TEMA DE REVISIÓN

LAS TOXINAS UREMICAS EN LA INSUFICIENCIA RENAL CRONICA

UREMIC TOXINS IN CHRONIC RENAL FAILURE

DR. VICENTE A. ZÚÑIGA ARMENDÁRIZ *

I. INTRODUCCIÓN enfermedad es muy extenso, abarcando diversos puntos de

vista como el etiológico, el clínico, el diagnóstico diferencial,
La uremia es un estado clínico de intoxicación por el impacto socioeconómico y demográfico, los problemas
productos del catabolismo endógeno. Fishberg desde 1931 psiquiátricos comunes en los padecimientos crónicos, el
(1) definió la uremia como un complejo de síntomas resul- tratamiento en sus diversas modalidades de diálisis y trasplan-
tantes de una función renal insuficiente que produjo retención te, sus complicaciones y muchos otros elementos más.
de los constituyentes de la orina normal. De allí el nombre En lo referente a los “toxinas urémicas”, se considera a
de uremia que significa “orina en la sangre”. Schreiner y la fecha, que para que los solutos retenidos en el organismo
Maher (2) en 1961 definieron la uremia como un síndrome con insuficiencia renal crónica sean considerados como
generalizado, causado por desequilibrio entre el metabolis- “toxinas”, deben llenar los siguientes requisitos (3, 4):
mo habitual del organismo y las funciones renales norma- 1. Tener una estructura química conocida, con propie-
les. Finalmente, Massry y Smogorsewski (3) resumieron en dades funcionales características.
1994 el síndrome urémico como un conjunto de signos y 2. Que haya una concentración plasmática elevada de la
síntomas con énfasis en la función del hiperparatiroidismo substancia tóxica en los pacientes con uremia crónica.
secundario y otros trastornos metabólicos, inmunológicos y 3. Que se demuestre una correlación positiva entre el
endocrinológicos (Tabla 1), cuyos factores contribuyentes incremento de las substancias en estudio y la intensidad de
incluyeron acidosis metabólica, sobrecarga hidrosalina, tras- los síntomas urémicos.
tornos electrolíticos, acumulación de azoados, desnutrición 4. Que se demuestre mejoría en los síntomas, cuando
y toxinas urémicas (3). se reduzca la concentración sanguínea de las supuestas
toxinas.
5. Que existan evidencias de alteraciones metabólicas
TABLA 1 y/o de disfunciones orgánicas en animales de laboratorios
MANIFESTACIONES CLÍNICAS CAUSAS POR TOXINAS sanos, con síntomas comparables con los de los pacientes
EN EL SÍNDROME URÉMICO (61,80) urémicos, después de la administración de las toxinas, aisla-
das o combinadas.
1. Encefalopatía urémica 19. Intolerancia a carbohidratos
2. Neuropatías 10. Alteraciones en secreción de
3. Demencia por diálisis insulina II. BREVE RESUMEN HISTÓRICO
4. Osteopatías 11. Anemia
5. Calcificaciones metastásicas 12. Tendencia al sangrado
13. Alteraciones inmunológicas 1. Generalidades
6. Necrosis metastásicas
14. Miocardiopatías
7. Prurito 15. Miopatías
8. Hiperlipidemias Aunque algunos síntomas y signos clínicos relaciona-
16. Disfunción sexual
dos con el mal funcionamiento renal fueron señalados en los
escritos de Hipócrates y Galeno, y durante la Edad Media
El objetivo del presente trabajo es describir la insufi- floreció la “uromancia” o arte de adivinar los padecimientos
ciencia renal crónica, con único énfasis sobre la importancia del enfermo mediante el examen físico de su orina, la
de las toxinas urémicas, ya que el tema completo de esta descripción científica de la evolución de los síntomas

* Investigador del Departamento de Nefrología del Hospital Infantil de México. “Federico Gómez” (1976-1991), Editor asociado de la Revista Nefrología
Mexicana (1998).
CORRESPONDENCIA: Leo 110, Col. Prado Churubusco, CP. 04230, México DF., Tel. 55-81-78-61.

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NEFROLOGÍA MEXICANA
urémicos se inició con las observaciones realizadas por
Richard Bright en 1827, (5). Previamente un químico Fran-
cés: Antoine Francois de Forcroy, discípulo de Antoine
Lavoisier, había descubierto en 1804 los reactivos para
medir azoados en la sangre, denominando al más caracterís-
tico como Urea, derivado del Francés Ureé, que significa
orina; posteriormente Prevost y Dumas en 1823 (6) demos-
traron que la urea se incrementaba en la sangre de los
animales nefrectomizados, y en los pacientes con disfunción
renal, lo que llevó a Piorry y a L´ Heritier en 1840, a deno-
minar la “Enfermedad de Bright” como “uremia” (7) (orina
en la sangre) lo que significó que la disfunción renal se
debía a la retención de productos eliminados en la orina, que
se incrementaban en la sangre por la deficiente excreción de
los mismos. Como la urea fue el producto de mayor concen-
tración en los enfermos, se consideró que el cuadro clínico
de la uremia se debía a un envenenamiento por una toxina
endógena: la urea, denominándola “toxina urémica” (8).
Esta idea fue apoyada por Claude Bernard, creador de la
teoría de la constancia del “medio interno” (milieu interieur)
en su “Introducción a la Medicina Experimental” que se
publicó en 1865 (9). En 1888 Von Jaksh (10) describió la
acidosis metabólica como característica de la uremia y De
Wesselow (10) señaló en 1923 que la hiperfosfatemia y la
hipocalcemia eran toxinas causantes de las convulsiones en
el síndrome urémico (8,10). Otras supuestas toxinas inclu-
yeron los aumentos en sangre de creatinina, potasio,
magnesio, y finalmente el incremento de la hormona
paratiroidea (11). Finalmente, hacia 1963 se consideraron
toxinas urémicas algunos derivados del metabolismo de la
urea, como los cianatos, creatina, ácido úrico, indican, ácido
hipúrico, conjugados del fenol y del indol, el ác. oxálico, la
ornitina y otros más. Los estudios de laboratorio demostra-
ron que los derivados de la guanidina como la metilguanidina
y el ác. guanido-succínico producían síntomas urémicos al
ser introducidos en la sangre de animales de laboratorio
sanos, (12).
2. Resumen histórico de la hemodiálisis (HD)
Los estudios en animales de laboratorio llevaron a
descubrir los fenómenos de ósmosis y la transferencia de
solutos entre la sangre y otras soluciones, separadas por
membranas semipermeables de celulosa, derivadas del algo-
dón y de otras fibras vegetales modificadas químicamente
(13). Desde 1861 Graham (13) demostró las posibilidades
de intercambios dialíticos desde y hacia la sangre. En 1913
Abel, Rowntree y Turner (13) utilizaron sangre de perros
tratada con Hirudina (anticoagulante derivado de las san-
guijuelas). Posteriormente, en 1916, Mc Lean pudo extraer
la heparina a partir de homogenizados de hígado, lo que
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mejoró la actividad anticoagulante (14). En 1921 Hass (15)
pudo realizar hemodiálisis (HD) en seres humanos en forma
rudimentaria, utilizando tubos de celofán con sangre
heparinizada.
La producción de tubos de celofán sin costura y de
heparina purificada, permitieron a Kolff WJ (16,17) desa-
rrollar en Holanda alrededor de 1945, la construcción del
primer “riñón artificial” en forma de un cilindro central de
plástico con tubos de celofán enrollados y sumergidos en un
baño, dentro de una tina llena de líquido con una fórmula de
solutos adecuados para los intercambios de diálisis (16,17),
y utilizó este procedimiento en seres humanos. Posterior-
mente, Kolff emigró a Estados Unidos de América, donde se
perfeccionó su técnica, gracias a los trabajos de Merril (18),
Holliday (19) que inició la HD en niños, Mc Neil, Leonardo
y otros más (13), utilizando membranas de celulosa
(Hemofán). En 1960, Kill (20) desarrolló un nuevo sistema
de HD, creando un flujo paralelo de dirección inversa entre
sangre y líquido de diálisis que circulaban entre placas de
plástico (riñón de Kill).
A mediados de 1960, la Compañía Amicon Corporation
obtuvo nuevos materiales para HD derivados de la polisul-
fona, lo que favoreció la producción de dializadores de fibra
hueca, quienes permitieron HD de presión alta, con mayor
ultra filtración, gracias sobre todo a las investigaciones de
Henderson y colaboradores (21, 22).
3. Resumen histórico de la diálisis peritoneal (DP)
Las primeras investigaciones sobre el funcionamiento
del peritoneo como membrana de diálisis, se iniciaron hacia
la segunda mitad del siglo XIX a partir de experimentos
fisiológicos en animales de laboratorio. En 1862 Recklin-
ghausen estudió la absorción de diferentes sustancias a
través del peritoneo de animales, (23). Cunningham (24)
demostró en ratas la reabsorción completa de una solución
intraperitoneal de glucosa al 10% de acuerdo con las leyes,
ya conocidas, de ósmosis y de difusión de los líquidos.
Hacia 1921 Putnam (25) utilizó el tejido peritoneal vivo
como una membrana de diálisis en diversos experimentos y
en 1923 Gunter (26) realizó las primeras diálisis peritonea-
les en seres humanos, demostrando en el líquido de sali-
da, la eliminación de substancias consideradas “tóxicas” y
Schebster y cols. (27) demostraron posteriormente que las
soluciones de glucosa hipertónica infundidas en la cavidad
peritoneal, aumentaban el volumen del líquido infundido,
antes de ser reabsorbidos a la larga. En 1931, Bliss (27)
demostró en perros nefrectomizados, la utilidad de los lava-
dos peritoneales, con reducción de los síntomas urémicos y
con la prolongación de la vida de los animales. Finalmente,
Odel y cols. (27) detectaron en esa década, la realización de
LAS TOXINAS URÉMICAS EN LA INSUFICIENCIA RENAL CRÓNICA Vicente A. Zúñiga Armendáriz

más de 100 casos de diálisis peritoneal, colectados en la
bibliografía. La aparición de los antibióticos hizo renacer
las esperanzas de mejorar las diálisis peritoneales y Maxwell
y cols. en 1959 (28) hicieron algunos comentarios favora-
bles sobre su empleo. Sin embargo, no fue sino hasta la
descripción de los resultados obtenidos por Tenckhoff y
cols. en 1968 (29), utilizando un catéter diseñado con coji-
netes de Dacrón para aplicación subcutánea, mediante anes-
tesia local, cuando se pudo obtener un método práctico y
duradero de DP crónica. Posteriormente el modelo ha evolu-
cionado modificando la punta intraabdominal en espiral y
con otros diseños y se substituyeron los frascos de vidrio de
las soluciones con bolsas de plástico, hasta llegar a las
maquinas automáticas de administración de DP (29). Desde
1978, Oreopoulus y cols. (30) diseñaron un esquema de
aplicación manual de DP en casa; diálisis peritoneal crónica
ambulatoria o DPCA, lo que facilitó su difusión mundial.
y se reducen por los procedimientos de diálisis. A la fecha
están consideradas como “índices” del funcionamiento re-
nal, en particular, del filtrado glomerular. Las característi-
cas de los filtros de HD permitió dividir las supuestas
moléculas tóxicas en tres grupos primordiales (Tablas 2-4):
1. Moléculas pequeñas, con peso molecular (PM) infe-
rior a 5 KD. (Kilo daltones)
2. Moléculas medias, con PM entre 5 y 50 KD.
3. Moléculas grandes con más de 50 KD.
Entre las moléculas grandes, algunas son verdaderas
toxinas microbianas, como las endotoxinas; otras son hor-
monas que han aumentado su concentración por las altera-
ciones urémicas, como el exceso de hormona paratiroidea o
de leptina y otras se derivan de procesos patológicos como la
formación de mioglobina y otros derivados durante los
traumatismos. Se describirán brevemente solo algunas de
las más conocidas a la fecha (40-43).

4. Hemofiltración y diafiltración TABLA 2

PRINCIPALES MOLECULAS PEQUEÑAS: (45-48)
Estas técnicas de reemplazo renal contínuo, derivadas
de la HD se intentaron realizar desde 1930 por Brull y Nombre Peso mol. Conc. normal Efecto de aumento
Geiger (31), con el objeto de aumentar la ultrafiltración. La a) Urea 60 D 20-53 mg/dl Marcador catabolismo
primera hemofiltración efectiva en perros se consiguió en de proteínas
1947 por Malinow y Korzon (32). El diseño de un aparato b) Cianatos 42 D 2.0 -0.0 mg/dl Convulsiones
c) Creatinina 131.4 D 0.5-1.5 mg/dl Marcador del filtrado
de hemofiltración con las nuevas membranas de polisulfona, glomerular
fue desarrollado hasta 1966 por Henderson y cols (33-35) y d) Creatina 111.1 D 0.2-1.3 mg/dl Atrofia muscular
por Quellhorst y cols. (36,37), hacia 1972, quienes sentaron e) Ácido úrico 168.1 D 2.0-5.0 mg/dl Marcador de purinas
f) Ácido guanido-
las bases del procedimiento denominado por Burton en succínico 264.0 D 0.0-03 mg/dl Antifactor plaq. III
1976, como “hemofiltración” (31). Metilguanidina 165.0 D 0.02-3 mg/dl Anemia
En 1977, Kramer (38), por equivocación puncionó la g) Derivados de Probables inhibidores
las pirimidinas 126-156D de la eritropoyesis (47)
arteria femoral en vez de la vena en uno de los lados, con- h) Poliaminas Anemia
siguiendo un ultrafiltrado continuo más abundante, aun en i) Homocisteína 126.0 D 19.8-42.6 µg/ml Vasculopatías, sangrado
pacientes en estado crítico agudo, y se denominó este pro- j) Fenoles 94 D 0.2-00 mg/dl Anti-enzimas celulares
j) Oxalatos 90 D 0.2-0.0 mg/dl Anti-enzimas
cedimiento como “hemodialfiltración” (39). A la fecha se j) Ornitina 132.1 D 0-500 µg/ml Anti-enzimas
han desarrollado diversos procedimientos como hemofiltra-
D= Dalton. PM=Peso molecular. Conc=Concentración. Glom= glomerular.
ción continua veno-venosa, hemodiafiltración y diálisis de Plaq= Plaquetas.
flujo aumentado, obteniéndose a la fecha depuraciones dia-
rias de Urea hasta de 50 litros o más. Por otra parte, el pro-
cedimiento permite la depuración de solutos grandes con 1. Moléculas pequeñas (tabla 2)
peso molecular mayor de 50 kilo daltones (KD) por lo que es
útil en los casos más graves (39). a) Urea: Es un marcador del metabolismo de las proteí-
nas. Se sintetiza en el organismo a través del ciclo de la urea
III. DEFINICIÓN MOLECULAR DE ALGUNAS TOXINAS al unirse el amoniaco y el bióxido de carbono formándose
URÉMICAS ácido Carbámico, que se une a fosfatos mediante adenosino
trifosfato (ATP) para producir fosfato de carbamilo; éste se
Las primeras “toxinas” urémicas fueron la urea, crea- une a ornitina para formar succinato de arginina que pierde
tinina y ac. úrico; moléculas pequeñas que forman parte de fumarato enzimáticamente para dejar solo arginina que se
las pesquisas de rutina en el procedimiento denominado desdobla en urea y ornitina, que queda disponible para
habitualmente “química sanguínea”. Estas moléculas se volverse a unir a otro fosfato de carbamilo, completándose el
incrementan paralelamente con el grado de disfunción renal ciclo de la urea (43). No se ha podido demostrar que la urea

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NEFROLOGÍA MEXICANA
tenga efectos tóxicos ya qué: en adultos sanos y urémicos
la infusión de urea para producir incrementos hasta de
300 mg/dl no produce sintomatología tóxica. Por arriba
de 300 mg/dl pueden observarse vómitos, sangrado y
cefalea, y su elevación espontánea es un signo de mal pro-
nostico (42).
b) Cianatos: La urea a largo plazo puede desdoblarse en
el organismo en amoniaco y ácido isociánico (CONH) que
se une a las proteínas sanguíneas a través del NH2 de los
aminoácidos libres (carbamoilación) (44). La unión de este
producto con Lisina (épsilon- NH2-carbamoil-lisina) es irre-
versible y permanece durante toda la vida de la proteína.
La unión al OH de tirosina, serina o treonina y al SH de la
cisteína puede ser reversible. Las proteínas carbamoiladas
difundidas en el organismo sufren cambios en sus funciones
enzimáticas (bloqueo de treonina deshidratasa, o de glucosa
-6-fosfato); hormonales (reducen funciones de insulina,
ocitosina y eritropoyetina). También alteran lipoproteínas
de baja densidad (LDLP) y receptores de fibroblastos; redu-
cen hemoglobina y osteocalcina. En síntesis, favorecen
la desnutrición, la anemia, la osteoporosis e incrementan la
reducción en la masa muscular. Finalmente, pueden blo-
quear algunas enzimas oxidativas en el sistema nervioso
central, produciendo convulsiones, anorexia y diarrea (11,44).
c) Creatinina: Es un derivado de la creatina muscular,
que se eleva progresivamente en la uremia, donde es un
índice del filtrado glomerular: el inverso de su concentra-
ción en la sangre en mg/dl equivale a la reducción en la
depuración sanguínea (11). También es un índice del agota-
miento de la masa muscular, y de la desnutrición secundaria
a la uremia; de manera que el incremento en creatinina
sérica se detiene por arriba de 11 mg/dl e incluso puede
reducirse en la uremia terminal, interpretándose como signo
de mal pronostico. (45). Se encuentra interrelacionada con
las guanidinas y puede producir convulsiones (46).
d) Creatina: Es un predecesor metabólico de la creatinina
y es un componente habitual de los musculos, bajo la forma
de fosfato de creatina. Se deriva de la interacción de la gli-
cina con arginina, produciendo ácido guanidoacético, que
en presencia de metionina se desdobla en creatina y homo-
cisteína (45). Su reducción indica atrofia muscular.
e) Derivados de las purinas: La degradación de las
purinas: adenina y guanina, que forman parte de los ácidos
nucleicos se realiza en forma independiente hasta alcanzar
una vía común en la xantina. Previamente, la adenina se
transforma en el ribótido ácido adenílico y adenosina, que
por desaminación produce inosina y por fosforilación llega
a hipoxantina y finalmente por oxidación a xantina. Por su
parte, la guanina pasa por el ribótido ácido guanílico, des-
pués por el ribósido guanosina, que por fosforilación llega a
guanina y por desaminación a xantina. Finalmente la xantina
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obtenida por ambas vías se trasforma por oxidación en ácido
úrico, donde termina la degradación de las purinas en los
primates y en el hombre, mientras que en otros mamíferos,
por acción de uricasas se convierte en la alantoína (45).
Durante la uremia aumenta en forma paralela a la creatinina,
pero en menor proporción, de manera que es poco frecuente
observar gota hiperuricémica en la uremia, debido a la
eliminación intestinal del exceso de su producción, donde es
catabolizada por uricasas de origen bacteriano. Se observa
mayor incremento en casos de uremia con pericarditis (45).
f) Guanidinas: Dos son los derivados más importantes
de la guanidina: el ácido guanido-succínico y la metil
guanidina (Tabla 2) y han sido consideradas como toxinas
urémicas. El ácido guanidosuccínico interfiere en la activi-
dad del Factor Plaquetario III, produciendo cuadros de san-
grado; también inhibe la transformación de los linfoblastos
en linfocitos, después de su estimulación (11) Por su parte la
metilguanidina produce anemia por reducción en la
eritropoyesis, reduce trombocitos y favorece la hemólisis.
Además, inhibe la producción del peróxido formado ante un
estímulo microbiano (11,46). Hay cuatro compuestos de
guanidina que pueden aumentar su concentración en líqui-
do cefaloraquídeo y producir convulsiones: creatinina, gua-
nidina, metilguanidina, y ácido guanido succínico. El más
potente es el último. Todos actúan en la corteza cerebral
sobre receptores cerebrales de aminoácidos, como el recep-
tor de N-metil D-aspartato e inhiben el receptor de ácido
gamma-aminobutírico (GABA), que es anticonvulsivante.
Las convulsiones responden mal al Diazepam o al Fenobar-
bital, pero se bloquean con los inhibidores del receptor de
gaba y con anti-n-Metil D-Aspartato (46).
g) Derivados de las pirimidinas: Son productos deriva-
dos del catabolismo de los ácidos nucleicos: citocina, timina
y uracilo. Los dos primeros se encuentran en el DNA y el
último en el RNA. Comprenden entre otros el ácido orótico
con PM 156 DA, que se forma por desaminación de la
guanina, la uridina con pm 244 DA que es un uracil-
ribósido y la seudo uridina. Se incluyen también en estos
productos la timina con PM 126 DA y las seudotiminas.
Todos estos son productos cuyo efecto toxico aun no esta
aclarado. (47)
h) Poliaminas: Descritas desde 1970 como productoras
de anemia en urémicos, son una clase de cationes orgánicos
formados por decarboxilación de los aminoácidos. Las más
conocidas son la putrescina derivada de lo ornitina, la
cadaverina de la lisina, la espermina localizada en líquido
prostático y la espermidina en líquido espermático (43,47).
Se cree que reducen la proliferación y maduración de las
células eritroides, al bloquear la incorporación de hierro en
eritroblastos estimulados con eritropoyetina. En la uremia
crónica se incrementan hasta 6 veces sus concentraciones
LAS TOXINAS URÉMICAS EN LA INSUFICIENCIA RENAL CRÓNICA Vicente A. Zúñiga Armendáriz

normales (47). Aunque son de PM bajo, generalmente se TABLA 3

unen formando polímeros con más de 100 KD, quienes
PRINCIPALES MOLECULAS MEDIAS (47, 50, 52, 96)
reducen las unidades de formación de colonias (CFU) en los
eritrocitos (48). Nombre PM Efecto patológico
i) Homocisteína: Es un producto metabólico de la me-
a) Adrenomedulina 6.0 KD Vasodilatador periférico.
tionina con peso molecular de 126 KD. Se parece a la b) Chemotaxis Inhibiting- 8.0 KD Reducen quimiotaxis
cisteína y es un aminoácido sulfurado con un grupo metileno Protein (CIP) I y II) y 12 KD (aumentan infecciones)
c) C3a (Complemento) 8.9 KD Estimulación leucocitos, ana-
agregado en su cadena lateral (49). Se degrada por filaxis
transulfuración dependiente de vitamina B6 o por metil- d) C5a (Complemento) 11.0 KD Quimiotaxis leucocitos y
tetrahidro-folato. En la uremia aumenta en forma paralela a anafilaxis
e) Factor D (Complemento) 23.0 KD Activación por vía alterna
la creatinina, coincidiendo con la reducción de folatos, f ) PTH (Hormona para- 9-9.5 KD Osteodistrofia, inhibe
vitamina B12 y vitamina B1. Su acumulación produce alte- tiroidea) polimorfonucleares.
raciones cardiovasculares por aumentos en coagulación, re- g) β2µg (Beta 2 microgl) 11.8 KD Amiloidosis.
h) Péptidos AGEs y <10.0 KD Favorecen amiloidosis y
ducción de fibrinolisis y daño endotelial con aumentos en aumentan
adherencia y agregación plaquetarias (72-74). También pro- Proteínas AGEs >10.0 KD ROS en células tubulares.
duce hiperplasia de células lisas musculares y producción de i) GIP (Inhibidor granu- 12 y 28 KD Inhiben granulocitos
locitos) (aumentan infecciones).
fibrosis con ateroesclerosis en los vasos sanguíneos. Su j) Leptina 16.0 KD Marcador de anorexia y
efecto tóxico principal se debe al incremento de substancias desnutrición
k) Mioglobina muscular 17.0 KD Daño tubular.
reactivas de oxigeno (ROS) y por reducción del óxido nítri- k) Cistatina -C 13.3 KD Probable daño tubular.
co (NO) en el endotelio vascular. Puede incrementarse por k) Proteína células claras 15.8 KD Probable daño tubular.
deficiencia genética de sus enzimas degradantes, por dieta k) RBP (Retinol binding 21.2 KD Nefropatía diabética 1 y
protein) Nefropatía del reflujo.
aumentada en homocisteína y por mala eliminación renal en k) Péptidoglicanos >20.0 KD Quizá actúan como AGEs.
la uremia crónica.
PM= Peso molecular. KD= Kilodaltones. PTH= Hormona paratiroi-
j) Otros productos de moléculas pequeñas: Algunos dea. ROS= Reactive Oxigen Substances (Substancias de oxigeno reactivo).
productos involucrados como toxinas incluyen fenoles, β2µg= Beta 2 microglobulina. GIP= Granulocyte Inhibition Protein (Prot
ornitina, oxalatos e índoles, incluyendo el indicán. La ma- inhibidora de granulocitos). RBP= Proteína conjugada con retinol.

yor parte de estas substancias bloquean enzimas impor-

tantes en el metabolismo celular, sea mediante avidez
química o por interferencias con los mecanismos de óxido
reducción (11).
2. Moléculas medias (Tabla 3)
La obtención de mejores filtros de HD, con membranas
más gruesas que soportaban mayor presión de filtración,
permitió el paso al líquido de diálisis de moléculas más
grandes, entre 5 y 50 KD; cuya identificación permitió
explicar el porque algunos enfermos bien hemodializados,
desde el punto de vista de las moléculas pequeñas, desarro-
llaban “enfermedades degenerativas” de la HD, como la
amiloidosis por exceso de beta 2 micro globulina (β2-µg)
de osteodistrofias por retención de hormona paratiroidea
y de aterosclerosis por aumentos de homocisteínas, ADMA
(dimetilarginina asimétrica) y otros productos, que aumen-
tan las lesiones del endotelio vascular, con formación de
oxidantes locales (ROS o reactive oxigen species), así como
activación de factores del Complemento que perpetúan la
inflamación renal durante la uremia. Algunos de estos pro-
ductos son “moléculas medias” y se describirán a continua-
ción (Tabla 3):
a) Adrenomedulina: Es una molécula que semeja en su
estructura al gen relacionado con la calcitonina. Es un
vasodilatador que se incrementa por estímulos del sistema
simpático; produce hipovolemia e hipotensión arterial. Tam-
bién está aumentado en la insuficiencia cardiaca congestiva,
en cirrosis, obstrucción pulmonar crónica (EPOC) y en la
uremia, por baja depuración renal (50).
b) CIP (Chemotaxis inhibitor protein, o proteína inhi-
bidora de la quimiotaxis).
Es una forma ácida de la Ubiquitina y es un factor de
agotamiento muscular en la uremia (50,51). Su función
principal es el bloqueo de la quimiotaxis de los polimorfo-
nucleares. Se deriva de la glicación o carbamilación de la
ubiquitina. Quizá actúe como factor antiinflamatorio (46,
49, 50).
c) C3a (Factor de anafilaxis de C3 del complemento):
Es un factor de degradación de C3 que favorece la anafi-
laxis, por degradación de basófilos sensibilizados, liberando
histamina o serotonina durante esa respuesta, de tipo alérgico
o asmático, mediante vasodilatación y/o broncoconstricción
(51-53).
d) C5a (Factor de anafiláxis, quimiotáxis y de estimu-
lación de leucocitos del complemento): Aunque tiene cierto

161
NEFROLOGÍA MEXICANA
efecto anafiláctico, su principal acción es la quimiotaxis de
los polimorfonucleares, contribuyendo a la inflamación local
que se observa durante la HD por membranas con bioincom-
patibilidad (54-55).
e) Factor D (Factor de activación del complemento por
vía alterna): Se conoce a la fecha que el complemento tiene
3 vías de activación: la vía clásica, la vía alterna, y la vía
Manosa-Lecitina descubierta en 1976 por Hostil y cols., en
niños con un defecto congénito de opsonización en esta vía
(56-59). El factor D de la vía alterna o vía de la properdina
es una alfa-globulina que se une a C3b para formar una
enzima que fragmenta C3 incrementando su efecto inflama-
torio (54,55).
f) PTH (paratohormona): Moléculas secretadas en exceso
por las glándulas paratiroides durante la uremia. Su PM va
de 9.0-9.5 KD en condiciones normales. Se incrementa en
respuesta a la retención de fosfatos por mala eliminación
renal. La hormona aumenta el calcio intracelular, produ-
ciendo alteraciones metabólicas funcionales en diversos teji-
dos como el corazón, hígado, cerebro, páncreas, tejido
eritropoyético y es el principal responsable de la osteodistrofia
urémica. También reduce las funciones de los leucocitos
polimorfonucleares; esta disfunción puede mejorar con
bloqueadores del canal citosólico del calcio (50,61).
Los estudios de Massry y cols (61) han propuesto a esta
hormona como la toxina principal de la uremia crónica por
su ubicuidad en el interior de las células, controlando el
calcio citosólico en forma estricta a través de reguladores
como el Calcio-ATPasa, los intercambiadores en membra-
nas de Na por Ca y de Na-K-ATPasa. Su efecto principal es
activar el ingreso del calcio dentro de las células, lo que
reduce el ATP mitocondrial. Su exceso en la uremia produce
numerosas alteraciones metabólicas en los tejidos (Tabla 1),
cuyas consecuencias clínicas serán descritas más adelantes,
según la “Hipótesis de Massry”, elaborada por primera vez
en 1977 (60,61)
g) β2 µg (beta 2 microglobulina): Producto derivado
del catabolismo de moléculas de HLA-I y de otros ácidos
nucleicos, como las cadenas ligeras de las inmunoglobulinas,
que se presentan, después de transformaciones por glicación
en los depósitos de amiloide formados en pacientes someti-
dos a HD con membranas de mala biocompatibilidad (62-
65). Su síntesis aumenta en la uremia por efecto de la
acidosis metabólica, presencia de endotoxinas o de citocinas
de fase inflamatoria aguda: proteína-C-reactiva,amiloide A,
fibrinogeno; el amiloide sérico se reúne en forma de fibrillas
resistentes a la degradación proteolítica y su núcleo habi-
tualmente está formado por proteoglicanos, derivados del
heparán-sulfato (62). La presencia de amiloidosis se puede
detectar entre meses y años del inicio de la HD y abarca
hasta el 100% de los casos después de 13 años de HD (66).
162
VOLUMEN 23, NÚMERO 4, 2002
h) Péptidos y proteínas AGES (Advanced glycation
end-products= productos finales de glicosilación avan-
zada): Se forman por la unión de los radicales aldehidos o
cetónicos de los carbohidratos con grupos amino de
aminoácidos libres en péptidos o proteínas para formar una
“base de Schiff” con rearreglos internos para producir “pro-
ductos de Amadori” (7- amino-desoxicetosas) y posterior-
mente AGES después de deshidratación, condensación y
eliminación de partes de las moléculas conjugadas en forma
no enzimatica (67), con proteínas totales o péptidos tisulares.
Esta reacción se acelera en presencia de iones metálicos que
favorecen la oxidación de los productos de Amadori. Algu-
nos productos característicos son dicarbonilos-activos como
el metilglioxal, 3-deoxiglucurona, glioxal, carboximetil-
lisina, pentosidina, imidazolona y pirralina (67-69). La acu-
mulación de AGES aumenta con la edad, en diabetes mellitus
y con la uremia. En el riñón se depositan preferentemente en
los glomérulos y túbulointersticio proximal (70,71). Los
AGES aumentan la formación de radicales de oxigeno (ROS),
liberan citocinas, particularmente TGF B1, moléculas de
adherencia y productos que aumentan la permeabilidad ca-
pilar (71). Los receptores de AGE (RAGE) aumentan en la
activación de factores nucleares de transcripción: NFkB, y
AP-1 en DNA. Los efectos son mayores en células mesan-
giales y endoteliales del glomérulo y son menores en las
células tubulares epiteliales. La tripsina inactiva la for-
mación de RAGE y reduce su toxicidad. Los péptidos AGE
parecen más tóxicos que las proteínas AGE en uremia,
porque filtran más y lesionan las células tubulares epiteliales
proximales, durante su reabsorción a este nivel (71).Parece
que se forman más péptidos de AGES en las carnes cocina-
das a temperaturas elevadas (71).
i) GIP 1 y 2 (Granulocyte inhibitor protein= proteína
de inhibición de granulocitos): Ambas moléculas inhiben
polimorfonucleares y otros granulocitos, aumentando la sus-
ceptibilidad a las infecciones. GIP 1 muestra homologías con
las cadenas ligeras (kappa- lambda) de las inmunoglobulinas.
GIP 2 es una forma modificada de la B2 mg. Una molécula
afín es la Degranulation Inhibiting Protein (proteína de inhi-
bición de la degranulación), que se parece a la angiogenina
(66). Todas estas moléculas se han aislado en el ultrafiltrado
de los líquidos de HD o DP.
j) Leptina: Secretada por adipocitos, produce anorexia
y aumento de metabolismo basal (69). Su incremento es un
índice de la desnutrición en la uremia y coincide con reduc-
ciones en seroalbúmina y transferrina, y con aumento en la
proteína-C-reactiva, que también es otro indicador de infla-
mación crónica durante la diálisis.
k) Otras moléculas medias cuya retención durante la
uremia no ha producido trastornos precisables, es el aumen-
to en Cistatina-C, en la proteína de las células claras, en la
LAS TOXINAS URÉMICAS EN LA INSUFICIENCIA RENAL CRÓNICA Vicente A. Zúñiga Armendáriz

proteína conjugada al retinol (RBP=Retinol Binding Protein) TABLA 4

y en una serie de péptidoglicanos con peso molecular mayor PRINCIPALES MOLECULAS MAYORES DE 50 KD
de 20 KD, cuya función aún no está precisada (47-50). Y OTRAS (76-79)
(Tabla 3).
Nombre PM Efecto patológico

3. Moléculas mayores de 50 KD Prealbúmina 55.0 KD Aumenta en desnutrición

Albúmina 69.0 KD Se reduce en desnutrición
Endotoxina Alfa
La mayor parte de las moléculas mayores de 50 KD son del Estafilococo 71.0 KD Toxina endobacteriana
normales y sus pesos moleculares van desde 55 KD en la LPS (lipopolisacarido >100.0 KD Toxina endógena de gram
de E. Coli) negativos
prealbúmina, 69 KD en la albúmina hasta más de 1000 KD ADMA y SDMA Variable Hipertensión arterial y
en algunas B1 globulinas (Tabla 4). Algunos productos son arteriosclerosis
Proteínas unidas a >150 KD Favorecen esclerosis vascular
toxinas microbianas como el lipopolisacárido de E Coli solutos
patógeno y otros gram negativos con más de 100 KD y la Proteína C-reactiva Agente inflamatorio de fase
Endotoxina del estafilococo con 71 KD (47,56). aguda
ADMA= Dimetil-Arginina asimétrica. SDMA= Dimetil-Arginina simétrica.
4. Otras moléculas importantes en uremia: (Tabla 4)

a) Dimetil- arginina asimétrica (ADMA) y simétrica

(SDMA): Ambos productos son inhibidores de la síntesis de
NO, aumentan su concentración sanguínea en la uremia,
produciendo aumento en la Presión Arterial, en la produc-
ción de arteriosclerosis y en la mortalidad cardiovascular
(76,77). El incremento es de unas 4 a 6 veces las cifras
normales de concentración. La administración de argi-
nina reduce sus efectos, lo mismo que los procedimientos
de diálisis (HD y DP) cuando se utilizan membranas de
HD biocompatibles (78). Por otra parte, la inhibición en
la proliferación de macrófagos, causada por la reducción
en la síntesis de NO aumenta la progresión de la arterios-
clerosis en urémicos. La HD con membranas de polisul-
fona y derivados favorece la eliminación de moléculas de
ADMA (78).
b) Proteínas unidas a solutos (79): Comprenden diver-
sas moléculas solubles, generalmente ácidos orgánicos, que
se encuentran unidas a proteínas tisulares, como el sulfato
de indoxilo, el ácido hipúrico, triptofano, ácido indolacético,
para-cresol y otros parecidos, que se unen firmemente a
diversas proteínas y estos complejos se comportan como
toxinas grandes, con peso molecular mayor de 50 KD y
tienden a ser lipofílicos. El sulfato de indoxilo parece favo-
recer la esclerosis glomerular en ratas urémicas, mientras
que el ácido hipúrico esta en relación con la producción de
resistencias a la insulina e intolerancia a la glucosa, que son
frecuentes en el urémico crónico. El paracresol inhibe la
fagocitosis de los leucocitos y la síntesis por monocitos del
factor de activación plaquetario (PAF). Son difíciles de
eliminar estos complejos toxina/proteína aun con HD
de alto flujo. Quizá puedan reducirse con maniobras de
absorción durante la hemofiltración con resinas o con car-
bón activado (79).
5. Toxinas urémicas exógenas
Algunas substancias empleadas como alimentos o me-
dicamentos pueden acumularse durante la uremia, produ-
ciendo problemas de intoxicación renal y general, que habi-
tualmente se presentan en forma aguda durante el empleo de
antibióticos de tipo aminonucleósido y tretaciclinas en in-
fecciones, así como antiácidos y preservativos de alimentos
o bebidas enlatadas. La prudencia en su empleo ha reducido
la frecuencia de estos fenómenos (80). Las más importantes
son las siguientes:
a) Aluminio (Al): La aparente inocuidad de las sales
orales de Al (hidróxido, solución de Shol, sucralfato) en el
tratamiento de las gastritis y úlcera péptica, en sustitución
del bicarbonato de sodio oral que era relativamente tóxico,
produjo en urémicos intoxicaciones graves por Al, algunas
mortales, particularmente en pacientes sujetos a diálisis
crónica, debido a la retención del Al por deficiente excre-
ción renal (80). Una concentración sanguínea de Al por
arriba de 75 µg/100ml (normal alrededor de 8 mg) produce
bloqueo enzimático, por sustitución del Mg en Mg ATP
asas, exokinasa, adenosino ciclasa y ceruloplasmina, produ-
ciendo encefalopatías por fijación del Al en el núcleo de las
neuronas, osteopatias de tipo adinámico por fijación en
osteoblastos, con fracturas y presencia de anemia microcítica
hipocrómica entre otras complicaciones (80). En el viejo, el
Al del líquido de diálisis puede incrementar la atrofia cere-
bral a largo plazo (81). La sustitución de las sales de Al por
carbonato de calcio ha reducido estos problemas.
b) Diuréticos ahorradores de potasio: Este tipo de
medicamentos tienden a abandonarse, por que son relativa-
mente raros los casos de uremia crónica perdedoras de
potasio. Los más empleados son la espironolactona y el

163
NEFROLOGÍA MEXICANA
triamtereno que generalmente se usan combinados con hidro
clorotiazida. Durante el empleo de estos medicamentos se
requieren dosificaciones periódicas de potasio sérico y elec-
trocardiogramas para pesquisar hiperkalemias.
c) Antiinflamatorios no esteroideos (AINES): Pueden
producir nefritis túbulointersticial crónica, necrosis papilar
y a veces insuficiencia renal aguda, sobre puesta en un riñón
dañado, meses después de un tratamiento crónico ininte-
rrumpido. Algunos casos se han visto complicados con
aparición de anticuerpos antinucleares, crioglobulinas y fac-
tor LE. Las mujeres y los viejos están más predispuestos a
esta complicación. Su uso debe estar prohibido en uremia
crónica (83).
d) Sales de oro: Estos productos fueron muy usados en
forma crónica en pacientes con artritis reumatoide y pueden
producir síndrome nefrótico de predominio extramembranoso
de tipo inmune (82).
e) Medicamentos antitumorales: El más importante es
la mitomicina que produce insuficiencia renal crónica, pre-
cedida por anemia hemolítica bajo la forma de un síndrome
urémico hemolítico. Su detección obliga a suspender su
empleo (82). El Cisplatino lleva a uremia terminal, con
necrosis tubular causada por el átomo de platino o por sus
metabolitos reactivos (82).
f) Litógenos: Algunos derivados de las sulfonamidas
pueden producir litiasis por cristalización en los túbulos;
también se han descrito litos en pacientes tratados con alo-
purinol, inhibidores de la anhidrasa carbónica. Triamtereno,
furosemida e hidróxidos de Al o Mg (83).
IV. MANIFESTACIONES CLÍNICAS DEL SÍNDROME URÉMICO
CAUSADAS POR TOXINAS
La uremia crónica generalmente es un proceso silencio-
so desde el punto de vista clínico, hasta que se ha perdido
más del 50% del funcionamiento renal, según la opinión de
la mayoría de los expertos en este tema (11, 61, 80, 84). Por
otra parte, aproximadamente durante este tiempo, la lesio-
nes renales degenerativas se independizan de la causa que
las produjo y evolucionan espontáneamente hacia el riñón
terminal, con incremento progresivo de la fibrosis renal por
otras causas como la hiperfiltración glomerular, la hiperten-
sión arterial con sus secuelas cardiovasculares y las altera-
ciones neurológicas y de osteopatía adinámica favorecidas
por el desarrollo del hiperparatiroidismo (Tabla 1).
Además, la hipoxia tisular progresiva produce cambios
en el genoma de los tejidos renales con incremento de la
164
VOLUMEN 23, NÚMERO 4, 2002
apoptósis y transformación irreversible de la células epite-
liales a fibroblastos, debido a la perpetuación del proceso
inflamatorio crónico favorecido por la síntesis de diversas
citosinas profibróticas tales como transforming growth fac-
tor ß1, nuclear factor kB, tumor necrosis factor alfa, con-
nective tissue growth factor, ROS y PAI-1 (plasminogen
activator inhibitor-1) (85-88).
La “hipótesis de Massry” (61,80) propone que en la
base de estos problemas hay una disfunción celular por
exceso de PTH y señala las siguientes (Tabla 1):
1. Encefalopatía por incremento de calcio en el núcleo
de las neuronas cerebrales con alteraciones en su funciona-
miento y reducción en la frecuencia y voltaje de las ondas
del electroencefalograma, lo que predispone a reducción en
la actividad mental, confusión, trastornos del sueño, psico-
sis y predisposición a convulsiones recurrentes que no respon-
den a los anticonvulsivantes habituales; los cianatos y las
guanidinas tanbién predisponen a las convulsiones y la fi-
jación de Al produce trastornos semejantes (80, 81).
2. Neuropatías periféricas con retraso en la velocidad de
la conducción nerviosa por defectos del calcio al nivel de las
sinapsis y en los sinaptosomas (80).
3. “Demencia por diálisis”, coma y muerte en los casos
más graves; también por Al.
4. Osteopatías con producción de osteítis fibrosa, me-
nos frecuentemente osteomalacias, artralgias por calcifica-
ciones periarticulares, síndrome del “túnel del carpo” exa-
cerbado por amiloidosis secundaria (62-63).
5. Calcificaciones metastásicas de tejidos blandos por
aumento simultáneo de calcio y fósforo sanguíneos, en cornea,
piel, arterias grandes corazón, pulmones, hígado y ocasio-
nalmente en grasa del epidídimo y testículos.
6. Algunas calcificaciones superficiales en piel que se
acompañan de necrosis tisular.
7. Prurito recurrente que solo cede a paratirodectomía.
8. Hiperlipidemias con incremento de lipasa en tejido
adiposo. Hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia e hiper-
lipidemia tipo IV (80).
9. Intolerancia a carbohidratos con resistencia a la
insulina, quizá por calcificaciones pancreáticas.
10. Hiperglicemia por disfunción de los islotes pan-
creáticos con bloqueo en la liberación de insulina.
11. Anemia por reducción en la eritropoyesis y en la
vida media del eritrocito; reducción en blastos y en unidades
formadoras de eritrocitos. Además, fibrosis de medula ósea
con reducción en la agregación plaquetaria y hemólisis por
fragilidad osmótica de los eritrocitos.
LAS TOXINAS URÉMICAS EN LA INSUFICIENCIA RENAL CRÓNICA
12. Tendencia al sangrado por disfunción plaquetaria.
13. Alteraciones en la respuesta inmune celular y hu-
moral con baja respuesta proliferativa frente a mitógenos,
reducción en la producción de anticuerpos IgG e IgM des-
pués de aplicación de vacunas contra influenza. Además,
reducción en la actividad fagocítica y quimiotáctica de
polimorfonucleares, lo que facilita la producción de infec-
ciones de repetición.
14. Miocardiopatías: se observan taquicardias con re-
ducción en la energía de contracción del miocardio, con
calcificación y necrosis de cardiocitos. La reactividad vascular
es baja por reducción de la vasoconstricción por epinefrina.
15. Miopatías: disfunción muscular por bajo consumo
de oxígeno en las mitocondrias musculares.
16. Disfunción sexual: calcificaciones en testículos y
grasa del epidídimo. Impotencia en el hombre, esterilidad
y amenorrea en la mujer.
La mayoría de estos problemas mejoran después de
paratiroidectomía o por administración crónica de bloquea-
dores del canal del calcio citosólico (verapamil, nifedipinas
de larga acción) y de 1,25 D3 orales. Además, se requiere
reducir el fósforo en la dieta y vigilancia continua. Cualquiera
de estas complicaciones de suficiente severidad, requiere la
utilización inmediata de hemodiálisis o diálisis peritoneal
con cifras bajas de potasio en el líquido de intercambio
dialítico.
La reducción en los tóxicos urémicos produce alivio de
las molestias y mejorías en la calidad de vida del enfermo,
prolongándose su sobrevida. Sin embargo, los resultados a
largo plazo de los procedimiento dialíticos no son completa-
mente satisfactorios, en la diálisis peritoneal por engrosa-
miento progresivo, con fibrosis y pérdida del endotelio en la
membrana peritoneal, lo que produce bloqueo a largo plazo
de los intercambios dialíticos y en la hemodiálisis por alte-
raciones cardiovasculares progresivas de alta mortalidad
por membranas poco compatibles (89, 90). Hasta la fecha el
mejor tratamiento a largo plazo sigue siendo el trasplante
renal exitoso, que mejora la calidad de vida e independiza al
paciente del control de una maquina automatizada.
V. PERSPECTIVAS FUTURAS
Aunque la mayor parte de los tratamientos contra la
fibrosis renal terminal, que es la última consecuencia de
la inflamación progresiva en la uremia crónica, no han dado
resultados satisfactorios, se encuentran a la fecha en fase de
165
Vicente A. Zúñiga Armendáriz
estudio, en animales de laboratorio algunos productos cuyo
resultados son muy alentadores. Estos principalmente com-
prenden genoterapia molecular, por medio de la cual se ha
podido revertir esta fibrosis en la uremia terminal, con
reducción de los cambios inflamatorios y genotípicos en las
células blanco intra y extra renales. Un ejemplo es la
transducción del gen de la Decorina o de los oligo nucleótidos
contrasentido del TGF- ß1, que reduce la acumulación
de la matriz extracelular en glomerulos y túbulos (91-93).
Un resultado semejante se ha obtenido con oligo nucleó-
tidos que bloquea la proteína de estrés Hsp-47 (heat shock
stress protein) reduciendo la esclerosis peritoneal. Ade-
más, se ha estudiado el bloqueo de la Megsina (Mesangial
Serine Protease Inhibitor) que bloquea la proliferación
mesangial en la glomérulonefritis (94, 95). Otros nuevos
estudios de productos que bloquean la fibrosis por coláge-
nos pueden mejorar y quizá curar muchos padecimien-
tos degenerativos renales, cardiovasculares, hepáticos y de
otros órganos (95).
V. CONCLUSIONES
1. La insuficiencia renal crónica terminal, o uremia
crónica terminal, es la vía final de destrucción renal que a la
fecha solo puede tratarse con diálisis o trasplantes renales.
2. Aunque la etiopatogenia inicial de la uremia crónica
es múltiple, se considera que una destrucción mayor del
50% del tejido parenquimatoso renal desencadena una de-
generación irreversible del tejido funcional restante, a tra-
vés de una vía común de destrucción celular que lleva al
riñón terminal, con uremia crónica progresiva, acompañada
de atrofia y fibrosis renal.
3. Esta vía degenerativa se acompaña de un conjunto de
síntomas y signos comunes a todos los casos, que se mani-
fiestan como acidosis metabólica, sobrecarga hidrosalina,
trastornos electrolíticos, acumulación de azoados sanguí-
neos, desnutrición e incremento de toxinas urémicas, cuya
importancia aún está en discusión.
4. Entre las diversas moléculas calificadas como “toxi-
nas” en la uremia crónica, la “ hipótesis de Massry” ha enfa-
tizado la importancia del hiperparatiroidismo, calificando a
la hormona paratiroidea como la molécula clave en la expli-
cación de los diversos trastornos metabólicos observados en
la uremia crónica, generando exceso citosólico de calcio en
los canales intracelulares como la primera evidencia del
inicio de estos trastornos. Sin embargo, la diversas medidas
terapeúticas empleadas contra esta disfunción endocrina:
NEFROLOGÍA MEXICANA
paratiroidectomía parcial, administración crónica de
bloqueadores del canal del calcio (verapamil, nifedipinas) y
administración de 1, 25, D3, no han producido mejorías a
largo plazo ni detenido la progresión degenerativa celular
hacia la fibrosis terminal.
5. El trasplante renal exitoso, aunque revierte lenta-
mente los problemas de intoxicación por PTH, no los elimi-
na del todo. Además el trasplante requiere tratamiento a
largo plazo con inmunosupresores tóxicos que favorecen
otras complicaciones.
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166
VOLUMEN 23, NÚMERO 4, 2002
6. Los estudios de genoterapia molecular podrían dete-
ner la evolución a la fibrosis terminal y quizá revertir los
cambios genotípicos en las células blanco, a través de todo
el organismo. Se requieren más estudios, con aplicación en
seres humanos de estos productos genéticos, para demostrar
si sus resultados en animales son aplicables en las enferme-
dades degenerativas del paciente urémico crónico. Final-
mente, el tratamiento antifibrótico podría abrir nuevas pers-
pectivas terapeúticas en los padecimientos degenerativos de
diversos órganos.
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