tos, fiebre, conjuntivitis, cefalea, para
terminar varios días después con erupción cutánea. Aunque ya
existe una vacuna (dentro de la triple vírica), se estima que cada
año mueren 1.5 millones de personas en todo el mundo.

- Parotiditis (paperas). Se produce, principalmente, en


niños en edad escolar. Se transmite por la saliva y gotitas
respiratorias al árbol respiratorio. Produce dolor durante la
palpación de las glándulas salivares (parótidas) tras 2-3 semanas de
infección, así como tumefacción (inflamación de las glándulas).

- Virus Sincitial Respiratorio (Paramyxo.). Una de las


causas más grave de infección respiratoria en niños pequeños. En
lactantes, puede llegar a producir bronquitis y neumonía.

- Rubéola. (Togaviridae). También se denominó “sarampión


alemán”. Infección cutánea moderadamente contagiosa, que se da
en niños de 5-9 años. Se disemina en gotitas que se desprenden a
partir de las secreciones respiratorias de los individuos infectados.

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Produce exantema de pequeñas manchas rojas y fiebre ligera que


dura varios días. Durante el embarazo puede ser fatal para el feto.

- Viruela. Erradicada.

- Por artrópodos: mediante chupadores de sangre. El virus


puede replicar en el insecto sin producir enfermedad:

- Fiebre amarilla. Fue la primera enfermedad humana en la


que se encontró una causa viral y en la que se confirmó que un
mosquito la propagaba. Es endémica de zonas tropicales. Produce
ictericia (de ahí el nombre) por depósitos biliares en la piel y
mucosas al sufrir daño hepático. Produce fiebre, escalofríos, dolor
de espalda, náuseas y vómitos, hasta poder llegar a dañar hígado,
riñones, bazo y corazón.

- Contacto directo:

- SIDA. Se considera como la primera gran pandemia de la


segunda mitad del siglo XX. Se estima que más de 40 millones de
personas están infectadas en todo el mundo. Se contagia por
exposición directa de una persona a líquidos corporales (sangre,
semen, secreciones vaginales), por contagio sexual o de forma
perinatal desde una madre infectada a su hijo. Se considera una
persona con SIDA por debajo de 200 células CD4+/ml. A partir de
este momento, comienza la infección de agentes oportunistas. El
VIH puede infectar macrófagos y, dentro de ellos, llegar hasta el
Sistema Nervioso Central, donde produce cefaleas, fiebre, reflejos
anormales, ataxia y puede llegar a la demencia. Finalmente, la
infección por VIH está relacionada con la aparición de varios tipos
diferentes de tumores: Sarcoma de Kaposi, carcinomas de boca y
recto, linfomas B…

- Herpes labial. Se transmite por contacto directo de las


superficies del tejido epitelial con el virus. Hay destrucción tisular
local hasta que el virus desaparece para entrar en latencia. Durante
la reactivación, vuelven a la zona primaria de infección e, incluso,
pueden diseminarse por la cara. En ojos, pueden producir queratitis
herpética (inflamación de la córnea), que puede ser una causa

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importante de ceguera. Se supone que hasta un 80-90% de la


población mundial adulta está infectada con HSV-1.

- Resfriado común. Es una de las infecciones que con más


frecuencia experimentan los humanos de todas las edades. Más del
50% de los casos se produce por rinovirus, que tiene más de 115
serotipos diferentes, por lo que resulta tan difícil la vacunación. Las
fuentes de contagio pueden ser: Secreciones nasales, transmisión
aérea, o a través del contacto con las manos. Sin embargo, al
parecer los estornudos explosivos propagan poco el virus. Algunos
coronavirus producen también estos síntomas.

- Rabia. Existen varias cepas diferentes. Es,


fundamentalmente, una enfermedad animal y se transmite por
mordedura, arañazos, heridas abiertas, etc. El virus pasa del
músculo al SNC y mediante transporte axonal retrógrado puede
alcanzar la médula espinal produciendo dolor en el lugar de la
herida. Puede diseminarse por todo el cuerpo, incluyendo las
glándulas salivares. En las neuronas cerebrales produce la aparición
de unas masas de virus visibles al microscopio óptico denominadas
Cuerpos de Negri. Al final, los síntomas van desde ansiedad,
irritabilidad, depresión, fatiga hasta parálisis y muerte.
Curiosamente, en ocasiones se desarrolla algo parecido a la
hidrofobia (la visión del agua produce espasmos, ya que la
deglución de líquidos es muy dolorosa…).

- Hepatitis virales. La pueden desencadenar diferentes virus.


El HAV raramente cronifica, mientras que el B y el C producen
persistencia en más del 60% de los casos. El contagio puede
producirse vía fecal-oral (como el A y el E), por fluidos corporales
(B), o básicamente a través de la sangre (C). Las infecciones agudas
del B y C suelen ser asintomáticas, mientras que la A produce
destrucción hepática con ictericia por acumulación de bilirrubina
(producto de degradación de la hemoglobina) en piel y otros tejidos.
Como ya se ha comentado, la cronificación puede conducir a
cirrosis y hepatocarcinoma. Otros virus que producen hepatitis son:
HDV (hepatitis D) que depende del B y está próximo a los viroides

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en estructura, HFV (causa hepatitis postransfusional fulminante) y


el HGV.

- Por alimentos y agua:

- HAV y HEV. Ya se ha mencionado en el punto anterior. Se


pueden transmitir, además de por vía fecal-oral de alimentos, a
través de bebida o moluscos que viven en agua contaminada. HEV
está actualmente clasificado dentro de la familia Caliciviridae
(ssRNA). Normalmente, las infecciones son autolimitantes y
benignas, pero en ocasiones se produce un fracaso hepático
fulminante.

- Poliomielitis. Puede permanecer infeccioso durante mucho


tiempo en alimentos y agua contaminada. La infección primaria se
da en la garganta e intestino delgado. Generalmente es
asintomático, pero puede penetrar en la sangre y de ahí al SNC
causando poliomielitis paralítica. Va a considerarse erradicado
dentro de poco.

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