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Michael Bauer

Anne Berghöfer

Mazda Adli (Hrsg.)

Akute und therapieresistente Depressionen

Pharmakotherapie – Psychotherapie – Innovationen

2., vollständig überarbeitete und erweiterte Auflage

Mit freundlicher Empfehlung


Michael Bauer

Anne Berghöfer

Mazda Adli (Hrsg.)

Akute und therapieresistente Depressionen

Pharmakotherapie – Psychotherapie – Innovationen

2., vollständig überarbeitete und erweiterte Auflage


Michael Bauer
Anne Berghöfer
Mazda Adli (Hrsg.)

Akute und
therapieresistente
Depressionen
Pharmakotherapie – Psychotherapie – Innovationen
2., vollständig überarbeitete und erweiterte Auflage

Mit 50 Abbildungen

1 23
Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. Dipl.-Biol. Michael Bauer Dr. med. Mazda Adli
Klinik für Psychatrie und Psychotherapie, Klinik für Psychatrie und Psychotherapie,
Charité – Universitätsklinik Berlin, Charité – Universitätsklinik Berlin,
Campus Charité Mitte (CCM) Campus Charité Mitte (CCM)
Schumannstr. 20/21 Schumannstr. 20/21
10117 Berlin 10117 Berlin

Dr. med. Anne Berghöfer


Institut für Sozialmedizin, Epidemiologie
und Gesundheitsökonomie,
Charité – Universitätsklinik Berlin
Campus Charité Mitte (CCM)
Luisenstr. 57
10117 Berlin

ISBN-10 3-540-40617-4 Springer Medizin Verlag Heidelberg


ISBN-13 978-3-540-40617-4 Springer Medizin Verlag Heidelberg

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Planung: Renate Scheddin


Projektmanagement: Renate Schulz
Lektorat: Rainer Zolk, Heidelberg

Design: deblik Berlin


SPIN 10947135
Satz: medionet AG, Berlin
Druck: Stürtz GmbH, Würzburg

Gedruckt auf säurefreiem Papier 2126 – 5 4 3 2 1 0


V

Geleitwort

Unsere westliche naturwissenschaftliche Medizin hat ihren Ursprung im Werk von Alkma-
eon von Kroton (5. Jh. v. Chr.) einem jüngeren Zeitgenossen des Pythagoras, der in Kroton
seine Schule gründete. Als Präsokratiker führte Alkmaeon, in der Tradition der ionischen
Naturphilosophie von Anaximander und Anaximenes, als erster alle Krankheiten nicht
mehr auf überirdische, sondern auf natürliche Ursachen zurück. Er war auch der erste, der
den Sitz von Denken und Fühlen auf Grund von anatomischen Studien ins Gehirn lokali-
sierte. Sein Konzept von Gesundheit als »Isonomie«, d. h. als dynamischer Gleichgewichtszu-
stand zwischen verschiedenen entgegengesetzten natürlichen Kräften, war eine Grundlage
für die Vierelementetheorie von Empedokles von Akragas (492–432 v. Chr.), für die Viersäf-
tetheorie des Corpus Hippocraticum (ca. 430–350 v. Chr.) und schließlich von Galen (2. Jh.
n. Chr.). Die Viersäftelehre sah die Melancholie, die weit mehr als nur die Depression bein-
haltete, verursacht durch ein Übergewicht an schwarzer Galle in Verbindung mit den Jahres-
zeiten. Aretäus von Kappadokien (2. Jh. v. Chr.) beschrieb Dysphorie, Traurigkeit und Apa-
thie als Symptome der Melancholie, oft assoziiert mit Gereiztheit und Panik. Während des
ganzen Mittelalters blieb die Viersäftetheorie als Krankheitsmodell vorherrschend und war
durchaus noch im 18. Jahrhundert anerkannt.
In der Entwicklung der modernen wissenschaftlichen Psychiatrie des 19. und 20. Jahr-
hunderts spielte die Charité eine bedeutende Rolle. Die Psychiatrische Klinik der Charité
entstand schon 1806 und ist somit eine der ältesten universitären psychiatrischen Einrich-
tungen. Sie wurde nach der Gründung der Universität alsbald der medizinischen Fakultät
angegliedert. An der Charité lehrten bedeutende Köpfe der Psychiatrie, wie Wilhelm Grie-
singer, Karl Bonhoeffer oder Karl Leonhard.
Die Geschichte der Psychiatrie an der Charité ist aber insbesondere auch mit der Dis-
kussion um die Akzeptanz dieses Faches als ein Bestandteil der Neurowissenschaften ver-
bunden. Der Medizinhistoriker Heinz-Peter Schmiedebach legte anlässlich des Symposiums
zur Neubesetzung des Lehrstuhls für Psychiatrie an der Charité die bedeutenden Aspekte
der vielfältigen Geschichte dieser Einrichtung dar (»Die Geschichte der Klinik für Psychia-
trie und Psychotherapie der Charité«, Vortrag auf der Charité Conference on Psychiatric Re-
search am 20. Oktober 2002). Wilhelm Griesinger, 1865 berufen, bemühte sich insbesondere
um eine Integration psychologischer und sozialer Aspekte mit der sog. Hirnpathologie. Sein
Konzept war die Eingliederung der Psychiatrie in den Rahmen der übrigen medizinischen
Disziplinen, insbesondere aber die Verbindung mit der Neurologie und der inneren Medi-
zin. Dies bedeutete die endgültige Loslösung der Psychiatrie von den Geisteswissenschaften.
Ein weiterer wichtiger Vertreter in der Tradition Griesingers war Karl Bonhoeffer, der vehe-
ment dafür focht, dass Psychiatrie und Neurologie eine gemeinsame Disziplin bleiben, ent-
gegen durchaus anderen Bestrebungen zur damaligen Zeit in Deutschland, wie z. B. durch
Emil Kraepelin. Die Entwicklung der Psychiatrie an der Charité folgte so einer Traditionsli-
nie, die bis heute stringent ist.
Was hat nun die Geschichte mit dem vorliegenden Buch zu tun? Diese 2. Auflage der Aku-
ten und therapieresistenten Depressionen im Springer-Verlag ist wesentlich an der Chari-
té entstanden. Das Buch steht in seiner Konzeption ganz in der Tradition der Charité, näm-
lich Integration der Psychiatrie in den neurowissenschaftlichen Bereich. Schwerpunkt und
zugleich der Anlass für die Neuauflage war, dass sich in der Psychiatrie in den letzten Jah-
ren ein Paradigmenwechsel abgezeichnet hat: Die Entwicklung und der Einsatz bildgeben-
VI Geleitwort

der Verfahren ermöglicht heute einen nie da gewesenen Einblick in die Funktionsweise des
1 Gehirns bei psychisch Kranken. Demgegenüber ist die Beschreibung der Symptomatik und
Psychopathologie etwas in den Hintergrund gerückt. Gleichzeitig verstehen wir heute mehr
2 denn je, welchen Einfluss Psychopharmaka auf die Gehirnfunktion haben. Mit den Metho-
den bildgebender Verfahren und der Molekulargenetik stehen wir am Anfang einer neuen
3 Epoche psychobiologischer Forschung.
Diese Entwicklung spiegelt sich in der Auswahl der Beiträge und der Betonung neu-
er zukunftsweisender Therapieverfahren in der Behandlung der Depression wider. Dieses
4 Buch bietet nicht nur einen umfassenden Einblick in die modernen Behandlungsmöglich-
keiten, sondern auch bemerkenswerte Ansätze zur Integration wissenschaftlich-methodi-
5 scher und praktisch-klinischer Aspekte. Das Buch sei allen Wissenschaftlern und praktisch
tätigen Ärzten und Psychologen, die in ihrer Arbeit mit dem Thema der depressiven Störun-
gen in Berührung kommen, ausdrücklich empfohlen.
6
Zürich, im Frühjahr 2005
7 Jules Angst

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20
VII

Vorwort zur 2. Auflage

Depressionen gehören zu den häufigsten und zugleich schwersten psychiatrischen Erkran-


kungen, die mit einer hohen Morbidität und Mortalität einhergehen. Das Lebenszeitrisiko,
an einer depressiven Episode zu erkranken, beträgt etwa 15%. Untersuchungen belegen wei-
terhin, dass das Rückfallrisiko bei depressiven Störungen sehr hoch ist und dass etwa 15--
20% der depressiven Patienten auch zwei Jahre nach Erkrankungsbeginn trotz Behandlung
nicht symptomfrei sind. Die Global-Burden-of-Disease-Studie der WHO geht davon aus,
dass die unipolare Depression im Jahre 2020 die häufigste, bei Frauen und in Entwicklungs-
ländern zu anhaltender Behinderung führende Krankheitsursache darstellen wird. Insbe-
sondere langdauernde, therapieresistente und rezidivierende Formen sind eine epidemiolo-
gisch und sozialökonomisch bedeutsame Erkrankungsgruppe.
Die Vielzahl neuer diagnostischer und therapeutischer Perspektiven seit dem Erscheinen
der 1. Auflage dieses Buches im Jahre 1997 hat uns veranlasst, eine Neuauflage herauszuge-
ben. Die Komplexität akuter und therapieresistenter Depressionen und das breite Spektrum
der heute zur Verfügung stehenden pharmakologischen und psychotherapeutischen Behand-
lungsmöglichkeiten setzen spezielle Kenntnisse und entsprechende Erfahrungen voraus. Die-
ses Buch soll den aktuellen Wissensstand zur Thematik der akuten und therapieresistenten
Depressionen wiedergeben und Leitlinien für die Behandlung in Klinik und Praxis liefern.
Ein Blick nicht nur auf die Kapitel zur Pharmakotherapie macht deutlich, dass diese
2. Auflage vollständig neu bearbeitet werden musste und zugleich deutlich umfangreicher
als die Vorauflage ist. Ein weiterer wesentlicher Unterschied besteht darin, dass eine Rei-
he international führender Experten für dieses Buchprojekt gewonnen werden konnte. Die
kontinuierliche Weiterentwicklung funktionell bildgebender Verfahren in der Diagnostik
und Verlaufsdokumentation sowie die stürmische Entwicklung in der zunehmend moleku-
lar ausgerichteten Medizin finden ihren Niederschlag in einer Reihe neu hinzugekommener
Kapitel zu den neurobiologischen Grundlagen und Korrelaten depressiver Erkrankungen.
Dabei wird deutlich, dass sich die Psychiatrie nunmehr auch der Methoden der Neurowis-
senschaften bedient und sich auf dem richtigen Weg befindet, in deren Gemeinschaft aufge-
nommen zu werden.
Bedeutet dieser offensichtliche Erkenntniszuwachs in den vergangenen acht Jahren, dass
das Problem der sog. therapieresistenten Depressionen weitgehend gelöst ist? Liest man die
von A. John Rush im Einführungskapitel dargelegten Fakten zur Häufigkeit des Problems
der therapieresistenten Depressionen, so lautet die Antwort: nein. Nach wie vor erreichen
etwa 60% aller depressiven Patienten während der Akuttherapie mit einem spezifischen An-
tidepressivum über acht Wochen keine vollständige Remission, ohne dass vorab Hinweise
auf Therapieresistenz in der Anamnese erkennbar sind. Ein Grund für diese Stagnation liegt
darin, dass sich die Prinzipien der Pharmakotherapie mit Antidepressiva in den vergange-
nen Jahren nicht geändert haben. Wie in den Beiträgen im Buchteil „Zukunftsperspektiven“
deutlich wird, sind wir von einer Einführung völlig neuer medikamentöser Therapieansät-
ze im klinischen Alltag noch weit entfernt. Vielleicht werden durch die Neu- und Weiterent-
wicklung von Hirnstimulationsverfahren und die Einführung pharmakogenetischer Metho-
den zur präziseren Therapieempfehlung („bedside genotyping“) raschere Erfolge erzielt, die
dem einzelnen Patienten zugute kommen können.
Therapieresistenz auf Antidepressiva und andere therapeutische Optionen wird heute
von klinisch und wissenschaftlich tätigen Kollegen nach wie vor nicht einheitlich definiert.
VIII Vorwort zur 2. Auflage

So erschwert etwa das Problem inhomogener Patientenstichproben die Durchführung von


1 aussagekräftigen Studien zur Therapieresistenz wie auch die Interpretation der erhobenen
Befunde. Forschungsschwerpunkte auf dem Gebiet der Therapieresistenz befassen sich mit
2 Fragen der Codierung und Stadieneinteilung, der Weiterentwicklung von geeigneten Ska-
len zur Dokumentation von Therapieresistenz und der Definition von geeigneten Outcome-
3 Kriterien. Wir benötigen dringend Definitionen, welche Behandlungsversuche hinsichtlich
Dauer und Dosis als adäquat zu werten sind und welche Bedeutung die retrospektive bzw.
die prospektive Erhebung von Kriterien der Therapieresistenz beim Patienten hat. Wie A.
4 John Rush ausführt, betreffen methodische Gesichtspunkte beim Entwurf passender Studi-
endesigns vor allem die Wahrung wissenschaftlicher Präzision einerseits und die Möglich-
5 keit der Übertragung der Studienergebnisse in die klinische Praxis andererseits.
Ein weiterer wichtiger klinischer Aspekt, der in den vergangenen Jahren in den Fokus
der Aufmerksamkeit gerückt ist, ist das primäre Behandlungsziel einer erfolgreichen Akut-
6 therapie. Es besteht heute überzeugender Konsens darin, dass es von vorrangiger Bedeu-
tung in der Akutbehandlung ist, eine vollständige Remission zu erreichen und aufrechtzu-
7 erhalten, statt sich mit einer Response, also dem mindestens 50%igen Ansprechen auf ei-
ne Behandlung, zu „begnügen“. Dieser Trend findet heute auch seinen Niederschlag in den
8 Outcome-Kriterien der meisten klinischen Arzneimittelprüfungen. Ziel einer erfolgreichen
Langzeittherapie sollte dementsprechend die dauerhaft anhaltende Remission sein. Die Be-
tonung der Remission als vordergründiges Behandlungsziel stützt sich auf Untersuchungen,
9 die zeigen, dass Patienten, die vollständig remittiert aus einer Therapie hervorgehen, gegen-
über Patienten mit deutlichen Residualsymptomen ein höheres Funktionsniveau erreichen
10 und darüber hinaus auch eine bessere Prognose haben.
Im Einzelfall ist es für den behandelnden Arzt schwer, aus der Vielzahl der heute zur
11 Verfügung stehenden medikamentösen Therapiemöglichkeiten das geeignete auszuwählen.
Mehrere systematische Behandlungspläne (Algorithmen), die die Vielzahl der Möglichkei-
ten in einer aufeinander abgestimmten sequenziellen Abfolge sowie exakte Kriterien zur
12 medizinischen Entscheidungsfindung vorgeben, wurden in den vergangenen Jahren ent-
wickelt und auf ihre Wirksamkeit und Effektivität hin mit Erfolg überprüft. Im Abschnitt
13 „Strategien im Gesamtbehandlungsplan“ wird auf diese Thematik aus deutscher und nor-
damerikanischer Sicht ausführlich eingegangen.
14 Lang anhaltende, nicht abklingende depressive Erkrankungen finden sich bei etwa 25%
der stationären Patienten, und sie verursachen bei den Betroffenen und ihren Angehörigen
oft erhebliches Leid, häufig mit Auswirkungen auf die innerfamiliären Beziehungen und die
15 Arbeitsfähigkeit, was in Form von Arbeitsplatzverlust, Langzeitarbeitslosigkeit und vorzei-
tiger Erwerbs- und Berufsunfähigkeit zum Ausdruck kommt. Wir hoffen, dass dieses Buch
16 dazubeitragen kann, das mit depressiven Erkrankungen verbundene Leid zu lindern und
die negativen Auswirkungen abzuwenden.
An dieser Stelle möchten wir uns bei allen Autoren sowie unseren Mitarbeitern Jeff Bier-
17 brauer, Maren Harwege, Petra Niedling, Julia Reich, Dr. Florian Schlagenhauf und Tina Wil-
son ganz herzlich für ihre freundliche und kooperative Zusammenarbeit bedanken. Unser
18 weiterer Dank gilt Frau Renate Scheddin, Frau Gisela Zech und Frau Renate Schulz vom
Springer-Verlag, Herrn Rainer Zolk, der für das Copy-Editing zuständig war, sowie der Fir-
19 ma Pfizer GmbH, Karlsruhe, durch deren finanzielle Unterstützung diese Buchpublikation
möglich wurde.
20 Berlin, im Frühjahr 2005
Michael Bauer, Anne Berghöfer, Mazda Adli
IX

Inhaltsverzeichnis
I Definition und Ursachen 13 Therapeutisches Drugmonitoring
zur Therapieoptimierung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 173
von Therapieresistenz S. Härtter, C. Hiemke

14 Antidepressive Monotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . 185


1 Aktueller Stand und Perspektiven A. Cipriani, C. Barbui, C. Baethge,
der Forschung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 H. Wilder, J. Geddes
A.J. Rush
15 Selektive Serotonin-Wiederaufnahme-
2 Therapieresistenz unipolarer depressiver
hemmer bei therapieresistenten und
Erkrankungen: Häufigkeit, Prädiktoren,
schweren Depressionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 195
Risikofaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21
A. Pfennig, M. Bauer, C. Baethge
H.-J. Möller
16 Monoaminoxidase-Hemmstoffe . . . . . . . . . . . . . . . 205
3 Bedeutung prämorbider Persönlichkeits-
I. Anghelescu
strukturen für die Entwicklung
therapieresistenter Depressionen . . . . . . . . . . . . . 39 17 Antidepressivakombinationen . . . . . . . . . . . . . . . . 217
H. Ebel, C. Algermissen, H. Saß P. Mavrogiorgou, G. Juckel
4 Therapieresistenz und Patienten- 18 Augmentationsbehandlung mit Lithium . . . . . . . 229
noncompliance . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61 M. Bauer, M. Trendelenburg, T. Bschor
M. Linden
19 Adjuvante Schilddrüsenhormonbehandlung . . 243
5 Depression und Suizidalität als M. Bauer, U. Köberle, P.C. Whybrow
unerwünschte Arzneimittelwirkung . . . . . . . . . . . 71
B. Müller-Oerlinghausen 20 Kombinationen von Antidepressiva
mit Neuroleptika und Benzodiazepinen . . . . . . . 263
6 Organische Ursachen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79 P. Mavrogiorgou, G. Juckel
F.M. Reischies
21 Antikonvulsiva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 273
7 Depressionen bei Abhängigkeitserkrankungen 91 F. Seemüller, H. Grunze
M. Schäfer, A. Heinz
22 Akzeleration der Antidepressivaresponse
8 Komorbidität von Angst und Depression . . . . . . 105 und Augmentation mit Pindolol . . . . . . . . . . . . . . . 285
M. Onken, A. Ströhle
F. Artigas, A. Adell, P. Celada
9 Depression in Schwangerschaft 23 Östrogen und Testosteron . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 299
und Postpartum . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 115
H. Ernst, H.S. Silverman, N.L. Rasgon
D. Yaeger, L.L. Altshuler
24 Augmentation mit Psychostimulanzien . . . . . . . 313
10 Strukturelle und funktionelle Bildgebung . . . . . 127
B. Woggon
P.W. Wang, T.A. Ketter
25 Dopaminagonisten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 321
M.R. Lemke

II Pharmakologische Grundlagen 26 Bipolare Depressionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 329


T. Bschor, M. Bauer
und Behandlungsmöglichkeiten

11 Auswahl des Antidepressivums anhand


pharmakologischer Wirkprofile . . . . . . . . . . . . . . . 151 III Nichtpharmakologische
W.E. Müller Behandlungsmöglichkeiten
12 Klinisch-therapeutische Wahl des
Antidepressivums und Optimierung 27 Elektrokrampftherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 347
einer laufenden Behandlung . . . . . . . . . . . . . . . . . . 165 H.W. Folkerts, D. Eser, T.C. Baghai
G. Laux
X Inhaltsverzeichnis

28 Repetitive transkranielle Magnetstimulation . . 373 42 Vagusnervstimulation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 551


1 F. Padberg, G. Juckel T.E. Schläpfer

29 Schlafentzug und Schlafphasen- 43 Psychochirurgie und Tiefenhirnstimulation . . . 559


2 vorverlagerung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 393 G. Juckel, C. Winter, F. Padberg
D. Riemann, U. Voderholzer, M. Berger
44 Responseprädiktion durch Genotypisierung . . 569
3 30 Lichttherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 405
A. Mackert, B. Steinacher
J. Kirchheiner, J. Sasse, J. Brockmöller

31 Interpersonelle Psychotherapie . . . . . . . . . . . . . . . 419


4 P. Dykierek, E. Schramm VI Praktische Behandlungs-
32 Kognitive Verhaltenstherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . 433 aspekte
5 M. Hautzinger

33 Psychosoziale Faktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 445 45 Antidepressiva-Übersicht für


6 M. Wolfersdorf, A. Heindl, B. Schuh, die klinische Praxis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 591
J. Kornacher, U. Rupprecht, F. Keller A. Berghöfer, M. Adli, M. Bauer

7
Farbtafel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 605
IV Strategien im Gesamt-
8 behandlungsplan
Sachverzeichnis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 607

9 34 Algorithmusgestützte Behandlung . . . . . . . . . . . . 459


A.J. Rush
10 35 Algorithmusgestützte Behandlung
stationärer Patienten: das Berliner
11 Algorithmusprojekt . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 477
M. Adli, K. Wiethoff, T.C. Baghai, M. Bauer

36 Langzeitbehandlung und Suizidprävention


12 bei rezidivierenden unipolaren Depressionen 489
T. Bschor, W. Felber

13 37 Rezidivierende kurze depressive Episoden


und Rapid Cycling . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 503
S. Kasper, L. Pezawas
14
15 V Zukunftsperspektiven

16 38 Modulation von Peptidrezeptoren . . . . . . . . . . . . 513


F. Tracik, K. Lieb, M. Bauer, A. Ströhle

17 39 Neuroaktive Steroide . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 525


A. Ströhle

18 40 Molekulare Aspekte antidepressiver


Therapien: Signaltransduktionskaskaden
und Gentranskriptionsmechanismen . . . . . . . . . . 535
19 J. Thome, R.S. Duman, F.A. Henn

41 Neuroprotektive Effekte der Antidepressiva


20 und Mood Stabilizer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 543
M. Tseng, L.T. Young
XI

Autorenverzeichnis
Adell, Albert, Ph.D. Bauer, Michael, Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. Dipl.-Biol.
Department of Neurochemistry, Institut d’Investigacions, Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie, Charité – Uni-
Biomèdiques de Barcelona, Consejo Superior versitätsmedizin Berlin, Campus Charité Mitte (CCM),
de Investigaciones, Cientificas (CSIC), IDIBAPS, Schumannstraße 20/21, D-10117 Berlin
Carrer Rossello 161, E-08036 Barcelona
Berger, Mathias, Prof. Dr. med.
Adli, Mazda, Dr. med. Abteilung für Psychiatrie und Psychotherapie
Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie, Charité – mit Poliklinik der Universitätsklinik für Psychiatrie und
Universitätsmedizin Berlin, Campus Charité Mitte (CCM), Psychosomatik, Albert-Ludwigs-Universität Freiburg,
Schumannstraße 20/21, D-10117 Berlin Hauptstraße 5, D-79104 Freiburg

Algermissen, Christian, Dr. med. Berghöfer, Anne, Dr. med.


Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie/ Institut für Sozialmedizin, Epidemiologie und
Psychosomatik, Klinikum Ludwigsburg, Gesundheitsökonomie, Charité – Universitätsmedizin
Posilipostraße 4, D-71631 Ludwigsburg Berlin, Campus Charité Mitte (CCM),
Luisenstraße 57, D-10117 Berlin
Altshuler, Lori, M.D., Professor and
Julia Gouw Chair in Mood Disorders Brockmöller, Jürgen, Prof. Dr. med.
Department of Psychiatry and Biobehavioral Sciences, Zentrum Pharmakologie u. Toxikologie,
David Geffen School of Medicine, Abteilung Klinische Pharmakologie, Georg-August-
University of California Los Angeles (UCLA), Universität Göttingen, Medizinische Fakultät,
300 UCLA Medical Plaza, Los Angeles, CA 90095-6968, Robert-Koch-Straße 40, D-37075 Göttingen
USA
Bschor, Tom, Priv.-Doz. Dr. med.
Anghelescu, Ion, Dr. med. Abteilung für Psychiatrie und Psychotherapie,
Klinik und Hochschulambulanz für Psychiatrie Jüdisches Krankenhaus Berlin,
und Psychotherapie, Charité – Universitätsmedizin Berlin, Heinz-Galinski-Str. 1, D-13347 Berlin
Campus Benjamin Franklin (CBF), Celada, Pau, Ph.D.
Eschenallee 3, D-14050 Berlin Department of Neurochemistry, Institut d’Investigacions
Angst, Jules, Prof. Dr. med. Biomèdiques de Barcelona, Consejo Superior
Psychiatrische Universitätsklinik Zürich, de Investigaciones, Cientificas (CSIC), IDIBAPS,
Lengstrasse 31, CH-8029 Zürich Carrer Rossello 161, E-08036 Barcelona

Artigas, Francesc, Ph.D., Professor Cipriani, Andrea, M.D.


Department of Neurochemistry, Institut d’Investigacions Department of Medicine and Public Health,
Biomèdiques de Barcelona, Consejo Superior Section of Psychiatry and Clinical Psychology,
de Investigaciones Cientificas (CSIC), IDIBAPS, University of Verona, Ospedale Policlinico,
Carrer Rossello 161, E-08036 Barcelona Piazzale Scuro 10, I-37134 Verona

Baethge, Christopher, Dr. med. Duman, Ronald S., Ph.D., Professor of Psychiatry
Mailman Research Center III, McLean Division of and Pharmacology
Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Division of Molecular Psychiatry and Abraham Ribicoff
115 Mill Street, Belmont, MA 02478-9106, USA Research Facilities Connecticut Mental Health Center,
Yale University School of Medicine,
Baghai, Thomas C., Dr. med. 34 Park Street, New Haven, CT 06508, USA
Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie
Klinikum der Universität München, Dykierek, Petra, Dr. phil. Dipl.-Psych.
Ludwig-Maximilians-Universität, Abteilung für Psychiatrie und Psychotherapie
Nußbaumstraße 7, D-80336 München mit Poliklinik der Universitätsklinik für Psychiatrie und
Psychosomatik, Albert-Ludwigs-Universität Freiburg,
Barbui, Corrado, M.D. Hauptstraße 5, D-79104 Freiburg
Department of Medicine and Public Health,
Ebel, Hermann, Prof. Dr. med.
Section of Psychiatry and Clinical Psychology,
Klinik für Psychiatrie, Psychotherapie und
University of Verona, Ospedale Policlinico,
Psychosomatik, Klinikum Ludwigsburg,
Piazzale Scuro 10, I-37134 Verona
Posilipostraße 4, D-71631 Ludwigsburg
XII Autorenverzeichnis

Ernst, Heidemarie, M.D., Ph.D. Juckel, Georg, Priv.-Doz. Dr. med.


1 Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, Stan- Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie, Charité –
ford University School of Medicine, Universitätsmedizin Berlin, Campus Charité Mitte (CCM),
401 Quarry Road, Stanford, CA 94305-5723, USA Schumannstraße 20/21, D-10117 Berlin
2 Eser, Daniela, Dr. med. Kasper, Siegfried, O. Univ. Prof. Dr. med. Dr. h. c.
Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie, Abteilungsvorstand, Klinische Abteilung für
3 Klinikum der Universität München, Allgemeine Psychiatrie, Medizinische Universität Wien,
Ludwig-Maximilians-Universität, Währinger Gürtel 18–20, A-1090 Wien
Nußbaumstraße 7, D-80336 München
4 Felber, Werner, Prof. Dr. med.
Keller, Ferdinand, Priv.-Doz. Dr. biol. hum. Dipl.-Psych.
Klinik Kinder- und Jugendpsychiatrie und
Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie, -psychotherapie der Universität Ulm,
5 Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, Steinhöwelstr. 5, D-89075 Ulm
Technische Universität Dresden,
Ketter, Terence A., M.D., Professor of Psychiatry
Fetscherstraße 74, D-01307 Dresden
6 Folkerts, Here W., Prof. Dr. med.
Department of Psychiatry and Behavioral Sciences,
Stanford University School of Medicine,
Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie, Stanford, California 94305-5543, USA
7 Reinhard-Nieter-Krankenhaus Wilhelmshaven,
Friedrich-Paffrath-Str. 100, D-26389 Wilhelmshaven
Kirchheiner, Julia, Priv.-Doz. Dr. med.
Institut für Pharmakologie, Klinikum der Universität
8 Geddes, John R., M.D. FRCPsych,
Professor of Epidemiological Psychiatry
zu Köln,
Gleuelerstr. 24, D-50931 Köln
Department of Psychiatry, Warneford Hospital,
Köberle, Ursula, Ärztin
9 GB-Oxford OX3 7JX
Abteilung für Psychiatrie und Psychotherapie,
Grunze, Heinz, Dr. med. Jüdisches Krankenhaus Berlin,
Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie, Heinz-Galinski-Straße 1, D-10117 Berlin
10 Klinikum der Universität München,
Kornacher, Johannes, Dr. med.
Ludwig-Maximilians-Universität,
Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie,
11 Nußbaumstraße 7, D-80336 München
Bezirkskrankenhaus Bayreuth,
Härtter, Sebastian, Priv.-Doz. Dr. rer. nat. Nordring 2, D-95445 Bayreuth
Psychiatrische Klinik und Poliklinik, Neurochemisches
12 Labor, Johannes Gutenberg-Universität,
Laux, Gerd, Prof. Dr. med. Dipl.-Psych.
Bezirksklinikum Gabersee,
Untere Zahlbacher Straße 8, D-55131 Mainz
Gabersee 7, D-83512 Wasserburg am Inn
13 Hautzinger, Martin, Prof. Dr. phil. Dipl.-Psych.
Lemke, Matthias R., Priv.-Doz. Dr. med.
Psychologisches Institut,
Fachkliniken und Zentren für Psychiatrie und
Eberhard Karl Universität Tübingen,
14 Christophstraße 2, D-72072 Tübingen
Psychotherapie, Kinder- und Jugendpsychiatrie
und Psychotherapie, Neurologie und Kinderneurologie,
Heindl, Andrea, Dipl.-Psych. Rheinische Kliniken Bonn,
15 Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie, Kaiser-Karl-Ring 20, D-53111 Bonn
Bezirkskrankenhaus Bayreuth,
Lieb, Klaus, Priv.-Doz. Dr. med.
Nordring 2, D-95445 Bayreuth
16 Heinz, Andreas, Prof. Dr. med.
Abteilung für Psychiatrie und Psychotherapie mit
Poliklinik der Universitätsklinik für Psychiatrie und
Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie, Psychosomatik, Albert-Ludwigs-Universität Freiburg,
17 Charité – Universitätsmedizin Berlin, Hauptstraße 5, D-79104 Freiburg
Campus Charité Mitte (CCM),
Linden, Michael, Prof. Dr. med. Dipl.-Psych.
Schumannstraße 20/21, D-10117 Berlin
18 Henn, Fritz A., M.D. Ph.D., Professor
Abteilung Verhaltenstherapie und Psychosomatik,
Rehabilitationsklinik Seehof der BfA,
Zentralinstitut für Seelische Gesundheit, J5, Lichterfelder Allee 55, D-14513 Teltow
19 Postfach 122120, D-68072 Mannheim
Mackert, Arthur, Priv.-Doz. Dr. med.
Hiemke, Christoph, Prof. Dr. med. Abteilung für Psychiatrie und Psychotherapie,
20 Psychiatrische Klinik der Johannes Gutenberg-
Universität Mainz,
Kliniken im Theodor-Wenzel-Werk,
Potsdamer Chaussee 69, D-14129 Berlin
Untere Zahlbacher Straße 8, D-55131 Mainz
XIII
Autorenverzeichnis

Mavrogiorgou, Paraskevi, Dr. med. Rupprecht, Ulrike, Dipl.-Psych.


Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie, Charité – Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie,
Universitätsmedizin Berlin, Campus Charité Mitte (CCM), Bezirkskrankenhaus Bayreuth,
Schumannstraße 20/21, D-10117 Berlin Nordring 2, D-95445 Bayreuth
Möller, Hans-Jürgen, Prof. Dr. med. Rush, A. John, M.D., Professor of Psychiatry
Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie, Department of Psychiatry, The University of Texas
Klinikum der Universität München, Southwestern Medical Center,
Ludwig-Maximilians-Universität, 5323 Harry Hines Blvd., Dallas, TX 75390-9086, USA
Nußbaumstraße 7, D-80336 München
Saß, Henning, Prof. Dr. med.
Müller, Walter E., Prof. Dr. rer. nat. Universitätsklinikum Aachen,
Pharmakologisches Institut, Johann Wolfgang Pauwelsstraße 30, D-52074 Aachen
Goethe-Universität,
Sasse, Johanna, Ärztin
Marie-Curie-Straße 9, D-60439 Frankfurt
Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie, Charité –
Müller-Oerlinghausen, Bruno, Prof. Dr. med. Universitätsmedizin Berlin, Campus Charité Mitte (CCM),
Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, Schumannstraße 20/21, D-10117 Berlin
Jebensstraße 3, D-10623 Berlin
Schäfer, Martin, Dr. med.
Onken, Marlies, Dr. med. Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie, Charité –
Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie, Charité – Universitätsmedizin Berlin, Campus Charité Mitte (CCM),
Universitätsmedizin Berlin, Campus Charité Mitte (CCM), Schumannstraße 20/21, D-10117 Berlin
Schumannstraße 20/21, D-10117 Berlin
Schläpfer, Thomas, Prof. Dr. med.
Padberg, Frank, Priv.-Doz. Dr. med. Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie,
Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie, Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität,
Klinikum der Universität München, Universitätsklinikum Bonn,
Ludwig-Maximilians-Universität, Sigmund-Freud-Straße 25, D-53105 Bonn
Nußbaumstraße 7, D-80336 München
Schramm, Elisabeth, Dr. phil. Dipl.-Psych.
Pezawas, Lukas, Dr. med. Abteilung für Psychiatrie und Psychotherapie mit
Klinische Abteilung für Allgemeine Psychiatrie, Poliklinik der Universitätsklinik für Psychiatrie und
Medizinische Universität Wien, Psychosomatik, Albert-Ludwigs-Universität Freiburg,
Währinger Gürtel 18–20, A-1090 Wien Hauptstraße 5, D-79104 Freiburg
Pfennig, Andrea, Dr. med. Schuh, Brigitte, Dipl.-Soz.-Päd.
Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie, Charité – Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie,
Universitätsmedizin Berlin, Campus Charité Mitte (CCM), Bezirkskrankenhaus Bayreuth,
Schumannstraße 20/21, D-10117 Berlin Nordring 2, D-95445 Bayreuth
Rasgon, Natalie L., M.D., Ph.D., Seemüller, Florian, Arzt
Associate Professor of Psychiatry Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie,
Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, Klinikum der Universität München,
Stanford University School of Medicine, Ludwig-Maximilians-Universität,
401 Quarry Road, Stanford, CA 94305-5723, USA Nußbaumstraße 7, D-80336 München
Reischies, Friedel M., Prof. Dr. med. Silverman, Heather S., M.D.
Klinik und Hochschulambulanz für Psychiatrie und Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, Stan-
Psychotherapie, Charité – Universitätsmedizin Berlin, ford University School of Medicine,
Campus Benjamin Franklin (CBF), 401 Quarry Road, Stanford, CA 94305-5723, USA
Eschenallee 3, D-14050 Berlin
Steinacher, Bruno, Dr. med.
Riemann, Dieter, Prof. Dr. phil. Dipl.-Psych. Abteilung für Psychiatrie und Psychotherapie,
Abteilung für Psychiatrie und Psychotherapie mit Kliniken im Theodor-Wenzel-Werk,
Poliklinik der Universitätsklinik für Psychiatrie und Potsdamer Chaussee 69, D-14129 Berlin
Psychosomatik, Albert-Ludwigs-Universität Freiburg,
Ströhle, Andreas, Priv.-Doz. Dr. med.
Hauptstraße 5, D-79104 Freiburg
Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie, Charité –
Universitätsmedizin Berlin, Campus Charité Mitte (CCM),
Schumannstraße 20/21, D-10117 Berlin
XIV Autorenverzeichnis

Thome, Johannes, Dr. rer. nat. Dr. med., Yaeger, Deborah, M.D., Clinical Professor
1 Professor and Executive Chair Department of Psychiatry and Biobehavioral Sciences,
Department of Psychiatry, School of Medicine, David Geffen School of Medicine,
University of Wales, Neuropsychiatric Institute, University of California Los
2 Singleton Park, GB-Swansea SA2 8PP Angeles (UCLA) & Department of Psychiatry,
VA Greater Los Angeles Healthcare System,
Tracik, Ferenc, Dr. med.
11301 Wilshire Boulevard, Los Angeles, CA 90073, USA
3 Klinische Forschung – ZNS, Novartis Pharma GmbH,
Roonstraße 25, D-90249 Nürnberg Young, L. Trevor, M.D., Ph.D., FRCPC,
Professor of Psychiatry and Cameron Wilson Chair
4 Trendelenburg, Monika, Dr. med.
Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie, Charité –
Centre for Addiction and Mental Health
Univerity of Toronto,
Universitätsmedizin Berlin, Campus Charité Mitte (CCM),
250 College Street, Toronto, Ontario M5T 1R8, Canada
5 Schumannstraße 20/21, D-10117 Berlin
Tseng, Michael, M.D., MSc.
6 Centre for Addiction and Mental Health,
University of Toronto,
250 College Street, Toronto, Ontario M5T 1R8, Canada
7 Voderholzer, Ulrich, Priv.-Doz. Dr. med.
Abteilung für Psychiatrie und Psychotherapie mit
8 Poliklinik der Universitätsklinik für Psychiatrie und
Psychosomatik, Albert-Ludwigs-Universität Freiburg,
Hauptstraße 5, D-79104 Freiburg
9 Wang, Po W., M.D.
Department of Psychiatry and Behavioral Sciences,
Stanford University School of Medicine,
10 Stanford, California 94305-5543, USA
Whybrow, Peter C., M.D., Professor,
11 Executive Chair and Director
Department of Psychiatry and Biobehavioral Sciences,
Neuropsychiatric Institute & Hospital, David Geffen School
12 of Medicine, University of California Los Angeles (UCLA),
760 Westwood Plaza, Los Angeles, CA 90024, USA
13 Wiethoff, Katja, Dipl.-Psych.
Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie, Charité –
Universitätsmedizin Berlin, Campus Charité Mitte (CCM),
14 Schumannstraße 20/21, D-10117 Berlin
Wilder, Heather J.
15 Centre for Evidence Based Mental Health,
Department of Psychiatry, Warneford Hospital,
GB/Oxford OX3 7JX
16 Winter, Christine, Dr. med.
Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie, Charité –
17 Universitätsmedizin Berlin, Campus Charité Mitte (CCM),
Schumannstraße 20/21, D-10117 Berlin

18 Woggon, Brigitte, Prof. Dr. med.


Psychiatrische Universitätsklinik Zürich,
Lenggstraße 31, CH-8029 Zürich 8
19 Wolfersdorf, Manfred, Prof. Dr. med.
Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie,
20 Bezirkskrankenhaus Bayreuth,
Nordring 2, D-95445 Bayreuth
XV

Abkürzungen
AD Antidepressivum T3 Trijodthyronin
AMÜP Arzneimittelüberwachung in der Psychiatrie TDM therapeutisches Drugmonitoring
AkdÄ Arzneimittelkommission der deutschen Ärzte- TetraZA tetrazyklische Antidepressiva
schaft TMS transkraniale Magnetstimulation
BDI Beck Depression Inventory TRD therapieresistente Depression
CGI Clinical Global Impression Scale TRH thyroid-releasing hormone
DBS Deep Brain Stimulation (Tiefenhirnstimulation) TSH thyreoidstimulierendes Hormon
DNRI Dopamin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer TZA trizyklische Antidepressiva
DSM Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disor- UAW unerwünschte Arzneimittelwirkungen
ders (Versionen III-R und IV)
EKT Elektrokrampftherapie
EPI Eysenck Personality Inventory
EPMS extrapyramidal-motorische Störungen
GAS Global Assessment Scale
HAMA Hamilton Scale for Anxiety
HAMD Hamilton Depression Rating Scale
HPA hypothalamic-pituitary-adrenal axis
HPT hypothalamic-pituitary-thyroid axis
ICD International Statistical Classification of Diseases
and related Health Problems
Li Lithium
L-T4 L-Thyroxin
MADRS Montogomery-Asberg Depression Rating Scale
MAO Monoaminoxidase
MAOH Monoaminoxidasehemmer (engl. MAOI)
MCMI Millon Clinical Multiaxial Inventory
MDD Major Depressive Disorder
MDE Major Depressive Episode
MMPI Minnesota Multiphase Personality Inventory
MPI Maudsley Personality Inventory
NaSSA noradrenalin- und serotoninspezifische Anti-
depressiva
NL Neuroleptikum
NRI noradrenalin reuptake inhibitor (nichtselektiver
Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer)
PAF Personality Assessment Form
PAS Personality Assessment Schedule
PDQ Personality Diagnostic Questionnaire
RIMA reversible Inhibitoren der Monoaminoxidase A
RKD rezidivierende kurze depressive Episoden
RTC randomized controlled trial (randomisierte place-
bokontrollierte Studie)
SAP Standard Assessment of Personality
SNRI selective noradrenaline reuptake inhibitor (selekti-
ver Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer)
SRI serotonin reuptake inhibitor (nichtselektiver Sero-
tonin-Wiederaufnahmehemmer)
SSNRI selective serotonin and noradrenaline reuptake
inhibitor (selektiver Serotonin- und Noradrenalin-
Wiederaufnahmehemmer)
SSRI selective serotonin reuptake inhibitor (selektiver
Serotonin-Wiederaufnahmehemmer)
I

Definition und Ursachen von


Therapieresistenz

1 Aktueller Stand und Perspektiven der Forschung –3


A.J. Rush

2 Therapieresistenz unipolarer depressiver Erkrankungen:


Häufigkeit, Prädiktoren, Risikofaktoren – 21
H.-J. Möller

3 Bedeutung prämorbider Persönlichkeitsstrukturen für die


Entwicklung therapieresistenter Depressionen – 39
H. Ebel, C. Algermissen, H. Saß

4 Therapieresistenz und Patientennoncompliance – 61


M. Linden

5 Depression und Suizidalität als unerwünschte


Arzneimittelwirkung – 71
B. Müller-Oerlinghausen

6 Organische Ursachen – 79
F.M. Reischies

7 Depressionen bei Abhängigkeitserkrankungen – 91


M. Schäfer, A. Heinz

8 Komorbidität von Angst und Depression – 105


M. Onken, A. Ströhle

9 Depression in Schwangerschaft und Postpartum – 115


D. Yaeger, L.L. Altshuler

10 Strukturelle und funktionelle Bildgebung – 127


P.W. Wang, T.A. Ketter
1

Aktueller Stand und Perspektiven


der Forschung
A.J. Rush

1.1 Zum Problem der Therapieresistenz –4


1.1.1 Therapieresistenz in der Akuttherapie – 4
1.1.2 Therapieresistenz in der Langzeittherapie – 5
1.1.3 Klinische Relevanz der Definition für die Prävalenz –5

1.2 Forschungsstrategien und -schwerpunkte –7


1.2.1 Erarbeitung einer gemeinsamen Definition – 7
1.2.2 Methoden der Kodierung – 9
1.2.3 Definition eines adäquaten Therapieversuchs – 10
1.2.4 Entwicklung von Messmethoden – 11
1.2.5 Definition der Studienpopulation, Relevanz der Ein- und
Ausschlusskriterien – 13
1.2.6 Definition von Outcomeparametern – 14
1.2.7 Studiendesign – 14

1.3 Fazit – 16

Literatur – 17
4 Kapitel 1 · Aktueller Stand und Perspektiven der Forschung

>> trospektive und die prospektive Erhebung von


1 Kriterien der Therapieresistenz des Patienten ha-
Therapieresistenz wird nach wie vor in vielen un- ben. Methodische Gesichtspunkte beim Entwurf
2 terschiedlichen Varianten definiert. Ein fehlender passender Studiendesigns betreffen vor allem die
offizieller Konsens über die Definition einer Viel- Wahrung wissenschaftlicher Präzision einerseits
3 zahl von Details im Zusammenhang mit der Be-
schreibung der betroffenen Patientengruppe er-
und die Möglichkeit der Übertragung der Studie-
nergebnisse in die klinische Praxis andererseits.
schwert die Durchführung von aussagekräftigen
4 Studien zur Therapieresistenz wie auch die Inter-
pretation der vorliegenden wissenschaftlichen Be- 1.1 Zum Problem der
5 funde. Ziel einer erfolgreichen Akuttherapie sollte Therapieresistenz
die Remission und nicht die Response sein, in der
Langzeittherapie dementsprechend die dauerhaft 1.1.1 Therapieresistenz in der
6 anhaltende Remission. Der Begriff »therapieresis- Akuttherapie
tent« sollte dem Begriff »therapierefraktär« vorge-
7 zogen werden, letzterer impliziert zu Unrecht das Es besteht heute überzeugender Konsens darin,
fehlende Ansprechen auf jegliche denkbare The- dass es von vorrangiger Bedeutung in der Akutbe-
8 rapiestrategie. handlung ist, eine rasche Remission zu erreichen
Forschungsschwerpunkte auf dem Gebiet der und aufrechtzuerhalten (Rush u. Ryan 2002). Die-
Therapieresistenz befassen sich mit Fragen der ser Konsens wird durch eine Vielzahl internatio-
9 Kodierung und Stadieneinteilung, der Weiterent- naler Verbände und Gesellschaften gestützt (. Ta-
wicklung von geeigneten Skalen zur Dokumenta- belle 1.1).
10 tion der Therapieresistenz und der Definition von Die Betonung der Remission stützt sich auf
geeigneten Outcomekriterien. Weiterhin müssen den wissenschaftlichen Befund, dass Patienten,
11 Definitionen erarbeitet werden, welche Therapie- die vollständig remittiert aus einer Therapie her-
versuche als adäquat hinsichtlich Dauer und Do- vorgehen, gegenüber Patienten mit deutlichen
sis zu werten sind und welche Bedeutung die re- Residualsymptomen ein höheres Funktionsni-
12
13 . Tabelle 1.1. Fachverbände, Forschungsverbünde und Leitlinien, die Remission als vorrangiges Ziel der Depressions-
therapie ansehen.

14 Verband/Gesellschaft Quelle

15 American Academy of Child and Adolescent Psychiatry (Kinder und Jugendliche) AACAP 1998
American Psychiatric Association APA 1993, 2000
British Association for Psychopharmacology Anderson et al. 2000
16 Canadian Psychiatric Association und Canadian Network for Mood and Anxiety Canadian Psychiatric Associati-
Treatments (CANMAT) on 2001
17 Canadian Psychiatric Society
Expert Consensus Guideline Consortium (für Frauen)
Reesal u. Lam 2001
Altshuler et al. 2001
International Consensus Group on Depression and Anxiety Ballenger 1999
18 International Psychopharmacology Algorithm Project (IPAP) Trivedi et al. 1998
National Depressive and Manic Depressive Association Hirschfeld et al. 1997

19 Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression (STAR*D) project


Texas Medication Algorithm Project (TMAP)
Fava et al. 2003; Rush et al. 2004
Crismon et al. 1999; Rush et al.
2003a
20 US Agency for Health Care Policy and Research Depression Guideline Panel 1993
World Federation of Societies of Biological Psychiatry Bauer et al. 2001, 2002a, b
1.1 · Zum Problem der Therapieresistenz
5 1

veau erreichen (Riso et al. 1997; Miller et al. 1998; möglicher Therapieoptionen liegt inzwischen bei
Hirschfeld et al. 2002). Darüber hinaus ist auch über 300, wenn sämtliche denkbaren Kombinatio-
eine bessere Prognose zu erwarten (Thase et al. nen eingerechnet werden, die wiederum mindes-
1992; Paykel et al. 1995; Judd et al. 1998a, b; Paykel tens 3 Monate ausdosiert werden müssen.
et al. 1999; Simon et al. 2001; Fava et al. 2002; Ka-
nai et al. 2003). In Übereinstimmung mit diesen ! Der Begriff »therapieresistent« ist grundsätzlich
Befunden konnte in einer Studie von Koran et al. zu bevorzugen, weil er nicht impliziert, dass al-
(2001) gezeigt werden, dass nur 16% der depressi- le folgenden Behandlungsoptionen unwirksam
ven Patienten, die in der Akutbehandlung remit- sein werden, wie es bei dem Begriff »therapiere-
tierten, unter der anschließenden 4-monatigen fraktär« der Fall ist.
Erhaltungstherapie einen Rückfall erlitten, wäh-
rend dies 25–30% derjenigen Patienten traf, die ei-
ne Response, aber keine Remission aufwiesen. In 1.1.2 Therapieresistenz in der
der Tat ist das Verbleiben von Residualsymptoma- Langzeittherapie
tik nach der Akuttherapie einer der wenigen kon-
sistenten Prädiktoren für einen Rückfall während Ziel der Langzeittherapie ist das Aufrechterhalten
der anschließenden Langzeitbehandlung (Prien u. von Symptomfreiheit (Depression Guideline Pa-
Kupfer 1986). nel 1993). Die sog. Erhaltungstherapie (continua-
Etwa 55–60% aller depressiven Patienten er- tion phase treatment) zielt speziell darauf ab, ei-
reichten nach der Akuttherapie mit einem spe- nen Rückfall (relapse) in die Indexepisode zu ver-
zifischen Antidepressivum über 8 Wochen kei- hindern, während die Langzeittherapie oder Pro-
ne vollständige Remission, obwohl bei ihnen bis- phylaxe (maintenance treatment) der Vorbeugung
lang keine Hinweise auf Therapieresistenz in der neuer depressiver Episoden (recurrences) dient.
Anamnese vorlagen (Depression Guideline Panel Die Langzeittherapie beginnt, wenn eine kom-
1993). Diese Patienten werden verschiedentlich als plette Genesung von der Indexepisode erreicht ist,
»schwierig zu behandeln«, »therapieresistent«, typischerweise etwa 4–9 Monate nach Symptom-
oder »therapierefraktär« bezeichnet. Tatsächlich freiheit, d. h. erfolgreicher Akuttherapie (Depres-
beruhen diese Bezeichnungen auf unterschiedli- sion Guideline Panel 1993).
chen Konzepten. So werden unter »schwierig zu Selbst wenn während der Akutbehandlung
behandeln« Patienten verstanden, die aus ganz ein angemessener klinischer Erfolg erzielt wurde,
unterschiedlichen Gründen nicht remittieren, kommt es bei ca. 10–40% der nicht behandlungs-
darunter auch Noncompliance, Unverträglich- resistenten Patienten zu einem Rückfall während
keit von Medikation oder Psychotherapie, oder der folgenden 9–12 Monate (Greden 2001). Genau
ein nicht zufriedenstellendes Therapieergebnis genommen müssen daher auch diese Patienten als
nach einer optimal eingestellten Behandlungsop- therapieresistent bezeichnet werden, weil sie das
tion. »Schwierig zu behandelnde« Patienten spre- vorrangige Ziel, nämlich eine dauerhafte Remissi-
chen durchaus auf ein alternatives Therapieange- on, nicht erreichen.
bot, das sie besser vertragen oder akzeptieren, be-
friedigend an. Patienten mit tatsächlicher thera-
pieresistenter Depression erreichen jedoch mit ei- 1.1.3 Klinische Relevanz der Definition
ner gut verträglichen, ausreichend hoch dosierten für die Prävalenz
und ausreichend lange verabreichten Medikation
keine Remission. Während die klinische Bedeutung der Remission
Der Begriff »therapierefraktär« bezieht sich weitgehend akzeptiert ist, wird jetzt ein Konsens
auf Patienten, die auf keinerlei Therapieoption, über eine Definition der Therapieresistenz erfor-
sei es Monotherapie oder Kombinationen, respon- derlich. Im Zentrum der Debatte stehen zwei Fra-
dieren. Genaugenommen kann diese Bezeichnung gen:
kaum sicher verwendet werden, denn die Anzahl
6 Kapitel 1 · Aktueller Stand und Perspektiven der Forschung

5 Sollte Remission oder nur eine »signifikan- berichten hier von einer Responserate von 40–50%
1 te klinische Besserung« als »befriedigendes« und einer Remissionsrate von 35% (Rush u. Ryan
Therapieergebnis akzeptiert werden? 2002; Fava et al. 2003; Rush et al. 2004). Folglich er-
2 5 Sollte Therapieresistenz bereits nach einem reichen nach einem zweiten Behandlungsschritt
oder erst nach zwei erfolglosen Therapiever- 65% der ursprünglichen Intent-to-treat-Gruppe ei-
3 suchen »deklariert« werden? ne Remission.
Selbstverständlich sind diese Schätzungen un-
Welche Definition auch gewählt wird, die Präva- genau, jedoch kann davon ausgegangen werden,
4 lenz von Therapieresistenz ist hoch. dass nach zwei adäquat durchgeführten Therapie-
Bei der typischen Population von Patienten in versuchen etwa 20% der Patienten die Definition
5 placebokontrollierten 8-wöchigen Wirksamkeits- von Therapieresistenz erfüllen. Remissionsraten
studien von Antidepressiva liegt die Responsera- nach einem dritten Therapieversuch sind schließ-
te bei gerade 50%, die Remissionsrate bei 30–40% lich noch ungenauer belegt, hier ist von einer Re-
6 der Intent-to-treat-Gruppe. Wenn das Ausbleiben missionsrate von noch einmal 30% auszugehen
von Remission nach einer initialen antidepressiven (Nierenberg et al. 1994). Folglich sind nach 3 The-
7 Therapiemaßnahme als Definition der Therapiere- rapieversuchen etwa 15% der Patienten therapiere-
sistenz akzeptiert werden sollte, erfüllen 60–70% sistent.
8 der Patienten ohne vorherige Anamnese von The- Selbst unter der Prämisse einer weniger stren-
rapieresistenz dieses Kriterium. gen Definition von »adäquater« Therapieanspra-
Die Remissionsraten nehmen allerdings mit che, d. h. Response mit oder ohne Remission, sind
9 zunehmender Dauer des Therapieversuchs zu. Pa- die Zahlen dramatisch: Nur 50% der Patienten re-
tienten, die nach 8 Wochen respondieren, remit- spondieren auf einen ersten Therapieversuch,
10 tieren evtl. nach 4–12 weiteren Wochen (Koran et von diesen respondieren wiederum 50% auf ei-
al. 2001; Quitkin et al. 2003). Darüber hinaus kann nen zweiten Versuch, d. h., es verbleiben immerhin
11 der Zeitraum bis zur Remission bei Patienten mit 25% der initialen Patientengruppe als »therapiere-
schwererer Symptomatik vor Behandlungsbeginn sistent«. Ob Therapieresistenz nach einem (Thase
verlängert sein (Tedlow et al. 1998). Einen ähnli- u. Rush 1997) oder nach zwei (Rush u. Thase 1997)
12 chen Effekt hat die Länge der Indexepisode und die Behandlungsversuchen konstatiert wird, bei jedem
Latenz bis zum Beginn der Behandlung. Auch eine fünften depressiven Patient ist mit Therapieresis-
13 komorbide Persönlichkeitsstörung (Achse-II-Stö- tenz zu rechnen.
rung) (Ezquiaga et al. 1999; Viinamaki et al. 2002) Wenn zu diesen Prävalenzschätzungen die Pa-
14 oder eine somatische Begleiterkrankung (Achse-
III-Störung) (Keitner et al. 1991, 1992; Iosifescu et al.
tienten mit einem Rückfall in der Erhaltungsthera-
piephase oder einer erneuten Episode unter der Re-
2003) kann die Zeit bis zur Remission verlängern. zidivprophylaxe nach initialer Remission hinzuge-
15 Unter Berücksichtigung dieser Befunde einer rechnet werden, sind weitere 30% der Patienten be-
verzögerten Remission unter der Erhaltungsthera- troffen (zu gleichen Teilen durch Rückfall oder neue
16 pie ist die generelle Remissionsrate höher. Zu den Episode; Koran et al. 2001). Es sei angemerkt, dass
oben genannten 35% »Remittern« nach 8 Wochen ein Teil der Patienten in der Phase der Rezidivpro-
Akuttherapie kämen noch ca. 40% der Responder phylaxe eine neue Episode erleidet, weil sie die Me-
17 aus der Akuttherapie als verzögerte Remitter hin- dikation nicht einnehmen; andere jedoch erleiden
zu, insgesamt ist von einer Prävalenz von 40–50% trotz genauer Einnahme der verordneten rezidiv-
18 auszugehen. Diese Annahmen beziehen sich je- prophylaktischen Medikamente eine neue Episode.
doch nur auf Patienten ohne Hinweise auf Thera- Bei der hohen Prävalenz der Depression in der
19 pieresistenz in der Anamnese. Bevölkerung (Kessler et al. 2003) ist die Zahl der
Mit welchen Prävalenzen der Remission und therapieresistenten Betroffenen enorm. Auch die
Response ist unter einem zweiten Therapieversuch, ökonomische Bedeutung ist erheblich: Für jeden
20 sei es ein Umsetzen oder eine Kombinationsthe- therapieresistenten Patienten mit einem stationä-
rapie, zu rechnen? Offene, unkontrollierte Studien ren Aufenthalt wurden in den USA Behandlungs-
1.2 · Forschungsstrategien und -schwerpunkte
7 1

kosten von über 40.000 $ pro Jahr veranschlagt 1.2.1 Erarbeitung einer gemeinsamen
(Crown et al. 2002; Russell et al. 2004). Ohne Frage Definition
ist die Bedeutung der therapieresistenten Depres-
sion für das Gesundheitssystem enorm. Grundsätzlich sind drei Gesichtspunkte bei der
Etablierung einer kategorialen Definition der the-
rapieresistenten Depression zu beachten:
1.2 Forschungsstrategien 1. Wie soll Therapieversagen beim jeweiligen
und -schwerpunkte Therapieversuch festgelegt werden (fehlende
Response oder fehlende Remission)?
Vor dem oben geschilderten Hintergrund ist es 2. Zeitraum des Therapieversagens (nur Akut-
erforderlich, die neurobiologischen Zusammen- therapie oder auch Langzeittherapie?)
hänge, Ursachen und Behandlungsoptionen der 3. Anzahl fehlgeschlagener Therapieversuche
therapieresistenten Depression besser zu verste- (nach einer, zwei oder drei Therapien?)
hen. Erst in den letzten 10 Jahren hat die klini-
sche Forschung begonnen zu definieren, welches Unter der Prämisse, dass komplette Remission als
bei einem Nonresponder der beste nächste The- Therapieziel gilt, ist jeder Patient, der dieses Ziel
rapieschritt sein könnte. Eine Unmenge von Fra- nicht erreicht hat, ein Kandidat für notwendige
gen der Definition, des Designs oder der Erhe- Therapiemodifikationen. Diese Position ist inso-
bung von Messparametern sind für die weitere fern von Vorteil, als dass alle Patienten, die sich
Forschung zu beantworten. Diese Fragen werden mit Symptomen trotz erfolgter Therapieversuche
im Folgenden genauer diskutiert. vorstellen, unter den Begriff »therapieresistent«
gefasst werden können. Außerdem ist der Unter-
sucher nicht dem Dilemma ausgesetzt, bei oft un-
Forschungsschwerpunkte bei therapiere- genauer Dokumentation in der praktischen Ver-
sistenter Depression sorgung exakte Therapieeffekte (Response oder
5 Definition von Therapieresistenz Remission?) früherer Behandlungen explorieren
− Response- oder Remissionsversagen? zu müssen. Schließlich muss auch nicht bekannt
− Rückfälle nach Response oder Remis- sein, ob ein Rückfall nach Remission oder unter
sion? andauernder Restsymptomatik vorliegt. Diese In-
− Therapieversagen nach einem, zwei formationen werden in der Praxis typischerweise
oder mehr Therapieversuchen? nur durch die Angaben des Patienten gewonnen
− Ist Psychotherapie als Therapieversuch und bleiben schwierig zu beurteilen. Insofern er-
unabdingbar? leichtert dieses Vorgehen den Studieneinschluss.
− Was ist »adäquate« Therapie? (Dosis, Verschiedentlich wird propagiert, dass Pati-
Dauer, Art der Therapie) enten, die in früheren Studien eine klare Nonre-
5 Definition des Grades der Therapieresis- sponse gezeigt haben, in weiteren Studien eine ge-
tenz ringere Wahrscheinlichkeit der Response oder Re-
5 Dokumentation von Therapieresistenz (re- mission haben, während frühere Responder oder
trospektiv, prospektiv) Remitter auch zukünftig eine höhere Wahrschein-
5 Definition von Merkmalen der Behand- lichkeit haben. Diese Annahme wurde aber bis-
lungsgruppen lang nicht in prospektiven Datenerhebungen va-
5 Selektion von Therapieergebnissen lidiert; wenn sie begründet ist, müsste eine Strati-
5 Studiendesign fizierung hinsichtlich früherer Response/Remissi-
− Taktische Gesichtspunkte (u. a. Dauer, on empfohlen werden. Die derzeit fehlenden Bele-
Dosierung) ge sprechen zz. eher gegen ein solches Vorgehen.
− Optionen (Umsetzen, Augmentation, Ein weiterer Diskussionspunkt ist, ob Patien-
Unterbrechung, Benchmarking) ten für die Teilnahme an einer Studie zur thera-
pieresistenten Depression Nonresponder auf ei-
8 Kapitel 1 · Aktueller Stand und Perspektiven der Forschung

ne, zwei oder mindestens drei Therapieversuche sponse auf einen weiteren Versuch geringer wird
1 sein sollten. Die Entscheidung hängt im Wesent- (Sackeim et al. 1990, 2000; Sackeim 2001). So war
lichen von der Art des zu prüfenden Experiments u. a. der Grad der Therapieresistenz anhand der
2 ab. Handelt es sich um invasive Therapiemaßnah- u.g. Staging-Skala (. Tabelle 1.2; Thase u. Rush
men wie z. B. Vagusnervstimulation, Tiefenhirn- 1997) mit abnehmender antidepressiver Response
3 stimulation oder EKT, so sollten keine Patienten assoziiert (Barbee u. Jamour 2002).
eingeschlossen werden, die erst einen frustranen Die Festlegung auf einen bestimmten Grad an
Therapieversuch hinter sich haben. Je höher die Therapieresistenz als Einschlusskriterium muss
4 Risiken der geplanten bzw. zu prüfenden Therapi- sich auch an der erwarteten Wirksamkeit der zu
emaßnahme sind, desto mehr frühere Therapie- prüfenden Methode orientieren. Ein Therapie-
5 versuche sollten gefordert werden. verfahren, das einerseits mit geringen Risiken be-
Zu diskutieren ist jedoch auch, ob die Anzahl haftet, andererseits aber auch nur mäßig wirksam
der Therapieversuche limitiert werden sollte. Für ist, wie z. B. die transkranielle Magnetstimulation
6 eine Limitierung spricht die wachsende Evidenz, (Burt et al. 2002; Schlaepfer u. Kosel 2004), soll-
dass mit zunehmender Anzahl erfolgloser The- te nicht an hochgradig therapieresistenten Patien-
7 rapieversuche die Wahrscheinlichkeit einer Re- ten geprüft werden. Andererseits sollte ein risiko-

8
. Tabelle 1.2. Skalen zur Erfassung des Grades der Therapieresistenz

9 Skala Autoren Prinzip Merkmale/Kommentar

10 Antidepressant Treat- Prudic et al. 1990, 1996; 5 Retrospektive Beur- 5 Zweidimensionale,


ment History Form, ATHF Sackeim et al. 1990, teilung graduelle Erfassung
2000; Oquendo et al. von Dauer und Dosis
11 1999; Sackeim 2001 5 Anzahl frustraner 5 Aufwendig zu hand-
Therapieversuche haben

12 5 Adäquatheit der 5 Scoreberechnung ist


auch für Kombinati-
Durchführung (Do-
sis, Dauer werden zu ons- und Augmenta-
13 einem Score von 1–4 tionsverfahren mög-
lich
integriert)
5 Skala zählt nur The-
14 rapiemethoden, für
die ausreichende Evi-
15 denz der Wirksamkeit
besteht (unterschät-
zend!)
16 Massachusetts Gene- Fava 2003 5 Retrospektive Beur- 5 Kategoriale Erfassung
ral Hospital Antidepres- teilung von Dauer und Dosis

17 sant Treatment Response


Questionnaire
5 Anzahl frustraner
Therapieversuche
5 Einfacher zu hand-
haben
5 Adäquatheit der 5 Überschätzt wirksa-
18 Durchführung (Dosis me Therapieansätze
und Dauer)

19 Stadieneinteilung nach
Thase und Rush
Thase u. Rush 1997 5 Retrospektive Beur-
teilung
5 Differenziert Antide-
pressivatypen und
Therapietypen
20 5 Verwendete Thera- 5 Überschätzt wirksa-
pieansätze me Therapieansätze
1.2 · Forschungsstrategien und -schwerpunkte
9 1

reiches, aber hochgradig effektives Verfahren, wie 5 Die von Sackeim et al. (1990) verwendete Me-
z. B. die Tiefenhirnstimulation, erst bei Patienten thode ist in der sog. »Antidepressant Treat-
angewendet werden, die mindestens vier erfolglo- ment History Form« repräsentiert (. Tabel-
se Therapieversuche hinter sich haben, nicht zu- le 1.2). Darin wird die Anzahl frustraner The-
letzt auch aus ethischen Erwägungen (7 Kap. 43). rapieversuche sowie die Adäquatheit der
Bislang wurden frustrane Therapieversuche Durchführung (Dosis, Dauer) erfasst. Ähnlich
mit Psychotherapie nicht als erforderlich für die ist der Fragebogen zur Therapieresistenz von
Feststellung von Therapieresistenz angesehen, Fava (»Massachusetts General Hospital An-
obwohl einige Studien dies als Einschlusskrite- tidepressant Treatment Response Question-
rium forderten (Rush et al. 2000; Sackeim et al. naire«, Fava 2003).
2001). Die Befunde von Keller et al. (2000) spre- 5 Eine weitere Methode basiert auf einer Stadi-
chen für diese Forderung: Hier war die sog. Cog- eneinteilung im Hinblick auf die verwendeten
nitive Behavioral Analytic Systems Psychotherapy Therapieansätze (Thase u. Rush 1997, . Tabel-
(CBASP; McCullough 2001) in ihrer Wirksamkeit le 1.3). Hierbei wird ausdrücklich die Verwen-
dem Nefazodon vergleichbar und 50% der Nefa- dung verschiedener antidepressiver Substanz-
zodon-Nonresponder sprachen in einem zwei- klassen verlangt. Dahinter steht die Annah-
ten Therapieschritt auf CBASP an (Schatzberg et me, dass ein Wechsel der Substanzklasse Vor-
al., submitted). Eine Post-hoc-Analyse der Daten teile gegenüber Kombinationsstrategien hat.
(Nemeroff et al. 2003) zeigte eine Überlegenheit Die wissenschaftliche Evidenz für dieses Vor-
von CBASP bei einer Subgruppe von chronisch gehen ist relativ spärlich (Barbee u. Jamhour
depressiven Patienten mit bestimmten psychoso- 2002), andererseits wird es durch den Kon-
zialen Risikofaktoren. Für diese Gruppe sind wei- sens unter klinischen Experten gestützt (Cris-
tere medikamentöse Therapieversuche evtl. oh- mon et al. 1999).
nehin nicht wirksam. Ohne Zweifel wären Instru- 5 Der dritte, eher theoretische Ansatz versucht,
mente zur Identifikation und Dokumentation sol- die notwendigen Behandlungsschritte auf der
cher Faktoren für zukünftige Auswertungen sehr Basis des Typs der majoren Depression indi-
hilfreich (Lizardi et al. 1995). viduell festzulegen. So ist im Hinblick auf die
Studienergebnisse (Quitkin et al. 1988, 1993;
Thase et al. 1992, 1995) bei einer endogenen
1.2.2 Methoden der Kodierung Depression eher ein trizyklisches Antidepres-
sivum, bei Patienten mit atypischen Sympto-
Theoretisch existieren drei verschiedene, mit- men ein Monoaminoxidase-(MAO-)Hemm-
einander verwandte Methoden der Einschätzung stoff indiziert. Dieser »idiografische« oder in-
und Kodierung von Ursachen und Grad der The- dividuelle Ansatz, so logisch er erscheint, ist
rapieresistenz . schwer zu implementieren, da nicht für je-

. Tabelle 1.3. Stadieneinteilung der therapieresistenten Depression nach Thase und Rush (1995, 1997)

Stadium I Nonresponse auf mindestens einen adäquaten Therapieversuch mit mindestens einem Vertreter
einer Hauptklasse von Antidepressiva
Stadium II Stadium-I-Therapieresistenz plus Nonresponse auf einen adäquaten Therapieversuch mit einem
Antidepressivum aus einer anderen Wirkstoffklasse als in Stadium I
Stadium III Stadium-II-Therapieresistenz plus Nonresponse auf einen adäquaten Therapieversuch mit einem
trizyklischen Antidepressivum
Stadium IV Stadium-III-Therapieresistenz plus Nonresponse auf einen adäquaten Therapieversuch mit einem
MAO-Hemmstoff
Stadium V Stadium-IV-Therapieresistenz plus Nonresponse auf einen adäquaten Therapieversuch mit EKT
unter Verwendung bilateraler Stimulation
10 Kapitel 1 · Aktueller Stand und Perspektiven der Forschung

den Depressionstyp das optimale Antidepres- derartiger Therapieversuch nicht für eine Defini-
1 sivum in klinischen Studien nachgewiesen tion von Therapieresistenz gewertet werden.
wurde. In Zukunft könnte dieser Ansatz aber
2 Standard werden, wenn genetische oder an- Was ist adäquate Therapiedauer?
dere Biomarker helfen, für jeden Patienten ei- Wurde eine Therapie nur kurz durchgeführt,
3 ne maßgeschneiderte Therapie zu entwerfen. wenngleich die Dosis ausreichend war, kann man-
gelnde Response nicht als Therapieresistenz ge-
wertet werden. Dieser Fall liegt oft bei Unverträg-
4 1.2.3 Definition eines adäquaten lichkeit vor, typischerweise wird dann die Medi-
Therapieversuchs kation innerhalb von 1–2 Wochen wieder beendet.
5 Häufig wird die Therapie auch aus Ungeduld früh
Welcher Therapieversuch gilt als adäquat? wieder abgesetzt, in solchen Fällen kann über ei-
Diese Frage lässt sich intuitiv einfach beantwor- ne eventuelle Nonresponse keine Aussage getrof-
6 ten: Bei der Definition der Therapieresistenz zäh- fen werden. Einnahmezeiten von bis zu 3 Wochen
len alle Versuche mit etablierten antidepressiven gelten sicher als zu kurz, Zeiten darüber hinaus
7 Maßnahmen, deren Wirksamkeit in randomisier- sind abhängig von individuellen Faktoren (Sym-
ten placebokontrollierten Studien (RCTs, rando- ptomschwere bei Behandlungsbeginn, evtl. vor-
8 mized controlled trials) nachgewiesen wurde. So- liegende Achse-I-, -II- oder -III-Komorbidität) als
mit sind hier alle regulär zugelassenen Antide- ausreichend zu werten.
pressiva eingeschlossen, alle anderen Verfahren Klinische Studien zeigen, dass Response bei
9 sind ausgeschlossen. Allerdings ist für eine Reihe 2 Dritteln der Responder bis zu 4 Wochen nach
von in der klinischen Routine häufig verwende- Therapiebeginn und bei einem Drittel danach
10 ten Therapieverfahren die Wirksamkeit nicht auf auftritt. Remission folgt auf Response im Abstand
der oben genannten Basis nachgewiesen worden. von 1–4 Wochen (Rush et al. 2001; Trivedi et al.
11 Hierzu zählt z. B. die Augmentation von diversen 2001; Rush et al. 2003b; Quitkin et al. 2003). Bei
SSRI mit diversen atypischen Antipsychotika auf chronischen Verläufen tritt Response erst nach 8–
der Basis eines kleinen RCT mit Olanzapin und 12 Wochen und Remission nach weiteren 2–3 Mo-
12 Fluoxetin (Shelton et al. 2001). Wie sollte dann die naten ein (Koran et al. 2001). Response- und Re-
Augmentation von Sertralin mit Risperidon ge- missionsraten nehmen also mit zunehmender Be-
13 wertet werden? Das ATHF-System (s. oben.) wer- handlungsdauer zu. Je länger der Therapiever-
tet diese Therapie dementsprechend auch nicht such, desto sicherer die Einschätzung, dass tat-
14 als adäquat, andere Methoden jedoch durchaus. sächlich Therapieresistenz vorliegt. Eine Behand-
lungsdauer von mindestens 4 Wochen ist daher zu
Was ist eine adäquate Dosis? fordern, besser sollten 6 oder 8 Wochen behandelt
15 Als adäquate Dosis ist die Dosis zu bezeichnen, worden sein.
für die in kontrollierten Studien die Wirksamkeit
16 der Substanz nachgewiesen wurde. Hierzu zählen Welche individuellen Faktoren sind
z. B. nicht 50 mg Amitriptylin. Das ATHF-System relevant?
dokumentiert die beiden Dimensionen Dosis und Patienten mit somatischer Komorbidität, Beson-
17 Dauer und integriert die Daten zu einem Score derheiten in Metabolismus und Absorption von
(z. B. 20 mg/Tag Fluoxetin über 4 Wochen ergibt Pharmaka oder einer interagierenden Begleitme-
18 Score 3, 40 mg/Tag über 6 Wochen ergibt Score 4). dikation bedürfen oft einer abweichenden Dosie-
Analog können auch Scores für Kombinations- rung, um die Möglichkeit der Response/Remis-
19 oder Augmentationsverfahren errechnet werden, sion zu optimieren (Depression Guideline Pa-
sofern entsprechende Dosierungen in RCTs als nel 1993). Die optimale Dosis wird in diesen Fäl-
wirksam nachgewiesen wurden. Wenn diese Da- len von den Standardvorgaben abweichen. So
20 ten nicht vorliegen, kann genau genommen ein kann z. B. der Grad der sozialen Unterstützung
oder der Gebrauch von Alkohol oder Drogen ei-
1.2 · Forschungsstrategien und -schwerpunkte
11 1

ne andere Dosierung oder Therapiedauer des An- Questionnaire, Fava 2003) oder der Stadienein-
tidepressivums erforderlich machen. Eine Schild- teilung nach Thase und Rush möglich (. Tabel-
drüsenfunktionsstörung verändert ebenfalls des- len 1.2, 1.3). Fava liefert außerdem eine Liste der
sen Wirksamkeit. Auch gibt es Hinweise, dass ei- spezifischen Substanzen oder Kombinationen,
ne Persönlichkeitsstörung das Ansprechen auf für die ausreichend Wirksamkeit besteht, um den
das Antidepressivum verzögert (Ezquiaga et al. Therapieversuch als adäquat werten zu dürfen.
1999; Viinamaki et al. 2002). In diesen Fällen ist Die Methoden sind darüber hinaus unterschied-
eine längere Behandlungsdauer für einen adäqua- lich streng. Daher ist es möglicherweise klug, über
ten Therapieversuch zu fordern. Im Hinblick auf das ATHF-System hinaus die weiteren Therapie-
diese Vielzahl individueller Einflussfaktoren sind versuche mit geringgradiger Evidenz der Wirk-
also umfassende klinische Einschätzungen erfor- samkeit zusätzlich zu erfassen.
derlich, die bis heute nicht in einem standardi- Sowohl das ATHF-System als auch die Stadi-
sierten Dokumentationssystem operationalisiert eneinteilung nach Thase und Rush (. Tabelle 1.3)
sind. Es wäre ausgesprochen aufwendig, hierfür wurden prospektiv validiert und zeigen eine ge-
ein tatsächlich reliables System zu entwickeln. ringere Ansprechrate auf folgende Therapieversu-
Für die Forschung entsteht hier ein Dilemma: che mit zunehmenden Scores bzw. höherer Stadi-
Werden solche Patienten von Studien zur therapie- eneinteilung (Sackeim et al. 2000; Barbee u. Jam-
resistenten Depression ausgeschlossen, dann wird hour 2002). Ein direkter Vergleich der Systeme
die interne Validität der Ergebnisse erhöht, aber die liegt bislang nicht vor.
Generalisierbarkeit der Studienergebnisse erheb- In allen Systemen spielt die Validität und Re-
lich geschmälert. Werden sie eingeschlossen,dann liabilität der Informationen über frühere The-
ist eine erheblich größere Fallzahl notwendig, um rapieversuche eine Rolle. Sämtliche vorliegen-
diese individuellen Einflussfaktoren gleichmäßig den Informationen (Gespräch mit dem Patienten,
auf Studienarme randomisieren zu können. Die- vorbehandelnden Kollegen, Krankengeschichten
ser Ansatz steigert die Generalisierbarkeit (exter- etc.) sorgfältig zu extrahieren und evaluieren, ist
ne Validität), senkt aber möglicherweise die inter- zeitaufwendig und im Vorfeld eines Studienein-
ne Validität der Ergebnisse. schlusses oft nicht möglich, wenn eine zeitnahe
Festlegung von Ein- und Ausschlusskriterien oder
Randomisierung notwendig ist. Generell wird die
1.2.4 Entwicklung von Messmethoden tatsächliche Anzahl adäquater Therapieversu-
che bei einer retrospektiven Erfassung oft unter-
Die Definition von Therapieresistenz vor Ein- schätzt, meist weil Patienten die Dosierung oder
schluss in eine Studie kann auf drei Wegen erfol- Behandlungsdauer oder sogar komplette Behand-
gen: lungsversuche nicht vollständig erinnern. Ist eine
5 über eine retrospektive Beurteilung auf der randomisierte Studie geplant, so ist zu erwarten,
Basis von Krankengeschichten, dass sich diese Ungenauigkeit gleichmäßig auf al-
5 über eine prospektive Behandlung, von de- le Studienarme verteilt. Die größte Sicherheit bie-
ren Response der Einschluss in die Studie ab- tet allerdings immer nur die Replikation der Stu-
hängt (wie z. B. in der STAR*D-Studie; Fava et die mit einer anderen Studienpopulation.
al. 2003; Rush et al. 2004),
5 über eine Kombination von beidem (Shelton Zeitpunkt der früheren Therapieversuche
et al. 2001). 5 Im Rahmen der retrospektiven Beurteilung
treten zwei weitere Fragen auf: Sollen nur
Retrospektive Beurteilung Therapieversuche der aktuellen depressiven
Die retrospektive Beurteilung ist mittels der Episode bei der Beurteilung des Resistenzsta-
ATHF-Methode (s. oben), dem Fragebogen zur diums mitgezählt werden oder auch frustrane
Therapieresistenz von Fava (Massachusetts Gene- Therapieversuche aus früheren Episoden?
ral Hospital Antidepressant Treatment Response
12 Kapitel 1 · Aktueller Stand und Perspektiven der Forschung

5 Gilt ein Therapieversuch nur dann als frust- tenz des Patienten nur wenig repräsentativ ist. Al-
1 ran, wenn die aktuelle Behandlung erfolglos lerdings wird der Grad der Therapieresistenz von
ist, oder auch, wenn der Therapieversuch zu- Patienten mit weitaus längeren Verläufen dabei
2 nächst erfolgreich war, es aber anschließend möglicherweise unterschätzt.
zum Rückfall kam?
Therapieresistenz auf Akutbehandlung vs.
3 Die Behandlung einer akuten Episode folgt selten Langzeitbehandlung
dem gleichen Muster wie die früherer Episoden, Sollte zwischen Nonresponse auf eine Akutthe-
4 weil insbesondere bei früherer Nonresponse auf rapie und Nonresponse auf eine Langzeitprophy-
eine Substanz bei weiteren Episoden von vorn- laxe unterschieden werden? Unter dem eingangs
5 herein eine andere Substanz oder eine Kombina- dargestellten Gesichtspunkt, dass dauerhafte Re-
tion empfohlen wird (Depression Guideline Panel mission das Hauptziel ist, sollten auch Patienten
1993; American Psychiatric Association Depressi- mit Episoden unter optimaler Langzeittherapie
6 on Guidelines 2000). als therapieresistent angesehen werden. Nicht be-
Ein Patient kann also eine hohe »Lifetime- kannt ist, ob der eine Typ von Therapieresistenz
7 Therapieresistenz« haben, jedoch eine gerin- (mehrere frustrane Akuttherapien) oder der an-
ge oder gar keine in Bezug auf die neu aufgetre- dere Typ (mehrere frustrane Prophylaxeversu-
8 tene Episode. Wie ist dieser Patient aus der Per- che nach erfolgeichen Akuttherapien) mit besse-
spektive eines Studieneinschlusses zu beurteilen? rer Response auf einen geplanten Therapiever-
Von dieser Frage nicht zu trennen ist, wie das En- such assoziiert ist (s. oben). Auch hier ist es sinn-
9 de der vorigen und der Beginn der neuen Episo- voll, eine gleichmäßige Verteilung der Typen nach
de voneinander abzugrenzen sind. Aus logischer Randomisierung in allen Therapiearmen zu über-
10 und praktischer Sicht ist es sinnvoll, so lange von prüfen und, wenn die Responsemuster der Typen
einer Episode auszugehen, bis eine komplette Re- überhaupt von Interesse sind, eine Stratifizierung
11 mission eingetreten ist, auch wenn der Patient zu- in der Analyse vorzunehmen.
letzt nicht mehr die Kriterien einer majoren De- Das Vorgehen ist natürlich auch davon abhän-
pression erfüllt hat. Diese Periode kompletter Re- gig, ob die in der geplanten Studie zu prüfende
12 mission sollte mindestens 2 Monate, vorzugsweise Therapie eher für den Akut- oder den Langzeitbe-
4–6 Monate anhalten, bevor bei Wiederauftreten reich gedacht ist. Es sollten ausreichend akut the-
13 von Symptomen von einer neuen Episode gespro- rapieresistente Patienten eingeschlossen werden,
chen werden sollte. wenn eine Akuttherapie geprüft wird, und analog
14 Diesem Problem der Unschärfe von Anfang
und Ende einer Episode könnte aus dem Wege ge-
ausreichend prophylaxeresistente Patienten für
die Prüfung einer Prophylaxe.
gangen werden, indem ausschließlich Lifetime-
15 Therapieresistenz gezählt wird, unabhängig von Prospektive Beurteilung von
der Beziehung der Therapieversuche zu einzelnen Therapieresistenz
16 Episoden. Allerdings erinnern sich Patienten mit Der grundsätzlich andere Ansatz der prospekti-
zunehmender Entfernung immer unvollständiger ven Beurteilung von Therapieresistenz vermeidet
an frühere Therapieversuche und -erfolge. retrospektive Datenerhebungen und Beurteilun-
17 Eine denkbare Lösung ist die Erfassung aller gen und beginnt mit einer antidepressiven Thera-
Therapieversuche über einen fixen Zeitraum (z. B. pie, um darunter Therapieresistenz und ihr Aus-
18 2, 3 oder 5 Jahre) unabhängig von den Episoden. maß für jeden Patienten direkt zu dokumentieren.
Dieses Vorgehen basiert allein auf klinischer Er- Dieser Ansatz ist in der STAR*D-Studie verwirk-
19 fahrung. Der enorme Vorteil ist jedoch, dass der licht (7 Kap. 34). Es handelt sich um einen schritt-
Schwierigkeit, den Krankheitsverlauf präzise ab- weisen Behandlungsalgorithmus, nach dem man-
zustecken, genauso Rechnung getragen wird wie gelnde Remission unter einer Therapieoption je-
20 der Tatsache, dass die aktuelle depressive Episo- weils die Randomisierung in weitere nachfolgen-
de für den tatsächlichen Grad an Therapieresis- de Therapiearme ermöglicht.
1.2 · Forschungsstrategien und -schwerpunkte
13 1

So einfach dieses Verfahren auch erscheint, es von Achse-II-Störungen kann die Responserate
mussten mehrere Probleme gelöst werden. Patien- verringern bzw. den Zeitraum bis zum Eintreten
ten, die bei Studieneintritt Nonresponse oder Un- von Response verlängern (Ezquiaga et al. 1999; Vi-
verträglichkeit auf eines der später verwendeten inamaki et al. 2002). Diese Befunde stammen al-
Therapieverfahren zeigten, mussten aus ethischen lerdings aus Studien mit nicht therapieresistenten
Gründen ausgeschlossen werden. Des Weiteren Patienten.
konnten weniger als 40% der Patienten aus dem Bislang scheinen diese Parameter allerdings
ersten Behandlungsschritt in den zweiten rando- die Studienergebnisse nicht so eindeutig zu be-
misiert werden. Schließlich werden sehr viele Pa- einflussen, als dass eine Stratifizierung in dieser
tienten benötigt, um auch in den weiteren The- Hinsicht gerechtfertigt wäre. Bis zum Vorliegen
rapieschritten in allen Studienarmen auf ausrei- weiterer Daten sollten diese Parameter dokumen-
chend große Teilnehmerzahlen zu kommen. Das tiert und für exploratorische Analysen verwendet
Konzept der prospektiven Beurteilung ist insge- werden.
samt als sehr aufwendig zu bezeichnen. Ein Aspekt der Symptomschwere bei Studie-
neinschluss verlangt einen detaillierteren Kom-
Prospektive und retrospektive Beurteilung mentar. Klassische Wirksamkeitsstudien bei nicht
Die Kombination aus prospektiver und retrospek- therapieresistenten Patienten verwenden üb-
tiver Evaluation wurde in der Studie von Shelton licherweise höhere Depressionsscores bei Ein-
et al. (2001) verwendet. Einschlusskriterium war schluss in die Studie, einerseits um die Wahr-
einerseits das Vorliegen von ineffektiven Thera- scheinlichkeit der Placeboresponse zu senken, an-
pieversuchen in der Anamnese, zusätzlich wurde dererseits um einen deutlichen Vorteil des Prüf-
prospektiv eine offene Behandlung dokumentiert, präparates in kurzer Zeit (6–8 Wochen Studien-
die bei Nonresponse zur Studienteilnahme quali- dauer) zeigen zu können. Dieser Ansatz mag bei
fizierte. In diesem Konzept dürfen die weiter oben Wirksamkeitsstudien mit relativ wenig vorbehan-
dargelegten Probleme der retrospektiven Beur- delten Patienten sinnvoll sein. Therapieresisten-
teilung nicht außer Acht gelassen werden, jedoch te Patienten hingegen sind oft durch eine schwan-
sind die Kosten weitaus geringer und der Zeitrah- kende Symptomatik gekennzeichnet und errei-
men weniger umfangreich als bei rein prospektiv chen nur selten einen symptomfreien Zustand
durchgeführter Beurteilung. oder einen stabilen Zustand mit schwach ausge-
prägter Symptomatik. Zudem belegen Studiener-
gebnisse, dass eine Differenzierung zwischen Pla-
1.2.5 Definition der Studien- ceboarm und Verum in einer klinischen Popula-
population, Relevanz der tion bereits bei mäßig ausgeprägter Symptom-
Ein- und Ausschlusskriterien schwere möglich ist (Hamilton Depression Sca-
le, 17-Item-Version, Gesamtscore ≥12; Paykel et al.
Neben dem Grad der Therapieresistenz spielt die 1988).
Definition des Patientensamples eine Rolle für die Die Entscheidung, bei welcher Symptom-
Studienergebnisse. Die Definition schließt Merk- schwere die Einschlussgrenze liegen sollte, hängt
male der Chronizität der Erkrankung ein, wie z. B. auch davon ab, welche externe und interne Vali-
die Länge der aktuellen Episode, die Gesamtdau- dität der Ergebnisse angestrebt wird und welche
er der Erkrankung seit Ersterkrankung, die Qua- ethischen Aspekte zu berücksichtigen sind. Es
lität der Remission zwischen den Episoden und kann heute davon ausgegangen werden, dass ein
die Anzahl früherer Episoden sowie die Schwe- niedrigerer Schweregrad als Einschlusskriteri-
re der Erkrankung und das Vorhandensein von um realisierbar und im Hinblick auf die Generali-
Komorbidität. So ist der Einschluss von Patien- sierbarkeit der Studienergebnisse und die ökono-
ten mit Episoden von weniger als 6 Monaten Dau- mische Effizienz der Studiendurchführung auch
er mit einer erhöhten Placeboresponserate in Stu- zu bevorzugen ist. Aus ethischer Sicht muss die
dien verbunden (Khan et al. 1991). Komorbidität Krankheitsschwere ausreichend sein, um die Ri-
14 Kapitel 1 · Aktueller Stand und Perspektiven der Forschung

siken der Studienteilnahme und der Therapie zu außerordentliche Besserung). Die Wahl des Min-
1 rechtfertigen. destscore für die depressive Symptomatik bei Stu-
Die Symptomschwere bei Studieneinschluss dienbeginn sollte derart gestaltet sein, dass ei-
2 sollte auf der Basis mehrerer aufeinander fol- ne 25–49%ige Verbesserung tatsächlich klinisch
gender Ratings erfasst werden (z. B. 2–4 Ratings »deutlich« ist. Ein Gesamtscore von 16–18 auf der
3 über 3–4 Wochen), sodass der Wert zuverlässig 17-Item-Version der Hamilton Depression Scale
ist. Es kann dann festgelegt werden, dass der Ra- könnte unter diesem Gesichtspunkt eine vernünf-
tingscore in keiner der Untersuchungen unter ei- tige Schwelle sein.
4 nen Schwellenwert fallen darf oder dass ein Mit- Eine klinisch bedeutsame Verbesserung kann
telwert aus den Ratings einen ausreichend hohen auch mittels Messung der Änderung des Funkti-
5 Wert erreichen muss, um in der Studie einen kli- onsniveaus des Patienten untersucht werden. Al-
nisch bedeutsamen Effekt zeigen zu können. lerdings sollte festgelegt werden, welche Verände-
rung der Depressionsschwere mit einer bedeutsa-
6 men Verbesserung des Alltagsfunktionsniveaus
1.2.6 Definition von assoziiert ist. Hier besteht noch erheblicher For-
7 Outcomeparametern schungsbedarf.
Schließlich sollte nicht nur das Ausmaß der
8 Mögliche Outcomeparameter können Symptoma- Verbesserung, sondern auch die Dauerhaftigkeit
tik, Funktion, Lebensqualität oder Inanspruch- der Verbesserung berücksichtigt werden. Bei the-
nahme von Gesundheitsleistungen sein. In Wirk- rapieresistenten Verläufen kann bereits eine 25–
9 samkeitsstudien ist die depressive Symptoma- 49%ige Verbesserung erhebliche Bedeutung für
tik in der Regel die primäre Outcomevariable. Sie den Patienten haben, wenn sie länger stabil an-
10 sollte als kontinuierliche Variable erfasst werden. hält. Daher sollte auch die Dauer der klinischen
Eine häufigere Erfassung der Symptome während Verbesserung a priori als Outcomevariable defi-
11 der Studienperiode erhöht die Reliabilität der Er- niert werden.
gebnisse bei Anwendung von Regressionsmodel-
len, insbesondere wenn das Baselinerating auf
12 mehreren Untersuchungen beruhte (s. oben). 1.2.7 Studiendesign
Den statistisch signifikanten Effekt einer ex-
13 perimentellen Therapie zu zeigen ist nur der ers- Taktische Gesichtspunkte
te Schritt, um die klinische Bedeutung des Effekts Bei der Konstruktion des Studiendesigns sind fol-
14 darzustellen. Es werden typischerweise Response-
und Remissionsraten verwendet. Diese kategoria-
gende taktische Gesichtspunkte zu berücksichti-
gen und vorher zu definieren:
len Variablen sind allerdings weniger sensitiv als 5 die Dosis des zu prüfenden Therapieverfah-
15 kontinuierliche Variabeln. Die klinische Bedeu- rens;
tung wird abgeschätzt, indem Anteile von Pati- 5 die Dauer der Studie;
16 enten dargestellt werden, die sich verschlechtern 5 die Verfahrensweise mit laufender Medikati-
oder sich wenig, deutlich, erheblich oder außer- on, wenn die Prüfsubstanz als Zusatztherapie
ordentlich bessern. Unter der Prämisse, dass vie- gedacht ist;
17 le Verläufe chronisch sind, ist es von besonderem 5 die Wahl der Kontrollsubstanz;
Interesse, ob eine Therapiemaßnahme die Ver- 5 das Management der Notfallmedikation;
18 schlechterung des Verlaufs verhindert. 5 das Management von Absetzsymptomen,
Die prozentuale Veränderung der Depressi- wenn eine Wash-out-Phase nach der bisheri-
19 onsschwere bei Studienende gegenüber Studien- gen Medikation durchgeführt werden soll.
beginn kann in kategoriale Variablen transfor-
miert werden (<0% = schlechter, 0–24% = kei- Die Studiendauer wird einerseits durch den Zeit-
20 ne bis minimale Besserung, 25–49% = deutliche rahmen bestimmt, innerhalb dessen eine Wirk-
Besserung, 50–74% = erhebliche Besserung, ≥75% samkeit der zu prüfenden Therapie erwartet wird
1.2 · Forschungsstrategien und -schwerpunkte
15 1

(z. B. 2–4 Wochen bei Lithiumaugmentation, meh- Optionen


rere Monate bei Vagusnervstimulation), anderer- Mögliche Studiendesigntypen bei therapieresis-
seits muss ausreichend Zeit für eine Dosisanpas- tenter Depression sind:
sung oder Titrierung bleiben, wenn die wirksa- 5 universelle Augmentation,
me Dosis der Prüfsubstanz noch nicht bekannt ist. 5 selektive Augmentation,
Schließlich benötigen Patienten mit höherem Grad 5 Augmentationsabbruch,
an Therapieresistenz eine längere Studiendauer als 5 Switch (Umsetzen),
solche mit weniger resistenten Formen, um eine 5 Therapieabbruch,
klinisch bedeutsame Verbesserung zu erfahren. 5 offene Studien (Rater »verblindet«) mit
Bei Augmentationsverfahren oder Prüfsub- Benchmark-Kontrollgruppe.
stanzen, die als Zusatz bei unzureichend wirksa-
mer laufender Therapie gegeben werden sollen, Universelle Augmentation bedeutet, dass eine Prüf-
ist zu beachten, dass die Patienten sich nicht be- substanz zu jeglicher laufenden Medikation bzw.
reits unter der laufenden Medikation im oberen Therapie addiert wird. Um die interne Validität zu
Bereich der Dosierung und der Nebenwirkungs- stärken, wird die laufende Therapie während der
rate befinden. Hier ist eine Begrenzung der An- Studie nicht verändert. Die Kontrollgruppe kann
zahl der Medikamente bzw. der Dosierung vorher ein Placebo oder eine andere aktive Substanz als
festzulegen. Zusatzmedikation erhalten.
Wenn es für eine Vergleichsstudie erforder- Die selektive Augmentation ist hingegen auf ei-
lich ist, die laufende Medikation auszuschleichen, ne einzelne Therapie oder eine beschränkte An-
sollte ausreichend Zeit eingeplant werden, damit zahl von laufenden Therapieverfahren begrenzt,
evtl. auftretende Absetzsymptome abklingen kön- die ebenfalls unter Studienbedingungen nicht
nen und nicht mehr auf die Baselineevaluation mehr verändert werden dürfen. Eine Variante die-
der Depressionssymptome Einfluss nehmen. Die- ses Verfahrens ist, mit der Kombination aus aug-
ser Zeitrahmen muss für jede Substanz, die aus- mentierender und Standardsubstanz zu beginnen
geschlichen werden soll, ggf. spezifisch festgelegt und diese Kombination mit der Standardbehand-
werden. lung allein zu vergleichen. Bei Nonrespondern auf
Häufig ist bei einer experimentellen Therapie eine andere Substanz werden somit gleich zwei
die minimale und maximale therapeutische Dosis verschiedene »Switch«-Optionen geprüft.
nicht bekannt, insbesondere wenn Medikamen- Das Design des Augmentationsabbruchs ver-
teninteraktionen zu erwarten sind. Hier ist eine langt als ersten Schritt eine universelle oder se-
flexible Dosierung einer fixen Dosierung überle- lektive Augmentation bei allen Patienten. Bei den
gen, da sie dem Prüfarzt eine im Hinblick auf Ne- Respondern wird dann die Augmentation ab-
benwirkungen und Wirksamkeit optimale indivi- gebrochen. Die Zeit bis zum Wiedereintritt der
duelle Anpassung der experimentellen Behand- Symptomatik kann allerdings zwischen Place-
lung erlaubt. boaugmentationsgruppe und Verumaugmentati-
Die Addition einer Prüfsubstanz zu einer ein- onsgruppe erheblich schwanken, außerdem wird
zelnen laufenden Medikation ist unter methodi- der Abbruch einer offenbar wirksamen Therapie
schen Gesichtspunkten zwar einfacher und er- von den Patienten möglicherweise abgelehnt. Von
höht die interne Validität der Studie, im Hinblick Vorteil ist, dass Patienten aus der Placebogruppe
auf die Generalisierbarkeit ist dieses Design je- in der zweiten Studienphase das Verum erhalten
doch von Nachteil, da in der täglichen Praxis the- können.
rapieresistente Patienten in der Regel mit vielen Im Switchdesign wird die laufende Medikation
verschiedenen und mehreren kombinierten Prä- grundsätzlich gestoppt und die zu prüfende The-
paraten behandelt werden. Das Design ist daher rapie und das Vergleichsverfahren randomisiert
auch nur realisierbar, wenn der Therapieschritt und verblindet initiiert. Dieses Design ermög-
vor der eigentlichen Studienphase ebenfalls be- licht klar interpretierbare Befunde, birgt jedoch
reits vom Prüfarzt durchgeführt wird. einige Schwierigkeiten: Die Patienten mit einem
16 Kapitel 1 · Aktueller Stand und Perspektiven der Forschung

mäßigen Erfolg der bisherigen Behandlung wer- mit Adjustierung für bestimmte bekannte Kova-
1 den einem Switch möglicherweise nicht zustim- riablen. Die Limitierung dieses Ansatzes liegt da-
men, weil sie eine Verschlechterung ihrer Symp- rin, dass möglicherweise weitere, unerkannte Ein-
2 tomatik befürchten. Im Hinblick auf ethische As- flussvariablen bestehen und für den Unterschied
pekte müssen Patienten in der Patienteninforma- in der Wirksamkeit verantwortlich sind. Dieser
3 tion (Informed Consent) über dieses Risiko ein- Ansatz ist jedoch gerechtfertigt, wenn
deutig aufgeklärt werden. Außerdem verlangt die- 5 der Verlauf der Erkrankung unter einer opti-
ses Design eine Wash-out-Phase, um den Einfluss malen Therapie bekannt und gut vorhersag-
4 der vorherigen Substanz sicher auszuschließen. bar ist,
In diesem Design ist im Gegensatz zu den Aug- 5 das Vorenthalten von Therapiemaßnahmen
5 mentationsdesigns die Verwendung eines Place- zu einer substanziellen Verschlechterung
boarms problematisch. führt.
Das Therapieabbruchdesign verlangt zunächst
6 ein Umsetzen aller Patienten auf die experimen- Viele Wirksamkeitsstudien bei Depression haben
telle Substanz, danach wird das Therapieverfah- die Illusion erzeugt, dass die Erkrankung einen
7 ren bei den Respondern doppelblind, placebokon- benignen Verlauf und eine hohe Placeborespon-
trolliert abgesetzt. Dieses Verfahren birgt ein dop- serate habe. Dies ist bei therapieresistenten De-
8 peltes Risiko für die Patienten: zunächst die Ge- pressionen keineswegs der Fall, auch wenn wei-
fahr einer Verschlechterung beim notwendigen tere Forschung notwendig ist, den typischerweise
Switch zu Beginn der Studie, danach das Risiko schwerwiegenden Verlauf zu belegen. Wenn hier-
9 des Rückfalls, wenn die erfolgreiche Prüfsubstanz für ausreichend Evidenz vorliegt, kann bereits ei-
abgesetzt wird. Dieses Design ist eher realisierbar, ne offene Studie eines experimentellen Therapie-
10 wenn zwei in ihrer Wirksamkeit vergleichbare verfahrens mit deutlicher Symptomverbesserung
Prüfsubstanzen verwendet werden. Die dann fol- als überzeugender Wirksamkeitsnachweis gewer-
11 gende Notwendigkeit, einen statistisch signifikan- tet werden. In solchen Fällen wäre es ethisch frag-
ten Unterschied der Wirksamkeit beider Substan- würdig und zugleich wissenschaftlich unnötig,
zen zu zeigen, verlangt große Patientenzahlen. vor dem Einsatz dieser Therapie auf randomisier-
12 Die STAR*D-Studie (7 Kap. 34) bietet sowohl te doppelblinde Studien zu warten und dem Pati-
Switch- als auch Augmentationsstrategien an. Die enten die Therapie weiter vorzuenthalten.
13 Patienten können zwischen einer Randomisie-
rung auf die Switchstrategien oder auf die Aug-
14 mentationen wählen. Bislang hat sich der über- 1.3 Fazit
wiegende Teil der Patienten sehr dezidiert ent-
schieden, nur wenigen Patienten war der Strate- Die Forschung auf dem Gebiet der therapieresis-
15 gietyp gleichgültig. tenten Depressionen wie auch anderer therapie-
Der Designtyp der offenen Studie mit einer resistenter psychiatrischer Erkrankungen steckt
16 »Benchmark«-Kontrollgruppe ermöglicht die Be- noch in den Kinderschuhen. Eine Vielzahl offe-
urteilung des naturalistischen Verlaufs der the- ner, unkontrollierter Switch- und Augmentations-
rapieresistenten Depression ohne experimentel- studien liegt vor, jedoch geben nur wenige kon-
17 le Behandlung. Dieser Ansatz fand im Texas Me- trollierte prospektive Vergleichsstudien Hinwei-
dication Algorithm Project (TMAP) Verwendung se, welche Therapiemaßnahme bei Nonrespon-
18 (7 Kap. 34). Hier wurden Studienzentren rando- se zu bevorzugen ist. Daher ist die Notwendigkeit
misiert, entweder eine Therapie wie üblich oder insbesondere kontrollierter prospektiver Studien
19 das Algorithmuspaket zu nutzen. Nach einem Be- unbestritten.
obachtungszeitraum von einem Jahr zeigte sich ei- Des Weiteren ist es wichtig, einen Konsens
ne Überlegenheit des Algorithmus über die »Wie- über die Definition der therapieresistenten De-
20 üblich-Therapie«. Der Vergleich der beiden Ver- pression zu entwickeln. Bezieht sich das Thera-
fahren beruhte auf einem hierarchischen Modell pieversagen auf Response oder Remission, auf
Literatur
17 1

akute oder Langzeitbehandlung, wie viele frustra- lar depressive disorders, Part 1: Acute and continuation
treatment of major depressive disorder. World J Biol Psy-
ne Therapieversuche sind gemeint? Welche Pati-
chiatr 3: 5 – 43
entencharakteristika tragen zu Therapieresistenz Bauer M, Whybrow PC, Angst J, Versiani M, Moller H-J, WFS-
bei? Darüber hinaus stellt sich eine Vielzahl weite- BP Task Force on Treatment Guidelines for Unipolar De-
rer Fragen. So ist unklar, welcher Zusammenhang pressive Disorders (2002b) World Federation of Socie-
zwischen Grad der Therapieresistenz und Wahr- ties of Biological Psychiatry (WFSBP) guidelines for biolo-
gical treatment of unipolar depressive disorders, Part 2:
scheinlichkeit der Remission besteht oder inner-
Maintenance treatment of major depressive disorder and
halb welchen Zeitrahmens mit einer Response treatment of chronic depressive disorders and subthres-
oder Remission zu rechnen ist. hold depressions. World J Biol Psychiatry 3: 69 – 86
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weise auch zur Auswahl von Therapieverfahren zu
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erwarten. Damit wird die Bildung genetisch ho- for the Treatment of Depressive Disorders. Can J Psychia-
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2

Therapieresistenz unipolarer
depressiver Erkrankungen: Häufigkeit,
Prädiktoren, Risikofaktoren
H.-J. Möller

2.1 Häufigkeit von Therapieresistenz auf Antidepressiva – 22

2.2 Definition von Response mit Skalenmesswerten – 27

2.3 Prädiktoren und Risikofaktoren – 30


2.3.1 Diagnose und Komorbidität – 30
2.3.2 Antidepressivadosierung und Therapiedauer – 30
2.3.3 Psychopathologie und psychosoziales Umfeld – 30

2.4 Methodik der Prädiktionsforschung – 31


2.4.1 Biologische Prädiktoren – 31
2.4.2 Pharmakogenetische Prädiktoren – 32

2.5 Fazit – 34

Literatur – 34
22 Kapitel 2 · Therapieresistenz unipolarer depressiver Erkrankungen

>>
1 . Tabelle 2.1. Definitionen von Response und Remis-
sion unter Anwendung der Montgomery-Asberg-De-
Therapieresistenz im Rahmen der medikamentö- pression-Rating-Scale (MADRS) bzw. der Hamilton De-
2 sen Behandlung von unipolaren Depressionen ist pression Scale (HAMD). (Nach Hirschfeld et al. 2002)
häufig. Etwa 20–30% der behandelten Patienten
Besserung ≥50%
3 sprechen nicht oder nicht ausreichend an. Etwa
10–20% der Patienten leiden an chronischer de-
Response
Teilweise Response Besserung 25–49%
pressiver Symptomatik. Die Vorhersagemöglich- Nonresponse Besserung <25%
4 keiten hinsichtlich der Therapieresistenz sind be- Remission MADRS-Gesamtscore 8–12
HAMD-Gesamtscore 7–12
grenzt. Anamnestische und psychopathologische
5 Charakteristika haben dabei bisher größere Be-
deutung als biologische Parameter, die eher von
theoretischer Bedeutung sind. auf Antidepressiva sind (Wager u. Klein 1988; Di-
6 Ein großes Problem der Depressionsbehandlung nan 1993; Burrows et al. 1994). Etwa ein Drittel der
mit Antidepressiva liegt darin, dass nicht alle be- Patienten von Phase-III-Prüfungen respondieren
7 handelten Patienten im Laufe der medikamentö- unter den Rahmenbedingungen klinischer Prü-
sen Therapie eine ausreichende Besserung erfah- fungen (das heißt u. a. Anwendung nur eines An-
8 ren. Das gilt besonders, wenn man auf Remission tidepressivums) nicht ausreichend. Unter Benut-
und nicht nur auf Response abzielt (Möller 1990; zung der in . Tabelle 2.1 dargelegten Kriterien
Hirschfeld et al. 2002). führten Fava und Davidson (1996) eine Metaana-
9 lyse von 36 klinischen Studien durch, um die Häu-
figkeit von teilweiser Response und Nonresponse
10 2.1 Häufigkeit von (. Tabelle 2.2) zu bestimmen. In allen Studien, so-
Therapieresistenz auf wohl den offenen als auch den doppelblinden, be-
11 Antidepressiva trug die durchschnittliche kombinierte Rate von
teilweiser Response und Nonresponse 36%.
Ein Problem der meisten Angaben zur Häufig- Selbst unter den im Vergleich zu kontrollier-
12 keit von Therapieresistenz auf Antidepressiva be- ten Therapiestudien weniger restriktiven Bedin-
steht darin, dass die diesbezüglichen Definitionen gungen der psychiatrischen Routineversorgung
13 uneinheitlich sind bzw. nicht expressis verbis ge- (Möglichkeit zu längerer Behandlung, höherer
nannt werden. Dadurch sind die Studienergebnis- Dosierung, parenteraler Applikation, Präparat-
14 se schwer zu beurteilen und kaum vergleichbar.
In der Literatur wird auf der Basis von Über-
wechsel, Zusatzstrategien) kommt es bei einem
erheblichen Prozentsatz der Fälle zu Therapiere-
sichtsarbeiten angegeben, dass etwa 20–30% der sistenz (Möller et al. 1987): In einer großen Stich-
15 depressiven Patienten Non- oder Poor-Responder probe stationär behandelter Patienten mit endo-

16
. Tabelle 2.2. Metaanalyse der Häufigkeit von Teil- und Nonresponse auf eine Therapie mit Antidepressiva. (Nach Fa-
va u. Davidson 1996)
17
Teilweise Response und Nonresponse (%) Nonresponse (%)
18
Doppelblinde Studien
Completeranalyse 34 19
19 Intention-to-treat-Analyse 46 38

Offene Studien 29 –
20
Alle Studien 36 –
2.1 · Häufigkeit von Therapieresistenz auf Antidepressiva
23 2

gener Depression im Sinne der ICD 9 fanden sich ser Literaturübersicht kann nur auf einige wenige
nach einer durchschnittlichen Behandlungsdau- Hauptergebnisse eingegangen werden.
er von 2 Monaten bei 12% der Patienten leicht pa- Einerseits weist die Studie darauf hin, dass ein
thologische Depressionsscores (gemessen mit der erhebliches Ausmaß an Symptompersistenz (auch
Inpatient Multidimensional Psychiatric Scale und bei Patienten, die gängige Kriterien der Remission
bezogen auf Normwerte der Durchschnittsbevöl- erfüllen) und eine chronische Depression beste-
kerung) und bei weiteren 12% deutlich pathologi- hen und dass Patienten, die nicht nach der Indexe-
sche Depressionswerte. Bei der Interpretation sol- pisode remittiert sind oder noch Restsymptoma-
cher Daten muss man allerdings berücksichtigen, tik aufweisen, in besonderem Maße rezidivgefähr-
dass die stationär behandelten psychiatrischen det sind. Andererseits zeigt die Studie auch, dass
Patienten mit Depressionen zunehmend hinsicht- Remission der Depression selbst nach mehrjähri-
lich Therapieresistenz vorselektiert sind, da häu- ger chronischer Depression (im Sinne der vollen
fig ein ungenügender Behandlungserfolg im am- Kriterien der »Major Depressive Disorder«) bzw.
bulanten Bereich der Einweisungsgrund ist. An- persistierender depressiver Symptomatik noch zu
dererseits handelt es sich bei einem Teil dieser Pa- erwarten ist.
tienten nicht um Patienten mit echter Therapiere- Die derzeit publizierten Daten beziehen sich
sistenz, sondern um solche mit Pseudotherapie- auf einen Zeitraum von längstens 12 Jahren (Mu-
resistenz, insbesondere bedingt durch zu niedrige eller et al. 1996; Solomon et al. 1997; Judd et al.
Dosierung oder durch Noncompliance im ambu- 1998a, b; Keller et al. 1998; Judd et al. 2000). In der
lanten Behandlungsfeld. Studie von Judd et al. (1998a) wurde die depressi-
Im Rahmen der naturalistischen Basisstudie ve Symptomatik der 431 Patienten mit Major De-
des Kompetenznetzes Depression (www.kompe- pressive Disorder, die an 5 akademischen Zentren
tenznetz-depression.de) ergeben sich für nach behandelt wurden, mit jeweils retrospektiven Ra-
ICD 10 diagnostizierte stationär behandelte Pati- tings über die letzten 6 Monate untersucht. Auf
enten mit einer depressiven Episode die in . Ta- dieser Basis wurde dann unterteilt in die Grup-
belle 2.3 genannten vorläufigen Zahlen. pe der Patienten, die zu bestimmten Zeitpunk-
Die wohl derzeit beste und umfassendste ame- ten depressive Symptomatik gemäß der Kriteri-
rikanische Langzeitstudie zum Verlauf der unipo- en für »Major Depressive Episode« hatten, in die
laren Depression hat wichtige Ergebnisse zum Gruppe der Patienten mit depressiver Symptoma-
Thema Therapieresistenz bzw. chronische De- tik, die den Kriterien für eine minore Depression
pression bei unipolaren depressiven Erkrankun- bzw. Dysthymie entsprach, in die Gruppe der Pati-
gen unter den gegenwärtigen Behandlungsbedin- enten mit depressiver Symptomatik, die unterhalb
gungen beigetragen. Die Studie ist hinsichtlich diesem Schwellenwert lag und in Patienten ohne
unterschiedlicher Detailaspekte in verschiede- depressive Symptomatik. In der Follow-up-Perio-
nen Arbeiten publiziert worden. Im Rahmen die- de von durchschnittlich 12 Jahren zeigten 59% der

. Tabelle 2.3. Basisstudie Depression (bisher unveröffentlichte Daten aus dem Kompetenznetz Depression). Auswer-
tungen zum Grad der Remission depressiver Symptomatik bei 686 Patienten (63,1% Frauen) während der stationären Be-
handlung

Art der Response Besserung Häufigkeit

Response ≥50% 76,2%


Partialresponse 25–49% 13,8%
Nonresponse <25% 9,9%
Remission (Cut-off-HAMD) ≤7 53,9%

Alter (Mittelwert, SD): 44,78±11,66; HAMD bei Aufnahme: 24,39±7,03; HAMD bei Entlassung: 8,43±6,33
24 Kapitel 2 · Therapieresistenz unipolarer depressiver Erkrankungen

Patienten eine depressive Symptomatik gemäß ei- im oben definierten Sinne, sogar 5-mal schnel-
1 ner der oben genannten Kategorien. Die symp- ler (Median 33 Wochen vs. 184 Wochen). Residua-
tomatischen Schweregradkategorien wechselten le Symptomatik am Ende der Indexepisode hat-
2 häufig (im Durchschnitt 1,8-mal pro Jahr), und et- te eine größere prädiktorische Bedeutung für ein
wa 90% der Patienten befanden sich für die Dauer Rezidiv als z. B. die Vorgeschichte mit einer rezi-
3 von Wochen in 3 oder 4 verschiedenen Schwere- divierenden Depression oder höhere Komorbidi-
gradsbereichen. Der Schweregradsbereich mino- tät oder Aspekte der Behandlung mit Antidepres-
re Depression bzw. Dysthymie (27%) und subsyn- siva (. Tabelle 2.6 und . Abb. 2.1, 2.2) (Judd et al.
4 dromale Depressivität (17%) waren häufiger als 1998b).
der Schweregrad der Major Depressive Disorder Auch in einer Verlaufsuntersuchung von Pay-
5 (15%). Patienten mit »Double Depression« und re- kel et al. (1995) wurde auf die Bedeutung von noch
zidivierender Depression (Recurrent Depression) bestehender residualer depressiver Symptoma-
hatten mehr chronische Symptome als Patienten, tik nach Erreichen der Remisson für den weiteren
6 die erstmals an einer Major Depressive Episode Verlauf der unipolaren depressiven Erkrankung
erkrankt waren, und zwar 72% der Patienten mit hingewiesen. Patienten mit residualer Symptoma-
7 Double Depression, 65% der Patienten mit rezidi- tik nach Remission hatten eine viel höhere Wahr-
vierender Depression und 46% der First-Episode- scheinlichkeit ein Rezidiv zu erleiden als Patien-
8 Patienten (. Tabelle 2.4). ten mit Symptomfreiheit (. Abb. 2.3).
Im Folgenden seien die Hauptergebnisse eini-
! Insgesamt zeigen die Daten, dass der Verlauf ger älterer Arbeiten kurz dargestellt. In der pro-
9 der unipolaren Depression sehr dynamisch spektiven Beobachtungsstudie über 2 Jahre von
und wechselhaft ist und dass die verschiede- Keller et al. (1984) waren 20% der Patienten mit
10 nen Schweregrade sich intraindividuell über den Major Depression nach 2 Jahren nicht geheilt. In
Langzeitverlauf abwechseln, was für ein sympto- der 1-Jahres-Beobachtungsstudie an 150 Frauen
11 matisches Kontinuum der verschiedenen Kate- mit schwerer Depression (Weissman et al. 1976)
gorien spricht (Judd et al. 1998a). fanden sich bei 12% der Patientinnen chronische
depressive Syndrome. In der 1-Jahres-Studie von
12 Judd et al. (2000) berichteten aus dieser Studie, Murphy (1983) an 124 älteren depressiven Patien-
dass 20% der ersterkrankten Patienten mit einer ten befand sich nur ein Drittel der Patienten in ei-
13 depressiven Episode keine Vollremission erreich- nem guten Zustand bei Katamnese. Wenn man
ten. Diese Patienten mit residualer Symptomatik »chronische Depression« als Therapieresistenz
14 hatten im weiteren Verlauf der Erkrankung häu-
figer Rezidive und insgesamt einen ungünstige-
über 2 Jahre definiert, wie Scott in seiner Litera-
turübersicht von 1988, so ergibt sich ein Risiko
ren Verlauf in der folgenden 12-Jahres-Katamne- von 12–15% für eine Chronifizierung von Depres-
15 se (. Tabelle 2.5). sionen. In der älteren Arbeit von Robins und Guze
Darüber hinaus wurde auch für die Gesamt- (1972) über 20 Studien mit einer minimalen Dau-
16 gruppe der Patienten, ohne Fokussierung auf die er von einem Jahr wurde eine Chronifizierung bei
Patienten mit Erstmanifestation der Depression, bis zu 28% der Patienten beschrieben.
die Bedeutung der Residualsymptomatik für den In der Übersichtsarbeit von Burrows et al.
17 weiteren Verlauf der Erkrankung untersucht. Da- (1994) wurden folgende Zahlen angegeben: Bis zu
bei zeigte sich u. a., dass Patienten mit residualer 30% der depressiven Patienten reagierten nicht
18 depressiver Symptomatik im Vergleich zu den Pa- auf das erste Antidepressivum. Diesen Nonre-
tienten, die eine völlige Genesung und Symptom- spondern konnte häufig (10–15%) noch durch ein
19 freiheit erreicht hatten, durchschnittlich 3-mal so Antidepressivum einer anderen chemischen Klas-
schnell ein Rezidiv einer vollen Major Depressive se oder eine EKT-Behandlung geholfen werden.
Disorder entwickelten (im Median 23 Wochen ver- Nach eigenen Untersuchungen und Angaben in
20 sus 68 Wochen) und bezogen auf jegliche depres- der Literatur liegen die Wirksamkeitsquoten der
sive Episode mit unterschiedlichem Schweregrad EKT-Behandlung bei Antidepressiva-Nonrespon-
. Tabelle 2.4. Prozentsatz der Follow-up-Wochen verteilt auf die 4 Schweregradlevel für depressive Symptomatik bei Patienten mit unipolarer MDD während eines Follow-ups
(≤12 Jahre). (Judd et al. 1998a)

Schweregrad Gesamt (n=431; Vorgeschichte der depressiven Erkrankung in der Indexepisode Gesamtsignifikanz und
der depressiven 195.829 Kontrollgruppea
Syptomatik Follow-up-
Indexepisode (n=122; Eine oder mehrere MDD- Double Depression F df p
Wochen)
53.839 Follow-up- Episoden (n=205; 91.061 MDD+Dysthymia (n=104;
Wochen) Follow-up-Wochen) 50.929 Follow-up-Wochen)

Keine depressive Symptomatik/Rückkehr zum normalen Selbst (% der Follow-up-Wochen)


Mittelwert (SD) 41,5 (35,9) 53,8 (36,8) 38,6 (36,1) 32,7 (30,6) 9,28 2,428 <0,001b
Median 39 62 33 30

Subsyndromale depressive Symptomatik (% der Follow-up-Wochen)


Mittelwert (SD) 16,5 (20,2) 13,5 (17,5) 18,0 (22,5) 16,8 (17,9) 1,48 2,428 0,23
Median 8 6 9 10
2.1 · Häufigkeit von Therapieresistenz auf Antidepressiva

Depressive Symptomatik auf MinD-Level (% der Follow-up-Wochen)


Mittelwert (SD) 26,7 (24,6) 20,9 (24,2) 26,2 (24,4) 34,6 (23,5) 8,17 2,428 <0,001c
Median 20 11 19 29

Depressive Symptomatik auf MDD-Level (% der Follow-up-Wochen)


Mittelwert (SD) 15,3 (21,2) 11,7 (17,8) 17,2 (23,3) 15,8 (20,3) 1,21 2,428 0,30
Median 7 5 8 8

MDD Major Depressive Disorder, MinD minore oder intermittierende depressive Störung oder Dysthymie.
aNach einer Sinuskurventransformation des Prozentsatzes der Wochen bei jedem Schweregradlevel der depressiven Symptomatik. Die Gesamtsignifikanz wurde bestimmt über eine 2-Way-Analy-

se der Varianz, um die Zeit bei jedem Symptomlevel zu bestimmen als eine Funktion der Vorgeschichte der depressiven Erkrankung in der Indexepisode oder der Interaktion dieser beiden Variab-
len. Wenn der Gesamtwert F signifikant war, bei p≤0,05 (df=2,428), wurden mittels Tukey-Kramer Post-hoc-Vergleiche für jedes dieser Gruppenpaare berechnet. Die 2-Way-Analyse der Varianz zeig-
te keine signifikante Gruppen-/Studienzentrum-Interaktion.
bA>B, A>C; cC>A, C>B.
2 25
20
19
18
17
16
15
14
13
12
11
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
26

. Tabelle 2.5. Langzeitverlauf der Patienten mit und ohne Restsymptomatik nach Remission der Major-Depression-Indexepisode. Die MDD-Diagnose basierte auf den Research
Diagnostic Criteria. (Nach Judd et al. 2000).

Charakteristika Patienten mit unterschwelliger depressiver Asymptomatische Patienten (n=70) Analyse Signifikanz
Restsymptomatik (n=26)
Mittelwert SD n (%) Mittelwert SD n (%) Testergeb- df p
nisse

Wochen bis zum Rezidiv der depressiven Episodea


MD-Episode 103,0 (Median) 384,0 (Median) 16,52 (GWT)b 1 <0,0001
Jede depressive Episodec 23,0 (Median) 288,0 (Median) 62,17 (GWT)b 1 <0,0001
Anzahl der Follow-up-Jahre 9,0 4,3 8,0 5,1 0,1 (t-Test) 94 n.s.

Anzahl der folgenden depressiven Episoden


Major Depression 1,3 1,4 1,0 1,6 1,18 (WRT) n.s.
Keine 10 (38,5) 33 (47,1)
1 oder 2 11 (42,3) 29 (41,4)
3 oder mehr 5 (19,2) 8 (11,4)
Minor Depression oder Dysthymie 1,2 1,2 0,5 0,9 2,81 (WRT) 0,005
Keine 11 (42,3) 48 (68,6)
1 oder 2 9 (34,6) 20 (28,6)
3 oder mehr 6 (23,1) 2 (2,9)
Kapitel 2 · Therapieresistenz unipolarer depressiver Erkrankungen

Jede Depression 2,5 1,9 1,5 1,8 2,72 (WRT) 0,006


Keine 2 (7,7) 24 (34,3)
1 oder 2 12 (46,2) 31 (44,3)
3 oder mehr 12 (46,2) 15 (21,4)

Prozentsatz der Follow-up-Wochen


Asymptomatisch 31,8 35,3 78,7 24,1 7,00 (t-Test)d 94e <0,001
Unterschwellige Symptomatik 38,0 28,1 7,9 11,1 4,43 (t-Test)d 26,5f 0,0001
Minor Depression oder Dysthymie 18,8 19,1 8,7 16,2 2,28 (t-Test)d 94e 0,03
Major Depression 11,3 18,3 4,8 7,9 1,77 (t-Test)d 28,2f n.s.

GWT Generalisierter Wilcoxon-Test (x2); WRT Wilcoxon-Ranks-Summentest (z).


aWerte aus der Survival-Analysis. bTest der Gesamtdifferenz der Survival-Distributions. cMajor Depression, Minor Depression oder Dysthymie. dDer t-Test basierte auf der Sinuskurventransformati-

on der originalen Prozentsatzvariablen. eDie Gruppenvarianzen waren gleich. fNach der Anpassung für ungleiche Gruppenvarianzen
2.2 · Definition von Response mit Skalenmesswerten
27 2

Median (Wochen)
Asymptomatische Genesung Gesund 95%-Konfidenzintervall
n=155 231,0 (169,0 – 332,0)
Genesung mit Restsymptomatik
1,0 n=82 68,0 (49,0 – 88,0)

0,8
Verteilungsfunktion

0,6

0,4

0,2

0,0
0 25 50 75 100 125 150 175 200 225 250 275 300 325 350 375 400 425 450 475 500 525
Wochen

. Abb. 2.1. Survivalanalyse der Wochen bis zum ersten Rezidiv in der Major Depressive Episode (MDE). Vergleich zwischen
Patienten mit unipolarer MDE, die nach der Genesung von der Indexepisode noch eine unterschwellige depressive Restsymp-
tomatik aufwiesen, und Patienten mit asymptomatischem Status. Wilcoxon-Chi-Square-Test-Differenz = 47,96; p<0,0001. (Nach
Judd et al. 1998b)

dern, die auf verschiedene medikamentöse The- Langzeitprognose (US Dept Health Human Ser-
rapiesequenzen keinen ausreichenden Therapie- vices 1993; Judd et al. 2000). Deshalb wird in der
erfolg zeigen, bei etwa 50% (Dietzfelbinger et al. psychopharmakologischen Therapieforschung
1990). der Depression zunehmend dem Kriterium »Re-
mission« als Zielkriterium der Vorzug gegeben
(7 Kap. 1).
2.2 Definition von Response mit Selbst Patienten, auf die die Kriterien für eine
Skalenmesswerten vollständige Remission im Sinne eines bestimm-
ten Cut-off-Scores einer Depressionsskala zutref-
Es wird zunehmend hinterfragt, ob die Definiti- fen, können immer noch Symptome zeigen. Diese
on von Response als ≥50% Besserung des Aus- bestehen neben depressiver Restsymptomatik mit
gangswertes einer Depressionsskala als Kriteri- generalisierter und somatischer Angst und Reiz-
um für den Therapieerfolg ausreichend ist, insbe- barkeit (Fava et al. 1994; Nierenberg et al. 1999)
sondere bei Patienten mit schweren Depressionen mit persistierender sozialer Dysfunktion. In The-
(Keller 2003). Bei Patienten mit schwerer Depres- rapiestudien, die z. B. als Remissionskriterium ei-
sion bleibt z. B. bei einer 50%igen Besserung auf nen HAMD-Gesamtscore von ≤7 (Prien u. Levine
der HAMD (Hamilton Depression Scale) ein be- 1984) oder ≤8 (Montgomery et al. 1988) definier-
trächtliches Ausmaß an Symptomatik bestehen. ten, blieb bei über einem Drittel der Patienten ein
Diese noch bestehende Symptomatik steht in ei- gewisses Ausmaß der Symptomatik erhalten. Die-
nem deutlichen Zusammenhang mit schlechter se Ergebnisse weisen darauf hin, dass das Erlan-
28 Kapitel 2 · Therapieresistenz unipolarer depressiver Erkrankungen

Median (Wochen)
1 Asymptomatische Genesung
Gesund 95%-Konfidenzintervall
n=155 184,0 (131,0 – 227,0)
2 Genesung mit Restsymptomatik
n=82 33,0 (23,0 – 39,0)
1,0
3
0,8
4
Verteilungsfunktion

5 0,6

6 0,4

7 0,2

8
0,0
9 0 25 50 75 100 125 150 175 200 225 250 275 300 325 350 375 400 425 450 475 500 525

Wochen
10
. Abb. 2.2. Zeitraum in Wochen bis zum ersten Rezidiv in jeder depressiven Episode (Major Depression, Minor Depression
oder Dysthymie). (Nach Judd et al. 1998b)
11
12 1 . Abb. 2.3. Zeitraum in
Monaten zwischen Remis-
0,9 sion und Rezidiv oder Ende
13
Anteil der Patienten mit Rezidiv

0,8 der Studie (nach Paykel et al.


1995). Anteil der Rezidivpa-
0,7
Patienten mit tienten mit und ohne Rest-
14 0,6 Restsymptomatik symptomatik nach Remissi-
0,5 on (Log-Rank-Statistik = 17,43,
Patienten ohne
df=1, p<0,001)
15 0,4 Restsymptomatik

0,3
16 0,2
0,1
17 0
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

18 Monate

19
gen einer »Remission«, wie oben definiert, nicht Behandlung ist es daher wichtig, ergänzend ande-
ein Synonym für einen vollständigen symptom- re Aspekte wie Lebensqualität und psychosoziale
20 freien Zustand ist. Bei der Auswahl eines Antide- Adaption einzubeziehen.
pressivums und der Festlegung des Outcomes der
. Tabelle 2.6. Vergleich der Patienten mit unipolarer MDD, die sich von der Indexepisode erholt haben und noch unter geringer depressiver Restsymptomatik leiden, mit Pati-
enten mit asymptomatischem Status. Art des ersten Rezidivs nach der Indexepisode während eines 10-Jahres-Follow-up. (Nach Judd et al. 1998b)

Genesungsgruppe mit Restsympto- Asymptomatische Genesungsgruppe Signifikanz


matik (n=82) (n=55)
n (%) n (%)

Gesamtvergleich der 3 Kategorien


Ohne Symptomatik (kein Rezidiv) 11 (13,4) 53 (34,2)
Rezidiv vor der minoren/intermittierenden depressiven Episode 45 (54,9) 43 (27,7) x2=19,81
df=2
Rezidiv vor der MDD-Episode 26 (31,7) 59 (38,1) p<0,001

Ohne Symptomatik vs. Rezidiv


Ohne Symptomatik 11 (13,4) 53 (34,2) x2=11,66
2.2 · Definition von Response mit Skalenmesswerten

Rezidiv (jede depressive Episode) 71 (86,6) 102 (65,8) df=1


p<(0,00)

Innerhalb der Gruppen mit Rezidiv


Rezidiv vor der minoren/intermittierenden depressiven Episode 45 (63,4) 43 (42,1) x2=6,75
df=1
Rezidiv vor der MDD-Episode 26 (36,6) 59 (57,9) p<0,01

Innerhalb der Gruppe mit Rezidiv vor der minoren/intermittierenden Depression


Minore/intermittierende Depression (nicht MDD) 17 (37,8) 16 (37,2) x2=0,45
Minore/intermittierende Episode gemischt mit MDD-Episode 13 (28,9) 15 (34,9) df=2
p=0,80 (n.s.)
Minore/intermittierende Episode, gefolgt von einer späteren 15 (33,3) 12 (27,9)
separaten MDD-Episode
2 29
30 Kapitel 2 · Therapieresistenz unipolarer depressiver Erkrankungen

2.3 Prädiktoren und kutiert; man denke z. B. an die unterschiedlichen


1 Risikofaktoren Vorstellungen bezüglich einer adäquaten Dosie-
rung in Deutschland (bis zu 150 mg) und in den
2 2.3.1 Diagnose und Komorbidität USA (bis zu 300 mg). Gleiches gilt für Therapie-
dauer. Während in den früheren klinischen Pha-
3 Aus klinischer Sicht besteht weitgehende Über- se-III-Prüfungen zur Evaluation von Antidepres-
einstimmung, dass – neben der zur Pseudothe- siva in der Regel 4 Wochen als ausreichende The-
rapieresistenz führenden Noncompliance (Keller rapiedauer angesehen wurden, um die Wirksam-
4 et al. 2002) – inadäquate Diagnose und Komor- keit des Antidepressivums beurteilen zu können,
bidität wichtige Ursachen für Therapieresistenz wird heute die Phase-III-Prüfung der Antidepres-
5 auf Antidepressiva sind. Diesbezüglich sei auf die siva meistens auf 6 oder gar 8 Wochen Therapie
nach diesem Beitrag folgenden Kapitel des Buches angelegt. Das Problem der adäquaten Dosierung
verwiesen. wird noch weiter kompliziert, wenn man Serum-
6 Die Erstellung einer korrekten Diagnose ist spiegel zur genauen Erstellung eines optimalen
essenziell, da bestimmte depressive Subtypen für Wirkspiegels als wichtige Voraussetzung für eine
7 eine schwache Response auf bestimmte Antide- adäquate Dosierung des Antidepressivums for-
pressiva bekannt sind, was eine scheinbare Be- dert (7 Kap. 13).
8 handlungsresistenz implizieren kann (Hirsch- Schließlich ist zu betonen, dass die antide-
feld et al. 2002). Wichtig ist auch die Erfassung der pressive Behandlung häufig nicht mit einem An-
psychiatrischen Komorbidität, da Komorbidität tidepressivum zum Erfolg führt, sondern dass ei-
9 mit einer scheinbaren Behandlungsresistenz ver- ne sequenzielle Therapie mit verschiedenen Anti-
bunden sein kann. Ungefähr 3 Viertel der Patien- depressiva unterschiedlicher pharmakologischer
10 ten mit einer behandlungsresistenten Depression Wirkmechanismen auch schon bei relativ »un-
zeigen komorbide psychiatrische Störungen, wie komplizierter« Depression erforderlich ist, um
11 Persönlichkeits- und Panikstörungen, Alkohol-/ befriedigende Therapieeffekte zu erreichen (Kel-
Substanzmissbrauch und Neurotizismus (Shar- ler et al. 1998; Rush et al. 1998; Koran et al. 2001;
ma et al. 1995; Sharan u. Saxena 1998). In diesen Keller 2002; Thase et al. 2002).
12 Fällen hängt das Resultat der Behandlung sowohl
von der Effizienz der Therapie der Depression als
13 auch von der Therapie der komorbiden Störun- 2.3.3 Psychopathologie und
gen ab. Eine Reihe von körperlichen Erkrankun- psychosoziales Umfeld
14 gen und Medikamenten ist dafür bekannt, dass
sie Depressionen hervorrufen. Auch dies muss im Darüber hinausgehend wurde eine große Zahl
Sinne eines optimalen Therapieansatzes berück- von Merkmalen unter dem Aspekt ihrer prognos-
15 sichtigt werden. tischen Relevanz untersucht. Die Ergebnisse sind
oft inkonsistent und die erklärten Varianzantei-
16 le meist gering. Insgesamt ergeben sich nur be-
2.3.2 Antidepressivadosierung und schränkte Möglichkeiten der Prognostik.
17 Therapiedauer Mit relativer Konsistenz wurden folgende kli-
nische Merkmale in der Literatur als relevant für
Wichtige Risikofaktoren für Therapieresistenz aus ein eher schlechtes Ansprechen auf Antidepressi-
18 klinischer Sicht sind inadäquate Dosierung (Le- va beschrieben (Woggon 1980; Woggon 1983; Möl-
on et al. 2003) und inadäquate Behandlungsdau- ler et al. 1987; Klein et al. 1999):
19 er. Allerdings sind diesbezüglich schwer einheit- 5 schlechte soziale Adaptation,
liche Operationalisierungen zu erreichen, und es 5 Auffälligkeiten der Primärpersönlichkeit, ins-
können durchaus prinzipiell unterschiedliche Po- besondere Neurotizismus,
20 sitionen bezogen werden. So wird die Dosierung 5 Anzahl und Dauer früherer psychiatrischer
von trizyklischen Antidepressiva kontrovers dis- stationärer Behandlungen,
2.4 · Methodik der Prädiktionsforschung
31 2

5 Nichtansprechen auf frühere Behandlungen 2.4.1 Biologische Prädiktoren


mit Antidepressiva,
5 Chronifizierung der depressiven Symptoma- Die Einbeziehung von biologischen Merkmalen
tik, hat die Vorhersagemöglichkeiten bisher nicht in
5 schwache Ausprägung der depressiven Sym- einer für den klinischen Alltag verwertbaren Wei-
ptomatik, se gebessert. Folgende mögliche biologische Prä-
5 Wahnideen, diktoren für das Ansprechen auf Antidepressiva
5 Fehlen von Vitalstörungen, wurden u. a. untersucht:
5 unzureichende Besserung in den ersten 10–20 5 die Metaboliten von depressionsrelevanten
Tagen der Antidepressivabehandlung. zentralnervösen Transmittern (Methoxyhy-
droxyphenylglykol, Hydroxyindolessigsäure),
In einer neueren Untersuchung haben Sharan und 5 die Aktivität von am Transmitterstoffwechsel
Saxena (1998) einige Prädiktoren für eine schlech- beteiligten Enzymen (MAO, DBH, COMT),
te Response identifiziert. Dazu gehören Familien- 5 neuroendokrinologische Parameter (Dexa-
geschichte von affektiven Störungen, schwere De- methason-Suppressionstest, GH-Response auf
pression, Suizidversuche, Anzahl früherer Episo- Clonidin, TSH-Response auf TRH, Prolaktin-
den und lang anhaltende Depressionen vor der response auf Fenfluramin),
Behandlung, negative Lebensereignisse und Man- 5 neurophysiologische Parameter (REM-La-
gel an sozialer Unterstützung. tenz, elektrodermale Aktivität, EEG-Ruhe-
aktivität, EEG-Reaktion auf Antidepressiva,
Lautstärkeabhängigkeit des die zentrale sero-
2.4 Methodik der tonerge Aktivität anzeigenden EEG-Depots).
Prädiktionsforschung
Bedingt durch den Fortschritt und die Verfügbar-
Die durch Einzelprädiktoren erklärten Varianzan- keit genetischer Methoden fokussiert die aktuel-
teile sind größtenteils so gering, dass sie für die le Forschung auf pharmakogenetische Untersu-
praktische Prognostik im Einzelfall kaum ver- chungen (Möller 1990). Nachfolgend können nur
wertbar sind. Allenfalls können sie zur gruppen- einige theoretisch oder klinisch besonders inter-
statistischen Differenzierung beitragen. Die Mög- essante Parameter aus der großen Fülle der Prä-
lichkeiten der Kombination von Prädiktoren und diktoruntersuchungen ausgewählt werden.
die dadurch möglicherweise realisierbare Opti-
mierung der Prognostik wurden nur von einigen Transmitterstoffwechsel
Autoren untersucht. Überhaupt wurden nur selten Insbesondere die Aminmangelhypothese indu-
umfassende Variablensätze hinsichtlich ihrer pro- zierte Hoffnungen auf spezifische Prädiktions-
gnostischen Bedeutung analysiert. Ein weiterer möglichkeiten. Mehr als 20 Studien liegen zur
Nachteil der Untersuchungen ist, dass z. T. nur re- Assoziation von Methoxyhydroxyphenylglukol-
lativ kleine Stichproben untersucht wurden, deren (MHPG-)Ausscheidung und Response auf Anti-
Selektionsgrad wahrscheinlich noch obendrein depressiva vor. Ihre Ergebnisse sind widersprüch-
dadurch verstärkt wurde, dass es sich um Pati- lich (Kelwala et al. 1983). Einige Studien fanden,
enten handelte, die in Antidepressivaprüfungen dass eine erniedrigte MHPG-Konzentration im
einbezogen waren. Ergebnisse über große, weni- Urin einhergeht mit einer besseren Ansprechbar-
ger selektierte Stichproben, die besser die Versor- keit auf noradrenerge Antidepressiva (Fawcett et
gungssituation reflektieren und besser generali- al. 1972; Maas et al. 1972; Hollister et al. 1980; Ro-
sierbar sind, sind selten. Kreuzvalidierungen zur senbaum et al. 1980; Schatzberg et al. 1981; Maas et
kritischen Überprüfung gefundener Prädiktoren al. 1982) entsprechend der Hypothese einer Nor-
wurden kaum durchgeführt. adrenalinmangeldepression. Grundsätzlich wur-
de die MHPG-Hypothese mit dem Hinweis in Fra-
ge gestellt, dass ein Großteil des im Urin nachge-
32 Kapitel 2 · Therapieresistenz unipolarer depressiver Erkrankungen

wiesenen MHPG nicht aus dem zentralnervösen Neurophysiologische Parameter


1 Transmittermetabolismus stammt (Möller et al. Von den neurophysiologischen Parametern wur-
1988). den neben der schon erwähnten Analyse akus-
2 Die Anzahl der Studien, die die analoge Hy- tisch evozierter Potenziale REM-Schlaf und REM-
pothese bez. Hydroxyindolessigsäure (HIES; Me- Latenz bei depressiven Patienten unter vielfälti-
3 tabolit von Serotonin) prüften und in diesem Zu- gen Gesichtspunkten untersucht. Der REM-Schlaf
sammenhang HIES im Liquor untersuchten, ist steht offenbar sehr stark unter cholinerger Kon-
wegen der Problematik der Liquorpunktion nicht trolle (Sitaram et al. 1977). Die Arbeitsgruppe um
4 groß. Es gibt Befunde, dass Patienten mit ernied- Kupfer (Ansseau et al. 1985) führte 2 Nächte hin-
rigter 5-HIES-Konzentration besser auf die sero- tereinander Schlafableitungen durch; je länger die
5 tonergen Antidepressiva ansprechen (Praag 1977; REM-Latenz über beide Nächte bzw. die Adaptati-
Praag u. De Hann 1980; Aberg Wistedt et al. 1981; onsleistung (REM-Latenz in Nacht 1 minus REM-
Maas et al. 1984). In jüngster Zeit wurde versucht, Latenz in Nacht 2) war, desto besser war die Re-
6 auf der Basis der speziellen EEG-Auswertungsver- sponse auf trizyklische Antidepressiva. Andere
fahren (Dipolquellenanalyse) akustisch evozier- Untersuchungen zeigten, dass Patienten, die un-
7 ter Potentiale die zerebrale serotonerge Aktivität ter medikamentenfreien Bedingungen eine ver-
zu bestimmen und diesbezügliche Parameter zur kürzte REM-Latenz aufwiesen, besser auf Trizy-
8 Vorhersage des passenden Antidepressivums zu klika ansprachen als Patienten mit regelgerechter
nutzen (Hegerl et al. 2001). bzw. verlängerter REM-Latenz (Coble et al. 1979;
Wahrscheinlich sind die biologischen Zusam- Svendsen u. Christensen 1981). Höchli et al. (1986)
9 menhänge viel komplizierter – z. B. im Sinne einer berichteten von einer guten Korrelation zwischen
Imbalance zwischen verschiedenen Transmitter- dem Ausmaß der REM-Unterdrückung in der
10 systemen – und nicht durch einfache biologische Nacht nach der ersten Clomipramingabe und der
Subtypisierungen im Sinne der funktionellen De- Besserung der Depression nach 3 Wochen.
11 fizienz eines bestimmten Transmittersystems zu
beschreiben. Komplexere Untersuchungsansätze
haben ggf. eine bessere Aussagemöglichkeit. So 2.4.2 Pharmakogenetische Prädiktoren
12 fanden z. B. Maas et al. (1984), dass erniedrigte HI-
ES-Werte im Liquor und eine erhöhte Ausschei- In den letzten Jahren hat die Pharmakogenetik
13 dung noradrenerger Metaboliten im Urin asso- zunehmend an Interesse gewonnen für die Vor-
ziiert waren mit einem besseren Ansprechen auf hersage der Antidepressivaresponse, und zwar
14 Antidepressiva, und zwar unabhängig vom Typ
des untersuchten Antidepressivums (Amitripty-
im Hinblick auf individuelle pharmakokineti-
sche wie pharmakodynamische Besonderheiten
lin oder Imipramin). (. Tabelle 2.7). Anfängliche enthusiastische Aus-
15 Möglicherweise liegt jeder Antidepressivathe- sagen, man könne mit Hilfe der modernen gene-
rapie ein gleicher biologischer Elementarmecha- tischen Technologie in wenigen Jahren einen ge-
16 nismus zugrunde. Von Sulser und Mobley (1980) netischen Fingerabdruck nutzen, um das Vollbild
wurde z. B. die β-Down-Regulation als ein solcher diesbezüglicher individueller Dispositionen zu
möglicher Elementarmechanismus beschrieben. erfassen, ist inzwischen der Ernüchterung gewi-
17 In dem Zusammenhang ist die Beobachtung von chen, dass offensichtlich auch dies nur ein langsa-
Healy et al. (1984) interessant, dass unter Antide- mer Erkenntnisprozess ist, dessen Endstufe mög-
18 pressivatherapie unzureichend gebesserte Patien- licherweise überschätzt wurde (Bertilsson et al.
ten keine β-Down-Regulation aufweisen. Ebenso 1997; Alda 2001; Arranz et al. 2001; Steimer et al.
19 fehlen bei diesen Patienten Veränderungen der 2001; Mancama u. Kerwin 2003). Bisher wurden
Sensitivität der α-Adrenorezeptoren und der 5- Polymorphismen von Genen der im Antidepressi-
HT2-Rezeptoren. Alle diese Befunde waren unab- vametabolismus verantwortlichen Zytochrom-p-
20 hängig von der Art des Antidepressivums. 450-Enzyme, insbesondere Polymorphismen des
Serotonintransporterproteins (HTT), der Tryp-
. Tabelle 2.7. Pharmakogenetische Studien der Serotonintransportergene. (Nach Alda 2001)

Studie Stichprobe Phenotyp Marker Ergebnisse

Smeraldi 1. 56 MDD 1. Response auf Fluvoxamin 5-HTTLPR 1. Bessere Response bei ll/ls-Probanden
et al. 1998 2. 46 MDD 2. Response auf Fluvoxamin plus Pindolol 2. Keine Differenz der Response bei Kombination

Del Zompo 67 mit bipolarer Störung Response auf Lithium (49 Responder, 18 5-HTTLPR Höhere Frequenz der l-Allele bei Nonrespondern
et al. 1999 Nonresponder) im Vergleich zur Kontrollgruppe
103 Kontrollgruppe

Kim 120 mit Depression Response auf Paroxetin oder Fluoxetin 5-HTTLPR Bessere Response bei ss-Probanden (5-HTTLPR)
2.4 · Methodik der Prädiktionsforschung

et al. 2000 252 Kontrollgruppe VNTR Bei VNTR auch Response

Pollock 95 Ältere mit Major Depression Response auf Paroxetin oder Nortriptylin 5-HTTLPR Größere Response auf Paroxetin bei ll-Probanden,
et al. 2000 kein Effekt auf Nortriptylin

Zanardi 58 mit Major Depression Response auf Paroxetin 5-HTTLPR Bessere Response bei ll- und ls- im Vergleich mit
et al. 2000 ss-Probanden

Arias 102 mit Major Depression Remission bei Behandlung mit Citalopram 5-HTTLPR Größere Rate der ss-Probanden in der Gruppe oh-
et al. 2001 ne Remission (36%) im Vergleich zu der Gruppe
mit Remission (11%)

Serretti 167 mit bipolarer Störung Wirkung auf prophylaktische Behandlung 5-HTTLPR Geringere Reduzierung der Episoden bei ss-Pro-
et al. 2001 mit Lithium (Episodenhäufigkeit) banden; weniger Episoden vor Lithiumgabe bei
ss-Probanden
34 mit unipolarer Depression

Mundo 27 mit bipolarer Störung I M+ Anwesenheit/Abwesenheit von Manie (M+/ VNTR Keine Wirkung auf VNTR
et al. 2000 M–) während der Behandlung mit Antide-
pressiva
29 mit bipolarer Störung I M–
33

Whale 7 Frauen, ll-Genotyp Clomipramininduzierte Prolaktinresponse 5-HTTLPR Größere Response bei ll-Probanden
et al. 2000 7 Frauen, ss-Genotyp

Reist 14 Männer, alkoholabhängig Fenfluramininduzierte Prolaktinresponse 5-HTTLPR Größere Response bei ll-Probanden
et al. 2001 13 Männer, Kontrollgruppe
2

VNTR variable number of tandem repeats.


34 Kapitel 2 · Therapieresistenz unipolarer depressiver Erkrankungen

tophanhydroxylase (TPH) und des Angiotensin- Literatur


1 I-converting-Enzyms, in Bezug auf die Antide-
pressivaresponse untersucht. Die Ergebnisse sind Aberg Wistedt A, Jostell KG, Ross SB, Westerlund D (1981) Ef-
2 z. T. widersprüchlich, und die erklärte Varianz pro fects of zimelidine and desipramine on serotonin and
noradrenaline uptake mechanisms in relation to plasma
Polymorphismus ist relativ gering (Serretti et al. concentrations and to therapeutic effects during treat-
3 2001; Wu et al. 2001; Zanardi et al. 2001; Hong et al. ment of depression. Psychopharmacology Berl 74: 297–
2002; Yoshida et al. 2002; Yu et al. 2002). Der Stel- 305
lenwert der Pharmakogenetik und die Entwick- Alda M (2001) Genetic factors and treatment of mood disor-
4 lung künftiger pharmakogenetischer Forschung ders. Bipolar Disord 3: 318–324
Ansseau M, Kupfer DJ, Reynolds CF3, Coble PA (1985) »Pa-
werden in 7 Kap. 44 detailliert dargestellt. radoxical« shortening of REM latency on first recording
5 night in major depressive disorder: clinical and polysom-
nographic correlates. Biol Psychiatry 20: 135–145

6 2.5 Fazit Arias B, Arranz MJ, Gasto C, Catalan R, Pintor L, Gutierrez B,


Kerwin RW, Fananas L (2002) Analysis of structural po-
lymorphisms and C-1018G promoter variant of the 5-
Zusammenfassend kann man sagen, dass die Vor-
7 hersagemöglichkeit des Ansprechens auf Antide-
HT(1A) receptor gene as putative risk factors in major de-
pression. Mol Psychiatry 7: 930–932
pressiva begrenzt ist. Die klassischen anamnesti- Arranz MJ, Collier D, Kerwin RW (2001) Pharmacogenetics for
8 schen und psychopathologischen Charakteristika the individualization of psychiatric treatment. Am J Phar-
macogenomics 1: 3–10
stehen weiterhin im Vordergrund (. Tabelle 2.8).
Bertilsson L, Dahl ML, Tybring G (1997) Pharmacogenetics of
Biologische Parameter tragen zwar zum theore-
9 tischen Verständnis bei, haben aber bisher kei-
antidepressants: clinical aspects. Acta Psychiatr Scand
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ne Relevanz für die Routineversorgung, weil das Burrows GD, Norman TR, Judd FK (1994) Definition and diffe-
10 Verhältnis von Untersuchungsaufwand und klini- rential diagnosis of treatment-resistant depression. Int
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schem Nutzen unbefriedigend ist.
Coble PA, Kupfer DJ, Spiker DG, Neil JF, McPartland RJ (1979)
11 Die Möglichkeit einer besseren Prädiktion EEG sleep in primary depression. A longitudinal placebo
im Einzelfall wäre insbesondere deshalb wichtig, study. J Affect Disord 1: 131–138
weil man bei der speziellen Zielgruppe der Poor- Del Zompo M, Ardau R, Palmas MA, Bocchetta A, Reina A, Pic-
12 Responder von vornherein – und nicht erst nach cardi MP (1999) Lithium response: association study with
two candidate genes. Mol Psychiatry 4: 66–67
Kenntnis des Behandlungsverlaufs – andere Be-
13 handlungsstrategien, z. B. höhere Dosierung, Kom-
Dietzfelbinger T, Möller HJ, Steinmeyer EM, Fimmers R (1990)
Elektrokrampftherapie als Ultima ratio bei Antidepressi-
binationstherapie, EKT u. a., einsetzen könnte.
14
. Tabelle 2.8. Mögliche Hintergründe für echte oder scheinbare Therapieresistenz
15
Diagnostische Aspekte Behandlungsaspekte Krankheits-/individuumsbezogene
16 Aspekte

Falsche Diagnose des depressiven Unzureichende Dosierung Anzahl und Dauer früherer
17 Subtyps Episoden
Komorbide psychiatrische Störung, Unzureichende Behandlungsdauer Schwache Ausprägung der
18 z. B. Angststörung, Sucht,
Persönlichkeitsstörung, etc.
depressiven Symptomatik

Komorbide körperliche Krankheit, Mangelnde Compliance Depressiver Wahn, bisheriges


19 z. B. Hypothyreose etc. schlechtes Ansprechen auf Anti-
depressiva
20 Depressionsinduzierende Neurotizismus, ungünstige psycho-
Medikation soziale Rahmenbedingungen
Literatur
35 2

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36 Kapitel 2 · Therapieresistenz unipolarer depressiver Erkrankungen

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3

Bedeutung prämorbider Persönlich-


keitsstrukturen für die Entwicklung
therapieresistenter Depressionen
H. Ebel, C. Algermissen, H. Saß

3.1 Allgemeines – 40

3.2 Persönlichkeitsmerkmale als Risiko- und


Krankheitsindikatoren – 41

3.3 Persönlichkeitsmerkmale als Prädiktoren des


Behandlungsverlaufs – 42
3.3.1 Dimensionale verlaufsprädiktive Aspekte bei Depressionen – 43
3.3.2 Kategoriale verlaufsprädiktive Aspekte bei Depressionen – 47

3.4 Persönlichkeitsmerkmale und therapieresistente


Depression – 55

3.5 Fazit – 55

Literatur – 57
40 Kapitel 3 · Bedeutung prämorbider Persönlichkeitsstrukturen

>> meidende, die dependente sowie die zwanghafte


1 Persönlichkeitsstörung. Außerdem scheinen ver-
Bestimmte prämorbide Persönlichkeitsmerkmale meidende Persönlichkeitsstörung und depressi-
2 wie Neurotizismus und Rigidität sind wahrschein- ve Störung enger assoziiert zu sein, da depressi-
lich als Risikofaktoren anzusehen, die die indivi- ve Störungen dreimal häufiger mit einer vermei-
3 duelle Vulnerabilität für depressive Störungen er- denden Persönlichkeitsstörung auftreten als ohne
höhen und den weiteren, insbesondere den lang- (Rossi et al. 2001).
fristigen Therapieverlauf ungünstig beeinflussen. Angesichts dessen wurde diskutiert, ob be-
4 Bezüglich der Persönlichkeitsdimensionen »harm stimmte Persönlichkeitsmerkmale bzw. Persön-
avoidance«, »novelty seeking« und »reward de- lichkeitstypen im Sinne eines Risikofaktors die
5 pendence« ist die empirische Basis gegenwärtig individuelle Vulnerabilität für Depressionen er-
zu schmal, um diesen Temperamentsformen ver- höhen und unter bestimmten Bedingungen auch
laufsprädiktive Bedeutung zuzumessen. Persön- zu Depressionen führen. Risikofaktoren sind da-
6 lichkeitsstörungen scheinen nach jüngsten Studi- bei Einflussgrößen, die die Erstmanifestation und
en und entgegen früherer Auffassung Verlauf und den Verlauf psychischer Erkrankungen beeinflus-
7 Ausgang von depressiven Störungen nicht nega- sen. Die prämorbide Persönlichkeit oder Primär-
tiv zu beeinflussen. Die Responseprädiktivität ab- persönlichkeit meint das Persönlichkeitsgefüge,
8 weichender Persönlichkeitseigenschaften ist, wie wie es vor den persönlichkeitsverändernden Pro-
jüngere Studien mit klassischen und modernen zessen, z. B. psychischen Erkrankungen, vorhan-
Antidepressiva sowie verschiedenen Psychothera- den war.
9 pien zeigten, u. U. abhängig von der ausgewähl- Als charakteristisch für die prämorbide Per-
ten Behandlung. Positive Prädiktoren eines An- sönlichkeit unipolar depressiver Patienten gel-
10 sprechens auf eine Behandlung scheinen hohe ten folgende Merkmale: ausgeprägte Introversi-
Autonomie, niedrige Soziotropie, Selbstsicherheit, on, Zwanghaftigkeit, verstärkte Abhängigkeit von
11 Unabhängigkeit und Konkurrenzfähigkeit zu sein. Bezugspersonen und die Eigenschaften des bei ca.
Neben einer sorgfältigen Diagnose der depressi- 50% endogen depressiver Patienten nachgewiese-
ven Symptomatik sollte daher immer geprüft wer- nen Typus melancholicus (Zerssen 1982; Akiskal
12 den, ob auffällige Persönlichkeitszüge oder Per- et al. 1983, Tölle 1987).
sönlichkeitsstörungen das klinische Bild zusätzlich Demgegenüber weisen Patienten mit bipola-
13 begleiten, um das Behandlungskonzept auf den ren affektiven Störungen insgesamt weit weniger
individuellen Patienten mit seinem spezifischen Auffälligkeiten in ihrer prämorbiden Persönlich-
14 Störungsbild abzustimmen. keit auf. Diese Befunde sprechen dagegen, von ei-
ner bestimmten, zur Depression prädisponieren-
den Persönlichkeit auszugehen. Eher ist es so, dass
15 3.1 Allgemeines bei Patienten mit affektiven Störungen ganz ver-
schiedene Persönlichkeitsstörungen nachweisbar
16 Untersuchungen der Beziehung von Persönlich- sind, ohne dass eine Spezifität bisher belegt wer-
keitseigenschaften und affektiven Störungen ha- den konnte.
ben eine lange Tradition. Nach Schätzungen er- Durch verschiedene Studien wurde aber die
17 füllten 18–95% depressiver Patienten auch die hohe Bedeutung von Persönlichkeitsmerkmalen
Kriterien für wenigstens eine Persönlichkeitsstö- für Prognose und Verlauf affektiver Störungen ge-
18 rung, wogegen Untersuchungen zur Komorbidi- sichert. Die Persönlichkeit scheint insbesondere
tät von depressiver und Persönlichkeitsstörung das Risiko einer Erstmanifestation mitzubestim-
19 Prävalenzraten von 35–65% ergaben (Ilardi et al. men.
1995). Neben der Borderline-Persönlichkeitsstö-
rung sind bei depressiven Patienten jene Persön-
20 lichkeitsstörungen am häufigsten, die im DSM-IV
das Cluster C bilden, also die selbstunsicher-ver-
3.2 · Persönlichkeitsmerkmale als Risiko- und Krankheitsindikatoren
41 3

3.2 Persönlichkeitsmerkmale feld et al. 1986). Bezüglich der Messungen zwi-


als Risiko- und schenmenschlicher Abhängigkeit oder Extraver-
Krankheitsindikatoren sion fanden sich keine Unterschiede zwischen
den Gruppen. Allerdings war das Alter bei den
Anamnestisch ermittelte hysterische Persönlich- Verwandten 1. Grades ein wesentlicher Prädik-
keitszüge sowie ein hoher Neurotizismusscore tor für die Erstmanifestation, sowohl für sich al-
scheinen ungünstige Prädiktoren im Hinblick auf lein als auch in Beziehung zu verschiedenen Per-
Erstmanifestationen affektiver Erkrankungen zu sönlichkeitsmessungen. Zwar unterschieden Per-
sein (Kay et al. 1969; Kerr et al. 1972). Diese Da- sönlichkeitsvariablen nicht bei den jüngeren Pa-
ten wurden allerdings nicht prospektiv, sondern tienten innerhalb der Gruppen, ältere Angehörige
anamnestisch bei schon depressiv erkrankten Pa- depressiver Patienten zeigten jedoch eine ernied-
tienten erhoben, sodass unklar blieb, ob Neuroti- rigte emotionale Kraft, eine erhöhte interperso-
zismus als unabhängig von der Erkrankung und nale Abhängigkeit und Nachdenklichkeit im Zu-
nicht vielmehr als Folge der psychischen Störung sammenhang mit dem ersten Auftreten einer De-
aufzufassen war. In einer späteren Studie an einer pression. Die Verwandten 1. Grades wurden 5 Jah-
Normalstichprobe der Bevölkerung zeigte sich re später nochmals untersucht, um festzustellen,
dann aber wieder die hohe Bedeutung der Dimen- ob sich seit der ersten Untersuchung eine psychia-
sion Neurotizismus (Henderson et al. 1981). Diese trische Erkrankung manifestiert hatte (Hirschfeld
Dimension erklärte am meisten Varianz im Hin- et al. 1989). Dabei ließ sich bei den anfangs gesun-
blick auf die künftige Inzidenz depressiv-ängstli- den Angehörigen ein erhöhter Neurotizismuswert
cher Syndrome. als Prädiktor für das spätere Auftreten einer uni-
In einer prospektiven epidemiologischen polaren Depression herausstellen.
Studie wurden von über 6000 Schweizer Rekru- In einer anderen Studie wurden Persönlich-
ten, die 1973 mit dem FPI (Freiburger Persönlich- keitsfaktoren nicht nur als Risikoindikatoren,
keits-Inventar) untersucht worden waren, dieje- sondern auch als Krankheitsindikatoren der uni-
nigen identifiziert, die bis 1983 in psychiatrische polaren Depression untersucht (Maier et al. 1992).
Behandlung gekommen waren (Angst u. Clayton Die Persönlichkeitsdimensionen »Rigidität« und
1986). Unter diesen zeigten die unipolar depressi- »Neurotizismus« stellten Indikatoren eines erhöh-
ven Patienten im Gegensatz zu den bipolaren Pa- ten Risikos dar, an einer unipolaren Depression
tienten im Mittel einen höheren Neurotizismuss- zu erkranken, unabhängig vom Subtyp. So wur-
core und einen hohen Aggressionsscore, ähnlich den ähnliche Normabweichungen bei depressiv
wie Soziopathen. Der Faktor »Extraversion« war erkrankten Angehörigen wie auch bei jenen An-
dagegen nicht prädiktiv. Nach Angst (1988) ist die gehörigen Depressiver gefunden, die keine psych-
Frage ungelöst, ob ein prämorbid erhöhter Neu- iatrische Lebenszeitdiagnose erhalten hatten.
rotizismusscore vor Krankheitsbeginn einen un-
abhängigen Risikofaktor darstellt oder bereits ! Nicht geklärt ist bisher, ob »Rigidität« und »Neu-
als Frühstadium der Krankheit gedeutet werden rotizismus« tatsächlich Risikofaktoren für das
muss. Er neigt zu der Annahme, dass eine erhöh- Auftreten einer unipolaren Depression oder eine
te angeborene vegetative Labilität auch eine er- subklinische Variante affektiver Störungen be-
höhte Bereitschaft zur Manifestation ängstlicher schreiben.
und somatisch-depressiver Symptome mit sich
bringt. Die beobachtete Normabweichung kann bei kei-
Um den Zusammenhang zwischen prämorbi- ner der beiden Variablen lediglich als Folge der
den Persönlichkeitseigenschaften und dem Auf- Erkrankung gedeutet werden, sodass diese Un-
treten von depressiven Störungen weiter aufzu- tersuchung als Beleg der These Tellenbachs (1983)
klären, wurden in einer Studie 2 Gruppen (Ver- gewertet wird, dass die bei Melancholikern anzu-
wandte 1. Grades und Ehepartner von Patienten treffende, dem Typus melancholicus entsprechen-
mit affektiven Störungen) untersucht (Hirsch- de Persönlichkeitskonstellation (Gewissenhaftig-
42 Kapitel 3 · Bedeutung prämorbider Persönlichkeitsstrukturen

keit, Pflichtbewusstsein, Normentreue) keine Fol- here Krankheitsepisode erlebt hatten, nicht aber
1 ge abgelaufener depressiver Phasen darstellt. bei gesunden Angehörigen depressiver Patienten
Die Untersuchungsergebnisse von Maier et al. festgestellt.
2 (1992) widersprechen aber dem Postulat der Spe- In Übereinstimmung mit dem derzeitigen
zifität des »Typus melancholicus« für die Melan- Stand der empirischen Forschung deuten diese
3 cholie: Ergebnisse darauf hin, dass eine reduzierte Extra-
5 Depressive Patienten ohne Melancholie zeig- version bzw. ausgeprägte Introversion kein Kenn-
ten ebenfalls dieses Muster. zeichen einer prämorbiden Verfassung von später
4 5 Auch gesunde Angehörige von Depressiven depressiven Personen ist (Angst u. Clayton 1986;
ohne Melancholie wiesen Normabweichun- Hirschfeld et al. 1989). Beide Dimensionen »Ex-
5 gen bei diesen Variablen auf; außerdem be- traversion« und »Frustrationstoleranz« sind da-
standen keine Unterschiede gegenüber gesun- her als Krankheitsindikatoren (d. h. Indikatoren
den Angehörigen von Melancholikern. einer abgelaufenen unipolaren Depression), je-
6 5 Patienten mit Melancholie und deren Ange- doch nicht als Risikoindikatoren anzusehen (Mai-
hörige (unabhängig vom diagnostischen Sta- er et al. 1992).
7 tus) wichen auch bezüglich der Dimension Finden sich erhöhte Neurotizismuswerte bei
»Neurotizismus« vom Kontrollkollektiv ab, Angehörigen Depressiver, so kann dies auf eine
8 ohne dass dies als Folge der Erkrankung oder konstitutionell vermittelte psychasthenische Dis-
der Abweichung des Faktors »Rigidität« ge- position hinweisen. Die erhöhte Rigidität kann
deutet werden konnte. ebenso als familiär vermittelte Disposition oder
9 alternativ als eine die psychasthenische Disposi-
Die postmorbide Persönlichkeit bezeichnet das tion kompensierende und stabilisierende Reakti-
10 nach persönlichkeitsverändernden Prozessen, wie onsbildung verstanden werden (Zerssen 1982; Pe-
beispielsweise psychischen Erkrankungen, resul- ters 1985; Zerssen et al. 1988).
11 tierende Persönlichkeitsgefüge. Weitere Krank-
heitsepisoden steigern ebenso wie ein zunehmen-
der Schweregrad der depressiven Symptomatik 3.3 Persönlichkeitsmerkmale
12 prämorbide Normabweichungen im Sinne einer als Prädiktoren des
postmorbiden Veränderung, sodass diese Kran- Behandlungsverlaufs
13 ken nach mehreren depressiven Episoden eine
ausgeprägtere Introversion und Rigidität als zu Persönlichkeitsmerkmale scheinen auch eini-
14 Beginn aufweisen (Maier et al. 1992).
Da der melancholische Subtyp einer majoren
ge Bedeutung für die Prognose des Therapiever-
laufs bei depressiven Störungen zu haben. Kli-
Depression durch einen besonders hohen Schwe- nischer Erfahrung nach sprechen Patienten mit
15 regrad und ausgeprägte Rezidivneigung gekenn- neurotischen, hypochondrischen oder histrioni-
zeichnet ist, geht er mit besonders deutlichen schen Eigenschaften weniger gut auf eine Thera-
16 Normabweichungen in beiden Dimensionen ein- pie mit trizyklischen Antidepressiva an (Bielski u.
her. Gesteigerte Labilität und reduzierte Frustrati- Friedel 1976; Hirschfeld et al. 1986). Eine schlech-
onstoleranz bei Depressiven beschreiben ein un- tere Wirksamkeit von Antidepressiva ließ sich
17 spezifisches Verhaltensmuster, das auf geringe Be- auch bei Patienten mit inadäquaten, unangepass-
lastbarkeit und überdauernde Instabilität auch ten Persönlichkeitseigenschaften (West u. Dal-
18 nach der klinischen Remission hinweist. Bei An- ly 1959; Tyrer u. Steinburg 1975; Dally u. Connol-
gehörigen mit nur einer Krankheitsepisode ließ ly 1981) ebenso wie bei Patienten mit einer passiv-
19 sich dieses Persönlichkeitsmuster bereits nach dependenten bzw. anankastischen Persönlichkeit
der ersten Krankheitsphase beobachten (Maier (Tyrer et al. 1983) und mit einer Borderline-Per-
et al. 1992). Normabweichungen auf den Dimen- sönlichkeitsstörung (Carrol et al. 1982; Pope et al.
20 sionen »Extraversion« und »Frustrationstole- 1983) beobachten.
ranz« wurden nur bei Angehörigen, die eine frü-
3.3 · Persönlichkeitsmerkmale als Prädiktoren des Behandlungsverlaufs
43 3

Helmchen (1974) untersuchte 673 unausge- Behandlungserfolg bei depressiven Störungen


wählte Patienten mit endogenen und reaktiven vorhersagen lässt?
Depressionen, die er in Gruppen mit akuten und 5 Lassen sich bestimmte, u. U. spezifische Per-
chronischen Merkmalen (chronisch progredienter sönlichkeitseigenschaften nachweisen, die be-
Verlauf, partielle oder keine Remission) aufteil- sonders eng mit einem schlechten Ausgang
te. Das Ergebnis eines mit 75% ausgeprägt hohen assoziiert sind?
Anteils reaktiver Depressionen unter den chroni-
schen Verläufen legte nahe, dass Persönlichkeits-
struktur und Lebensumstände von wesentlicher 3.3.1 Dimensionale verlaufsprädiktive
Bedeutung für die Symptomatologie chronischer Aspekte bei Depressionen
oder therapierefraktärer Depressionen sind.
Angesichts dieser Daten ist es im klinischen Acht Studien untersuchten mit dem MPI (Mauds-
Alltag von wesentlicher praktischer Bedeutung, ley Personality Inventory) und 7 Studien mit dem
neben einer genauen diagnostischen Einordnung EPI (Eysenck Personality Inventory) die Persön-
der depressiven Symptomatik auch das Vorliegen lichkeit ambulanter depressiver Patienten (. Ta-
von auffälligen Persönlichkeitszügen oder Per- bellen 3.1, 3.2). Die meisten Studien zeigten, dass
sönlichkeitsstörungen in Erwägung zu ziehen. So hohe Neurotizismuswerte ein schlechteres An-
können schon zu einem recht frühen Zeitpunkt sprechen auf die antidepressive Therapie bei de-
der Behandlung die Patienten identifiziert wer- pressiven ambulanten und stationären Patienten
den, die eine geringere Chance haben, von einer vorhersagten. In der Studie von Weissman et al.
alleinigen antidepressiven Medikation zu profi- (1978) wurde außerdem die Wirkung einer Place-
tieren und die daher begleitend psychotherapeu- bobehandlung untersucht, wobei depressive Pati-
tisch behandelt werden sollten. enten mit Persönlichkeitsstörungen auch schlech-
Systematisch wurde der Einfluss von abwei- ter auf die Placebogabe ansprachen.
chenden Persönlichkeitsmerkmalen auf den Be- Die meisten Studien untersuchten den lang-
handlungserfolg bei depressiven Störungen im zeitigen Ausgang. Zuckerman et al. (1980) berich-
deutschsprachigen Raum bislang kaum unter- teten, dass die Neurotizismuswerte nicht den Aus-
sucht. Dagegen wurden in den USA, Großbri- gang nach 16 Wochen, allerdings den nach einem
tannien und Japan im Verlauf der vergangenen Jahr voraussagten. Davidson et al. (1985) und Joy-
2 Jahrzehnte zu dieser Problematik zahlreiche ce et al. (1994) fanden keine Beziehung zum Aus-
Studien durchgeführt (. Tabellen 3.1–3.4). Alle gang nach 6 Wochen, während Kay et al. (1973) be-
Untersuchungen entsprachen eher strengen me- schrieben, dass Neurotizismus ein schlechteres
thodischen Ansprüchen. Aufteilen lassen sich die Ansprechen auf Phenelzin, aber nicht auf Ami-
Studien zum einen in solche, die dimensionale tryptylin vorhersagte. Nur Taylor und McLean
Aspekte der Persönlichkeit mit den Instrumenten (1993) berichteten, dass hohe Neurotizismuswer-
Maudsley Personality Inventory, Eysenck Perso- te einen schlechteren Ausgang nach 12 Wochen
nality Inventory und Tridimensional Personality vorhersagten. In der jüngsten Untersuchung von
Questionnaire erfassten (. Tabellen 3.1–3.3) und O’Leary und Costello (2001) waren hohe Neuroti-
zum anderen in solche, die eine kategoriale Per- zismuswerte wiederum mit einer langsamen Re-
sönlichkeitsdiagnostik (z. B. SCID-II, SIDP, PAF, mission, allerdings nicht mit der Rückfallrate as-
SAS) favorisierten (. Tabelle 3.4). soziiert. In der jüngsten Studie von Kronmüller
Im Folgenden werden die wichtigsten Ergeb- et al. (2002) zeigten sich bei Patienten mit hohen
nisse herausgestellt, wobei besonders auf zwei As- Neurotizismuswerten häufigere Rückfälle inner-
pekte eingegangen wird: halb eines Jahres.
5 Zeigen die verschiedenen Studien, dass sich Sieben Studien untersuchten mit dem TPQ
mit dem Vorliegen auffälliger Persönlichkeits- (Tridimensional Personality Questionnaire; Clo-
merkmale bzw. Persönlichkeitsstörungen der ninger 1987) die Persönlichkeit depressiver Pa-
tienten (. Tabelle 3.3). Bezüglich der Tempera-
20
19
18
17
16
15
14
13
12
11
10
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5
4
3
2
1
44

. Tabelle 3.1. Einfluss von abweichenden Persönlichkeitsmerkmalen (gemessen mit dem Maudsley Personality Inventory) auf den Behandlungsverlauf depressiver Störungen.
(Modifiziert und erweitert nach Mulder 2002) a

Studie n Behandlungsform Messung von Ver- Schlussfolgerungen


lauf und Ausgang

Kerr et al. 1972 99 Naturalistisch Klinische Beurteilung Hoher Neurotizismusscore in akuter Erkrankung signifikanter negativer
Prädiktor für Ausgang

Weissman et al. 1978 150 Amitriptylin, Psycho- Klinische Beurteilung Hoher Neurotizismusscore signifikanter Prädiktor für schlechten Ausgang
therapie

Zuckerman et al. 1980 96 Amitriptylin, interpersonel- HAMD Keine Beziehung zwischen Persönlichkeit u. Ausgang nach 6 Wochen;
le Psychotherapie nach 1 Jahr prädizierten Neurotizismus u. Extraversion Niveau sozialer
Anpassung, aber nicht Grad der Depression

Shawcross u. Tyrer 50 TZA/MAOH MADRS Hoher Neurotizismusscore assoziiert mit schlechtem Ausgang in der
1985 MAOH-Gruppe

Faravelli et al. 1986 101 Imipramin, Amitriptylin Rückfallrate Patienten mit depressiven Rezidiven zeigten höheren Neurotizismusscore

Gormley et al. 1999 83 Antidepressiva HAMD Hoher Neurotizismusscore Prädiktor für höhere Rückfallrate

O’Leary u.Costello 100 Amitriptylin, EKT HAMD Hoher Neurotizismusscore assoziiert mit verzögerter Remission,
Kapitel 3 · Bedeutung prämorbider Persönlichkeitsstrukturen

2001 aber nicht mit Rückfallrate

Kronmüller et al. 2002 50 Antidepressiva Lithium, HAMD, BDI Neurotizismus prädiziert Frührezidiv besser als spätere Rückfälle
Carbamazepin

a Abkürzungen wie in Tabelle 3.4.


. Tabelle 3.2. Einfluss von abweichenden Persönlichkeitsmerkmalen (gemessen mit dem Eysenck Personality Inventory) auf den Behandlungsverlauf depressiver Störungen.
(Mod. nach Mulder 2002) a

Studie n Behandlungsform Messung von Ver- Schlussfolgerungen


lauf und Ausgang

Kay et al. 1973 62 Amitriptylin, Phenelzin HAMD Hoher Neurotizismusscore assoziiert mit schlechtem Ansprechen bei mit
Phenelzin behandelten Patienten

Davidson et al. 1985 35 Isocarboxazid HAMD Neurotizismusscore ohne Einfluss auf Ausgang

Duggan et al. 1990 89 Naturalistisch GAS Hoher Neurotizismusscore assoziiert mit schlechtem Ausgang und mehr
Krankenhausaufenthalten

Taylor u. Mc Lean 155 Psychotherapie Amitryp- BDI Hoher Neurotizismusscore prädizierte schlechteren Ausgang nach
1993 tilin, Verhaltenstherapie, 12 Wochen unabhängig von der Behandlung
Entspannung

Joyce et al. 1994 84 Clomipramin, Desipramin HMD Neurotizismusscore kein Prädiktor für 6-Wochen-Ausgang

Ulusahin u. Ulug 1997 119 TZA BDI Hoher Neurotizismusscore Prädiktor für höhere Rückfallrate

Berlanga et al. 1999 42 Nefazodon, Fluoxetin Rückfallrate Hoher Neurotizismusscore assoziiert mit Rückfall
3.3 · Persönlichkeitsmerkmale als Prädiktoren des Behandlungsverlaufs

a Abkürzungen wie in Tabelle 3.4.


3 45
20
19
18
17
16
15
14
13
12
11
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
46

. Tabelle 3.3. Einfluss von abweichenden Persönlichkeitsmerkmalen (gemessen mit dem Tridimensional Personality Questionnaire) auf den Behandlungsverlauf depressiver
Störungen. (Mod. nach Mulder 2002) a

Studie n Behandlungsform Messung v. Verlauf Schlussfolgerungen


u. Ausgang

Joffe et al. 1993 40 Desipramin, Imipramin HAMD Hoher Harm-Avoidance-Score Prädiktor für schlechten Ausgang

Joyce et al. 1994 84 Clomipramin, Desipramin HAMD Temperament prädizierte 35% der Varianz bez. des Ausgangs

Nelson u. Cloninger 18 Nefazodon HAMD Keine Beziehung zwischen Temperamentsart und Ansprechen auf
1995 Antidepressiva

Nelson u. Cloninger 1119 Nefazodon HAMD Reward-Dependence-Score prädizierte 1% der Varianz bez. des Ausgangs
1997

Tome et al. 1997 54 Paroxetin, Pindolol MADRS Niedriger Harm-Avoidance-Score assoziiert mit besserem Ausgang;
hoher Novelty-seeking-Score assoziiert mit besserem Ausgang nach
6 Wochen bei Pindolol-Patienten

Sato et al. 1999 86 Maprotilin HAMD Temperament kein Prädiktor für Ausgang; Selbstsicherheit und Hilfs-
bereitschaft Prädiktoren für besseres Ansprechen auf Therapie

Newman et al. 2000 199 Fluoxetin HAMD Keine Beziehung zwischen Temperamentsart und Ansprechen auf
Kapitel 3 · Bedeutung prämorbider Persönlichkeitsstrukturen

Antidepressiva

a Abkürzungen wie in Tabelle 3.4


3.3 · Persönlichkeitsmerkmale als Prädiktoren des Behandlungsverlaufs
47 3

mentsfaktoren »harm avoidance« (Schadensver- Studien unterlagen an dieser Stelle methodologi-


meidung), »novelty seeking« (Suche nach neuen schen Problemen, die an dieser Stelle nicht einge-
Erfahrungen) und »reward dependence« (Beloh- hender erörtert werden können. Ob abweichende
nungsabhängigkeit) wird angenommen, dass sie Persönlichkeitsmerkmale bzw. Persönlichkeits-
Einfluss sowohl auf die Entwicklung von Persön- störungen den Behandlungsausgang von Patien-
lichkeitsstörungen als auch von psychiatrischen ten mit einer Depression signifikant verschlech-
Erkrankungen im engeren Sinne nehmen. Dabei tern, scheint nämlich vom Studiendesign abhän-
beschreibt »harm avoidance« die Neigung, inten- gig zu sein, da die Rate von abweichenden Persön-
siv auf aversive Reize zu reagieren und negative lichkeitszügen bzw. der Typ einer Persönlichkeits-
Konsequenzen zu vermeiden. »Novelty seeking« störung zweifellos vom jeweiligen Messverfah-
manifestiert sich als neugierig-exploratives Ver- ren abhängig ist. Außerdem scheint es so zu sein,
halten und aktive Vermeidung von Eintönigkeit dass depressive Patienten mit Persönlichkeitsstö-
und Impulsivität. »Reward dependence« umfasst rungen in unkontrollierten Studien mit geringe-
Merkmale wie Pflichtbewusstsein, Wärme, Güte rer Wahrscheinlichkeit eine adäquate Behandlung
und emotionale Abhängigkeit. Joffe et al. (1993) erhielten und deswegen einen ungünstigeren Be-
berichteten, dass der Temperamentsfaktor Scha- handlungsverlauf nahmen (Mulder 2002).
densvermeidung, gemessen mit dem TPQ, bei 40 Bemerkenswerterweise zeigten gerade die Un-
depressiven Patienten mit einem schlechten Aus- tersuchungen mit anspruchsvollem Studiende-
gang assoziiert war. Nach der Studie von Joyce et sign (d. h. strukturierte Interviews zur Diagnose
al. (1994) konnten die Temperamentsfaktoren 35% einer Persönlichkeitsstörung, kontrollierte Thera-
der Varianz des Ausgangs von depressiven ambu- pie u. Ä.), dass depressive Patienten mit einer Per-
lanten Patienten erklären. Nelson und Cloninger sönlichkeitsstörung, wenn überhaupt, nur in ge-
(1997) zeigten, dass niedrige Werte auf dem Tem- ringem Ausmaß schlechter auf die Therapie an-
peramentsfaktor »reward dependence« ein bes- sprachen als solche ohne Persönlichkeitsstörung.
seres Ansprechen auf Nefazodon voraussagten. Im Folgenden werden einige Studien detaillierter
In den Untersuchungen von Sato et al. (1999) und besprochen.
Newman et al. (2000) fanden sich wiederum kei- Vier frühere Studien, die DSM-III-R-Kriteri-
ne Beziehungen zwischen den 3 Temperaments- en für Persönlichkeitsstörungen bei stationären
merkmalen und dem Ansprechen auf Antidepres- depressiven Patienten anwandten, ergaben, dass
siva. ein schlechter Behandlungserfolg mit dem Zu-
sammentreffen von Depressionen und Persön-
lichkeitsstörungen verbunden war (Charney et
3.3.2 Kategoriale verlaufsprädiktive al. 1981; Pfohl et al. 1984; Zimmermann et al. 1986;
Aspekte bei Depressionen Black et al. 1988; Pfohl et al. 1987). In drei die-
ser Studien (Charney et al. 1981; Pfohl et al. 1987;
In . Tabelle 3.4 sind 33 Studien, die den Einfluss Black et al. 1988) ließen sich solche Schlussfolge-
von abweichenden Persönlichkeitsmerkmalen rungen nur mit Zurückhaltung anstellen, da Pa-
bzw. Persönlichkeitsstörungen auf dem Behand- tienten mit Persönlichkeitsstörungen auch mehr
lungsverlauf depressiver Störungen untersuch- depressive Symptome aufwiesen als Patienten oh-
ten, übersichtsartig zusammengestellt. In 17 Stu- ne Persönlichkeitsstörungen.
dien wurde festgestellt, dass Persönlichkeitsstö- Ambulante depressive Patienten wurden
rungen den Behandlungsausgang negativ beein- ebenfalls unter Verwendung von DSM-III-Kriteri-
flussten, und in 6 Studien, dass sie ihn in gewis- en untersucht (Frank et al. 1987; Pilkonas u. Frank
ser Hinsicht negativ beeinflussten. Zehn Studien 1988; Reich 1990). Nach Ausschluss von Patienten
kamen zu dem Ergebnis, dass depressive Patien- mit Borderline-Persönlichkeitsstörungen und an-
ten mit Persönlichkeitsstörungen kein schlechte- tisozialen Persönlichkeitsstörungen in der Studie
res Behandlungsergebnis als depressive Patienten von Frank et al. (1987) zeigte sich immer noch ein
ohne Persönlichkeitsstörungen erreichten. Alle schlechteres Ansprechen auf die Behandlung bei
20
19
18
17
16
15
14
13
12
11
10
9
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7
6
5
4
3
2
1
48

. Tabelle 3.4. Einfluss von Persönlichkeitsstörungen auf den Behandlungsverlauf depressiver Störungen. (Modifiziert und erweitert nach Reich u. Green 1991, Mulder 2002)

Studie n Persönlichkeits- Behandlungsform Kontroll- Messung Schlussfolgerungen


diagnostik gruppe von Verlauf
und
Ausgang

Charney 64 Klinische Beurteilung Naturalistisch Nein Globale Aus- Persönlichkeit signifikanter negativer Prädiktor des
et al. 1981 gemäß DSM prägung der Behandlungserfolgs
Symptome

Pfohl et al. 1984 78 SIDP Antidepressiva, EKT Nein HAMD Persönlichkeitsstörungen schlechter auf allen
Ausgangsmessungen. Kein Unterschied bez. EKT

Davidson 39 Klinische Beurteilung Isocarboxazid Ja HAMD Persönlichkeitsstörungen ohne Einfluss auf Therapie-
et al. 1985 gemäß DSM ansprechen

Zimmermann 25 SIDP EKT Ja HAMD Kein Unterschied bei Abschluss der Therapie. Bei
et al. 1986 Patienten mit Persönlichkeitsstörungen mehr
depressive Symptome nach 6 Monaten

Sauer et al. 1986 50 Klinische Beurteilung Amitriptylin Ja HAMD Bei Patienten mit Persönlichkeitsstörungen geringere
Verbesserungen auf der HAMD
Kapitel 3 · Bedeutung prämorbider Persönlichkeitsstrukturen

Frank et al.1987 68 PAF interpersonelle Ja HAMD Bei Depressiven mit schlechterem Ansprechen auf
Psychotherapie Therapie höhere Raten von Persönlichkeitsstörungen

Pfohl et al.1987 78 SIDP Antidepressiva Nein HAMD Kein Unterschied nach 6 Monaten

Pilkonas/Frank 119 PAF Imipramin, inter- Ja HAMD Bei depressiven Patienten mit schlechterem Anspre-
1988 personelle Psycho- chen auf Therapie höhere Raten von Persönlichkeits-
therapie störungen

Black et al. 1988 228 Klinische Beurteilung Antidepressiva, EKT Nein Klinische Be- Patienten mit Persönlichkeitsstörungen sprachen
gemäß DSM-III urteilung schlechter auf Antidepressiva, aber vergleichbar auf
EKT an

Philipp u. 314 Newcastle-Skala Doxepin Nein HAMD Bei Patienten mit abweichender Persönlichkeit hoch-
Maier 1988 signifikant niedrigere Responserate (56 vs. 79%)

Mac Ewan u. 98 Klinische Beurteilung Antidepressiva, EKT Nein HAMD Therapieresistenz assoziiert mit höherer Rate von
Remick 1988 Persönlichkeitsstörungen
. Tabelle 3.4. (Fortsetzung)

Studie n Persönlichkeits- Behandlungsform Kontroll- Messung Schlussfolgerungen


diagnostik gruppe von Verlauf
und
Ausgang

Reich 1990 37 PDQ TZA Nein GAS Bei Patienten mit Persönlichkeitsstörungen niedrigere
GAS-Werte, höhere Arbeitslosigkeit und geringere
soziale Unterstützung

Shea et al. 1990 239 PAF Kognitiv-behaviorale Ja HAMD Patienten mit Persönlichkeitsstörung besserten sich
Therapie, inter- unter allen Behandlungsformen in geringerem
personelle Psycho- Ausmaß
therapie, Imipramin

Peselow et al. 68 SAS, SIDP Desipramin Ja HAMD Patienten, die auf Therapie ansprachen, hatten
1992 weniger Persönlichkeitsstörungen (insbesondere
Cluster C)

Stuart et al. 1992 53 Personality Disorder Kognitiv-behaviorale Ja HAMD, GAS Kein Unterschied in der Ansprechrate
Examination Therapie

Downs et al. 149 Klinische Beurteilung Naturalistisch Nein GAS Kein Unterschied bez. Ausgang
3.3 · Persönlichkeitsmerkmale als Prädiktoren des Behandlungsverlaufs

1992

Diguer et al. 25 PAF Psychodynamische Ja BDI Patienten mit Persönlichkeitsstörungen hatten


1993 Psychotherapie schlechteren Ausgang, obwohl BDI-Werte vergleich-
bar zurückgingen

Sato et al. 1993 96 SCID-II Maprotilin Ja HAMD Nach 4 Monaten weniger Besserung bei Patienten mit
Persönlichkeitsstörungen

Andreoli et al. 31 DSM-III-R Naturalistisch Ja HAMD, Schlechter Langzeitausgang bei Depressiven mit
49

1993 MADRS Persönlichkeitsstörungen

Hoffart u. 77 SCID-II Psychodynamische Nein BDI Schlechter Ausgang nach Abschluss der Therapie bei
Martinsen 1993 Psychotherapie Patienten mit dependenten und paranoiden Persön-
lichkeitsstörungen
3
20
19
18
17
16
15
14
13
12
11
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
50

. Tabelle 3.4. (Fortsetzung)

Studie n Persönlichkeits- Behandlungsform Kontroll- Messung Schlussfolgerungen


diagnostik gruppe von Verlauf
und
Ausgang

Fava et al. 1994 83 PDQ-R Fluoxetin Ja HAMD Kein Unterschied bzgl. Ausgang bei Cluster-A-, aber
sehr gutes Therapieansprechen bei Cluster-B-Persön-
lichkeitsstörungen

Joyce et al. 1994 84 SCID-II Clomipramin, Ja HAMD Persönlichkeitsstörungen nicht assoziiert mit Unter-
Desipramin schieden im Ansprechen; Borderline-Persönlichkeits-
störungen tendierten zu schlechterem Ausgang

Hardy et al. 1995 114 Personality Disorder Kognitiv behaviorale Ja BDI, Kein Unterschied bez. Ausgang bei Cluster-C-Störun-
Examination Therapie, psycho- SCL-90-R gen, die Verhaltenstherapie erhielten; Schwere der
dynamische Psycho- Depression assoziiert mit geringerer Besserung
therapie

Greenberg et al. 45 SIDP – Nein MADRS Cluster-C-Persönlichkeitsstörungen prädizierten


1995 schlechteren Ausgang, während Cluster-B-Störungen
mit etwas besserem Ansprechen assoziiert waren
Kapitel 3 · Bedeutung prämorbider Persönlichkeitsstrukturen

Alnaes u. 298 SCID-R Naturalistisch Nein Klinische Borderline- und abhängige Persönlichkeitsmerkmale
Torgersen 1997 Beurteilung prädizierten Rückfall; vermeidende und Borderline-
Persönlichkeitsstörung prädizierten Neuerkrankun-
gen

Ilardi et al. 1997 50 Personality Disorder Antidepressiva, EKT Nein MADRS Cluster-B- und -C-Persönlichkeitsstörungen assoziiert
Examination mit höherer Rückfallrate

Ezquiaga et al. 90 DSM-III TZA, SSRI Nein HAMD Persönlichkeitsstörungen prädizierten Nichtanspre-
1998 chen auf Therapie besser als jede andere Variable

Hirschfeld et al. 623 SCID-II Sertralin, Imipramin Ja HAMD, CGI Persönlichkeitsstörungen kein Prädiktor bez.
1998 Ansprechen auf Therapie

O’Leary u. 100 SAP Amitriptylin, EKT Nein HAMD Persönlichkeitsstörungen assoziiert mit langsamerer
Costello 2001 Remission, aber nicht mit Rückfallrate
. Tabelle 3.4. (Fortsetzung)

Studie n Persönlichkeits- Behandlungsform Kontroll- Messung Schlussfolgerungen


diagnostik gruppe von Verlauf
und
Ausgang

Kronmüller et al. 50 MMPI-Expertenrating Antidepressiva, Nein HAMD, BDI Patienten mit Typus-melancholisch-Struktur Rückfall
2002 Lithium, vor allem im 1. Jahr; andere Persönlichkeitsstrukturen
Carbamazepin dagegen mit kontinuierlichem Rückfallrisiko
verbunden

Petersen et al. 158 SCID-II Fluoxetin, Ja HAMD Therapieresistente Depressionen nicht assoziiert mit
2002 Desipramin, Lithium höherer Rate von Persönlichkeitsstörungen

Mulder et al. 183 SCID-II Fluoxetin, Nein HAMD, Persönlichkeitsstörungen beeinflussen nicht den
2003 Nortriptylin MADRS Ausgang nach 6 Wochen; TZA weniger effektiv als
SSRI bei Cluster-B-Persönlichkeitsstörungen

Russell et al. 635 SCID-II Sertralin, Imipramin Ja HAMD, CGI Persönlichkeitsstörungen verringern das Ansprechen
2003 auf Behandlung nicht

BDI Beck Depression Inventory, CGI Clinical Global Impression, DSM-III-R Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, revised, EKT Elektrokrampf- bzw. Konvulsionstherapie, EPI Eysenck
3.3 · Persönlichkeitsmerkmale als Prädiktoren des Behandlungsverlaufs

Personality Inventory, GAS Global Assessment Scale, HAMD Hamilton Depression Scale, MADRS Montgomery-Asberg Depression Rating Scale, MCMI Millon Clinical Multiaxial Inventory, MMPI Min-
nesota Multiphase Personality Inventory, MPI Maudsley Personality Inventory, PAF Personality Assessment Form, PAS Personality Assessment Schedule, PDQ Personality Diagnostic Questionnaire,
R retrospektiv, SAP Standard Assessment of Personality, SCID Structered Clinical Interview for DSM Axis II Disorders, SCL-90-R Symptom-Check-List 90 Items, revised, SIDP Structured Interview for
DSM-III Personality Disorders, SSRI Selective Serotonin Reuptake Inhibitor, TZA trizyklische Antidepressiva.
3 51
52 Kapitel 3 · Bedeutung prämorbider Persönlichkeitsstrukturen

Patienten mit anderen Persönlichkeitsstörungen. ten und einen vollständigen Therapieerfolg auf-
1 In dieser Studie fand sich eine besonders schlech- grund einer relevanten Teilbesserung nach zwei-
te Wirksamkeit der Medikation bei Patienten mit wöchiger Anbehandlung vorherzusagen (Philipp
2 Persönlichkeitsstörungen aus der Hauptgrup- u. Maier 1988).
pe C des DSM-III (selbstunsichere, dependen- Während der Pilotphase des NIMH-Pro-
3 te, zwanghafte und passiv-aggressive Persönlich- gramms »Treatment of Depression Collaborati-
keitsstörung) bzw. dem Cluster mit ängstlichen ve Research« (Elkin et al. 1985) fiel auf, dass eini-
und furchtsamen Merkmalen. Dieses Ergebnis ge depressive Patienten begleitende Persönlich-
4 steht im Widerspruch zu den Daten von Pfohl et keitsauffälligkeiten zeigten und dass diese Patien-
al. (1984, 1987), die keine Persönlichkeitstypologie ten einen schlechteren Ausgang zu haben schie-
5 im Sinne des ängstlich-furchtsamen, dafür aber nen. Daraufhin versuchte man, im Projekt selbst
im Sinne des emotional-instabilen Clusters B fan- die Rolle von Persönlichkeitsstörungen als Mo-
den, das mit schlechterer Therapieresponse kor- deratoren therapeutischen Ansprechens bei de-
6 reliert war. pressiven Patienten genauer zu erfassen (Shea et
In zwei Studien aus dem deutschsprachigen al. 1990). Es zeigte sich, dass Patienten mit Per-
7 Raum (Philipp et al. 1986; Philipp u. Maier 1988) sönlichkeitsstörungen bezüglich einiger Parame-
wurde untersucht, welche Merkmale am ehesten ter einen schlechteren Ausgang als Patienten oh-
8 geeignet sind, das Ansprechen auf eine Therapie ne Persönlichkeitsstörungen aufwiesen. Patienten
mit 100 mg Doxepin nach 6 Wochen (Response- mit Persönlichkeitsstörungen hatten am Ende der
kriterium HAMD-Score <8) vorherzusagen. So- Behandlung signifikant mehr Residualsymptome
9 wohl an der ersten Stichprobe (n=96) wie in der einer Depression und ebenfalls signifikant mehr
Replikationsstudie (n=314) zeigte sich, dass die Einbußen in ihrem psychosozialen Funktionsni-
10 prämorbide Persönlichkeitsbeurteilung alle an- veau. Sie unterschieden sich allerdings nicht sig-
deren potenziellen Prädiktoren an Vorhersage- nifikant in den Werten auf der Hamilton-Depres-
11 kraft und Stabilität übertraf. Patienten mit einer sionsskala, der HSCL-90-Depressionsskala (Hop-
abweichenden Persönlichkeit nach den Newcast- kins Symptom Checklist, 90 Items) und in ihrer
le-Kriterien (frühere Nervenzusammenbrüche, Arbeitsfähigkeit. Depressive Patienten mit Per-
12 schwere neurotische Symptome oder ernstliche sönlichkeitsstörungen ließen sich weitaus am häu-
soziale Anpassungsschwierigkeiten) zeigten eine figsten der Hauptgruppe C mit ängstlich-furcht-
13 hochsignifikant niedrigere Responserate als Pa- samen Merkmalen zuordnen. Der Hauptgruppe A
tienten mit einer nicht abweichenden Persönlich- mit sonderbar-exzentrischen Zügen gehörten da-
14 keit. Dagegen ließ in beiden Studien die diagnos-
tische Einordnung in endogene und nicht endo-
gegen 20% und der Hauptgruppe B mit dramati-
sierend-emotional-labilen und launischen Merk-
gene Depression keinen Unterschied im Anspre- malen 17% der Patienten an.
15 chen auf eine Therapie erkennen. Dieser Befund Bezüglich des Ausganges wichen die drei ver-
galt sowohl für die klinisch-typologische Diagno- schiedenen Hauptgruppen kaum voneinander ab.
16 se nach ICD-9 wie auch die operationalisierte Di- Obwohl Patienten mit Merkmalen des dramati-
agnose nach den Newcastle-Kriterien (Carney et sierend-emotional-labilen und launischen Clus-
al. 1965). Therapieprädiktive Wertigkeit hatte au- ters die höchsten Werte auf der Hamilton-Depres-
17 ßerdem die prozentuale Reduktion des HAMD- sionsskala und die geringste Besserung bei Been-
Scores um 30% des Ausgangswertes nach 2 Wo- digung der Therapie erzielten, waren diese Unter-
18 chen Therapie. Die Autoren stellten zusammen- schiede nicht sehr groß.
fassend fest, dass beide Prädiktoren von prakti- Andere Persönlichkeitsmerkmale, die das Be-
19 scher Relevanz seien. Sie bestätigten die Richtig- handlungsergebnis bei depressiven Störungen
keit eines in der nervenärztlichen Praxis häufig vorhersagen können, scheinen die Dimensionen
geübten Vorgehens, die Erfolgsaussichten eines »Soziotropie« und »Autonomie« zu sein (Peselow
20 Antidepressivums unter anderem an der Persön- et al. 1992). Das Merkmal Soziotropie beschreibt
lichkeitseinschätzung des Patienten auszurich- Personen, die sich von anderen abhängig füh-
3.3 · Persönlichkeitsmerkmale als Prädiktoren des Behandlungsverlaufs
53 3

len und sich hauptsächlich damit beschäftigen, störung signifikant mit einem negativen 4-mo-
ob andere Menschen sie ablehnen. Diese Perso- natigen Ausgang einer Depression korreliert wa-
nen bemühen sich daher sehr, anderen zu gefal- ren. Der Therapieeffekt war ebenfalls schlechter,
len, um zwischenmenschliche Bindungen auf die- wenn ein Patient mehrere Persönlichkeitsstörun-
se Weise zu stabilisieren. Das Merkmal Autono- gen aufwies. Nach Auffassung der Autoren hatte
mie beschreibt dagegen Eigenschaften von Men- ihre Studie zwei klinisch bedeutsame Implikatio-
schen, die von anderen unabhängig sein wollen, nen. Begleitende Persönlichkeitsstörungen, insbe-
und immer mit der Möglichkeit rechnen, Nachtei- sondere die schizoide Persönlichkeitsstörung und
le für ihre Person zu erleiden. Sie versuchen da- andere Persönlichkeitsstörungen aus dem Clus-
her größtmögliche Kontrolle über ihre Umwelt ter A, beeinflussen das Behandlungsergebnis bei
zu haben, um so potenzielle Nachteile zu reduzie- depressiven Störungen ungünstig und lassen den
ren. Bisher wurde in einer Studie diese Beziehung Behandlungserfolg einer antidepressiven Thera-
soziotroper und autonomer Persönlichkeitszüge pie spezifischer vorhersagbar erscheinen. Andere
im Hinblick auf die Wirksamkeit einer Pharma- Persönlichkeitsstörungen haben dagegen nur ei-
kotherapie bei 217 ambulanten Depressiven un- nen unspezifischen Effekt, da sie den Ausgang nur
tersucht (Peselow et al. 1992). Patienten mit hoch mitbeeinflussen, wenn mehrere Persönlichkeits-
ausgeprägten autonomen und wenigen soziotro- störungen miteinander kombiniert oder einzel-
pen Zügen zeigten dabei ein besseres Ansprechen ne zusammen mit einer schizoiden oder anderen
auf Antidepressiva und einen deutlicheren Ver- Persönlichkeitsstörung aus dem Cluster A auftre-
um-Placebo-Unterschied als Patienten, die deut- ten (Sato et al. 1993).
liche soziotrope und gering ausgeprägte autono- Greenberg et al. (1995) berichteten dagegen,
me Züge aufwiesen und die wiederum keinen Ver- dass eine positive kategoriale (aber nicht dimen-
um-Placebo-Unterschied zeigten. Dagegen fan- sionale) Diagnose aus dem Cluster C und eine po-
den sich keine Unterschiede zwischen den Grup- sitive dimensionale (aber nicht kategoriale) Dia-
pen im Hinblick auf die Placeboresponse. Weiter- gnose aus dem Cluster A einen schlechteren Aus-
hin ließen die Ergebnisse die Schlussfolgerung zu, gang vorhersagte. Diese Klassifikationsprobleme
dass Soziotropie mit nichtendogenen Depressio- weisen darauf hin, dass bislang unklar bleibt, ob
nen in Beziehung stand, während Autonomie mit Persönlichkeitsstörungen generell ein Maß für ei-
endogen depressiven Merkmalen assoziiert war. ne Verlauf und Ausgang beeinflussende Persön-
Ein überraschendes Ergebnis war zudem, dass die lichkeitspathologie sind oder ob die einzelnen
Soziotropie-Autonomie-Unterscheidung, nicht je- Kategorien auch einen jeweils unterschiedlichen
doch die Differenzierung der Gruppen in endo- Ausgang prädizieren (Mulder 2002). Die meis-
gene und nichtendogene Patienten den Behand- ten Studien zu dieser Problematik kamen zu dem
lungserfolg vorhersagten. Ergebnis, dass das Vorhandensein von zwei oder
Japanische Autoren versuchten in ihrer Studie mehr Persönlichkeitsstörungen einen schlechte-
spezifische Persönlichkeitsstörungen oder Cluster ren Ausgang als das von nur einer Persönlichkeits-
zu identifizieren, die den Ausgang einer 4-mona- störung voraussagte (Pfohl et al. 1984). Die größ-
tigen antidepressiven Behandlung nachteilig be- te Studie mit 623 Patienten konnte allerdings kei-
einflussten (Sato et al. 1993). Unter 96 konsekuti- nen Unterschied im Therapieansprechen für ir-
ven ambulanten Patienten mit einer majoren De- gendeine der Persönlichkeitsstörungskategorien
pression zeigte sich, dass das Vorhandensein je- des DSM-III-R finden, mit der einzigen Ausnah-
der Persönlichkeitsstörung das Behandlungser- me, dass die passiv-aggressive Persönlichkeitsstö-
gebnis signifikant verschlechtert. Um spezifische rung mit einem etwas besseren Ausgang verbun-
Persönlichkeitsstörungen oder Cluster zu identifi- den war (Hirschfeld et al. 1998).
zieren, die den Ausgang beeinflussten, wurde eine Eine der wichtigsten klinischen Fragestellun-
Diskriminanzanalyse durchgeführt. Diese ergab, gen geht nach wie vor dahin, ob es Hinweise dafür
dass nur Persönlichkeitsstörungen aus dem Clus- gibt, dass depressive Patienten mit verschiedenen
ter A und vor allem die schizoide Persönlichkeits- Persönlichkeitsstörungen auch unterschiedlich
54 Kapitel 3 · Bedeutung prämorbider Persönlichkeitsstrukturen

auf die Behandlung ansprechen (Mulder 2002). In zielle Prädiktionseffekte für die 1- und die 2-Jah-
1 einer Studie war das Vorhandensein einer Clus- res-Katamnese. Persönlichkeitsstraits wie Neuro-
ter B-Persönlichkeitsstörung mit einem besseren tizismus erwiesen sich für das erste Katamnese-
2 Ansprechen auf Fluoxetin assoziiert (Fava et al. jahr als verlaufsprädiktiv bedeutsam und sagten
1994). Joyce et al. (1994) zeigten, dass Frauen mit ein Frührezidiv besser als Rückfälle zu einem spä-
3 hoher »reward dependence« besser auf Clomipra- teren Zeitpunkt voraus. Für den 2-Jahres-Verlauf
min als auf Desipramin ansprachen. Diese Ergeb- ging die Persönlichkeitsstruktur im Sinne des Ty-
nisse sprechen dafür, dass es sinnvoll sein könnte, pus melancholicus mit einem günstigeren Stö-
4 depressive Patienten entsprechend ihrer Persön- rungsverlauf einher.
lichkeitsakzentuierung spezifischen pharmakolo- Die Ergebnisse sprachen daher wie auch in
5 gischen Behandlungen zuzuführen. der Untersuchung von Maneros et al. (1991) dafür,
Kontrovers sind auch die Resultate hinsicht- dass die Typus-melancholicus-Struktur als pro-
lich des Nutzens von Psychotherapie bei depres- tektiver Faktor für den weiteren Verlauf einer de-
6 siven Patienten mit komorbiden Persönlichkeits- pressiven Erkrankung betrachtet werden könnte.
störungen. So zeigte sich in der Studie von Shea et Außerdem ließ sich aus diesen Ergebnissen
7 al. (1990), dass Patienten mit Persönlichkeitsstö- schlussfolgern, dass Persönlichkeitsmerkmale in
rungen bezüglich ihrer Depression von den unter- ihrer prognostischen Bedeutung differenzierter
8 schiedlichen Therapieansätzen ähnlich schlecht beurteilt werden müssten und für unterschiedli-
profitierten, bis auf die Patienten, die kognitive che Prädiktionszeiträume Gültigkeit haben.
Verhaltenstherapie erhielten. Stuart et al. (1992) Ähnlich wie Petersen et al. (2002, s. unten)
9 konnten ebenfalls herausfinden, dass eine komor- fanden Mulder et al. (2003) keinen negativen Ef-
bide Persönlichkeitsstörung keinen negativen Ef- fekt auf den allgemeinen Ausgang der depressi-
10 fekt auf den Therapieausgang von Patienten hat- ven Erkrankung nach 6 Wochen Behandlung bei
te, die mit kognitiver Verhaltenstherapie behan- Patienten mit komorbiden Persönlichkeitsstörun-
11 delt worden waren. Darüber hinaus ergab eine gen. Allerdings ergaben sich wieder Anhaltspunk-
Studie von Hardy et al. (1995), dass depressive Pa- te dafür, dass depressive Patienten mit verschiede-
tienten mit einer Persönlichkeitsstörung schlech- nen Persönlichkeitsstörungen unterschiedlich auf
12 ter auf interpersonelle als auf kognitive Therapi- die Pharmakotherapie reagieren. So sprachen Pa-
en ansprachen. tienten mit einer Persönlichkeitsstörung aus dem
13 Auch nach jüngsten Studien zur Frage des Ef- Cluster C relativ schlecht auf eine Behandlung mit
fekts von komorbiden Persönlichkeitsstörungen Nortriptylin verglichen mit Fluoxetin an. Die Stu-
14 auf den Behandlungserfolg bei depressiven Pa-
tienten bleibt das Bild weiter widersprüchlich.
die stützte ebenfalls die Auffassung, dass depres-
sive Patienten mit Persönlichkeitsstörungen eher
O’Leary und Costello (2001) konnten zeigen, dass eine chronische Depression haben und unter all-
15 das Vorhandensein einer Persönlichkeitsstörung gemeinen gesundheitlichen Beeinträchtigungen
einen längeren Verlauf bis zur Remission der De- leiden. Auch Russel et al. (2003) konnten zeigen,
16 pression bedingte, während sich dies bei akzen- dass eine Achse-II-Persönlichkeitsstörung nur ei-
tuierten Persönlichkeitszügen nicht beobachten nen minimalen bis keinen Einfluss auf das Thera-
ließ. Weiter ergab sich in dieser Studie, dass Per- pieansprechen bzw. die Remission und nur inkon-
17 sönlichkeitsstörungen weder das Risiko eines de- sistente Effekte auf die Zeit bis zum Ansprechen
pressiven Rezidivs noch das eines Behandlungs- hatte. Das Vorhandensein einer komorbiden Per-
18 abbruches verhüteten. Kronmüller et al. (2002) sönlichkeitsstörung schien darüber hinaus weder
untersuchten prospektiv die Bedeutung von Per- die Besserung von allgemeiner Leistungsfähigkeit
19 sönlichkeitsfaktoren für den 2-Jahres-Verlauf der noch Lebensqualität zu beeinträchtigen.
Depression an einer Stichprobe von 50 Patien-
ten. Über die Hälfte aller Patienten zeigte in die-
20 sem Zeitraum einen Rückfall. Für die überprüften
Persönlichkeitsmerkmale ergaben sich differen-
3.5 · Fazit
55 3

3.4 Persönlichkeitsmerkmale und Unterschied statistisch signifikant war. Insgesamt


therapieresistente Depression war in dieser Studie, entgegen den Erwartungen
der Autoren, die TRD nicht mit einer höheren Ra-
In einigen klinischen Studien mit meist recht klei- te an Persönlichkeitsstörungen verknüpft.
nen Stichproben wurde geprüft, ob sich Patienten
mit therapieresistenten Depressionen (TRD) be-
züglich verschiedener klinischer Parameter von 3.5 Fazit
Respondern auf eine antidepressive Therapie un-
terscheiden. In einer Studie von Roose et al. (1986) Nach früheren Literaturübersichten (Mc Glashan
konnten verschiedene demographische und klini- 1987; Tyrer u. Seivewright 1988; Reich u. Green
sche Variablen die beiden Gruppen nicht differen- 1991; Ilardy et al. 1995) war als stabiles Ergebnis
zieren, obwohl Patienten mit TRD höhere Werte anzusehen, dass abweichende Persönlichkeits-
auf Angstskalen aufwiesen und mehr depressive merkmale das Behandlungsergebnis bei (ambu-
Episoden erlitten hatten. Kupfer und Spiker (1981) lanten wie stationären) Patienten mit (rezidivie-
fanden ebenfalls keine die klinischen Gruppen renden wie nicht-rezidivierenden) Depressionen
trennenden Merkmale in ihrer Stichprobe thera- verschlechtern. Folgt man allerdings den jüngsten
pieresistenter depressiver Patienten. Schatzberg et Studien, die eine ausgefeilte Methodik anwandten
al. (1983) verglichen 110 depressive Patienten, die (z. B. strukturierte Interviews, Kontrolle der The-
wegen Therapieresistenz überwiesen worden wa- rapie), so zeigen sich nur geringe Auswirkungen
ren, mit einer Stichprobe erfolgreich behandelter von komorbiden Persönlichkeitsstörungen auf
unipolar depressiver Patienten. In der Gruppe mit den Behandlungserfolg.
TRD fand sich eine höhere Rate von Suizidversu- Entsprechend konnte Mulder (2002) in der
chen und eine ausgeprägtere Chronifizierung. jüngsten Literaturübersicht feststellen, dass beim
Während in den vorgenannten Studien kei- augenblicklichen Stand des Wissens abweichen-
ne Daten zur Persönlichkeitsstruktur therapiere- de Persönlichkeitsmerkmale Verlauf und Ausgang
sistenter depressiver Patienten mitgeteilt wurden, einer antidepressiven Therapie nicht verbessern.
untersuchten Nelsen und Dunner (1995) neben Ob abweichende Persönlichkeitsmerkmale den
anderen klinischen Aspekten, ob sich eine Teil- Ausgang verschlechtern, hängt seiner Meinung
stichprobe von 26 ihrer 49 Patienten in bestimm- nach davon ab, was mit Persönlichkeit überhaupt
ten Persönlichkeitsdimensionen von einer Ver- gemeint ist, welcher Patient überhaupt behandelt
gleichsgruppe depressiver Patienten, die auf ei- wird, wie die Behandlung durchgeführt wird und
ne antidepressive Therapie angesprochen hatten, wie der Ausgang definiert ist. Darum sollten künf-
unterschieden. Untersucht wurden alle Patienten tige Studien ihre Methodik optimieren und fol-
mit dem TPQ (s. unter 3.3.1). Die Ergebnisse zeig- gende Aspekte berücksichtigen:
ten bei den Patienten mit TRD signifikant höhe- 5 Rekrutierung großer und homogener Unter-
re Werte für »harm avoidance« und nicht signifi- suchungsgruppen (mindestens 100 Personen)
kant niedrigere Werte für »novelty seeking«. Die einschließlich Kontrollgruppe,
Autoren hielten es für wahrscheinlich, dass sich in 5 Wahl eines prospektiven Untersuchungsde-
diesen Unterschieden eher Auswirkungen der De- signs mit Spezifizierung des Untersuchungs-
pression und weniger schon immer vorhandene zeitraums,
Persönlichkeitsunterschiede abbildeten. 5 Einbeziehung kategorialer und dimensionaler
Petersen et al. (2002) verglichen erstmals Ansätze in der Persönlichkeitsdiagnostik,
die Prävalenz von Persönlichkeitsstörungen bei 5 Anwendung standardisierter klinischer In-
53 Patienten mit therapieresistenter und 105 Pa- terviews zur Diagnostik nach DSM-IV oder
tienten mit nicht therapieresistenter Depression. ICD-10,
Nicht therapieresistente Patienten wiesen häufi- 5 Homogenisierung der Behandlung (Corrub-
ger eine zwanghafte Persönlichkeitsstörung auf le et al. 1996).
als therapieresistente Patienten, ohne dass dieser
56 Kapitel 3 · Bedeutung prämorbider Persönlichkeitsstrukturen

Bestimmte prämorbide Persönlichkeitsmerkma- schiedlich sowohl auf pharmakologische wie auf


1 le wie Neurotizismus und Rigidität scheinen Risi- psychotherapeutische Behandlungen zu reagie-
kofaktoren darzustellen, die die individuelle Vul- ren scheinen.
2 nerabilität für depressive Störungen erhöhen und
möglicherweise auch den weiteren Therapiever- ! Insofern legen diese Befunde nahe, Behand-
3 lauf beeinflussen. Einwenden lässt sich gegen die- lungskonzepte auf den individuellen Patienten
se Hypothese, dass Neurotizismus eng mit Merk- mit seinem spezifischen Störungsbild abzustim-
malen depressiver Erkrankungen verbunden ist. men (Wenning et al. 2002).
4 Außerdem sind viele Items der Neurotizismus-
skalen (MPI, EPI) auch in der Hamilton-Depres- Abweichende, den Therapieverlauf ungünstig ge-
5 sionsskala enthalten, bei der es sich um das am staltende Persönlichkeitseigenschaften wären be-
meisten eingesetzte Instrument handelt, um Ver- sonders gut bei Patienten mit TRD vorstellbar. Es
lauf und Ausgang depressiver Erkrankungen zu liegen bislang aber noch zu wenig empirische Be-
6 erfassen. Darüber hinaus ist Neurotizismus ein funde vor, um allgemein gültige Schlüsse aus die-
recht breites Konstrukt, das unspezifisch ist und sem Ergebnis zu ziehen. Jeder Kliniker weiß im
7 möglicherweise vielen psychiatrischen Erkran- Übrigen, dass die durch Chronifizierung und
kungen zugrunde liegt. Manches könnte auch da- frustrane Behandlungsversuche bedingten Ver-
8 für sprechen, dass die Persönlichkeitsdimension änderungen in den Einstellungen und Verhaltens-
»harm avoidance« (Schadensvermeidung) einen mustern der Patienten schon im Einzelfall zu gro-
schlechteren Verlauf und Ausgang von Depressio- ßen Schwierigkeiten führen können, prämorbi-
9 nen prädiziert, wobei dieser Befund nicht als kon- de, krankheitsunabhängige Persönlichkeitseigen-
sistent gelten kann. schaften herauszuarbeiten. Bemerkenswerterwei-
10 Als offen ist sicher zurzeit auch anzusehen, se fanden sich in der bisher einzigen Studie, die
ob und inwieweit bestimmte (spezifische) Per- Persönlichkeitsstörungen zwischen therapiere-
11 sönlichkeitseigenschaften bzw. -störungen die sistenten und nicht therapieresistenten depressi-
Behandlung von depressiven Störungen in rele- ven Patienten verglich, entgegen den Erwartun-
vanter Weise zu beeinflussen vermögen. Von ver- gen der Autoren keine signifikanten Unterschiede
12 schiedenen Autoren wurde angenommen, dass zwischen diesen beiden Gruppen.
insbesondere Persönlichkeitsstörungen aus dem Auch dieses Ergebnis könnte dafür sprechen,
13 ängstlich-furchtsamen Cluster (Hauptgruppe C die Bedeutung prämorbider Persönlichkeitsei-
nach DSM-III) und dem dramatisierend-emoti- genschaften für Behandlungsverlauf und -aus-
14 onalen Cluster (Hauptgruppe B nach DSM-III)
einen schlechten Ausgang einer antidepressiven
gang von Depressionen zurückhaltender als frü-
her zu beurteilen. Dass in zukünftigen Studien
Behandlung voraussagen können. Dieser Aussa- auch deutlicher und offener für alle Modellbildun-
15 ge steht das Ergebnis anderer Studien gegenüber, gen differenziert werden muss, wird u. a. daran
wonach eher Persönlichkeitsstörungen aus dem deutlich, dass Patienten mit der Persönlichkeits-
16 sonderbar-exzentrischen Cluster (Hauptgruppe A struktur des Typus melancholicus, die eigentlich
nach DSM-III) den Therapieverlauf bei depressi- als Risikopersönlichkeit für die Entwicklung ei-
ven Erkrankungen ungünstig beeinflussen. In der ner Depression angesehen wird, sogar einen bes-
17 Vergangenheit schien es so, dass die Responseprä- seren längerfristigen Störungsverlauf zeigten als
diktivität abweichender Persönlichkeitsstörun- Patienten mit anderen Persönlichkeitsmerkma-
18 gen, wie verschiedene Studien mit trizyklischen len (Kronmüller et al. 2002). Effektivitätsstudien
Antidepressiva, MAO-Hemmern, EKT, Benzodi- belegen zudem, dass bei vorliegender Komorbidi-
19 azepinen und verschiedenen Therapien zeigten, tät von Depression und Persönlichkeitsstörung ei-
unabhängig von der Behandlungsform ist. Auch ne Kombination aus pharmakologischer und psy-
diese Sicht ist nach jüngeren Untersuchungen in chotherapeutischer (insbesondere kognitiv-beha-
20 Frage zu stellen, da depressive Patienten mit ver- vioraler) Behandlung gute Erfolge erzielt. Bis auf
schiedenen Persönlichkeitsstörungen auch unter- weiteres sollten daher eine depressive Störung be-
Literatur
57 3

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4

Therapieresistenz und Patienten-


noncompliance
M. Linden

4.1 Allgemeines – 62

4.2 Behandlungsablehnung – 63

4.3 Behandlungsbestimmung durch den Patienten – 64

4.4 Behandlungsunregelmäßigkeit – 65

4.5 Behandlungsinsistenz – 66

4.6 Fazit – 67

Literatur – 67
62 Kapitel 4 · Therapieresistenz und Patientennoncompliance

>> das Risiko eines suboptimalen Behandlungsver-


1 laufs in sich trägt.
Compliance ist definiert als Maß für den Grad ei- Gründe für eine suboptimale Therapie sind
2 ner Behandlungsoptimierung (Linden 1981). Sie zuallererst beim Therapeuten zu suchen. So ist in
ist eine Aufgabe des Arztes, hängt aber auch we- der Literatur wiederholt gezeigt worden, dass de-
3 sentlich von der Mitarbeit des Patienten ab. Es pressive Störungen nicht diagnostiziert oder An-
kann zu einer suboptimalen Therapie kommen, tidepressiva zu selten verordnet und in vielen Fäl-
weil Patienten eine Behandlung von vornherein len zu niedrig dosiert oder zu früh wieder abge-
4 ablehnen, Modifikationen in der Behandlungsaus- setzt werden (Goldberg u. Huxley 1980; Linden
wahl erzwingen, eine einmal begonnene Therapie u. Schüssler 1985; Tylee u. Freeling 1989; Linden
5 vorzeitig beenden, sie unregelmäßig durchfüh- et al. 1993, 1996; Wernicke u. Linden 1994; Brugha
ren oder auch ggf. nach gewisser Behandlungszeit 1995).
nicht mehr bereit sind abzusetzen, obwohl dies in- Die Ursache für eine suboptimale Therapie
6 diziert sein mag. In der Behandlung depressiver kann allerdings auch beim Patienten liegen. Dabei
Störungen muss bei Therapieresistenz immer an ist von besonderer Bedeutung, dass die Behand-
7 die Möglichkeit einer unzureichenden Patienten- lung depressiver Störungen stets zeitlich länger-
compliance gedacht werden. Dies gilt für die Be- fristig angelegt ist und im Wesentlichen auch am-
8 handlungsvorgeschichte und den Langzeitverlauf bulant durchgeführt wird. Daraus folgt, dass ohne
ebenso wie für die aktuelle Therapie. eine Mitarbeit des Patienten eine Therapiedurch-
Compliance ist der Quotient aus Therapiedurch- führung nicht möglich ist. Dem Patienten kommt
9 führung und vorgegebenem Standard. Was als eine zentrale Rolle bei der Gewährleistung einer
optimale Therapie zu gelten hat, hängt u. a. von optimalen Therapie zu.
10 den Behandlungszielen ab. Daher ist eine Ableh- Es gibt viele Möglichkeiten, wie es patienten-
nung ärztlicher Empfehlungen nicht gleichzuset- seitig zu einer suboptimalen Therapie kommen
11 zen mit suboptimaler Therapie, wenn dies auf- kann. Wie hier gerafft dargestellt, treten Probleme
grund unterschiedlicher Prioritätensetzungen er- wegen einer Patientennoncompliance in unter-
folgt (z. B. Vermeidung eines depressiven Rezidivs schiedlichen Phasen des Behandlungsprozesses
12 vs. Vermeidung der Belastungen einer Dauerme- in unterschiedlicher Form auf (Linden u. Bohl-
dikation). Interventionen zur Compliancemodifi- ken 1992).
13 kation ist eine Abstimmung zwischen Arzt und Pa-
tient über die Therapieziele vorzuschalten (Linden
14 u. Kiermeir 2004). Die Befassung mit dem Thema
Compliance bedingt aus fachlichen wie ethischen
Zeitliche Abfolge verschiedener Probleme
mit Patientennoncompliance
Gründen, dass es zu einer intensiveren, koopera- 5 Behandlungsablehnung
15 tiveren und von gegenseitigem Respekt getrage- 5 Bestimmung der Therapiewahl
nen Arzt-Patient-Beziehung kommt und zugleich 5 Vorzeitiger Behandlungsabbruch
16 die Chancen für eine wirksamere und für alle Be- 5 Unregelmäßige Behandlungsdurchfüh-
teiligten befriedigendere Therapie verbessert wer- rung
den. 5 Therapieinsistenz
17
18 4.1 Allgemeines Patienten können eine Behandlung von vornher-
ein ablehnen bzw. Modifikationen in der Behand-
19 Da Compliance die Übereinstimmung einer tat- lungsauswahl erzwingen. Sie können eine Be-
sächlichen Behandlung mit einem vorgegebenen handlung zwar beginnen, sie dann aber vorzeitig
Therapieoptimum oder -standard bezeichnet, be- beenden. Sie können in der Behandlung bleiben,
20 darf es keiner Erklärung, dass eine unzureichende diese aber unregelmäßig durchführen, und nach
Compliance, d. h. eine suboptimale Therapie, auch einmal etablierter Therapie können sie auch auf
4.2 · Behandlungsablehnung
63 4

einer Fortführung der Behandlung bestehen und wartungen von Patienten zu suchen (Fincham u.
sich einer eigentlich angezeigten Behandlungsbe- Wertheimer 1985; Linden 1985; Ried u. Christensen
endigung widersetzen. Im Folgenden soll auf die- 1988; Conelly et al. 1989; Ludwig et al. 1990). Unab-
se verschiedenen Formen der Noncompliance nä- hängig von dem, was Ärzte ihren Patienten sagen,
her eingegangen werden. haben Patienten aufgrund von eigenen Lebenser-
fahrungen oder wegen Informationen aus ande-
ren Quellen, wie beispielsweise der Presse, mehr
4.2 Behandlungsablehnung oder weniger klar ausformulierte Vorstellungen
über das, was »eine Depression ist«, und mögli-
Die Zahl der Patienten, die eine Behandlung erst cherweise auch darüber, »wo sie herkommt«. Ein
gar nicht beginnen, ist schwer zu bestimmen, da besonderes Problem gerade bei depressiven Stö-
auch solche Patienten einbezogen werden müs- rungen liegt darin, dass Patienten bei einer retro-
sen, die sich trotz eindeutiger Erkrankungszei- spektiven Betrachtung ihres Lebens immer »Ursa-
chen nicht in Behandlung begeben, da sie von chen und Erklärungen« für ihren derzeitigen Zu-
vornherein erwarten, beispielsweise bei einem stand finden, unabhängig davon, ob dies aus wis-
Psychiater »nur« Medikamente angeboten zu be- senschaftlicher Perspektive plausibel sein mag
kommen oder für sich von dort generell keine oder nicht. Solche persönlichen Krankheitskon-
Hilfe erwarten (Wilkinson 1988). Nach dem Bun- zepte führen dann zu persönlichen Behandlungs-
desgesundheitssurvey (Wittchen et al. 1999; Witt- erwartungen. Wer meint, dass seine Depression
chen u. Jacobi 2001) leiden 11,5% der Menschen in mit aktuellen Lebensproblemen zusammenhängt,
der Bundesrepublik aktuell unter einer depressi- wird konsequenterweise eine psychologische Un-
ven Störung, von denen 49,9% nicht in Behand- terstützung erwarten und keine Pharmakothera-
lung sind. Zur Gruppe der Behandlungsablehner pie (Linden 1987a).
gehören des Weiteren auch Patienten, die zwar un- Solche therapiewahlentscheidenden Krank-
ter Depressionen leiden, dies aber nicht akzeptie- heitskonzepte dürfen nicht nur als inhaltliche
ren können und deshalb gegenüber dem behan- Modellvorstellungen über die vorliegende Stö-
delnden Arzt nur über sonstige Beschwerden kla- rung verstanden werden sondern sind vor allem
gen, für die sie dann eine symptomatische Thera- psychologische Phänomene im Sinne von Persön-
pie erwarten. So kann die Diagnose nicht gestellt lichkeitseigenschaften. Ein Beispiel hierfür sind
und ebenfalls keine Behandlung eingeleitet wer- sog. Attributionsstile (Linden et al. 1988; Lohaus
den (Rodin et al. 1991). u. Schmitt 1989; Priebe u. Stieglitz 1990; Buckalew
Aber auch solche Patienten, die sich einem Arzt 1991). Es gibt Menschen, die sog. internale Kon-
anvertrauen und die ein Antidepressivum verord- trollüberzeugungen haben, was besagt, dass sie
net bekommen, können diese Therapie trotzdem ihr eigenes Schicksal als Funktion eigenen Han-
immer noch ablehnen und gar nicht erst begin- delns sehen, im Gegensatz zu Menschen mit ex-
nen. In einer Untersuchung von Beardon et al. ternalen Kontrollüberzeugungen, die ihr Schick-
(1993) wurde überprüft, wie viele der ausgestell- sal wesentlich von außen bestimmt erleben. Ent-
ten Rezepte bei Apotheken eingelöst wurden. Je sprechend fällt es der zweiten Gruppe leichter,
nach Indikationsklasse gelangen etwa 5% der Re- sich einer ärztlichen Verordnung »zu fügen« und
zepte gar nicht erst in die Apotheke. Von den Pa- ein Arznei-«Mittel« als adäquate Lösung für be-
tienten, die das Arzneimittel abholen und es sich stehende »Beschwerden« zu akzeptieren. Men-
»erst einmal ansehen«, meinen in der Folge noch schen der ersten Gruppe werden statt dessen eher
einmal etwa 20%, beispielsweise nach der Lektüre fragen, was sie falsch gemacht haben könnten bzw.
des Beipackzettels, dass dies für sie nicht die rich- tun müssen, um ihre derzeitigen »Probleme« zu
tige Therapiewahl sei (Linden u. Bohlken 1992). lösen.
Die Ursache für eine solche Behandlungsab-
lehnung von Beginn an ist in Krankheitskon-
zepten und damit verbundenen Behandlungser-
64 Kapitel 4 · Therapieresistenz und Patientennoncompliance

! Die Konsequenz aus diesen Überlegungen für eines bestimmten Arzneimittels gefragt zu haben
1 die tägliche Praxis besagt, dass vor jeder The- (. Abb. 4.1). In 81% der Fälle erhielten sie die ge-
rapieplanung und -einleitung die Krankheits- wünschte Verordnung und in weiteren 8% ein ent-
2 konzepte der Patienten sorgfältig zu explorie- sprechendes Ärztemuster. Nur 5% erhielten eine
ren und soweit möglich auch zu berücksichti- andersartige Verordnung, und je 1% wurden auf
3 gen sind. Nur wenn eine vorgeschlagene Thera- Hausmittel bzw. evtl. eine Selbstbeschaffung ver-
pie in wesentlichen Teilen mit den Behandlungs- wiesen.
erwartungen von Patienten kompatibel ist, be- Diese Daten belegen, dass der Patient in der
4 steht eine Chance, dass der Patient sie mit trägt. realen Therapiesituation aktiver Partner des Arz-
Wenn eine Behandlung den Vorstellungen ei- tes ist (Linden u. Kiermeir 2004). Er handelt mit
5 nes Patienten nicht entspricht, wird er unmittel- dem Arzt »seine« Therapie aus. Er nimmt so Ein-
bar oder durch sein weiteres Verhalten von sei- fluss auf die Therapiewahl, die Dosierung, die
nem Recht zur Ablehnung einer Therapie Ge- Dauer oder die Bewertung von Haupt- und beson-
6 brauch machen. ders auch Nebenwirkungen. Der Patient ist Sub-
jekt in der Therapie, wenn nicht sogar gelegent-
7 lich auch in der Rolle des Kunden, der »König« ist.
4.3 Behandlungsbestimmung Insofern unterscheidet sich eine Therapie unter
8 durch den Patienten Routineanwendungsbedingungen wesentlich von
Behandlungen etwa im Rahmen von klassischen
Die Rolle des Patienten in der Therapie beschränkt kontrollierten Studien zur Wirksamkeit eines An-
9 sich nicht darauf, ärztliche Schlussfolgerungen tidepressivums im Vergleich zu einem Standard-
und Therapieempfehlungen abzulehnen oder antidepressivum oder Placebo, wo der Patient nur
10 passiv zu akzeptieren, sondern der Patient geht die Möglichkeit hat, die Behandlung zu akzeptie-
in vielen Fällen bereits zum Arzt, »um eine The- ren oder abzulehnen, nicht aber Einfluss auf die
11 rapie zu bekommen« (Winckelmann 1989). Dies Art der Therapie oder auch den Modus der Thera-
ist insofern wörtlich zu nehmen, als nicht weni- piedurchführung nehmen kann (Linden 1994).
ge Patienten bereits vor dem Arztbesuch Vorstel- Für die Therapie heißt dies, sich als Arzt von
12 lungen darüber haben, was sie meinen zu brau- Beginn an darauf einzustellen, dass man nur eine
chen, und zum Arzt gehen, um »dafür ein Rezept begrenzte Entscheidungsgewalt über die Behand-
13 zu bekommen«. In einer Untersuchung von Infra- lungsplanung hat und häufig nur in der Rolle des
test (1985) gaben 22% der Bevölkerung an, ihren »Anbieters« ist. Kommt es dabei zu unterschied-
14 Arzt bereits einmal gezielt nach der Verordnung lichen Auffassungen zwischen Arzt und Patient

15 Selbst- Hausmittel . Abb. 4.1. Ärztliche Ant-


beschaffung 1% keine Angabe wort auf Verordnungswün-
andere
16 Verordnung
1% 4% sche von Patienten. (Nach In-
fratest 1985)
5%
Musterabgabe
17 8%

18
19
20 Wunsch erfüllt
81%
4.4 · Behandlungsunregelmäßigkeit
65 4

bzw. Anbieter und Kunden, dann wird dies von 4.4 Behandlungs-
Patienten sehr schnell wahrgenommen. So konn- unregelmäßigkeit
te beispielsweise gezeigt werden, dass die Zufrie-
denheit mit der Behandlung, die Patienten ganz Die Tatsache, dass ein Patient eine Behandlung
zu Beginn zum Ausdruck brachten, erlaubte, den grundsätzlich für richtig hält, bedeutet nicht, dass
weiteren Behandlungsverlauf und sogar das Be- er damit auch schon in der Lage wäre, sie in opti-
handlungsergebnis vorherzusagen (Priebe 1989). maler Weise durchzuführen. Wie leicht nachvoll-
Den Therapieerwartungen der Patienten ist ziehbar, kann eine Unregelmäßigkeit in der Be-
daher besondere Aufmerksamkeit zu widmen. handlungsdurchführung zu einer relevanten Ein-
Patienten müssen als vollgültige Partner akzep- schränkung der therapeutischen Wirksamkeit
tiert werden. Letztlich gilt, dass ein Patient dann führen (. Abb. 4.2).
ernst genommen wird, wenn man auch das ernst Anders als bei manchen anderen Erkrankun-
nimmt, was er sagt und was ihm wichtig ist. Das gen, wie z. B. bei Demenz oder schizophrenen Psy-
ärztliche Rollen- und Interaktionsverhalten ent- chosen, beeinflusst eine depressive Störung übli-
spricht nicht immer einer solchen Einstellung. cherweise nicht die Fähigkeit zu einer regelmäßi-
Ärzte meinen häufig, dass von ihnen erwartet gen Medikamenteneinnahme. Probleme können
wird, zunächst einmal sehr viel Information an bei Komorbidität entstehen. Eine korrekte Ein-
den Patienten zu geben. Ärzte sprechen deshalb in nahme kann erschwert sein, wenn Patienten aus
der Regel mehr als ihre Patienten, und sie spre- anderen Gründen bereits viele Medikamente er-
chen häufig in Aussagesätzen und belehrend (Ma- halten. In der Berliner Altersstudie wurde bei-
guire 1982; Linden u. Janssen 1986). Dies mag für spielsweise gefunden, dass Menschen über 70 Jah-
manche Patienten und Situationen angemessen re im Durchschnitt 6 Arzneimittel pro Tag einneh-
sein, wenn es jedoch um die Einbeziehung des Pa- men, wegen der im Alter typischerweise zu beob-
tienten in die Behandlungsplanung geht, dann ist achtenden Vielfacherkrankungen (Steinhagen-
dieser Gesprächsstil nicht hinreichend, sondern Thiessen u. Borchelt 1996). Wenn unter solchen
er muss durch einen eher zurückgenommenen Voraussetzungen zusätzlich noch ein Antidepres-
und die Äußerungen des Patienten unterstützen- sivum verordnet wird, dann muss nicht nur un-
den Fragestil ergänzt werden. ter pharmakologischen Gesichtspunkten mit ne-
gativen Interaktionen gerechnet werden, sondern
auch damit, dass ein Patient hierdurch endgültig
überfordert ist und nicht mehr auseinanderhal-
ten kann, was wann, wofür, wie einzunehmen ist.
Grundsätzlich gilt für alle Patienten, dass ein Drit-

. Abb. 4.2. Depressions-


unregelmäßig
HAMD-Arztrating status am Behandlungsen-
regelmäßig de bei regelmäßiger bzw. un-
regelmäßiger Antidepres-
VAS Arzt: Depressivität
sivaeinnahme (VAS visuel-
le Analogskala, DS Depressi-
VAS Arzt: Besserung onsskala)

DS-Selbstrating

VAS Patient: Depressivität

VAS Patient: Besserung

0 10 20 30 40 50
66 Kapitel 4 · Therapieresistenz und Patientennoncompliance

tel bis die Hälfte Vorschriften bezüglich der Medi- Patient in dieser Hinsicht besonders schwer, dann
1 kation nicht oder nur teilweise verstehen (Geller können auch Antidepressiva mit längerer Halb-
1982; Lütjen u. Frey 1989). wertszeit verordnet werden, bei denen es für ei-
2 Unabhängig davon gilt aber auch, dass eine re- nen therapeutischen Wirkspiegel nicht so bedeu-
gelmäßige Medikamenteneinnahme für alle Men- tungsvoll ist, wenn immer wieder einmal eine Ta-
3 schen grundsätzlich ein Problem darstellt. So ha- blette ausgelassen wird.
ben es wissenschaftliche Assistenten eines phar-
makologischen Instituts in einer Untersuchung
4 von Weber (1977) nicht geschafft, über den ver- 4.5 Behandlungsinsistenz
gleichsweise kurzen Zeitraum von 2 Wochen ein
5 Medikament nach Verordnung zu 100% regelmä- Patienten können auch Einfluss auf die Medika-
ßig einzunehmen. Entsprechend fanden wir in ei- tion nehmen, wenn es um die Entscheidung geht,
ner eigenen Untersuchung, in der die regelmäßi- eine einmal laufende Behandlung zu verändern,
6 ge Tabletteneinnahme mittels eines Urintests kon- umzusetzen oder ggf. auch zu beenden. In die-
trolliert wurde, dass etwa die Hälfte der Patien- ser Phase der Therapie ist zu berücksichtigen,
7 ten das verordnete Antidepressivum nicht so ein- dass der Patient mit der laufenden Medikation
genommen hatte, wie es verordnet war (Linden bereits seine Erfahrungen hat und zu ihrer Wir-
8 1987). Patienten war es auch nicht ohne Weiteres kung auch eine eigene Meinung entwickeln konn-
möglich, sich korrekt zu erinnern, ob sie an einem te. Wenn daran etwas geändert werden soll, rea-
bestimmten Tag ein bestimmtes Arzneimittel ein- gieren viele Patienten mit Widerstand. Sie wol-
9 genommen hatten. Es finden sich Fehlerinnerun- len kein Risiko eingehen und von »ihrer bewähr-
gen derart, dass 20% der Patienten mit optimisti- ten« Medikation nicht lassen. Dies gilt weitge-
10 scher Selbsteinschätzung meinten, ihre Medikati- hend unabhängig von der Art der Medikation für
on eingenommen zu haben, obwohl ein Urintest etwa 70% langzeitbehandelter Patienten (Wilms
11 das Gegenteil zeigte; und etwa 10% der Patienten u. Linden 1992).
mit pessimistischer Einstellung gaben an, die Me- Insbesondere der Hinweis auf einen unzurei-
dikamente nicht eingenommen zu haben, obwohl chenden Behandlungserfolg kann in solchen Fäl-
12 die objektivierende Untersuchung etwas anderes len nicht überzeugen. Die Patienten haben der
zeigte. etablierten Medikation gegenüber typischerwei-
13 Als Konsequenz darf in der Praxis grundsätz- se eine »entschieden bescheidene Behandlungs-
lich nicht von einer 100%ig korrekten Medika- erwartung« ausgebildet. Sie sind bescheiden hin-
14 menteneinnahme ausgegangen werden. Stattdes-
sen kann die Frage nur lauten, zu welchem Grad
sichtlich der Wirkungserwartung. Sie glauben
nicht, dass die laufende Therapie zur völligen Hei-
sie eingenommen wurde. In einer auf Details ach- lung führen könnte. Sie sehen jedoch einen gewis-
15 tenden Analyse ist mit dem Patienten zu klären, sen Behandlungseffekt und sind nahezu 100%ig
welche Rahmenbedingungen hinderlich und wel- davon überzeugt, darauf nicht verzichten zu kön-
16 che förderlich für eine regelmäßige Einnahme nen. Dies entspricht psychologisch einer durch
sind und was z. B. getan werden kann, um sich Erfahrung nicht korrigierbaren, d. h. »abergläubi-
zum gegebenen Zeitpunkt daran zu erinnern, das schen« Einstellung und führt zum Festhalten an
17 Medikament dann auch tatsächlich zur Hand zu inadäquaten Behandlungen bzw. verhindert die
haben und schließlich auch ggf. einen Becher mit Umstellung auf alternative Behandlungsmöglich-
18 Wasser zu finden und die Tablette ohne größere keiten.
soziale Störungen einnehmen zu können. Über das Vorgehen bei »Therapieinsistenz«
19 Eventuell ist zu überlegen, ob auch die Verord- liegen kaum Erfahrungen vor, da das Problem in
nung insgesamt umzustellen ist. Viele Antidepres- der Literatur bislang wenig Berücksichtigung ge-
siva können heute als eine Tablette pro Tag, mor- funden hat. Auf die Verweigerung einer Verschrei-
20 gens nach dem Aufstehen oder abends vor dem bung durch den Arzt reagieren solche Patienten
Zubettgehen, eingenommen werden. Tut sich ein mit Insistieren, Ablehnung von Behandlungsalter-
Literatur
67 4

nativen, Zunahme von Beschwerden, Klagen bei rapeutische Bemühungen, je nach Art der vorlie-
der Krankenkasse oder Arztwechsel. Genaue Zah- genden Schwierigkeiten.
len zu dieser Form der Noncompliance liegen bis- Bei all diesen Bemühungen um eine Verände-
lang nicht vor. Die Bedeutung ist aber z. B. erkenn- rung des Patientenverhaltens darf aber nicht ver-
bar aus öffentlichen Reaktionen von Patienten, bei gessen werden, dass Compliance der Quotient aus
denen Ärzte im Rahmen von Verordnungsbudge- Therapiedurchführung und vorgegebenem Stan-
tierungen die Verschreibung von Arzneimitteln dard ist. Es ist deshalb immer auch zu fragen, ob
mit fraglicher Indikation einzuschränken ver- die ärztliche Empfehlung, die häufig definiert, was
suchten. In Einzelfällen erreichten entsprechende unter Standard zu verstehen ist, die einzig denk-
Beschwerden sogar den Bundesgesundheitsmi- bare Alternative ist. In der Medizin sind in der Re-
nister und wurden von diesem öffentlich mit Ver- gel immer mehrere Therapievarianten denkbar.
ständnis aufgenommen. So kann man beispielsweise bei der Behandlung
In der therapeutischen Praxis ist nach der Er- von Depressionen sofort aktiv behandeln oder
fahrung mit ähnlichen Phänomenen, z. B. im Rah- zunächst auf eine Spontanremission warten. Man
men von Angsterkrankungen, mit kognitiven the- kann den Akzent auf eine Psychotherapie oder auf
rapeutischen Interventionen an den antizipato- die Pharmakotherapie legen. Man kann Phasen-
rischen Ängsten und katastrophisierenden Ko- freiheit mit einer prophylaktischen Therapie an-
gnitionen anzusetzen. Dies kann beispielsweise streben oder aber Behandlungsfreiheit mit dem
so geschehen, dass sowohl behandlungs- wie be- Risiko gelegentlicher Rezidive als Hauptziel ha-
schwerdebezogene Kognitionen evoziert und be- ben.
wusst gemacht und dann etwa nach Art des »so- Diese letzte Alternative zeigt zugleich, dass
kratischen Dialogs« hinterfragt und allmählich in die Setzung von Therapiestandards häufig auch
Zweifel gezogen werden (Hoffmann 1996). Wertentscheidungen mit berücksichtigen muss,
die nicht auf der Basis medizinischer Informati-
onen und nicht durch den Arzt zu treffen sind. Es
4.6 Fazit ist ausschließlich eine Angelegenheit des Patien-
ten zu entscheiden, ob er Rezidive oder eine Dau-
Bei Therapieresistenz ist immer auch an die Mög- ermedikation mehr fürchtet. Eine Befassung mit
lichkeit einer unzureichenden Patientencompli- dem Thema Compliance bedingt somit aus fach-
ance zu denken. Dies gilt für die Behandlungsvor- lich technischen wie auch aus ethischen Gründen,
geschichte und den bisherigen Krankheitsverlauf dass es zu einer intensiveren, kooperativeren und
wie für die aktuelle Therapie. So können Patien- von gegenseitigem Respekt getragenen Arzt-Pati-
ten angeben, »schon alles ausprobiert« zu haben. enten-Beziehung kommt und zugleich die Chan-
Bei näherem Nachfragen stellt sich dann heraus, cen für eine wirksamere und für alle Beteilig-
dass Lithium zwar »probiert« wurde, nach 3 Ta- ten befriedigendere Therapie verbessert werden
gen aber bereits wegen Ablehnung von »ständi- (Hornung 1996; Linden u. Kiermeir 2004).
gen« Blutabnahmen abgesetzt wurde und deswe-
gen möglicherweise auch weitere Arztbesuche un-
terlassen wurden. Gleiches gilt für Dosierungen, Literatur
die Dauer von Behandlungen oder Verordnungs-
zeitpunkte im bisherigen Erkrankungsverlauf. Beardon PHG, McGilchrist MM, McKendrick AD, McDevitt
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68 Kapitel 4 · Therapieresistenz und Patientennoncompliance

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5

Depression und Suizidalität als uner-


wünschte Arzneimittelwirkung
B. Müller-Oerlinghausen

5.1 Daten des Spontanerfassungssystems der


Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft – 72

5.2 Neuroleptika – 74

5.3 β-Rezeptoren-Blocker – 75

5.4 Fluorchinolone – 76

5.5 Interferone – 77

5.6 Fazit – 77

Literatur – 78
72 Kapitel 5 · Depression und Suizidalität als unerwünschte Arzneimittelwirkung

>> 5.1 Daten des


1 Spontanerfassungssystems
Arzneimittel, die depressiogen oder depressions- der Arzneimittelkommission
2 verstärkend wirken, können ein Grund für schein- der deutschen Ärzteschaft
bare Therapieresistenz sein. Zum Ende des Jah-
3 res 2003 machten depressive Syndrome 1,1% Unter der Vielzahl von Gründen, die eine Depres-
der Meldungen über unerwünschte Arzneimit- sion scheinbar therapierefraktär machen, können
telwirkungen (UAW) im Spontanerfassungssys- auch Medikamente oder Drogen eine Rolle spie-
4 tem der Arzneimittelkommission der deutschen len, die chronisch oder intermittierend gegeben
Ärzteschaft (AkdÄ) aus. Ein Zusammenhang zwi- selbst depressiogen wirken, sodass primär nicht
5 schen verabreichtem Pharmakon und beobachte- eine antidepressive Medikation, sondern das Ab-
tem depressivem Syndrom ist aufgrund der Lite- setzen dieser Pharmaka die kausale Therapie dar-
ratur vor allem für folgende Substanzgruppen an- stellen würde. Es ist u. W. nicht bekannt, wie häu-
6 zunehmen: Antihypertensiva, Steroide, orale Kon- fig dies tatsächlich als Therapieresistenz bewir-
trazeptiva, Vasodilatatoren, Interferone, Antibioti- kender Faktor vorkommt, aber eines ist – insbe-
7 ka, insbesondere Fluorchinolone (Gyrasehemmer) sondere auch aus der Erfahrung von konsiliarisch
und Isoniazid (INH). Die pharmakogene Depres- tätigen Psychiatern – sicher: Depressiogene Ei-
8 sion als Folge einer neuroleptischen Behandlung genschaften von nicht psychotropen Pharmaka
ist über Jahrzehnte kontrovers diskutiert wor- sind dem Internisten, Chirurgen oder Allgemein-
den. In der AMÜP(Arzneimittelüberwachung in mediziner oft nicht bekannt.
9 der Psychiatrie)-Studie wurde Depression als Ab- Welchen Stellenwert zentrale UAW überhaupt
setzgrund in 0,6% von über 5000 Behandlungsfäl- haben, ergibt sich aus einer älteren Zusammen-
10 len angegeben. Eindeutige depressive Syndrome stellung der AkdÄ: Von 11.531 Berichten aus dem
unter der Gabe von β-Rezeptoren-Blockern sind Spontanerfassungssystem der Arzneimittelkom-
11 vor allem im Rahmen von unkontrollierten Studi- mission über die Jahre 1984/85 betrafen 7–8% der
en oder kasuistisch berichtet worden. Möglicher- UAW-Meldungen psychiatrische Reaktionen (Ma-
weise ist das Risiko bei hydrophilen β-Rezeptoren- thias u. Kimbel 1986). Ende 2003 waren es nach
12 Blockern (z. B. Atenolol) geringer als bei lipophi- einer aktuellen Recherche in der gemeinsamen
len (z. B. Propranolol, Metoprolol). Interferone ver- UAW-Datenbank von Bundesinstitut für Arznei-
13 ursachen bei der Behandlung z. B. der Hepatitits C mittel und Medizinprodukte (BfArM) und AkdÄ
bei bis zu einem Drittel der Patienten depressi- 11,0% – vielleicht ein Hinweis, dass die Zahl ver-
14 ve Störungen. Auch Suizidversuche werden beob-
achtet. Diese spezielle Neurotoxizität wird über ei-
markteter und verordneter Pharmaka mit uner-
wünschten zentralen Begleitwirkungen zunimmt.
nen Einfluss von Zytokinen auf Opioidrezeptoren, Bevor wir uns einigen ausgewählten Pharma-
15 die HPA-Achse und den Serotoninstoffwechsel er- ka im Einzelnen zuwenden, muss freilich geklärt
klärt. Unter Fluorchinolonen (Gyrasehemmern) werden, was unter einem depressiogenen Effekt
16 sind als gruppenspezifische Nebenwirkungen im- als Nebenwirkung eines Medikaments zu verste-
mer wieder ZNS-Symptome beschrieben worden. hen ist. Wir wollen hierunter nicht nur subsumie-
In neuester Zeit wurde insbesondere auf suizidale ren, dass bestimmte Pharmaka ein klassisches de-
17 Handlungen unter SSRI nach oft nur kurzer Thera- pressives Syndrom auslösen, sondern auch, dass
piedauer hingewiesen. sie die Symptome einer Depression verstärken
18 können, mag es sich dabei um die Antriebshem-
mung oder depressive Stimmung, somatische, ve-
19 getative bzw. motorische Störungen, Angst oder
auch gestörte kognitive Funktionen handeln.
Unter den 178.089 UAW-Fällen, die Ende des
20 Jahres 2003 in der gemeinsamen Datenbank von
AkdÄ und dem BfArM seit 1990 gespeichert wa-
5.1 · Daten des Spontanerfassungssystems der Arzneimittelkommission
73 5

. Tabelle 5.1. Die 10 im Zusammenhang mit Depression am häufigsten genannten Substanzen. (Aus der gemein-
samen Datenbank von AKdÄ und BfArM. A, 2003: 1907 von insgesamt 178.089 Berichten; B, 1996: 971 von insgesamt
84.856 Berichten. Aufgeführt sind die Prozentsätze derjenigen Berichte zur UAW »depressive Störung«, die den genann-
ten Stoff als mögliche Ursache nennen)

A (2003) (%) B (1996) (%)

1. Metalllegierunga 18,7 Metalllegierunga 36,8


2. Stoffangabe teilweise unklar 9,1 Stoffangabe teilweise unklar 17,6
3. Mefloquin 4,8 Mefloquin 4,2
4. Interferon 3,8 Moclobemid 3,2
5. Interferon-α2b 3,3 Sumatriptan 2,5
6. Ribavirin 3,2 Ethinylestradiol + Desogestrel 2,2
7. Risperidon 2,3 Ofloxacin 2,1
8. Moclobemid 1,8 Ramipril 2,1
9. Peginterferon-α2b 1,7 Flunarizin 2,1
10. Ofloxazin 1,5 Lovastatin 1,9

aHier handelt es sich um zeitbedingte Anschuldigungen von Amalgam.

ren, fanden sich 1907 Fälle mit depressiven Syn- Dieses Profil wiederum mag mit der Beobach-
dromen, die also ca. 3,6% der Meldungen ausma- tung in Zusammenhang stehen, dass die Verord-
chen. Es sind zu knapp 2 Dritteln Frauen betrof- nung neuerer Antidepressiva wie Moclobemid
fen, der Altersgipfel liegt zwischen 30 und 59 Jah- oder SSRI nach manchen epidemiologischen Stu-
ren. Die 10 in diesem Zusammenhang am häu- dien bei Suizidopfern überrepräsentiert ist (Mül-
figsten angeschuldigten Medikamente zeigt . Ta- ler-Oerlinghausen u. Berghöfer 1999). Der mögli-
belle 5.1. Im Jahre 1995 machten die depressiven che Zusammenhang zwischen insbesondere SS-
Störungen (inkl. »psychotische Depression« und RI und Induktion von Suizidideen bzw. suizidalen
»Depression verstärkt«) 1,4% aller UAW-Meldun- Handlungen wird freilich sehr kontrovers disku-
gen aus. tiert (Wolfersdorf et.al. 2001).
Die hohe Zahl von Meldungen, in denen »Me-
! Aufschlussreich ist ein Vergleich der in den bei- tallegierungen« als Ursache für die »UAW-De-
den Stichjahren beobachteten Rangfolge der am pression« angeschuldigt wurden, bezieht sich auf
häufigsten ursächlich angeschuldigten Pharma- die in den Jahren seit 1990 aufgekommenen und
ka. Während das Antimalariamittel Mefloquin, durch die Presse geschürten Befürchtungen mög-
das Antimigränepräparat Sumatriptan oder das licher Schädigungen durch Amalgaminlays.
Antibiotikum Ofloxacin schon 1995 häufig ge- . Tabelle 5.2 stellt diesen empirischen Daten
nannt wurden, sind 7 Jahre später die Interfero- jene Substanzgruppen bzw. Einzelsubstanzen ge-
ne an vorderste Stelle gerückt. genüber, für die Depression als UAW in der Litera-
tur berichtet wurde (Übersicht: Shader 1972; Poser
Auffällig erscheinen die zahlreichen Meldun- u. Poser 1983; Müller-Oerlinghausen u. Pietzcker
gen zu Moclobemid, die sich schwer interpre- 1989; Kasper u. Jung 1995; Müller-Oerlinghausen
tieren lassen. Ganz an der Spitze der insgesamt u. Schmidt 1995).
881 UAW-Meldungen zu Moclobemid finden sich
neben Übelkeit die Termini Nervosität, Agitiert-
heit, Angst wie auch »Zustand verschlechtert«.
74 Kapitel 5 · Depression und Suizidalität als unerwünschte Arzneimittelwirkung

1 . Tabelle 5.2. Ausgewählte Substanzen, die laut Literaturberichten Depression als UAW auslösen können (mod. entspr.
Datenlage nach Kasper u. Jung 1995). Unter A werden Substanzgruppen bzw. Einzelsubstanzen genannt, bei denen die
Evidenz für einen kausalen Zusammenhang aufgrund der Quantität und Qualität vorliegender Studien besonders groß
2 ist. Unter B werden Pharmaka aufgeführt, für die sich eine größere Menge entsprechender Fallberichte oder Beobach-
tungen aus klinischen Arzneimittelprüfungen finden lassen

3 A B

4 Antihypertensiva ACE-Hemmer
Reserpin Enalapril u. a.
α-Methyldopa
5 Propranolol u. andere β-Blocker
Antibiotika
Sulfasalazin
Steroide Antiarrhythmika
6 Prednisolon (>40 mg/tag)
Kalziumantagonisten
Orale Kontrazeptiva Diltiazem etc.
7 Vasodilatatoren/Kalziumantagonisten Antimykotika
Cinnarizin, Flunarizin Amphotericin B

8 Antibiotika
Fluorchinolone (Gyrasehemmer)
Gastroenterologika
Metoclopramid
Isoniazid
9 Immunstimulanzien
Immunstimulanzien
Interferon-β1b
Interferone
Nichtsteroidale Antiphlogistika
10 Indometacin
Vitamin-A-Derivate
11 Isotretinoin
Raucherentwöhnungsmittel

12 Bupropion

13
! Es muss freilich auch an dieser Stelle nachdrück- behandelten schizophrenen Patienten wird kaum
14 lich davor gewarnt werden, aus der Zahl einge-
gangener UAW-Meldungen auf die tatsächli-
mehr bezweifelt. Kontrovers sind die Beurteilung
des pharmakogenen Anteils und die Häufigkeit
che Häufigkeit der in Frage stehenden UAW zu derartiger Syndrome geblieben.
15 schließen. Das Spontanerfassungssystem ist ein Übersichten hierzu sind in den 60er Jahren
Signalgenerator und ist nicht zur Abschätzung von Helmchen und Hippius (1967) sowie Heinrich
16 von Inzidenzen geeignet. (1967) erschienen. Im Jahr 1983 hat aufgrund eben-
falls eigener Befunde Müller hierzu Stellung ge-
Im Folgenden soll exemplarisch auf 4 wichtige nommen. Während Helmchen und Hippius (1967)
17 Substanzgruppen genauer eingegangen werden: mit ihrer Übersicht die Häufigkeit der »pharma-
Neuroleptika, β-Rezeptoren-Blocker, Fluorchino- kogenen Depression« mit 20–30% bei systemati-
18 lone (Gyrasehemmer) und Interferone. scher Beobachtung angaben, war Müller der Mei-
nung, dass bei neuroleptisch langzeitbehandelten
19 Größenordnungen bis zu 75% diskutiert werden
5.2 Neuroleptika müssen. Galdi und Hirsch (1983) haben vor allem
die motorische Komponente im Hinblick auf die
20 Das Vorkommen zumindest teilweise pharmako- Phänomenologie der depressiven Syndrome im
gener Depressionen bei langfristig neuroleptisch Zusammenhang mit neuroleptischer Behandlung
5.3 · β-Rezeptoren-Blocker
75 5

betont. Diskutiert wurde von ihnen auch ein cho- löslichkeit, die wiederum für die Hirnschran-
linerges/dopaminerges Ungleichgewicht, mögli- kengängigkeit entscheidend ist. Die Hirnkon-
cherweise auf einer pharmakogenetischen Basis. zentration von lipophilen Vertretern, wie z. B.
In diesem Zusammenhang sei auch auf das von Propranolol oder Metoprolol (z. B. Beloc), ist
Flügel und Bente beschriebene »akinetisch-abuli- bei Menschen 10–20mal höher als die Hirn-
sche Syndrom« unter einer Neuroleptikabehand- konzentration z. B. des hydrophilen Atenolols
lung erinnert (Flügel u. Bente 1956; van Putten u. (z. B. Tenormin).
May 1978). Bei der kritischen Diskussion des hier
klinisch in Frage stehenden Phänomens muss der Zum anderen existieren im ZNS β-Adrenozepto-
Horizont in Richtung allgemein dysphorisieren- ren, deren anatomische Verteilung von Interes-
der Eigenschaften von Neuroleptika geweitet wer- se sein dürfte. Die höchste Rezeptorendichte bei
den – ein leider von der klinischen Psychologie Menschen wird u. a. in limbischen Strukturen wie
nicht zureichend wahrgenommenes Forschungs- dem Hippokampus gefunden, wobei es sich hier
gebiet. So genannte atypische Neuroleptika bieten vor allem um β2-Rezeptoren handelt (Duncan et
hier möglicherweise Vorteile (Voruganti u. Awad al. 1991). Einige β-Rezeptoren-Blocker zeigen ei-
2004). ne ausgesprochene Wechselwirkung mit 5-HT1A-
Im Rahmen der AMÜP-Studie, in der systema- Rezeptoren, die wiederum im Hippokampus und
tisch UAW von Psychopharmaka an vorzugswei- im entorhinalen Kortex besonders vertreten sind
se stationären Patienten deutscher Universitäts- (Peroutka 1990).
kliniken erfasst wurden, fanden sich unter mehr Zuverlässige epidemiologische Daten über die
als 5000 Behandlungsfällen 2,5% der Patienten, Häufigkeit der verschiedenen ZNS-UAW von β-
bei denen wegen einer psychischen Störung das Rezeptoren-Blockern existieren bis heute nicht.
Neuroleptikum abgesetzt wurde. Eine Depressi- Das Datenmaterial der Arzneimittelkommission
on wurde als Absetzgrund in 0,6% der Fälle an- zeigt, dass 16% aller UAW-Meldungen zu β-Rezep-
gegeben, ganz vorwiegend unter der Anwendung toren-Blockern psychiatrische Störungen betref-
hochpotenter Substanzen (Grohmann et al. 1994). fen. Darunter finden sich 56 Suizidversuche, was
1,8% der Berichte entspricht. Unter ca. 800 mit
Propranolol behandelten Patienten ergaben sich
5.3 β-Rezeptoren-Blocker aus nicht placebokontrollierten Studien Inziden-
zen von 3,1% für Müdigkeit und 1,6% für Depres-
Neuropsychiatrische Nebenwirkungen sind bei sion. Wenn allerdings ZNS-UAW in großen place-
verschiedensten Pharmaka beobachtet worden, bokontrollierten Langzeitstudien bei kardiovas-
die bei kardiovaskulären Indikationen einge- kulären Indikationen untersucht wurden, zeigte
setzt werden (Keller u. Frishman 2003). Eine inte- sich jeweils eine größere Häufigkeit von Müdig-
ressante Substanzklasse stellen die β-Rezeptoren- keit. Eindeutige depressive Syndrome sind aller-
Blocker dar; hier wird sowohl über antidepressi- dings eher im Rahmen von unkontrollierten Stu-
ve wie auch über depressiogene Wirkungen be- dien oder Fallbeobachtungen berichtet worden
richtet. Schon vor fast 30 Jahren wurde von Waal (Gleiter u. Deckert 1996; Ried et al. 1998).
(1967) auf eine hohe, dosisabhängige Inzidenz von Verschiedene Untersuchungen haben sich mit
depressiven Syndromen unter einer Therapie mit der naheliegenden Frage beschäftigt, ob lipophi-
Propranolol aufmerksam gemacht. Spätere Unter- le β-Rezeptoren-Blocker eher ZNS-UAW auslö-
suchungen haben eine derartige Häufigkeit aller- sen. Dies ist in der Tat in mehreren Untersuchun-
dings nicht bestätigen können (Gleiter u. Deckert gen wahrscheinlich gemacht worden, konnte aber
1996). Für die Diskussion potenzieller depressio- anhand der Berichte aus dem Spontanerfassungs-
gener Wirkungen von β-Rezeptoren-Blockern er- system der AkdÄ nicht bestätigt werden (Lasek u.
scheinen zwei Aspekte wichtig: Mathias 1992).
5 Zum einen unterscheiden sich die verschie- Zu Besorgnis und Irritationen hinsichtlich
denen β-Rezeptoren-Blocker in ihrer Lipid- des Zusammenhangs von β-Rezeptoren-Blockern
76 Kapitel 5 · Depression und Suizidalität als unerwünschte Arzneimittelwirkung

und Depressionen hat seinerzeit die Publikation 5.4 Fluorchinolone


1 von Avorn et al. (1986) geführt, in der aus der Zu-
sammenführung verschiedener großer epidemio- Die Fluorchinolone (Gyrasehemmer), wie z. B.
2 logischer Datenmengen in den USA eine signifi- Ofloxacin, Norfloxacin, Moxifloxacin oder Cib-
kante positive Beziehung zwischen der Verschrei- rofloxacin (z. B. Tarivid, Barazan oder Ciprobay),
3 bung von β-Rezeptoren-Blockern und Antide- stellen eine sehr häufig verordnete Antibiotika-
pressiva errechnet wurde. In dieser und anderen gruppe dar. Die AkdÄ hat schon frühzeitig auf
nachfolgenden Studien fehlt es aber meist an zu- die teilweise dramatischen zentralen UAW die-
4 sätzlichen Informationen, um solche rein statisti- ser Substanzen hingewiesen (Arzneimittelkom-
schen Beziehungen interpretieren zu können. Auf mission 1986). Erstaunlicherweise haben Kas-
5 der anderen Seite konnte von Sorgi et al. (1992) in per und Jung (1995) in ihrer Übersicht diese Sub-
einer prospektiven kontrollierten Studie gezeigt stanzgruppe völlig übersehen. In den 90er Jahren
werden, dass die Neuverschreibung des hydrophi- hat sich die AkdÄ verstärkt mit suizidalen Hand-
6 len Nadolol nicht zu einer Erhöhung der Depres- lungen unter Chinolonen (Gyrasehemmern) be-
sivität auf entsprechenden psychiatrischen Skalen schäftigt (Arzneimittelkommission 1995). Der
7 führte. Eine solche Untersuchung liegt aber für li- AkdÄ liegen 37 Berichte im Zeitraum von 1977 bis
pophile Substanzen bislang nicht vor. 1989 und 98 Berichte in den Jahren 1990 bis 2003
8 über Depression und Suizidalität vor, insgesamt
! Somit muss weiterhin davon ausgegangen wer- also 135 Berichte – darunter 26 Suizidversuche.
den, dass zumindest lipophile β-Rezeptoren- Diese Häufung macht deutlich, dass es sich
9 Blocker unter bestimmten, bislang nicht weiter hierbei um eine spezielle Eigenschaft der Fluor-
bekannten Bedingungen zu unter Umständen chinolongruppe handelt (. Tabelle 5.3), wäh-
10 schweren depressiven Bildern führen bzw. eine rend bei anderen Antibiotikagruppen Depressio-
bestehende Depression verschlimmern können. nen und gar suizidale Handlungen nur sehr sel-
11 ten bzw. gar nicht berichtet werden. . Tabelle 5.4
Hinzugefügt sei noch, dass auch die topische Ver- zeigt, dass in 2 Dritteln der Fälle eine Depression
abreichung von Timolol im Rahmen der Glau- unter der Indexbehandlung mit Gyrasehemmern
12 kombehandlung zu psychischen UAW führen erstmals beobachtet worden ist. Dabei fiel insbe-
kann (Shore et al. 1987). sondere auf, dass sich Suizidideen und suizidale
13 Handlungen oft in sehr kurzer Zeit, d. h. innerhalb
weniger Tage nach Beginn der antibiotischen Be-
14 handlung manifestierten. In 4 Fällen kam es zum
vollendeten Suizid. Die Symptomatik war nicht

15
. Tabelle 5.3. Vergleich der vorliegenden UAW-Berichte über Antibiotika im deutschen Spontanerfassungssystem
16 (gemeinsame Datenbank der AkdÄ und des BfArM) seit 1990, unter spezieller Berücksichtigung der UAW Depression
und Suizidalität

17 Antibiotika Anzahl der Berichte Suizidversuche Depressionen

18 Penicilline 1397 3 4
Cephalosporine 4061 6 5

19 Doxycyclin 405 – 2
Makrolide 3144 8 15

20 Cotrimoxazol 1010 2 5
Fluorchinolone 4768 26 72
5.6 · Fazit
77 5

es kann eine opioidartige Euphorie wie auch de-


. Tabelle 5.4. Gyrasehemmer und Depression. Kri-
tische Nachbewertung und fachärztliche Beurteilung
pressive Zustände verursachen; auch EEG-Verän-
von 54 UAW-Fällen unter Gyrasehemmern (GH), die derungen sind beschrieben. Ätiologisch erscheint
als Depression/Suizidalität klassifiziert worden waren. von besonderem Interesse, dass IFN-α über Opi-
(Nach Wolfersdorf und Müller-Oerlinghausen 1998) oidrezeptoren die HPA-Achse beeinflussen kann
(Capuron et al. 2003a) und dass auch Effekte auf
n (%) den Tryptophanstoffwechsel beschrieben wurden
Depression/Depressivität 41 (76)
(Capuron et al. 2003b; Schäfer et al. 2003).
insgesamt Schwere depressive Reaktionen inkl. Suizidali-
tät, aber auch paranoide Psychosen und Verwirrt-
Depression unter Indexbehand- 35 (65)
heitszustände wurden unter Interferonen immer
lung mit GH erstmals beobachtet
wieder dokumentiert. In einer kleineren prospek-
Depression in Anamnese bekannt 7 (13) tiven Studie traten depressive Reaktionen bei ei-
Verschlechterung einer 5 (9) nem Drittel der Patienten auf, die wegen einer He-
bekannten Depression patitis C Interferon erhalten hatten (Hauser et al.
2002). Diese Depressionen, die sich durchschnitt-
lich 3 Monate nach Beginn der Interferonmedi-
kation entwickelten, sprachen gut auf eine Be-
selten gekennzeichnet durch psychotische Reak- handlung mit SSRI an. Zu ähnlichen Ergebnissen
tionen bzw. Verwirrtheit, die den Verdacht einer kam auch eine kürzlich publizierte deutsche Stu-
organischen Psychose nahe legen (Wolfersdorf u. die (Kraus et al. 2003). Im Rahmen des deutschen
Müller-Oerlinghausen 1998). Es verwundert we- Spontanerfassungssystems wurden ebenfalls über
nig, dass ein Zusammenhang zwischen suizida- 100 entsprechende Beobachtungen gemeldet.
len Handlungen und der Einnahme von Fluorchi- Auch unter den Spontanberichten zu Suizidver-
nolonen in einer großen, von einem pharmazeuti- suchen standen Ende 2003 Interferon und IFN-
schen Hersteller gesponserten epidemiologischen α2B nach Fluoxetin (7,8% der Berichte zu dieser
Studie nicht gefunden werden konnte (Jick et al. UAW), Olanzapin, Moclobemid, Risperidon, Par-
1998). Auf der anderen Seite wurde kürzlich wie- oxetin und Clozapin an 11. und 14. Stelle der an-
derum kasuistisch über zwei in England beobach- geschuldigten Substanzen (2,5 und 2,0% der Be-
tete schwere neuropsychiatrische Reaktionen un- richte zu Suizidversuchen), während auf Ribavi-
ter Ofloxacin hingewiesen (Hall et al. 2003). rin, einem häufigen Kombinationspartner von In-
terferon bei der HVC-Infektion, 2,2% der Berich-
te entfallen.
5.5 Interferone

Zytokine sind Botenstoffe, die in besonderer Wei- 5.6 Fazit


se die Kommunikation zwischen Immunsystem
und ZNS herstellen. Sie werden deshalb auch als Diese wenigen Beispiele dürften zeigen, dass es
"Immunotransmitter" bezeichnet (Dunn 1995). sich im Falle einer therapieresistenten Depressi-
Da sie nicht nur die Immunantwort koordinieren, on, ja überhaupt beim Vorliegen eines depressiven
sondern auch direkte Wirkungen auf das ZNS be- Syndroms immer lohnt, sich sorgfältig die inter-
sitzen, ist es nicht erstaunlich, dass die Interfero- nistische Medikation auf mögliche depressioge-
ne als therapeutisch besonders wichtige Vertreter ne bzw. depressionsverstärkende Nebenwirkun-
dieser Substanzgruppe auch neurotoxische Effek- gen hin anzuschauen – gerade bei den oft älteren,
te auslösen können. Interferone werden z. B. bei multimorbiden Patienten mit Multimedikation.
der Behandlung von viralen Infekten oder auch Natürlich ist auch die höherdosierte Gabe hoch-
der multiplen Sklerose eingesetzt. IFN-α besitzt potenter Neuroleptika unter diesem Gesichts-
deutliche verhaltensändernde Eigenschaften, d. h. punkt kritisch im Auge zu behalten.
78 Kapitel 5 · Depression und Suizidalität als unerwünschte Arzneimittelwirkung

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6

Organische Ursachen
F.M. Reischies

6.1 Vorbemerkungen – 80

6.2 Überblick – 81
6.2.1 Depressive Teilsymptomatik bei Hirnschädigungssyndromen und
degenerativen Hirnerkrankungen – 82
6.2.2 Therapieresistenz bei Demenz – 83

6.3 Pathogenetische Modelle – 83

6.4 Diagnostik – 85

6.5 Fazit – 87

Literatur – 87
80 Kapitel 6 · Organische Ursachen

>> on können sich vielfältig gestalten. Sie werden im


1 Folgenden dargestellt und diskutiert.
Hirnschädigungs- und Hirndegenerationssyndro- Man stößt hier allerdings auf ein nomenkla-
2 me sowie systemische somatische Erkrankungen torisches Dilemma, das zu Beginn erwähnt wer-
können Ursachen für Chronizität und Therapiere- den muss: die vermutlich hirnorganisch »metabo-
3 sistenz der Depression sein. Sie können den Ver- lische« Natur der depressiven affektiven Psycho-
lauf der Depression und die Therapie auf den Ebe- se. Somit betrachten wir zwei hirnorganische Pro-
nen der Pathophysiologie, Pharmakokinetik, Phar- zesse, einen primären der depressiven affektiven
4 makodynamik und Compliance beeinflussen. Spä- Psychose und einen zweiten der hirnorganischen
testens nach Feststellung der Therapieresistenz Störung, die zur Therapieresistenz führt. Dieses
5 einer Depression sind diagnostische Schritte zur Kapitel handelt im wesentlichen von organischen
Erkennung einer organischen Ursache notwen- verlaufsmodifizierenden Einflüssen:
dig, wie Laboruntersuchungen, neuropsycholo- 5 Einflüsse auf die Depressionsgenese,
6 gische Testverfahren, neurophysiologische und 5 Einflüsse auf die Aufrechterhaltung bzw.
bildgebende Untersuchungen. Eine Überlappung Chronizität der Depression,
7 der Symptomatik von Depression und Hirnschädi- 5 Einflüsse auf die pathophysiologischen Me-
gungssyndromen bzw. systemisch-organischer Er- chanismen der Therapie.
8 krankung erschwert die Diagnostik. Für die Diffe-
renzialdiagnose problematisch ist in einigen Fäl- Als ein Beispiel ist der Metabolismus der Phar-
len, dass kognitive Leistungseinschränkungen maka zu nennen: Zweiterkrankungen können die
9 auch im Rahmen rein affektiver Erkrankungen oh- Pharmakodynamik beeinflussen, systemische Er-
ne organische Ursachen auftreten. Sie sind dann krankungen vor allem die Pharmakokinetik.
10 entweder als sog. depressive Pseudodemenz, als
regressive Phänomene oder amotivationale Syn-
11 drome bei potenziell lang dauernden Depressio- Wirkungen von Hirnschädigungssyndro-
nen anzusehen. men, primär degenerativen Hirnerkran-
Bei therapieresistenter Depression aufgrund von kungen oder systemischen somatischen
12 Hirnschädigungs- oder Hirndegenerationssyndro- Erkrankungen mit Auswirkungen
men bzw. systemischen somatischen Erkrankun- 5 Auslösung einer typisch verlaufenden De-
13 gen mit Auswirkungen auf das ZNS ist, je nach der pression
Grunderkrankung, in einigen Fällen eine internis- 5 Primär chronische Depression (typisch

14 tische oder neurologische Therapie und in ande-


ren eine symptomatische antidepressive Therapie
oder atypisch)
5 Interferenz mit der Therapie, Therapiere-
sinnvoll, um die depressive Symptomatik zu be- sistenz
15 enden. 5 Depressive Symptomatik als organische/
hirnorganische Teilsymptomatik
16 5 Nach Depressionstherapie persistierende
6.1 Vorbemerkungen Teilsymptomatik des depressiven Syn-
droms organischer Ursache
17 Einige der Ursachen für Chronizität und Thera- 5 Maskerade einer organischen Erkrankung
pieresistenz einer Depression sind in erworbe- als Depression (Pseudodepression)
18 nen Störungen des Zentralnervensystems zu su- 5 Depressive Reaktion/Anpassungsstörung
chen, die nicht mit der primären Pathogenese der
19 Depression selbst zu tun haben, aber mit ihr in
Wechselbeziehung stehen. Die Auswirkungen ei- In diesem Kapitel werden definierbare ZNS-Stö-
nes Hirnschädigungssyndroms, einer primär de- rungen beschrieben, die zur Chronizität und The-
20 generativen Hirnerkrankung oder einer syste- rapieresistenz einer Depression führen. Zunächst
misch-somatischen Erkrankung auf die Depressi- wird eine allgemeine Einführung in die verschie-
6.2 · Überblick
81 6

denen, zur Therapieresistenz führenden organi-


schen Störungen gegeben – mit einem Überblick Hirnorganische und systemische orga-
über Auswirkungen auf Phasenlänge, therapeuti- nische Erkrankungen, die mit einem de-
sche Bereiche und die Persistenz von Teilsymp- pressivem Syndrom einhergehen kön-
tomatik. Danach wird auf die Diagnostik einge- nen (Cummings 1985; Cummings u. Me-
gangen. Zuletzt werden kurz Daten zur Therapie- ga 2003)
resistenz berichtet und Modelle hirnorganischer 5 ZNS-Erkrankungen
Verursachung therapieresistenter Depression ge- − extrapyramidale Störungen (Parkin-
schildert. Die Fragestellung lautet: son-Syndrom, Huntington-Syndrom,
5 Welche hirnorganischen und systemisch-so- progressive supranukleäre Paralyse)
matischen Störungen gehen – regelhaft oder − zerebrovaskuläre Störungen
in höherer Wahrscheinlichkeit – mit einer − Sklerose
Depressionssymptomatik einher? − Demenz
5 Welche dieser Störungen bewirken Therapie- − Epilepsie
resistenz einer unbehandelt primär chronisch − Tumoren
verlaufenden Depression bzw. einer Depressi- − traumatische Hirnverletzungen
on mit einer langen Phase? − Meningitis/Enzephalitis
5 Endokrinologische Erkrankungen
− Hypo-/Hyperthyreose
6.2 Überblick − Hypo-/Hyperparathyreose
− Cushing-Syndrom, Addison-Syndrom
Das Zentralnervensystem (ZNS) bietet eine Viel- − Hyperaldosteronismus
zahl von Störungsmöglichkeiten, die durch Krank- 5 Autoimmunerkrankungen
heiten wie eine zerebrovaskuläre Erkrankung, ei- − Lupus erythematodes
ne degenerative Erkrankung oder beispielsweise − rheumatoide Arthritis
eine toxische Einwirkung verursacht werden kön- − Arteriitis temporalis
nen. Als verschiedene Ebenen der Beeinflussung − Sjögren-Syndrom
sind zu nennen: 5 Andere virale und bakterielle Entzündun-
5 grobstrukturelle Schädigungen (z. B. ischämi- gen
scher Insult), 5 Vitaminmangelsyndrome (Folsäure, Vita-
5 feinstrukturelle pathologische Veränderun- min B12, Nikotinsäure, Vitamin C)
gen (auf der Ebene der Membran oder hin- 5 Anämien
sichtlich der neuronalen Struktur und neuro- 5 Stoffwechselerkrankungen
nalen Plastizität)
5 metabolische pathologische Veränderungen
(z. B. im Transmittermetabolismus und im Beispiele für hirnorganische Erkrankungen, die
Bereich der Genaktivierung). häufig oder regelhaft mit Depression einherge-
hen, sind die Parkinson-Erkrankung, das Cus-
Die Vorgänge spielen sich im ZNS ab, können ihre hing-Syndrom und die Hypothyreose (Cummings
Ursache aber auch in systemisch-somatischen Er- 1985; Gastpar 1990; Mayeux 1990; Tölle 1990; Cum-
krankungen haben (z. B. Endokrinopathien oder mings u. Mega 2003). Diese Erkrankungen kön-
Elektrolytentgleisungen). Sie können dem Körper nen die Aufrechterhaltung einer Depression be-
auch von außen zugefügt worden sein (toxische wirken und damit eine Therapieresistenz begrün-
Ursachen, 7 Kap. 5; Cummings 1985). den. Dies wird damit erklärt, dass eine depressi-
ogene Auswirkung eines pathophysiologischen
Faktors weiter wirksam ist und sich den restitu-
ierenden Faktoren entgegensetzt, die dahin wir-
ken, die Depression zu beenden. In der Geronto-
82 Kapitel 6 · Organische Ursachen

psychiatrie werden die verschiedenen Formen der somatischen Auslösung einer typischen dep-
1 Komorbidität von Demenz und Depression häu- ressiven Episode, wird die Therapie der organi-
fig beobachtet. Eine Depression als unerwünsch- schen Erkrankung nicht zugleich auch die De-
2 te Arzneimittelwirkung von Medikamenten wird pression beenden, sondern nur die eigenständi-
in 7 Kap. 5 in diesem Band besprochen. Nicht ein- ge Therapie der Depression erfolgreich sein.
3 gegangen werden soll hier auf die psychosoma-
tische Diskussion, d. h. beispielsweise ob chroni- Wenn in einem dritten Fall die verursachende or-
scher Schmerz – z. B. als Stress – Depression aus- ganische Erkrankung nicht behandelbar ist, z. B.
4 löst oder chronischer Schmerz als Symptom ei- bei einer Alzheimer-Demenz, wird die antidepres-
ner atypischen Depression aufzufassen ist (Brown sive Therapie rein symptomatisch sein.
5 1990).
Die oben aufgeführte Liste enthält die wich-
tigsten ZNS-Erkrankungen oder systemischen 6.2.1 Depressive Teilsymptomatik
6 somatischen Erkrankungen, die eine Depression bei Hirnschädigungssyndromen
und speziell Therapieresistenz bewirken können und degenerativen
7 (Marneros 1982; Mindham et al. 1985; Wells et al. Hirnerkrankungen
1988; Eastwood u. Corbin 1989; Roth 1989; Fede-
8 roff et al. 1992; Fröscher u. Möller 1992; Millefio- Die Symptomatik von Depression einerseits und
rini et al. 1992; Frasure-Smith et al. 1993). Beson- Hirnschädigungssyndromen, degenerativen Hirn-
ders häufig ist als Ursache einer Therapieresistenz erkrankungen oder systemischen organischen Er-
9 der Depression eine hypothyreote Stoffwechsella- krankungen andererseits hat einen Überlappungs-
ge gefunden worden (Howland 1993). Das Anspre- bereich (Reischies 2003), d. h., Hirnschädigungen
10 chen auf Amitriptylin war bei Patienten mit De- und -degenerationen weisen oft eine Symptoma-
pression nach Schädel-Hirn-Trauma vermindert tik auf, die auch zum depressiven Syndrom gehört.
11 (Dinan u. Mobayed 1992). In bestimmten Fällen ist von einer Maskerade ge-
Die Therapieresistenz eines der oben genann- sprochen worden – der Larvierung einer organi-
ten Depressionssyndrome hängt entscheidend schen Erkrankung als Depression (Barclay et al.
12 davon ab, ob eine typische Depression nur ausge- 1984). Die vorrangige Antriebsstörung, ein »apa-
löst wurde, beispielsweise durch den Stress einer thisches« Syndrom besonders nach Frontalhirnlä-
13 weiteren somatischen Erkrankung bzw. ihrer so- sionen wird heute als Pseudodepression bezeich-
matischen oder sozialen Konsequenzen oder ob net (Reischies 2002).
14 die somatische Ursache der Depression die de-
pressive Symptomatik direkt bewirkt. Letzteres
Als »illness-behavior« (Katz 1998) oder »de-
pression in medical illness« (Tölle 1990) wird das
scheint beispielsweise bei der Hypothyreose der allgemeine Krankheitsverhalten bzw. -empfinden
15 Fall zu sein. In diesem Fall wirkt sich der patho- z. B. bei schweren Infektionen aufgefasst. Es weist
gene Faktor weiter aus und bewirkt die Therapie- Gemeinsamkeiten mit der Depression auf. Dieses
16 resistenz der Depression. Demnach ist erklärlich, Syndrom wird im Allgemeinen nach Beendigung
dass die Depression erst remittieren kann, wenn der somatischen Grunderkrankung verschwin-
in dem Beispiel die endokrinologische Grunder- den.
17 krankung behandelt ist. Bei der Therapie der Depression wird in dem
Fall der Verursachung durch eine degenerative,
18 ! Die oben aufgelisteten Erkrankungen verursa- nicht therapierbare Hirnerkrankung eine Teil-
chen also einerseits direkt eine depressive Sym- symptomatik persistieren. Greift die symptomati-
19 ptomatik. In diesem Fall muss zunächst die so- sche Therapie der bedrückten Stimmung, so wird
matische Ursache der Depression kuriert wer- die organische Symptomatik, in vielen Fällen eine
den. Andererseits kann auch eine ansonsten ty- Antriebsminderung, persistieren. Die Persistenz
20 pisch verlaufende schwere Depression nur aus- von Hirnschädigungssymptomatik nach Teilre-
gelöst worden sein. In diesem zweiten Fall, der sponse der antidepressiven Therapie ist ein häu-
6.3 · Pathogenetische Modelle
83 6

figes Problem der Differenzialdiagnose und the- 6.3 Pathogenetische Modelle


rapeutischen Evaluation in der Gerontopsychia-
trie. Die Hirnschädigungssymptomatik kann so- Pathogenetische Modelle der Wirkungsmechanis-
gar als progredient erscheinen, da sie von der de- men antidepressiver Therapie werden gern als An-
pressiven Symptomatik nicht mehr »verdeckt« satzpunkte für die Bildung von Modellen der De-
wird (Parmelee et al. 1991; Copeland et al. 1992). pression herangezogen (bzw. umgekehrt die un-
Zu einer Verschlechterung hirnorganischer Sym- erwünschten Arzneimittelwirkungen von Medi-
ptomatik kann es unter antidepressiver Thera- kamenten, die eine depressive Symptomatik ver-
pie dann kommen, wenn die Demenzerkrankung ursachen). Ebenso kann auch eine Interaktion mit
fortschreitet und die antidepressive Therapie lan- Hirnschädigungen Hinweise auf pathogenetische
ge Zeit in Anspruch nimmt. Zusammenhänge geben.
Eine Hirnschädigung oder -degeneration
kann sich auf die Strukturen auswirken, deren
6.2.2 Therapieresistenz bei Demenz Störung mit der Depression in Verbindung ge-
bracht wird. Es wurde von verschiedenen Seiten
Ein apathisches Syndrom ist ein im Alter häufiger versucht, nachzuweisen, dass Hirnschädigungen
zu beobachtender Teil der Symptomatik von De- auf derselben metabolischen Ebene wirken, wie
pressionen (Prince et al. 1999). Es wird in Zusam- es nach den Modellen der Depression postuliert
menhang gebracht mit dem im Alter zunehmen- wird; damit können sie eine Depressionssympto-
den Anteil von Patienten mit beginnenden De- matik verstärken und verlängern. Dies könnte ei-
menzen. Besonders bei vaskulärer Demenz, aber ne Therapieresistenz mit erklären.
auch bei Alzheimer-Demenz tritt im Vorfeld oder Ein derartiges Modell ist das sog. Diskonnekti-
in frühen Stadien häufig depressive Symptomatik onskonzept. Es geht davon aus, dass die aminergen
auf (siehe z. B. Reischies 2004). Die antidepressi- Projektionen vom Hirnstamm zum basalen Vor-
ve Therapie bei einer Demenz ist häufig erst ver- derhirn und Kortex geschädigt werden. Die Hirn-
zögert oder weniger erfolgreich (z. B. bei der De- stammneurone, die biogene Amine wie z. B. Nor-
menz vom Alzheimer-Typ; Reifler et al. 1989; Katz adrenalin ausschütten, werden dabei in ihrer Ver-
1998; Trappler u. Cohen 1998). Zeichen für The- bindung mit dem übrigen Gehirn gestört. Mit die-
rapieresistenz ergaben sich auch bei Patienten sem Modell wurde versucht, die Post-Stroke-De-
mit kortikaler Atrophie (Dolan et al. 1986). Aller- pression nach einer frontalen Schlaganfallläsi-
dings sind Daten, die direkt die organische Verur- on zu erklären (Robinson et al. 1984); aber auch
sachung der Therapieresistenz einer Depression vaskuläre Mikroläsionen oder demyelinisieren-
nachweisen, noch recht selten. Neben einer Persis- de Schädigungen wären als Ursache denkbar. Das
tenz von Antriebsstörung kann auch eine Affekt- zweite Modell geht von einer Neuronenschädi-
labilität und Katastrophenreaktion nach Überfor- gung im Kerngebiet der genannten Projektions-
derung beispielsweise in Testsituationen beob- bahnen aus. Als Ursache einer endogenen Depres-
achtet werden und sollte von einem Weiterbeste- sion wurde eine reversible Schädigung des Nuc-
hen einer Depression differenziert werden. leus coeruleus diskutiert sowie ein Neuronenver-
Wegen der instabilen Stimmungslage im Ver- lust für die depressive Symptomatik bei Demenz
lauf der Depressionsremission kann ein früher (Chan-Palay u. Asan 1989; s. auch Förstl et al.
Rückfall auch eine unbefriedigenden Therapiere- 1992). Die Möglichkeit einer Verstärkung inhibi-
sponse belegen. Studien fanden eine höhere Rück- torischer Regelkreise als Ursache von Depression
fallrate bei Patienten mit Altersdepression auch bei zerebrovaskulären Marklagerläsionen wurde
nach kurzfristig guter Besserung (Mueller et al. von Krishnan (2003) erörtert. Die Rolle von sub-
2004). kortikalen vaskulären Läsionen zeigt die Arbeit
von Simpson et al. (1998).
Weitere Modelle existieren für einzelne Sym-
ptome des depressiven Syndroms. Die emotiona-
84 Kapitel 6 · Organische Ursachen

le Wahrnehmung ist besonders bei rechtshemis- ten kann. Es handelt sich um eine organische An-
1 phäralen Schädigungen verändert (Starkstein et triebsstörung bei vollem Bewusstsein. Nicht die
al. 1989; Sackeim 1991). Dieser Befund könnte eine Hemmung, sondern der Antriebsverlust depressi-
2 Beziehung zum »Gefühl der Gefühllosigkeit« bei ver Patienten kann mit einem derartigen Befund
Depression aufweisen. Die emotionale Ausdrucks- in Zusammenhang gebracht werden. Hirnschä-
3 fähigkeit ist bei Frontalhirnstörungen beeinträch- digungssymptome können im Einzelfall organi-
tigt und kann möglicherweise die Verminderung scher Depression für die Ausprägung von entspre-
des Ausdrucksverhaltens depressiver Patienten er- chender Teilsymptomatik der Depression verant-
4 klären (Ross u. Rush 1981; Blonder et al. 1991). Al- wortlich sein und damit auch für ihre Persistenz.
lerdings ist auch hier die alternative Erklärung zu Mehrere Studien haben den Funktionszu-
5 betrachten, dass die zentrale Kontrolle des »emoti- stand des anterioren Cingulums als Prädiktor für
onal motor systems« (Holstege et al. 1996) gestört Therapieresponse gezeigt (Wu et al. 1999; Pizza-
ist. Hierfür kommt unter anderem das mediale gali et al. 2001; Seminowicz et al. 2004); Zeichen
6 ventrale Striatum in Frage (Öngür et al. 1998). einer Minderaktivität, mit verschiedenen Metho-
Der reduzierte psychomotorische Antrieb bei den gemessen, waren mit schlechterer Response
7 Patienten mit Hirnschädigungssyndromen könn- auf antidepressive Therapie assoziiert. In dieser
te eine Beziehung zum akinetischen Mutismus ha- Region liegt bei familiärer Form der Depression
8 ben, der z. B. bei Schädigung mediofrontaler Are- basal verminderte Aktivität vor (nach Befunden
ale, beispielsweise der supplementär Area, auftre- von Drevets et al. 1997). Zudem wurden hier in
9
„Stress“ Verluste soziale Inaktivität
10 Belastungs-
Faktoren

11 + Konsequenzen + Kognitive Defizite, + Defizitbedingte + Frontale


von Fehlern, sozialer Rückzug von soziale Reaktionen Antriebsstörung
Schlafstörung Sozialpartnern
12 + Arousalstörung

13
Initiierung, Aufrechterhaltende
Aufschaukeln der Faktoren
14 Depressionssymptomatik

Coping, Restitutionsfaktoren Zeit


15 Bewältigung

16 • Verlust von
Coping-
• Störung der
frontalen
• Neuronale
Degeneration
• Kognitive Beeinträch-
tigung, Einsichtsstörung
Mechanismen Angstextinktion (von Transmitter- • Plastizitätsverlust
17 • Störung des
Belohnungssystems
Systemen etc.)
• Mehr UAW
• Incompliance
18 Soziale Adaptation Pharmako- Psycho-
Unterstützung etc. therapie therapie
19 . Abb. 6.1. Therapieresistenz durch Einwirkung von pathogenetischen und pathoplastischen Faktoren, die mit Hirnschädi-
gungssyndromen bzw. Hirndegenerationssyndromen in Zusammenhang stehen. Es wird zunächst von initiierenden, aufschau-
20 kelnden Faktoren ausgegangen und dann von Faktoren, welche die Depression aufrechterhalten. Diesen wirken Coping- und
Restitutionsfaktoren entgegen. Faktoren der Hirnschädigungs- oder Hirndegenerationssyndrome sind hier entweder als för-
dernd (+) bei den depressiogenen Einflüssen oder als hemmend (–) bei den remissionsbewirkenden Faktoren dargestellt
6.4 · Diagnostik
85 6

neuropathologischen Untersuchungen gliöse Ver- Auf der sozialen Ebene treffen soziale Verlus-
änderungen gefunden (Öngür et al. 1998). Derzeit te besonders im Alter mit verminderter kogniti-
ist noch nicht klar, ob sekundäre Störungen durch ver Leistungsfähigkeit und Minderung der kör-
vaskuläre oder degenerative Veränderungen die- perlichen Kraft und Belastbarkeit zusammen.
ser für die Depression kritischen Hirnareale zu ei- Störungen im Kommunikationsverhalten können
ner Therapieresistenz führen können. zunehmende Isolation nach sich ziehen. Verluste
Zuletzt ist auf die multidimensionale Ver- von Sozialpartnern und sozialen Kontakten treten
flechtung von Einflussfaktoren hinzuweisen. Al- auf (die für die Persönlichkeit spezifische Verlus-
le Einzelfaktoren der physiologischen, psycholo- te sein können) und addieren sich zu dem hohen
gischen und sozialen Ebene sind bei der Beurtei- Adaptationsdruck im Alter. Sie können damit zu
lung des Einzelfalls im Zusammenhang zu sehen einer Depression beitragen, die auf eine optimale
(. Abb. 6.1). antidepressive Therapie nicht anspricht.
Auf der psychologischen Ebene können die
Copingfähigkeiten im Zusammenhang mit kogni-
tiven Leistungsstörungen bei Hirnschädigungen 6.4 Diagnostik
oder -degenerationen versagen. Damit werden
die als »seelische Abwehrkräfte« zu bezeichnen- Bei jeder therapieresistenten Depression muss
den Funktionen der Person beeinträchtigt. Ein spätestens zum Zeitpunkt des Feststellens von
damit zusammenhängender Depressionstyp ist Therapieresistenz geprüft werden, ob eine der
die häufig zu beobachtende depressive Reaktion genannten organischen Erkrankungen vorliegt.
auf beginnende hirnschädigungsbezogene Leis- Durch die Anamnese, die psychopathologische
tungsbeeinträchtigungen; dies gilt besonders bei und körperliche Untersuchung sowie technische
leistungsorientierten und autonomiebewussten und laborchemische Zusatzuntersuchungen soll-
Menschen. Es kann zu Selbstmitleid kommen. Zu ten routinemäßig die relevanten ZNS- oder sys-
beachten ist, dass Risikofaktoren jeweils auf den temischen Erkrankungen unter Abwägung von
anderen Beschreibungsebenen mit den dort vor- Kosten, Nutzen und Risiken ausgeschlossen wer-
herrschenden Faktoren in Wechselwirkung tre- den (. Tabelle 6.1). Gegebenenfalls sind konsilia-
ten, d. h., sie treffen dort auf andere Gruppen von rische internistische und neurologische Beratung
Einflussfaktoren. notwendig (Regier et al. 1988).

. Tabelle 6.1. Diagnostische Maßnahmen zum Ausschluss organischer Ursachen der Therapieresistenz einer
Depression

Basisdiagnostik Zusatzuntersuchungen bei Therapieresistenz

Anamnese: speziell Frage nach neurologisch/neuropsycho- Vitamin B12, Folsäure im Serum


logischen Ereignissen, z. B. TIA, Schädel-Hirn-Trauma etc.
Psychopathologischer Befund: speziell Zeichen von Hirn- Dopplersonographie der Hirngefäße
schädigung oder -degeneration
Körperliche Untersuchung inkl. Arteriosklerosezeichen und Bildgebende Hirndiagnostik (CT, MRT)
Spiegelung des Augenhintergrunds
Neurologische Untersuchung: insbesondere Erfassung von Thoraxröntgenaufnahme, Echokardiographie,
extrapyramidal-motorischer Symptomatik Langzeit-EKG
EKG, EEG Neuropsychologische Testung
Labor: Blutbild, Elektrolyte, Glukose, Lipide, Leberenzyme, Ggf. weitere neurologische/internistische Zusatz-
BSG/CRP, Schilddrüsenhormonwerte, Luesserologie, Urinstatus diagnostik
86 Kapitel 6 · Organische Ursachen

Beim neurologischen Status ist auf extrapy- tierung und Lernfähigkeit (Reischies u. von Spieß
1 ramidal-motorische Symptomatik zu achten, spe- 1990; Reischies u. Lindenberger 1996) sowie Zei-
ziell auf Rigor und Akinese des Parkinson-Syn- chen der Aphasie oder Apraxie (Caine 1986; Sach-
2 droms. Für die Diagnostik zerebrovaskulärer Ver- dev et al. 1990), nicht zur unkomplizierten De-
änderungen im Alter sind folgende Bereiche (mit pression gehören. Sie sind, wenn sie auftreten, als
3 Fremdanamnese) zu untersuchen: Zeichen für ein Hirnschädigungs- bzw. -degene-
5 arteriosklerotische Veränderungen (periphe- rationssyndrom zu werten.
re arterielle Verschlusskrankheit, Verände- Die Leistung in neuropsychologischen Tests
4 rungen im Augenhintergrund, Dopplerdia- stellt einen Prädiktor des Ansprechens auf eine
gnostik der zuführenden Hirngefäße bzw. in- antidepressive Therapie dar (Toone u. Ron 1977;
5 trakraniell); Grunhaus et al. 1983; Zubenko et al. 1994). Eine län-
5 zerebrovaskuläre Läsionen (strukturelle Bild- gere stationäre Aufenthaltsdauer für eine Depres-
gebung mit MRT, strategische Lokalisationen sionstherapie wurde bei Störung kognitiver Leis-
6 von Lakunen; für den Nachweis akuter Läsi- tungen beobachtet (Johnston et al. 1987; Kato et al.
onen Spezial-MRT mit diffusion tensor ima- 1995). Diese Verlängerung des stationären Aufent-
7 ging); halts war unabhängig vom Schweregrad der Er-
5 Folgen von zerebrovaskulären Läsionen (Er- krankung und soziobiographischen Variablen der
8 eignisse mit typischer Verlaufscharakteristik Patienten. Eine statistisch signifikante Beziehung
und Zusammenhang zur Entwicklung aktuel- kognitiver Beeinträchtigung zur Aufenthaltsdau-
ler Symptomatik; fokalneurologische Defizite; er, die jedoch nicht deutlich ausgeprägt ist, wur-
9 Anamnese von TIAs bzw. möglicher stummer de in unserer Arbeitsgruppe gefunden (Reischi-
Infarkte, Fremdanamnese); es 1988; Reischies u. von Spieß 1990): In dieser
10 5 Risikofaktoren (Fettstoffwechsel, Hypertonus, Studie konnte bei 43 Patienten (Alter 59,2 Jahre/
genetische Faktoren). SD 9,4 Jahre, Schulbildung 9 Jahre/SD 1,8 Jahre;
11 69,0% Frauen) eine mäßig hohe Korrelation des
Der Nachweis zerebrovaskulärer Läsionen im Globalfaktors der kognitiven Leistungen (aus ei-
MRT steht im Zusammenhang mit dem Anspre- ner Faktorenanalyse der neuropsychologischen
12 chen auf eine antidepressive Therapie (Taylor et Testleitung) mit der Aufenthaltsdauer im Kran-
al. 2003); dies gilt vor allem auch für stumme In- kenhaus gefunden werden (r=–0,48, p=0,001).
13 farkte (Fujikawa et al. 1996). Laborparameter können endokrinologische,
Neuropsychologische Verfahren zur Demenz- entzündliche und weitere metabolische Erkran-
14 diagnose sind vorrangig im Stadium leichter De-
menz notwendig, in dem auch gehäuft Depressi-
kungen nachweisen. Beispielsweise ist die erhöh-
te basale TSH-Sekretion als Ausdruck einer Hypo-
onssyndrome gesehen werden, jedoch nicht bei thyreose bei therapieresistenter Depression häu-
15 offenkundiger, schwerer Demenz (Fischer et al. fig. Ernährungsgewohnheiten sind zu erfragen
1990; Lauter u. Dame 1991; Helmchen 1992; Rei- und ggf. Vitaminspiegel zu bestimmen.
16 schies et al. 1997). Das Ausmaß der Reversibilität Zusätzlich wird auf die Notwendigkeit einer
kognitiver Störungen in der Depression ist in der EKG-Untersuchung hingewiesen. Dazu soll hier
Vergangenheit deutlich zu hoch angesetzt worden neben der internistischen körperlichen Unter-
17 (Reischies 1988; Abas et al. 1990; Reischies u. von suchung auch die entsprechende Zusatzuntersu-
Spieß 1990; Reischies u. Neu 2000). Das hängt un- chung erwähnt werden, wie Thoraxröntgenauf-
18 ter anderem mit oft normaler oder allenfalls nur nahme, ggf. mit CT der inneren Organe, Ober-
geringfügig gestörter Testleistung in der Depres- bauchsonographie bzw. Schilddrüsensonogra-
19 sion zusammen (Friedman 1964; Reischies et al. phie.
1993; Burt et al. 1995). Die Problematik der Erforschung von Fakto-
Übereinstimmung herrscht in der Literatur ren des ZNS für therapieresistente Depressionen
20 mittlerweile darüber, dass gewisse schwerwiegen- liegt darin, dass es vielfältige Schädigungsmög-
de kognitive Störungen, wie Störung der Orien- lichkeiten des Zentralnervensystems gibt, die sich
Literatur
87 6

erst ab einer gewissen Schwelle in Störungen ko- Haushaltshilfe oder stationär durchgeführt wer-
gnitiver Leistungen oder weiteren psychopatholo- den kann.
gischen bzw. neurologischen Symptomen zeigen.
Ein Beispiel hierfür ist die hohe Rate von stum-
men Infarkten im Alter. Dazu kommt, dass die Literatur
Leistungsmuster im neuropsychologischen Be-
reich bei den unterschiedlichen Schädigungen Abas MA, Levy R, Sahakian BJ (1990) Neuropsychological de-
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matische Erkrankungen können die Therapie der mory: a meta-analyisis of the association, its pattern, and
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Depression erschweren. Wenn eine chronisch-or-
Caine ED (1986) The neuropsychology of depression: the
ganische Erkrankung sich als Depression mas- pseudodementia syndrome. In: Grant I, Adams KM (eds)
kiert, kommt es u. U. zur Fehldiagnose und fal- Neuropsychological assessment of neuropsychiatric dis-
schen Indikationsstellung der folgenden Thera- orders. Oxford University Press; pp 221–243
pie. Es werden eine Medikation und evtl. eine wei- Chan-Palay V, Asan E (1989) Quantitation of catecholamine
neurons in the locus coeruleus in human brains of nor-
tere Therapie angesetzt, die das depressive Syn-
mal young and older adults and in depression. J Comp
drom nur symptomatisch behandeln; dessen be- Neurol 287: 357–372
handelbare organische Grundursachen werden Copeland JRM, Davidson IA, Dewey ME et al. (1992)
aber vernachlässigt. Alzheimer‘s disease, other dementias, depression and
Neben der ausbleibenden oder zu spät einset- pseudodementia: prevalence, incidence and three-year
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zenden Therapie einer der Depression zugrunde
Cummings JL (1985) Clinical neuropsychiatry. Grune & Strat-
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häufiger durch unerwünschte Arzneimittelwir-
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! Eine geringere Toleranz gegenüber uner- Dolan RJ, Calloway SP, Thacker RF, Mann AH (1986) The cere-
wünschten Arzneimittelwirkungen antidepres- bral cortical appearance in depressed patients. Psychol
Med 16: 775–779
siver Medikation ist bei hirnorganischen Erkran-
Drevets WC, Price JL, Simpson J, Todd R, Reich T, Vannier M,
kungen häufig. Dies gilt besonders für die früher Raichle M (1997) Subgenual prefrontal cortex abnormali-
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Natürlich kommt es bei Patienten mit Demenz-
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syndromen gehäuft zu fehlerhafter Medikamen- Federoff JP, Starkstein SE, Forrester AW, Geisler FH, Jorge RE,
teneinnahme oder dem Vergessen der Medika- Arndt SV, Robinson RG (1992) Depression in patients
tion, sodass eine reguläre antidepressive Thera- with acute traumatic brain injury. Am J Psychiatry 149:
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88 Kapitel 6 · Organische Ursachen

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Depressionen bei Abhängigkeits-


erkrankungen
M. Schäfer, A. Heinz

7.1 Prävalenz – 92
7.1.1 Alkoholabhängigkeit – 92
7.1.2 Illegale Drogen – 93

7.2 Einfluss der Komorbidität auf den Krankheitsverlauf – 94

7.3 Einflüsse von Alkohol und illegalen Drogen auf den


zentralen Stoffwechsel und psychopathologische Folgen des
chronischen Missbrauchs – 95
7.3.1 Alkohol – 95
7.3.2 Heroin und Methadon – 96
7.3.3 Kokain – 96
7.3.4 Ecstasy – 97
7.3.5 Amphetamine – 97
7.3.6 Cannabis – 98
7.3.7 Benzodiazepine und Barbiturate – 98
7.3.8 Andere psychotrope Substanzen – 99

7.4 Genetische Einflüsse – 99

7.5 Depressionsbehandlung – 99
7.5.1 Hinweise zur Diagnosestellung – 99
7.5.2 Differenzialdiagnosen – 100
7.5.3 Therapeutische Besonderheiten – 100

7.6 Rückfallprophylaxe – 102

Literatur – 102
92 Kapitel 7 · Depressionen bei Abhängigkeitserkrankungen

>> gen werden. Letztendlich kann bei andernfalls


1 therapieresistenter Depression die Elektrokrampf-
Lebenszeitprävalenzen für depressive Störungen therapie, insbesondere wegen der guten Verträg-
2 nach DSM- und ICD-Kriterien liegen bei alkohol- lichkeit, eine sinnvolle Therapieoption sein. Inten-
abhängigen Patienten zwischen 54 und 75%, bei sivierte psychotherapeutische Angebote sollten
3 opiatabhängigen Patienten werden zwischen 38
und 56% angegeben. Für die Behandlung thera-
gerade komorbiden Patienten angeboten werden.

pieresistenter Depressionen bei Patienten mit ei-


4 ner Substanzabhängigkeit ist bezüglich der dia- 7.1 Prävalenz
gnostischen Einteilung wichtig, inwieweit es sich
5 um unabhängig voneinander bestehende Erkran- In Deutschland sind ca. 1,6 Millionen Menschen
kungen handelt. gemäß aktueller diagnostischer Kriterien als al-
Häufig erlaubt erst die Stabilisierung der Suchter- koholabhängig anzusehen, wobei weitere ca.
6 krankung eine konsequente Therapie der affek- 2,7 Millionen einen therapiebedürftigen Alkohol-
tiven Störungen. Therapiekonzepte für eine de- missbrauch betreiben. Auch die Nikotinabhän-
7 pressive Störung sollten daher prinzipiell die Ab- gigkeit wird zunehmend relevant mit schätzungs-
hängigkeitserkrankung direkt miteinbeziehen. Ei- weise 17 Millionen Rauchern in Deutschland. Wei-
8 ne ausreichend lange Abstinenzbehandlung, psy- terhin gibt es ca. 150.000 Menschen mit einer Ab-
choedukative Suchtgruppen, die Einbindung in hängigkeit von illegalen Drogen, wovon 30.000–
Selbsthilfegruppen, eine medikamentöse Rückfall- 45.000 Frauen sind. Der Konsum sog. »weicher
9 prophylaxe mittels Acamprosat und bei opiatab- Drogen« ist ebenfalls häufig. Gemäß dem europä-
hängigen Patienten in Einzelfällen eine suffizien- ischen Drogenbericht 2002 verfügen 10–30% der
10 te Substitutionsbehandlung stellen die wesentli- Erwachsenen in den meisten europäischen Län-
chen Therapiepfeiler eigenständig verlaufender dern über Lebenszeiterfahrungen mit Cannabis
11 Abhängigkeitserkrankungen dar. – Sekundäre De- gegenüber 1–5% mit Amphetaminen, Kokain oder
pressionen remittieren zumeist spontan nach aus- Ecstasy. In den letzten 12 Monaten konsumierten
reichend langer Abstinenzzeit. Der Hauptgrund 5–15% der jungen Erwachsenen Cannabis.
12 für andauernde therapieresistente sekundäre De- Abhängigkeitserkrankungen treten häufig
pressionen ist hier ein weiterhin bestehender Sub- gleichzeitig mit affektiven Störungen auf und sind
13 stanzmissbrauch. vor allem im Falle einer bisherigen Therapieresis-
Im Fall einer eigenständig verlaufenden Depres- tenz differenzialdiagnostisch abzuklären.
14 sion unterscheidet sich das therapeutische Vor-
gehen letztendlich nicht grundlegend von dem ! Die Bewertung und Einordnung der depressi-
Vorgehen bei depressiven Patienten ohne Sucht- ven Störung bei gleichzeitig bestehender Sucht-
15 erkrankung. In der medikamentösen antide- erkrankung erfordert eine sorgfältige diagnos-
pressiven Therapie haben neuere Antidepressi- tische Einschätzung. So kann es sich um sub-
16 va bezüglich der Leberverträglichkeit gerade bei stanzinduzierte oder von der Substanzeinnah-
Alkoholabhängigkeit ein günstigeres Nebenwir- me unabhängige affektive Störungen handeln,
kungsprofil als trizyklische Antidepressiva. Bei der die ein unterschiedliches therapeutisches Vor-
17 Anwendung augmentativer Strategien (z. B. Lithi- gehen erfordern.
um) sowie einer medikamentösen phasenprophy-
18 laktischen Behandlung (z. B. Lithium, Carbamaze-
pin, Valproinsäure und Lamotrigin) sind ebenfalls 7.1.1 Alkoholabhängigkeit
19 Besonderheiten der Leberverträglichkeit zu be-
achten. Bei komorbiden Patienten sollte zudem ei- Epidemiologische Studien weisen darauf hin, dass
ne möglicherweise eingeschränkte Zuverlässigkeit 54–75% der Patienten mit einer Alkoholabhängig-
20 bei der Medikamenteneinnahme mit möglichen keit an einer weiteren psychischen Erkrankung
Komplikationen (z. B. Lithium) in Betracht gezo- leiden. Bei ungefähr 43% männlicher Alkoholiker
7.1 · Prävalenz
93 7

kann eine psychiatrische Komorbidität diagnosti- entzugsassoziierte neurobiologische Veränderun-


ziert werden. Frauen leiden sogar noch häufiger gen (s. unten). Daher können nur wiederholte dia-
als Männer an einer weiteren psychiatrischen Er- gnostische Untersuchungen die Bedeutung affek-
krankung, insbesondere an Angsterkrankungen tiver Störungen bei diesen Patienten sichern.
und Depressionen. Nur Persönlichkeitsstörungen
(vor allem die sog. dissoziale Persönlichkeitsstö-
rung) finden sich gehäuft bei den männlichen Pa- 7.1.2 Illegale Drogen
tienten mit Alkoholabhängigkeit.
Während der Alkoholabhängigkeit klagen die Eine Reihe von Studien ergaben hohe Prävalenz-
meisten Patienten über zusätzlich bestehende de- raten für depressive Störungen bei Patienten mit
pressive Symptome. Bei ca. 30% erfüllen diese einer Opiatabhängigkeit (Übersicht bei Kessler et
Symptome tatsächlich die diagnostischen Kriteri- al. 1994). Umgekehrt ist jedoch ein Substanzmiss-
en nach DSM-III-R oder ICD-10 einer depressiven brauch von Kokain, Opiaten und Sedativa auch
Episode (Raimo u. Schuckit 1998). gehäuft bei Patienten mit depressiven Störungen
Die Prävalenz von Depressionen hängt stark oder Angsterkrankungen zu finden: Goodwin et
vom untersuchten Kollektiv ab. Während sich in al. (2002) untersuchten 260 amerikanische Pati-
Zufallsstichproben der Bevölkerung nur bei 0,4– enten mit primär chronisch rezidivierenden af-
4% aktuell bestehende Alkoholabhängigkeiten fektiven Störungen mit oder ohne Angststörung
zusammen mit Depressionen finden, schwanken gemäß DSM-III-R-Kriterien (SCID). Sie stellten
in stationär psychiatrischen Kollektiven die An- fest, dass der Anteil an den Patienten, die zusätz-
gaben zwischen 16 und 42%. Die Unterschiede lich Kokain, Stimulanzien oder Sedativa einnah-
können dadurch erklärt werden, dass gleichzei- men dann am größten war, wenn gleichzeitig eine
tig bestehende Depressionen die Behandlungsbe- Angststörung diagnostiziert wurde. Auch ande-
reitschaft von alkoholabhängigen Patienten deut- re Autoren betonen, dass eine Komorbidität von
lich erhöhen. In einer großen Studie zur Häufig- Depression und Angststörung einen Hauptrisiko-
keit von Depressionen bei Patienten mit Alkoho- faktor für einen zusätzlichen Substanzmissbrauch
labhängigkeit berichteten 442 von 2945 befragten bilde (Kaufman u. Charney 2000).
Patienten (15%), dass eine unabhängige depres- Lebenszeitprävalenzen für depressive Störun-
sive Erkrankung schon vor Beginn der Alkohol- gen nach DSM- und ICD-Kriterien werden für die
abhängigkeit bestanden habe. Eine Vorgeschichte Gruppe der Opiatabhängigen zwischen 38 und
bezüglich alkoholassoziierter Depressionen hat- 56% angegeben, für aktuelle Depressionen zwi-
ten 26%, und 59% gaben an, nie Depressionen ge- schen 16 und 30%. Die Prävalenzen steigen deut-
habt zu haben (Schuckit et al. 1997). lich auf 57–73%, wenn auch zyklothyme Störun-
Die Prävalenzangaben von Depressionen bei gen, subklinische Depressionen und chronisch
Patienten mit Alkoholabhängigkeit, die sich in depressive Zustände (Dysthymie) in die Diagnos-
stationärer Therapie befinden, hängen weiter- tik miteinbezogen werden.
hin entscheidend vom Zeitpunkt der Erhebung Die Prävalenzangaben hängen auch bei Pa-
ab. So konnte in einer Studie nach einer anfäng- tienten mit einer Abhängigkeit zu illegalen Dro-
lichen Prävalenz von 42% nach 4 Wochen Absti- gen vom untersuchten Kollektiv ab. Bei Patienten
nenz bei nur noch 6% der untersuchten Patienten in stationären Therapien können möglicherweise
eine manifeste Depression diagnostiziert werden Depressionen gehäuft diagnostiziert werden, da
(Brown et al. 1995; Raimo u. Schuckit 1998). Alko- die Komorbidität ein entscheidender Faktor für
holabhängige Patienten ohne eigenständige affek- einen Behandlungswunsch sein kann. Dement-
tive Störung zeigten einen raschen Rückgang der sprechend ist mit niedrigeren Prävalenzraten bei
depressiven Symptome um 49–63% (gemessen zufällig ambulant erhobenen und nicht behandel-
mit der Hamilton-Depressionsskala) im Vergleich ten Stichproben zu rechnen.
zu 14–16% bei Patienten mit eigenständigen de- Laufende Therapien senken die Depressions-
pressiven Störungen. Ursache sind wahrscheinlich raten in den untersuchten Kollektiven. So konnten
94 Kapitel 7 · Depressionen bei Abhängigkeitserkrankungen

Brienza et al. (2000) zeigen, dass opiatabhängige Rate an Suizidversuchen vergesellschaftet. Auch
1 Patienten in Methadonsubstitutionsprogrammen wenn die Komorbidität mit Depressionen zu einer
eine geringere Rate an Depressionen aufwiesen schlechteren psychischen und physischen Befind-
2 als Patienten, die sich zu diesem Zeitpunkt nur in lichkeit führt, unterscheiden sich Alkoholabhän-
Nadelaustauschprogrammen befanden (42% vs. gige mit Depressionen hinsichtlich sozialer Pro-
3 54%). Weitere Risikofaktoren für eine Depression bleme nicht von jenen ohne Depressionen.
waren weibliches Geschlecht, aktueller Alkohol- Negative Stimmungszustände bzw. depressi-
missbrauch und das Fehlen einer Partnerschaft. ve Symptome gelten nur dann als wichtige Prä-
4 Dagegen hatten Alter, Schulausbildung und HIV- diktoren für einen Alkoholrückfall, wenn man
Koinfektion keinen Einfluss auf die Depressions- die Patienten langfristig beobachtet (Hartka et
5 rate. al. 1991). In Follow-up-Studien zeigte sich ein Zu-
Neben den eigentlichen affektiven Störungen sammenhang zwischen negativen Stimmungszu-
sind Persönlichkeitsstörungen vor allem bei Pa- ständen und einem erhöhten Rückfallrisiko meist
6 tienten mit Drogenabhängigkeit differenzialdia- nur dann, wenn die Patienten über mehr als 2 Jah-
gnostisch zu berücksichtigen.Prävalenzen schwan- re nachuntersucht wurden. Die erhobene Depres-
7 ken hier zwischen 10 und 100%, wieder je nach un- sivität erfüllte allerdings nicht die Schwere einer
tersuchtem Kollektiv. Die Prävalenzen sind dann »majoren Depression« nach DSM-Kriterien. Zu-
8 geringer, wenn die Studien strikt durch Fremdun- dem war die Beziehung zwischen klinischer De-
tersuchungen auch an ambulanten Drogenab- pressivität und dem Rückfallrisiko nicht linear.
hängigen mit entsprechend aufwendigen Instru- Innerhalb der ersten Monate der Abstinenz war
9 menten gemäß gültiger diagnostischer Kriterien das Auftreten negativer Stimmungszustände so-
durchgeführt wurden. Besonders häufig (in nahe- gar eher mit einem verminderten Rückfallrisiko
10 zu 50% der Fälle) werden Cluster-B-Persönlich- verbunden (Hartka et al. 1991; Heinz et al. 1996).
keiten diagnostiziert, wobei die dissoziale Persön- Die Erklärung für diesen überraschenden Be-
11 lichkeitsstörung dominiert (Kokkevi et al. 1998). fund liegt wahrscheinlich in der Assoziation von
Patienten mit einer Persönlichkeitsstörung haben Ängstlichkeit und Depressivität mit dem Cha-
zudem ein dreifach erhöhtes Risiko für eine zu- rakterzug der Schadensvermeidung (»harm avo-
12 sätzliche affektive Störung (Achse-I-Störung). idance«: vorsichtiges und risikovermeidendes
Verhalten). Dieses Verhalten bewahrt die Patien-
13 ten möglicherweise zumindest in den ersten Mo-
7.2 Einfluss der Komorbidität auf naten der Abstinenz davor, sich in Situationen zu
14 den Krankheitsverlauf begeben, in denen ihr Rückfallrisiko besonders
hoch ist. Dies könnte erklären, warum ängstliches
Betrachtet man primär depressive Patienten mit Verhalten das Rückfallrisiko eher reduziert und
15 sekundärer Abhängigkeitserkrankung, so haben warum die Gabe von SSRI bei Patienten, die nicht
diese Patienten gegenüber depressiven Patien- unter einer schweren Depression leiden, das Rück-
16 ten ohne Komorbidität eine deutlich schlechte- fallrisiko in den ersten Wochen nach dem Entzug
re Prognose. Sie zeichnen sich durch eine höhe- nicht signifikant vermindert (Heinz et al. 1999).
re Phasenfrequenz und gehäufte Chronifizierung Einige geschlechtsspezifische Besonderheiten
17 der Symptome aus. Zudem spricht diese Patien- wurden in den letzten Jahren berichtet. So entwi-
tengruppe schlechter auf psychopharmakologi- ckeln primär depressive Frauen häufiger als Män-
18 sche und psychotherapeutische Behandlungsver- ner, aber zumeist erst in einem fortgeschrittenen
suche an. Eine Komorbidität von Angsterkran- Alter, eine sekundäre Alkoholabhängigkeit. Pati-
19 kungen oder Depressionen mit Suchterkrankun- entinnen, bei denen sich sekundär eine Depres-
gen führt zu vermehrten therapeutischen Kontak- sion entwickelt, zeigen dagegen ein früheres Ein-
ten und stationären Behandlungen. Depressionen stiegsalter und einen schlechteren Verlauf der
20 sind sowohl bei männlichen als auch weiblichen Suchterkrankung. Bei Männern haben Depres-
alkoholabhängigen Menschen mit einer erhöhten sionen eher keinen Einfluss auf die Schwere der
7.3 · Einflüsse von Alkohol und illegalen Drogen …
95 7

Alkoholabhängigkeit. Der beste Prädiktor für die ven Affekten wie Dysphorie und Gereiztheit. Im
spätere Trinkmenge ist allerdings nicht eine be- Rahmen der Gewöhnung und Toleranzbildung
stehende depressive Komorbidität, sondern die bei Menschen mit einer Alkoholabhängigkeit tre-
Trinkmenge zu Beginn der Alkoholabhängigkeit ten diese negativen Effekte erst später auf. Kurz-
(Hartka et al. 1991). In einer Übersichtsarbeit zeig- zeitiger Alkoholkonsum führt also eher zu einer
ten sich bei männlichen Alkoholabhängigen mit Verminderung depressiver Symptome, während
Depressionen häufiger paranoide Gedanken und langfristiger Alkoholkonsum depressive Symp-
vermehrte Trinkphasen mit Kontrollverlust (Da- tome durch länger anhaltende neurobiologische
vidson u. Ritson 1993). Während die Komorbidi- Veränderungen verstärken kann. Die Existenz ei-
tät mit Depressionen bei Männern langfristig die ner eigenständigen depressiven Störung kann da-
Wahrscheinlichkeit eines Trinkrezidivs erhöht, her oft erst 2–4 Wochen nach einer erfolgreichen
hat sie bei Frauen eher einen positiven prognos- Entzugsbehandlung beurteilt werden.
tischen Effekt und führt zu häufigeren und län- Akuter Alkoholkonsum als Selbstmedikation
ger andauernden trinkfreien Phasen (Rounsavil- wird somit von depressiven Patienten zunächst
le et al. 1987). als entlastend und symptomlindernd empfun-
Psychiatrische Komorbidität kann auch für den. Die später einsetzende depressionsfördern-
Patienten mit einer Opiatabhängigkeit eine pro- de Wirkung wird zwar bei genauem Nachfragen
gnostische Bedeutung haben. Nach Powell et al. bejaht, aber von sich aus kognitiv nur schlecht er-
(1993) führten bei opiatabhängigen Patienten be- fasst. Somit führt die zunächst positive Erfahrung
gleitende ängstliche Syndrome zu einer längeren mit psychotropen Substanzen wie Alkohol zu ei-
Abstinenzzeit nach einer Opiatentgiftung. Die Er- ner erhöhten Wahrscheinlichkeit, die Substanz
klärung mag in einer besseren Compliance bei wiederholt und schließlich kontinuierlich einzu-
der Inanspruchnahme von Hilfsangeboten liegen. nehmen.
Bei einer weiteren Kombination einer Achse-I- Ein wichtiges Botenstoffsystem, dem eine Rol-
und Achse-II-Störung ist jedoch eine verminder- le bei der Entstehung und Aufrechterhaltung so-
te therapeutische Zuverlässigkeit sowohl bei der wohl von depressiven Verstimmungen als auch
Behandlung der Suchterkrankung als auch bei der von abhängigem Verhalten zukommt, ist das se-
Behandlung der affektiven Störung zu erwarten. rotonerge System. Zahlreiche Studien und Beob-
achtungen weisen darauf hin, dass die serotoner-
ge Funktionsstörung mit der Entstehung negati-
7.3 Einflüsse von Alkohol und ver Stimmungszustände wie Angst und Depressi-
illegalen Drogen auf den vität bei alkoholabhängigen Patienten verbunden
zentralen Stoffwechsel und ist (zusammenfassend s. Heinz et al. 2001). Alko-
psychopathologische Folgen hol stimuliert akut die Dopamin- und Serotonin-
des chronischen Missbrauchs freisetzung. Nach bisherigen Befunden scheinen
daher vor allem jene Menschen zu Suchtverhalten
7.3.1 Alkohol zu neigen, die primär ein Defizit der monoamin-
ergen Neurotransmission aufweisen (Heinz et al.
Alkohol ist bekannt dafür, depressive Symptome 1998, 1999).
zu induzieren. Stimmungsänderungen während In genetischen Assoziationsstudien und in
akutem Alkoholkonsums hängen im Wesentlichen bildgebenden Studien zeigte sich, dass eine ver-
von der getrunkenen Alkoholmenge, der Blutal- minderte Verfügbarkeit der Serotonintranspor-
koholkonzentration, der Ausgangsstimmung, der ter, die das freigesetzte Serotonin wieder aufneh-
Erwartungshaltung und von der aktuellen Situa- men, mit erhöhter Ängstlichkeit und Depressivi-
tion oder Umgebung, in der getrunken wird, ab. tät bei alkoholabhängigen Patienten, bei Patien-
Während geringe Alkoholmengen eher eine ent- ten mit Major Depression und bei Kontrollperso-
spannende und leicht euphorisierende Wirkung nen verbunden war (Lesch u. Walter 1996; Heinz
haben, führen höhere Alkoholmengen zu negati- et al. 1998; Malison et al. 1998). Die verminderten
96 Kapitel 7 · Depressionen bei Abhängigkeitserkrankungen

Serotonintransporter fanden sich bei männlichen 7.3.2 Heroin und Methadon


1 Patienten im Bereich der Raphekerne des Hirn-
stamms, dem Ursprungsort serotonerger Projek- Diacetylmorphin (Heroin) und seine Deriva-
2 tionen. Diese Verminderung der Serotonintrans- te zur Substitutionstherapie (Methadon und Le-
porter war wiederum mit der Menge des lebens- vomethadon) sind hochwirksame Opioidrezep-
3 lang konsumierten Alkohols assoziiert und gilt toragonisten, die ursprünglich als Ersatz für das
somit am ehesten als Folge des chronischen Alko- stark abhängigkeitserzeugende Morphin entwi-
holkonsums. Die Reduktion der Serotonintrans- ckelt wurden. Erst 15 Jahre nach Einführung wur-
4 porter korrelierte klinisch mit der Ausprägung de offiziell die ebenfalls stark abhängigkeitserzeu-
negativer Stimmungszustände (Heinz et al. 1998). gende Wirkung von Heroin bestätigt. Nach intra-
5 Auch bei Patienten mit Major Depression ohne venösem Konsum kommt es klinisch sekunden-
Suchterkrankungen konnten solche Verminde- schnell zu einer erheblichen Rauschwirkung. Der
rungen der Serotonintransporter beobachtet wer- Heroinkonsum kann als entspannend und beru-
6 den (Malison et al. 1998). higend, aber auch als aktivierend erlebt werden.
Nach anfänglichem »Kick« mit großer Euphorie
7 ! Eine alkoholbedingte Verminderung der Sero- und Wohlbefinden, dem Gefühl der Sorglosig-
tonintransporter könnte somit entscheidend zur keit und massivem Lustempfinden folgt eine Art
8 Aufrechterhaltung einer Depression wie auch »traumartige« Phase mit Schläfrigkeit und Be-
zur Aufrechterhaltung abhängigen Verhaltens wusstseinsverschiebung. Umso schwieriger ist es
beitragen. Damit könnte ein Teufelskreis entste- nach Abklingen der Wirkung, sich alltäglichen
9 hen, der nicht nur eine chronische Alkoholab- Problemen zu widmen. Langfristige Folgen sind
hängigkeit, sondern auch langwierige begleiten- Freudlosigkeit, innere Unruhe und fehlende Frus-
10 de und möglicherweise schwer zu therapierende trationsbereitschaft.
depressive Zustände fördert. Dem synthetischen Methadon, das anders als
11 Heroin oral eingenommen werden kann und eine
Wenn Alkohol konsumiert wird, führt dies auch längere Halbwertszeit besitzt, fehlt diese rauscher-
zu einer Stimulation der Dopaminfreisetzung im zeugende und euphorisierende Wirkung weitge-
12 ventralen Striatum. Diese Dopaminfreisetzung hend. Allerdings wirkt es dämpfend und reduziert
führt nach tierexperimentellen Studien zum ver- somit die Fähigkeit zur Realitätswahrnehmung.
13 stärkten Auftreten all jener Verhaltensweisen, die Anders als bei Amphetaminen sind Depressi-
sie verursacht haben. Deshalb gilt das ventra- onen als direkte Folge des Substanzkonsums hier
14 le Striatum auch als Kernregion des sog. Verstär-
kungs- oder Belohnungssystems, das den Sucht-
nicht aus der biochemischen Wirkung abzuleiten.
Jedoch sind eine geringere Empfindlichkeit ge-
mittelkonsum modifiziert (Heinz 2000). gen Endorphine und eine eingeschränkte Akti-
15 Es wurde zudem schon länger postuliert, dass vierbarkeit des Belohnungssystems mit Anhedo-
die angenehmen Wirkungen bei Konsum einer nie und Interessensverlust mögliche Folgen eines
16 belohnenden Substanz über das opioiderge Sys- langjährigen Konsums.
tem vermittelt werden. Eine Blockade der µ-Opi-
atrezeptoren durch Naltrexon verhindert das al-
17 koholbedingte Hochgefühl, und Naltrexon allein 7.3.3 Kokain
oder in Kombination mit Acamprosat reduziert in
18 klinischen Studien das Rückfallrisiko alkoholab- Kokain wird aus den Blättern des Kokastrauches
hängiger Patienten (Übersicht bei Srisurapanont gewonnen. Neben der lokalanästhetischen Wir-
19 u. Jarusuraisin 2002). Ob sich dieser Effekt aller- kung wurde rasch die massive psychotrope Po-
dings tatsächlich aufgrund einer Blockade der an- tenz der Substanz erkannt. Sigmund Freud selbst
genehmen Wirkungen des Alkoholkonsums ereig- war einer der prominentesten Menschen, die ei-
20 net oder ob hier andere Mechanismen eine Rolle ne »psychische Abhängigkeit« von Kokain entwi-
spielen, ist derzeit noch nicht bekannt. ckelten; er empfahl Kokain zur Behandlung von
7.3 · Einflüsse von Alkohol und illegalen Drogen …
97 7

Erschöpfungszuständen, depressiver Melancho- 1998; Colado et al. 2001). Bei wiederholter Einnah-
lie sowie katatonem Stupor, ja sogar bei Alkohol- me wäre also mit zunehmenden zentralen seroto-
und Morphinabhängigkeit. nergen und dopaminergen Funktionsstörungen
Kokain wirkt biochemisch über eine star- zu rechnen, die sich klinisch in Form chronisch
ke Blockade der Wiederaufnahme von Dopamin depresssiver Symptome und einer reduzierten
und Norepinephrin. Während Alkohol die Dopa- Psychomotorik zeigen könnten. Da es aber kaum
minausschüttung um etwa 50–100% erhöht, steigt »reine« Ecstasykonsumenten gibt, die die Sub-
diese nach Gabe von Kokain oder Amphetaminen stanz singulär über Jahre regelmäßig einnehmen,
um das Sechsfache (Pettit u. Justice 1991). sind ausschließlich durch Exctasy induzierte Psy-
Die akute Wirkung besteht zunächst aus ge- chosyndrome klinisch kaum zu finden.
hobener Stimmung, vermehrtem Selbstwertge- Die akute Einnahme von Ecstasy führt zu ei-
fühl, Verlust der sozialen Hemmungen, erhöhter ner Sinnesverzerrung wie bei Halluzinogenen
sexueller Stimulierbarkeit, beschleunigtem Den- und einer amphetaminartigen aufputschenden
ken und dem Verlust von Problembewusstsein. Wirkung. Im Vordergrund werden eine Intensi-
Neben einer massiven Antriebssteigerung werden vierung von eher positiven Emotionen und eine
aggressive Reaktionen, Größenideen, Halluzinati- vermehrte Offenheit beschrieben. Etwa 3–5 Stun-
onen, eine verminderte Kritikfähigkeit sowie ein den nach Einnahme zeigen sich außer körperli-
fehlender Realitätsbezug beobachtet. Nach 20– chen Nebenwirkungen vor allem depressiv ge-
60 Minuten nimmt die Wirkung ab und es bleibt färbte Nachhallzustände mit reduziertem Antrieb,
eine gedrückte bis ängstliche Stimmung, in der Gefühl der Schwäche und Kraftlosigkeit.
bei massiver Selbstbezogenheit nicht selten Hal-
luzinationen, Misstrauen und paranoide Gedan-
ken auftreten. Diesem Stadium folgt ein depressi- 7.3.5 Amphetamine
ver Zustand mit Müdigkeit, Erschöpfung, vermin-
dertem Selbstwertgefühl, Schlafstörungen bis hin Zu den Amphetaminen zählen Amphetaminde-
zu Schuldgefühlen und ggf. suizidalen Gedanken. rivate wie Methylphenidat (Ritalin) und Fene-
Die chronische Einnahme kann aufgrund der ap- tyllin (Captogon), deren Verschreibung dem Be-
petithemmenden Wirkung zu starkem Gewichts- täubungsmittelgesetz unterliegt. Amphetamine
verlust und fehlender sexueller Appetenz, all- spielten eine entscheidende Rolle in der Entwick-
gemeiner Lust- und Antriebslosigkeit bis hin zu lung antidepressiver Medikamente; sie werden
chronifizierten depressiven Syndromen oder zu heute noch bei therapieresistenten Depressio-
vermehrtem Misstrauen und Paranoia führen. nen eingesetzt (Janowsky 2003). Metamphetami-
ne sind auch als »Speed« oder die rauchbare Ba-
se als »Ice« bekannt. Amphetamine ähneln che-
7.3.4 Ecstasy misch Dopamin und Norepinephrin, deren Frei-
setzung sie induzieren bzw. deren Wiederaufnah-
Ecstasy – 3,4-Methylen-Dioxy-n-Methylampheta- me sie hemmen.
min (MDMA) bzw. 3,4-Methylen-Dioxy-Amphe- Klinisch zeigt sich ca. 30 Minuten nach der
tamin (MDA) – gehört aufgrund deutlicher Wir- Einnahme eine Euphorie und eine aktivierende
kungsunterschiede nicht zur Gruppe der Amphe- aufputschende Wirkung, gefolgt von einem Er-
tamine, sondern wird als Entaktogen bezeichnet. schöpfungssyndrom mit Antriebslosigkeit, Appe-
Ecstasy führt zu subjektiv sehr angenehmen Ge- tit- und Interesselosigkeit, das einem depressiven
fühlen, die wahrscheinlich durch die starke Se- Syndrom ähneln kann, zumeist aber nur von kur-
rotoninfreisetzung ausgelöst werden. In den letz- zer Dauer ist. Häufiger sind nach längerer Einnah-
ten Jahren konnte in Tierversuchen eine schädi- me optische, taktile oder akustische Halluzinati-
gende Wirkung auf serotonerge und möglicher- onen. Weiterhin wurden nach Entzugsbehand-
weise auch auf dopaminerge Neurone im ZNS ge- lungen akute depressive Syndrome und chroni-
zeigt werden (Huether et al. 1997; Sprague et al. sche Erschöpfungszustände mit andauernder An-
98 Kapitel 7 · Depressionen bei Abhängigkeitserkrankungen

triebs- und Interesselosigkeit berichtet (Riehman Formale Denkstörungen sowie Zeitgitterstörun-


1 et al. 2002; Cryan et al. 2003). gen können auftreten. Als klinisch wichtigste un-
erwünschte Wirkung nach Langzeitkonsum von
2 Cannabis gilt das Auslösen von Psychosen bei vul-
7.3.6 Cannabis nerablen Individuen (Tunving 1985; Hambrecht u.
3 Hafner 2000).
Cannabis sativa L. (Hanf) ist eine der ältesten Kul- Umstritten ist das Auftreten eines »amotiva-
tur- und Heilpflanzen der Menschheit. Berich- tionalen Syndroms« als Folge von Cannabismiss-
4 te zur Heilmittelwirkung von Cannabisextrakten brauch, das durch Antriebslosigkeit sowie Verlust
sind bereits aus dem antiken China überliefert. Im von Interessen und gezieltem motivierten Ver-
5 19. Jahrhundert wurde es gegen so verschiedene halten gekennzeichnet ist. Die Symptome kön-
Krankheiten und Syndrome wie Epilepsie, rheu- nen klinisch einem antriebsarm-depressiven Syn-
matoide Arthritis, Dysmenorrhö, Cholera, Cho- drom ähneln und erschweren die Diagnose einer
6 rea, Tetanus, Gicht, Neuralgie und uterine Blutun- zusätzlich bestehenden affektiven Störung (Soy-
gen, aber auch bei Hysterie und Depressionen ein- ka 2003).
7 gesetzt. Zudem kann eine medikamentöse Behand-
Es gelang 1964 den Hauptwirkstoff für die lung affektiver Erkrankungen durch den Beige-
8 psychoaktive, aber auch therapeutische Wirkung brauch von Cannabinoiden erheblich erschwert
(∆9-Tetrahydrocannabinol) zu isolieren und zu werden. Cannabinoide werden in der Leber über
bestimmen. In den letzten 10 Jahren wurden in den mitochondrialen Zytochrom-P-450-Komplex
9 rascher Folge 2 Cannabisrezeptoren identifiziert mittels oxidativer Reaktionen abgebaut. Dadurch
und geklont (CB1, CB2), mehrere endogene Ligan- können Wechselwirkungen mit Psychopharmaka
10 den bestimmt sowie eine ganze Reihe von Agonis- durch inhibitorische oder induktorische Wirkun-
ten und Antagonisten synthetisiert. Der CB1-Re- gen auf Leberenzymsysteme entstehen (Groten-
11 zeptor ist einer der häufigsten neuronalen Rezep- hermen 2003).
toren. In manchen Hirnarealen ist die Dichte der
CB1-Rezeptoren größer als die von Neuropeptid-
12 rezeptoren (z. B. Neurokinin-1-Rezeptor) und ver- 7.3.7 Benzodiazepine und Barbiturate
gleichbar mit der Dichte von GABA-Rezeptoren,
13 striären Dopaminrezeptoren oder Glutamatre- Benzodiazepine entfalten ihre Wirkung über die
zeptoren. Eine etwas geringere Konzentration fin- Bindung an spezifische Benzodiazepinrezeptoren
14 det sich im Nucleus accumbens, der eine Rolle als
Belohnungs- und Motivationszentrum im Hirn
(GABAA-Rezeptor-Komplex). Als Folge kommt es
zu einer Verstärkung der hemmenden Wirkung
spielt (Tanda u. Goldberg 2003). GABAerger Neurone.
15 Cannabinoide haben intensive psychotrope Effek- Benzodiazepine werden aufgrund ihrer rasch
te, die einer deutlichen Toleranzentwicklung un- einsetzenden anxiolytischen Wirkung gerne bei
16 terliegen. Die Toleranzentwicklung hängt vermut- depressiv-ängstlichen Patienten eingesetzt. Bele-
lich mit der Downregulierung oder Internalisie- ge für eine eigenständige antidepressive Wirkung
rung von CB1-Rezeptoren im Gehirn zusammen. gibt es nicht.
17 Ob und in welcher Form es zur Entwicklung ei-
ner Abhängigkeit kommen kann, ist umstritten. ! Dagegen ist das Abhängigkeitspotenzial vor al-
18 Körperliche Entzugserscheinungen nach Abbruch lem nach langfristigem Gebrauch (ca. 6–8 Wo-
des Cannabiskonsums werden selten beobachtet. chen) hoch. Benzodiazepine und Barbiturate
19 Als akute cannabisinduzierte Wirkung können führen sowohl zu körperlicher als auch psychi-
sich ein Gefühl des Wohlbefindens und der kör- scher Abhängigkeit.
perlichen Entspannung, Glücksgefühle sowie ge-
20 steigerte Sexualität einstellen. Visuelle und akus-
tische Reize werden verstärkt wahrgenommen.
7.5 · Depressionsbehandlung
99 7

7.3.8 Andere psychotrope Substanzen Funktionalität des Polymorphismus drückt sich


darin aus, dass Patienten mit mindestens einem
Halluzinogene wie Psylocybin und LSD oder neu- kurzen Allel eine verringerte Transkriptionsleis-
ere chemische Derivate (2C-T-7 und 2C-T-2) sind tung des Serotonintransportergens, unter Stress
rauscherzeugende Substanzen. Halluzinogene ha- eine serotonerge Unterfunktion sowie eine erhöh-
ben sympathomimetische Effekte und aktivie- te Aktivierung der Amygdalae haben (Caspi et al.
ren u. a. die serotonerge Signalübertragung an 5- 2003). Nicht die primäre Neigung zu Depressio-
HT2-Rezeptoren (Aghajanian u. Marek 1999). PCP nen ist also bei Patienten mit dem kurzen Allel er-
(Phencyclidin) erhöht die Dopaminfreisetzung höht, sondern die Vulnerabilität für Depressionen
und bindet an eine spezifische Stelle im NMDA- bei hinzukommenden schwerwiegenden Lebens-
Rezeptor. ereignissen als Stressoren.
Akut kommt es zu szenischen Halluzinatio- Stressoren in Form wiederholter traumati-
nen mit begleitenden formalen Denkstörungen. scher Erlebnisse sind häufig bei Suchtpatienten zu
Am Ende der Wirkung stehen eher Angst und Un- finden, sodass hier eine solche genetische Vulne-
ruhe, die auch als depressiv-ängstliches Syndrom rabilität eine besonders große Rolle spielen kann.
imponieren können. Der chronische Gebrauch hat Eine gestörte serotonerge Funktion wurde zudem
nicht selten ein anhedonisches oder chronisch pa- auch in klinischen Studien immer wieder mit De-
ranoid-ängstliches Syndrom zur Folge. pressionen und impulsivem Verhalten sowie mit
einer verminderten Empfindlichkeit für die Wir-
kung von Alkohol in Zusammenhang gebracht
7.4 Genetische Einflüsse (Heinz et al. 2001).

Wie auch bei den affektiven Erkrankungen selbst


konnte man bei Suchterkrankungen in Kombina- 7.5 Depressionsbehandlung
tion mit Depressionen genetische Risikofaktoren
feststellen. Beide Krankheiten weisen gemeinsa- 7.5.1 Hinweise zur Diagnosestellung
me Vulnerabilitäts- bzw. Suszeptbilitätsfaktoren
auf. In Zwillingsuntersuchungen konnten sowohl Für die suffiziente Behandlung der affektiven Stö-
gemeinsame als auch für beide Krankheiten un- rung ist es wichtig, die Komorbidität mit einer
terschiedliche familiäre und genetische Faktoren Suchterkrankung zu erkennen und diagnostisch
gezeigt werden (Kendler u. Gardner 1998; Prescott richtig einzuordnen. Neben der primären Sucht-
et al. 2000; Kendler et al. 2003). erkrankung mit substanzinduzierten depressiven
In den letzten Jahren wurde u. a. die Bedeutung Syndromen und einer primär affektiven Störung
genetischer Variationen in Form von Polymor- mit einer sekundären Abhängigkeitserkrankung
phismen im Serotonintransportergen bekannt. z. B. im Rahmen eines Selbstheilungsversuchs
Nellissery et al. (2003) fanden gehäuft bei jenen können Depressionen und Abhängigkeitserkran-
alkoholabhängigen Patienten eine Depression, die kungen unabhängig voneinander auftreten. The-
ein kurzes Allel eines funktionellen Polymorphis- rapeutische Strategien unterscheiden sich dem-
mus im Promoter des Serotonintransportergens entsprechend.
aufwiesen. Kürzlich konnte nun gezeigt werden, Die Diagnosestellung einer primären oder se-
dass das Vorhandensein des kurzen Allels dieses kundären affektiven Störung wird erst durch ei-
funktionellen Polymorphismus in der Promoter- ne vorhergehende Entzugsbehandlung mit aus-
region des Serotonintransportersvor allem bei reichend langer Substanzfreiheit möglich. Aku-
solchen Patienten gehäuft mit depressiven Sym- te psychotrope Wirkungen von Alkohol und ille-
ptomen, manifesten Depressionen oder auch mit galen Drogen beeinflussen den psychopathologi-
Suizidversuchen einhergeht, bei denen über die schen Befund, verschleiern darunter liegende de-
Lebenszeit verteilt Stressereignisse wie z. B. Miss- pressive Symptome oder täuschen eine schwere
handlungen hinzukommen (Caspi et al. 2003). Die depressive Begleiterkrankung vor. Als Erstes gilt
100 Kapitel 7 · Depressionen bei Abhängigkeitserkrankungen

es also anamnestisch oder im Rahmen einer qua- trophie bei Alkoholdemenz, Wernicke-Korsakow-
1 lifizierten Entzugs- und Entwöhnungsbehand- Enzephalopathie, Vitamin-B12-Mangel, Epilepsie,
lung zu klären, inwieweit depressive Sympto- Leberzirrhose, HIV-Infektion, chronische Hepa-
2 me auch unabhängig von einer Substanzeinnah- titis B oder C, andere internistische Erkrankun-
me existiert haben. Gleiches gilt für bleibende de- gen). Beim Vorliegen eines chronisch-anhedonen
3 pressive Symptome trotz antidepressiver Thera- Syndroms mit Affektverflachung und Antriebslo-
pieversuche. Der Erfolg dieser medikamentösen sigkeit ist auch an eine Negativsymptomatik nach
Behandlungsversuche ist auch bei ausreichen- substanzinduzierten Psychosen zu denken.
4 der Behandlungsdosis und Behandlungsdauer
bei fortlaufendem Substanzmissbrauch nicht ein-
5 schätzbar. Eine »Therapieresistenz« gegen die ei- 7.5.3 Therapeutische Besonderheiten
gentliche antidepressive Behandlung kann daher
nicht gesichert werden, und der krankheitserhal- Bei Patienten mit einer primären Suchterkran-
6 tende Faktor durch einen möglichen anhaltenden kung klingen begleitende depressive Sympto-
Substanzkonsums muss in die Diagnostik mit ein- me nach ausreichender Abstinenzzeit zumeist
7 bezogen werden. spontan ab. Eine Behandlung sekundärer, leich-
Eigen- und familienanamnestische Angaben ter, ängstlich bis depressiver Verstimmungszu-
8 können die diagnostische Eingruppierung der de- stände durch klassische oder neuere Antidepres-
pressiven Symptomatik in eine primäre oder se- siva erscheint bisher wenig sinnvoll und kann den
kundäre Form erleichtern. Wichtig ist es, den Zu- Behandlungsverlauf offenbar nicht weiter posi-
9 sammenhang zwischen Phasen ohne Substanzge- tiv beeinflussen. Zumindest konnte in bisherigen
brauch und dem Auftreten manifester Depressi- Studien kein entscheidender Einfluss auf das Abs-
10 onen anamnestisch möglichst genau zu erfassen. tinenzverhalten gefunden werden. Dieses zurück-
Umgekehrt sollte das Auftreten depressiver Sym- haltende Vorgehen wird zudem von Beobachtun-
11 ptome verglichen werden mit dem Zeitpunkt des gen gestützt, nach denen ängstliches und risiko-
einsetzenden Substanzkonsums. vermeidendes Verhalten (»harm avoidance«) zu-
Bei Patienten mit primären Suchterkrankun- mindest in den ersten Behandlungswochen mit
12 gen finden sich gehäuft auch Abhängigkeiten in einem verminderten Rückfallrisiko verbunden ist
der Familie. Umgekehrt ist bei Patienten mit pri- (Powell et al. 1993; Heinz et al. 1996).
13 mären Depressionen die Familienanamnese be- Langfristig unverzichtbar sind therapeutische
züglich affektiver Störungen häufig positiv. Eine Maßnahmen zur Rückfallprophylaxe, darunter
14 fehlende Familienanamnese affektiver Erkran-
kungen, dafür eine positive Anamnese von Sucht-
vor allem Selbsthilfegruppen und andere psycho-
therapeutisch stützende Verfahren. Psychothera-
erkrankungen kann somit ein diagnostischer Hin- pie kann z. B. symptom- und problemorientiert
15 weis auf eine primäre Suchterkrankung sein. arbeiten und sollte bei primär substanzabhängi-
gen Patienten rückfall- und suchtdruckauslösen-
16 de Situationen bearbeiten. Weiter werden syste-
7.5.2 Differenzialdiagnosen mische und kognitive Ansätze empfohlen (Über-
sicht bei Scott et al. 1998).
17 Bei allen Patienten mit Substanzabhängigkeit ist Bei »gleichberechtigter« Komorbidität oder
als Hauptgrund einer Therapieresistenz ein wei- im Vordergrund stehender depressiver Störung
18 tergehender Substanzmissbrauch in Erwägung zu ist in jedem Fall eine Zusammenarbeit zwischen
ziehen. Als differenzialdiagnostisch abzuwägende Suchtmedizinern und Psychiatern zu empfehlen,
19 Einflussfaktoren sollten bei dieser Patientengrup- um eine adäquate Therapieplanung zu ermög-
pe vor allem suchtspezifische organische Erkran- lichen. Eigenständig verlaufende Depressionen
kungen ausgeschlossen werden, die mit vermehr- können häufig erst nach einer ausreichenden Ab-
20 ten depressiven Symptomen einhergehen können stinenzzeit von 4–12 Wochen sicher diagnostiziert
(minimale hepatische Enzephalopathie, Hirna- werden, sodass spätestens dann eine adäquate
7.5 · Depressionsbehandlung
101 7

medikamentöse antidepressive Behandlung ein- der ersten 12 Wochen der Nachbeobachtung.


geleitet werden kann. Wenn möglich sollte aber Ähnliche Resultate berichtete diese Arbeits-
in diesen Fällen eine konsequente antidepressive gruppe bei der Fluoxetinbehandlung von jun-
Therapie schon nach der Entzugsbehandlung be- gen Alkoholabhängigen mit Depressionen
gonnen werden. Psychoedukative Begleitelemen- (Cornelius et al. 2001). Thase et al. (2001) be-
te können gerade komorbiden Patienten Hilfen an tonten die insgesamt bessere Verträglichkeit
die Hand geben, zukünftig frühzeitig Rückfälle in und Kombinierbarkeit der SSRI bei Patienten
die Depression und in das abhängige Verhalten zu mit Suchterkrankungen.
erkennen und rechtzeitig ein entsprechend erar-
beitetes Hilfsnetz zu aktivieren. Generell kann also aufgrund der vorliegenden
Studienlage ein guter antidepressiver Effekt klas-
Behandlungsstudien sischer und neuerer Antidepressiva bei besserer
Nur wenige Behandlungsstudien von Patienten Verträglichkeit der SSRI angenommen werden, je-
mit Alkoholabhängigkeit und affektiven Störun- doch ist eine rückfallvermindernde Wirkung bis-
gen sind bisher durchgeführt worden. Sie deuten her nicht belegt und nach Sichtung der vorliegen-
zumeist auf eine Effektivität von Antidepressi- den Studien nicht wahrscheinlich (Übersicht bei
va oder Buspiron bei der Behandlung depressiver Lynskey 1998).
Störungen bzw. Angsterkrankungen bei Patienten Bezüglich einer augmentativen Lithiumthe-
mit primärer oder sekundärerer Alkoholabhän- rapie konnte ebenfalls kein positiver Einfluss auf
gigkeit hin (Übersicht bei Cornelius et al. 2003). das Trinkverhalten gezeigt werden (Dorus et al.
5 McGrath et al. (1996) überprüften in einer 1989). Einflüsse waren höchstens bei sekundärem
randomisierten und placebokontrollierten Trinken im Rahmen depressiver oder manischer
Studie an 69 Patienten über 12 Wochen, ob ei- Phasen zu sehen.
ne begleitende Antidepressivabehandlung mit Bei der Primärbehandlung der Opiatabhän-
Imipramin eine positive Wirkung auf Depres- gigkeit stehen prinzipiell zwei Möglichkeiten zur
sion und Trinkmenge haben kann. Die Be- Verfügung:
handlung hatte bei Alkoholabhängigen eine 5 die Entgiftungsbehandlung mit folgender Ab-
gute antidepressive Wirksamkeit, führte aber stinenz,
nur bei den Patienten zu einer Verminderung 5 die Substitutionsbehandlung zur Stabilisie-
der Trinkmenge, die eine deutliche Reduktion rung und Schadensbegrenzung (»harm re-
der depressiven Symptome zeigten. duction«).
5 Mason et al. (1996) belegten mit einer dop-
pelblinden placebokontrollierten Studie die Bei der Substitutionsbehandlung Opiatkranker
gute antidepressive Wirksamkeit von Desi- mit einer Depression scheint der partielle Opiat-
pramin bei 71 Patienten mit schweren De- rezeptoragonist Buprenorphin aufgrund der be-
pressionen und einer Alkoholabhängigkeit. richteten antidepressiven Wirksamkeit gegenüber
– Da bei remittierenden Alkoholkranken die dem üblicherweise verwendeten Methadon oder
mikrosomalen Leberenzyme noch induziert Levomethadon einige Vorteile aufzuweisen (Bod-
sind, können die Serumspiegel trizyklischer kin et al. 1995). Buprenorphin sollte somit als ei-
Antidepressiva erniedrigt sein und ein Thera- ne Behandlungsalternative vor allem bei opiatab-
pieversagen erklären (Ciraulo et al. 1982; Ma- hängigen Patienten mit einer therapieresistenten
son u. Kocsis 1991). In solchen Fällen sollten Depression beachtet werden.
Dosisanpassungen erfolgen. Bei Patienten unter Methadonsubstitution be-
5 Cornelius et al. (1997) stellten in einer dop- obachteten Nunes et al. (1994) positive Effekte ei-
pelblinden placebokontrollierten Studie ei- ner antidepressiven Therapie beim Vorliegen ei-
ne ebenfalls gute antidepressive Wirkung von ner komorbiden affektiven Störung.
Fluoxetin fest. Es kam zudem zu einem aku- Einen guten Effekt einer additiven antidepres-
ten Rückgang des Alkoholkonsums während siven Therapie auf eine verbesserte Stimmung
102 Kapitel 7 · Depressionen bei Abhängigkeitserkrankungen

und höhere Zuverlässigkeit bei der Behandlung Valproinsäure ist zudem bei Patienten mit Alko-
1 beobachteten McDowell et al. (2000) auch bei ko- holabhängigkeit das Risiko erhöht, eine Pankre-
kainabhängigen Patienten. atitis zu entwickeln. Langfristige medikamentö-
2 se Behandlungen erfordern neben der therapeu-
Weitere Therapieoptionen tischen Beziehung und der Kontrolle des Absti-
3 nenzverhaltens also auch eine intensive medizi-
! Benzodiazepine sollten auch bei schweren De- nische Beobachtung möglicher Nebenwirkungen
pressionen bei bekannter Abhängigkeitserkran- und Komplikationen.
4 kung aufgrund der Gefahr der iatrogen erzeug- Zur Prävention eines Alkoholrückfalls bei Pa-
ten Medikamentenabhängigkeit entweder ganz tienten mit primärer Alkoholabhängigkeit ist bis-
5 vermieden oder nur kurzfristig gegeben werden. her in Deutschland lediglich Acamprosat zugelas-
sen. Der Opiatantagonist Naltrexon und das An-
Weitere Therapiestrategien wie Schlafentzug, tiepileptikum Topiramat, für die es ermutigen-
6 Schlafphasenvorverlagerung und Lichttherapie de Studien bezüglich des Rückfallschutzes gibt
sind bei Patienten mit Suchterkrankungen und (Krystal et al. 2001; Guardia et al. 2002; Johnson
7 Depressionen ebenso gemäß der Behandlungs- et al. 2003), sind dagegen in dieser Indikation in
leitlinien anzuwenden wie die Elektrokrampfthe- Deutschland bisher nicht zugelassen. Für alle drei
8 rapie. Letztere kann im Falle schwerer und thera- Präparate existieren bisher keine Daten, die auf ei-
pieresistenter Depressionen gerade wegen der gu- ne eigenständige antidepressive Wirkung hindeu-
ten Verträglichkeit auch bei möglichen verschie- ten. Im Rahmen einer medikamentösen Therapie
9 denen organischen Komorbiditäten im Rahmen können sie aber gut mit Antidepressiva kombi-
einer Abhängigkeitserkrankung erwogen werden. niert werden.
10
11 7.6 Rückfallprophylaxe Literatur

Zur affektiven Rückfallprophylaxe rezidivierender Aghajanian G, Marek G (1999) Serotonin and hallucinogens.
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14 gen, vor allem im Falle einer Alkoholabhängig-
keit, mögliche Komplikationen zu beachten und clients. J Subst Abuse Treat 18: 331–337
Brown SA, Inaba RK, Gillin JC, Schuckit MA, Stewart MA, Ir-
daher Nutzen und Risiken der Therapie sorgfäl-
15 tig abzuwägen.
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16 werden kann oder als Phasenprophylaxe, kann Caspi A, Sugden K, Moffitt TE et al. (2003) Influence of life
stress on depression: moderation by a polymorphism in
bei Intoxikationen, z. B. aufgrund ständigen Al-
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kohol- oder Drogenkonsums mit unregelmäßi-
17 ger Einnahme, zu schwerwiegenden Komplika-
Ciraulo DA, Alderson LM, Chapron DJ, Jaffe JH, Subbarao B,
Kramer PA (1982) Imipramine disposition in alcoholics. J
tionen führen. Elektrolytentgleisungen können Clin Psychopharmacol 2: 2–7
18 durch Fehlernährung im Rahmen einer Alkoho- Colado MI, Camarero J, Mechan AO, Sanchez V, Esteban B, El-
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labhängigkeit noch verstärkt werden. Im Falle ei-
volved in the neurotoxic action of 3,4-methylenedioxy-
19 ner Behandlung mit Carbamazepin sind vor allem methamphetamine (MDMA, ‚ecstasy‘) on dopamine neu-
bei schon vorgeschädigter Leber toxische Leber- rones in mouse brain. Br J Pharmacol 134: 1711–1723
veränderungen sowie hämatologische Nebenwir- Cornelius JR, Salloum IM, Ehler JG et al. (1997) Fluoxetine in
20 kungen (Leukopenien etc.) zu beachten. Gleiches depressed alcoholics. A double-blind, placebo-controlled
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Literatur
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17
18
19
20
8

Komorbidität von Angst und


Depression
M. Onken, A. Ströhle

8.1 Spektrum der Angsterkrankungen – 106


8.1.1 Phobische Störungen (ICD-10, F40) – 107
8.1.2 Sonstige Angststörungen (ICD-10, F41) – 107
8.1.3 Posttraumatische Belastungsstörung (ICD-10, F43.1) – 108
8.1.4 Unterschwellige Angst- und Depressionssyndrome – 108

8.2 Komorbidität – 108


8.2.1 Epidemiologische Untersuchungen – 109
8.2.2 Kategoriale vs. dimensionale Konzepte – 110
8.2.3 Mögliche Gründe – 111
8.2.4 Einfluss der Komorbidität auf die Symptomatik der depressiven
Erkrankung – 111

8.3 Therapieplanung – 112

8.4 Fazit – 113

Literatur – 113
106 Kapitel 8 · Komorbidität von Angst und Depression

>>
1 . Tabelle 8.1. Lebenszeitkomorbidität der Major De-
pression mit Angsterkrankungen (Ergebnisse der US
Die derzeit gültige Fassung des psychiatrischen National Comorbidity Survey, mod. nach Kessler et al.
2 Klassifikationssystems der WHO (ICD-10) teilt die 1996; Angaben in %)
Angsterkrankungen grob in phobische Störungen
3 und sonstige Angststörungen ein, im DSM-IV wird
auch die posttraumatische Belastungsstörung zu
Gesamt 58,0
Generalisierte Angsterkrankung 17,2
den Angsterkrankungen gezählt. Trotz häufiger Agoraphobie 16,3
4 Komorbidität zeigen sich deutliche Unterschie-
Spezifische Phobie 24,3
de zwischen Angsterkrankung und depressiver Er-
Soziale Phobie 27,1
5 krankung, z. B. bezüglich der Risikofaktoren und
Panikstörung 9,9
der Reaktion auf bestimmte therapeutische Maß-
nahmen, sodass die Unterscheidung in zwei ver- Posttraumatische Belastungsstörung 19,5
6 schiedene Kategorien psychiatrischer Erkrankun-
gen sinnvoll und gerechtfertigt erscheint. Insge-
7 samt scheint sich die Komorbidität von Depressi-
on und Angsterkrankung prognostisch ungünstig wenn man bestimmte »unterschwellige« Syndro-
8 auf den Verlauf der depressiven Erkrankung sowie me, die in ICD-10 und DSM-IV größtenteils nicht
negativ auf die Compliance der Betroffenen aus- klassifiziert werden, mit in die Diagnostik einbe-
zuwirken, was ebenfalls ein wichtiger Grund für zieht. Aufgrund des oft ungünstigeren Verlaufs ei-
9 Therapieresistenz sein kann. ner depressiven Erkrankung bei komorbid Er-
Ein auf wissenschaftlichen Untersuchungen basie- krankten kann Komorbidität auch eine nicht zu
10 render Algorithmus für die Behandlung von ko- vernachlässigende Rolle bei der Entwicklung von
morbid Erkrankten ist noch nicht verfügbar. Das Therapieresistenz spielen.
11 Erkennen einer komorbiden Angsterkrankung Die derzeitige Einteilung der Angsterkrankun-
und das Einbeziehen in ein therapeutisches Ge- gen und die Abgrenzung der einzelnen Störungen
samtkonzept (z. B. medikamentöse Behandlung voneinander, wie sie in den modernen Klassifika-
12 des Betroffenen mit einem serotonergen Antide- tionssystemen DSM-IV und ICD-10 fixiert ist, wur-
pressivum, langsames Aufdosieren des Antide- de erst im Laufe der letzten Jahrzehnte entwickelt.
13 pressivums, individuelle Modifikation der Psycho- In der ICD-10 umfassen die Angsterkrankun-
therapie) ist für die Überwindung von Therapiere- gen die phobischen Störungen, in denen die Angst
14 sistenz von Vorteil. durch bestimmte Situationen und Objekte außer-
halb des Betroffenen hervorgerufen wird (Agora-
phobie, soziale Phobie und spezifische Phobie),
15 8.1 Spektrum der sowie die sonstigen Angststörungen, in denen das
Angsterkrankungen Auftreten der Angst nicht auf bestimmte Umge-
16 bungssituationen oder -objekte begrenzt ist (Pa-
Aus epidemiologischen Studien weiß man, dass nikstörung, generalisierte Angststörung, Angst
etwa 3 Viertel der an einer Depression Erkrank- und depressive Störung gemischt und sonstige
17 ten während ihres Lebens auch an anderen psy- gemischte Angststörungen). Im DSM-IV zählt zu-
chiatrischen Störungen leiden und dass bei etwa sätzlich noch die posttraumatische Belastungsstö-
18 der Hälfte der von einer Depression Betroffenen rung zu den Angsterkrankungen. Auch existieren
eine Lebenszeitkomorbidität für eine oder meh- einige »Subthreshold«- oder unterschwellige Synd-
19 rere Angsterkrankungen besteht, wobei in den al- rome, für die bereits eine eigenständige Klassifi-
lermeisten Fällen die Angsterkrankung der De- zierung vorgeschlagen wurde.
pression im zeitlichen Verlauf vorausgeht (. Ta- Im Folgenden soll ein kurzer Überblick über
20 belle 8.1). Noch deutlicher wird die Assoziati- Symptomatik und Diagnosekriterien der einzel-
on zwischen depressiven und Angstsyndromen, nen Störungen gegeben werden.
8.1 · Spektrum der Angsterkrankungen
107 8

8.1.1 Phobische Störungen (ICD-10, hergesehen auf und sind nicht an bestimmte Or-
F40) te oder Situationen gebunden. Während der Pa-
nikattacken kommt es zu ausgeprägten körperli-
An der Agoraphobie mit und ohne Panikstörung er- chen Symptomen wie Herzrasen und -klopfen, Er-
kranken überwiegend Frauen; der Beginn der Er- stickungsgefühlen, Brustschmerz und Schwindel.
krankung liegt meist im frühen Erwachsenenal- Sie werden von intensiver Angst, die Kontrolle zu
ter. Mit dem Begriff Agoraphobie wird das Auf- verlieren, verrückt zu werden oder zu sterben, so-
treten von Ängsten oder Panikattacken in Situa- wie von Entfremdungsgefühlen begleitet. Es folgt
tionen bezeichnet, in denen kein sofortiges Ent- häufig eine ausgeprägte Erwartungsangst vor der
kommen möglich und/oder keine schnelle Hilfe nächsten Attacke und die Vermeidung der Orte,
verfügbar ist. Typische angstbesetzte Situationen an denen die Attacken aufgetreten sind.
sind die Nutzung öffentlicher Verkehrsmittel wie
U-Bahnen und Flugzeuge oder der Aufenthalt in ! Die Diagnose einer Panikstörung sollte nur dann
Menschenmengen. Da die Angst in bestimmten gestellt werden, wenn mehrere schwere sponta-
Situationen auftritt, kann sich ein ausgeprägtes ne Angstanfälle innerhalb eines Monats aufge-
Vermeidungsverhalten entwickeln. Zwar neigt die treten sind.
Erkrankung unbehandelt zur Chronifizierung, je-
doch können der Schweregrad und das Ausmaß Von der generalisierten Angststörung sind wie
des Vermeidungsverhaltens stark fluktuieren und auch von der Panikstörung überwiegend Frauen
variieren. betroffen. Kennzeichnendes Symptom ist eine frei
Die soziale Phobie beginnt meist bereits im flottierende Angst, die zwar durch bestimmte Si-
Jugendalter. Die Betroffenen fürchten vor allem tuationen verstärkt werden kann, aber sich nicht
die prüfende Beobachtung und potenzielle Kritik auf diese beschränkt. Meist bestehen ausgepräg-
durch andere Menschen, sodass die Ängste beson- te Befürchtungen und Sorgen über künftiges Un-
ders in relativ kleinen Gruppen, weniger jedoch glück, die mit Konzentrationsstörungen und Ner-
in anonymen Menschenmengen auftreten. Oft vosität verbunden sind. Dazu kommt eine motori-
sind umschriebene soziale Situationen wie Spre- sche Spannung mit z. B. körperlicher Unruhe und
chen oder Essen in der Öffentlichkeit angstbe- Zittern sowie der Unfähigkeit, sich zu entspan-
setzt, nicht selten jedoch beziehen sich die Ängste nen. Als dritter Symptomenkomplex tritt eine ve-
auf so gut wie alle sozialen Interaktionen außer- getative Übererregbarkeit hinzu. Zur Diagnose ei-
halb der engeren Familie. Die häufig auftretenden ner generalisierten Angststörung müssen die ge-
körperlichen Symptome wie Erröten oder Hände- nannten Symptome über mehrere Wochen an den
zittern machen die Situationen für die Betroffe- meisten Tagen bestehen.
nen noch schwieriger und verstärken das oft vor- Die diagnostische Kategorie Angst und depres-
handene Vermeidungsverhalten, das bis zu sozia- sive Störung gemischt sollte nur dann Anwendung
ler Isolierung führen kann. finden, wenn das Beschwerdebild relativ mild aus-
Die Ängste bei spezifischen Phobien werden geprägt ist und weder die Kriterien für eine Angst-
durch bestimmte Situationen oder Objekte ausge- störung noch für eine Major Depression erfüllt.
löst (z. B. Gewitter, bestimmte Tiere, Blut), die in Die Betroffenen leiden unter depressiver, ängstli-
der Folge wo möglich vermieden werden. Sie be- cher und zumindest vorübergehend auch vegeta-
ginnen oft bereits in der Kindheit. tiver Symptomatik (Herzklopfen, Mundtrocken-
heit, Tremor etc.).
Die Diagnose einer sonstigen gemischten
8.1.2 Sonstige Angststörungen Angststörung sollte verwendet werden, wenn die
(ICD-10, F41) Kriterien einer generalisierten Angststörung er-
füllt sind, gleichzeitig jedoch auch Symptome an-
Die auch bei den phobischen Störungen häufigen derer Störungen aus der Gruppe der neurotischen,
Panikattacken treten bei der Panikstörung unvor- Belastungs- und somatoformen Störungen auftre-
108 Kapitel 8 · Komorbidität von Angst und Depression

ten (z. B. Zwänge oder Somatisierungsstörungen), 5 »rezidivierende kurz anhaltende Angst«, die
1 ohne die Kriterien für diese Störungen vollstän- durch eine kürzere Dauer und eine häufigere
dig zu erfüllen. Frequenz der Episoden charakterisiert ist.
2
Ähnliche Subthresholdsyndrome wurden auch
3 8.1.3 Posttraumatische Belastungs- für die Depression vorgeschlagen: Die »Minor
störung (ICD-10, F43.1) Depression« mit weniger depressiven Sympto-
men als die »Major Depression« über mindestens
4 Die posttraumatische Belastungsstörung entsteht 2 Wochen und die »rezidivierende kurz anhalten-
als Reaktion auf ein außergewöhnlich belasten- de Depression« mit mindestens 12 Episoden pro
5 des Ereignis katastrophenartigen Ausmaßes, das Jahr. Für letztere Kategorie existiert in der ICD-
bei fast jedem eine tiefe Verzweiflung hervorru- 10 die Diagnose der »rezidivierenden kurzen dep-
fen würde (z. B. Kampfhandlungen, Naturkatast- ressiven Störung« (F38.10) mit Symptomen einer
6 rophen, Folter). Die Symptomatik entwickelt sich leichten, mittelschweren oder schweren depressi-
in der Regel innerhalb von 6 Monaten nach dem ven Episode für jeweils weniger als 2 Wochen etwa
7 traumatisierenden Ereignis und umfasst sich auf- einmal pro Monat im vergangenen Jahr.
drängende »Nachhallerinnerungen« oder »Flash-
8 backs«, wiederkehrende Alpträume, Vermeidung
von Situationen, die Erinnerungen an das Trauma 8.2 Komorbidität
wachrufen oder mit diesem in Zusammenhang
9 stehen, das Gefühl von Betäubtheit und emotio- Insbesondere durch den Verzicht auf traditionel-
naler Stumpfheit sowie vegetative Übererregtheit le hierarchische Regeln und die zahlenmäßige
10 und Hypervigilanz. Zunahme der diagnostischen Kategorien in den
modernen Klassifikationssystemen ICD-10 und
11 DSM-IV werden nun häufig mehrere psychiatri-
8.1.4 Unterschwellige Angst- und sche Diagnosen gleichzeitig gestellt, ohne dass
Depressionssyndrome immer klar wäre, ob es sich bei diesen Diagnosen
12 um klar abgrenzbare Krankheitsentitäten han-
Basierend auf Daten aus epidemiologischen Stu- delt. Das Phänomen der Komorbidität ist damit in
13 dien wurde vorgeschlagen, zusätzlich zu den be- den letzten Jahren sehr viel häufiger beobachtet
reits bestehenden ICD- (bzw. DSM-)Kategori- worden als noch vor 20 Jahren, und es ist dement-
14 en einige in der Bevölkerung häufig auftreten-
de »unterschwellige« Angstsyndrome zu definie-
sprechend zunehmend zum Gegenstand wissen-
schaftlichen Interesses geworden. Insbesondere
ren (Angst et al. 1997; Preisig et al. 2001), die auf- die Untersuchungen zur häufig beobachteten Ko-
15 grund geringerer Symptomenzahl, Dauer oder morbidität von Angst und Depression haben der
Zahl der Episoden derzeit nicht die Kriterien ei- Diskussion entscheidende Impulse gegeben.
16 ner Angsterkrankung nach DSM oder ICD erfül- Der Begriff der Komorbidität ist nicht einheit-
len. Diese »Subthreshold«-Syndrome umfassen lich definiert, jedoch soll er in diesem Zusammen-
5 die unterschwellige Panikstörung mit min- hang den Umstand bezeichnen, dass eine Person
17 destens 2 Panikattacken pro Jahr, aber weni- während eines bestimmten Zeitintervalls an mehr
ger als 3 pro Monat; als einem definierten psychiatrischen Beschwer-
18 5 die unterschwellige generalisierte Angst- desyndrom leidet. Bei diesem Syndrom kann es
störung, die sich durch eine geringere An- sich sowohl um in ICD-10 oder DSM-IV klassi-
19 zahl von Symptomen von der generalisierten fizierte Störungen handeln als auch um definier-
Angststörung unterscheidet; te unterschwellige Syndrome, die keinen Nieder-
5 »kurz anhaltende Angst«, die sich durch we- schlag in den derzeitig gängigen Klassifikations-
20 niger Symptome und kürzere Erkrankungs- systemen finden.
dauer auszeichnet;
8.2 · Komorbidität
109 8

8.2.1 Epidemiologische lediglich die generalisierte Angststörung, die Pa-


Untersuchungen nikstörung und die Agoraphobie berücksichtigt
wurden. Außerdem kam die Studie zu dem Ergeb-
Studien in der Allgemeinbevölkerung, in klini- nis, dass Depressionen, die gleichzeitig mit einer
schen Stichproben sowie bei Erstversorgern ha- Angsterkrankung auftreten, häufiger von Erst-
ben durchweg eine hohe Komorbidität für Angst versorgern als Depression erkannt und behan-
und Depression gezeigt. Eine große Querschnitt- delt werden als »reine« Depressionen, ohne dass
studie in der Allgemeinbevölkerung der USA (Na- damit etwas über das Erkennen und die Behand-
tional Comorbidity Survey, Datenerhebung 1990– lung der komorbiden Erkrankung sowie über die
1992; Kessler et al. 1996) hat eine Lebenszeitprä- Gesamtprognose ausgesagt wäre (Sartorius et al.
valenz von 14,9% und eine 12-Monats-Prävalenz 1996). Auch konnte gezeigt werden, dass die »un-
von 8,6% für die DSM-III-R-Diagnose der »Ma- terschwelligen« Angst- und Depressionssyn-
jor Depressive Disorder« gefunden. Auch hat sie drome weniger häufig in komorbider als in rei-
festgestellt, dass nur etwa ein Viertel der Betrof- ner Form auftreten. Besteht jedoch eine Komor-
fenen an einer »reinen« depressiven Störung lit- bidität, ist in der ICD-10 dafür die oben erläuter-
ten, während bei 3 Vierteln – bezogen auf die Le- te Diagnose »Angst und depressive Störung ge-
benszeit – psychiatrische Komorbiditäten bestan- mischt« (F41.2) vorgesehen, die allerdings im zeit-
den. Dabei trat die depressive Störung in den al- lichen Verlauf oft nicht stabil ist: In den meisten
lermeisten Fällen (61,8%) als »sekundäre Depres- Fällen remittiert die Erkrankung oder es erfolgt
sion« zeitlich nach, seltener (12,2%) jedoch auch ein Wechsel zu anderen Diagnosen innerhalb ei-
als »primäre Depression« vor mindestens einer nes Jahres (Barkow et al. 2004).
anderen psychiatrischen Störung auf. Die Zürich-Kohorten-Studie untersuchte mit
Insgesamt bestand bei einem Großteil (58%) Hilfe eines longitudinalen, prospektiven Designs
der in der Vorgeschichte oder Gegenwart von ei- das Ausmaß sowie die Auswirkungen der Komor-
ner depressiven Störung Betroffenen eine Lebens- bidität von Angst und Depression in der Allge-
zeitkomorbidität für eine oder mehrere Angster- meinbevölkerung, wobei zusätzlich besonderes
krankungen, vor allem für die generalisierte Augenmerk auf die »unterschwelligen« Depres-
Angststörung. sions- und Angstsyndrome gerichtet wurde, die
Bei den »sekundären Depressionen«, bei de- im DSM-III nicht klassifiziert werden. Die Ergeb-
nen die Depression nach einer anderen psychia- nisse zeigten, dass Angst- und depressive Syndro-
trischen Erkrankung auftritt, geht der Depression me häufiger gemeinsam als alleine auftraten, so-
in 67,9% der Fälle eine primäre Angsterkrankung fern man die unterschwelligen Syndrome mit be-
voraus. Umgekehrt entwickelten in der Zürich- rücksichtigte. Jedoch zeigte sich gleichzeitig, dass
Kohorten-Studie (s. unten) fast die Hälfte der Per- die Assoziation noch viel stärker war, wenn ent-
sonen, die an einer reinen Angsterkrankung lit- weder das Angst- oder das depressive Syndrom
ten, innerhalb des 15-jährigen Beobachtungszeit- die Schwelle zur Diagnose nach DSM erreichte:
raums entweder zusätzlich zur oder aber statt der So litt mehr als die Hälfte aller Personen mit ei-
Angsterkrankung eine Depression (Merikangas et ner DSM-III-Depression auch unter einem über-
al. 2003). oder unterschwelligen Angstsyndrom, jedoch traf
dies nur für ein Drittel der Personen zu, die an ei-
! Eine Angsterkrankung stellt somit einen Risiko- nem unterschwelligen depressiven Syndrom litten
faktor für die Entwicklung einer depressiven Er- (Merikangas et al. 2003).
krankung dar.

Eine große WHO-Studie zu psychischen Erkran-


kungen bei Erstversorgern bestätigte die häufi-
ge Komorbidität von Angst und Depression, wo-
bei aus dem Spektrum der Angsterkrankungen
110 Kapitel 8 · Komorbidität von Angst und Depression

8.2.2 Kategoriale vs. dimensionale ner Schweregrade einer depressiven Erkrankung


1 Konzepte möglich. Neben der Zuordnung zur jeweiligen Di-
mension müssten dann jedoch sowohl für klini-
2 Die in epidemiologischen Studien gefundenen sche als auch für Forschungszwecke bei der Diag-
hohen Komorbiditätsraten von Angst- und dep- nostik und Klassifikation noch weitere Charakte-
3 ressiven Syndromen sowie die Tatsache, dass An- ristika des jeweils vorliegenden Syndroms einflie-
tidepressiva bei depressiven wie bei Angsterkran- ßen, z. B. der Schweregrad der jeweiligen Sympto-
kungen die Pharmakotherapie der ersten Wahl me sowie eventuelle Komorbiditäten mit Sympto-
4 darstellen, hat eine Diskussion über die Zusam- men aus anderen Dimensionen.
menhänge zwischen den verschiedenen Sym- Es gab sogar Forderungen (beispielsweise
5 ptomkomplexen entfacht. In diesem Zusam- von Goldberg 1996), Angst und Depression nicht
menhang war u. a. die Festlegung der diagnosti- als zwei Dimensionen zu betrachten, sondern ei-
schen Schwellen Gegenstand der Kritik, zumal ne allgemeine »neurotische Dimension« mit ver-
6 die oben beschriebenen unterschwelligen Syn- schiedenen Achsen zu schaffen. Dadurch würde
drome ähnliche Behandlungsraten und einen auch eine durch diagnostische Kriterien beding-
7 ähnlichen Schweregrad der Symptomatik aufwei- te Zunahme von Komorbidität verhindert, wie sie
sen wie überschwellige Syndrome. Letztere sind z. B. die Aufnahme bisher unterschwelliger Syn-
8 allerdings mit stärkerer sozialer Beeinträchtigung drome in die Klassifikationssysteme verursachen
sowie einer höheren Rate an Suizidversuchen as- würde.
soziiert. Insgesamt jedoch scheint es bisher keine Gegen diese Vereinigung von Depressions-
9 wirklich validen Kriterien für die Annahme einer und Angstsyndromen in einer einzigen Dimen-
definitiven Trennlinie innerhalb des depressiven sion und für die Existenz zweier verschiede-
10 bzw. ängstlichen Symptomspektrums zu geben, ner Krankheitskomplexe sprechen z. B. die Un-
wie sie in den Klassifikationssystemen DSM und terschiede im Erkrankungsalter sowie bezüglich
11 ICD gezogen wird. der Risikofaktoren: Während Angsterkrankun-
Abhilfe könnte hier eine weniger hohe Schwel- gen in der Regel im Kindes- und frühen Jugendal-
le zur Diagnose einer manifesten psychiatrischen ter und selten nach dem 30. Lebensjahr beginnen,
12 Erkrankung sowie eine eher dimensionale Her- steigt die Inzidenz depressiver Erkrankungen erst
angehensweise an die Klassifikation von depres- in der späten Adoleszenz deutlich an, und die-
13 siven bzw. Angstsyndromen schaffen. In sehr ein- ser Trend setzt sich nach dem 20. Lebensjahr wei-
geschränktem Maße ist eine solche Herangehens- ter fort. Auch prädestinieren zwar einige Risiko-
14 weise auch in der ansonsten kategorial organi-
sierten ICD-10 durch die Festlegung verschiede-
faktoren (z. B. weibliches Geschlecht) sowohl für
die Erkrankung an einer Angststörung als auch

15
. Tabelle 8.2. Ausgewählte Prädiktoren für die Erkrankung an einer »reinen« Angsterkrankung bzw. an einer »reinen«
16 Depression und für die Entwicklung einer Komorbidität von Angst und Depression. (Mod. nach Wittchen et al. 2000)

»Reine« Angst- »Reine« Komorbidität von Angst


17 erkrankung Depression und Depression

18 Weibliches Geschlecht + + +
Perinatale Risikofaktoren + + +

19 Niedriges Bildungsniveau + – +
Geringes Einkommen + – +

20 Überprotektives Familienklima + – +
»Life Events« und chronische Belastungen – + +
8.2 · Komorbidität
111 8

für die Erkrankung an einer Depression (. Ta- ner komorbiden Depression in der Regel voraus-
belle 8.2), doch gelten andere Risikofaktoren nur gehen, könnte man z. B. darüber spekulieren, dass
für Angst- bzw. nur für depressive Erkrankungen. Angsterkrankungen kognitive Prozesse anstoßen
Zusätzlich unterscheiden sich allerdings auch die und Verhaltensmuster (z. B. Vermeidungsverhal-
einzelnen Angsterkrankungen untereinander in ten) verursachen, die ihrerseits zu einem erhöhten
Bezug auf ihre Risikofaktoren, wobei die generali- Depressionsrisiko führen könnten. Gleicherma-
sierte Angsterkrankung stärker dem depressiven ßen könnte die Angsterkrankung durch neurobi-
Spektrum zu ähneln scheint. ologische Prozesse wie Veränderungen im Stress-
Neben diesen unterschiedlichen Prädiktoren hormon- oder Neurotransmittergleichgewicht zu
gibt es auch deutliche Unterschiede in der The- solch einem erhöhten Risiko führen. Eine depres-
rapie: Zwar ist die Pharmakotherapie mit Anti- sive Episode könnte man also auch als Komplika-
depressiva bei depressiven und bei Angsterkran- tion einer Angsterkrankung auffassen. Zu dieser
kungen wirksam, doch bezüglich des weiteren Hypothese würde auch die Beobachtung passen,
Therapiekonzepts gibt es deutliche Unterschie- dass an Panikattacken leidende Patienten seltener
de: So scheint der therapeutische Schlafentzug an einer sekundären Depression erkranken, wenn
bei depressiven Patienten, nicht aber bei Patien- sie die Panikattacken behandeln lassen (Goodwin
ten mit Angsterkrankungen hilfreich zu sein und u. Olfson 2001).
auch die psychotherapeutische Herangehenswei- Die Ergebnisse von Familienstudien lassen auf
se ist jeweils spezifisch für die jeweilige Erkran- eine teils gemeinsame Ätiologie von Angst und
kung (z. B. Expositionstraining bei Angsterkran- Depression schließen; so scheint es beispielswei-
kungen). se gemeinsame genetische Faktoren für depressi-
Insgesamt scheint eine kategoriale Klassifi- ve Erkrankungen und die generalisierte Angster-
kation von depressiven und Angsterkrankungen krankung zu geben (Kendler 1996). Ebenso wur-
also durchaus adäquat, doch könnte das Hinzu- den psychosoziale Faktoren wie z. B. bestimmte
fügen dimensionaler Aspekte die Beschreibung Kindheitstraumata als gemeinsame ätiologische
sinnvoll ergänzen. Faktoren für Angst- und depressive Erkrankun-
gen postuliert (Brown et al. 1996b), die in ähnli-
chem Maße für einen Teil der Komorbidität ver-
8.2.3 Mögliche Gründe antwortlich sein könnten.

Die Gründe für die häufige Komorbidität von


Angst und Depression können bisher nicht mit 8.2.4 Einfluss der Komorbidität auf die
letzter Sicherheit benannt werden, zumal immer Symptomatik der depressiven
noch nicht vollständig auszuschließen ist, dass es Erkrankung
sich bei depressiven und ängstlichen Symptomen
um psychopathologische Zeichen derselben Er- Depressive Erkrankungen, die komorbid mit
krankung handelt. In diesem Fall wäre das Phä- Angsterkrankungen auftreten, zeichnen sich
nomen der Komorbidität ein durch die derzeiti- durch einen insgesamt schlechteren Verlauf und
gen diagnostischen Klassifikationssysteme verur- größere Chronizität aus. Auch werden Patienten
sachtes Artefakt. mir »sekundärer« Depression, der eine »primä-
Wie bereits aus dem Vorangegangenen deut- re« Angsterkrankung vorangegangen ist, häufiger
lich geworden sein mag, gibt es jedoch auch gu- aufgrund ihrer depressiven Erkrankung hospita-
te Gründe, Depression und Angsterkrankungen lisiert als Patienten mit einer primären Depressi-
nicht als Kontinuum zusammenzufassen und on und berichten über eine größere Beeinträch-
dennoch nach gemeinsamen Aspekten und Zu- tigung ihrer Aktivitäten durch die Depression
sammenhängen zu fahnden, die das Phänomen (Kessler et al. 1996). Zusätzlich scheint die Com-
der häufigen Komorbidität erklären helfen. Auf- pliance der komorbid an einer Angsterkrankung
grund der Tatsache, dass Angsterkrankungen ei- Leidenden schlechter zu sein als die der »rein«
112 Kapitel 8 · Komorbidität von Angst und Depression

Depressiven und sie brechen die Therapie häufi- ! Die Aufdosierung eines solchen Antidepressi-
1 ger vorzeitig ab. Dies könnte u. a. damit zusam- vums sollte jedoch bei Angsterkrankungen und
menhängen, dass bei ihnen der therapeutische Ef- somit auch bei Komorbidität von Angst und De-
2 fekt häufig später als bei den nicht komorbid Er- pression deutlich langsamer erfolgen: Es muss
krankten eintritt. auf die wirksame Dosis »auftitriert« werden, da
3 Die psychopathologische Symptomatik der sonst beispielsweise bei an einer Panikstörung
depressiven Erkrankung ist insgesamt deutlich erkrankten Patienten Frequenz und Intensität
schwerer ausgeprägt, wenn die Depression komor- der Panikattacken zunächst zunehmen können,
4 bid mit einer Angsterkrankung auftritt (Brown et was zu einer geringeren Compliance und letzt-
al. 1996a); dies scheint sogar für die Komorbidi- lich nicht selten zum Abbruch der Therapie führt
5 tät mit einer unterschwelligen oder Subthreshold- (Kern u. Ströhle 2003).
Angsterkrankung zu gelten (Preisig et al. 2001).
Auch sind komorbid Erkrankte öfter arbeitsunfä- Die Studienlage zur Pharmakotherapie von De-
6 hig und nehmen häufiger medizinischer Einrich- pressionen, die komorbid mit Angsterkrankun-
tungen in Anspruch. gen auftreten, ist bisher in keiner Weise ausrei-
7 Des Weiteren zeigen viele, wenn auch nicht chend. Im Rahmen einer Metaanalyse wurde die
alle diesbezüglichen Studien, dass komorbid Er- Wirkung von Venlafaxin und Fluoxetin bei de-
8 krankte häufiger Suizidversuche unternehmen als pressiven Störungen verglichen und höhere Re-
Patienten, die ausschließlich an einer Depression missionsraten für die Behandlung mit Venlafa-
leiden. xin gefunden, insbesondere bei depressiven Pa-
9 tienten mit starker Angstsymptomatik (David-
Therapieresistente Depression. Erweist sich ei- son et al. 2002). Daraus zog man den Schluss, dass
10 ne depressive Episode als therapieresistent, sollte die Überlegenheit von Venlafaxin in der Depressi-
zunächst eine sorgfältige Reevaluierung der Ge- onsbehandlung auf dessen bessere und vor allem
11 samtsituation erfolgen, bei der u. a. auf das Vor- frühere Wirksamkeit auf die Angstsymptomatik
handensein komorbider psychiatrischer oder so- bei depressiven Störungen zurückzuführen sein
matischer Erkrankungen geachtet werden muss. könnte. Dies wiederum könnte man als Hinweis
12 Bei Komorbidität mit einer Angsterkrankung darauf interpretieren, dass die medikamentöse
sind verschiedene Aspekte zu bedenken. So soll- Behandlung mit Venlafaxin auch bei komorbid an
13 te in Betracht gezogen werden, dass die Thera- Angst und Depression Erkrankten sinnvoll ist.
pieresponse aufgrund der Komorbidität verspätet In einem Vergleich von Paroxetin mit Moclo-
14 eintreten und dass die Compliance der Patienten,
vor allem bezüglich der Medikamenteneinnahme,
bemid bei Patienten, die an einer Depression und
an einer Panikstörung litten, konnte gezeigt wer-
vermindert sein kann. den, dass Paroxetin sowohl depressive als auch
15 Angstsymptome bei Komorbiden stärker vermin-
dert als der reversible MAO-Hemmer Moclobemid
16 8.3 Therapieplanung (Pini et al. 2003). Der irreversible MAO-Hemmer
Phenelzin jedoch, der in Deutschland nicht zuge-
Bei komorbid erkrankten Patienten muss das lassen ist, erzielte bei komorbiden Patienten bes-
17 therapeutische Gesamtkonzept stets sowohl die sere Resultate als Amitriptylin (Kayser et al. 1988)
Angsterkrankung als auch die Depression be- – ob das auch für den in Deutschland verfügbaren
18 rücksichtigen. Die psychopharmakologische The- irreversiblen MAO-Hemmer Tranylcypromin gilt,
rapie sollte zunächst mit einem serotonergen An- wurde bisher noch nicht ausreichend untersucht.
19 tidepressivum erfolgen, da dieses bei beiden Er- Ein weiterer pharmakologischer Ansatz in der
krankungen gleichermaßen wirksam ist. Behandlung depressiver Patienten, die gleichzeitig
an einer Angsterkrankung leiden, ist die Augmen-
20 tation der Antidepressivatherapie mit einem Anti-
konvulsivum, beispielsweise Gabapentin oder La-
Literatur
113 8

motrigin. Insbesondere Lamotrigin scheint sich krankte Patienten zu erstellen. Einer Therapie-
bei Patienten mit therapieresistenter Depression, resistenz der depressiven Erkrankungen könnte
die komorbid mit Angsterkrankungen auftritt, als man in dieser Population der komorbid Erkrank-
wirksam erwiesen zu haben (Barbee u. Jamhour ten damit u. U. vorbeugen bzw. abhelfen.
2002).
Des Weiteren kann es aufgrund des erhöh-
ten Suizidrisikos bei komorbid Erkrankten mög- Literatur
licherweise sinnvoll sein, bei suizidgefährdeten
komorbiden Patienten eine schnell anxiolytisch Angst J, Merikangas KR, Preisig M (1997) Subthreshold synd-
romes of depression and anxiety in the community. J Clin
wirksame Akuttherapie (z. B. mit Benzodiazepi-
Psychiatry 58 [Suppl 8]: 6–10
nen) einzuleiten, um das Suizidrisiko zu reduzie- Barbee JG, Jamhour NJ (2002) Lamotrigine as an augmentati-
ren – Studien, die diese Vorgehensweise mit aus- on agent in treatment-resistant depression. J Clin Psych-
sagekräftigen Ergebnisse unterstützen würden, iatry 63: 737–741
fehlen jedoch bisher. Barkow K, Heun R, Wittchen HU, Bedirhan Ustun T, Gansicke
M, Maier W (2004) Mixed anxiety-depression in a 1 year
Ebenso wie der pharmakologische ist auch
follow-up study: shift to other diagnoses or remission?
der psychotherapeutische Teil des Behandlungs- J Affect Disord 79 (1–3): 235–239
konzepts auf beide Erkrankungen abzustimmen: Brown C, Schulberg HC, Madonia MJ, Shear MK, Houck PR
Wenn die Psychotherapie nur auf die Depressi- (1996a) Treatment outcomes for primary care patients
on fokussiert, ohne auf eine zusätzlich bestehen- with major depression and lifetime anxiety disorders. Am
J Psychiatry 153: 1293–1300
de Angsterkrankung (z. B. eine Panikstörung oder
Brown GW, Harris TO, Eales MJ (1996b) Social Factors and Co-
soziale Phobie) einzugehen, kann sie dem kom- morbidity of Depressive and Anxiety Disorders. Br J Psy-
plexen Erkrankungsbild des Betroffenen kaum chiatry 168 [Suppl 30]: 50–57
gerecht werden – dies gilt im Übrigen nicht nur Davidson, JR, Meoni P, Haudiquet V, Cantillon M, Hackett D
für die Komorbidität mit Angsterkrankungen, (2002) Achieving remission with venlafaxine and fluoxe-
tine in major depression: its relationship to anxiety sym-
sondern auch z. B. für Depressionen, die komor-
ptoms. Depress Anxiety 16: 4–13
bid mit Persönlichkeitsstörungen oder Suchter- Goldberg D (1996) A dimensional model for common mental
krankungen auftreten. Daneben kann eine de- disorders. Br J Psychiatry 168 [Suppl 30]: 44–49
pressive Symptomatik die Wirksamkeit einer kog- Goodwin R, Olfson M (2001) Treatment of panic attack and
nitiven Verhaltenstherapie auf eine Angsterkran- risk of major depressive disorder in the community. Am
J Psychiatry 158: 1146–1148
kung vermindern.
Kayser A, Robinson DS, Yingling K, Howard DB, Corcella J,
Laux D (1988) The influence of panic attacks on response
to phenelzine and amitriptyline in depressed outpati-
8.4 Fazit ents. J Clin Psychopharmacol 8: 246–253
Kendler KS (1996) Major depression and generalised anxiety
disorder. Same genes, (partly) different environments –
Insgesamt besteht noch großer Forschungsbedarf
revisited. Br J Psychiatry 168 [Suppl 30]: 68–75
bezüglich der Behandlung therapieresistenter De- Kern N, Ströhle A (2003) Psychopharmakotherapie bei
pressionen, die komorbid mit Angsterkrankun- Angsterkrankungen. Psychotherapie in Psychiatrie, psy-
gen auftreten. chotherapeutischer Medizin und klinischer Psychologie
Zum jetzigen Zeitpunkt sind die therapeu- 8: 104–113
Kessler RC, Nelson CB, McGonagale KA, Liu J, Swartz M, Bla-
tischen Konsequenzen, die die Komorbidität ei-
zer DG (1996) Comorbidity of DSM-III-R major depressive
ner (therapieresistenten) Depression mit einer disorder in the general population: results from the US
Angsterkrankung erfordert, im Einzelnen kaum National Comorbidity Survey: Br J Psychiatry 168 [Sup-
systematisch untersucht, obwohl die Anzahl ko- pl 30]: 17–30
morbider Patienten wie dargestellt beträchtlich Merikangas KR, Zhang H, Avenevoli S, Acharyya S, Neuen-
schwander M, Angst J (2003) Longitudinal trajectories of
ist. Studien zur optimalen Behandlung dieser spe-
depression and anxiety in a prospective community stu-
ziellen Subpopulation stehen noch aus und soll- dy. Arch Gen Psychiatry 60: 993–1001
ten zukünftig dazu dienen, ein differenziertes Pini S, Amador XF, Dell‘Osso L, Baldini Rossi N, Cassano P, Sa-
therapeutisches Gesamtkonzept für komorbid er- vino M, Cassano GB (2003) Treatment of depression with
114 Kapitel 8 · Komorbidität von Angst und Depression

comorbid anxiety disorders: differential efficacy of pa-


1 roxetine versus moclobemide. Int Clin Psychopharma-
col 18: 15–21
Preisig M, Merikangas KR, Angst J (2001) Clinical significance
2 and comorbidity of subthreshold depression and anxiety
in the community. Acta Psychiatr Scand 104: 96–103
Sartorius N, Üstün TB, Lecrubier Y, Wittchen HU (1996) De-
3 pression comorbid with anxiety: results from the WHO
study on psychological disorders in primary health care.
4 Br J Psychiatry 168 [Suppl 30]: 38–43
Wittchen HU, Kessler RC, Pfister H, Lieb M (2000) Why do peo-
ple with anxiety disorders become depressed? A pros-
5 pective-longitudinal community study. Acta Psychiatr
Scand 102 [Suppl 406]: 14–23

6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
9

Depression in Schwangerschaft und


Postpartum
D. Yaeger, L.L. Altshuler

9.1 Prävalenz und Risikofaktoren – 116

9.2 Antidepressive Pharmakotherapie während der


Schwangerschaft – 117
9.2.1 Maternales Risiko – 117
9.2.2 Fetales Risiko – 117
9.2.3 Behandlungsalternativen – 121

9.3 Postpartum – 121


9.3.1 Postpartummelancholie – 121
9.3.2 Postpartumdepression – 121
9.3.3 Postpartumpsychose – 122

9.4 Antidepressive Pharmakotherapie im Postpartum – 122


9.4.1 Untersuchungen bei stillenden Patientinnen – 122
9.4.2 Behandlungsalternativen – 123

Literatur – 123
116 Kapitel 9 · Depression in Schwangerschaft und Postpartum

>> Progredienz ihrer Depression sind. Die Zusam-


1 menarbeit mit Geburtshelfer und Kinderarzt bietet
Depressionen bei Frauen sind häufig; sie rezidivie- vielfache Möglichkeiten, die Depression zu diag-
2 ren oftmals in der Schwangerschaft oder im Post- nostizieren und eine Behandlung einzuleiten.
partum. Eine Behandlung – mit oder ohne Phar-
3 maka – ist nötig, um Progredienz und möglicher-
weise bleibende Schäden für den Fetus zu verhin- 9.1 Prävalenz und Risikofaktoren
dern. Eine effektive Behandlung ist auch deshalb
4 wichtig, weil Depression in der Schwangerschaft Depressionen sind weltweit verbreitet und treten
einen Risikofaktor für die Postpartumdepression bei Frauen doppelt so häufig wie bei Männern auf
5 darstellt. (Weissman et al. 1996). Die Prävalenz der Major
Die Behandlung während der Schwangerschaft Depression variiert von Land zu Land stark und
und im Postpartum basiert auf der Zusammenar- reicht bis zu 21% in den Vereinigten Staaten (Kess-
6 beit zwischen der Patientin und ihrem Partner so- ler et al. 1994). In der Pubertät steigt die Häufig-
wie dem Psychiater, dem Geburtshelfer und dem keit von Depression bei Frauen auf einen doppelt
7 Kinderarzt. Bei Patientinnen mit einer Depressi- so hohen Anteil wie bei Männern. Dieses Verhält-
on in der Anamnese ermöglicht eine Beratung vor nis besteht bis nach der Menopause (Weissman u.
8 Beginn der Schwangerschaft eine überlegte Risi- Olfson 1995). Depressionen haben große Auswir-
ko-Nutzen-Abwägung sowie das Erstellen eines kungen auf den privaten und beruflichen Erfolg
Behandlungsplans für den Fall eines Rezidivs. Bei der betroffenen Frauen. So kann ein früher Be-
9 schwerer oder rezidivierender Depression ist heu- ginn der Depression den Bildungsabschluss und
te eine Fortsetzung der Pharmakotherapie mög- finanziellen Stand einer Frau beeinträchtigen und
10 lich. Für die Wahl des Wirkstoffs ist ausschlagge- das Finden eines Partners erschweren.
bend, dass dessen mögliche Risiken für den Fe- Depressionen sind rezidivierend und in man-
11 tus in angemessenem Verhältnis zu den Vorteilen chen Fällen chronisch (American Psychiatry As-
für die antidepressive bzw. rezidivprophylaktische sociation 1994). Depressive Episoden können bei
Behandlung der Schwangeren ergeben. Frauen mit bipolarer Erkrankung länger andau-
12 Ein Rezidiv unter der Schwangerschaft kann zu- ern als bei bipolaren Männern (Angst 1978). So-
nächst mit einer interpersonellen Psychotherapie wohl unipolare als auch bipolare Patientinnen ha-
13 oder einer kognitiven Verhaltenstherapie behan- ben ein hohes Risiko, ein Rezidiv zu entwickeln
delt werden, um die Notwendigkeit einer Pharma- wie auch ihre medikamentöse Therapie abzubre-
14 kotherapie zu verzögern oder sogar zu umgehen.
Dieses Vorgehen könnte der Patientin die Akzep-
chen (Suppes et al. 1991; Kupfer et al. 1992; Baldes-
sarini et al. 1999).
tanz einer Medikation erleichtern, wenn sich die- Schwankungen des Hormonhaushalts im Zu-
15 se trotz der Psychotherapie als unumgänglich he- sammenhang mit Menstruation, Schwanger-
rausstellt. schaft, Geburt und Menopause erhöhen das Risi-
16 Die Wirksamkeit der Pharmakotherapie sollte ko für Beginn oder Rezidiv einer unipolaren oder
während der Schwangerschaft ständig überprüft bipolaren Depression (Gotlib et al. 1989; Endicott
werden, weil die Medikamentenspiegel durch 1993; Burt et al. 1998, Viguera et al. 2000).
17 physiologische Veränderungen, wie z. B. größe- Das Risiko, während der Schwangerschaft ei-
res Verteilungsvolumen und erhöhte renale Clear- ne Depression zu entwickeln, steigt mit Depres-
18 ance, sinken. Demzufolge müssen Blutspiegel von sion in der Eigenanamnese, jungem Alter, nied-
Phasenprophylaktika und trizyklischen Antide- rigem sozialem Stand, geringem sozialem Rück-
19 pressiva im 2. und 3. Trimenon häufig überprüft halt und Partnerproblemen (Zajicek 1981; Kumar
werden. u. Robson 1984; O’Hara et al. 1984, 1986; O’Hara
Patientinnen mit einer affektiven Störung müssen 1994b, c; Gotlib et al. 1989).
20 nach der Geburt aufmerksam begleitet werden, Während des Postpartums zeigen 10–16,5% al-
weil sie in dieser Phase anfällig für Rezidive oder ler Frauen Symptome einer majoren Depression
9.2 · Antidepressive Pharmakotherapie während der Schwangerschaft
117 9

(O’Hara et al. 1984, 1986; O’Hara 1994a). Depres- pression während der Schwangerschaft und im
sionen in der Familienanamnese, der Eigenanam- Postpartum stützen sich auf die bereits existie-
nese oder in der Schwangerschaft erhöhen das Ri- rende Literatur.
siko für eine Postpartumdepression (O’Hara et al.
1984; O’Hara 1994a).
Frauen mit bipolarer Störung oder vorange- 9.2.1 Maternales Risiko
gangener Postpartumpsychose haben ein außer-
ordentlich hohes Risiko für ein Postpartumrezi- Eine Schwangerschaft schützt nicht vor Depressi-
div (Gotlib et al. 1989). on. Laut O’Hara (1994b) hat ein Drittel der Frauen
mit Depression in der Schwangerschaft keine dep-
ressive Vorgeschichte.
9.2 Antidepressive Die Prävalenz von Depression ist bei schwan-
Pharmakotherapie während geren und nichtschwangeren Frauen gleich hoch,
der Schwangerschaft aber das Risiko für ein Rezidiv unter der Schwan-
gerschaft ist bei bekannter affektiver Störung grö-
Eine Patientin mit depressiver Vorgeschichte steht ßer (Gotlib et al. 1989; O’Hara 1994b).
während der Schwangerschaft im Hinblick auf die Die Unterbrechung der Pharmakotherapie im
Einnahme von Medikamenten vor einem Dilem- nichtschwangeren Zustand kann ein frühes Re-
ma. Die Sorge um das eigene Wohlergehen wird zidiv zur Folge haben (Suppes et al. 1991; Kupfer
zu diesem Zeitpunkt oft von der Angst vor einer et al. 1992; Viguera et al. 1998; Baldessarini et al.
möglichen Schädigung des Fetus durch die Psy- 1999). Das Absetzen der Psychopharmaka zur Zeit
chopharmakotherapie überschattet. Die Beein- der Konzeption scheint das Rezidivrisiko (Co-
trächtigung des sich entwickelnden Kindes durch hen 2000) und die Wahrscheinlichkeit einer in
die Depression an sich wird dabei aber häufig ver- der Schwangerschaft notwendigen Pharmakothe-
gessen. Die Patientin sollte die Medikation fort- rapie (Altshuler 2001) stark zu erhöhen. Eine De-
setzen, um das Risiko eines Rezidivs so gering wie pression während der Schwangerschaft ist sowohl
möglich zu halten. für die Mutter als auch für das Kind von Nachteil.
Häufig erschwert jedoch die Überlagerung neu-
! Alle antidepressiven Wirkstoffe passieren die rovegetativer Symptome der Depression und der
Plazenta, gelangen in den kindlichen Blutkreis- Schwangerschaft die Diagnose und verzögert den
lauf und können potenziell kongenitale Anoma- Beginn der Therapie. Depression kann zu Unter-
lien, neonatale Syndrome und postnatale Ver- ernährung, mangelnder Geburtsvorsorge und zur
haltensveränderungen hervorrufen. Der behan- Selbstgefährdung führen.
delnde Arzt muss also die psychiatrische Be- In einigen Studien sind negative gynäkolo-
handlungsbedürftigkeit der Mutter gegenüber gische und neonatale Folgen wie Präeklampsie,
der potenziellen Schädigung des Kindes abwä- Frühgeburt und geringeres Geburtsgewicht mit
gen. einer Depression während der Schwangerschaft
assoziiert worden (Steer et al. 1992; Orr u. Miller
Im Idealfall gäbe es fallbasierte Richtlinien, die 1995; Kurki et al. 2000). Andere Studien fanden
diese Entscheidung erleichtern würden. Es existie- keine Assoziation zwischen Depression und ne-
ren bisher allerdings nur Einzelberichte, einige re- gativen gynäkologischen oder neonatalen Folgen
trospektive und wenige prospektive Studien, weil (Cogill et al. 1986; Perkin et al. 1993).
pharmakologische Studien während der Schwan-
gerschaft aus ethischen Gründen sehr zweifelhaft
sind. Im Folgenden werden die Vor- und Nach- 9.2.2 Fetales Risiko
teile der Psychopharmakotherapie während der
Schwangerschaft analysiert. Die vorgestellten kli- Der Fetus ist einerseits durch den depressiven Zu-
nischen Richtlinien für die Behandlung der De- stand der Mutter, andererseits durch eine Phar-
118 Kapitel 9 · Depression in Schwangerschaft und Postpartum

makotherapie gefährdet. Die Risiken der Pharma- ne Studie berichtet über eine leichte Zunahme ge-
1 kotherapie manifestieren sich in Form von Tera- ringfügiger, allgemein häufiger Malformation un-
togenität, perinatalen Syndrom und postnatalen ter Fluoxetin (Chambers et al. 1996). Die Metho-
2 Verhaltensauffälligkeiten (sog. Verhaltensterato- den der Studie und die fehlende Überprüfung der
genität). maternalen Depression wurden allerdings stark
3 kritisiert (Robert 1996). Studien zu anderen SS-
Teratogenität RI (Sertralin, Paroxetin, Fluvoxamin und Citalo-
Kongenitale Anomalien treten in der Bevölke- pram) und anderen neueren Antidepressiva wie-
4 rung mit einer Häufigkeit von 2–4% (Dicke 1989) Venlafaxin (n=150), Nefazodon (n=89) und Mir-
auf, d. h., bis zu 4 von 100 Neugeborenen, die kei- tazapin (n=7) fanden ebenfalls keine Teratoge-
5 nem Pharmakon ausgesetzt waren, entwickeln ei- nität (Kulin et al. 1998; Ericson et al. 1999; Einar-
ne schwere Anomalie. Um als teratogen zu gelten, son et al. 2001, 2003; Saks 2001; Rohde et al. 2003).
muss ein Pharmokon also in mehr als 4% der Fäl- Vorläufige Ergebnisse einer Studie mit Bupropi-
6 le Anomalien hervorrufen oder, anders gesagt, ei- on (n=99) als Antidepressivum oder zur Raucher-
ne bestimmte Anomalie häufiger hervorrufen, als entwöhnung zeigen zwar keine erhöhte Anomali-
7 sie in der gesunden Bevölkerung auftritt. enrate, hingegen 2,5-mal häufiger einen sponta-
In den ersten 12 Schwangerschaftswochen, d. h. nen Abort als in der Kontrollgruppe (Chan et al.
8 während der fetalen Organogenese, ist das Risiko 2003). Zu Escitalopram und Duloxetin liegen kei-
für Anomalien am größten (Dicke 1989; Sadler u. ne publizierten Daten vor. Eine Metaanalyse von
Langmann 2000). Die ersten 2 Wochen nach der über 400 Fällen einer Therapie mit trizyklischen
9 Konzeption sind aufgrund der noch nicht voll- Antidepressiva (Altshuler et al. 1996) im 1. Trime-
ständig funktionsfähigen Plazenta nicht mit Miss- non findet ebenso wie andere Studien (McElhat-
10 bildungen assoziiert (Langman 1985). ton et al. 1996; Ericson et al. 1999) keinerlei An-
Embryologische Kenntnisse sind hilfreich für haltspunkte für ein erhöhtes kongenitales Miss-
11 das Abschätzen der Exposition des Fetus und da- bildungsrisiko.
mit für die Wahl der Therapie (. Abb. 9.1). Das Monoaminoxidasehemmstoffe (MAOH) sind
Risiko einer kardiovaskulären Malformation, wie wegen lebensbedrohlicher Interaktionen mit Arz-
12 z. B. der sehr seltenen Ebsteinanomalie – einer neimitteln der Geburtshilfe und der Gefahr hy-
komplexen kardialen Fehlbildung mit Trikuspi- pertoner Krisen während der Schwangerschaft
13 dalklappenanomalie –, ist unter Lithiumtherapie kontraindiziert, auch wenn Einzelfallberichte
20-mal höher als in der Normalbevölkerung (Co- über komplikationslose Schwangerschaften vor-
14 hen et al. 1994). Das Herz entwickelt sich haupt-
sächlich in der 3.–8. Schwangerschaftswoche (5.–
liegen (Gracious u. Wisner 1997).
Phasenprophylaktika sind mit erhöhter Tera-
10. Woche post menstruationem) (Hogge u. Prosen togenität assoziiert. Lithiumexposition des Fetus
15 2003). Bei einer bipolaren Patientin, der aufgrund im 1. Trimenon erhöht das Risiko einer Epsteina-
der Anamnese von Lithium abzuraten ist oder die nomalie auf bis zu 1:1000 (Cohen et al. 1994). Bei
16 die Pharmakotherapie ablehnt, kann Lithium al- Carbamazepin und Valproat ist das Fehlbildungs-
so in der frühen Schwangerschaft abgesetzt und risiko bis zu 10-mal größer. Die Gefahr eines Neu-
in der 9. Schwangerschaftswoche (11. Woche p. m.) ralrohrdefekts liegt unter Carbamazepin bei 0,5–
17 wieder angesetzt werden. 1% (Rosa 1991; Lindhout u. Omtzigt 1992) und un-
Die höchste Datendichte zur Antidepressi- ter Valproat bei 1–2% (Lindhout u. Omtzigt 1992;
18 vatherapie in der Schwangerschaft findet sich bei Omtzigt et al. 1992; Altshuler et al. 1996). Des Wei-
Fluoxetin. Kongenitale Anomalien sind unter prä- teren sind Antikonvulsiva mit kraniofazialen und
19 nataler Fluoxetintherapie nicht häufiger als in transienten kleineren Malformationen assoziiert
der gesunden Bevölkerung (Pastuszak et al. 1993; (Jäger-Roman et al. 1986; Jones et al. 1989; Rosa
Goldstein 1995; Chambers et al. 1996; McElhatton 1991; Koch et al. 1992).
20 et al. 1996; Nulman et al. 1997; Kulin et al. 1998; Die Teratogenität steigt mit Höhe der mütter-
Addis u. Koren 2000; Hendrick et al. 2003a). Ei- lichen Plasmaspiegel und mit Anzahl der verwen-
ZNS

Herz

Ohren

Augen

Extremitäten

Zähne, Gaumen

Gonaden

Weiblicher Genitaltrakt

Männlicher Genitaltrakt
9.2 · Antidepressive Pharmakotherapie während der Schwangerschaft

Schwanger-
schafts- 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
woche

Entwick-
lungs- Blastogenese Organogenese Fetogenese
phase

Auswir-
kung Abstoßung Schwere Fehlbildung Fehlbildung Funktionelle Anomalie
von Noxen
119

. Abb. 9.1. Hochsensible Phasen der Embryogenese (nach Forth et al. 1996). Die Anlage der verschiedenen Organe erfolgt zu unterschiedlichen Zeiten während der Orga-
nogenese (graue Balken). Auch nach Abschluss der Organogenese besteht in den ersten Wochen der Fetogenese noch die Gefahr embryonaler Fehlbildungen (gestrichelte
Linien). Die sensiblen Phasen sind bei Pharmakotherapie in der Schwangerschaft zu beachten
9
120 Kapitel 9 · Depression in Schwangerschaft und Postpartum

deten Wirkstoffe (Lindhout u. Omtzigt 1994; Alts- stipation sowie Lethargie und Schwäche, bei Ap-
1 huler et al. 1996; Viguera et al. 2002). Eine Studie plikation kurz vor der Geburt (Shearer et al. 1972;
mit 168 Frauen, die im 1. Trimenon mit Lamotri- Webster 1973). Während der Schwangerschaft
2 gin behandelt wurden, konnte kein erhöhtes kon- werden hauptsächlich Desipramin und Nortrip-
genitales Missbildungsrisiko nachweisen (Tennis tylin verabreicht, weil beide ein geringeres Risiko
3 u. Eldridge 2002). dieser Nebenwirkungen besitzen.
Die Toxizität neuerer Antiepileptika ist unbe- Lithium ist assoziiert mit dem Floppy-Infant-
kannt. Man geht jedoch davon aus, dass die Te- Syndrom (Woody et al. 1971), das durch Muskel-
4 ratogenität dieser Substanzen gering ist, weil sie hypotonie und Zyanose charakterisiert ist. Auch
weniger in den Folsäuremetabolismus eingreifen wurde von neonatalem Hypothyroidismus und
5 und die Konzentration der toxischen Epoxide im nephrogenem Diabetes insipidus berichtet (Fras-
Metabolismus geringer ist (Morell 1996). setto et al. 2002; Pinelli et al. 2002).
Die Befunde zur Teratogenität von Antikon- Über neuere Antiepileptika besonders mit
6 vulsiva stammen allerdings fast ausschließlich psychiatrischer Indikation bei Frauen liegen
aus der langjährigen Anwendung bei Schwange- kaum Daten vor.
7 ren mit Epilepsie. Dem Anfallsleiden selbst wird
dabei ein Teil der Fehlbildungen angeschuldet. Teratogenität, die sich im Verhalten
8 Untersuchungen bei Patientinnen mit affektiven manifestiert
Erkrankungen liegen bislang kaum vor. Das Eu- Dies beinhaltet alle langfristig neurologisch auf-
ropäische Register für Schwangerschaften un- fälligen Verhaltensformen, deren Ursache in einer
9 ter Epileptika, EURAP (www.eurap-germany. pränatalen Exposition durch Pharmaka vermutet
de), wird hier in Zukunft unabhängige Risikoein- wird. Bei Kindern, die trizyklischen Antidepressi-
10 schätzungen verschiedener Antiepileptika geben va oder Fluoxetin ausgesetzt waren, wurden bis-
können. her keine signifikanten Unterschiede in Kogniti-
11 Perinatale Syndrome
on, Temperament oder Sprache gefunden, wohin-
gegen für die unbehandelte maternale Depressi-
Es handelt sich um transiente körperliche oder on ein negativer Effekt gezeigt wurde (Nulman et
12 das Verhalten betreffende Syndrome, die um die al. 1997, 2002).
Zeit der Geburt herum auftreten. Die Inzidenz ist Eine Studie, die 10 während Schwangerschaft
13 gering. und Postpartum citalopramexponierte Kin-
Der Einfluss von SSRI auf den perinatalen Zu- der im 1. Lebensjahr mit einer gematchten Kon-
14 stand wird kontrovers diskutiert. Eine SSRI-Ex-
position des Fetus in der späten Schwangerschaft
trollgruppe verglich, konnte keine Unterschiede
nachweisen (Heikkinen et al. 2002). Die Ergeb-
ist in einigen Studien mit perinatalen Komplika- nisse zweier Studien, die die kindliche Entwick-
15 tionen, wie geringen APGAR-Werten, Tachypnoe, lung mit Hilfe der Bayley Scales of Infant Deve-
Stress, geringem Geburtsgewicht und Frühgeburt, lopment (BSID) untersuchten, waren kontrovers.
16 assoziiert worden (Chambers et al. 1996; Cohen Casper et al. (2003) fanden bei 31 Kindern mit SS-
et al. 2000; Simon et al. 2002; Casper et al. 2003; RI-Exposition prä- oder postnatal keinerlei Ein-
Hendrick et al. 2003a), in anderen dagegen nicht fluss auf die kognitive oder emotionale Entwick-
17 (Goldstein 1995; Nulman et al. 1997; Ericson et lung. Auch Hendrick (2001a) fand bei 86 während
al. 1999). Außerdem wurde über Entzugssyndro- Schwangerschaft oder Postpartum SSRI-expo-
18 me bei Neugeborenen berichtet, die in utero SSRI nierten Kindern keine Auffälligkeiten. Weder Cas-
ausgesetzt waren (Spencer 1993; Kent u. Laidlaw per noch Hendrick untersuchten jedoch den Ein-
19 1995; Dahl et al. 1997; Bloem et al. 1999; Nordeng et fluss der Depression an sich. Auch wurden Kin-
al. 2001; Stiskal et al. 2001). der nicht über den Zeitraum ihres 3. Lebensjahres
Hinsichtlich des Effekts trizyklischer Antide- hinaus beobachtet. Aussagen über die langfristi-
20 pressiva gibt es Einzelberichte über kurzfristige ge, u. a. sprachliche Entwicklung sind daher nicht
anticholinerge Effekte, wie Harnverhalt und Ob- ohne Weiteres möglich, es sei denn, diese weicht
9.3 · Postpartum
121 9

stark von der durchschnittlichen Entwicklung ab 9.3.1 Postpartummelancholie


(Farran u. Harber 1989; Bayley 1993).
Schließlich fand eine weitere Studie mit Bis zu 80% aller Frauen durchleben innerhalb der
384 Kindern, die in utero trizyklischen Antdepres- ersten Wochen nach der Geburt melancholische
siva und SSRI ausgesetzt waren, keine Abweichun- Phasen (Hapgood et al. 1988). Diese zeichnen sich
gen von der Entwicklung nichtexponierter Kinder durch Stimmungsschwankungen, Weinen, Trau-
(Simon et al. 2002). Die Entwicklung von 22 lithi- rigkeit, Müdigkeit und Angst aus. Charakteris-
umexponierten Kindern war vergleichbar mit der tisch ist eine verhältnismäßig kurze Dauer von ei-
nichtexponierten Kontrollgruppe (Schou 1976). – nigen Stunden pro Tag. Obwohl Phänomene die-
Zu Kindern von bipolaren Patientinnen mit An- ser Art nicht behandelt werden müssen, kann es
tikonvulsivatherapie unter der Schwangerschaft sich in einigen Fällen um die Vorboten einer De-
liegen keine Studien vor. pression handeln. Bis zu 20% aller Frauen mit me-
lancholischer Stimmungslage im Postpartum ent-
wickeln innerhalb von 12 Monaten nach der Ge-
9.2.3 Behandlungsalternativen burt eine depressive Episode (Hapgood et al. 1988;
O’Hara et al. 1991).
Schwangere und Frauen mit Kinderwunsch und
leichter Depression oder Depression in der Vor-
geschichte sollten vor Beginn einer Pharmako- 9.3.2 Postpartumdepression
therapie eine Psychotherapie probieren. Eine Ver-
gleichsstudie von Frauen mit interpersoneller Die Postpartumdepression ist die häufigste un-
Psychotherapie (IPT) vs. unspezifischem Eltern- erwünschte Folgeerscheinung einer Schwanger-
vorbereitungskurs zeigte eine signifikante Ver- schaft (O’Hara u. Swain 1996). Sie ist nach DSM-
besserung bei 21 mit IPT behandelten Schwan- IV definiert als Episode einer Major Depression,
geren (Spinelli u. Endicott 2003). Nur eine von 8 die innerhalb der ersten 4 Wochen nach der Ge-
im Postpartum weiter behandelten Frauen entwi- burt auftritt (American Psychiatric Association
ckelte eine Postpartumdepression. 1994). In Studien und anderen Quellen ist die De-
finition allerdings meist auf einen 3-monatigen
oder sogar längeren Zeitraum ausgeweitet. Schät-
9.3 Postpartum zungen zufolge liegt die Zahl der Frauen, die jähr-
lich an dieser Störung mit Schlaflosigkeit, Weinen,
Im Gegensatz zu den bekannten Bildern der »ru- Angst, Anorexie, Unruhe und Grübeln leiden, in
henden Madonna mit Kind« ist im ersten Jahr den USA bei 500.000 (Wisner et al. 2002). Risiko-
nach der Geburt die Vulnerabilität für psychiatri- faktoren bilden Depression in der Eigen- oder Fa-
sche Erkrankungen außerordentlich hoch (Ken- milienanamnese, Depression oder Angstzustände
dell et al. 1987). Nach Kendell sind psychiatri- in der Schwangerschaft, Postpartumdepression
sche Hospitalisationen während des 30-tägigen nach früheren Schwangerschaften, Stress, unge-
Postpartums 7-mal häufiger als im monatlichen wollte Schwangerschaft, mangelhafte soziale Un-
Durchschnitt 15 Monate vor der Schwangerschaft. terstützung und Partnerprobleme (O’Hara 1986,
Ein Viertel aller Postpartumdepressionen dau- 1994c; O’Hara et al. 1991; Gotlib et al. 1991; Forman
ern länger als ein Jahr an (Cox et al. 1993). Fehlen- et al. 2000).
de Behandlung kann zu Chronizität der Depres- Trat nach einer früheren Schwangerschaft be-
sion, verminderter Mutter-Kind-Interaktion, feh- reits eine Postpartumdepression auf, steigt die
lender Bezugsperson, Verhaltensproblemen und Wahrscheinlichkeit einer zweiten Postpartumde-
schlechteren kognitiven Leistungen beim Kind pression auf 25%–75% (Garvey et al. 1983; Weiss-
führen (Murray 1992; Murray u. Cooper 1997). man 1995; Wisner et al. 2001). Eine Prävention bei
Patientinnen mit depressiver Vorgeschichte jegli-
cher Art kann das Risiko einer depressiven Epi-
122 Kapitel 9 · Depression in Schwangerschaft und Postpartum

sode im Postpartum verringern (Wisner et al. des Neugeborenen durch die Pharmakaexpositi-
1 2001). Frauen mit bipolarer Erkrankung haben on einerseits und durch die andauernde Depres-
das höchste Risiko eines Rezidivs im Postpartum sion andererseits. Mittel der Wahl sind im Allge-
2 (Leibenluft 1996). Die Wahrscheinlichkeit liegt be- meinen SSRI. Wenn die Patientin aber mit einem
sonders bei bereits vorangegangener Postpartum- anderen Wirkstoff gut eingestellt war, sollte diese
3 depression bei über 50% (Dean et al. 1989; Hunt u. Therapie unter sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwä-
Silverstone 1995; Freeman et al. 2002). Laut Ken- gung während der Stillzeit wieder angesetzt wer-
dell werden 21,4% aller Frauen mit bipolarer Er- den.
4 krankung während der ersten Monate des Post- Die Behandlung einer Postpartumpsychose
partums hospitalisiert (Kendell et al. 1987). Es soll- kann Hospitalisierung, Elektrokrampftherapie,
5 te also eine prophylaktische Behandlung erwogen Antidepressiva, Antipsychotika und Phasenpro-
werden, um dem erhöhten Risiko einer Postpar- phylaktika erfordern.
tumdepression zu begegnen (Stewart 1988; Cohen
6 et al. 1995).
9.4.1 Untersuchungen bei stillenden
7 Patientinnen
9.3.3 Postpartumpsychose
8 SSRI sind die meistuntersuchten Antidepressi-
! Die Postpartumpsychose ist die schwerste und va bei stillenden Patientinnen. In vielen Studi-
bedrohlichste aller postpartalen psychiatrischen en über Neugeborene, die über die Muttermilch
9 Störungen; sie tritt in 2 von 1000 Fällen auf (Ken- hauptsächlich Fluoxetin, Sertralin und Paroxetin
dell et al. 1987). Eine Postpartumpsychose ist ein ausgesetzt waren, wurden keine negativen Aus-
10 psychiatrischer Notfall und erfordert wegen der wirkungen gefunden (Wisner et al. 1998; Yoshida
Suizid- und Infantizidgefahr (in 5% bzw. 4% der et al. 1998; Birnbaum et al. 1999; Hendrick et al.
11 Fälle) meist eine sofortige Hospitalisierung 2001b). Eine Studie mit 78 gestillten Säuglingen
(Knops 1993; Gold 2001). zeigte nur bei anhaltendem maternalen Rezidiv
einen negativen Effekt auf die Zunahme des neo-
12 Symptomatisch sind der frühe und plötzliche Be- natalen Gewichts in den ersten 6 Monaten (Hend-
ginn, starke Stimmungsschwankungen, Wahnvor- rick et al. 2003b).
13 stellungen, Halluzinationen und Schlafstörun- Eine andere retrospektive Studie ergab bei 26
gen. Die Ursache liegt meist nicht in einer darun- über die Muttermilch gegenüber Fluoxetin expo-
14 ter liegenden schizophrenen oder psychotischen
Störung, sondern in einer uni- oder bipolaren De-
nierten Neugeborenen ein in den ersten 6 Mona-
ten signifikant verringertes Wachstum (obgleich
pression (McGorry u. Connell 1990). Dennoch er- innerhalb des Normalbereichs) im Vergleich zu
15 leiden ca. 2 Drittel der Patientinnen mit Postpar- 38 nicht exponierten Säuglingen (Chambers et
tumpsychose in der folgenden Schwangerschaft al. 1999). Allerdings könnte die Ursache der ge-
16 erneut ein Rezidiv mit psychotischer Symptoma- ringeren Gewichtszunahme auch im primär ge-
tik (Benvenuti et al. 1992; Schoepf u. Rust 1994). ringeren Geburtsgewicht der fluoxetinexponier-
ten Säuglinge gelegen haben. Darüber hinaus
17 wurde der psychopathologische Status der Mut-
9.4 Antidepressive ter nicht erfasst. Es gibt Einzelberichte über Koli-
18 Pharmakotherapie im ken, Tremor und Schlafstörungen bei Neugebore-
Postpartum nen, die über die Muttermilch Antidepressiva er-
19 halten haben. Meist betreffen diese Berichte Fluo-
Die Pharmakotherapie der unipolaren postparta- xetin (Lester et al. 1993; Kristensen et al. 1999; Ha-
len Major Depression ist der Pharmakotherapie le et al. 2001), aber auch Citalopram (Schmidt et al.
20 der Major Depression ähnlich. Die Herausforde- 2000) und Nefadozon beim Frühgeborenen (Yapp
rung liegt in der Abwägung der Beeinträchtigung et al. 2000). Die Symptome bildeten sich bei allen
Literatur
123 9

Neugeborenen nach Dosisreduktion oder Abset- mary of the 154th Annual Meeting of the American Psy-
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Die Einnahme von Phasenprophylaktika wäh- Altshuler LL, Cohen L, Szuba MP, Burt VK, Gitlin M, Mintz J
rend des Stillens ist schlechter untersucht. (1996) Pharmacologic management of psychiatric illness
Es wurde aber über schwere Nebenwirkun- during pregnancy: dilemmas and guidelines. Am J Psych-
gen bei Lithium (neonatale Toxizität), Valproat iatry 153: 592–606
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(Thrombozytämie und Anämie) und Carbamaze-
tistical manual of mental disorders, 4th edn. Washing-
pin (hepatische Dysfunktion) berichtet. Die letz- ton DC
ten beiden Wirkstoffe wurden bisher als mit dem Angst J (1978) The course of affective disorders II: typology of
Stillen vereinbar angesehen, eine Anpassung der bipolar manic-depressive illness. Arch Psychiatr Nerven-
bestehenden Empfehlungen wurde aufgrund die- kr 226: 65–73
Appleby L, Warner R, Whitton A, Faragher B (1997) A con-
ser Befunde allerdings gefordert (Chaudron u. Jef-
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9.4.2 Behandlungsalternativen thium maintenance treatment in bipolar disorders: risks
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Es gibt heute verschiedene Möglichkeiten der ef- tion. Psychological Corporation, New York
fektiven Behandlung einer Postpartumdepressi- Benvenuti P, Cabras PL, Servi P, Rosseti S, Marchetti G, Paz-
on mit oder ohne Pharmaka. Hierbei spielen auch zagli A (1992) Puerperal psychoses: a clinical case study
Psychotherapie, Hilfsinstitutionen und Selbsthil- with follow-up. J Affect Disord 26: 25–30
Birnbaum CS, Cohen LS, Bailey JW, Grush LR, Robertson LM,
fegruppen eine Rolle. Es wurde gezeigt, dass eine
Stowe ZN (1999) Serum concentrations of antidepres-
interpersonelle Psychotherapie bei leicht bis mä- sants and benzodiazepines in nursing infants: a case se-
ßig ausgeprägter Postpartumdepression keiner ries (electronic article). Pediatrics 104: e11
Behandlung signifikant überlegen ist (O’Hara et Bloem BR, Lammers GJ, Roofthooft DW, De Beaufort AJ, Brou-
al. 2000). Für die kognitive Verhaltenstherapie mit wer OF (1999) Clomipramine withdrawal in newborns.
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einer Präventionssitzung im Krankenhaus und bis
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ne signifikante Überlegenheit über Nichtbehand- delines for treatment. Har Rev Psychiatry 6: 121–32
lung gezeigt werden (Chabrol et al. 2002). Die ein- Casper RC, Fleisher BE, Lee-Ancajas JC, Gilles A, Gaylor E, De-
zige Studie, die einen direkten Vergleich zwischen Battista A, Hoyme HE (2003) Follow-up of children of de-
pressed mothers exposed or not exposed to antidepres-
Psychotherapie und Pharmakotherapie zulässt,
sants drugs during pregnancy. J Pediatr 142: 402–408
belegt eine vergleichbare Wirkung von kognitiver Chabrol H, Teissedre F, Saint-Jean M, Teisseyre N, Roge B,
Verhaltenstherapie und Pharmakotherapie mit Mullet E (2002) Prevention and treatment of post-partum
Fluoxetin und signifikante Überlegenheit gegen- depression: a controlled randomized study on women at
über Placebo (Appleby et al. 1997). risk. Psychol Med 32: 1039–1047
Chambers CD, Johnson KA, Dick LM, Felix RJ, Jones KL (1996)
Die hohe Abbruchrate in einigen Postpartum-
Birth outcomes in pregnant women taking fluoxetine.
studien deutet darauf hin, dass Interventionen auf N Engl J Med 335: 1010–1015
der Basis von Hausbesuchen die Therapieergeb- Chambers CD, Anderson PO, Thomas RG, Dick LM, Felix RJ,
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10

Strukturelle und funktionelle


Bildgebung
P.W. Wang, T.A. Ketter

10.1 Neuroanatomie affektiver Prozesse – 128

10.2 Bildgebende Verfahren bei sekundären affektiven


Störungen – 130
10.2.1 Primäre versus sekundäre affektive Störungen – 130
10.2.2 Strukturelle Bildgebung – 131
10.2.3 Funktionelle Bildgebung – 131

10.3 Bildgebende Verfahren bei primären affektiven


Störungen – 132
10.3.1 Strukturelle Bildgebung – 132
10.3.2 PET- und SPECT-Studien – 136
10.3.3 MRS-Studien – 140

10.4 Fazit – 141

Literatur – 142
128 Kapitel 10 · Strukturelle und funktionelle Bildgebung

>> spricht – eine Vorstellung, die dadurch unterstützt


1 wird, dass die Wirksamkeit einer Therapie von Pa-
Strukturelle und funktionelle Bildgebungsverfah- tient zu Patient deutlich variieren kann. Neue We-
2 ren werden bereits gegenwärtig bei Diagnostik ge, Therapeutika noch effektiver und zielgerichte-
und Therapie primärer und sekundärer affektiver ter bei therapieresistenten affektiven Störungen
3 Störungen angewandt und haben großes Potenzi-
al für die Zukunft. Strukturelle Bildgebung ist ins-
einzusetzen, werden dringend gebraucht.

besondere bei der klinischen Handhabung solcher


4 psychischer Störungen wichtig, die in der Folge 10.1 Neuroanatomie affektiver
somatischer und neurologischer Prozesse auftre- Prozesse
5 ten, wie z. B. traumatische Hirnverletzungen, Hirn-
tumoren, Schlaganfälle, Sklerose und zerebra- Neuroanatomische Modelle der Grundlagen af-
le Krampfanfälle. Bei primären affektiven Störun- fektiver Prozesse stammen ursprünglich aus
6 gen verbessert die strukturelle Bildgebung unser Tierversuchen sowie aus Post-mortem- und In-
Verständnis der Neuroanatomie dieser Störungen vivo-Studien bei Patienten mit neurologischen
7 einschließlich der Differenzierung von diagnosti- und psychiatrischen Störungen. Erst in letzter
schen Subtypen sowie von Therapierespondern Zeit haben bildgebende Verfahren bei gesunden
8 und -nonrespondern. Probanden und Patienten mit affektiven Störun-
Die am häufigsten auftretenden Befunde bei Pa- gen die bestehenden Modelle über physiologi-
tienten mit psychischen Störungen sind Ventri- sche und pathologische affektive Prozesse prä-
9 kelerweiterung, vermehrte subkortikale Hyper- zisiert.
intensitäten und regionale Reduktion des Hirn- Medianen Hirnstrukturen (sog. midline struc-
10 volumens. Forschungsprojekte mit funktioneller tures) wird eine zentrale Rolle als Vermittler af-
Bildgebung wie PET (Positronenemissionstomo- fektiver physiologischer Reaktionen zugespro-
11 graphie), SPECT (Single-Photon-Emissions-Com- chen, seit Broca 1878 die große limbische Schlei-
putertomographie), MRS (Magnetresonanzspec- fe als einen Ring medianer kortikaler Struktu-
troskopie) und funktioneller MRT haben die Rol- ren um den Hirnstamm definierte. Im Jahr 1937
12 le der präfrontalen und anterioren paralimbischen schlug Papez einen kortikothalamischen Mecha-
Stukturen bei affektiven Störungen bestätigt. Im nismus der Emotion vor, wobei aus dem Hypo-
13 Allgemeinen untermauern funktionelle Bildge- thalamus stammende emotionale Impulse über
bungsbefunde die Ähnlichkeiten zwischen den die Mamillarkörperchen und den anterioren Tha-
14 neuropathologischen Prozessen, die bei primären
und sekundären affektiven Störungen involviert
lamus zum zingulären Kortex projiziert werden.
MacLean führte 1952 den Begriff »Limbisches Sys-
sind, wobei der häufigste Befund eine Hypofunk- tem« ein, um damit den Kortex der limbischen
15 tionalität anteriorer Strukturen ist. Neuere Berich- Schleife und eng verwandter Hirnstammstruktu-
te zeigen bei Therapierespondern im Vergleich ren zu beschreiben.
16 zu Nonrespondern metabolische Unterschiede, In späteren Arbeiten ging es um die mit die-
die meist in anterioren paralimbischen Stukturen sen limbischen Strukturen verbundenen Schalt-
nachweisbar sind. – Weitere Fortschritte voraus- kreise. Von Yakovlev et al. (1966) wurden die tha-
17 gesetzt, könnte sich die funktionelle Bildgebung lamolimbischen Verbindungen ausführlich darge-
in der Psychiatrie nicht nur als reines Forschungs- stellt, einschließlich topographisch organisierter
18 instrument, sondern auch als nützliches Verfahren Projektionen vom anterioren Thalamus zum lim-
der klinischen Praxis erweisen. bischen System. Alexander et al. (1986, 1990) be-
19 Affektive Störungen sind eine heterogene Grup- schrieben eine Reihe von Schaltkreisen zwischen
pe von Krankheiten, die in Symptomatik, Schwere Basalganglien, Thalamus und Kortex, von denen
und Langzeitverlauf variieren. Neuere Forschungs- folgende drei anteriore zerebrale Strukturen be-
20 ergebnisse legen nahe, dass der klinischen Di- inhalten, die bei psychischen Störungen von Be-
versität auch eine biologische Heterogenität ent- deutung sind:
10.1 · Neuroanatomie affektiver Prozesse
129 10

5 Der limbische Schaltkreis, der die anterioren tex einbezieht, spielt in der Pathophysiologie
paralimbischen Strukturen vom anterioren von Zwangsstörungen eine Rolle, wie Befun-
Cingulum und vom medialen orbitofrontalen de bildgebender Verfahren zeigen (McGuire
Kortex über das ventrale Striatum und über et al. 1994).
das ventrale Pallidum zum medialen dorsa- 5 Der dorsolaterale präfrontale Schaltkreis, zu
len Nukleus des Thalamus und zurück zum dem Verbindungen vom dorsolateralen prä-
anterioren Cingulum und medialen orbito- frontalen Kortex über das Caudatum, den
frontalen Kortex umfasst, scheint in der Ver- Globus pallidus und die Substantia nigra zum
mittlung emotionaler Reaktionen bei Gesun- medialen dorsalen Nukleus des Thalamus
den bedeutsam zu sein und weist funktional- und zurück zum dorsolateralen präfronta-
le Veränderungen bei Patienten mit affektiven len Kortex gehören, könnte für das klinische
Störungen auf (. Abb. 10.1). Profil der Schizophrenie oder der affektiven
5 Der laterale orbitofrontale Schaltkreis, der Störungen eine Rolle spielen, insbesondere
Verbindungen vom lateralen orbitofronta- bei bestimmten Aspekten der psychomotori-
len Kortex über das Caudatum, den Globus schen Verlangsamung (Dolan et al. 1993).
pallidus und die Substantia nigra zum me-
dialen dorsalen Nukleus des Thalamus und Das limbische System kann im Hinblick auf sei-
zurück zum lateralen orbitofrontalen Kor- ne Zytoarchitektur, seine Verbindungen und sei-

Medialer orbitofrontaler Kortex


Anteriores Cingulum

+ glut

Ventrales Striatum

+ glut – gaba – gaba + glut

Subthalamischer Nukleus Ventrales Pallidum

+ glut – gaba

MD-Thalamus
negative Feedbackschleife positive Feedbackschleife

. Abb. 10.1. Anteriore paralimbische Schleife. Schematische Darstellung des basalganglinären-thalamokortikalen limbischen
Schaltkreises nach Alexander et al. (1986, 1990). Der limbische Schaltkreis hat eine positive Feedbackschleife vom anterioren
zingulären und medialen orbitofrontalen Kortex über das ventrale Striatum und über das ventrale Pallidum zum medialen dor-
salen Nukleus des Thalamus und zurück zum anterioren zingulären und medialen orbitofrontalen Kortex. Die negative Feed-
backschleife beinhaltet einen Nebenweg zum subthalamischen Nukleus. Klinische Bildgebung und Grundlagenforschung le-
gen nahe, dass anteriore paralimbische Strukturen bei affektiven Störungen beteiligt sind.
glut Glutamat, gaba γ-Aminobuttersäure
130 Kapitel 10 · Strukturelle und funktionelle Bildgebung

ne Funktion in einen anterioren (Amygdala, Sep- reller oder serochemischer Abnormalitäten als
1 tum, orbitofrontaler, insulärer und anteriorer zin- »organisch« bezeichnet, während Störungen oh-
gulärer Kortex) und einen posterioren Teil (Hip- ne nachweisbare Veränderungen als »funktio-
2 pocampus, posteriorer parietaler, posteriorer pa- nell« bezeichnet wurden. Die Fortschritte in der
rahippokampaler und posteriorer zingulärer Kor- Bildgebungsdiagnostik ermöglichten jedoch den
3 tex sowie das dorsale Striatum) untergliedert Nachweis, dass vielen »funktionellen« psychi-
werden (Vogt et al. 1992; Devinsky et al. 1995). Das schen Störungen sehr wohl Störungen des zere-
anteriore (amygdalozentrische) limbische System bralen Metabolismus zu Grunde liegen. Daher
4 scheint mit affektiven, motivationalen und endo- hat sich für diese Störungen der Begriff »primär«
krinen Funktionen in Verbindung zu stehen, wäh- durchgesetzt.
5 rend das posteriore (hippokampozentrische) lim-
bische System eher in Verbindung mit Lernen und ! Das heißt, die »primäre« Erkrankung beinhaltet
Gedächtnis steht (MacLean u. Delgado 1953; Me- gestörte zerebrale biochemische Prozesse. Im
6 sulam 1988; Devinsky et al. 1995). Mit Hilfe bildge- Gegensatz dazu werden Störungen auf der Basis
bender Verfahren können die zerebralen Substra- neurologischer oder somatischer Erkrankungen,
7 te affektiver Störungen aufgeklärt werden. die ihrerseits zerebrale biochemische Prozesse
Im Folgenden werden Studien mit bildge- verändern, als »sekundäre« psychische Störun-
8 benden Verfahren bei affektiven Störungen vor- gen bezeichnet.
gestellt, die in vielen Fällen Disruptionen in an-
terioren paralimbischen Strukturen und anterio- Natürlich gibt es Überlappungen bei Patienten,
9 ren basalganglinär-thalamokortikalen Strukturen die sowohl unter primären als auch sekundären
aufzeigen. Viele dieser Studien wurden an thera- Störungen leiden.
10 pieresistenten oder therapierefraktären Patienten Aus therapeutischer Sicht ist es wichtig, die
in Langzeiteinrichtungen durchgeführt und kön- Komponenten primärer und sekundärer Erkran-
11 nen deshalb insbesondere Hinweise auf die Neu- kungen zu verstehen, um eine effektive und ge-
robiologie therapieresistenter affektiver Störun- zielte Behandlung zu ermöglichen. Auch wenn
gen geben. Hier werden vorrangig neuere Studi- man eine im Rahmen einer somatischen Erkran-
12 en besprochen; bei weitergehendem Interesse sei kung aufgetretene Depression zu einem bestimm-
der Leser auch auf ältere Übersichtsarbeiten ver- ten Grad durch Gabe von Antidepressiva lindern
13 wiesen (Dolan u. Friston 1989; Baxter 1991; Sack- kann, besteht die maßgebliche Therapie in die-
eim u. Prohovnik 1993). sem Fall in der Behandlung der zugrunde liegen-
14 den Ursache. Zum Beispiel haben einige affektiv
gestörte Patienten eine subtile Schilddrüsenun-
10.2 Bildgebende Verfahren terfunktion und sie profitieren von einer Behand-
15 bei sekundären affektiven lung mit Schilddrüsenhormonen in Kombination
Störungen mit einem Antidepressivum.
16 In der Tat zeigen vorläufige Untersuchungen,
10.2.1 Primäre versus sekundäre dass der Wert des thyroidstimulierenden Hor-
17 affektive Störungen mons (TSH) im Serum negativ mit dem globa-
lem und regionalem zerebralen Blutfluss und
Bei Patienten mit therapieresistenter affektiver Metabolismus bei affektiv gestörten Patienten
18 Störung ist zunächst die Diagnosestellung zu korreliert ist (Marangell et al. 1997), sodass ver-
überprüfen, was eine Einschätzung und ggf. Be- schiedene Schweregrade von Schilddrüsenfehl-
19 handlung der verschiedenen neurologischen, so- funktion in Zusammenhang mit dem Ausmaß
matischen oder medikamentös hervorgerufenen der Störung des zerebralen Metabolismus stehen
Störungen einschließt, die mit psychiatrischen könnten und dadurch zu den psychiatrischen
20 Symptome einhergehen können. Früher wurden Symptomen beitragen. Da sekundäre affektive
psychische Störungen auf der Basis hirnstruktu- Störungen wichtige Bedingungsfaktoren bei the-
10.2 · Bildgebende Verfahren bei sekundären affektiven Störungen
131 10

rapierefraktären affektiven Störungen sind, ist pression assoziiert sein (Mendez et al. 1989), und
eine erhöhter Wachsamkeit für solche Bedingun- die ausgedehnte Schädigung der Basalganglien
gen angezeigt. bei Erkrankungen wie Huntington-Chorea und
M. Parkinson kann die hohe Prävalenz beglei-
tender affektiver Störungen erklären (Folstein u.
10.2.2 Strukturelle Bildgebung Folstein 1983; Caine u. Shoulson 1983; Horn 1974;
Mindham 1970).
Mit Hilfe struktureller bildgebender Verfahren des
Gehirns wie der Computertomographie (CT) und
der Magnetresonanztomographie (MRT) können 10.2.3 Funktionelle Bildgebung
Erkrankungen diagnostiziert werden, die mit se-
kundären affektiven Störungen verbunden sind. Die funktionelle Bildgebung wird bei der Dia-
Zusätzlich können strukturelle Bildgebungsstudi- gnostik sekundärer affektiver Störungen weni-
en bei Patienten mit affektiven Störungen Einbli- ger angewandt als die strukturelle, was durch die
cke in die Anatomie und Pathophysiologie dieser höheren Kosten, die geringere Verfügbarkeit und
Störungen geben. den invasiveren Charakter dieser Verfahren be-
Die hohe Prävalenz von affektiven Störungen dingt ist. Allerdings geben solche Untersuchun-
bei Schlaganfallpatienten, Patienten mit Chorea gen Einblicke in die Pathophysiologie affektiver
Huntington, M. Parkinson, Epilepsie, multipler Störungen und verweisen auf Übereinstimmun-
Sklerose, Gehirntumoren und traumatischen Ge- gen zwischen primären und sekundären affekti-
hirnverletzungen führte in der einschlägigen Li- ven Störungen.
teratur zur Theoriebildung. So heißt es, dass das Der Befund einer zerebralen Hypoaktivität
Risiko einer Depression nach anteriorem Schlag- vorwiegend in frontalen Hirnregionen bei sekun-
anfall höher ist als nach posteriorem und nach ei- därer Depression wird durch eine umfangreiche
nem Schlaganfall der linken Hemisphäre höher Literatur unterstützt. Dies wird für die verschie-
ist als nach einem der rechten. Das Risiko einer densten neurologischen und internistischen Er-
Manie dagegen ist größer nach einem Schlagan- krankungen wie Schlaganfall, Epilepsie, M. Par-
fall der rechten als nach einem der linken Hemis- kinson, Huntington-Chorea, Aids sowie für an-
phäre (Starkstein u. Robinson 1989; Stern u. Bach- dere psychiatrische Erkrankungen wie Zwangs-
mann 1991). – Tumoren des Frontallappens kön- handlungen und Bulimia nervosa und auch für
nen mit einer sekundären Depression assoziiert Kokainmissbrauch berichtet (. Tabelle 10.1). Das
sein (Direkze et al. 1971; Kanakaratnam u. Direk- Ausmaß der frontalen zerebralen Hypoaktivität
ze 1976). korreliert dabei häufig mit dem Schweregrad der
Eine Epilepsie, die eher den linken als den Depression.
rechten Temporallappen betrifft, ist mit einem Zur sekundären Manie gibt es nur wenige
größeren Risiko einer Depressionentstehung ver- Bildgebungsstudien. Allerdings fanden Starkstein
bunden (Altshuler et al. 1990). Eine ähnliche links- et al. (1990) bei 3 Patienten mit sekundärer Ma-
hemisphärische Vulnerabilität für die Entstehung nie, die sich nach einem Schlaganfall entwickel-
einer Depression wurde für Läsionen der multip- te, einen Hypometabolismus im rechten Tempo-
len Sklerose gefunden (George et al. 1994). Trau- rallappen. Einige Daten bei Schlaganfallpatienten
matische Gehirnverletzungen – links dorsolate- ergeben in Übereinstimmung mit anderen klini-
ral-präfrontal und/oder Läsionen der linken Ba- schen und strukturellen Befunden, dass linkshe-
salganglien – erhöhen das Risiko einer Depres- misphärische Läsionen mit sekundärer Depressi-
sion (Federoff et al. 1992), während Läsionen des on und rechtshemisphärische mit sekundärer Ma-
rechten basalen Temporalpols das Risiko einer nie assoziiert sind. Allerdings sollte der Befund ei-
Manie erhöhen (Jorge et al. 1993). ner Lateralisation bei sekundären affektiven Stö-
Darüber hinaus können ischämische Läsio- rungen aufgrund der eingeschränkten Datenlage
nen der Basalganglien mit einer sekundären De- und dem Fehlen einer eindeutigen Lateralisation
132 Kapitel 10 · Strukturelle und funktionelle Bildgebung

1 . Tabelle 10.1. Funktionelle Bildgebungsbefunde bei sekundären Depressionen

Störung Zerebrale metabolische Rate/Blutfluss Studien


2
Komplexpartielle Epilepsie ↓ Inferiorer frontaler Kortex Bromfield et al. 1992
3 Chorea Huntington ↓ Inferiorer orbitofrontaler Kortex Mayberg et al. 1992
Morbus Parkinsona ↓ Medialer frontaler und zingulärer Kortex Mayberg et al. 1990;
4 Ring et al. 1994
Aids ↓ Frontaler Kortex Renshaw et al. 1992

5 Schlaganfall (Basalganglien) ↓ Temporallappen Mayberg et al. 1991


OCDa ↓ Anteriorer dorsolateraler Kortex Baxter et al. 1989

6 Bulimia nervosaa ↓ Anterolateraler präfrontaler Kortex Andreason et al. 1992


Kokainmissbraucha ↓ Frontaler Kortex Volkow et al. 1991

7 OCD obsessive compulsive disorder (Zwangsstörung).


aKorrelationen zwischen zerebralem Metabolismus und Schweregrad der Depression.

8
bei der primären Depression mit Vorsicht gesehen klären und Wege einer effektiveren Indikations-
9 werden. stellung und Therapie zu erforschen.

10
10.3 Bildgebende Verfahren 10.3.1 Strukturelle Bildgebung
11 bei primären affektiven
Störungen Untersuchungen mit strukturellen bildgebenden
Verfahren bieten die Möglichkeit, Ursachen ei-
12 Da häufig kein klinischer oder laborchemischer ner sekundären affektiven Störung zu erkennen.
Hinweis auf eine zugrunde liegende neurologi- Darüber hinaus können sie Unterschiede zwi-
13 sche, internistische oder substanzinduzierte Stö- schen Gruppen von Patienten mit primären psy-
rung zu gewinnen ist, werden viele der Patienten chiatrischen Störungen und gesunden Kontroll-
14 mit einer anhaltenden affektiven Störung den pri-
mären psychiatrischen Erkrankungen zugeord-
personen ermitteln. Allerdings kann mit diesen
Verfahren alleine keine primäre affektive Stö-
net. Häufig legt eine positive Familienanamnese rung diagnostiziert werden, weil eine große inter-
15 in Bezug auf psychiatrische Probleme eine erbli- individuelle Variabilität besteht. Dadurch über-
che Störung des Hirnmetabolismus nahe, die sich lappen sich die Referenzbereiche der Befunde bei
16 als primäre affektive Störung manifestiert. affektiv gestörten Patienten und gesunden Kon-
Zwar haben bildgebende Verfahren bisher trollpersonen. Eine wichtige Herausforderung
noch keine direkte klinische Anwendung bei der besteht darin, diese strukturellen Veränderungen
17 Einschätzung und dem Management primärer af- mit den spezifisch symptomatischen kognitiven
fektiver Störungen gefunden – außer zum Aus- oder physiologischen Fehlfunktionen in Bezie-
18 schluss neurologischer, internistischer oder sub- hung zu setzen.
stanzbezogener Ursachen –, doch haben sie unser
19 Verständnis über die neuroanatomischen und pa-
thophysiologischen Vorgänge bei affektiven Stö-
rungen erweitert. Solche Untersuchungen begin-
20 nen Mechanismen der Therapieresistenz aufzu-
10.3 · Bildgebende Verfahren bei primären affektiven Störungen
133 10

der subkortikalen grauen Substanz (. Abb. 10.2b).


Neuere, übereinstimmende Befunde und Diese subkortikalen Hyperintensitäten haben bei
Ergebnisse von Metaanalysen affektiv gestörten Patienten tendenziell eine fron-
5 Erweiterung der Seitenventrikel (Meta- tale kortikale Verteilung. Vermehrte subkortika-
analyse) le Hyperintensitäten werden sowohl bei Patienten
5 Vermehrte Erweiterung der kortikalen mit bipolarer Störung als auch bei älteren Patien-
Sulci (Metaanalyse) ten mit unipolarer Störung im Vergleich zu gesun-
5 Erweiterung des 3. Ventrikels den Probanden gefunden (. Tabelle 10.2). Bei Pa-
5 Vermehrt subkortikale Hyperintensitäten tienten mit psychotischer Symptomatik sind die
(jüngere und ältere Patienten mit bipola- Befunde zu subkortikalen Hyperintensitäten wi-
rer Depression, ältere Patienten mit Major dersprüchlich. Solche subkortikalen Läsionen va-
Depression; Metaanalyse) riieren mit dem Alter und können mit vielen Fak-
5 Frontale/präfrontale Volumenabnahme toren in Beziehung stehen, wie arterieller Hyper-
5 Zerebelläre Volumenabnahme tonie, Arteriosklerose der Karotiden, arteriolä-
5 Hippokampale Volumenabnahme (bei rer Hyalinisation und erweiterten perivaskulären
Major Depression) Räumen.
5 Gleiche Gesamthirnvolumina (Metaana- In der Metaanalyse von Videbech (1997) über
lyse) 10 Studien mit insgesamt 296 bipolaren Patienten
(516 Kontrollen) und über 7 Studien mit 254 uni-
polar depressiven Patienten (511 Kontrollen) wird
Details individueller struktureller Bildgebungs- bestätigt, dass subkortikale Hyperintensitäten so-
studien werden in älteren Übersichtsartikeln be- wohl bei bipolaren wie auch bei unipolar depressi-
schrieben (Jeste et al. 1988; Nasrallah et al. 1989; ven Patienten häufiger als bei gesunden Kontroll-
Hauser 1991; Schlegel 1991; Sackeim u. Prohovnik personen auftreten. Patienten mit Depression im
1993). hohen Lebensalter scheinen ein Übermaß an sub-
kortikalen Hyperintensitäten aufzuweisen (. Ta-
Subkortikale Hyperintensitäten belle 10.2). Einige Befunde deuten darauf hin, dass
Subkortikale Hyperintensitäten sind Aufhellun- subkortikale Hyperintensitäten eher bei Patienten
gen auf T2-gewichteten MRT-Bildern in der pe- auftreten, deren Depression sich erst im höheren
riventrikulären oder tiefen weißen Substanz oder Lebensalter manifestiert. Aber auch hierzu exis-

. Abb. 10.2a,b. Ventrikeler-


weiterung und subkortikale Hy-
perintensität (MRT-Aufnah-
men). a T1-gewichtetes Spoiled-
GRASS-Gradientenechobild
(Kippwinkel 15°), das vergrößer-
te Seitenventrikel zeigt. b T2-ge-
wichtetes axiales Spinechobild
(TR 2000; TE 25, 70; Schnittdicke
2,5 mm), das subkortikale Hy-
perintensitäten zeigt. Diese Be-
funde sind bei Patienten mit pri-
märer affektiver Störung häufig

a b
134 Kapitel 10 · Strukturelle und funktionelle Bildgebung

1 . Tabelle 10.2. Strukturelle und funktionelle Bildgebungsbefunde bei affektiv gestörten Patienten im Vergleich zu
gesunden Probanden

2 Befund Patientengruppe Studien

3 Subkortikale
Hyperintensitäten
Bipolare Störung Dupont et al. 1990; Swayze et al. 1990; Figiel et al. 1991b;
Aylward et al. 1994; Dupont et al. 1995
Unipolare Störung Coffey et al. 1988, 1989, 1990; Krishnan et al. 1988; Kanaya u.
4 Yonekawa 1990; Lesser et al. 1991; Brown et al. 1992;
Krishnan et al. 1993

5 Psychotische
Störung
Miller et al. 1989; Swayze et al. 1990; Botteron et al. 1991

Depression mit später Coffey et al. 1989; Figiel et al. 1991b; Lesser et al. 1991;
6 Ersterkrankung Hickie et al. 1995; Keshavan et al. 1996; O’Brien et al. 1996;
Salloway et al. 1996

7 Erweiterung des Bipolare Störung Dewan et al. 1988; Strakowski et al. 1993; Pearlson et al. 1997
3. Ventrikels
Unipolare Störung Schlegel u. Kretzschmar 1987; Beats et al. 1991; Rabins et al.
8 1991; Wurthmann et al. 1995; Iidaka et al. 1996

Frontale/präfrontale Bipolare Störung Coffman et al. 1990; Sax et al. 1999; Strakowski et al. 1999
9 Volumenabnahme
Unipolare Störung Krishnan et al. 1992; Coffey et al. 1993; Kumar et al. 1997,
1998, 2000; Parashos et al. 1998

10 Zerebelläre Volumen-
abnahme
Bipolare Störung Nasrallah et al. 1981; 1982; Heath et al. 1982; Lippmann et al.
1982; Kumar et al. 1998, 2000; Parashos et al. 1998;
DelBello et al. 1999; Strakowski et al. 2002
11 Unipolare Störung Shah et al. 1992; Escalona et al. 1993

Hippokampale Unipolare Störung Sheline et al. 1996, 1999; Bremner et al. 2000; Mervaala et al.
12 Volumenabnahme 2000; Frodl et al. 2002; MacQueen et al. 2003

Verminderte globale Bipolare Störung Baxter et al. 1985; Martinot et al. 1990; Cohen et al. 1992;
13 zerebrale Aktivität Goyer et al. 1992; Ketter et al. 2001
Unipolare Störung Rush et al. 1982; Baxter et al. 1985; Raichle et al. 1985;

14 Kishimoto et al. 1987; O’Connell et al. 1989; Schlegel et al.


1989; Kanaya et al. 1990; Martinot et al. 1990; Sackeim et al.
1990, 1993; Upadhyaya et al. 1990; Cohen et al. 1992;
15 Goyer et al. 1992; Kumar et al. 1993; Harvey et al. 1994;
Lesser et al. 1994; Mayberg et al. 1994; Delvenne et al. 1997;
Ketter et al. 2001
16 Verminderte dorsolate- Bipolare Störung Buchsbaum et al. 1984, 1986, 1997a; Baxter et al. 1985, 1989;
ral-präfrontale Aktivität Cohen et al. 1989; Martinot et al. 1990; Ebert et al. 1993;
17 Ito et al. 1996; Ketter et al. 1996, 2001
Unipolare Störung Kishimoto et al. 1987; Baxter et al. 1989; O’Connell et al. 1989;
Schlegel et al. 1989; Hurwitz et al. 1990; Kanaya u. Yonekawa
18 1990; Ebert et al. 1991; Austin et al. 1992; Bench et al. 1992,
1993; Dolan et al. 1992; Curran et al. 1993; Kumar et al. 1993;
Biver et al. 1994; Lesser et al. 1994; Mayberg et al. 1994;
19 Al-Mousawi et al. 1996; Ito et al. 1996; Vasile et al. 1996;
Delvenne et al. 1997; Awata et al. 1998; Galynker et al. 1998;
20 Tutus et al. 1998; Nofzinger et al. 1999; Navarro et al. 2001;
Kimbrell et al. 2002
10.3 · Bildgebende Verfahren bei primären affektiven Störungen
135 10

. Tabelle 10.2. (Fortsetzung)

Befund Patientengruppe Studien

Erniedrigte temporale Bipolare Störung Post et al. 1987; Cohen et al. 1989; Ito et al. 1996; Ketter et al.
Hirnaktivität 1996, 2001
Unipolare Störung Kishimoto et al. 1987; O’Connell et al. 1989; Schlegel et al.
1989; Hurwitz et al.1990; Kanaya u. Yonekawa 1990; Austin
et al. 1992; Drevets et al. 1992; Yazici et al. 1992; Curran et al.
1993; Kumar et al. 1993; Philpot et al. 1993; Edmonstone et
al. 1994; Lesser et al. 1994; Mayberg et al. 1994; Bonne et al.
1996; Ito et al. 1996; Vasile et al. 1996; Awata et al. 1998;
Nofzinger et al. 1999; Conca et al. 2000; Kimbrell et al. 2002

Erhöhte Aktivität der Bipolare Störung Ketter et al. 2001; Drevets et al. 2002
Amygdala
Unipolare Störung Lesser et al. 1991; Kowatch et al. 1999; Nofzinger et al. 1999;
Drevets et al. 2002; Videbech et al. 2002

Verminderte Aktivität Bipolare Störung Baxter et al. 1985; Buchsbaum et al. 1986; Cohen et al. 1989;
der Basalganglien Ketter et al. 1996
Unipolare Störung Baxter et al. 1985; Kumar et al. 1993; Delvenne et al. 1997;
Mayberg et al. 1994; Buchsbaum et al. 1986; Hurwitz et al.
1990; Vasile et al. 1996; Awata et al. 1998; Austin et al. 1992;
Curran et al. 1993; Conca et al. 2000; Drevets et al. 1992;
Edmonstone et al. 1994; Kowatch et al. 1999; Wu et al. 1999;
Hagman et al. 1990; MacHale et al. 2000

Normale Aktivität der Bipolare Störung Martinot et al. 1990; Cohen et al. 1992; Goyer et al. 1992;
Basalganglien Ebert et al. 1993

tieren negative Befunde (Greenwald et al. 1996). mus zwischen den subkortikalen Hyperintensitä-
Subkortikale Hyperintensitäten sind signifikant ten und der Depression unklar.
vermehrt bei behandlungsresistenten älteren Er-
wachsenen mit unipolarer Depression (Alter 65– Ventrikelerweiterungen
85; Nichtansprechen von Antidepressiva, Lithium- Eine Metaanalyse bestätigte, dass bei affektiv ge-
augmentation und elektrokonvulsiver Therapie) störten Patienten vermehrte Ventrikelerweite-
(Simpson et al. 1998). rungen (. Abb. 10.2a) und betonte Sulci auftre-
Die Interpretation dieser Studien ist dadurch ten (Elkis et al. 1995). Solche Veränderungen sind
limitiert, dass nur in wenigen der durchgeführten allerdings auch bei jüngeren Patienten zu finden
Untersuchungen (O’Brien et al. 1996) kardiovas- (Steingard et al. 1996). Die Ventrikelerweiterung
kuläre Risikofaktoren und Alter als Einflussfak- schreitet möglicherweise mit der Dauer der Er-
toren statistisch angemessen kontrolliert wurden. krankung fort und ist nicht nur mit dem physio-
Interessanterweise fand eine andere Studie, dass logischen Alterungsprozess assoziiert (Vita et al.
sich durch den Schweregrad der subkortikalen 1988; Woods et al. 1990).
Hyperintensität der weißen Substanz ein schlech- Longitudinalstudien ergaben, dass der Zu-
tes Ansprechen auf somatische Therapie (elek- sammenhang zwischen Ventrikel-Hirn-Verhält-
trokonvulsive und Pharmakotherapie) voraussa- nis (»ventricle brain ratio«; VBR) und kognitiver
gen lässt (Hickie et al. 1995). Obwohl subkortika- Beeinträchtigung über den Zeitpunkt der klini-
le Hyperintensitäten immer wieder bei affektiven schen Besserung hinaus bestehen bleibt (Beats et
Störungen auftreten, bleibt der kausale Mechanis- al. 1996), wodurch eine zugrunde liegende struk-
136 Kapitel 10 · Strukturelle und funktionelle Bildgebung

turelle Veränderung als primäre Pathophysiologie Eine hippokampale Volumenabnahme zeig-


1 der affektiven Störung plausibel wird, auch über te sich bei unipolar depressiven Patienten (. Ta-
die depressive Episode hinaus. Jedoch sind ver- belle 10.2); aber auch hier sind einige Befunde ne-
2 lässliche klinische Korrelate der Ventrikelerweite- gativ. Bei Patienten mit rezidivierenden Depres-
rung bislang nur schwer zu erfassen. sionen steht die hippokampale Atrophie mit der
3 Dauer der Depression in Zusammenhang. Dies
Andere strukturelle Abnormalitäten stimmt mit dem Befund überein, dass eine chro-
Spezifische regionale strukturelle Unterschiede nische Hyperkortisolämie zu einer fortschreiten-
4 bei affektiv gestörten Patienten im Vergleich zu den hippokampalen Degeneration führt (Sheline
gesunden Probanden sind z. B. die Erweiterung et al. 1996). In einer Studie hatten weibliche, uni-
5 des 3. Ventrikels, frontale und präfrontale Volu- polar depressive Fluoxetin-Nonresponder im Ver-
menabnahme, zerebelläre Volumenabnahme und gleich zu Respondern eine signifikante Volumen-
– zumindest bei Major Depression – auch die hip- reduktion im rechten Hippokampus (Vakili et al.
6 pokampale Volumenabnahme. Die Befunde vari- 2000). Andererseits sind die morphometrischen
ieren, Metaanalysen liegen bis heute hierzu nicht Ergebnisse in Bezug auf den Temporallappen bei
7 vor. Eine Erweiterung des 3. Ventrikels (im Ver- bipolaren Patienten sehr variabel: Einige Studi-
gleich zu Kontrollpersonen) konnte bei bipola- en ergaben ein verringertes Volumen (Hauser et
8 ren Patienten und eindeutiger noch bei Patien- al. 1989; Altshuler et al. 1991), andere zeigen keine
ten mit unipolarer Störung gezeigt werden (. Ta- Veränderung der Volumina (Johnstone et al. 1989;
belle 10.2). Nur bei der Hälfte der Studien waren Harvey et al. 1994).
9 die Ergebnisse statistisch signifikant; es existieren
auch negative Berichte.
10 Das globale Hirnvolumen scheint bei affektiv 10.3.2 PET- und SPECT-Studien
gestörten Patienten und Kontrollgruppen gleich
11 zu sein. Dies zeigte eine Metaanalyse über 7 Stu- Mit Hilfe der Positronenemissionstomographie
dien mit 160 bipolaren Patienten und 215 Kon- (PET) und der Single-Photon-Emissions-Compu-
trollpersonen (Hoge et al. 1999). Bei Patienten tertomographie (SPECT) wurden Abnormalitäten
12 mit Schizophrenie hingegen wurde in einer Me- des zerebralen Blutflusses und des Metabolismus
taanalyse über 27 Studien eine Reduktion des Ge- bei Patienten mit primärer Depression dargestellt,
13 samthirnvolumens im Vergleich zu gesunden Pro- insbesondere:
banden nachgewiesen (Ward et al. 1996). 5 verringerte globale Hirnaktivität,
14 Eine frontale/präfrontale Volumenabnahme 5 verringerte dorsolateral-präfrontale Aktivität,
(im Vergleich zu gesunden Probanden) scheint 5 verringerte Aktivität des temporalen Kortex,
bei bipolaren Patienten sowie bei unipolar dep- 5 verringerte Basalganglienaktivität (bei
15 ressiven Patienten aufzutreten (. Tabelle 10.2). MDD),
Wie schon erwähnt sind der präfrontale zerebrale 5 variable anterior-zinguläre/medial-präfronta-
16 Blutfluss und Metabolismus bei unipolar und bi- le Aktivität,
polar depressiven Patienten erniedrigt. Die fron- 5 erhöhte Amygdalaaktivität,
tale/präfrontale Volumenabnahme steht mögli- 5 verringerte präfrontale Phosphomonoester
17 cherweise mit den schlechteren Leistungen bei (bei euthymen BD im Vergleich zu gesunden
neurophysiologischen Testverfahren wie Diskri- Probanden und depressiven BD, durch Metaa-
18 minationsaufgaben (continuous performance nalyse bestätigt).
task, CPT) in Verbindung (Coffman et al. 1990;
19 Sax et al. 1999). Die Mehrzahl der Studien an depressiven Patien-
Eine zerebelläre Volumenabnahme wurde bei ten, bei denen meistens keine kognitive Stimulati-
bipolaren und unipolar depressiven Patienten be- on oder eine auditorische Diskriminationsaufga-
20 obachtet (. Tabelle 10.2); auch hier sind die Be- be (CPT) als Paradigma verwendet wurde, ergab
funde widersprüchlich. eine abnormale (verringerte häufiger als erhöh-
10.3 · Bildgebende Verfahren bei primären affektiven Störungen
137 10

te) zerebrale Aktivität in anterioren kortikalen, eine gemeinsame Endstrecke der Depression sein,
paralimbischen und subkortikalen Strukturen ungeachtet ihrer primären oder sekundären Äti-
(präfrontal >temporal >Basalganglien >vorderes ologie (. Abb. 10.3). Korrelationsanalysen erga-
Cingulum). ben, dass die dorsolaterale präfrontale Dysfunk-
Eine verminderte globale zerebrale Aktivi- tion bei depressiven und auch bei schizophrenen
tät wurde bei bipolar depressiven Patienten und Patienten mit psychomotorischer Verlangsamung
unipolar depressiven Patienten (. Tabelle 10.2) auftritt (Dolan et al. 1993).
im Vergleich zu Kontrollpersonen untersucht; nur Eine erniedrigte temporale Hirnaktivität wur-
die Hälfte der Studien zeigte Unterschiede. Eine de bei bipolar depressiven Patienten und bei uni-
Reduktion der globalen Hirnaktivität ist bei be- polar depressiven Patienten im Vergleich zu ge-
stimmten Untergruppen wie bei behandlungsre- sunden Kontrollpersonen untersucht (. Tabel-
sistenten, moderat bis schwer depressiven bipola- le 10.2), einige Studien lieferten jedoch negative
ren und unipolar depressiven Patienten deutlicher Ergebnisse. Eine erhöhte Aktivität der Amygda-
sichtbar (Ketter et al. 2001, 2002). Eine globale Ak- la kann sowohl bei bipolar als auch bei unipolar
tivitätserniedrigung tritt ebenfalls bei depressi- depressiven Patienten auftreten (. Tabelle 10.2).
ven Patienten in höherem Alter und mit schwerer Ein Teil der Variabilität der limbischen Aktivität
Depression (Sackeim et al. 1993) oder mit deutli- könnte in Beziehung zur Therapieresponse ste-
chem Gewichtsverlust (Delvenne et al. 1997) auf. hen. Daher hatten MDD-Patienten, die später auf
Eine Verminderung der dorsolateralen prä- Schlafentzug reagierten, eine erhöhte Baselineak-
frontalen Aktivität ist der eindeutigste Befund bei tivität der linken Amygdala (Wu et al. 1992), des
bipolar depressiven Patienten und bei Patienten rechten Hippocampus und der rechten Amygdala
mit unipolarer Depression im Vergleich zu gesun- (Ebert et al. 1991). In einer Studie wird berichtet,
den Kontrollpersonen (. Tabelle 10.2), wobei die- dass therapieresistente unipolar depressive Pati-
ser Befund häufig mit der Schwere der Depressi- enten im Gegensatz zu Respondern einen erhöh-
on korreliert. Relativ wenige Studien lieferten ne- ten Blutfluss in der Amygdala und im Hippocam-
gative Befunde. Daher könnte die Hypofrontalität pus beidseits aufwiesen (Hornig et al. 1997).

Parkinson- Chorea Schlaganfall Primäre


Syndrom Huntington Depression

1.2

Depressiv
1.0

0.8

0.6

Nicht
depressiv
CMR

. Abb. 10.3. Hypofrontalität als gemeinsame Endstrecke der Depression. Analoge Verminderung des zerebralen Metabolismus
im frontalen Kortex bei aktuell depressiven Patienten im Vergleich zu aktuell nicht depressiven Patienten mit primärer und se-
kundärer affektiver Störung (M. Parkinson, Chorea Huntington, Schlaganfall im Nucleus caudatus). Die Farbleiste auf der rechten
Seite stellt die zerebrale metabolische Rate dar, wobei Rot die höchste und Blau die niedrigste Rate anzeigt. Die Pfeile zeigen Ge-
biete mit Hypoaktivität. (Mit freundlicher Genehmigung von Mayberg et al. 1994). (Siehe auch Farbtafel am Ende des Buches)
138 Kapitel 10 · Strukturelle und funktionelle Bildgebung

Eine verminderte Aktivität der Basalganglien che elektrokonvulsive Therapie, eine Therapie mit
1 bei unipolar depressiven Patienten wurde in vie- Venlafaxin und eine chronische, aber nicht aku-
len Studien beobachtet (. Tabelle 10.2). Jedoch te Paroxetintherapie die beschriebenen hirnme-
2 gab es auch hier einige negative Befunde. Auch tabolischen Abnormalitäten verstärken. Unipo-
depressive bipolare Patienten zeigten eine verrin- lar depressive Fluoxetinresponder zeigten Verän-
3 gerte Basalganglienaktivität, jedoch waren einzel- derungen des Hirnmetabolismus (limbische und
ne Studien hier negativ (. Tabelle 10.2). striatale Erniedrigung und kortikal dorsale Er-
Sowohl bei unipolar als auch bipolar depressi- höhung) während einer 6-wöchigen Behandlung,
4 ven Patienten wurde eine unterschiedliche Aktivi- während bei Nonrespondern keine Veränderung
tät im vorderen Cingulum und im medialpräfron- im Vergleich zum Ausgangszustand zu beobach-
5 talen Kortex gefunden, und in einigen Fällen, die ten war (Mayberg et al. 2000).
im Folgenden dargestellt werden, wurden diese Die Hirnfunktion vor Therapiebeginn bei Pa-
Aktivitätsunterschiede mit der Therapieresponse tienten, die später auf die Therapie ansprechen,
6 in Verbindung gebracht. verglichen mit der bei Patienten, die keine The-
Bei Studien, in denen im Hinblick auf die Me- rapieresponse zeigen, erlaubt die Identifikation
7 dikation gematchte bipolare Patienten in der eu- möglicher vortherapeutischer Marker der Hete-
thymen und depressiven Phase verglichen wur- rogenität affektiver Störungen. Diese biologische
8 den, stellte sich heraus, dass in der euthymen Pha- und klinische Heterogenität könnte eines Tages
se eine Abnahme (oder vollständige Rückbildung) bei therapierefraktären Erkrankungen zu einer
der in der depressiven Phase zu beobachtenden effektiveren und zielgerichteteren Behandlung
9 Abnormalitäten zu finden ist (Post et al. 1987; Dre- eingesetzt werden. Die Bedeutung spezifischer re-
vets et al. 1992; Amsterdam et al. 1995; Bench et gionaler Aktivierungsmuster zeigt . Tabelle 10.4.
10 al. 1995). Der zerebrale Blutfluss bei therapierefraktä-
Ähnlich zeigen auch Therapieresponder nach ren Patienten mit Altersdepression war im an-
11 Therapie im Vergleich zu ihrem depressiven Aus- terioren Cingulum und im präfrontalen Kortex
gangszustand vor der Behandlung eine Abnahme stärker erniedrigt als bei nicht therapierefrak-
(oder vollständige Rückbildung) der funktionel- tären Patienten (Awata et al. 1998). Bei unipolar
12 len Abnormalitäten im Hirnstoffwechsel als Reak- Depressiven korrelierte das Ausmaß der Behand-
tion auf verschiedene Therapien wie Medikation, lungsresistenz mit dem Metabolismus des linken
13 Lichttherapie, Schlafentzug und (nicht konvulsi- orbitofrontalen Kortex (Kimbrell et al. 2002). Ei-
ve) transkranielle Magnetstimulation (. Tabel- ne weitere Studie zeigte einen erhöhten zerebra-
14 le 10.3). Im Gegensatz dazu können eine erfolgrei- len Blutfluss im Hippocampus und in der Amyg-

15 . Tabelle 10.3. Effekte von Therapieverfahren auf Störungen des Hirnstoffwechsels bei Therapierespondern

16 Therapieverfahren Studie

Abnahme oder Rückbildung funktioneller Aktivitäten


17 Medikation Baxter et al. 1989; Kanaya u. Yonekawa 1990; Ketter et al. 1999
Lichttherapie Cohen et al. 1992; Ebert et al. 1991; Wu et al. 1992
18 Schlafentzug Ebert et al. 1991; Wu et al. 1992
Transkranielle Magnetstimulation George et al. 1995

19 Zunahme oder Verstärkung funktioneller Aktivitäten


Elektrokonvulsionstherapie Nobler et al. 1994

20 Venlafaxin Little et al. 1997


Paroxetin-Langzeitmedikation Kennedy et al. 1996
10.3 · Bildgebende Verfahren bei primären affektiven Störungen
139 10

. Tabelle 10.4. Funktionelle Bildgebungsbefunde und Therapieresponse bei affektiv gestörten Patienten

Studie Intervention/Antwort CMR/CBF

Awata et al. 1998 Behandlungsresistenz ↓ ACC und PFC

Kimbrell et al. 2002 Behandlungsresistenz ↑ Links OFC

Hornig et al. 1997 Behandlungsresistenz ↑ HIP-AMY

Kimbrell et al. 1999 Therapieansprache auf 20 Hz TMS ↓ Anterior-paralimbisch


Therapieansprache auf 1 Hz TMS ↑ Anterior-paralimbisch

Teneback et al. 1999 Therapieansprache auf 5 oder 20 Hz TMS ↑ Inferior-frontal

Ketter et al. 2000 Therapieansprache auf Divalproex ↓ ACC, MFG

Mayberg et al. 1997 Therapieansprache auf Fluoxetin ↑ ACC

Davidson et al. 2003 Therapieansprache auf Venlafaxin ↑ ACC

Buchsbaum et al. 1997b Therapieansprache auf Sertralin ↑ Gyrus rectus

Little et al. 1996 Therapieansprache auf Venlafaxin und Sertralin ↓ MFG, PFC, TL

Little et al. 1996 Keine Therapieansprache auf Venlafaxin- und ↓ Zerebellär


Sertralin

Ebert et al. 1991, 1994, Wu et al. Therapieansprache auf Schlafentzug ↑ Anterior-limbisch


1992, 1999, Holthoff et al. 1999

Ketter et al. 1999 Therapieansprache auf Carbamazepin ↑ TL

Ketter et al. 1999 Therapieansprache auf Nimodipin ↓ Frontal

ACC anteriorer zingulärer Kortex, AMY Amygdala, CBF zerebraler Blutfluss, CMR zerebrale metabolische Rate, HIP Hippocampus,
MFG medialer frontaler Gyrus, OFC orbitofrontaler Kortex, PFC präfrontaler Kortex, TL Temporallappen, TMS transkraniale Magnetstimu-
lation.

dala bei medikamentenfreien, behandlungsre- Blutfluss im unteren Frontallappen aufwiesen


sistenten depressiven Patienten verglichen mit (Teneback et al. 1999).
nichtbehandlungsresistenten Patienten und ge- Depressive bipolare Patienten, die im Ver-
sunden Kontrollpersonen (Hornig et al. 1997). Bei lauf auf Divalproex ansprachen, hatten einen er-
therapieresistenten affektiven Störungen war ein niedrigten basalen Glukosemetabolismus im me-
ausgedehnter basaler Hypometabolismus (ein- dialen frontalen Gyrus und im rostralen anteri-
schließlich des anterioren paralimbischen Sys- oren zingulärem Kortex (Ketter et al. 2000). Im
tems) mit einem besseren Behandlungserfolg bei Gegensatz dazu hatten unipolar depressive Pa-
transkranialer Magnetstimulation (TMS) mit ho- tienten, die auf Fluoxetin ansprachen, einen er-
hen Frequenzen (20 Hz) assoziiert, während Pa- höhten basalen Glukosemetabolismus im rostra-
tienten mit einem basalen Hypermetabolismus len anterioren zingulärem Kortex (Mayberg et al.
eher auf eine Behandlung bei niedrigen Frequen- 1997). Demnach sind komplementäre Unterschie-
zen (1 Hz) ansprachen (Kimbrell et al. 1999). Ei- de bei bipolar depressiven Divalproexrespondern
ne andere Studie zeigte, dass depressive TMS- und unipolar depressiven Fluoxetinrespondern
Responder (5 oder 20 Hz) verglichen mit Non- zu beobachten. In ähnlicher Weise zeigten unipo-
respondern einen erhöhten basalen zerebralen lar depressive Patienten, die im Verlauf auf Ven-
140 Kapitel 10 · Strukturelle und funktionelle Bildgebung

lafaxin ansprachen, eine erhöhte Baselineaktivi- ten Einstellungen, um die Resonanzspektren der
1 tät im anterioren Cingulum beim Betrachten af- Zusammensetzungen paramagnetischer Elemen-
fektiv negativer Bilder (Davidson et al. 2003). Uni- te (solche mit ungerader Kernladungszahl) zu un-
2 polar depressive Patienten, die später auf Sertra- tersuchen. Die Protonen-(1H-)MRS benutzt man,
lin respondierten, wiesen einen erhöhten basalen um Laktat, Glutamat, Aspartat, γ-Aminobutter-
3 Metabolismus im Gyrus rectus auf (Buchsbaum säure, Kreatinin, Cholin und N-Acetylaspartat zu
et al. 1997b). Ein gegenteiliger Befund wurde bei bestimmen. 1H-MRS-Studien ergaben, dass affek-
unipolar depressiven Patienten beschrieben: Die tiv gestörte Patienten im Vergleich zu Kontroll-
4 Responder auf Venlafaxin- oder Bupropionmedi- personen eher Veränderungen der Metaboliten in
kation zeigten einen basalen Hypometabolismus anterior-kortikalen, anterior-paralimbischen, ba-
5 im linken mittleren frontalen Gyrus und in me- salganglinären, thalamokortikalen Schaltkreisen
dialpräfrontalen und temporalen Arealen beid- haben und weniger in parietalen und okzipitalen
seits, während die Nonresponder einen zerebel- Regionen. Die Befunde variieren in unterschied-
6 lären Hypometabolismus aufwiesen (Little et al. lichem Maße mit den untersuchten Metaboliten,
1996). Anterior-limbische Hyperaktivität scheint den Regionen, dem Alter, dem Geschlecht, dem
7 ein Marker für solche unipolar depressive Patien- Tag des Menstruationszyklus, der Diagnose, der
ten zu sein, bei denen Schlafentzug eine antide- Krankheitsdauer, dem Stimmungszustand und
8 pressive Wirkung hat (Ebert et al. 1991, Wu et al. der Behandlung.
1992, 1999, Ebert et al. 1994, Holthoff et al. 1999). N-Acetylaspartat (NAA) kann die neurona-
Zusätzlich ergaben sich vorläufige Hinweise dar- le Dichte und Integrität widerspiegeln. In ca. der
9 auf, dass ein temporaler Hypermetabolismus bzw. Hälfte der Studien an bipolar, aber nicht unipolar
ein frontaler Hypometabolismus als Marker dient depressiven Patienten wurde bei diesem Personen-
10 bei Patienten, die auf Carbamazepin bzw. auf Ni- kreis eine größere NAA- oder NAA/Kreatin(Cr)-
modipin respondieren (Ketter et al. 1999). Verminderung als -Vermehrung registriert als
11 Primäre Manie
bei Gesunden, wobei dorsolateralpräfrontale und
temporale Regionen mehr als andere Regionen
Die wenigen Studien zum zerebralen Blutfluss betroffen waren. Lithium könnte NAA oder NAA/
12 und Metabolismus bei primärer Manie erbrach- Cr erhöhen, ein Effekt, der Bemühungen vereitelt,
ten variable und zum Teil widersprüchliche Er- eine vermeintliche basale NAA- und NAA/Cr-Ver-
13 gebnisse. Einige fanden regionale oder globale Er- ringerung im medikamentenfreien Zustand bei
höhungen (Kishimoto et al. 1987; O’Connell et al. bipolaren Patienten festzustellen.
14 1989, 1995), andere fanden Erniedrigungen (Mig-
liorelli et al. 1993; O’Connell et al. 1995) und einige
Cholin (Cho) ist deshalb von besonderem In-
teresse, weil es ein Vorläufer von Acetylcholin ist
fanden keine Unterschiede (Schwartz et al. 1987) und in Second-Messenger-Kaskaden involviert
15 im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen. Bei ist. Die Cholinaufnahme im Gehirn scheint im
einer Xenon-133-SPECT-Untersuchung wurden Alter merklich abzunehmen (Cohen et al. 1995).
16 keine globalen kortikalen Aktivitätsunterschie- Cho oder Cho/Cr scheint im Vergleich zu gesun-
de zwischen 11 manischen und 11 depressiven (7 den Probanden bei BD-Patienten um ein Viertel
unipolare, 4 bipolare) Patienten und 11 Kontroll- erhöht und bei MDD-Patienten um die Hälfte er-
17 personen gefunden, aber beide Patientengruppen höht zu sein, meist in den Basalganglien.
zeigten im Vergleich zu den Kontrollpersonen ei- Myo-Inositol (MI) ist eine Speicherform von
18 ne Hypofrontalität (Rubin et al. 1995). Inositol, einem Wirkstoff, der bei Signaltransduk-
tionen mit antidepressiven Effekten wichtig ist.
19 Eine Inositoldepletion ist einer der vorgeschla-
10.3.3 MRS-Studien genen Wirkmechanismen von Lithium (Berridge
et al. 1989). Bei einer kleinen Anzahl von Studien
20 Die Magnetresonanzspektroskopie (MRS) ver- scheint MI oder MI/Cr verglichen mit gesunden
wendet klinische MRT-Scanner mit modifizier- Kontrollpersonen bei ca. der Hälfte der BD-Pati-
10.4 · Fazit
141 10

enten erhöht und bei ca. der Hälfte der MDD-Pa- rapeutischen Effekt zu erzielen (Gyulai et al. 1991;
tienten erniedrigt zu sein. Lithium kann MI und Kato et al. 1994). Dies spricht für die Möglichkeit,
MI/Cr bei BD-Patienten, aber nicht bei Kontroll- dass einige Patienten wegen eines insuffizienten
personen verringern, was Versuche verhindert, ei- Transportes des Lithiumions in das ZNS resistent
ne vermutete basale MI- und MI/Cr-Erhöhung im gegenüber Lithium sind.
unmedizierten Zustand zu entdecken. Mit Phosphor-(31P-)MRS können hochenerge-
Der MRS-Kreatinpeak (Cr oder Cr+PCr) be- tische Phosphate, der intrazelluläre pH-Wert und
inhaltet Signale von Kreatin und Phosphokrea- das freie Magnesium sowie einige Phospholipi-
tin. Kreatin wird zu Phosphokreatin umgebaut, de inkl. Phosphomonoester (PME: mutmaßliche
das anscheinend als intrazellulärer Energiepuf- Zellmembran-»Bausteine«) und Phosphodiester
fer fungiert. Der größte Teil der wenigen Cr-Stu- (PDE: mutmaßliche Zellmembran-»Abbaupro-
dien hat bis heute keine Unterschiede zwischen dukte«) dargestellt werden. Während die Meta-
affektiv Gestörten und gesunden Probanden ge- analyse einiger Studien bei euthymen bipolar Ge-
funden. Cr kann auch nicht durch eine bei bipo- störten eine verringerte präfrontale PME-Konzen-
laren Patienten angewandte Lithiumtherapie ver- tration im Vergleich zu bipolaren Patienten mit
ändert werden. Diese negativen Befunde entkräf- einer depressiven Phase und zu gesunden Kon-
ten in gewisser Weise Befürchtungen, dass die all- trollpersonen ermittelte (Yildiz et al. 2001), sind
gemein gebräuchliche Methode, Metaboliten auf die Befunde für die PDE-Konzentration weniger
Cr zu beziehen, bei 1H-MRS-Studien, in denen af- konsistent. Zudem gibt es nur vereinzelte und va-
fektiv gestörte Patienten und gesunde Probanden riable Berichte bezüglich der PME-Konzentration
verglichen werden, zu verfälschten Ergebnissen bei Patienten mit Major Depression.
führen könnten.
Die basale (d. h. im unmedizierten Zustand ge-
messene) okzipitale GABA ist im Vergleich zu ge- 10.4 Fazit
sunden Probanden bei unipolar depressiven, aber
nicht bei bipolar depressiven Patienten verringert Die Fortschritte der bildgebenden Verfahren ha-
(Mason et al. 2000) und steigt an unter Therapie ben bereits bedeutenden Einfluss auf die Neuro-
mit SSRI (Sanacora et al. 2002) und EKT (Sanaco- psychiatrie. Die strukturelle Bildgebung wird ge-
ra et al. 2003). Neuere Methoden werden GABA- genwärtig in der Klinik zu Diagnostik und Ma-
und Glutamatmessungen in Regionen ermögli- nagement einer Vielzahl von Krankheiten einge-
chen, die eine höhere Relevanz bei affektiven Stö- setzt, die mit sekundären affektiven Störungen
rungen besitzen, wie das anteriore Cingulum und verbunden sind. Diese Verfahren können auch
der medial-präfrontale Kortex. das Management von Patienten mit therapiere-
Lithium-(7Li-)MRS-Studien zeigen, dass die ze- fraktären affektiven Störungen verbessern, wenn
rebrale Lithiumkonzentration nur etwa die Hälfte sie dazu eingesetzt werden, begleitende internis-
der Serumkonzentration beträgt, mit dieser korre- tische oder neurologische Erkrankungen zu dia-
liert (Kato et al. 1993) und möglicherweise mit den gnostizieren.
therapeutischen und unerwünschten Lithiumef- Die funktionelle Bildgebung wird zurzeit noch
fekten in Verbindung steht. Zum Beispiel korre- nicht routinemäßig in der klinischen Psychiatrie
liert eine Besserung des manischen Syndroms am angewandt, aufgrund von Kosten, Invasivität und
besten mit dem zerebralem Lithium (r=0,64) und dem erst entstehenden Wissen, wie wichtig sie im
dem Verhältnis zwischen zerebralem Lithium zu Hinblick auf Diagnostik und Therapie sein kann.
Serumlithium (r=0,60), aber nicht mit der Serum- Jedoch haben funktionelle Verfahren bereits erste
lithiumkonzentration oder dem Verhältnis zwi- limitierte klinische Anwendungen in der Neurolo-
schen Lithiumdosis und Körpergewicht (Kato et gie bei der Einschätzung von Demenzen und Epi-
al. 1994). Vorläufige Untersuchungen ergaben, dass lepsien erfahren.
die zerebrale Lithiumkonzentration mindestens Mit funktioneller Bildgebung ließen sich in
0,2 mM betragen muss, um einen adäquaten the- Studien über den regionalen Blutfluss und den
142 Kapitel 10 · Strukturelle und funktionelle Bildgebung

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II

Pharmakologische Grundlagen und


Behandlungsmöglichkeiten

11 Auswahl des Antidepressivums anhand pharmakologischer


Wirkprofile – 151
W.E. Müller
12 Klinisch-therapeutische Wahl des Antidepressivums und
Optimierung einer laufenden Behandlung – 165
G. Laux
13 Therapeutisches Drugmonitoring zur Therapie-
optimierung – 173
S. Härtter, C.Hiemke
14 Antidepressive Monotherapie – 185
A. Cipriani, C. Barbui, C. Baethge, H. Wilder, J. Geddes
15 Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer bei therapie-
resistenten und schweren Depressionen – 195
A. Pfennig, M. Bauer, C. Baethge
16 Monoaminoxidase-Hemmstoffe – 205
I. Anghelescu
17 Antidepressivakombinationen – 217
P. Mavrogiorgou, G. Juckel
18 Augmentationsbehandlung mit Lithium – 229
M. Bauer, M. Trendelenburg, T. Bschor
19 Adjuvante Schilddrüsenhormonbehandlung – 243
M. Bauer, U. Köberle, P.C. Whybrow
20 Kombinationen von Antidepressiva mit Neuroleptika und
Benzodiazepinen – 263
P. Mavrogiorgou, G. Juckel
21 Antikonvulsiva – 273
F. Seemüller, H. Grunze
22 Akzeleration der Antidepressivaresponse und Augmentation
mit Pindolol – 285
F. Artigas, A. Adell, P. Celada
23 Östrogen und Testosteron – 299
H. Ernst, H.S. Silverman, N.L. Rasgon
24 Augmentation mit Psychostimulanzien – 313
B. Woggon
25 Dopaminagonisten – 321
M.R. Lemke
26 Bipolare Depressionen – 329
T. Bschor, M. Bauer
11

Auswahl des Antidepressivums anhand


pharmakologischer Wirkprofile
W.E. Müller

11.1 Unterschiedliche Wirkungsmechanismen – ähnliche


therapeutische Effekte – 152
11.1.1 Initiale synaptische Verstärkung von Noradrenalin und/oder
Serotonin als der wesentlichste gemeinsame Nenner – 152
11.1.2 Von den alten nichtselektiven zu den neuen selektiven
Wiederaufnahmehemmern – 155
11.1.3 Heutige Rolle der MAO-Hemmer – 157
11.1.4 Präsynaptische α2-Blockade als dualer Wirkungsmechanismus – 157

11.2 Relevanz pharmakologischer Wirkungs- bzw.


Nebenwirkungsprofile für die therapeutische Auswahl
eines Antidepressivums – 158
11.2.1 Pharmakologische Wirkungsmechanismen – 158
11.2.2 Nebenwirkungsprofile – 161

11.3 Fazit – 162

Literatur – 162
152 Kapitel 11 · Auswahl des Antidepressivums anhand pharmakologischer Wirkprofile

>> etwa 30 (Kasper et al. 1997, Möller et al. 2002). Al-


1 le lösen über sehr unterschiedliche initiale bio-
Die heutigen Möglichkeiten, auf der Basis der sehr chemische Wirkungsmechanismen letztlich sehr
2 unterschiedlichen pharmakologischen Eigenschaf- ähnliche antidepressive Effekte beim Patienten
ten der etwa 30 zurzeit in Deutschland zur Verfü- aus (Möller 2000).
3 gung stehenden Antidepressiva eine möglichst re-
levante Auswahl eines bestimmten Präparats für
einen bestimmten Patienten zu finden, sind noch Primäre molekulare Wirkungs-
4 begrenzt. Substanzen mit dualem Wirkmechanis- mechanismen der heute eingesetzten
mus, die gleichzeitig serotonerge und noradrener- Antidepressiva
5 ge Mechanismen beeinflussen, werden heute bei 5 Hemmung der Serotoninaufnahme
schweren melancholischen Depressionen, dem 5 Hemmung der Noradrenalinaufnahme
früheren endogenen Typ, empfohlen. Dualer Wir- 5 Präsynaptischer α2-Antagonismus
6 kungsmechanismus gilt natürlich auch für viele al- 5 MAO-Hemmung
te trizyklische Antidepressiva. Obwohl diese heu- 5 5-HT2-Antagonismus
7 te noch in Deutschland stark verordnet werden, 5 5-HT1A-Agonismus
geht die weltweite Tendenz eher dahin, den TZA
8 nur noch Reservecharakter zuzuordnen, da die
zum Teil erheblichen unerwünschten Arzneimittel- Während sich die Bezeichnungen für die alten
wirkungen und ihre hohe Toxizität ihren Einsatz als Antidepressiva an der chemischen Grundstruktur
9 Primärtherapeutika nicht mehr rechtfertigen. orientierten (trizyklische- bzw. tetrazyklische An-
Während die pharmakologischen Eigenschaften tidepressiva), stecken in den Namen der neueren
10 der Antidepressiva als Auswahlkriterium für die Substanzen schon die spezifischen Wirkungsme-
therapeutische Wirkung nur begrenzte Aussage- chanismen (. Tabelle 11.1). Eine gewisse Ausnah-
11 kraft haben, spielt die Pharmakologie über die da- me bildet hier Mirtazapin, das eigentlich besser
mit verbundenen unerwünschten Arzneimittel- als präsynaptischer α2-Antagonist charakterisiert
wirkungen bei der Auswahl eines individuellen ist (Anttila u. Leinonen 2001). Trotz der z. T. sehr
12 Antidepressivums für einen bestimmten Patienten unterschiedlichen Angriffspunkte führen alle An-
eine sehr viel wichtigere Rolle. Damit ist es heu- tidepressiva entweder an den noradrenergen bzw.
13 te auch für die neuen Substanzen möglich, eine serotonergen zentralen Synapsen oder an beiden
nebenwirkungsgeleitete Auswahl des für den je- Strukturen zu einer mindestens in der Initialzeit
14 weiligen Patienten am besten geeigneten Antide-
pressivums zu treffen.
messbaren Erhöhung des jeweiligen Neurotrans-
mitters Noradrenalin bzw. Serotonin im synap-
tischen Spalt (. Abb. 11.1) (Heninger et al. 1996,
15 Westenberg 1999). Der häufigste von vielen neuen
11.1 Unterschiedliche und praktisch allen alten Substanzen gegangene
16 Wirkungsmechanismen – Weg ist hierbei die Hemmung der Transportprote-
ähnliche therapeutische ine, die synaptisch freigesetzte Neurotransmitter
17 Effekte in die Präsynapse zurückpumpen (. Abb. 11.1).
Mirtazapin blockiert präsynaptische inhibito-
11.1.1 Initiale synaptische rische α2-Rezeptoren, die die Freisetzung von Neu-
18 Verstärkung von Noradrenalin rotransmittern reduzieren. Wird dieser Brems-
und/oder Serotonin als der mechanismus zumindest partiell ausgeschaltet,
19 wesentlichste gemeinsame kommt es ebenfalls zu einer Erhöhung der syn-
Nenner aptischen Verfügbarkeit der beiden Neurotrans-
mitter (Anttila u. Leinonen 2001). Das Gleiche be-
20 Die Zahl der heute zur Therapie depressiver Er- wirken auch Hemmstoffe der Monoaminoxida-
krankungen verfügbaren Antidepressiva liegt bei se, die einen weiteren wichtigen Inaktivierungs-
11.1 · Unterschiedliche Wirkungsmechanismen – ähnliche therapeutische Effekte
153 11

. Tabelle 11.1. Abkürzungen und Bezeichnungen der neuen Antidepressiva

Kürzel Klasse Substanzen

SSRI Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer Citalopram


Escitalopram
Fluoxetin
Fluvoxamin
Paroxetin
Sertralin

SNRI Selektive Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer Reboxetin

SSNRI Selektve Serotonin- und Noradrenalin- Wiederaufnahmehemmer Venlafaxin


Duloxetin

NaSSA Noradrenalin- und serotoninspezifische Antidepressiva (besser: α2-Anta- Mirtazapin


gonisten)

RIMA Reversible Inhibitoren der Monoaminoxidase A Moclobemid

α2 (somatodentritische 5-HT1A
Autorezeptoren) (somatodentritische
Autorezeptoren)

vesikulär
MAO-A
gespeichertes α2 vesikulär
Noradrenalin(NA) (präsynap- gespeichertes
MAO-A
tischer Serotonin(5-HT)
NA-Transport Hetero-
5-HT-Transport
rezeptor

α2 5-HT1B(Ratte)
(präsynaptischer 5-HT1D(Mensch)
Autorezeptor)
β 5-HT1A (präsy-
α1 5-HT2A
naptischer
Autore-
G-Protein PLC G-Protein PLC zeptor)
Adenylat- Adenylat-
zyklase zyklase
Antidepressive
Antidepressi veWirkung
Wirkung Antidepressive Wirkung

. Abb. 11.1. Wirkungsmechanismus der Antidepressiva. Viele synthetische Antidepressiva erhöhen zumindest initial über
eine Beeinflussung verschiedener Mechanismen (Hemmung der neuronalen Noradrenalin- oder Serotoninwiederaufnahme,
Hemmung der Monoaminoxidase A, Hemmung präsynaptischer α2-Rezeptoren) die Konzentrationen der Neurotransmitter
Noradrenalin und/oder Serotonin an Synapsen im Gehirn
154 Kapitel 11 · Auswahl des Antidepressivums anhand pharmakologischer Wirkprofile

mechanismus der beiden Neurotransmitter, aber (. Abb. 11.2), die dann eher im Zeitverlauf mit
1 auch von Dopamin, nämlich den intraneuronalen der antidepressiven Wirkung am Patienten kor-
Abbau durch die Monoaminoxidase blockieren relieren. Diese adaptiven Veränderungen können
2 (. Abb. 11.1). Ein starker Antagonismus an Sero- über das initial beeinflusste Neurotransmitter-
tonin-5-HT2-Rezeptoren ist aber am Wirkprofil system hinausgehen, wie z. B. viele noradrenerge
3 von Mirtazapin beteiligt und trägt auch zur an- oder serotonerge Antidepressiva auch in dopami-
tidepressiven Wirkung bzw. zur Wirkung auf die nergen Strukturen Veränderungen auslösen. Ei-
schizophrene Negativsymptomatik vieler atypi- nen gemeinsamen Nenner für alle Antidepressiva
4 scher Neuroleptika bei (Müller 2003a). Das Glei- bei diesen adaptiven Veränderungen hat man bis
che gilt für agonistische Eigenschaften an postsy- heute nicht gefunden.
5 naptischen 5-HT1A-Rezeptoren (. Abb. 11.1); hier Inwieweit eine Aktivierung der Neurogene-
steht eine spezifische Substanz (Gepiron) vor der se (Neusynthese von Nervenzellen) über eine ver-
Zulassung als Antidepressivum. Bekannt für die- mehrte Synthese von BDNF (brain derived neuro-
6 sen Mechanismus ist das bei uns als Anxiolyti- trophic factor) den lange gesuchten gemeinsamen
kum zugelassene Buspiron, das aber auch antide- Nenner praktisch aller antidepressiver Thera-
7 pressive Eigenschaften hat. pieformen darstellt (Duman et al. 1997), wird zwar
Alle diese Effekte sind akut, können also nicht heute intensiv diskutiert (Malberg et al. 2000; San-
8 direkt mit der zeitversetzt auftretenden antide- tarelli et al. 2003), ist aber noch lange nicht belegt.
pressiven Wirkung korrelieren. Hier nimmt man Die oben zitierten Arbeiten zeigen, dass man mit
seit vielen Jahren an, dass Antidepressiva bei sub- geeigneten Methoden für einige Antidepressiva
9 chronischer Gabe zu adaptiven Veränderungen bei subchronischer Gabe im Tiermodell eine Zu-
z. B. auf der Ebene der Neurorezeptoren führen nahme der Neusynthese von Nervenzellen sehen
10
11 . Abb. 11.2. Verschiedene
akute Effekte an noradre-
Akute Effekte
nergen und serotonergen
12 Synapsen führen schnell zu
einer initial erhöhten Trans-
NA- 5-HT- MAO- α2- 5-HT -
1A mitterkonzentration, die dann
13 Wider-
aufnahme-
Wieder-
aufnahme-
Hemmung Blockade Aktivierung
über einen Zeitverlauf von
1–2 Wochen adaptive Ver-
Hemmung Hemmung
änderungen auf Rezeptor-
14 ebene auslöst, die zeitlich mit
der antidepressiven Wirkung
korrelieren
15
Adaptive Veränderungen
16
17 β−Down- α−Up- 5-HT2- 5-HT1- D2- D1-
Regulation Regulation Down- Empfind- Empfind- Down-
Regulation lichkeits- lichkeits- Regulation
18 zunahme zunahme

19
20 Antidepressive Wirkung
11.1 · Unterschiedliche Wirkungsmechanismen – ähnliche therapeutische Effekte
155 11

kann. Ob dies aber wirklich der Hauptausdruck 11.1.2 Von den alten nichtselektiven
ihrer antidepressiven Wirkung ist, bleibt noch of- zu den neuen selektiven
fen und wird nicht nur von mir inzwischen eher Wiederaufnahmehemmern
skeptisch gesehen. Tatsache ist aber, dass wir auch
auf pharmakologischer Seite davon ausgehen, Praktisch alle alten tri- und tetrazyklischen An-
dass es trotz multipler initialer pharmakologi- tidepressiva und die meisten neuen Substanzen
scher Effekte eine gemeinsame Endstrecke prak- wirken primär über eine Hemmung der neurona-
tisch aller Antidepressiva geben müsste, die eher len Wiederaufnahme von Noradrenalin und/oder
ähnlich bzw. gleich als unterschiedlich ist (Duman Serotonin antidepressiv (. Abb. 11.1). Die phar-
et al. 1999). makologischen Wirkprofile einiger typischen Ver-
treter sind in . Tabelle 11.2 über die halbmaxima-

. Tabelle 11.2. Biochemische Profile wichtiger Antidepressiva. Die Inhibitionskonstanten für die Wiederaufnahme-
hemmung von Noradrenalin (NA) und Serotonin (5-HT) beziehen sich auf Rattenhirnsynaptosomen, und die Hemm-
konstanten für spezifische Ligandenbindung an den Histamin-H1-Rezeptor, den Muskarinrezeptor (M), die α1- und α2-
Adrenozeptoren und an den 5-HT2-Rezeptor beziehen sich auf Untersuchungen an humanem Hirnmaterial (nach Müller
2000, ergänzt nach Owens et al. 2001). Kleine Hemmkonstanten bedeuten, dass die Substanz schon in niedrigen Konzen-
trationen mit dem jeweiligen System interagiert

Inhibitionskonstanten (nmol/l)
Substanz NA- 5-HT- H1 M α1 α2 5-HT2
Aufnahme Aufnahme

Ältere tri- und tetrazyklische Antidepressiva

Amitriptylin 14 84 1 10 24 940 18
Clomipramin 28 5 31 37 38 >1000 54
Desipramin 0,6 180 60 66 100 >1000 350
Dosulepin 34 110 3,6 25 470 2400 258
Doxepin 18 220 0,2 23 24 >1000 27
Imipramin 14 41 37 46 32 >1000 150
Lofepramin 7 2400 360 67 100 2700 200
Maprotilin 42 >1000 2 570 90 >1000 120
Mianserin 2 >1000 0,4 820 34 73 7
Nortriptylin 5000 154 6 37 55 >1000 41
Trazodon 510 190 350 >1000 36 490 7
Trimipramin 170 >1000 0,3 58 24 680 32
Viloxazin >1000 >1000 >1000 >1000 >1000 >1000

Moderne Substanzklassen

Citalopram >1000 1,6 470 >1000 >1000 >1000 >1000


Escitalopram >1000 1,1 >1000 >1000 >1000 >1000 >10
Fluoxetin 599 1,1 >1000 590 >1000 >1000 280
Fluvoxamin >1000 2,3 >1000 >1000 >1000 >1000 >1000
Paroxetin 45 0,1 >1000 110 >1000 >1000 >1000
Sertralin 714 0,26 >1000 630 380 >1000 >1000
Venlafaxin 210 39 >1000 >1000 >1000 >1000 >1000
Mirtazapin – – 0,5 500 500 10 5
Reboxetin 9 >1000 >1000 >1000 >1000 >1000 >1000
156 Kapitel 11 · Auswahl des Antidepressivums anhand pharmakologischer Wirkprofile

le Hemmkonstante dargestellt. Je potenter eine


1 Substanz ist, desto kleiner ist ihre zum halbmaxi-
. Tabelle 11.3. Mögliche unerwünschte Arzneimittel-
wirkungen durch Blockade von Neurorezeptoren. Die
malen Effekt benötigte Konzentration und umso Rezeptorblockade erklärt unerwünschte Arzneimittel-
2 kleiner ist in der klinischen Anwendung die von wirkungen besonders der alten Antidepressiva
ihr benötigte Dosis. Wie man am Beispiel des Tri-
3 zyklikums Amitriptylin sehen kann, wird die Nor- Rezeptor Nebenwirkung
adrenalinrückaufnahme, im Gegensatz zur Sero-
toninrückaufnahme, schon bei 5fach kleineren H1 Sedation, Müdigkeit, Schlaf
4 Konzentrationen beeinflusst. Da allerdings bei Verstärkung anderer zentral dämpfen-
der Substanzen
dem primären Metaboliten Nortriptylin das Ver-
5 hältnis deutlich umgekehrt ist (. Tabelle 11.2), ist Gewichtszunahme

Amitriptylin ein nichtselektiver dualer Wieder- D2 EPS


aufnahmehemmer. Unter den modernen Antide-
6 pressiva wären hier Venlafaxin und Duloxetin auf-
Prolaktin
Sexuelle Funktionsstörungen
zuführen, allerdings ist bei beiden die Hemmung
7 der Serotoninaufnahme etwas stärker ausgeprägt
5-HT2A Sedation, Schlaf, Anxiolyse, Appetit-
zunahme
als die der Noradrenalinaufnahme (Bymaster et
8 al. 2001). Am Beispiel des selektiven Serotonin- 5-HT2C Appetitzunahme, Gewichtszunahme

Wiederaufnahmehemmers Citalopram und des 5-HT3 Antiemetische Wirkung


selektiven Noradrenalin-Wiederaufnahmehem-
9 mers Reboxetin sieht man, dass beide Substan-
Anxiolyse (?)

α1 Orthostase, RR
zen ihre jeweiligen Systeme mit weit über 100fa-
10 cher Selektivität beeinflussen. Auch bei den alten
Schwindel, Benommenheit, Sedation
Reflextachykardie (plus α2-Blockade)
tri- und tetrazyklischen Verbindungen gab es ei-
Verstärkung der Wirkung anderer
11 nige relativ selektive Wiederaufnahmehemmer
α1-Blocker
für Noradrenalin, wie Desipramin und Nortripty-
lin (. Tabelle 11.2). α2 Blockade der Wirkung von Hypertensi-
12 Der wesentliche Unterschied zwischen den al- va des Clonidin- bzw. Methyldopatyps

ten und den neuen Substanzen, der auch dazu ge- M Trockener Mund
13 führt hat, dass in den meisten westlichen Ländern Verschwommenes Sehen,
die alten Trizyklika nur noch Reservesubstan- Akkomodationsstörungen

14 zen darstellen, liegt nun in den zusätzlichen re-


zeptorantagonistischen Eigenschaften, (. Tabel-
Sinustachykardie
Verstopfung
le 11.2). Im Falle des Amitriptylins liegen die Af- Harnretention, Miktionsstörungen
15 finitäten zum Histamin-H1-Rezeptor, zum Mus- Gedächtnisstörungen
karinrezeptor, zum α1-Rezeptor und zum 5-HT2-
16 Rezeptor im Konzentrationsbereich, der auch für
die Wiederaufnahmehemmung, also den thera-
peutischen Wirkmechanismus, benötigt wird. häufig unterdosiert sind. Der wesentliche Vor-
17 Über diese rezeptorantagonistischen Eigenschaf- teil der neuen selektiven Wiederaufnahmehem-
ten werden eine Fülle von peripheren und zen- mer liegt darin, dass diese zusätzlichen rezeptor-
18 tralen unerwünschten Arzneimittelwirkungen blockierenden Eigenschaften praktisch nicht vor-
der Altsubstanzen erklärbar (. Tabelle 11.3). Die- handen sind (. Tabelle 11.2). Daher ist bei diesen
19 se führen bei den älteren Verbindungen sehr häu- Substanzen ein wesentlich günstigeres Spektrum
fig dazu, dass vor allem beim ambulanten Pati- an unerwünschten Arzneimittelwirkungen vor-
enten die erforderliche ausreichend hohe Dosie- handen als bei den alten Trizyklika.
20 rung (im Schnitt mindestens 100 mg Trizyklikum Natürlich sind auch die neuen spezifischen
pro Tag) nicht durchsetzbar ist und die Patienten Wiederaufnahmehemmer nicht frei von uner-
11.1 · Unterschiedliche Wirkungsmechanismen – ähnliche therapeutische Effekte
157 11

. Tabelle 11.4. Mögliche unerwünschte Arzneimittelwirkungen durch Hemmung der neuronalen Wiederaufnahme
von Noradrenalin (NA) und Serotonin (5-HT). Neuronale Wiederaufnahmehemmung und unerwünschte Wirkungen be-
sonders bei neuen Antidepressiva

NA-Wiederaufnahme 5-HT-Wiederaufnahme

Verstärkung der Effekte von Sympathomimetika Gastrointestinale Störung, Übelkeit, Erbrechen


Tachykardie Unruhe, Schlafstörungen
Blutdrucksteigerung, Blutdrucksenkung EPS (?)
Unruhe, Tremor, trockener Mund Appetitminderung, Gewichtsabnahme
Erektions- bzw. Ejakulationstörungen Kopfschmerzen
Miktionsstörungen, Harnretention Sexuelle Funktionsstörungen

wünschten Arzneimittelwirkungen, die im We- sich aber durch seine gute Verträglichkeit aus, da
sentlichen aber aus dem primären, für die the- hier die Potenzierung von mit der Nahrung aufge-
rapeutische Wirkung relevanten Mechanismus nommenem Tyramin als sehr kritisch zu bewer-
(Hemmung der neuronalen Aufnahme von Nora- tende unerwünschte Arzneimittelwirkung prak-
drenalin oder Serotonin) erklärt werden können tisch wegfällt.
(. Tabelle 11.4).

! Darüber hinaus sind die meisten alten tri- und 11.1.4 Präsynaptische
tetrazyklischen Verbindungen bei Überdosie- α2-Blockade als dualer
rungen ausgesprochen kritisch zu bewerten, wo- Wirkungsmechanismus
bei ihre Toxizität im Wesentlichen auf ihre kar-
diodepressiven Eigenschaften zurückgeht, die Die schon lange bekannte Substanz Mianse-
über eine Blockade von schnellen Natriumkanä- rin war ein Noradrenalin-Wiederaufnahmehem-
len erklärt werden kann. Die meisten Trizyklika mer mit zusätzlicher Blockade präsynaptischer
sind damit auch Antiarrhythmika der Klasse 1A, α2-Rezeptoren, wobei dieser Effekt im Wesentli-
was man sich bei ihrer Verordnung immer ver- chen an den noradrenergen Nervenendigungen
gegenwärtigen sollte. des ZNS zum Tragen kam. Die Weiterentwick-
lung, das Mirtazapin, hemmt nicht mehr die neu-
ronale Noradrenalinrückaufnahme, sondern ist
11.1.3 Heutige Rolle der nur noch ein α2-Antagonist. Über diesen Mecha-
MAO-Hemmer nismus führt Mirtazapin sowohl an noradrener-
gen wie auch an serotonergen Synapsen zu einer
Fast zeitgleich mit den Trizyklika kamen Hemm- vermehrten Neurotransmitterfreisetzung und da-
stoffe der Monoaminoxidase als Antidepressiva mit zu einer anderen Antidepressiva analogen sy-
in den Handel. Von diesen älteren, nichtselekti- naptischen Verstärkung (Müller 2000). Mirtaza-
ven und irreversiblen MAO-Hemmern ist bei uns pin blockiert aber auch H1- und 5-HT2-Rezepto-
noch Tranylcypromin im Handel, das hauptsäch- ren (. Tabelle 11.2), was Nebenwirkungen wie Se-
lich als Reservesubstanz eingesetzt wird (7 Kap. dation und Gewichtszunahme erklären kann. Ei-
16). Die Weiterentwicklung innerhalb der MAO- ne zusätzliche Blockade von 5-HT3-Rezeptoren er-
Hemmer bei den neueren Antidepressiva, der re- klärt die gute Verträglichkeit des Mirtazapins im
versible, selektive MAO-A-Hemmer Moclobemid, Hinblick auf gastrointestinale Probleme und auch
hat sich bei uns bei der Therapie depressiver Stö- seine Kombinierbarkeit mit SSRI, wobei die Ne-
rungen nicht sonderlich durchgesetzt, zeichnet
158 Kapitel 11 · Auswahl des Antidepressivums anhand pharmakologischer Wirkprofile

benwirkungen der SSRI in der Kombination meist wünscht sein. Darüber hinaus spielen Nebenwir-
1 auch reduziert sind. kungen und Interaktionen eine wichtige Rolle
und bis zu einem gewissen Grad auch das Vorlie-
2 gen bestimmter Symptome im Rahmen des dep-
11.2 Relevanz pharmakolo- ressiven Syndroms. Gerade hier sind aber die Er-
3 gischer Wirkungs- bzw. folge relativ bescheiden, da ungeachtet des primä-
Nebenwirkungsprofile für ren antidepressiven Wirkungsmechanismus und
die therapeutische Auswahl ungeachtet des benutzten Neurotransmittersys-
4 eines Antidepressivums tems die therapeutische Wirksamkeit der vielen
Antidepressiva eher nicht differenzierbar ist (APA
5 Die wichtigsten Kriterien für die Auswahl eines 2000; Freemantle et al. 2000). Dies soll im Folgen-
bestimmten Antidepressivums für den individu- den etwas detaillierter besprochen werden.
ellen Patienten orientieren sich nur teilweise an
6 den pharmakologischen Wirkungsmechanismen
(Healy 2000). 11.2.1 Pharmakologische
7 Wirkungsmechanismen

8 Kriterien für die Auswahl eines Man hat natürlich immer wieder gehofft, durch
Antidepressivums die Entwicklung hochselektiver Substanzen, wie
5 Früheres Ansprechen des Patienten auf z. B. der selektiven Wiederaufnahmehemmer oder
9 ein bestimmtes Medikament des spezifischen MAO-A-Inhibitors Moclobemid,
5 Wird eine zusätzliche Sedierung ge- Substanzen in der Hand zu haben, die bei einer
10 wünscht? bestimmten Subgruppe depressiver Patienten be-
5 Nebenwirkungen, Kontraindikationen vorzugt einsetzbar sind. Die damit verbundenen
11 5 Interaktionen Hoffnungen einer serotonergen vs. noradrener-
5 Vorliegen bestimmter Symptome (z. B. gen Depression haben sich allerdings nicht be-
atypische Depression) stätigt. Man geht zwar davon aus, dass bestimm-
12 te Symptome des depressiven Syndroms eher auf
das noradrenerge und andere eher auf das sero-
13 Wichtig ist immer noch das frühere Ansprechen toninerge System zurückgehen (. Abb. 11.3), aber
des Patienten auf ein bestimmtes Medikament. die Überlappung ist groß. Damit kann eine Emp-
14 Daneben können bestimmte zusätzliche Effek-
te, wie z. B. Schlafanstoßung oder Sedierung, ge-
fehlung für einen bestimmten Patienten auf der
Basis eines bestimmten selektiven Wirkungs-

15
. Abb. 11.3. Serotonin und
16 alin
Sero
tonin
Noradrenalin steuern be-
n stimmte Aspekte des depres-
adre
Nor siven Syndroms mit einer ge-
17 Stimmung
Schlaf
wissen Selektivität, während
andere Bereiche über beide
Transmitter moduliert werden
18 Motivation
Interesse
Angst Impulsivität
Sexualfunktion
Stress/Bewältigung
Konzentration Appetit
19
Schmerz
20
11.2 · Relevanz pharmakologischer Wirkungs- bzw. Nebenwirkungsprofile …
159 11

. Tabelle 11.5. Serotonerge und noradrenerge Mechanismen bahnen die Antidepressivawirkung (Delgado 2000).
Auftreten depressiver Symptome in Depletionsstudien mit tryptophanfreier Diät bzw. α-Methylparatyrosin (AMPT)

5-HT-Depletion NA-Depletion

Remittiert unter SSRI ++++ +


Remittiert unter SNRI + ++++
Remittiert unter NaSSA ++++ ++++
Gesund – +/–
Depressiv, nicht mediziert – –

mechanismus nicht generell gegeben werden. Es aufnahmehemmer Venlafaxin (Thase et al. 2001a)
gibt zwar Hinweise, dass bei atypischer Depressi- oder bei Mirtazapin (Wheatley et al. 1998). Für
on z. B. die alten Monoaminoxidasehemmer einen beide Substanzen gibt es inzwischen eine Rei-
Vorteil bieten (Sotsky u. Simmens 1999), wie weit he von Untersuchungen, die zeigen, dass im Hin-
dies aber auch auf die neuere, nebenwirkungsär- blick auf den Wirkungseintritt, aber auch hin-
mere Substanz Moclobemid übertragen werden sichtlich der globalen antidepressiven Wirkung,
kann, ist nicht sicher belegt. meist im Vergleich zu SSRI, ein leichter Vorteil für
Ganz anders sieht es aber bei der Wahl des die dual wirksamen Substanzen herausgearbeitet
Präparats nach nicht ausreichendem Ansprechen werden kann (Blier 2001; Nierenberg 2001). Dies
auf die Initialtherapie aus. Dabei gehört es heu- deckt sich auch mit Befunden der dänischen DU-
te zum therapeutischen Standard, auf ein weite- AG-Gruppe, die immer wieder leichte Vorteile von
res Antidepressivum zu wechseln – und hier wird Clomipramin im Vergleich zu selektiven neueren
man tatsächlich auf eine Substanz mit einem an- Antidepressiva herausarbeiten konnte (DUAG
deren biochemischen Wirkungsmechanismus zu- 1986, 1990). Damit werden heute dual wirksame
rückgreifen. Dass dies Sinn macht, lässt sich an- Substanzen bei schweren melancholischen De-
hand von Untersuchungen mit Depletionsstrate- pressionen, dem früheren endogenen Typ, emp-
gien belegen (. Tabelle 11.5) (Delgado 2000). Hier fohlen (Clerc et al. 1994; Nelson 1999).
konnte gezeigt werden, dass eine noradrenalin- Etwas klarere Aussagen können getroffen
bzw. serotoninselektive Substanz über den primä- werden, wenn es darum geht, Antidepressiva auf
ren Wirkungsmechanismus hinaus offensichtlich der Basis zusätzlicher Wirkqualitäten auszuwäh-
die depressionslösende Wirkung über das jewei- len, wie Sedation bzw. hypnotische Eigenschaf-
lige Transmittersystem bahnt, so dass eine Unter- ten, Anxiolyse und chronische Schmerzen. Gene-
brechung der Funktionalität dieses jeweiligen Sys- rell gilt eine Substanz nur dann als Antidepressi-
tems durch die Depletion zu einem Wiederauftritt vum, wenn sie mehr oder weniger alle Symptome
depressiver Symptome führt. Daher ist es sinnvoll, des depressiven Syndroms bei ausreichender Do-
das biochemische System bei Nichtansprechen zu sierung in der üblichen Zeit reduzieren kann. Das
wechseln. Allerdings muss man eingeschränkt zu- heißt, auch ein nicht sedierendes Antidepressivum
gestehen, dass es auch eine Reihe von Hinweisen wird die mit dem depressiven Syndrom verbun-
gibt, dass bei Nichtansprechen auf einen SSRI ei- dene Schlafstörung korrigieren (Thase 1999) und
ne Therapie mit einem anderen SSRI auch zu zu- Schmerzwahrnehmungen im Rahmen des depres-
sätzlichen Effekten führen kann (Joffe et al. 1996; siven Syndroms verbessern, auch wenn die Sub-
Thase et al. 1997, 2001b). stanz kein primäres Antinozizeptivum darstellt.
Relevante Unterschiede gibt es auch bei Sub- Auf der anderen Seite kann es sinnvoll erschei-
stanzen mit dualem Wirkungsmechanismus, wie nen, einem Patienten eine über die antidepressive
z. B. dem Noradrenalin- und Serotonin-Wieder- Wirkung hinausgehende schlafanstoßende Kom-
160 Kapitel 11 · Auswahl des Antidepressivums anhand pharmakologischer Wirkprofile

ponente (H1-Antagonismus) zu verabreichen oder Da das serotoninerge System bei Angst eine
1 ihm eine besonders starke Anxiolyse- (Serotonin- besonders wichtige Rolle spielt (. Abb. 11.3), gel-
Wiederaufnahmehemmung, 5-HT2-Antagonis- ten serotoninerge Antidepressiva heute als pri-
2 mus) bzw. Reduktion seiner chronischen Schmer- märe Empfehlung bei Patienten mit ausgepräg-
zen (Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmung) ten Angstsymptomen im Rahmen des depressi-
3 zu vermitteln. ven Syndroms bzw. bei Komorbidität mit einer
Angsterkrankung (Kasper 1997; Nutt 1999).
! Die wichtigste heute zur Verfügung stehende Während also serotoninerge Substanzen bei
4 qualitative Charakterisierung der Antidepressiva Angst bevorzugt werden, haben wir recht gute Evi-
beruht auf der Basis ihrer zusätzlichen schlafan- denzen, dass eine zusätzliche antinozizeptive Wir-
5 stoßenden bzw. sedierenden Eigenschaften kung, die auch bei chronischen Schmerzsympto-
(. Abb. 11.4). men ausgenutzt werden kann, eher für noradren-
erge Substanzen zutrifft (Müller 2003b). Dies geht
6 Dies bedeutet, dass z. B. Amitriptylin oder Tri- auf die größere Bedeutung inhibitorischer nora-
mipramin bei den alten oder Mirtazapin bei den drenerger Mechanismen im Vergleich zu seroto-
7 neuen Substanzen eine über eine Korrektur von nergen Mechanismen in der Modulation nozizep-
Schlafstörungen im Rahmen des depressiven Syn- tiver Impulse auf der Ebene des Rückenmarks zu-
8 droms hinausgehende intrinsische hypnotische rück. Alle in der Indikation chronischer Schmerz
Wirkung besitzen, die bei einigen sedierenden al- empfohlenen älteren, meist trizyklischen Antide-
ten Antidepressiva auch zur Behandlung primä- pressiva sind auch Noradrenalin-Wiederaufnah-
9 rer Insomnien genutzt wird. Diese zusätzlichen mehemmer. Bei den neueren Substanzen gibt es
schlafanstoßenden Eigenschaften werden über nur wenige klinische Studien, aber hier geht man
10 eine sehr starke Histamin-H1-Rezeptorblockade davon aus, dass reine SSRI schlechter geeignet
ggf. in Kombination mit einer 5-HT2A-Blockade sind, während es gute klinische Erfahrungen für
11 erklärt. duale Substanzen wie Mirtazapin und Venlafaxin

12
stark . Abb. 11.4. Alle alten und
neuen Antidepressiva werden
13 mittel heute hauptsächlich über das
Fehlen bzw. das Vorhandensein
schwach
14 fehlend
einer zusätzlichen sedierenden
oder schlafanstoßenden Wir-
kung (initiale Sedierungspotenz)
15 charakterisiert. Diese Wirkungs-
qualität ist unabhängig von der
antidepressiven Wirkung und
16 Amitriptylin Clomipramin Citalopram Tranylcypromin sehr stark durch einen Hista-
min-H1-Rezeptorantagonismus
Amitriptylinoxid Imipramin Desipramin
geprägt
17 Dosuleptin Lofepramin Dibenzenpin
Doxepin Maprotilin Fluoxetin

18 Mianserin Fluvoxamin
Mirtazapin Moclobemid
Nortriptylin
19 Nefazodon
Trazodon Paroxetin
Trimipramin Sertralin
20 Venlafaxin
Viloxazin
11.2 · Relevanz pharmakologischer Wirkungs- bzw. Nebenwirkungsprofile …
161 11

gibt, wobei für die letztere Substanz gerade auch ten Fällen für die Sedierung verantwortlich sind
eine positive placebokontrollierte Doppelblind- (s. oben).
studie publiziert werden konnte (Sindrup et al. Aber auch im Bereich der alten Substanzen
2003). Auch der duale Wiederaufnahmehemmer lassen sich nebenwirkungsgeleitete Auswahlkrite-
Duloxetin scheint bei chronischen Schmerzzu- rien formulieren, da nicht alle älteren Substanzen
ständen einsetzbar zu sein (Müller 2003b). im Nebenwirkungsprofil identisch sind. Immer
bezogen auf den primären Wirkungsmechanis-
mus (Aufnahmehemmung) sind z. B. Desipramin
11.2.2 Nebenwirkungsprofile und Nortriptylin nicht sehr stark anticholinerg
wirksam und weniger deutlich α1-adrenolytisch.
Antidepressiva werden von Ärzten und Patien- Ebenso sind einige der älteren Substanzen keine
ten kritisch hinterfragt, oft ungern eingesetzt und sehr starken Antihistaminika und wirken daher
noch weniger gern eingenommen. Neben vie- nur schwach bis gar nicht sedierend (. Abb. 11.1).
len irrationalen Ängsten, z. B. die Fehleinschät- Damit ist im Prinzip auch innerhalb der älteren
zung eines hohen Abhängigkeitspotenzials, spie- Substanzen eine spezifische nebenwirkungsorien-
len bei dieser kritischen Einschätzung sicher die tierte Auswahl des Medikamentes möglich, aller-
vielen unerwünschten Arzneimittelwirkungen ei- dings sind die Grenzen hier deutlich etwas enger
ne Rolle, die sehr stark auf die unangenehmen Er- gesetzt, als bei den neueren Substanzen.
fahrungen mit den alten tri- und tetrazyklischen
Substanzen zurückgehen. Dies gilt besonders für ! Unter diesen Umständen muss man tatsächlich
den ambulanten Bereich, wo bei einer Therapie fragen, ob es gerechtfertigt ist, wenn zurzeit in
mit den immer noch häufig eingesetzten alten Deutschland aufgrund von Preisvorteilen einige
Substanzen sehr häufig auf Kosten einer noch ak- ältere Trizyklika wie Amitriptylin immer noch zu
zeptablen Verträglichkeit eine nicht ausreichende den am häufigsten verordneten Antidepressiva
Dosis eingesetzt wird. gehören, besonders auch vor dem Hintergrund
Dies ist mit den meisten neueren Antidepres- häufig nicht ausreichender Dosierungen.
siva besser geworden, bei denen Unterdosierun-
gen eher keine Rolle spielen. Allerdings sind auch Aber auch innerhalb der neueren Antidepressiva
die neueren Antidepressiva nicht frei von uner- ist eine nebenwirkungsgeleitete Auswahl möglich.
wünschten Arzneimittelwirkungen, die in vie- Die über die Pharmakologie erklärbaren wichti-
len Fällen auch zu Problemen im Hinblick auf gen Nebenwirkungen der modernen Substanz-
die Compliance führen können. Grundsätzlich klassen sind in . Tabelle 11.4 dargestellt. Selbst in-
muss man allerdings einen wesentlichen Punkt nerhalb der relativ homogenen Gruppe der SSRI
unterscheiden. Bei vielen der neuen Substanzen gibt es gewisse Unterschiede in der Häufigkeits-
(. Tabelle 11.2) sind die noch vorhandenen uner- verteilung typischer unerwünschter Arzneimittel-
wünschten Arzneimittelwirkungen sehr eng mit wirkungen (Preskorn 1997). So scheinen Nervo-
dem primären Wirkungsmechanismus verknüpft sität, Unruhe und Angst bei Fluoxetin besonders
(im Wesentlichen Wiederaufnahmehemmung). häufig zu sein, Übelkeit und andere gastrointes-
Diese Nebenwirkungen sind daher nur vermeid- tinale Probleme sind bei Fluvoxamin besonders
bar, wenn man auf ein Präparat mit anderem Wir- zahlreich. Bei Paroxetin dagegen scheint das auch
kungsmechanismus wechselt. Ganz anders aber für die anderen SSRI bekannte Problem der Sexu-
ist die Situation bei den älteren tri- und tetrazy- alstörungen überproportional häufig vorhanden
klischen Verbindungen, bei denen der größte Teil zu sein und bei Sertralin werden weicher Stuhl,
der unerwünschten Arzneimittelwirkungen mit Zittern und Mundtrockenheit offensichtlich et-
den sog. Rezeptorprofilen verbunden ist, die wir was häufiger beobachtet als bei den älteren SSRI.
eigentlich für die antidepressive Wirkung nicht Das heißt auch innerhalb dieser sehr homogenen
benötigen. Eine gewisse Ausnahme bilden die an- Gruppe ist eine nebenwirkungsgeleitete Auswahl
tihistaminergen Eigenschaften, die in den meis- denkbar.
162 Kapitel 11 · Auswahl des Antidepressivums anhand pharmakologischer Wirkprofile

Damit sind Verstehen und Kennen von typi- chen Einfluss auf die Qualität der antidepressiven
1 schen und auch erklärbaren unerwünschten Arz- Therapie haben sollte.
neimittelwirkungen innerhalb der Gesamtgruppe
2 der Antidepressiva von großer Bedeutung. Eine
adäquate Auswahl eines spezifischen Medikamen- Literatur
3 tes vor diesem Hintergrund kann wesentlich da-
zu beitragen, Verträglichkeit und Compliance der APA: American Psychiatric Association (2000) Practice guide-
line for the treatment of patients with major depressi-
antidepressiven Therapie zu verbessern.
4 ve disorder [revision]. Am J Psychiatry 157 [Suppl 4]: 1–45
Anttila SA, Leinonen EV (2001) A review of the pharmacologi-
cal and clinical profile of mirtazapine. CNS Drug Reviews
5 11.3 Fazit 7: 249–264
Blier P (2001) Pharmacology of rapid-onset antidepressant
treatment strategies. J Clin Psychiatry 62 [Suppl 15]: 12–
Viele groß angelegte epidemiologische Untersu-
6 chungen der letzten Jahre haben belegt, dass de-
17
Bymaster FP, Dreshfield-Ahmad LJ, Threlkeld PG et al. (2001)
pressive Erkrankungen in erschreckendem Maße Comparative affinity of duloxetine and venlafaxine for
7 untertherapiert sind. Es würde den Rahmen die- serotonin and norepinephrine transporters in vitro and
ser kurzen Arbeit sprengen, hier detailliert auf in vivo, human serotonin receptor subtypes, and other
neuronal receptors. Neuropsychopharmacology 25: 871–
8 alle Gründe einzugehen. Ein Aspekt, der zu die-
880
ser Untertherapie beiträgt, ist sicher die vor allen Clerc GE, Ruimy P, Verdeau-Palles J (1994) A double-blind
Dingen auf der Basis der Pharmakologie der al-
9 ten tri- und tetrazyklischen Substanzen begrün-
comparison of venlafaxine and fluoxetine in patients
hospitalized for major depression and melancholia. The
dete Zurückhaltung von Arzt und Patient bei der Venlafaxine French Inpatient Study Group. Int Clin Psy-
10 Einnahme von Antidepressiva aufgrund der uner- chopharmacol 9: 139–143
DUAG: Danish University Antidepressant Group (1986) Citalo-
wünschten Arzneimittelnebenwirkungen und In- pram: clinical effect profile in comparison with clomipra-
11 teraktionen. Diese für die alten Substanzen noch mine. A controlled multicenter study. Psychopharmaco-
bis zu einem gewissen Grad nachvollziehbaren logy 90: 131–138
Vorbehalte sind für die neueren Antidepressiva so DUAG: Danish University Antidepressant Group (1990) Paro-
12 nicht mehr haltbar. xetine: a selective serotonin reuptake inhibitor showing
better tolerance, but weaker antidepressant effect than
Natürlich gibt es auch bei den neuen Antide- clomipramine in a controlled multicenter study. J Affect
13 pressiva deutliche unerwünschte Arzneimittel- Disorder 18: 289–299
wirkungen und Arzneimittelinteraktionen. Diese Delgado PL (2000) Depression: the case for a monoamine de-
ficiency. J Clin Psychiatry 61 [Suppl 6]: 7–11
14 sind aber praktisch alle sehr gut untersucht, be-
kannt und vorhersehbar. Da auch bei den neuen Duman RS, Heninger GR, Nestler EJ (1997) A molecular and
cellular theory of depression. Arch Gen Psychiatry 54:
Substanzen die antidepressive Effektivität eher
15 nicht unterschiedlich ist, besteht auch hier die
597–606
Duman RS, Malberg J, Thome J (1999) Neural plasticity to
uneingeschränkte Möglichkeit, aus vielen neu- stress and antidepressant treatment. Bio Psychiatry 46:
16 en Substanzen nebenwirkungsgeleitet das indi- 1181–1191
Freemantle N, Anderson IM, Young P (2000) Predictive value
viduell am besten passende Medikament auszu-
of pharmacological activity for the relative efficacy of an-
suchen. Damit gilt für neue und alte Antidepres-
17 siva uneingeschränkt, dass eine adäquate Kennt-
tidepressant drugs. Meta-regression analysis. Br J Psychi-
atry 177: 292–302
nis der pharmakologischen Eigenschaften und Healy D (2000) The case for an individual approach to the
18 der damit zusammenhängenden Probleme im Be- treatment of depression. J Clin Psychiatry 61 [Suppl 6]:
18–23
reich von Nebenwirkungen und Arzneimittelin-
Heninger GR, Delgado PL, Charnex DS (1996) The revised mo-
19 teraktionen dazu führen sollte, dass der Patient noamine theory of depression: a modulatory role for mo-
möglichst schon initial mit dem für ihn am bes- noamines, based on new findings from monoamine de-
ten geeigneten und am besten vertragenen Medi- pletion experiments in humans. Pharmacopsychiatry 29:
20 kament behandelt wird. Damit können Therapie- 2–11
abbrüche vermieden werden, was einen wesentli-
Literatur
163 11

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12

Klinisch-therapeutische Wahl des


Antidepressivums und Optimierung
einer laufenden Behandlung
G. Laux

12.1 Auswahl des Antidepressivums unter klinischen


Gesichtspunkten – 166

12.2 Ausgangsbasis für eine Therapieoptimierung – 167

12.3 Prinzipielle Strategien – 168


12.3.1 Optimierung einer laufenden Behandlung – 168
12.3.2 Umstellung (Switch) – 169
12.3.3 Kombination mehrerer Antidepressiva – 170
12.3.4 Augmentationstherapie – 170
12.3.5 Kombination mit Psychotherapie – 171

12.4 »Staging« der Antidepressiva-Nonresponse – 171

12.5 Algorithmen und Stufenpläne – 171

Literatur – 172
166 Kapitel 12 · Klinisch-therapeutische Wahl des Antidepressivums und Optimierung …

>> 12.1 Auswahl des


1 Antidepressivums unter
Die klinisch-therapeutische Wahl des Antidepres- klinischen Gesichtspunkten
2 sivums ist nach wie vor nicht standardisiert und
hängt von einer Vielzahl von Faktoren des indivi- Die pharmakologisch begründeten Wirkprofi-
3 duellen Verlaufs und der Präferenz des Behandlers le der Antidepressiva sind nur begrenzt geeignet,
ab. Das früher gängige Kielholz-Schema ist nicht für den individuellen Patienten eine sichere The-
mehr gebräuchlich, u. a. weil es die neuen Anti- rapieauswahl zu treffen. Die aus klinischen Studi-
4 depressiva nicht enthält. Nach Eruierung mögli- en stammenden wissenschaftlichen Belege sind
cher Ursachen der »Therapieresistenz« und Aus- in dieser Form oft nicht auf die Patienten im kli-
5 schluss einer »Pseudo-Therapieresistenz«, z. B. nischen Alltag zu übertragen. Das früher sehr ge-
Noncompliance, Unterdosierung, negative Arznei- bräuchliche Kielholz-Schema (Kielholz 1969) teil-
mittelinteraktionen, zu kurze Therapiedauer, sollte te die Antidepressiva in stimmungsaufhellend, an-
6 das ausgewählte Antidepressivum möglichst un- xiolytisch/sedierend, psychomotorisch dämpfend
ter Plasmaspiegelkontrolle (therapeutisches Drug- und psychomotorisch aktivierend ein. Diese Ein-
7 monitoring, TDM) in der Dosierung optimiert wer- teilung entspricht aber nicht den heute bekannten
den. Als besonders potente Antidepressiva kön- pharmakologischen Effekten, darüber hinaus las-
8 nen Clomipramin sowie die dual wirksamen Sub- sen sich die neuen Antidepressiva in diese Katego-
stanzen Mirtazapin und Venlafaxin gelten, bei sog. rien nicht ohne weiteres fassen.
atypischen Depressionen besitzen Monoaminoxi-
9 dasehemmstoffe (MAOH) eine überlegene Wirk- ! Eine neue Schematik, die unter Berücksichti-
samkeit. Hinweise für eine gute Wirksamkeit von gung der neuen Antidepressiva entwickelt wur-
10 Clomipramin und SSRI gibt es bei zwanghaften de, ist das ASOLO-Schema (Rüther et al. 1995;
Depressionen. Psychotische, wahnhafte Depressi- Dieterle u. Rüther 2001). Es versucht, eine Ent-
11 onen erfordern die Kombination mit einem bevor- scheidung auf der Basis des individuellen psy-
zugt atypischen Antipsychotikum. Die Kombina- chopathologischen Profils des Patienten und
tion verschiedener Antidepressiva wird oft prak- dem Wirkungs- und Nebenwirkungsspektrum
12 tiziert, ohne dass hierfür ausreichende wissen- der einzelnen Antidepressiva vorzugeben.
schaftliche Evidenz bestünde. Hier sind vor allem
13 mögliche Arzneimittelinteraktionen zu beachten. Das ASOLO-Schema beruht allerdings nicht auf
Von den Augmentationsstrategien kommt der Be- Ergebnissen aus klinischen Studien, sondern wur-
14 handlung mit Lithium die größte Bedeutung zu.
Zur Klassifizierung der Antidepressiva-Nonrespon-
de von praktizierenden Psychiatern und Nerven-
ärzten hinsichtlich seiner Praktikabilität evaluiert
se wurde ein »Staging« (Stadieneinteilung) vorge- und modifiziert. Es repräsentiert eher den klini-
15 schlagen, aus dem sich sinnvolle Empfehlungen schen Erfahrungsschatz der Anwender. Compu-
für den Einsatz der verschiedenen Therapieoptio- terbasiert werden die Symptome des Patienten so-
16 nen ableiten lassen. Anzustreben ist eine Standar- wie eventuelle Risikofaktoren erfasst, und es wird
disierung der Behandlungssequenzen durch Algo- das dazu passende Antidepressivum gesucht. Die
rithmen bzw. Stufenpläne. Die Einhaltung derarti- Wirkprofile der einzelnen Substanzen werden in
17 ger standardisierter Behandlungsprinzipien dürfte den sog. ASOLO-Sternen dargestellt und lassen
dazu beitragen, den Prozentsatz sog. therapiere- sich ebenfalls computerbasiert miteinander ver-
18 sistenter Depressionen zu minimieren. gleichen (. Abb. 12.1).

19
20
12.2 · Ausgangsbasis für eine Therapieoptimierung
167 12

Amitriptylin Stimmung: aufhellend . Abb. 12.1a,b. ASOLO-Sterne


zweier typischer Vertreter von
Schlaf Stimmung: stabilisierend Antidepressivaklassen. Die ge-
füllten Zacken weisen die jewei-
lige symptomspezifische Über-
legenheit der Substanz aus klini-
Psychomotorik: Aktivierung Antriebsmangel: Besserung
scher Sicht aus

Psychomotorik: Dämpfung Antrieb: Steigerung

Wahn Angst: psychisch


a
Angst: somatisch

Sertralin Stimmung: aufhellend

Schlaf Stimmung: stabilisierend

Psychomotorik: Aktivierung Antriebsmangel: Besserung

Psychomotorik: Dämpfung Antrieb: Steigerung

Wahn Angst: psychisch


b
Angst: somatisch

12.2 Ausgangsbasis für eine die diagnostische Überprüfung (Ausschluss von


Therapieoptimierung Fehldiagnosen, wie z. B. primäre Abhängigkeits-
erkrankungen, organische Verursachung) und die
Vor Beginn der Behandlung eines Patienten mit Berücksichtigung von Komorbiditäten.
persistierender depressiver Symptomatik und Anschließend sollte eine detaillierte Medika-
dem Verdacht der Therapieresistenz sollte die mentenanamnese erfolgen, um das Vorliegen ei-
Eruierung möglicher Ursachen der »Therapiere- ner »Pseudo-Therapieresistenz« auszuschließen.
sistenz« stehen. Hierzu zählen zahlreiche biologi- Diese umfasst insbesondere das Vorliegen von
sche, psychologische und klinische Faktoren wie Noncompliance, Unterdosierung, negative Arznei-
Noncompliance, pharmakogene Verursachung mittelinteraktionen oder zu kurze Therapiedauer.
(u. a. genetischer Polymorphismus), psychosozi- Entscheidende Bedeutung kommt hier dem TDM
ale Faktoren, Persönlichkeitsaspekte (einschließ- zu (Übersicht: Hiemke u. Laux 2002; 7 Kap. 13).
lich Krankheitsgewinn). Ebenso besteht eine Ab- Ein weiterer Aspekt ist die klinisch-psychopa-
hängigkeit des Ansprechens auf Antidepressiva thologische Subtypisierung der vorliegenden De-
von der Art und dem Schweregrad der Depressi- pression: Hier können und sollten vor allem das
on (Khan et al. 2002). Diese Faktoren sind in den Vorliegen einer psychotischen Depression, einer
Kapiteln 1–10 ausführlicher dargestellt. Gerade sog. atypischen Depression, einer Dysthymie oder
für den Facharzt von besonderer Bedeutung ist einer Depression mit im Vordergrund stehenden
168 Kapitel 12 · Klinisch-therapeutische Wahl des Antidepressivums und Optimierung …

Zwangssymptomen unterschieden werden, da pliance. Zum klinischen Procedere kann auch die
1 dies mit entscheidend für die Medikamentenaus- Anwendung der antidepressiven Infusionsthe-
wahl sein sollte. rapie gehören. Die pharmakokinetischen Vortei-
2 le der parenteralen Applikation können bei Vor-
liegen von Resorptionsstörungen sowie Flüssig-
3 12.3 Prinzipielle Strategien keitsdefiziten ebenso wie die sichere Compliance
von klinisch relevanter Bedeutung sein, offenbar
Aus klinischer Sicht lassen sich prinzipiell folgen- kommt dem Infusionssetting (also psychologi-
4 de Therapiestrategien bei therapieresistenten De- schen Faktoren) zusätzliche Bedeutung zu (Über-
pressionen (TRD) unterscheiden (. Abb. 12.2): sicht: Laux 2002).
5 5 Optimierung (Ausdosierung und Medika- Zur Optimierung der bestehenden Behand-
mentenselektion), lung zählt zum einen das Aufdosieren zum Ma-
5 Umstellung (»Switch«), ximum der empfohlenen bzw. tolerierten Dosis,
6 5 Kombination mehrerer Antidepressiva, zum anderen die sichere Applikationsdauer über
5 Augmentationstherapie, 4–6 Wochen (bei älteren Patienten evtl. über 8–
7 5 Kombination mit Psychotherapie, 12 Wochen).
5 Elektrokrampftheraphie (EKT). Hinsichtlich der Auswahl des Antidepressi-
8 vums bietet sich bei sog. therapieresistenten De-
pressionen ein Behandlungsversuch mit dem po-
12.3.1 Optimierung einer laufenden tenten trizyklischen Antidepressivum Clomipra-
9 Behandlung min an; diese Substanz hat in einer Reihe kontrol-
lierter Studien gegenüber Vergleichssubstanzen
10 In . Tabelle 12.1 sind die einzelnen Schritte zur wie Citalopram, Moclobemid und Paroxetin eine
Optimierung bei Vorliegen von Nonresponse dar- höhere antidepressive Wirksamkeit gezeigt (Da-
11 gestellt. Die Bedeutung des TDM liegt neben der nish University Antidepressant Group 1990, 1993).
Eruierung negativer Interaktionen (Komedikati- Bei Vorliegen eines somatischen Syndroms (Me-
on) sowie genetischer Metabolisierungspolymor- lancholie) sowie bei stationär behandelten Pati-
12 phismen vor allem in der Überprüfung der Com- enten waren selektive Serotoninwiederaufnah-

13 Partielle oder Nonresponse auf


. Abb. 12.2. Therapeuti-
eine 4- bis 6-wöchige Behandlung sche Möglichkeiten bei teilwei-
mit einem Antidepressivum in
14 adäquater Dosierung
sem oder keinem Ansprechen
auf eine Monotherapie mit An-
tidepressiva. (Nach Bauer et al.
15 Erwägung einer
Therapieoptimierung
2002a)
(Dosiserhöhung)

16
Kombination zweier Augmentationsstrategien Wechsel zu einem
17 Antidepressiva aus
unterschiedlichen
1. Wahl: Lithium
neuen Antidepressivum
aus einer anderen oder
Andere:
Substanzklassen der gleichen pharmako-
Schilddrüsenhormone (T 3
logischen Klasse
18 oder T 4), Pindolol, Buspiron

19
Erwägung einer zusätzlichen Erwägung einer EKT zu
Psychotherapie zu jedem jedem Zeitpunkt während der
20 Zeitpunkt während der
Behandlung
Behandlung
12.3 · Prinzipielle Strategien
169 12

. Tabelle 12.1. Pharmakotherapie bei »Therapieresistenz«. Procedere und Optimierung einer laufenden Behandlung

Optimierungsschritt Beispiele/Begründung

1. Ausschluss Pseudotherapieresistenz Noncompliance


Inadäquate Behandlung
Dosiskontrolle durch TDM

2. Eruierung negativer Arzneimittelinteraktionen –

3. Medikamentenfreies Intervall (Wash-out) Vermeidung unerwünschter Arzneimittelinteraktionen


Überprüfung der Diagnose

4. Kontrollierte Verordnung, 4–6 Wochen –

5. Einsatz von Antidepressiva mit unterschiedlichem Noradrenerg


biochemischem Wirkspektrum Serotonerg
MAO-Hemmung
Dopaminerg

6. Infusionstherapie Resorptionsstörung
Flüssigkeitsdefizit

7. Kombinations-/Augmentationstherapie Schlafentzug
Lithium
Trijodthyronin
MAO-Hemmung (cave: Clomipramin, SSRI)
Psychostimulanzien (Methylphenidat, Dextroamphetamin)

mehemmer (SSRI) konventionellen trizyklischen samkeitsvorteile besitzen, sodass ihr primärer


Antidepressiva (TZA) in einigen Studien hinsicht- Einsatz bei TRD erwogen werden kann (Poirier u.
lich Wirksamkeit unterlegen, dies zeigen auch die Boyer 1999; Thase et al. 2001).
vorliegenden Metaanalysen (Roose et al. 1994; An-
derson u. Tomenson 1994).
Hinsichtlich des Depressionssubtyps sollten bei 12.3.2 Umstellung (Switch)
sog. atypischen Depressionen MAOH zum Einsatz
kommen, da in mehreren kontrollierten Studien In verschiedenen kontrollierten Studien wur-
hier für diese Antidepressivaklasse eine überlege- den Umstellungen innerhalb von Antidepressiva-
ne Wirksamkeit gezeigt werden konnte (7 Kap. 16; klassen und von Antidepressiva auf solche mit ei-
Liebowitz et al. 1988). Bei zwanghaften Depressio- nem anderen biochemisch-pharmakologischen
nen sollten serotonerge Antidepressiva wie Clomi- Wirkmechanismus untersucht. Die Umstellung
pramin oder SSRI eingesetzt werden. Psychotische von SSRI-Nonrespondern auf einen zweiten
Depressionen erfordern die Kombination mit ei- SSRI geht nach den vorliegenden Studien mit ei-
nem Antipsychotikum (7 Kap. 20), möglicherwei- ner Responsechance von 40–70% einher (Thase
se kann hier auch das atypische Antidepressivum u. Rush 1997), die Umstellung von einem SSRI auf
Trimipramin hochdosiert eingesetzt werden. ein TZA mit einer etwa analogen Responsechan-
Neuere Studiendaten sprechen dafür, dass ce von ca. 50%, gleiches gilt für die Umstellung
dual wirksame Antidepressiva (selektiver nora- von einem SSRI auf Mirtazapin oder Venlafaxin
drenerger und serotonerger Wirkmechanismus; (Fava et al. 2001; Thase et al. 2001; Thase u. Rush
(7 Kap. 10) wie Venlafaxin und Mirtazapin Wirk- 1997). Bemerkenswert ist, dass in der genannten
170 Kapitel 12 · Klinisch-therapeutische Wahl des Antidepressivums und Optimierung …

Mirtazapin-Umstellungsstudie die Sofortumstel- neimittelinteraktionen wie z. B. der Anstieg des


1 lung besser toleriert wurde. Bei SSRI-Nonrespon- Plasmaspiegels des TZA. Klinisch-therapeutisch
dern wurde ebenfalls über eine 50%ige Respon- wird oft dahingehend argumentiert, dass die
2 serate unter dem selektiv-noradrenergen Anti- morgendliche Gabe eines eher aktivierenden SS-
depressivum Reboxetin berichtet (Devarajan u. RI und die abendliche Einnahme eines sedieren-
3 Dursun 2000). den TZA günstig sei. Mit den dualen Antidepres-
Für MAOH wird bei therapieresistenten »ty- siva Mirtazapin, Venlafaxin und Duloxetin lie-
pischen« oder melancholischen Depressionen ei- gen jetzt in gewissem Sinne »fixe Kombinatio-
4 ne Responserate von 30–40% angegeben (Nolen nen« vor; im gleichen Sinne wurden Fallstudien
et al. 1994; Thase u. Rush 1997). Britische Guide- z. B. mit der Kombination von Reboxetin und Ci-
5 lines schreiben der Umstellung von Wiederauf- talopram durchgeführt. Für die Kombination von
nahmehemmern auf MAOH die höchste Evidenz Mirtazapin mit Paroxetin zeigten sich ebenfalls
zu (Anderson 2000), was sich mit klinisch-thera- günstigere Responseraten im Vergleich zu den je-
6 peutischen Erfahrungen vielfach deckt(7 Kap. 16). weiligen Monotherapien mit Mirtazapin bzw. Pa-
Von wesentlicher Bedeutung ist hierbei die ausrei- roxetin. In einer naturalistischen Studie an Am-
7 chende Dosierung der MAOH: Mehrere Arbeits- bulanzpatienten war die Kombination mit einem
gruppen fanden einen Zusammenhang zwischen anderen Antidepressivum der Umstellungsstra-
8 dem Ausmaß der Thrombozyten-MAO-Hem- tegie tendenziell überlegen (Posternak u. Zim-
mung und dem antidepressiven Behandlungser- merman 2001).
folg. Zum Erreichen eines befriedigenden klini- Neuere Studien sprechen dafür, dass atypische
9 schen Effektes sollten 85% der Thrombozyten- Neuroleptika (Antipsychotika) auch bei nicht psy-
MAO gehemmt sein. chotischen therapieresistenten Depressionen z. B.
10 Als Vorteile des Umstellungsprocedere sind in Kombination mit einem SSRI wirksam sind
das geringere Wechselwirkungsrisiko sowie die (7 Kap. 20).
11 Kosten zu nennen, nachteilig können der Verlust
der initialen Teilwirkung, das Auftreten von Ab-
setzsyndromen sowie der Zeitrahmen sein (z. T. 12.3.4 Augmentationstherapie
12 erforderliche Umstellungslatenzen und Wash-
out-Intervalle. Von den Augmentationsstrategien kommt der Zu-
13 Wissenschaftlicher Klärungsbedarf besteht satzbehandlung mit Lithium nach Vorliegen in-
hinsichtlich der Frage der Wirksamkeit von dopa- zwischen zahlreicher kontrollierter Studien die
14 minergen Substanzen bei Patienten, die auf nor- größte Bedeutung zu (7 Kap.18). Die Wirksamkeit
adrenerge bzw. serotonerge Antidepressiva nicht einer Augmentation mit Trijodthyronin, mit Pin-
(ausreichend) respondieren (niedrig dosiert Sul- dolol oder mit Östrogenen ist geringer oder nicht
15 pirid, Flupentixol). Gleiches gilt für den Einsatz gesichert (7 Kap. 19, 22, 23). Neuerdings kommen
von Psychostimulanzien. auch atypische Antipsychotika wie z. B. Olanza-
16 pin bei nicht psychotischen TRD als Augmenta-
tionssubstanzen zum Einsatz (Thase 2002). Zu
17 12.3.3 Kombination mehrerer den Vorteilen dieser Vorgehensweise zählt, dass
Antidepressiva bei im Allgemeinen guter Verträglichkeit mit kei-
nen Absetzsymptomen zu rechnen ist. Demge-
18 Die Kombination von verschiedenen Antidepres- genüber bedarf die Kombination eines TZA (au-
siva wird oft praktiziert, die diesbezügliche empi- ßer Clomipramin) mit MAOH entsprechender
19 rische Datenbasis ist allerdings gering (7 Kap. 17). Überwachung, ist allerdings ob ihrer Wirksam-
Auch für die am häufigsten angewandte Kombi- keit in bestimmten Fällen eine Behandlungsopti-
nation eines SSRI mit einem TZA liegen aus kon- on (7 Kap. 17).
20 trollierten Studien keine überzeugenden Daten Es gibt Hinweise dafür, dass Psychostimulan-
vor. Zu beachten sind hier entsprechende Arz- zien wie Methylphenidat mit gewissem Erfolg bei
12.5 · Algorithmen und Stufenpläne
171 12

therapieresistenten, chronifizierten Altersdepres- ständen anzusehen (Laux 1986; Trivedi u. Kleiber


sionen eingesetzt werden können (7 Kap. 24). 2001; Bauer et al. 2002b).

12.3.5 Kombination mit 12.5 Algorithmen und


Psychotherapie Stufenpläne

Die Kombination der Pharmakotherapie mit spe- Bei der Vielzahl der heute zur Verfügung stehen-
zifischer Psychotherapie (insbesondere kognitive den medikamentösen Behandlungsstrategien
Verhaltenstherapie oder interpersonelle Psycho- ist es im Einzelfall schwierig die geeignete aus-
therapie) klingt plausibel und wird immer mehr zuwählen. Für eine rationale Pharmakotherapie
als Behandlungsstandard angesehen (7 Kap. 31 von TRD erscheint es obligat, eine Standardisie-
und 32; Bauer et al. 2002a, b). Kontrollierte Stu- rung der Behandlungssequenz unter ambulanten
dien mit Effektivitätsbelegen bei definierten the- wie stationären Bedingungen anzustreben. In den
rapieresistenten Depressionen liegen hierzu aller- letzten Jahren wurden deshalb von verschiedener
dings bislang nicht vor. Seite Stufenschemata entwickelt und vorgeschla-
gen (Rush et al. 1999; Fava 2000; Greden 2001; Ad-
li et al. 2002; Bauer et al. 2002a; s. Kap. 34 und 35).
12.4 »Staging« der Diese Vorgehensweise empfiehlt sich auch bei Al-
Antidepressiva- tersdepressionen, deren Behandlung bekannter-
Nonresponse maßen infolge von Multimorbidität und komple-
xer Krankheitsanamnese nicht selten schwierig ist
Da die Definition einer therapieresistenten De- (Kamholz u. Mellow 1997).
pression komplex und nicht selten unpräzise ist, . Abbildung 12.2 gibt die Empfehlungen der
wurden in Anlehnung an die Stadieneinteilung in World Federation of Societies of Biological Psych-
der Onkologie verschiedene Stagingsysteme zur iatry (WFSBP; Bauer et al. 2002a) als Flow-Chart
Klassifizierung der Antidepressiva-Nonrespon- wieder. Bei Einhaltung derartiger Leitlinien dürf-
se vorgeschlagen (7 Kap. 1). Für den klinischen te es gelingen, einen beträchtlichen Prozentsatz der
Alltag eignet sich am ehesten die Stadieneintei- Patienten zumindest wesentlich zu bessern. Aller-
lung nach Thase und Rush (1997). Diese Beurtei- dings muss auf die nach wie vor bestehenden nicht
lung erfolgt auf der Basis der bisher verwendeten unerheblichen methodologischen Probleme hinge-
Therapieansätze; es wird zwischen verschiedenen wiesen werden, so liegen z. T. nur wenige kontrol-
Therapietypen und auch Antidepressivatypen un- lierte Studien vor oder solche mit nicht repräsen-
terschieden. Anhand dieses Klassifizierungssys- tativen, heterogenen Patientenkollektiven. Erwähnt
tems lassen sich sinnvolle Empfehlungen für den werden muss die wichtige Rolle der Angehörigen,
Einsatz der oben genannten Therapieoptionen sei es zur Compliance-Etablierung oder zur gedul-
ableiten. Darüber hinaus ist eine derartige Doku- digen »Behandlungsbegleitung« mit Vermittlung
mentation sehr sinnvoll, um bei längeren Verläu- von Unterstützung und emotionaler Zuwendung.
fen mit u. U. mehreren Behandlern einen Über- Die Behandlung therapieresistenter Depres-
blick über die bisherigen Therapiestrategien und sionen stellt höchste Ansprüche an die fachliche
ihre Adäquatheit zu erhalten. Kompetenz und die unermüdliche Geduld des be-
Beachtung verdient, dass therapieresistente handelnden Arztes. Angesichts ihrer Häufigkeit
Depressionen nicht selten in chronifizierte/chro- und Bedeutung gehören sie für den Psychiater zu
nische Depressionen übergehen. Diese ebenfalls