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Die körperliche Stressreaktion –

Ein Überblick

Sommersemester 2008

Seminar Biopsychologie
Biopsychologie SoSe
Vertiefung SS 20072008
Rekurs: Was ist eigentlich Stress?

körperlich
psychisch
Stressor

„Stress“ Stressreaktion Stressfolgen

Person x
Umwelt

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Gliederung

1. Die physiologische Stressreaktion


1. Die Nebennieren
2. Sympathomedulläres System
3. Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrindenachse (HHNA)

2. Im Fokus: HHNA
1. Messung der HHNA-(Re-)Aktivität
2. Interindividuelle Variabilität von HHNA-(Re-)Aktivität
1. Habituation
2. Soziale Unterstützung
3. Sozialer Rang
4. Geschlecht, orale Kontrazeptiva, Nikotin, genetische
Faktoren...

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1. Die Physiologische Stressreaktion

Überblick

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Wozu ist die
Stressreaktion
eigentlich da?

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Die akute Stressreaktion: Anpassung an Bedrohung

- Wachsamkeit
- Vigilanz
- Gerichtete Aufmerksamkeit ZNS
- Emotion
- Gedächtnis

- Energiehaushalt:
erhöhte Verfügbarkeit von Glucose
(Gluconeogenese, Lipolyse)

- Herz-Kreislauf-System: Peripherie
erhöhte Verfügbarkeit von Sauerstoff
( Atmung, Blutdruck, Herzrate)

gehemmt:
- Nahrungsaufnahme
- Reproduktion
- Schlaf
- Schmerzen
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Biopsychologie 20072008 - Wachstum
SoSe
Vertiefung SS
Die akute Stressreaktion: 2 Hauptsysteme

Gehirn
Hypo- Locus
thalamus Coeruleus

Sympathisches
Hypophyse
Nervensystem

e
nd
Ri

Mark
Cortisol Adrenalin
Nebenniere

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1. Die Physiologische Stressreaktion

1.1. Die Nebennieren

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Die Nebennieren

Neben-
nieren

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Die Nebennieren

Mark
Katecholamine:
„Rinde“
Adrenalin / Noradrenalin

u.a. Glukokortikoide:
Cortisol

Nebenniere

Niere

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Die Nebenniere

Mineralokortikoide:
Aldosteron

Glukokortikoide:
Rinde Cortisol

Sexualhormone:
Androgene

Mark Catecholamine:
Adrenalin (80%)
Noradrenalin (20%)

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1. Die Physiologische Stressreaktion

1.2. Das Sympathomedulläre System

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Übersicht

Gehirn
Hypo- Locus
thalamus Coeruleus

Sympathisches
Hypophyse
Nervensystem

e
nd
Ri

Mark
Cortisol Adrenalin
Nebenniere

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Locus Coeruleus (im Hirnstamm)

Locus coeruleus – Noradrenalin System (LC-NA)

Neurotransmitter:
Noradrenalin

- Wachsamkeit
- Erregung
- „Arbeitszustand“

Aktivierung des
Sympathischen Nervensystems

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Was ist nochmal das Sympathische NS?

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Das Sympathische NS

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Wirkungen von Adrenalin und Noradrenalin

Katecholaminwirkung
Zielorgane Symptome
Herz Herzminutenvolumen, Puls ↑
Sauerstofftransport zu
Blutgefäße Zentrale Durchblutung und Blutdruck ↑ Muskel, Herz und Gehirn
erhöht
Bronchien O2 Versorgung ↑
Leber Blutzucker ↑
Erhöhung von Glucose
Muskel Milchsäure ↑ und freien Fettsäuren zu
Muskel, Herz und Gehirn
Fettgewebe Freie Fettsäuren ↑
Magen-Darm Motilität und Sekretion ↓
Trakt

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Wirkungen von Adrenalin und Noradrenalin

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Sympatho-medulläres System
(synonym: Sympathikoadrenales System / LC-NA System)

• Der Ursprung des Systems liegt im Locus coeruleus im Hirnstamm

• Eine Aktivierung des LC führt zu einer Freisetzung von Noradrenalin aus


einem extrem dichten Neuronennetzwerk, verteilt über das gesamte
Gehirn
– erhöhte Vigilanz
– Erregung
– erhöhte Angst
– Aktivierung des Sympathikus

• In der Körperperiphie vermittelt das sympathische Nervensystem seine


Effekte bei der Anpassung an Stressoren über seine Effektoren, nämlich
die sympathischen Nerven und das Nebennierenmark (Ausschüttung von
Adrenalin / Noradrenalin)

• (Auch eine Hemmung des Parasympathikus resultiert in den


entsprechenden physiologischen Veränderungen)
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1. Die Physiologische Stressreaktion

1.3. Die Hypothalamus-Hypophysen-


Nebennierenrinden-Achse

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Übersicht

Gehirn
Hypo- Locus
thalamus Coeruleus

Sympathisches
Hypophyse
Nervensystem

e
nd
Ri

Mark
Cortisol Adrenalin
Nebenniere

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Die Hypothalamus-Hypophysen-
Nebennierenrindenachse
Hippokampus

Hypothalamus

CRH Corticotropin-Releasing-Hormon

Hypophyse

ACTH AdrenoCorticoTrophes Hormon

Nebennieren-
rinde

Cortisol
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Regulation der HHNA: Negatives Feedback
Hippokampus

Hypothalamus

CRH

Hypophyse

ACTH - -

Nebennieren-
rinde

Cortisol
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Hypothalamus und Hypophyse

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Hypothalamus und Hypophyse

Neurosekretorisches
Neuron (im PVN)

Arterieller Blutfluß

Hypothalamisch-hypophysäres
Portalsystem

Adenohypophyse /
Hypophysenvorderlappen Neurohypophyse /
Hypophysenhinterlappen
Venöser Blutfluss

Releasing-Hormone Hormone der Adenohypophyse

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Synthese Cortisol

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Cortisolausschüttung auf Stress

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Der Cortisol-Rezeptor
• Für die Entfaltung ihrer Wirkung müssen Hormone an ihre Rezeptoren
binden (Schlüssel-Schloss Prinzip)

• Cortisol ist ein Steroidhormon und ist fettlöslich. Daher kann es die
fettpartikelhaltige Zellmembran jeder Körperzelle durchqueren. Im
Innern der Zelle bindet Cortisol an seine Rezeptoren (Glukokortikoid-
Rezeptor und Mineralocorticoid-Rezeptor)

• Entscheidend für die Entfaltung der Cortisolwirkung ist die Sensitivität


einer Zelle für Cortisol

Diese wird bestimmt durch die Charakteristika des Cortisolrezeptors:


- Anzahl /Expressionsrate („wieviele Rezeptoren gibt es?“)
- Hormonbindungsaffinität („wie gut bindet der Rezeptor das Hormon?“)
- (...weitere Schritte in der Kaskade vom ungebundenen Rezeptor zu
transkriptionaler Aktivierung oder Repression)

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Der aktivierte GR verändert die Ablesung der DNA
Glucocorticoide
Zellmembran

GR
HSP

HSP
GR

Kernmembran

„An- und
Abschalten“ der
Gentranskription

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Wirkungen von Cortisol
Metabolische Wirkung:
Summe aller metabolischen Wirkungen resultiert in einer Erhöhung des
Blutzuckerspiegels
• Gluconeogenese: Aminosäuren  Glucose
• Reduktion von Glucoseverbrauch im Gewebe
• Drosselung des Verbrauchs von Aminosäuren zur Proteinsynthese
• Mobilisierung von freien Fettsäuren aus den Fettdepots  Unterstützung der
Gluconeogenese
Vaskuläre Effekte:
• Katecholamine bewirken Kontraktion von Haut- und Darmgefäßen / Dilatation von
Gefäßen in der Skelettmuskulatur
 Umverteilung von sauerstoff- und nährstoffhaltigen Blut für eventuelle
Muskelanstrengungen im Falle von Kampf oder Flucht
• Diese Wirkung der Katecholamine wird nur im Beisein von Cortisol ausgeübt
(permissiver Effekt von Cortisol)
Immunsuppressive Effekte:
• Veränderungen der Leukocytenfunktion
• Verminderung der Produktion von Cytokinen und Entzündungsmediatoren
• Inhibition der Wirkung der Cytokine auf Zielgewebe (im Detail: siehe
Psychoimmunologie)
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Circadiane Rhythmik der HHNA

Höchstwert am Morgen

Niedrigster Wert nachts

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Circadiane Rhythmik der HHNA

• Nach dem Erwachen kommt es außerdem zum sogenannten


„Cortisol Awakening Rise“
• Anstieg der Cortisolspiegel um ca. 75% innerhalb von 30-45
Minuten
• Dieser Anstieg nach dem Erwachen ist sozusagen auf den
durch die circadiane Rhythmik bedingten Anstieg „aufgesattelt“

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„Cortisol Awakening Rise“

16
Erwachen
ERWACHEN

14

Serum Cortisol (µg/dl)


12

10

6
Licht aus
Licht aus
4

0
23: 00 02 : 00 04 : 00 06 : 00 08 : 00
Time

N=16 junge gesunde Männer


Hohe Standardisierung durch Laborsituation (Aufwachzeit, Licht, Aktivität, usw.)

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Vertiefung SS 20072008 (Wilhelm et al., in Vorb.)
Symp.medulläres System  HHNA
• Sympathomedulläres System: schnell
• HHNA: verzögert
- Cortisol verstärkt teils Katecholaminwirkung („permissiver“ Effekt)

Zeitverzögerung bis Wirkung auf Zielgewebe

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Übersicht

Gehirn
Hypo- Locus
thalamus Coeruleus

Sympathisches
Hypophyse
Nervensystem

e
nd
Ri

Mark
Cortisol Adrenalin
Nebenniere

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Symp.medulläres System  HHNA

Stress
Neocortex

Thalamus Amygdala

BNST / AP / peri-PVH

PVN
CRH
CRH
NA
Hypophyse
Hirnstamm
LC/NA

Cortisol
A / NA

NNR
SNS

Die HHNA und das sympathomedulläre System stehen über eine Vielzahl ihrer
Komponenten in enger Interaktion: Die zentrale Aktivierung des einen Systems zieht eine
Aktivierung des
Biopsychologie anderen
Vertiefung SSnach
2007 sich
Gliederung

1. Die physiologische Stressreaktion


1. Die Nebennieren
2. Sympathomedulläres System
3. Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrindenachse (HHNA)

2. Im Fokus: HHNA
1. Messung der HHNA-(Re-)Aktivität
2. Interindividuelle Variabilität von HHNA-(Re-)Aktivität
1. Habituation
2. Soziale Unterstützung
3. Sozialer Rang
4. Geschlecht, orale Kontrazeptiva, Nikotin, genetische
Faktoren...

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Wie kann ich die HHNA-Aktivität messen?

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Regulation der HHNA: Negatives Feedback
Hippokampus

Hypothalamus

CRH

Hypophyse

ACTH - -

Nebennieren-
rinde

Cortisol
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Messung der HHNA-Aktivität
Von Interesse sind prinzipiell alle Hormone, die in der Kaskade der
HHNA Aktivierung eine Rolle spielen

• CRH: Bestimmung nur möglich aus Zerebrospinalflüssigkeit


inpraktikabel

• ACTH: Bestimmung aus Blut

• Cortisol: Bestimmung aus


- Blut (Gesamtcortisol)
- Urin (Cortisolabbauprodukte)
- Speichel (ungebundener Anteil)

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Messung der HHNA-Aktivität
Von Interesse sind prinzipiell alle Hormone, die in der Kaskade der
HHNA Aktivierung eine Rolle spielen

• CRH: Bestimmung nur möglich aus Zerebrospinalflüssigkeit


inpraktikabel

• ACTH: Bestimmung aus Blut

• Cortisol: Bestimmung aus


- Blut (Gesamtcortisol)
- Urin (Cortisolabbauprodukte)
- Speichel (ungebundener Anteil)

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Unter welchen Bedingungen?

• „normale“ Aktivität der HHNA: Circadiane Rhythmik

• Stimulierte Aktivität:

- pharmakologisch: Gabe einer Substanz, die die HHNA-


Aktivität anregt

- psychologisch: Erzeugung einer Stress-Situation

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Pharmakologische Stimulation

Stimulationstests
• Insulin-Toleranztest (physiologischer Stressor)
• Naloxon-Test (Zentral-opioiderg)
• Fenfluramin-Test (Zentral-serotonerg)
• CRH-Test (Hypophysär)
• ACTH Stimulationstest (Adrenal)
• Metyrapon-Test (Adrenal, Feedbacktest)

Suppressionstest
• Dexamethason Suppressionstest (Hypophysär, Feedbacktest)

Heim, C. & Ehlert, U. (1998). Pharmakologische Provokationstests zur Einschätzung der neuroendokrinen Funktion. In C. Kirschbaum & D.
H. Hellhammer (Hrsg.), Enzyklopädie der Psychologie: Psychoendokrinologie und Psychoimmunologie (pp. 307-360). Göttingen: Hogrefe.

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Dexamethasonsuppressionstest
Hippokampus

Hypothalamus

CRH

Hypophyse

ACTH - -

Nebennieren-
rinde

Cortisol
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Dexamethasonsuppressionstest
Hippokampus

Hypothalamus

CRH

Hypophyse

ACTH - -

Nebennieren-
rinde

Cortisol
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Vertiefung SS 20072008 Dexamethason
Psychologische Stress-Situation
1. Versuch, unter Laborbedingungen Situationen nachzubilden, die Stress
erzeugen und zuverlässig eine Aktivierung der stresssensitiven Systeme nach sich
ziehen.
Unterschiedliche „Stressprotokolle“:
• Kopfrechenaufgabe unter Zeitdruck
• Betrachten von belastenden Bildern / Filmen
• Freie Rede vor Publikum

2. Messung von HHNA Aktivität „im Feld“


• Fallschirmspringen (1.Sprung)
• akademische Prüfungen
• öffentliche Vorträge
• Notfallübungen auf See
•…

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Psychologische Stress-Situation
nicht alltäglich...

• Untersuchung der HHNA


Reaktion auf den ersten
Fallschirmsprung
• Cortisolkonzentrationen vor
dem ersten Absprung lagen um
das zehnfache höher als
normale Tagesspiegel
• im Verlauf der beiden nächsten
Sprünge verringerten sich die
Cortisolkonzentrationen, es
zeigten sich jedoch immer noch
höchst signifikante Anstiege

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Vertiefung SS 20072008 Deintzer et al., 1991
Psychologische Stress-Situation

Psychosozialer Stress geht mit einer deutlichen Aktivitätssteigerung der HHNA einher

Muster einer HHNA-Reaktion auf psychische Belastung

Bei ca. 75% der untersuchten


Probanden führt eine psychosoziale
Belastungssituation zu einem raschen
und deutlichen Anstieg von ACTH und
Cortisol
• ACTH Spiegel: Gipfel direkt nach
Belastung
• Cortisolspiegel: Gipfel nach ca. 20
Minuten
• Konzentrationen beider Hormone
erreichen nach 60-90 Minuten
wieder den Ausgangswert

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Psychologische Stress-Situation

Psychosozialer Stress geht außerdem mit einem Anstieg der Herzrate und des
Blutdrucks einher

Herzrate
(b/min)

Stehen
Stress Stehen
Sitzen Sitzen

Zeit
(Minuten)

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Das Ausmaß der Stressreaktion kann durchaus das Niveau intensiver physischer
oder pharmakologischer Stimulation erreichen oder gar überschreiten.
Siehe Mason ´68: „Psychological influences are among the most potent natural
stimuli known to affect pituitary-adrenal cortical activity“

Welche subjektiven Faktoren und Charakteristika der auslösenden


Situation müssen vorhanden sein, um die beobachtete HHNA-Reaktion
auszulösen?
• Neuheit der Situation
• Geringe Kontrollierbarkeit / Vorhersehbarkeit
• Wahrnehmung von Bedrohung
• Involviertheit
• Anstrengung

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Welche Faktoren führen bei psychosozialen Stresssituationen zur
erhöhten Aktivität der HHNA?
• Neuheit der Situation
• Geringe Kontrollierbarkeit / Vorhersehbarkeit
• Wahrnehmung von Bedrohung
• Involviertheit
• Anstrengung

Stressparadigmen, die in humanexperimentellen Untersuchungen zum Einsatz


kommen, stellen (im Vergleich zur Tierforschung) eher milde Belastungsformen
dar
 Trotzdem können in Laborexperimenten sehr deutliche HHNA-Reaktionen
ausgelöst werden
Die öffentliche „Zur-Schaustellung“ der eigenen Fähigkeiten bedroht scheinbar ein
zentrales Motiv der meisten Menschen, so dass der Organismus darauf mit einer
starken Aktivierung der HHNA antwortet.

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Ein konsistentes Merkmal dieser Achse, welches bereits 1968 (Mason, 1968)
beschrieben wurde, ist die große interindividuelle Variabilität sowohl basaler als
auch stimulierter HHNA-Aktivität.
Zu den bisher identifizierten Quellen dieser Varianz zählen u.a. Faktoren wie
• Persönlichkeitsfaktoren
• Soziale Unterstützung
• Sozialer Rang
• Depressivität
• Geschlecht
• Orale Kontrazeptiva
• chronischer Stress
• pränatale Faktoren
• lebensgeschichtlich frühe Stresserfahrungen
• Nikotingenuss
• genetische Faktoren

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Persönlichkeitsfaktoren
Wiederholte Exposition mit dem selben Stressor – Habituation und der Einfluß
von Persönlichkeitsmerkmalen

Kirschbaum et al. 1995a:


Protokoll:
• Probanden (N=20) wurden an fünf aufeinanderfolgenden Tagen mit dem
selben psychosozialen Stressor konfrontiert
• Einschätzung der HHNA Reaktivität: Messung von Cortisol im Speichel vor
und nach Stresstest
• Psychologische Variablen:
- Eysenck Persönlichkeits Inventar
- Giessen Test
- Fragebogen zu Kompetenz- und Kontrollüberzeugungen (FKK)
- Beschwerdeliste

Kirschbaum et al. (1995) Persistent High Cortisol Responses to Repeated Psychosocial Stress in a Subpopulation
of Healthy Men. Psychosomatic Medicine 57: 468-474
Biopsychologie
Seminar Vertiefung SS
Biopsychologie 20072008
SoSe
Persönlichkeitsfaktoren

Kirschbaum et al. 1995a:


Ergebnisse:
• Gesamtgruppe: An allen Tagen kam es
zum erwarteten Anstieg der Cortisolwerte
Der Anstieg am ersten Tag war
signifikant höher als an den vier
weiteren Tagen  Habituation
• Subgruppen: Clusteranalyse ergab
zwei Subgruppen, die sich signifikant in
ihrer Cortisolreaktion unterschieden
• High Responder: höhere
Ausgangswerte als Low Responder,
keine signifikanten Unterschiede über
die fünf Expositionen  keine
Habituation
• Low Responder: relativ erniedrigte
Ausgangsreaktion, kein signifikanter
Anstieg der Cortisolreaktion an Tagen
2-4  deutliche Habituation

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SoSe 2008
Persönlichkeitsfaktoren
Kirschbaum et al. 1995a:
Ergebnisse:
Psychologische Variablen:
sechs von dreizehn Variablen diskriminieren signifikant zwischen den
Responder Gruppen (d.h. anhand der Werte der Fragebögen war eine 100%
korrekte Zuordnung der Probanden zu den beiden Gruppen möglich)

High Responder (Selbsteinschätzung)


• Weniger attraktiv
• Weniger Selbstvertrauen
• Öfter in depressiver Stimmung
• Mehr Symptome auf Gesundheitsfragebogen
• Niedriger Werte bei Extraversion

 Hinweise auf einen signifikanten Zusammenhang zwischen


Persönlichkeitseigenschaften und stressinduzierter HHNA Reaktion

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Soziale Unterstützung

Kirschbaum et al. 1995b:


Protokoll:
• Probanden (N=66, 32 ♂ 34 ♀) erhielten unterschiedliches Ausmaß an
sozialer Unterstützung während der Antizipationsphase vor einem
psychosozialem Stressor
- keine Unterstützung
- Unterstützung durch einen Fremden
- Unterstützung durch den Partner
• soziale Unterstützung: emotional / aufgabenbezogen (instrumentell); 10
Minuten vor Stresstest
• Einschätzung der HHNA Reaktivität: Messung von Cortisol im Speichel vor
und nach Stresstest

Kirschbaum et al. (1995) Sex-Specific Effects of Social Support on Cortisol and Subjective Responses to Acute
Psychosocial Stress. Psychosomatic Medicine 57: 23-31
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Soziale Unterstützung
Kirschbaum et al. 1995b:
Ergebnisse:
• Klare Geschlechtseffekte:

♂: Männer zeigten in den Bedingungen


„keine bzw. Fremdunterstützung“
signifikant höhere Cortisolwerte als
Frauen
In der „Fremd bzw. Partner-
unterstützung“ Bedingung zeigten
Männer niedrigere Werte als Männer in
der „keine Unterstützung“ Bedingungen

♀: Die Werte der Frauen unterschieden sich 7 Women

Perceived Support Effectiveness


nicht zwischen den Bedingungen „keine Men
6
bzw. Fremdunterstützung“
Wurden allerdings Frauen von ihrem 5
Partner unterstützt, so zeigten sie
signifikant erhöhte Cortisolwerte 4

Es zeigten sich keine Unterschiede in der 3


subjektiven Einschätzung der „Stressigkeit“
2
zwischen den Bedingungen
Stranger Partner

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Sozialer Rang

Hellhammer et al. 1997:


Protokoll:
• Rekruten der Bundeswehr (N=63) wurden während sechs Wochen ihrer
Grundausbildung untersucht
• Durchführung eines Stresstests zu Beginn und zu Ende der sechswöchigen
Periode; Einschätzung der HHNA Reaktivität: Messung von Cortisol im
Speichel
• Wöchentlich wurde ein Soziogramm der eigenen Stube erstellt
(Einschätzung der sozialen Hierarchie)
• Fragebögen zur Einschätzung von Persönlichkeitseigenschaften

Hellhammer et al. (1997) Social Hierarchy and Adrenocortical Stress Reactivity in Men.
Psychoneuroendocrinology 22(8): 643-650
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Sozialer Rang
Ergebnisse 1:
• Sozialer Rang war über die 6 Wochen stabil
• Fragebogendaten erlaubten keine Vorhersage in Bezug auf sozialen Rang

Untergeordnet MW Rest Dominant

Soldaten - Subgruppen

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Sozialer Rang
Ergebnisse 2:

• Dominante Rekruten: deutliche HHNA- Aktivierung nach dem Stresstest


• Untergeordnete Männer: keinerlei Veränderung der Cortisolspiegel nach Stresstest

MW Rest Dominant Untergeordnet

Stress Stress

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Depressivität

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Vertiefung SS 20072008 Pruessner et al. 2003, Psychosom Med
Zusammenfassung

• Die Aktivität der HHNA wird i.d.R. über die Messung der
Hormone ACTH und Cortisol (Blut bzw. Blut / Speichel)
bestimmt

• Neben der basalen HHNA-Aktivität (circadianer Rhythmus)


wird die Reaktion der Achse auf pharmakologische und
psychosoziale Stimuli gemessen.

• Interindividuelle Unterschiede in der HHNA-Aktivität können


durch viele Faktoren zustande kommen, z.B. durch
Unterschiede in der Persönlichkeit, in der sozialen
Unterstützung oder im sozialen Rang

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Seminarplan
Datum Thema
Dozentin

7.- 9 April 1 Einführungsveranstaltung PP / SB

17. April 2 Stress – Eine schwierige Begriffsbestimmung SB

24. April 3 Die körperliche Stressreaktion – ein Überblick TS

1. Mai - Maifeiertag - /

8. Mai 4 Störungen der Hypothalamus-Hypophysen- PP


Nebennierenrinden-Achse

15. Mai - Pfingstferien - /

22. Mai - Christi Himmelfahrt - /

29. Mai 5 Prä- & postnatale Programmierung der Stressreaktion TS

5. Juni 6 Endokrinologische Labormethoden AG

12. Juni 7 Immunologische Labormethoden AG

19. Juni 8 Psychoneuroimmunologie: Allergien AG

26. Juni 9 Der Trier Sozialstress Test PP

3. Juli 10 Verhaltensgenetik AM

10. Juli - Klausur - PP / AM

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Vielen Dank für die Aufmerksamkeit!

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