Revista Mexicana de Ciencias

Farmacéuticas
ISSN: 1870-0195
rmcf@afmac.org.mx
Asociación Farmacéutica Mexicana, A.C.
México

Ortiz Lara, Juan Carlos; Flores Teloxa, Saúl; Contreras Mora, Irma Rosalía; Díaz, Alfonso
Impurezas orgánicas observadas en el proceso de manufactura de las Sustancias
Activas
Revista Mexicana de Ciencias Farmacéuticas, vol. 47, núm. 1, enero-marzo, 2016, pp. 7-
24
Asociación Farmacéutica Mexicana, A.C.
.png, México

Disponible en: http://www.redalyc.org/articulo.oa?id=57956609002

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MEXICANA
DE CIENCIAS FARMACÉUTICAS
Revisión bibliográfica

Impurezas orgánicas observadas en el proceso de manufactura de las

Sustancias Activas
Organic impurities observed in the manufacture of active pharmaceutical ingredients

Juan Carlos Ortiz Lara,1 Saúl Flores Teloxa,1 Irma Rosalía Contreras Mora,2 Alfonso Díaz2

Sintenovo, S.A. de C.V. México

1

2
Departamento de Farmacia, Facultad de Ciencias Químicas, Benemérita Universidad Autónoma de Puebla, México

Resumen
La industria farmoquímica se ha esforzado por fabricar sustancias activas que cumplan con altos requerimientos de
calidad. Uno de los principales criterios para lograr este objetivo es un control en el contenido de impurezas. El contenido
de impurezas es crítico para asegurar la eficacia y seguridad del producto, por lo tanto, la presencia de un contenido
anormal de subproductos, tiene impacto en diversas áreas como la seguridad, la manufactura o la biodisponibilidad.
Una de las mejores herramientas que se dispone es el análisis y el conocimiento del proceso ya que en base a estos se
pueden definir las estrategias para minimizar y controlar las impurezas. Esta revisión ofrece un panorama global de las
impurezas presentes en los principios activos.

Abstract
The pharmaceutical and chemical industry has been striving to manufacture active substances, which meet high
quality requirements. One of the main criteria is the content of impurities. The impurity content is crucial to ensure
their safety and bioavailability, therefore, the presence of an abnormal content of byproducts, has an impact on various
areas such as safety, bioavailability and manufacturing. One of the most important tools is the analysis and knowledge
of the process, because strategies can be defined to minimize and control these impurities. This review offers a global
perspective of impurities in the active pharmaceutical substances.

Palabras clave: Impurezas, seguridad, obtención, Key words: Impurities, safety, procurement, degradation,
degradación, clasificación, control. classification, control.

Correspondencia: Fecha de recepción: 09 de noviembre de 2015

Juan Carlos Ortiz Lara, Sintenovo, S.A. de C.V. Fecha de recepción de modificaciones: 16 de mayo de 2016
Calle 13 Este No. 3 Fecha de aceptación: 20 de septiembre de 2016
Civac, C.P. 62578.
Jiutepec, Morelos, México.
Correo electrónico: jcortiz@sintenovo.com.mx

7
Rev Mex Cienc Farm 47 (1) 2016
Introducción
Desde los albores de la civilización el hombre ha tratado de
mitigar sus dolencias, mediante el uso de plantas, sustancias
aisladas de las mismas, pasando por los elixires maravillosos
que todo lo curaban.1 A partir del nacimiento de las Buenas
Prácticas de Fabricación,2,3 la industria farmoquímica
ha tratado de manufacturar principios activos y formas
farmacéuticas que sean seguras para la población. Uno de los
principales criterios para lograr este objetivo es un control
en el contenido de impurezas, ya que este parámetro puede
tener impacto en la seguridad del medicamento, debido a que
existen impurezas muy tóxicas que pueden dañar al paciente.
Otro factor que puede ser afectado es la biodisponibilidad, ya
que una cantidad importante de subproductos disminuye la
cantidad de fármaco biodisponible y en consecuencia el efecto
terapéutico es disminuido. Este efecto es más acentuado en
fármacos de bajas dosis.
En este contexto, la ICHQ3A define a una impureza como
cualquier otra sustancia que no es la entidad química definida
como la sustancia activa,4 por tal motivo cualquier otro
compuesto presente debe ser considerado como una impureza.
Para visualizar el impacto de las impurezas en una sustancia
activa citaremos tres casos que han marcado la historia
farmacéutica. Primeramente, el caso del Nelfinavir Mesilato
(antiviral), en el cual se detectó la presencia de una impureza
genotóxica y fue retirado del mercado.5 El segundo ejemplo es
el Ritonavir (antiviral), en el cual la producción del principio
activo fue detenida después de hacer el lanzamiento debido a
la presencia de polimorfismo el cual modificó la solubilidad
del producto haciendo que las pruebas no cumplieran con la
especificación.6,7 El último caso ha marcado dramáticamente
la historia, ya que causó efectos nocivos en la población.
Entre 1957 y 1962 la Talidomida (sedante y calmante de las
náuseas) se comercializó como una mezcla racémica y fue
administrada a mujeres embarazadas para aliviar las náuseas
matutinas, este producto no fue bien estudiado antes de ser
aprobado y causó malformaciones (focomelia) en los niños
neonatos, debido a que se vendió como una mezcla racémica
siendo el enantiómero R el calmante y el S el teratogénico.8
Este evento impulsó el estudio de los efectos de cada
enantiómero en las sustancias activas quirales. Hoy en día,
los fármacos que son vendidos como un solo enantiómero
tienen limitada la imagen especular, la cual es considerada
una impureza.
El impacto de las impurezas en una sustancia activa es tan
importante que el contenido debe ser legislado, a este efecto
la ICH-Q3A es una guía que establece criterios bien definidos
tales como: clasificación, límites, calificaciones, conceptos, etc.
8
Un tema especialmente importante es la legislación de
cada país en cuanto a la fabricación de medicamentos,
evidentemente cada proveedor puede tener su propio método
de fabricación siempre y cuando el producto final (principio
activo) cumpla con la legislación vigente. En el marco legal
el control de impurezas está supeditado a la farmacopea de
cada país. La farmacopea es una publicación oficial que
contiene las especificaciones mínimas de calidad que un
medicamento, forma farmacéutica o excipiente debe cumplir,9
estos requerimientos varían de una zona geográfica a otra.10
Eso explica la diferencia en parámetros y en perfiles de
impurezas de un proveedor a otro, teniendo en cuenta que
muchas veces las materias primas son importadas de otros
países. En México, se utiliza la farmacopea de los Estados
Unidos Mexicanos (FEUM) y como referencia la Farmacopea
de Estados Unidos aunque entre ellas también se observan
algunas divergencias.11
Como ya se mencionó, uno de los principales criterios para que
una sustancia activa sea segura es el contenido de subproductos
presentes. Las impurezas en las sustancias activas deben
limitarse a 0.15% para las impurezas desconocidas y 0.10%
para las impurezas conocidas.12 En algunas sustancias activas
hay impurezas potencialmente nocivas que tienen márgenes
mucho más estrictos (impurezas genotóxicas). Es importante
mencionar que al conjunto de impurezas presentes en el lote
de sustancia activa se denomina perfil de impurezas.
El origen de las impurezas puede ser de varios tipos, pero en
general se asume por su naturaleza que las impurezas pueden
ser (ICHQ3A, USP13):
• Impurezas orgánicas
• Impurezas inorgánicas
• Disolventes residuales
En esta revisión nos enfocaremos en las impurezas orgánicas
generadas durante el proceso de manufactura de las sustancias
activas incluyendo los disolventes residuales.
Proceso de Síntesis
Habitualmente, los procesos están controlados, sin embargo
cuando algún parámetro durante la síntesis se descontrola puede
generar un contenido anormal de impurezas. En dado caso que
el contenido sea superior a los márgenes establecidos en las
especificaciones, el lote puede ser retrabajado o reprocesado.
Si el lote continúa sin cumplir con los límites, el lote debe
ser desechado. Para comprender el origen de las impurezas es
absolutamente necesario describir el proceso de fabricación.
La manufactura de una sustancia activa se subdivide en
operaciones denominadas operaciones unitarias,14,15 en ellas

se realizan los procedimientos químicos y/o físicos necesarios
para trasformar materias primas en intermediarios y finalmente
en el compuesto con actividad terapéutica. Típicamente, las
reacciones químicas se llevan a cabo en reactores de diversas
capacidades provistos de una chaqueta. Comercialmente
se utilizan reactores de 1000 a 20000 L, sin embargo el
tamaño de lote puede variar dependiendo del producto. En
lo que concierne al proceso como tal, podemos decir que
las materias primas (reactantes y reactivos) son cargadas en
un reactor, la masa de reacción se calienta o enfría para que
se lleve a cabo la formación del producto (-15 a 140 oC).16
El proceso químico se monitorea y controla con sensores
de temperatura, presión o de pH y una vez que la reacción
ha concluido, el exceso de reactivos se destruye. Después
el producto se aísla por algún método (enfriamiento,
destilación, precipitación, extracción, formación de sales,
etc.) para acto seguido centrifugarse. El siguiente paso es el
secado del sólido húmedo. En el caso de los intermediarios,
estos regresan a la cadena de síntesis y reinician el ciclo (a).
En algunas ocasiones por razones de protección intelectual o
por razones de seguridad, el sólido aislado sin secar regresa
al ciclo para ser transformado en otro intermedio (b). En
ocasiones el aislamiento de un producto se realiza como una
disolución debido principalmente a dos causas: la primera,
porque probablemente infringe una patente y en segundo
lugar, porque en ocasiones las propiedades intrínsecas del
compuesto no permiten aislar una forma sólida definida. Esto
evita el paso de centrifugación y por consecuencia la etapa
de secado (c). En el caso del producto final, se continua con
la molturación y homogeneización con lo cual el principio
activo está listo para venderse (d). En la Figura 1 se resumen
las operaciones unitarias utilizadas en la preparación de una
sustancia activa.
Teniendo una perspectiva global del proceso de manufactura,
es fácil percatarse de que un gran número de impurezas
pueden provenir del proceso de síntesis y el riesgo de crear
más impurezas aumenta proporcionalmente con el número de
etapas durante la síntesis. Sin embargo, no solo el proceso
Figura 1. Proceso de obtención de un Principio Activo.
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es la fuente de impurezas, también pueden generarse a partir
de materiales de inicio, intermediarios remanentes y sobre
reacciones por tan solo mencionar algunas.
Habiendo descrito de manera muy breve aspectos importantes
del proceso de manufactura de las sustancias activas, el
siguiente paso es clasificar a las impurezas utilizando diversos
criterios por ejemplo, en función de su origen, peso molecular,
distribución espacial, etc. Por lo tanto, las impurezas se
clasifican en:17,18
• Materiales de inicio • Impurezas quirales
• Intermediarios remanentes • Impurezas tautoméricas
• Biscompuesto • Impurezas genotóxicas
• Impurezas de sobre reacción • Impurezas polimórficas
• Productos relacionados • Disolventes residuales
• Productos de transformación • Impurezas por degradación
• Productos de interacción • Impurezas metabólicas
Materiales de inicio (clave)
Los materiales de inicio son sustancias menos complejas que la
sustancia activa, esta característica propicia que en ocasiones
su manufactura no se encuentre regulada adecuadamente.
Debido a este hecho es necesario que se limite el contenido
de impurezas en cada compuesto que participa en el proceso.
En lo que concierne a las materias primas clave, la ICHQ7
las define como una materia prima, un intermediario o una
sustancia activa que es incorporado como un fragmento
estructural importante en la estructura de una sustancia
activa.19 Habitualmente, las impurezas en los materiales
de inicio tienen mucha similitud con la materia prima, por
ejemplo, si el compuesto de interés tiene un grupo funcional
metilo la impureza puede tener un grupo etilo y por lo regular
este tipo de subproductos es muy difícil de eliminar. O si
en una amina existen trazas de butilamina e isopropilamina
seguramente reaccionaran con el sustrato de interés. Por lo
tanto, si las materias primas clave poseen una alta pureza,
la calidad de los productos obtenidos seguramente tendrá
9
Rev Mex Cienc Farm 47 (1) 2016
un perfil de impurezas que cumpla con la especificación
propuesta.
Un caso representativo se reportó para el Olmesartan
Medoxomilo (antihipertensivo), en el cual la impureza
análoga etilo del hidroxilo derivado etilo obtenida por la
contaminación por Cloruro de etil magnesio en el cloruro de
metil magnesio en el primer intermedio de la reacción. Esta
impureza sufre la misma secuencia de reacciones paralela a la
obtención de la sustancia activa (Figura 2).20 La eliminación de
esta impureza es muy difícil debido a la similitud estructural.
En el trabajo citado, los autores eliminan esta impureza por
medio de una suspensión en disolvente y lavados de la torta
durante la etapa de centrifugación, para llevar el contenido
de la impureza a niveles inferiores a 0.15% antes de iniciar
el proceso de síntesis. Otra opción muy atractiva es una
especificación en la materia prima, limitando esta impureza.
Una regla empírica para conocer el grado de purificación de
las impurezas es que entre más similitud tenga la impureza
con el producto, más difícil será de eliminar (debido a que
poseerá los mismos grupos funcionales y en consecuencia
propiedades fisicoquímicas muy parecidas).
Intermediarios remanentes
En cada paso de la síntesis de un principio activo se lleva a cabo
un control de conversión,21 (cromatografía de líquidos / gases,
capa fina, espectroscopia infrarroja, etc.),22 para asegurarse de
que se ha transformado la mayor cantidad de materia prima
a producto, sin embargo en ocasiones hay un remanente que
no reacciona y que puede ser aislado conjuntamente con el
producto. En otras ocasiones los intermediarios remanentes
pueden ser eliminados muy fácilmente. Cuando la materia
prima no se elimina totalmente se considera una impureza ya
que contamina el intermedio o producto final.
El proceso de obtención de la Risperidona (F) 23 (antipsicótico)
servirá para ejemplificar este apartado (Figura 3). El último
intermedio es formado mediante la interacción de B y E. Para
fabricar B es necesario realizar la hidrogenación de A. Si hay
una sobrehidrogenación se genera C, este compuesto es un
Figura 2. Ejemplo de control de impurezas en los materiales de inicio.
10
intermedio inerte ya que no reacciona en la siguiente etapa
sintética, así que continua contaminando como la misma
impureza y es potencialmente purificable (soluble en la etapa
de aislamiento). El remanente de A en la reacción, es un
intermedio reactivo ya que posee el mismo grupo funcional
que el intermedio deseado (B), así que reacciona con E, para
proporcionar el análogo G de la Risperidona. La impureza
A debe ser limitada en la especificación de B. A título
informativo, en las monografías de las sustancias activas
algunos intermediarios forman parte del perfil de impurezas.
Biscompuestos o Dímeros
Una de las impurezas más encontradas en la síntesis de
principios activos es la impureza biscompuesto o dímero que
se caracteriza por poseer aproximadamente el doble del peso
molecular del principio activo, la obtención de este tipo de
compuestos depende de la disposición de los grupos funcionales
en la molécula. Ejemplos han sido reportados en la síntesis
del Hidrobromuro de Elitriptán (agente antimigraña),24 donde
la impureza se forma mediante una adición conjugada del
intermedio sobre sí mismo. Para el Losartan (antihipertensivo)
se ha observado este tipo de impureza debido a la sustitución
de un grupo hidroxilo del mismo compuesto.25 En los casos del
Monohidrato de Bosentan (antihipertensivo)26 y el Aciclovir
(antiviral)27 se han reportado impurezas diméricas. Finalmente,
para la Amoxicilina Sódica y la Ampicilina (antibióticos)
se han reportado oligomeros28 y trímeros29 respectivamente.
Algunos ejemplos de impurezas dímero están compiladas en
la Figura 4.
Sobre reacción o reacción excesiva
Las impurezas de sobre reacción o reacción excesiva sobre
un grupo funcional o varios grupos (overreaction) son otro
de los ejemplos más reportados en la literatura. Este tipo de
impurezas son observadas principalmente cuando hay dos
grupos funcionales libres en la misma molécula, o un grupo
funcional multivalente (aminas). Impurezas de este tipo han
sido aisladas para el Metoprolol (antihipertensivo).30 La
síntesis normal implica la reacción del compuesto A con la
Isopropilamina generando el Metoprolol (B) (Figura 5).31 Así
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Intermedio inerte
(sobrehidrogenación)
impureza
No hay reacción, la impureza conserva su estructura y es eliminada fácilmente.
O O
H H
N E Base N
+
N N
C C
N O
Ruta Normal
O O N O O
Cl Paladio / carbón N F
N Cl Base
N N
+ F
Hidrógeno HN
N N N F
A B E Producto (Risperidona)
Intermedio deseado
N O
O
O
Cl F
N + E Base N
N
N
N G
A Impureza de impureza
Intermedio reactivo Se deben controlar los límites
(Materia prima remanente)
impureza

Figura 3. Intermediarios inertes y reactivos en la Síntesis de la Risperidona.

Figura 3: Intermediarios inertes y reactivos en la Síntesis de la Risperidona

N
N O N
O
S S
Bromuro de Elitriptán
(intermedio) O O
N
O
N
H S NH
Peso Molecular 380.5 g/mol O
Peso Molecular 761.01 g/mol

N
N NH
HO HO
Cl Cl N

Losartan N N
N N
N NH N N N
N N N N
Cl N

Peso molecular: 422.91 g/mol Peso molecular: 827.81g/mol

O
O O
O S NH O
S NH O O N
O N O N
Bosentan N O N N
N N O N
N OH N O
N O HN S
O
O

Peso molecular: 551.61 g/mol Peso molecular: 1041.16 g/mol

O
N O O
NH
N N
Aciclovir N N NH2 HN NH
N N
O N N
H2N O O NH2

HO

Peso molecular: 225.09 g/mol Peso molecular: 388.34 g/mol

Figura 4. Ejemplo de impurezas biscompuesto o dímero.

Figura 4: Ejemplo de impurezas biscompuesto o dímero

11
Rev Mex Cienc Farm 47 (1) 2016

mismo B puede seguir reaccionando y en este caso lo hace
con una segunda molécula de A dando origen a una impureza
por reacción excesiva sobre el grupo funcional amino. Es
importante remarcar que una impureza en función de sus
características puede ser clasificada en dos grupos diferentes.
En la síntesis de uno de los intermediarios de la Paliperidona
(antipsicótico) se puede observar este tipo de impurezas.
El clorhidrato de 3-(2-cloroetil)-9-hidroxi-2-metil-4H-
pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (D) es hidrogenado generando
el compuesto 2 (clorhidrato de 3-(2-cloroetil)-6,7,8,9-
tetrahidro-9-hidroxi-2-metilpirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
(E). Para obtener el perfil de impurezas adecuado en E, es
necesario controlar el remanente de D hasta un máximo
de 0.8% durante la hidrogenación. No obstante la sobre
hidrogenación a F ((3-etil-6,7,8,9-tetrahidro-9-hidroxi-2-
metilpirido[1,2-a]pirimidin-4-ona)) puede llevarse hasta 15%
ya que se elimina fácilmente durante el aislamiento.32
Por su parte en la síntesis del Carvedilol (K) (vasodilatador)33,34
la función amina del intermediario (I) reacciona
posteriormente a la reacción del grupo fenol con una molécula
adicional de Epiclorhidrina (H) generando alquilación de los
dos grupos funcionales presentes en el intermediario (L). A
su vez el subproducto obtenido, al poseer grupos funcionales
igualmente reactivos reaccionan con la amina J generando el
compuesto de sobre reacción M (Figura 5). Las impurezas de
reacción excesiva se limitan controlando exhaustivamente las
condiciones de reacción, aumentando la dilución y en el caso
de algunos reactivos adicionándolos lentamente.
Productos estructuralmente relacionados
Las reacciones orgánicas casi nunca proporcionan
exclusivamente el producto deseado y la síntesis de las
sustancias activas no es la excepción. Los productos
estructuralmente relacionados son impurezas derivadas del
proceso de manufactura, poseen estructura muy similar al
compuesto activo y pueden o no tener actividad biológica.
Algunos de los productos relacionados están reportados en
la monografía de la sustancia activa y muchas veces son
característicos del proceso de síntesis. Ejemplos de este
tipo de compuestos han sido descritos para la Olanzapina
(antipsicótico)35,36 y para el Olmesartan Medoxomilo
(antihipertensivo) (Figura 6).37,38
Productos de transformación
Los productos de transformación son los productos teóricos
y no teóricos formados en una reacción. Pueden ser

O OH OH OH
H
O H 2N O N O N O
+ O O

O A B C
O
Metoprolol Subproducto por reacción excesiva

O O O
Cl Cl H
N Hidrógeno N Hidrógeno N

N Catalizador N Catalizador N
D E F
OH HCl OH OH
HCl HCl
Materia prima Producto Subproducto por reacción excesiva
(Intermedio Paliperidona)

O
OH O O O J O N
Hidróxido de sodio
H2 N
H
O O OH
+ Cl O
Dimetilsulfóxido Monoglima
Carvedilol
N N Acetato de Etilo N
H H H H K
G I
O
Cl

Subproducto por reacción excesiva O

O N
O O H
OH
O O
H2N

O
N
N O
O N
L H M
OH
O

Figura 5. Ejemplo de impurezas de sobre reacción.

Figura 5: Ejemplo de impurezas de sobre reacción
12
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derivados sintéticos de subproductos, ejemplos comunes Impurezas quirales
son: la formación de una impureza a partir de otra impureza La tragedia de la Talidomida aceleró dramáticamente el
(reactividad análoga al compuesto principal por similitud estudio de la quiralidad en las sustancias activas. Con
estructural), o la formación de una impureza no esperada, en el paso del tiempo, se ha confirmado que las moléculas
este contexto ha sido reportada la interacción del disolvente enantiómericamente puras son más seguras, proporcionan
con el ingrediente activo. Ejemplos son: la Olanzapina menos efectos secundarios y el efecto terapéutico es más
(antipsicótico) y Pregabalina (anticonvulsivo), en los potente. ¿Pero que es la Quiralidad? la quiralidad es la
cuales los activos reaccionan con cloruro de metileno39 e propiedad de una molécula a no ser superponible con su
isopropanol40 respectivamente (Figura 7). imagen especular, esto quiere decir que las dos moléculas
son diferentes y a cada una se les llama enantiómero. Una
Productos de interacción molécula quiral tiene al menos un átomo asimétrico que
Los productos de interacción hacen referencia a las reacciones puede ser carbono, fósforo, azufre y en algunos casos
que se observan cuando se ponen en contacto dos o más nitrógeno.44,45 Hoy en día, muchos de los principios activos
compuestos con otras sustancias químicas, intencional o utilizados son enantiómericamente puros, ejemplos de
accidentalmente. Ejemplos representativos de este tipo de estas sustancias activas son: Esomeprazol, Lansoprazol
impurezas son: las interacciones entre sustancia farmacéutica- (inhibidores de la bomba de protones), Sitagliptina
contenedor/cierre41 y sustancia farmacéutica-excipiente.42 (antidiabético), Clopidogrel (anticoagulante), Montelukast
Precisamente en esta última categoría, se ubica la interacción (antiasmático), Rivaroxaban (anticoagulante), Bromuro
entre residuos de peróxidos en la Povidona (aglutinante) y de Aclidinio (broncodilatador), Carfilzomib (mieloma),
Croposvidona (desintegrante) que son responsables de la Dapagliflozina (antidiabético), Linezolid (antibiótico),
oxidación del Raloxifeno (modulador de los receptores de Amprenavir (antiviral), Atorvastatina (antilipidémico),
estrógeno) (Figura 8).43 Las impurezas en los excipientes se etc.46,47 De hecho, el uso de un solo enantiómero ha
controlan mediante el uso de especificaciones restrictivas, en alcanzado a algunas sustancias activas que habitualmente
este caso limitando el contenido de residuos de peróxidos en se comercializaban como mezclas racémicas en lo que se
la Povidona o Crospovidona. denomina el fenómeno del interruptor quiral.48

N
H O N O N N N O
N N CH3
N N N N N CH3 N N CH3 N
NH N NH NH
N H3C Cl
Cl
N S S
H S S S
N S
H
Olanzapina
Olanzapina

O
HO O O
HO HO N HO
O N N N O
O HO O N HO
O N N N O HO N O O
N N N N N N O O
O N NH N N N O N N
O N NH O N NH N N N O
O N NH N N
O N NH N
O

Olmesartan Medoxomilo
Olmesartan Medoxomilo

Figura 6. Ejemplo de Productos relacionados.

Figura 6: Ejemplos de Productos relacionados
N Cl
N
N CH2Cl2
Olanzapina
Olanzapina N N Cl
N

NH S NH S

OH
H2N H2N
OH O
Pregabalina
Pregabalina
O O

Figura 7. Ejemplo de Productos de transformación.

Figura 7: Ejemplos de Productos de transformación

13
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En las sustancias activas quirales el enantiómero no deseado como una impureza o simplemente tratado como una
(enantiómero minoritario) se considera como una impureza impureza del principio activo. Un ejemplo representativo
que contamina al principio activo (enantiómero mayoritario), del tautomerismo en sustancias activas lo presenta el
en las monografías el enantiómero no deseado es controlado Omeprazol, donde el tautómero A se interconvierte a B y
limitando su contenido en la especificación. Algunos ejemplos viceversa.49 Otro ejemplo se ha reportado para el potencial
son presentados en la Figura 9. principio activo Fenobam.50 Ambas estructuras tautoméricas
son descritas en la Figura 10. Bases teóricas y otros ejemplos
Impurezas tautoméricas pueden consultarse en la revisión realizada por Katritzky y
Los tautómeros son isómeros constitucionales que colaboradores.51
coexisten en equilibrio, se caracterizan por interconvertirse
por el movimiento de un átomo (generalmente hidrógeno) Impurezas genotóxicas
o grupo de átomos de un sitio a otro en la molécula. Si Las impurezas genotóxicas son de suma importancia, ya que
uno de los tautómeros es estable, el otro es considerado pueden inducir mutaciones o rearreglos en el cromosoma y por

Peróxidos residuales
H O
O R
O O O O O
N N
HCl + ROH
OH OH
HO S HO S

Hidrocloruro de Raloxifeno N-óxido de Raloxifeno (impureza)

Figura 8. Ejemplos de Productos de interacción.

Figura 8: Ejemplos de Productos de interacción
F F
CO2H
F H O
Cl CO2CH3 NH2 O Cl N S F
F
N N * O
N *
Principio activo * F N
S N
N
S
F
OH *HN
F
Clopidogrel Sitagliptina F Montelukast Lansoprazol

F F
CO2H
F H O
Cl CO2CH3 NH2 O Cl N S F
Enantioméro no deseado F
N N * O
* N * S N
F N N
S
F
OH *
HN
F
F
* Átomo quiral Clopidogrel
Sitagliptina Montelukast Lansoprazol

Figura 9. Ejemplos de Principios activos enantiómericamente puros.

H
O O N O O O N O
S S
N N
Omeprazol
N H N

A B

Cl O
O H Cl
N
N H O
Fenobam N N
N N
N N
O H
H
A B

Figura 10. Ejemplo de Tautomerismo en las Sustancias Activas.

Figura10: Ejemplo de Tautomerismo en las Sustancias Activas
14

lo tanto pueden desencadenar cáncer.52,53 La contaminación
de los principios activos con este tipo de sustancias se
produce por la utilización de reactivos o materias primas
con grupos funcionales específicos. Este tipo de impurezas
están exhaustivamente controladas siendo el valor límite
1.5 microgramos por día para los fármacos comercialmente
aprobados. Una prueba utilizada para determinar la
genotoxicidad de una sustancia química es la prueba Ames, que
consiste en un ensayo de mutación inversa en bacterias a corto
plazo, diseñado específicamente para detectar un rango amplio
de sustancias químicas que pueden producir daños genéticos.
El ensayo utiliza varias cepas de Salmonella dependientes de
la histidina cada una con diferentes mutaciones en el operon
de histidina. Cuando la cepa de la bacteria crece en una placa
con agar limitado, conteniendo histidina, solamente las cepas
mutadas cambian su dependencia a la histidina y se observa
crecimiento de las colonias.54,55 Por otra parte, Muller y
colaboradores han reportado una clasificación de sustancias
genotóxicas basada en datos reportados en la literatura (Tabla
1).56 Derivado de esta clasificación se resumen estructuras
químicas que alertan sobre la posible genotoxicidad de una
sustancia química (Tabla 2).
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Tres ejemplos de sustancias activas que contienen compuestos
genotóxicos en su perfil de impurezas son: el Nelfinavir
mesilato57 y Sorafenib tosilato58 la impureza se genera por
reacción del ácido metanosulfónico o ácido p-toluen sulfónico
con un alcohol de bajo peso molecular. En el caso del Imatinib
Mesilato la materia prima 4-metil-3N-[4-(3-Piridinil)-2-
Pirimidinil]-1,3-bencendiamina (PNM) persé es genotóxica
(Figura 11).59
Impurezas polimórficas
El polimorfismo es la capacidad de un compuesto para
existir en más de una forma cristalina manteniendo la
misma composición química.60 El ejemplo más común es el
carbono que puede existir como grafito, diamante, fulereno o
nanotubos.61 Cada forma cristalina tiene diferentes propiedades
físico-químicas y biológicas. La forma cristalina también
puede influir en las propiedades farmacéuticas, en el proceso
de síntesis, la estabilidad del fármaco y la biodisponibilidad.
También es un parámetro regulatorio cuando se hace una
solicitud para un nuevo fármaco.62 Otro aspecto importante del
polimorfismo, es su papel a nivel de protección intelectual, ya
que las empresas innovadoras al desarrollar en primer lugar la

Tabla 1. Clasificación de las impurezas genotóxicas.

Clase Características
1 Compuestos que pueden ser genotóxicos y cancerígenos.
Para este tipo de compuestos existen datos disponibles sobre el mecanismo de como causan daño, por lo tanto deben evitarse.
2 Impurezas conocidas por generar daño genotóxico, pero con potencial carcinogénico desconocido.
Este tipo de impurezas incluyen aquellas que tienen datos mutagénicos desmostrados y también aquellas que tienen un potencial
cancerígeno desconocido.
3 Alerta estructural no relacionada a la estructura del Principio Activo y de potencial genotóxico desconocido.
Este grupo incluye impurezas con grupos funcionales que han sido asociados a efectos mutagénicos pero que no han sido testados
aisladamente. Han sido identificados en base a la química y usando bases de datos y conocimientos expertos que determinará la
relación estructura actividad. La alerta de estructura funcional no está presente en la estructura del Principio Activo, los grupos
más representativos de este tipo de alerta están descritos en la Tabla 2.
4 Alerta estructural relacionada al Principio Activo. Tratamiento como el Principio Activo.
Este grupo incluye impurezas con contienen una alerta estructural que es compartida con la estructura del Principio Activo. La
genotoxicidad del compuesto de forma aislada es desconocida pero la genotoxicidad del Principio Activo ha sido caracterizada con
pruebas convencionales, por lo tanto la impureza debe tratarse con los mismos requerimientos que el Principio Activo.
5 Sin alerta estructural o suficiente evidencia para probar la ausencia de genotoxicidad.
Este grupo está cubierto por las guías ICH Q3A(R), Q3B(R) y Q3C, es decir, se trata de una impureza ordinaria.

Tabla 2. Alertas estructurales de genotoxicidad en moléculas

Clase Características
1 N-hidroxiarilos, Aminoarilos N-acilados, Azaarilos N-óxidos, Aminoarilos alquilados, Purinas o Pirimidinas.
2 Aldehídos, N-metiloles, N-Nitrosaminas, nitrocompuestos, carbamatos.
3 Epóxidos, Aziridinas, Propiolactonas, Propiosultonas, N o S Mostazas (β-haloetil), hidrazas y azo compuestos.
4 Aceptores de Michael, Alquil ésteres de sulfonatos o fosfonatos, Haloalquenos, Halogenuros de alquil o aril primarios.

15
Rev Mex Cienc Farm 47 (1) 2016

ctiva
Sustancia AActiva
Sustancia enotóxica
Impureza ggenotóxica
Impureza

S O NH O
O O
Nelfinavir M
Nelfinavir Mesilato
esilato S S O
HO O
N N OH O
H H
OH Metanosulfonato
Metanosulf onato dede
etiletilo
o
H

O Cl
O
F O O O
N
Soraf enib Tosilato
Sorafenib Tosilato N N F S O S O S O
H H F
O O O O
O NH
S OH Tosilato
Tosilato de tilo, eetilo,
metilo,
de me tilo, isoisopropilo
propilo
O

N
N N
H H NH2
matinib mes
IImatinib ilato
Mesilato N N N N

O N N

O N N
S H
O
OH -Metil-3-N- 4- 3-Piridinil -2-pirimidinil -1,3-bencendiamina PNMP
4
4-Metil-3-N-[4-(3-Piridinil)-2-pirimidinil]-1,3-bencendiamina
[ ( ) ] ( )(PNMP)

Figura 11. Ejemplo de impurezas genotóxicas en las Sustancias Activas.

Figura 11: Ejemplo de impurezas genotóxicas en las Sustancias Activas
molécula patentan sus hallazgos y trabajan con los polimorfos
estables dejando los polimorfos metaestables (inestables)
a las empresas de genéricos. La forma cristalina deseada se
considera el producto y la forma no deseada se considera
una impureza. Ejemplos de polimorfismo lo presentan la
Olanzapina (antipsicótico) que tiene al menos veinticinco
formas cristalinas,63 el Ritonavir (antiviral) molécula con la
cual se aceleró el estudio y comprensión del polimorfismo en
las sustancias activas64 y el conocido polimorfismo presentado
por el Sulfatiazol (antibiótico).65 Es importante destacar que
a pesar de que la forma cristalina se controla en el proceso
de manufactura de la sustancia activa, durante la fabricación
de la forma farmacéutica los factores tales como la presión,
la humedad, el contacto con disolventes, pueden favorecer la
evolución de un polimorfo a otro, este cambio puede tener
repercusión directamente en la biodisponibilidad y estabilidad
de la misma forma farmacéutica.66
Disolventes residuales
Los disolventes juegan un rol crucial en la preparación de las
sustancias activas ya que en función de ellos se pueden obtener
determinadas características o propiedades en los principios
activos tales como: cinéticas de reacción, rendimientos o
formas cristalinas. Los disolventes también intervienen en
los métodos de purificación, extracción y cristalización. La
eliminación del disolvente se hace cuando el producto final
o intermedio es aislado, se logra por medio se secadores
rotatorios o estáticos. No obstante, aún después del secado,
siempre permanecen pequeñas cantidades de disolvente a
las que se les califica como impurezas orgánicas volátiles.67
Los disolventes utilizados en la industria farmoquímica están
clasificados en 4 grupos (ICHQ3C).68
• Clase 1: Disolventes a ser evitados.
• Clase 2: Disolventes a ser limitados.
• Clase 3: Disolventes con bajo potencial tóxico.
• Clase 4: Disolvente cuyos datos toxicológicos han sido
poco estudiados.
Clase 1. Disolventes a ser evitados: Son conocidos
principalmente por provocar cáncer en el ser humano, ser
sospechosos de causar cáncer o causar peligros ambientales,
están limitados a un rango extremadamente bajo (2 a 8 ppm).
Estos disolventes deben ser evitados debido a su alta toxicidad
y si es necesario su uso debe justificarse. Por ejemplo pueden
utilizarse en la síntesis de un compuesto que promueva un
importante avance terapéutico. Algunos disolventes de esta
clase son: Benceno, Tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano,
1,1-dicloroeteno, etc.
Clase 2. Disolventes a ser limitados: Son disolventes no
genotóxicos, carcinógenos en animales, o pueden ser posibles
causantes de cáncer u otra toxicidad irreversible como
neurotoxicidad o teratogénicidad. Por lo tanto, debido a su
inherente toxicidad, la dosis permitida está muy cerca de 0.1
mg/día y las concentraciones son cercanas a 10 ppm. Dentro
de esta categoría los más tóxicos son el 2-Metoxietanol, la
Metilbutilcetona, el Nitrometano (límite máximo permitido:
50 ppm), y el menos tóxico el Ciclohexano (límite máximo
permitido: 3880 ppm).
Clase 3. Disolventes con bajo potencial tóxico: Disolventes
con bajo potencial tóxico, bajo riesgo para la salud humana
y por ende son aceptados para la fabricación de sustancias
activas, sin embargo la exposición a largo término no ha sido

16

estudiada. Se considera que los límites de exposición por día
son de 50 mg (5000 ppm) y son aceptables sin justificación.
Por lo tanto, cuando se diseña un proceso químico es mejor
seleccionar como primera opción este tipo de disolventes.
Ejemplos de estos disolventes son: acetona, etanol, heptano,
acetato de etilo, etc.
Clase 4: Disolvente cuyos datos toxicológicos han sido
poco estudiados. También hay una serie de disolventes
cuyos datos toxicológicos no han sido del todo estudiados
y pueden ser de interés para algunos fabricantes. El uso de
estos disolventes debe ser justificado. Algunos ejemplos son:
Isooctano, 2,2-dimetoxipropano, éter isopropílico, éter de
petróleo, ácido trifluoroacético.
La Tabla 3 compila los principales disolventes utilizados en la
síntesis de las sustancias activas. Una discusión acerca de los
disolventes, su elección, uso y propiedades ha sido reportada
por Anderson.69
Agua (como disolvente residual)
El agua se utiliza durante el proceso de manufactura como
disolvente en varias operaciones unitarias (reacciones,
aislamientos, extracciones, precipitaciones, lavados, etc.).
Después del aislamiento y secado, el agua no se elimina
completamente, quedando cantidades residuales en el producto
“seco”. Aunque el agua en muchos casos es importante para
asegurar una buena conversión en un proceso químico,70
en una sustancia activa, se considera un disolvente residual
(impureza) y se deben establecer límites para controlar su
contenido (especificación). La razón de limitar el contenido
de agua, se debe a que no es inocua y puede tener un impacto
en la estabilidad del producto final. Entre otros aspectos,
puede inhibir una reacción (inactiva los materiales de inicio),
disminuir el rendimiento, cambiar la forma sólida, degradar
una sustancia activa, cambiar el estado de hidratación o la
forma de cristal, por mencionar algunas problemáticas. Este
tipo de cambios afectan directamente la estabilidad de la
forma farmacéutica propiciando o acelerando la interacción
entre excipientes, excipientes-sustancia activa, propiedades de
compactación, de flujo e incluso puede promover el desarrollo
bacteriano.71 El proceso de manufactura no es la única
fuente, el agua también puede provenir de las condiciones
ambientales y puede absorberse (internamente) o adsorberse
(superficialmente), esto depende de las características propias
de la sustancia activa y de la superficie disponible (tamaño
de partícula).72 Estos argumentos sustentan las limitaciones
establecidas en las especificaciones para este disolvente
residual.73
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Impurezas de degradación
Las sustancias activas al igual que cualquier compuesto
orgánico puede degradarse bajo condiciones ambientales
(humedad, aire y luz) generando reacciones de hidrólisis,
oxidación y fotodegradación.74,75 La hidrólisis es una
reacción en la cual el agua participa generando productos de
degradación. Este proceso puede ser catalizado por bases o
ácidos. Las características del agua (bajo peso molecular y
omnipresencia) hacen que pueda ser absorbida o adsorbida
del medio ambiente en el curso del almacenamiento. Por tal
motivo si un producto es higroscópico se debe almacenar en
presencia de agentes desecantes para minimizar la absorción
de agua.
La oxidación es una reacción comúnmente presentada en
las sustancias activas y se genera por la interacción con el
oxígeno del medio ambiente o por sustancias residuales que
contienen grupos oxidantes. El oxígeno presente en el aire es
un biradical que puede reaccionar con compuestos orgánicos
sensibles, generando impurezas de oxidación. Análogamente,
ciertos metales pesados también pueden oxidar las sustancias
activas. Los compuestos sensibles al oxígeno se deben
almacenar en bolsas que no permiten el paso del aire y suelen
estar termoselladas.
La luz también puede degradar la sustancia activa durante la
manufactura o el almacenamiento, principalmente en grupos
funcionales susceptibles, tales como dobles enlaces que
absorben energía y pueden evolucionar a impurezas. Este tipo
de principios activos se almacenan en bolsas que no permiten
el paso de la luz. Por otra parte la Figura 12 representa
algunas de las impurezas de degradación potencialmente
obtenibles para el principio activo Montelukast sódico
(antiasmático).76 La estructura A representa la sustancia
activa. Durante la síntesis los intermediarios y el producto
final deben protegerse de la luz blanca mediante el uso de
filtros ya que rápidamente puede isomerizar al compuesto
B. El oxígeno es particularmente agresivo con esta sustancia
activa, generando los sulfóxidos como una mezcla de
diasteroisómeros. Esta impureza es evitada si se mantienen
condiciones inertes estrictas (utilizando un gas inerte por
ejemplo: nitrógeno). El alcohol terciario tiene tendencia a la
eliminación, esto puede evitarse si se mantienen controladas
las condiciones de reacción, de desactivación y aislamiento
del producto.
Impurezas metabólicas
Cuando una sustancia activa se administra al cuerpo humano,
esta se metaboliza por las enzimas generando metabolitos
absorbibles. Cuando se observan este tipo compuestos en
17
Rev Mex Cienc Farm 47 (1) 2016

Tabla 3. Disolventes utilizados en la fabricación de Principios Activos.

Límite de Comentarios
Clase Disolvente
concentración (ppm)
Benceno 2 Carcinógeno
Clase 1 Tetracloruro de carbono 4 Tóxico y contaminante ambiental
(Disolventes a 1,2 Dicloroetano 5 Tóxico
ser evitados) 1,1 Dicloroetano 8 Tóxico
1,1,1 Tricloroetano 1500 Contaminante ambiental
2-Metoxietanol 50
Metilbutilcetona 50
Nitrometano 50
Cloroformo 60
Cumeno 70
1,2-Dimetoxietano 100
Sulfolano 160
2-Etoxietanol 160
Priridina 200
Formamida 220
Clase 2 Hexano 290
Disolventes no genotóxicos,
(Disolventes a 1,4-Dioxano 380
pero tóxicos
ser limitados) Clorobenceno 360
Acetonitrilo 410
N-Metilpirrolidona 530
Diclorometano 600
Etilenglicol 620
N,N-Dimetilformamida 880
N,N-Dimetilacetamida 1090
Metilciclohexano 1180
1,2-Dicloroetano 1870
Metanol 3000
Ciclohexano 3880
Áciso acético Heptano
Acetona Acetato de isobutilo
Anisol Acetato de isopropilo
1-Butanol Acetato de metilo
2-Butanol 3-Metil-1-butanol
Clase 3
Acetato de butilo Metil etil cetona Disolventes preferiblemente
(Disolventes con
Terbutilmetil éter Metilisobutilcetona 5000 utilizados en la industria
bajo potencial
Dimetil sulfóxido 2-Metil-1-propanol farmoquímica
tóxico)
Etanol Pentano
Acetato de etilo 1-Pentanol
Éter etílico 1-Propanol
Formiato de etilo 2-Propanol
Ácido fórmico Acetato de propilo
1,1-Dietoxipropano
1,1-Dimetoximetano
2,2,-Dimetoxipropano
Éter isopropílico
Clase 4 Límites bajo Datos toxicológicos
Isooctano
(Disolventes justificación del insuficientes, se pueden utilizar
Metilisopropilcetona
poco estudiados) fabricante pero se debe justificar su uso
Metiltetrahidrofurano
Éter de petróleo
Ácido tricloroacético
Ácido Trifluoroacético

el proceso de manufactura, se les denomina impurezas
metabólicas. Un caso especialmente interesante es el de la
Risperidona en la cual la impureza metabólica es la 9-Hidroxi
Risperidona.77 Esta impureza, ahora conocida como
Paliperidona tiene efectos más potentes que los del principio
activo de primera generación. Otra impureza metabólica
conocida y observada en los procesos de fabricación de la
Risperidona es la ceto-hidroxi-Risperidona conocida como la
impureza G de la Risperidona.78 La síntesis de esta impureza
se ha reportado recientemente.79

18

O
ONa
S Fotosensibilidad
Isomerización
Cl
N
HO
B Montelukast Sódico
Cl
Evitar el contacto con la luz blanca,
utilizando filtros de color
Cl
Control en las condiciones de reacción y aislamientos
Figura 12. Ejemplo de degradación por interacción con el medio ambiente.
Elucidación de las impurezas
Las impurezas no solo tienen una connotación negativa,
también son utilizadas como: patrones para cuantificaciones
en los métodos analíticos, para llevar a cabo estudios que
limiten el contenido de cada una de estas en los métodos
de fabricación, análisis, durante el desarrollo del proceso,
determinación de la toxicidad, etc. La elucidación estructural
ayuda a determinar el origen de la impureza y en función de
ello, minimizar su formación poniendo medidas correctivas
y preventivas. En la Figura 13 se observa el proceso de
elucidación de una impureza.
En la práctica, durante el proceso de fabricación una
impureza tiene origen. Esta es detectada durante el análisis
Figura 13. Metodología para la elucidación de impurezas.
Figura 13. Metodología para la elucidación de impurezas
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O
O Mezcla de diasteroisómeros ONa
ONa
Oxidación O
S S
N Cl N
HO HO
A C
Evitar contacto con el oxígeno,
O mantener condiciones inertes exhaustivas
ONa
Deshidratación
S
N
D
(control de proceso o producto aislado). Normalmente este
tipo de problemáticas detienen la producción por lo tanto,
es necesario aislar la impureza en cuestión mediante alguna
técnica de laboratorio (extracción, formación de sales,
cristalización, cromatografía, etc.). Una vez aislada, con
la ayuda de métodos analíticos (cromatografía de líquidos/
gases, electroforesis, resonancia, infrarrojo, espectrometría
de masas) la estructura es determinada. En función de los
resultados obtenidos, la potencial estructura es sintetizada
para poder corroborar la estructura. Finalmente, se hacen
los ajustes necesarios en la metodología de trabajo (proceso
de manufactura, formulación, etc.) para evitar la formación
de esta impureza. Un ejemplo de la elucidación estructural
de impurezas en los principios activos ha sido reportado
19
Rev Mex Cienc Farm 47 (1) 2016
para la Retigabina (anticonvulsivo) Figura 14.80 Durante el
proceso de manufactura se detectaron dos nuevas impurezas
en el rango de 0.05 a 0.1% por cromatografía líquida de
alta resolución. Posteriormente, muestras enriquecidas
fueron aisladas mediante cromatografía en columna. La
sustancia aislada, fue caracterizada por resonancia magnética
nuclear de protón y técnicas bidimensionales, infrarrojo y
espectrometría de masas. Finalmente, las moléculas fueron
sintetizadas y la estructura fue corroborada. Las impurezas
aisladas corresponden a productos de ciclación intramolecular
y reacción excesiva con el reactivo acilante.
Retos analíticos en la determinación de impurezas
Una vez el fármaco sintetizado debe cumplir con una
especificación. La especificación es una serie de pruebas
fisicoquímicas que deben cumplir criterios numéricos y
rangos establecidos que aseguran que el producto cumple
con los requisitos para los que fue concebido. En lo que
concierne el perfil de impurezas, el método analítico debe
ser desarrollado para poder cuantificar cada una de las
impurezas que conforma el perfil. Con la síntesis de nuevos
principios activos cada vez más sofisticados, los retos son
cada vez más complejos para determinar subproductos
en las sustancias activas y esto tiene mayor importancia
durante las primeras etapas del desarrollo, ya que se deben
evaluar los subproductos en cada etapa de la síntesis para
controlar el perfil y contenido de impurezas en el producto
final (sustancia activa). Por tal motivo los retos analíticos
están especialmente enfocados en el desarrollo de métodos
que puedan determinar adecuadamente los excesos
enantiómericos, determinar cantidades ínfimas de impurezas
genotóxicas o incluso una adecuada forma cristalina
(polimorfos, hidratos, solvatos, etc.). Por este motivo
es necesario el desarrollo de nuevas técnicas analíticas
NO2
NH2
Reducción
N NH2
N NH2
H H
F F
F
H H
N N
O O
N N
N N
H H H N
F F O O
F O
Impureza I Impureza II
Figura 14. Ejemplo de elucidación de impurezas.
Figura 14. Ejemplo de elucidación de impurezas
20
que aseguren la detección de los subproductos incluso a
niveles muy bajos. Dentro de estas nuevas tecnologías
podemos mencionar: tecnologías de columnas y técnicas
cromatógraficas, electroforesis capilar y determinación de
impurezas polimórficas.81,82
Estudios de Estabilidad
La norma NOM-073 describe la estabilidad como la capacidad
de un fármaco a permanecer dentro de las especificaciones
de calidad establecidas, en el envase que lo contiene durante
su periodo de vida útil. Así mismo para asegurar que la
sustancia activa mantenga su calidad se realizan estudios
de estabilidad. El objetivo de la estabilidad es proporcionar
evidencia documentada de como la calidad de un fármaco
o un medicamento cambia con el tiempo bajo la influencia
de factores ambientales tales como temperatura, humedad y
luz. Estos estudios son utilizados para establecer la caducidad
o periodo de reanálisis del fármaco en estudio y también
sirven para establecer las condiciones de almacenamiento
adecuadas. Los estudios se dividen en estabilidad acelerada y
estudios de degradación. Los estudios de estabilidad acelerada
están diseñados para aumentar la velocidad de degradación
química o cambios en las propiedades físicas de una sustancia
activa, empleando condiciones de almacenamiento extremas.
Este tipo de estudios tienen como objetivo determinar los
parámetros cinéticos de los procesos de degradación así como
predecir la vida útil del producto en condiciones normales de
almacenamiento. La degradación forzada por su parte, se lleva
a cabo para obtener datos sobre los productos y mecanismos
de descomposición de la sustancia activa y verificar la
viabilidad de los métodos analíticos propuestos. La sustancia
activa se evalúa frente a diferentes temperaturas, compuestos
oxidantes, humedad, efecto del potencial de hidrógeno (pH)
y luz.83,84
H
N O
Acilación + 3 IMPUREZAS
O
N NH2
H
1- Enriquecimiento de muestras
O 2- Purificación en columna
O 3-Elucidación (RMN, Masas, IR, etc)
4-Síntesis
N 5- Comprobación
O
N
O O
O
Impureza III

Control de las impurezas durante la manufactura
A nivel industrial no es viable utilizar separaciones
cromatográficas, los medios para controlar el nivel de
impurezas en un principio activo se realizan mediante la
combinación de operaciones unitarias diseñadas en función de
las propiedades intrínsecas de las sustancias activas. Este tipo
de operaciones son: extracción, formación / liberación de sales,
cambios de pH, cristalizaciones, desactivación de reactivos,
precipitaciones, lavado de tortas, etc. Alternativamente el
control de las impurezas puede establecerse en las materias
primas, intermediarios, uso de reactivos de alta calidad y
sobre todo control en las condiciones de reacción.85,86
Sin embargo, el punto clave es el conocimiento del proceso, de
esta manera se puede comprender lo que sucede en cada etapa
de la manufactura y la interacción con factores tanto internos
como externos con el objetivo de minimizar la generación de
impurezas.
Artículos interesantes acerca del control de las impurezas en
los principios activos se han reportado para la Paliperidona,87
el Bromuro de Elitriptán,88 y Olmesartan Medoxomilo.89 Estos
estudios se discutirán sucintamente.
La Paliperidona es un antipsicótico de segunda generación
proveniente de la familia de los benciisoxazoles. La
Paliperidona es un metabolito activo de la Risperidona (el
compuesto de primera generación), ha sido desarrollado y
comercializado por la empresa Johnson & Johnson. Existen
diversos procedimientos reportados para la síntesis de este
principio activo, el ejemplo es reportado por Vekariya y
colaboradores quien describe sus observaciones a dos niveles:
primeramente en laboratorio y en segundo lugar a de nivel
Planta Piloto. En este proceso se reportan 4 impurezas, las
cuales fueron sintetizadas, caracterizadas y controladas para
brindar un proceso de manufactura con un adecuado perfil de
impurezas.
El Hidrobromuro de Elitriptán es un agonista selectivo de
la Serotonina, utilizado para el tratamiento agudo de la
migraña. Esta molécula fue desarrollada y comercializada
por Pfizer. En este estudio se observaron varias impurezas,
dichos subproductos fueron identificados, sintetizados y
caracterizados mediante técnicas espectroscópicas y su
estructura confirmada mediante la coelución de las mismas en
el método correspondiente en cromatografía de líquidos. Es
destacable la metodología utilizada para la elucidación de las
impurezas y minimización de las mismas durante el proceso.
El Olmesartan Medoxomilo es un antagonista para el receptor
de la angiotensina y es utilizado para el tratamiento de la
hipertensión. Este compuesto ha sido comercializado por
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Sankyo Pharma. En la puesta a punto para la obtención a
escala industrial se observaron 4 impurezas relacionadas al
proceso. Las mismas se identificaron y sintetizaron para hacer
la caracterización completa del perfil de impurezas en este
proceso de síntesis.
Conclusiones
Durante el proceso de manufactura se pueden formar
subproductos a lo largo de la síntesis, sin embargo, los
aislamientos son efectivos generando intermediarios que
permiten tener perfiles de impurezas controlados y adecuados
para la venta al sector público. No obstante, en algunas
ocasiones aunque el proceso esté controlado, hay factores
externos que pueden derivar en la formación de impurezas
inesperadas, por ejemplo un cambio en la ruta sintética de un
proveedor de materias primas. Los estudios de estabilidad
acelerada y pruebas de estrés permiten prever la generación
de subproductos durante el proceso de manufactura,
impurezas que pueden producirse en condiciones extremas de
acondicionamiento o por interacción con factores químicos o
físicos externos. El contenido de impurezas en una sustancia
activa es crítico para asegurar que sea eficaz y segura. Niveles
seguros de impurezas pueden obtenerse si se controlan las
operaciones unitarias durante la fabricación de las sustancias
activas.
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