Teórico 1 y 2: Introducción a la química medicinal

Esta es la definición que la IUPAC publica en 1998: (Lee la Diapo)

QUÍMICA MEDICINAL es una disciplina basada en la química, que involucra también aspectos de las
ciencias biológicas, médicas y farmacéuticas. Se ocupa de la invención, descubrimiento, diseño,
identificación y preparación de compuestos biológicamente activos, el estudio de su metabolismo, la
interpretación de su modo de acción a nivel molecular y la construcción de la RELACIÓN
ESTRUCTURA-ACTIVIDAD (REA=SAR)
¿Qué hace la QM? Estudia la REA o SAR
Aquí surgen algunas definiciones:
REA: es la relación entre la estructura química y la actividad farmacológica de una serie de
compuestos.
Esa REA se trata de definir en base a una serie de compuestos que por ahí un único comp tenga un perfil
de actividad (tiene una palabrita que le es propia). La idea es que si uno descubre cuales son los
elementos qcos que dan act a un comp podría tener una seria de compuestos que tengan esa misma act
xq tienen contenido ese resto qco responsable de la act.
• Xenobiótico: todo compuesto extraño al organismo. Todo PA que yo administre es siempre un
Xenobiótico! Nuestro cuerpo no vino genéticamente preparado para consumir fármacos. Todo PA en
principio es toxico o extraño, como con cualquier sust extraña el cuerpo que va a tratar de hacer?
Eliminarla!
A que apunta el diseño? Trata de que cuando se elimina el metabolito, este haya permanecido lo
suficiente dentro del org para ejercer la acción deseada. Si el compuesto es hidrófilo será eliminado más
fácilmente y si es poco hidrófilo necesitara más etapas metabólicas para poder aumentar la hidrofilia y
ser eliminado
• Metabolito: es todo intermedio o producto resultante del metabolismo
• En química medicinal el término metabolismo se refiere a la biotransformación de
xenobióticos y particularmente drogas
Un profármaco es una droga que se transforma en el PA luego del primer paso hepático xej.
Se debe tener en cuenta el metabolismo xq un fco puede ser activo In vitro y no In vivo xq el primer
paso hepático lo destruye
La QM busca desarrollar el mejor PA posible, es decir una molécula que fue optimizada. En otras
materias verán como de ese PA se llega al medicamento (Tecnia)
En el desarrollo de un fco debo conocer la REA, para asegurarme que el efecto farmacológico no haya
sido una casualidad. Se busca selectividad, potencia y baja toxicidad. No hay pautas concretas para
lograr esto!
Muchos medicamentos que se comercializan se siguen farmacomodulando para lograr el fármaco
óptimo

Primeras etapas de la QM, estas Lead…(algo) tienen que ver con el primer compuesto que uno
encuentra en una serie de compuestos que tiene un perfil de actividad biológica que le es propio. Aquí
empieza la historia de la QM, a partir de un Lead compound o cabeza de serie, cuya estructura química
es conocida y definida y su perfil de acción es singular.
¿Cómo hago para encontrar el cabeza de serie?
Observar la REA para tratar de rescatar el esqueleto de la molécula.
Lead discovery: es el proceso de identificación de nuevas entidades químicas activas, las cuales luego de
subsiguientes modificaciones podrán ser transformadas en nuevos principios activos.
¿Cómo hago para generar nuevos cabeza de serie?
Lead generation: es el término que se aplica a las estrategias desarrolladas para identificar compuestos
que posean una actividad biológica deseada, pero aún no optimizada en cuanto a la toxicidad, potencia y
selectividad.
Una vez encontrado el cabeza de serie viene una etapa posterior que es la optimización
Lead optimization: es la modificación química de un compuesto biológicamente activo que cumple
todos los requerimientos estereoelectrónicos, fisicoquímicos, farmacocinéticas y toxicológicos para su
uso clínico
Cuando se pasa de un compuesto activo In vitro a uno activo In vivo se denomina Prototipo, a veces
pasa a ser un PA y otras sigue siendo modificado.
Ensayos In vitro: Farmacodinamia
Una vez que veo que hay efecto, paso a un animal de experimentación.
Ensayos In vivo: Farmacocinética

Hasta 1970 la mayoría de los PA se descubrieron por casualidad y luego eran mejorados siguiendo
química orgánica
Luego de 1970 cambió el paradigma. Hubo un gran avance en las ciencias biológicas, haciendo posible
demostrar químicamente como ciertas moléculas impactaban en la acción de receptores y Ez y
permitiendo explicar la acción de muchos fármacos y sus efectos adversos. Entonces comienza una
racionalidad en el diseño de un PA: hay determinadas interacciones R-L que dan una respuesta
biológica! Esto marca un antes y un después

Estrategias para descubrir u optimizar nuevos fármacos (del libro, no de la IUPAC)

a) Estudio u observación fortuita de efectos biológicos de productos naturales o sintéticos
b) Cribado sistemático y al azar de familias en determinados ensayos biológicos/bioquímicos
c) Mejora de fármacos existentes
d) Diseño racional basado en el conocimiento molecular del origen bioquímico de la patología
A veces pasa que optimizando una molécula se descubre un cabeza de serie!
La mayoría de los fármacos nuevos vienen del diseño racional
La difenhidramina se empezó a usar en el 50´ cuando aún no existía este concepto. Esto no implica que
no se pueda explicar el efecto racionalmente
Uno toma como ejemplos la flia de los antihistamínicos, porque de la modulación de un compuesto que
no se estaba estudiando como antiH: el Piperoxan, que luego termina siendo el Lead compound de
antiH1 y la cimetidina que es un desarrollo típico de los 80´de antiH2
El desarrollo racional seria buscar una estructura modificada de la histamina para conseguir un
antagonista, esta es la historia de la cimetidina
¿xq todos los antihistamínicos no tienen nada que ver con la histamina?
Xq no vienen de ningún diseño racional. Se estaba estudiando otra flia de compuestos relacionados con
el receptor adrenérgico. Se encuentra que el Piperoxan tiene un efecto supresor de la alergia en un
estudio casual y se empieza a relacionar ese efecto con una acción antihistamínica. Se modifica la
molécula y se generan la mayoría de los antiH1 que hoy conocemos. Las empresas siguen lanzando al
mercado otros antiH1, donde la racionalidad está en ver que le modifico a la difenhidramina para que no
provoque sueño. No tiene que ver con que la difenhidramina vino de la histamina! La racionalidad aquí
está en disminuir los efectos no deseados
Hay que saber diferenciar cuando se descubren cosas nuevas por optimización de otro Lead compound
Todas estas estrategias se siguen usando en el descubrimiento de Lead compounds
Estudio u observación fortuita de efectos biológicos de productos naturales o sintéticos:
• Muy fructífero
• Medicina Popular
• Descubrimiento casual de componentes naturales vegetales
• Descubrimiento casual de componentes naturales marinos
La mayoría de los fármacos derivan de un producto natural
El grueso de los PA tiene que ver con productos de origen vegetal, algunos de origen microbiológico
(bacterias y hongos) Queda todavía por explorar la flora y fauna marina
¿En que se basan las moléculas que abundan en las fuentes de origen natural?
Para la farmacognosia, Droga es “materia prima de origen vegetal o animal con uno o más principios
activos que no ha sufrido manipulación, salvo para su conservación”
Xq ej: en el exudado de opio (látex de amapola) dentro de todos los alcaloides que tiene, son como 50,
tiene morfina
La droga, entonces es las hojas de la panta, la raíz de la mandrágora, la corteza de la cascara sagrada. Es
la MP de origen vegetal o animal que puede tener uno o más PA
Esta definición es bastante diferente a la de droga de abuso que por usar la terminología en inglés se
confunde con PA. Deberíamos hablar de PA xq no es lo mismo que Droga como la acabamos de definir
ni que drogas de abuso.
Cuando se habla de ATB, un ATB per se es toda sustancia de origen natural que inhibe el crecimiento de
otro ser vivo. Es un PA de origen natural. No confundir con otros Ag quimioterápicos que no son de
origen natural, una penicilina tiene su origen en la naturaleza, mas allá de que yo la modifique para
producir un medicamento xq como el penicillium la produce es demasiado inestable. No tiene nada que
ver con un quimioterápico desarrollado en el laboratorio que inhiba el crecimiento de un ser vivo. Un
ATB fue sacado de una droga, xq viene de una MP de origen vegetal o de un ser vivo de donde se aisló
ese compuesto que tiene actividad inhibitoria del crecimiento de otro ser vivo.
Un caso es el cloranfenicol, es un ATB pequeño que tiene pinta de molécula de síntesis. Hoy en día se
produce por síntesis por conveniencia, esto no le quita el estatus de ATB
Algo muy interesante es xq la mayoría de las drogas del reino vegetal permiten encontrar tantos PA?
Así como nuestro cuerpo no vino diseñado para consumir fármacos, las plantas no vinieron para
hacernos los fármacos a nosotros…
Hay una teoría que tiene que ver con la evolución, los animales al poder desplazarnos nos encontramos
en mejores condiciones para huir del peligro por eso los que vivimos en la superficie terrestre tenemos
un metabolismo bastante simple construido en base a 5 tipos de biomoléculas. Las plantas no pueden
moverse como los animales y han desarrollado un metabolismo secundario para poder adaptarse y
sobrevivir al peligro. A partir de las mismas moléculas pueden elaborar moléculas que nuestro sistema
metabólico es incapaz, xej la penicilina… Nosotros tmb podemos hacer un di péptido pero no tenemos
la ruta metabólica para formar una Betalactama como el penicillium
La búsqueda de nuevos PA no está muy avanzada, porque antes de la década del 80´ no había tecnología
para hacerlo.
(Diapo 13) En esta lista de compuestos de descubrimiento casual o accidental hay algunos de origen
natural y otros de origen sintético:
-Penicilina
-Clordiazepóxido (Sternbach)
-Fenolftaleína (laxante)
-Edulcorante artificiales (ciclamato, aspartame, sacarina)
-Fenacetina (antipirético)
-LSD (alucinógeno)
-Dicumarol (anticoagulante)
-Meperidina (analgésico)
-Sildenafil
-Píldora del día después

Teórico 2:
Habíamos visto la clasificación que tiene que ver con el hallazgo de PA a partir de comp de origen
natural (es la fuente de donde han surgido mayor cantidad de PA) y a partir de hallazgos casuales en
comp de síntesis química.
El otro gran grupo de estrategias para hallar nuevos PA o mejorar los existentes se llama screening. Hoy
en día se habla de screening sistemático, dentro del cual se hay tres estrategias diferentes:
 Evaluar muchos comp y pocas actividades biológicas
 Evaluar pocos comp y muchas actividades biológicas
 Evaluar muchos comp y muchas actividades biológicas
Un screening es un conj de ensayos biológicos sobre una serie de compuestos que permiten explorar un
determinado perfil farmacológico. Los PA puede ser de origen natural, sintético o semisintético
Por ej la S! de esteroides es semisintético, se parte de un derivado esteroideo y se lo modifica… nadie
agarra CoenzimaA y hace una S! desde cero
La penicilina, tal como la produce el penicillium no se puede administrar. Entonces uno hace
modificaciones para poder usarla como fármaco.
Las metodologías de screening usan:
 Modelos animales
 Órganos / tejidos aislados
 Ensayo bioquímico sobre enzimas y receptores
Cada vez se usan menos animales de experimentación y más kits que expresan una Ez o un tejido donde
abunda un determinado receptor, para tratar de llegar al modelo animal adecuado y utilizar el menos
número de animales posible.
Uno está tratando de determinar la REA, entonces elegir un buen modelo animal sería fundamental.
El screening de sustancias asienta las bases de la QM.
Erlich, a fines del siglo XIX a través de observaciones donde los colorantes inhibían el crecimiento de
algunos cultivos, propone modificar estos colorantes con el fin de matar los microorganismos. Él está
pensando en la REA, donde propone que las propiedades que tienen algunos colorantes de interaccionar
con la MP se podrían usar para intervenir en el ciclo bacteriano.
Desarrolla colorantes incoloros mediante el reemplazo de un grupo azo por un grupo amida, que más
tarde se reemplaza por un grupo sulfonamida dando origen a un grupo de Ag quimioterápicos que se
utilizan hoy en día. Las sulfonamidas son anti metabolitos, compiten con el PABA necesario para la S!
del ácido fólico que es esencial en las células.
En ese momento todos los químicos comienzan a sintetizar sus sulfonamidas y precursores de
sulfonamidas para proponerlas como Ag en el tratamiento quimioterápico.
Durante la segunda guerra mundial, Jansen mediante la observación de esqueletos químicos propone una
sistematización del screening. Se pasa del screening random a un screening dirigido. Surge el termino
farmacóforo!
El farmacóforo es el conj de átomos de una molécula esenciales para que esa molécula porte actividad.

Avanzada la década del 80´ con el avance de las ciencias biológicas se introduce la tecnología genética o
química combinatoria, en ese momento todas la multi tienen su planta de química combinatoria.
A groso modo, se sintetizan 50 amidas en un mismo reactor y se prueba a ver si ese sobrenadante tiene
actividad. Si la tiene, ahí se busca cual o cuales de esas amidas son las responsables.
Conceptualmente, va en contra de toda lógica y si tenemos en cuenta que muchas veces la diferencia
entre agonista y antagonista en un metilo, por ejemplo una Butilamida y una Propilamida, difícilmente
podríamos ver un efecto neto
Hoy en día se trata de reinsertar la química combinatoria, utilizando los sustratos + receptor target
Entonces se forma el compuesto y como el receptor lo "toma" se desplaza el equilibrio de la reacción
hacia la formación del producto. Obviamente que este método tiene sus bemoles xq no es fácil encontrar
una proteína que se banque las condiciones de la reacción química para obtener el producto de interés,
esto restringe bastante el espectro de compuestos s analizar.
Tenemos tres métodos de estudio:
 Cribado exhaustivo que evalúa muchas propiedades biológicas y pocas moléculas. xej las
benzodiazepinas
 Cribado aleatorio, tengo cientos de moléculas pero solo me interesan las que presentan una
actividad biológica
 Cribado combinado, es costosa. Permite ensayar muchas actividades biológicas en muchas
moléculas. Muchas multi tienen este sistema
El otro gran grupo de estrategias... No confundir la mejora que tiene que ver con una optimización de
propiedades cinéticas, galénicas, etc como seria por ejemplo extender el tiempo de vida media con la
mejora que da lugar a nuevos efectos. Un caso de esto último es la modulación de las sulfas para
conseguir efecto diurético, una vez que la sulfa ya no tiene efecto antibacteriano y solo es diurético
tengo un nuevo cabeza de serie.
Lo importante de esto es que ustedes sepan cual es el farmacóforo del antibacteriano, del
hipoglucemiantes y del diurético. Las tres son sulfas pero el farmacóforo es diferente. Tienen que saber
marcar los 5 o 6 átomos que definen el farmacóforo
Otro grupo de mejoras tiene que ver con los metabolitos, muchas veces pasa que cuando los fcos están
en fase clínica se encuentra que nuestro org es capaz de producir un metabolito que es más activo que el
PA. Entonces se puede comercializar el metabolito... pero para que sirve si el organismo se encarga de
convertirlo? Esto es útil para extender la patente del producto! La Imipramina se comercializó como tal
y cuando se iba a vencer la patente sacaron Desimipramina
Una estrategia que hoy se impone es el estudio de estereoquimica. Esto comienza en la década del 60´
cuando el caso de la Talidomida cambia el paradigma para introducir la importancia de los centros
quirales en una moléculas.
Puede pasar que cuando separo los enantiómeros de una mezcla racémica veo dos efectos uno para el
isómero S y otro para el isómero R. El ej es el propoxifeno: Analgésico + antitusivo. Esto permite al
dueño de la patente extender la patente del PA o encontrar un nuevo Lead compound
Cuando se ensaya un nuevo cabeza de serie se recomienda ensayar en simultáneo el intermediario de
síntesis inmediato anterior. Este es el caso de AZT, un análogo de nuecléosido utilizado en terapia
antirretroviral.
Otra estrategia de mejora de fármacos es el diseño racional, que surge xq se conoce la causa de la
patología y se puede diseñar un fármaco que corrija la ruta metabólica que falla:
 Aproximación bioquímica, necesito conocer las diferencias metabólicas entre la célula normal y
la patológica. Si mi target está presente en ambas células voy a destruir células malignas como
células normales = la terapia no sirve. En la terapia antirretroviral la mayoría delo diseños tienen
que ver con inhibir a la transcriptasa reversa. Si se diseña algo contra un target común en ambas
células se debe apuntar a las diferencia entre dichas moléculas, estamos llenos de proteasas! La
proteasa del HIV es algo paradigmático debido a su similitud con la Renina, de hecho el diseño
fue muy rápido gracias al conocimiento que había sobre nuestra Renina. Lo que explota el diseño
del fco son las pequeñas diferencias entre nuestra Renina y la proteasa del HIV.
 Modelado molecular
Este aproximación bioquímica no esta desprovista del aporte de la modificación molecular , hoy
en día la qca computacional tiene una zona de intersección con QM muy amplia xq el diseño
racional se basa en empezar los diseños sobre estudios computacionales que permiten
prácticamente recorrer a las proteínas por dentro (la mayoría de los target farmacológicos son
proteínas xq son receptores o ligandos) y así ver que características tiene el sitio activo, el sitio
alostérico, etc. Dentro de la modificación molecular tenemos dos situaciones: Aprox directa y
Aprox indirecta. La aprox directa es el tipo de diseño que se realiza cuando disponemos de la
estructura 3D de la proteína de interés, hoy en día la mayoría de las proteínas conocidas se han
cristalizado dando lugar al conocimiento de la ubicación espacial de todos los átomos que la
conforman. A partir de esta info que es como el zapato, no podemos imaginar cómo sería el pie
que calza en ese zapato. Debemos tener en cuenta que NO vivimos en estado cristalino, desde el
diseño hasta la etapa de interacción con el receptor puede haber diferencia y muchas.
La aprox indirecta es cuando la proteína no está cristalizada. No se dispone de la estructura 3D
de la molécula diana, entonces se la estima computacionalmente por superposición gráfica de
ligandos selectivos para ella y de ahí se saca el FARMACÓFORO (“fragmento estructural
esencial para la actividad y que por tanto debe estar presente en la molécula diseñada”). Sería
similar a tener que imaginarse el zapato a partir de ver 20 pies que van en ese zapato y ver que
tienen en común.

Algunas definiciones importantes...

Farmacoforo: conj de átomos responsable de la actividad
Auxoforo: conj de átomos que hacen posible el arreglo espacial del farmacóforo
Toxicoforo: conj de átomos responsable de la toxicidad