3° SEMANA

MEMORIA INMUNE
GENERACIÓN DE EFECTORES
Objetivos
• Diferenciar mecanismo de generación de efectores y cuál es su
sentido.
• Comprender y relacionar el concepto de memoria inmune, su origen y
fundamento
• Explicar el mecanismo de activación de linfocitos y expansión clonal.
• Reconocer las subpoblaciones de linfocitos T CD4 y sus funciones
específicas.
• Comprender las tres etapas de la respuesta inmune adaptativa y
donde se desarrollan
• BIBLIOGRAFIA OBLIGATORIA
• Salinas Carmona, M. 2017. La Inmunología en la Salud y la Enfermedad.
Capítulos 7, 17 y 26. 2da edición. Editorial Médica Panamericana. Buenos
Aires. Argentina
• Delves P., Martin S., Burton D. Roitt i. 2014. Roitt- Inmunología. Capítulos 9,
10 y 13. 12° Edición. Editorial Médica Panamericana. Buenos Aires.
Argentina
• BIBLIOGRAFÍA DE CONSULTA:
• Fainboim L. , Geffner J. 2011. Introducción a la Inmunología Humana.
Capítulos 8, 9, 12 y 13 . 6ta edición. Editorial Médica Panamericana.
Buenos Aires. Argentina.
 Grupo 1: Memoria inmune.
a) ¿Como se genera la memoria inmune?
• Cuando Ia respuesta inmunitaria disminuye, la mayoría de las células efectoras recientemente expandidas es seleccionada mediante Ia inducción en gran
escala de Ia apoptosis (muerte celular programada) en esta población. Sin embargo, una subpoblación de células escapa a proceso de selección y forma el
compartimiento de memoria que persiste para montar una respuesta inmunitaria secundaria más rápida y eficaz tras la re exposición al mismo antígeno.

• No esta claro si las células efectoras y las células de memoria derivan del mismo compartimento celular o representan trayectorias de diferenciación
distintas de los linfocitos activados. Se ha sugerido que las células efectoras y de memoria pueden ser demarcadas a través de la división asimétrica de las
celulas T tras la estimulación productiva con el antígeno.
b) Donde se genera?

Se genera en los OL2°: Los anticuerpos codificados por los genes de la línea germinal no mutados representan una forma
de memoria evolutiva, en el sentido que tienden a incluir especificidades para los patógenos encontrados habitualmente y
aparecen en la denominada fracción de "anticuerpos naturales" séricos.

La memoria adquirida durante la respuesta inmunitaria adaptativa requiere el contacto con el antígeno y la expansión de células de memoria específicas para
el antígeno. Sin embargo, no se debe perder de vista que, aun cuando estos experimentos en animales transgénicos y obtenidos por desactivación génica
demuestran con claridad que la memoria inmunitaria puede mantenerse en ausencia de antígeno, el antígeno persiste generalmente como complejos sobre
las células dendríticas foliculares. Por consiguiente, es posible que las células presentadoras de antígeno dentro del centro germinativo capturen y procesen
esos complejos antigénicos y luego los presenten a las células T de memoria. El antígeno especifico puede desempeñar un papel mucho más importante para
mantener los linfocitos T de memoria en los seres humanos, porque la entrada continua de nuevas células específicas para antígenos diversos al
compartimiento de memoria generara competición entre estas células.
c) Cual es el mecanismo que lo produce?

La población de memoria no es simplemente una expansión de

las células vírgenes correspondientes.

En general, las células de memoria son estimuladas con mas facilidad mediante
una dosis dada de antígeno porque tienen una afinidad mayor.

En el caso de las células B, la evidencia relaciona la selección dirigida por el

antígeno, que se produce dentro de los centros germinativos de los folículos de
los ganglios linfáticos secundarios, con la creación de células de memoria de alta
afinidad.
a) La memoria inmune, es para siempre?

 La memoria de infecciones tempranas, como el sarampión, es duradera y surge la pregunta de si las células de memoria tienen una vida prolongada o están
sometidas a una estimulación antigénica repetida por la persistencia del antígeno o por la reinfección subclínica.
 Se considera que la memoria de las células B es un estado dinámico en el cual la supervivencia de las células de memoria se mantiene por señales (bcl-2, B220)
recurrentes que provienen de las células dendríticas foliculares en los centros germinativos, el único depositario duradero del antígeno.
 Como las dotaciones de células vírgenes y de memoria se mantienen en un tamaño relativamente constante, es probable que las células de memoria que
reciben reestimulacion periodica con el antígeno persistan mas tiempo que las que no experimentan un nuevo encuentro.
 Hay datos que indican que las células T de memoria en los seres humanos pueden persistir décadas después de la exposición a antígenos particulares, la
inmunidad disminuye efectivamente con el tiempo y se estima que la semivida de las respuestas de células T varía entre 8 y 15 años. Principalmente bajo
mantenimiento a dosis bajas de citoquinas (IL7-IL15) Los datos obtenidos a partir de modelos murinos sugieren con firmeza que las células T de memoria
pueden, al menos en principia, persistir en ausencia de antígeno.
 La persistencia de células de memoria también puede ser influida par facto res físicos, como la longitud de los telomeros cromosomicos que impone un limite
al numero de divisiones que puede sufrir la mayoría de las células de mamíferos: el denominado limite de Hayflick.
a) Cuales son los componentes efectores de la memoria inmune?
• La respuesta de las células T de memoria frente a la reinfección presenta notables
ventajas en relación con la mediada por las células T frente a la primo infección: es
mucho más eficaz. La mayoría de los estudios realizados conciernen al desarrollo
de la memoria T CD8. Sus conclusiones, sin embargo, son aplicables también al
desarrollo de memoria en las células T CD4*.
• En primer lugar, cabe reiterar que las células T de memoria generadas en
respuesta a un antígeno suelen presentar una frecuencia entre 100 y 1.000 veces
mayor respecto de la observada en las células T vírgenes frente a ese mismo
antígeno. En segundo lugar, las células ya se encuentran localizadas en los tejidos
periféricos, antes del reingreso del agente infeccioso. En tercer lugar, al comparar
la respuesta de las células T efectoras y de las células a un antígeno, se observó
que estas últimas median la producción de citosinas inflamatorias en forma más
rápida y eficiente respecto de las células T efectoras. Esta mayor eficiencia no se
restringe sólo a su capacidad de producir citocinas, sino también a la actividad
citotóxica mediada por las células T CD8.
 Grupo 2 y 3: Respuesta inmune adaptativa
efectora, Linfocito T.
a) Para que necesitamos diferentes poblaciones de linfocitos T?
Los destinos de la diferenciación de los linfocitos TH (colaboradores) son cruciales para generar una inmunidad eficaz;
los factores que pueden influir en la diferenciación de los linfocitos TH son:
• Los lugares de presentación del antígeno.
• Las moléculas estimuladoras implicadas en las interacciones celulares específicas.
La densidad de péptidos y la afinidad de la unión: la densidad alta del péptido en el MHC de clase II favorece
THI o THI7, y las densidades bajas favorecen TH2.
• Las APC y las citocinas que producen.
• EI perfil de citocinas y el equilibrio de citocinas provocado por el antigeno.
• Los receptores expresados por el linfocito T.
• La actividad de las moléculas estimuladoras y las hormonas presentes en el ambiente local.
• EI trasfondo génico del anfitrión/huésped.
Donde encontramos linfocitos T? mencionen lugares que podríamos buscarlos? Por que?
Los linfocitos T que emigran del timo son células maduras que expresan un único tipo de TCR: la molécula CD4 o CD8, y
circulan por la sangre en estado de reposo. Estos linfocitos se denominan linfocitos vírgenes {naive), ya que no han
encontrado aún su antigeno específico.
Los linfocitos T vírgenes se extravasan en los órganos linfáticos secundarios (ganglios linfáticos, bazo y tejido linfático
asociado con los aparatos digestivo, genitourinario y respiratorio) a fin de encontrar el antígeno.
Una vez ingresadas en el área T de los órganos linfáticos secundarios, las células T vírgenes inter- actúan con las células
dendríticas convencionales a fin de captar en su superficie los péptidos antigéni- cos presentados por las moléculas del
CMH. Si reconocen estos péptidos de modo, adecuado los linfocitos T se activan, se expanden (expansión clonal) y se
diferencian en linfocitos T efectores. Estos pueden cumplir su función en un tejido periférico, infectado, por ejemplo,
tubo digestivo; o en el OL2° correspondiente al área de drenaje del sitio anatómico que está siendo sometido a injuria.

Los linfocitos T generan Anticuerpos? Por que? Que rol cumplen en esto?
No, no generan anticuerpos, son requeridos los LT CD4 TH2 para colaborar, otorgando señales de sobrevida y
activacion, a aquellos linfocitos B que han reconocido al MISMO antigeno que ellos.
e) Cuales serian en forma esquemática los 3 principales acontecimientos en el mecanismo de generación de efectores?

Reconocimiento antigénico -> activación -> diferenciación efectora -> expansión clonal -> terminación, downregulation,
de respuesta inmune-> quiescencia.

f) Donde suceden esos acontecimientos? ORGANOS LINFATICOS 2° +/- TEJIDOS PERIFERICOS

 Dentro de los mecanismos de activación y diferenciación del linfocito T: ¿cual es el requerimiento fundamental
en la secuencia de activación linfocitaria? Describan la generación de linfocitos T memoria. Origen y factores que
condicionan su desarrollo.

 Los linfocitos T no generan anticuerpos.

 LT CD4 se activan al reconocer péptidos antigénicos
presentados por las moléculas de clase II del CMH,
mientras que los linfocitos T CD8 se activan por el
reconocimiento de péptidos presentados por las
moléculas de clase I.
 Se han identificado nuevos subgrupos TH que tienen
diferentes programas de desarrollo y perfiles citodnicos.
Los linfocitos TH17 secretan IL-l 7 y se asocian a la
inmunidad contra bacterias y hongos extracelulares, las
enfermedades inflamatorias crónicas y la autoinmunidad.  La diferenciación en subgrupos TH CD4+ es un paso importante en la
selección de las funciones efectoras
 Otro subgrupo de linfocitos T que ayuda a los linfocitos B
es el linfocito T cooperador folicular (TFH) , caracterizado  Un solo precursor del linfocito TH es capaz de diferenciarse en diversos
por la expresión del receptor para quimiocinas CXCR5 y fenotipos, de los que los mejor caracterizados y entendidos son los Th1 y
que induce el desarrollo de los centros germinales. Los Th2.
linfocitos TFH ayudan a proporcionar señales instructivas  Un subgrupo descrito recientemente, TH17 (productor de IL-17A e IL-17F),
que llevan al cambio de clase de IG y la mutación ejerce importantes funciones en la inmunidad mucosa frente a ciertas
somática. bacterias y hongos.
Desarrollen los mecanismos de activación del linfocito T.
ACTIVACION DE LOS LINFOCITOS T Vírgenes: Señal 1, señal 2.
Encuentro de los linfocitos T vírgenes con las células dendríticas: La respuesta adaptativa no se inicia en el foco de infección
sino en los órganos linfáticos secundarios. Aquí, el antígeno es llevado por las células dendríticas que lo capturaron en la
periferia, o es traído directamente por la linfa, en forma libre. Las células dendríticas tienen una gran capacidad para
interactuar con las células T vírgenes gracias a interacciones establecidas entre las moléculas de adhesión expresadas por
ambos tipos celulares.
La molécula CD8 reconoce, en todos los alelos de los tres loci de clase I (HLA: -A, -B y -C), una secuencia conservada
compuesta por siete aminoácidos. Por su parte, la molécula CD4 reconoce una secuencia conservada compuesta por 15
aminoácidos, en todos los alelos de los tres loci de clase II (HLA' DR, *DP y -DQ). Luego, las moléculas que participan en el
reconocimiento antigénico se distribuyen en la superficie supramolecular constituye lo que denominamos sinapsis
inmunitaria.
¿Cuál es su importancia?
Al concentrar las proteínas intracelulares que participan en el proceso de señalización, la formación de la
sinapsis inmunitaria potencia las señales de activación inducidas a través del TCR. Podría también imponer un
límite al tiempo durante el cual las vías de señalización se mantienen activas, ya que la agregación extensiva de
los TCR, favorecería la desaparición por regulación inhibitoria (down-regulation) de los TCR expresados en la
superficie de la célula T.
Si bien nos hemos concentrado hasta aquí en el análisis de la interacción del TCR con el péptido antigénico, es
importante destocar que la activación de la célula T virgen requiere, de modo imprescindible, una segunda
señal. Esta segunda señal será también aportado por la célula dendrítica.
• Señal 1. Es impartida por el reconocimiento del péptido antigénico presentado por las moléculas del CMH, a
través del TCR.
• Señal 2. Es impartido por el reconocimiento de las moléculas coestimuladoros expresadas por la célula
dendrítica (CD80 y CD8Ó) por lo molécula CD28 expresado por el linfocito T. CD28 es expresada en formo
constitutiva por las células T vírgenes. Su entrecruzamiento o agregación inducidada por CD80 o CD8Ó provee
la señal 2 de activación al linfocito T y le permite o esto sintetizar la cadena alfa del receptor de b IL-2 y
comenzar b producción propia IL-2, citocina encargada de inducir la expansión clonal T.
Cabe destacar la relevancia de la señal 2 en la activación de la célula T virgen:  Aquellos linfocitos T vírgenes
que reconozcan el péptido antigénico pero no perciban la señal 2 sufrir un proceso de anergia irreversible que
conducirá a su muerte.
¿Cuál es la lógica de requerir dos señales a fin de activar al linfocito T virgen?
No es otra que imponer un control estricto a la activación "no deseada" de los linfocitos T, en primer lugar, a aquellos que
muestran autorreactividad.
En ausencia de señales infecciosas (PAMP) o señales indicativas de daño tisular (DAMP) en los tejidos periféricos, las
células dendríticas que logren arribar al órgano linfático secundario expresarán muy bajos niveles de moléculas
coestimuladoras; por lo tanto, la presentación de péptidos propios dará lugar, casi siempre, al silenciamiento (anergia y
muerte) y no a la activación del clon T.
¿Cómo se regula la expansión clonal ?
La expansión clonal T es un fenómeno estrictamente regulado.
La molécula CTLA-4 (CD152) cumple, en este sentido, un papel fundamental. CTLA-4 (cytotoxic-T’lymphocyle-associated antigen 4)
presenta una homología del 30% con CD28 a nivel de la secuencia aminoácidica. No se expresa en las células T en reposo. Su expresión es
inducida tras la activación del linfocito T (36 a 72 horas posactivación). Comparte sus ligandos con las moléculas CD28, es decir, interactúa
con las moléculas coestimuladoras CD80 y CD86, expresadas en la superficie de la célula dendrítica. Pero, a diferencia de CD28, su
interacción con CD80 y CD86 no conduce a la activación T, sino a la inducción de una poderosa señal inhibitoria.
El control de la activación del linfocito T no sólo se regula a través de las moléculas CD80/CD86 y CD28/CTLA-4 y sus proteínas homólogas.
d) Describan la generación de linfocitos T memoria. Origen y factores que condicionan su desarrollo.
• Las células T de memoria responderán a la reestimulación antigénica en forma más rápida y eficaz en comparación con
los linfocitos T vírgenes. Las células T vírgenes expresan la isoforma de la molécula CD45 denominada RA. El pasaje de
célula virgen a célula efectora o a célula de memoria se caracteriza por la pérdida de expresión de la isoforma CD45RA y
la adquisición de la isoforma CD45RO.
• Sin embargo, las células T efectoras presentan una vida media corta, estimada en 2 o 3 semanas. Así, a esta primera
etapa de expansión le sigue una segunda fase de contracción, en la cual el 90 a 95% de las células efectoras producidas
mueren por apoptosis. Las células sobrevivientes se diferenciarán en células T de memoria de larga vida. Hay que
hacer notar que, pese a la notable contracción que sufren las células T efectoras, la frecuencia de células T de memoria
frente a un epítopo antigénico particular es de 100 a 1.000 veces mayor que la frecuencia de células T vírgenes frente al
mismo epítopo antigénico. Similar para Linfocitos T CD4 y CD8.
Que factores condicionan la generación de memoria:
- Tipo de germen, las infecciones virales suelen otorgar mayor memoria a largo plazo que las bacterianas.
- La carga de antigeno inicial. Las dosis muy bajas de antígeno no suelen inducir una memoria sustentable en el
tiempo. Por otra parte, altas dosis de antígeno presentes durante largos períodos (años) comprometerían también el
desarrollo de la memoria T. Esta última situación es análoga a la que ocurre en las infecciones crónicas, en las cuales el
sistema inmunitario se ve expuesto por largos períodos a altas concentraciones de antígenos microbianos.
- La intensidad de la señal 2: no sólo afecta la activación de la célula T virgen, condiciona también el desarrollo de la
memoria T. Señales coestimuladoras de alta intensidad promoverán el desarrollo de una memoria perdurable en el tiempo.
- La generación de una respuesta T de memoria perdurable en el tiempo requiere no sólo dosis y tiempos de
exposición adecuados al antígeno, y señales coestimuladoras de alta intensidad, sino también la presencia de citocinas
inflamatorias (IFN de tipo I, IFN-7, IL-12 e IL-18) en el momento de la activación de la célula T viigen en el órgano linfático
secundario. Estas citocinas promueven el desarrollo de una vigorosa memoria T, particularmente, referida a las células T CD8.
Poblaciones de células T de memoria
De acuerdo con su fenotipo, las células T de memoria (TM pueden clasificarse en células T de memoria centrales (TMc)
y células T de memoria efectoras (TMef).
• Las células TMc se encuentran en la sangre, los órganos linfáticos secundarios y la médula ósea. Su misión central
es patrullar los órganos linfáticos secundarios. Tienen capacidad de autorrenovarse y establecerse en tejidos
perifericos (Homing).
• Las células TMef encuentran en la sangre y los tejidos periféricos. Su misión central es conformar una primera
línea de defensa, propia de la inmunidad adaptativa, en los tejidos periféricos.
• Las células T de memoria generadas en respuesta a un antígeno suelen presentar una frecuencia entre 100 y 1.000
veces mayor respecto de la observada en las células T vírgenes frente a ese mismo antígeno.
• En segundo lugar, las células TMef ya se encuentran localizadas en los tejidos periféricos, antes del reingreso del
agente infeccioso.
• En tercer lugar, al comparar la respuesta de las células T efectoras y de las células a un antígeno, se observó que
estas últimas median la producción de citosinas inflamatorias en forma más rápida y eficiente respecto de las
células T efectoras. Esta mayor eficiencia no se restringe sólo a su capacidad de producir citocinas, sino también a la
actividad citotóxica mediada por las células T CD8 memoria.
Células Celulas Th9
TH17-22 y su – IL9
rol en y su rol en
infecciones infecciones
bacterianas y parasitarias
fungicas
Grupo 4: Repuesta inmune adaptativa
efectora, Linfocito B.
Propiedades B1 BZM B2

Repertorio de respuesta Estrecho Estrecho Amplio

Requerimiento de colaboración THf No No Si

Cinética de producción de anticuerpos Rapida 72-96 hs Rapida 72-96 hs Lenta mas de 72 hs

Isotipos de anticuerpos IGM>IGA>IGG IGM>IGG IGG>IGA>IGE>

Especificidad de Ac Polirreactivos Polirreactivos Alta especificidad

baja afinidad baja afinidad Polirreactivos

Localización Cavidad peritoneal y pleural Zona marginal del bazo OLS

Actividad protectora Bacterias capsuladas y virus Bacterias capsuladas y Bacterias intra y extracelulares
virus (excepto capsulados), virus,
parasitos
 Poblaciones de LB
Al igual que en linfocitos T, existen diferentes subclases o subtipos de
linfocitos B.
Linfocitos B2: T

• Se encuentran en los ganglios linfáticos, el bazo y en circulación

(95%).
• Expresan en membrana simultáneamente IgM e IgD.
• Generan células plasmáticas con cooperación de LT que secretan
sobre todo IgG. Pueden cambiar de isotipo.
• Requieren contacto con antígeno y cooperación T/B para convertirse
en células plasmáticas y en células memoria.
• Generan repuestas timo-dependientes.
Linfocitos B-1:
• Predominan en las cavidades peritoneal y pleural. También están en
mucosas de sistema respiratorio y digestivo.
• Generan células plasmáticas que secretan mayoritariamente IgM y
también IgA (tiene gran importancia en MALT). Casi no secretan IgG,
al contrario que los linfocitos B2.
 Poblaciones de LB
• No requiere cooperación con LT para convertirse en células secretoras
de anticuerpos.
• Tienen un repertorio de reconocimiento de antígeno sesgado a
reconocer hidratos de carbono con epítopos repetidos.
• Parecen ser las responsables de la secreción de anticuerpos contra
grupos sanguíneos.
• Generan repuestas timo-independientes.
Linfocitos B de Zona Marginal del Bazo (BZM):
• Son los primeros en entrar en contacto con antígenos que circulan en la
sangre (bacterias con cápsula).
• Generan células plasmáticas secretoras de IgM mayoritariamente. Casi
no secretan IgG, al contrario que los linfocitos B2 e igual que los B1.
• No requiere cooperación con LT para convertirse en células secretoras
de IgM.
• Tienen un repertorio de reconocimiento de antígeno sesgado a
reconocer hidratos de carbono con epítopos repetidos.
• Generan repuestas timo-independientes.
 Activación de los Linfocitos B
Pueden ser activados por dos vías dependiendo de la naturaleza del
antígeno:
1. Vía timo-independiente:
• Se basa en el reconocimiento directo de componentes de la pared
bacteriana (LPS, antígenos poliméricos y polisacáridos capsulares como
en el caso del neumococo), por el BCR (B Cell Receptor).
• Este reconocimiento activa el LB e induce la producción de IgM. T

• No genera memoria.
1. Vía Timo-dependiente:
• Por medio del BCR el LB reconoce el antígeno para luego endocitarlo,
procesarlo y presentarlo a LT CD4+ en el contexto del MHCII.
• Moléculas accesorias estabilizan la unión entre ambos linfocitos.
• Durante la interacción el LT libera citoquinas involucradas en la
inducción de la proliferación y diferenciación de los LB en células
plasmáticas productoras de anticuerpos o LB de memoria.
• Se propicia una respuesta de anticuerpos con cambio de isotipo (IgG,
IgE, IgA).
a) Describan como se generan los linfocitos B memoria. Son todos iguales? Por que?
Los centrocitos que han sobrevivido al proceso de selección dan lugar a dos tipos de células: píasmoblastos, que abandonan el centro
germinal para completar su diferenciación en células plasmáticas productoras de inmunoglobulinas de alta afinidad y linfocitos B de
memoria. Que abandonan en OLS, recirculan y retornan a tejidos 2°, con alta afinidad por el antigeno y alta concentración de CMH, lo
que les otorga rápida acción frente a nuevo (2°) estimulo.
Comportamiento de los línfocitos B de memoria
En el hombre, la expresión de la molécula CD27 suele emplearse a fin de identificar a los línfocitos B de memoria. Una vez que
abandonan el centro germinal, las células B de memoria recirculan por los tejidos linfáticos secundarios o se asientan en ellos
(homming). Las células B de memoría pueden encontrarse en la circulación, en los órganos linfáticos secundarios y en la médula ósea.
La reexposición al antígeno induce una rápida y masiva expansión clonal de los linfocitos B de memoria. Una fracción de estas células
se diferenciará en plasmocitos de vida media larga. El conjunto (pool) de células B de memoria suele estar integrado por millones de
células B. Por ejemplo, se estima que el bazo de las personas vacunadas hace más de treinta años contra la viruela contiene 10 a 20
millones de células B de memoria IgG
La maduracion de la afinidad de los linfocitos B
tiene lugar en los centros germinales.
La importancia del centro germinal radica en que proporciona
un microambiente en el que los linfocitos B pueden
experimentar fenómenos evolutivos que dan lugar, finalmente,
al compartimento de linfocitos B de memoria de vida larga y
afinidad madura.
Tales fenómenos evolutivos se producen a causa de
interacciones complejas entre los linfocitos B, los linfocitos T
cooperadores C04+ y las células foliculares.

Estos fenómenos son:

• La proliferacion clonal.
• La hipermutacion somatica de las regiones variables de los
anticuerpos.
• La adaptacion del receptor.
• La recornbinacion para el cambio de isotipo.
• La maduracion de la afinidad.
• La seleccion positiva.
 a) ¿Como explican niveles elevados de anticuerpos mas allá de su tiempo estimado de vida?

La vida media aproximada de los anticuerpos IgG es de 20 días. Por lo tanto, de no existir una producción sostenida en el
tiempo, los niveles de anticuerpos inducidos en respuesta a un proceso infeccioso o a im esquema de vacunación
deberían tomarse indetectables con los meses. Sin embargo, esto no suele suceder. Los niveles de anticuerpos suelen
mantenerse en niveles protectores y bastante constantes durante años o, incluso, toda la vida.

Esta producción estaría sostenida por la actividad de plasmocitos de vida media larga presentes en la médula ósea. Si estimamos en 109 el número total de nichos presentes en la
médula ósea, concluimos que la médula ósea en el adulto es capaz de albergar plasmocitos productores de niveles protectores de anticuerpos correspondientes a 1.000 especificidades
diferentes.

Si bien la médula ósea es el principal sitio de producción de anticuerpos IgG, los plasmocitos pueden asentarse en otros tejidos y producir desde allí anticuerpos.

• La producción temprana de anticuerpos está a cargo de plasmocitos de vida media corta que se localizan en los cordones medulares de los ganglios linfáticos.

• Los plasmocitos productores de anticuerpos IgA se localizarán preferentemente en la lámina propia de las mucosas.

• Las células BZM se diferenciarán en plasmocitos de vida media corta en el mismo bazo y producirán desde allí, en la fase temprana de los procesos infecciosos, anticuerpos IgM.

• Las células B1 se diferenciarán en plasmocitos de vida media corta en las cavidades pleural y peritoneal.

• En el transcurso de enfermedades autoinmunes, como el lupus eritematoso sistémico y la artritis reumatica, se generan plasmoblastos en tejidos no inmunes, infamados, y perpetuar
el daño.
La memoria B se sustenta en dos tipos celulares: las células B de memoria y los plasmocitos de larga vida media.

La persistencia de niveles elevados de anticuerpos específicos por períodos tan prolongados puede explicarse por la
confluencia de diferentes mecanismos:

1. La supervivencia de células plasmáticas de larga vida media en niuchos particulares, desde donde producen
anticuerpos, sin requerir la reexposición al antígeno.

2. La generación de células plasmáticas a partir de linfocitos B de memoria activados por el antígeno inductor o por
antígenos que presenten reactividad cruzada con este. Cabe destacar que la exposición de las células B de memoria al
antígeno induce una rápida y potente expansión clonal, que determina la generación de un número de plasmocitos entre
8 y 10 veces superior respecto de lo acontecido en la respuesta primaria.
3. La generación de células plasmáticas a partir de linfocitos B de memoria activados por ligandos de receptores de tipo
Toll (PAMP) o citocinas
Existen cambios de respuesta de anticuerpos a lo largo de la vida?
Los niños menores de 2 años presentan una mayor susceptibilidad a las Respuesta de las células B en los adultos mayores
infecciones por bacterias capsuladas.
• La respuesta de los linfocitos B en los mayores de 65 años muestra también un importante
Ellas incluyen, en primer lugar, Streptococcu pneumoniae, Neisseria meningitidis y compromiso funcional. La capacidad de la vacuna contra el virus de la gripe de generar

Haemophilus influenzae de tipo B, causantes de la muerte de más de un millón y protección en los adultos jóvenes es del 70 al 90%, pero baja a 30 al 40% en los mayores de 65

medio de niños por año. años.

• La acumulación de tejido graso en la médula ósea compromete no sólo la hematopoyesis

Esta mayor susceptibilidad parece guardar relación, en primer término, con la
sino también el número de nichos funcionales especializados en la contención de plasmocitos.
inmadurez de las células B1 y BZM, que sólo es superada a partir de los dos años
Las alteraciones no se reflejan sólo en los órganos linfáticos primarios.
de vida.
• El número y el tamaño de los centros germinales están disminuidos, a expensas de una
Las respuestas mediadas por células B2 también suelen estar comprometidas en
creciente acumulación de tejido graso. Por otra parte, a nivel de las células dendríticas
los más pequeños. Los linfocitos B2 humanos, en los primeros años de vida,
foliculares suele encontrarse una marcada disminución en la expresión del receptor de baja
expresan menores niveles de CD40, CD80 y CD86, y experimentan una respuesta afinidad para la fracción Fc de la IgG. Este defecto dificulta la retención de antígenos por las
disminuida frente a CD40L y a la IL-10 producida por los linfocitos T. células dendríticas foliculares y, por lo tanto, la producción de anticuerpos de alta afinidad y el

Los recién nacidos también presentan bajos niveles del componente C3 del desarrollo de memoria inmunitaría.

complemento, lo que limita su capacidad de opsonizar el antígeno por factores • La capacidad prolíferativa de los linfocitos T (y, así, su capacidad de expandirse) está
provenientes de la degradación de C3b, que son reconocidos por el correceptor B, también comprometida, fenómeno asociado con el acortamiento de los telómeros en las

a través de C021. células T, parámetro indicativo de un proceso de envejecimiento celular.

El bazo humano en los neonatos presenta pocos macrófagos en la zona marginal. • Esto lleva a la modificación progresiva de los pooles de celulas B y T, a predominio memoria
sobre vírgenes, por lo que la capacidad de adultos mayores de responder a nuevos antígenos
Esto condiciona su capacidad de captar y retener antígenos particulados.
suele verse disminuida.
f) Podrían describir potenciales utilizaciones terapéuticas relacionadas al uso de anticuerpos?
• En casos de falta de anticuerpops, o enfermedades donde no se producen, pueden ser aportados como hemoderivados. En forma de
administración terapéutica endovenosa o subcutanea.

• Los trabajos realizados por Kohler y Milstein (Nobel) permitieron desarrollar una metodología de obtención de anticuerpos
provenientes de un mismo clon de linfocitos B y, por lo tanto, de idéntica porción variable y especificidad. A estos anticuerpos se los
denomina anticuerpos monoclonales. Vale la pena recalcar que la respuesta fisiológica al ingreso de un antígeno es siempre policlonal,
ya que, aun cuando se trate de un único epítopo antigénico, suele haber más de un clon de linfocitos B con capacidad para
reconocerlo. Por otra parte, durante la reacción en el centro germinal, los centroblastos modificarán por hipermutación somática la
porción variable de las inmunoglobulinas, dando lugar a distintos clones o subclones de linfocitos B, todos específicos para el antígeno
que estimuló la respuesta de anticuerpos.

• Se utilizan en la actualidad, de creciente desarrollo, en compuestos biotecnológicos en tratamiento de tumores, cáncer, enfermedades
autoinmunes, autoinflamatorias, transplante, enferemedades infecciosas.