Beruflich Dokumente
Kultur Dokumente
Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
ART Í C U LO DE R E V I S I ÓN
Síndrome de Brugada
Begoña Benitoa, Josep Brugadab, Ramón Brugadac y Pedro Brugadad
a
Electrophysiology Research Program. Research Center. Montreal Heart Institute. Montreal. Canadá.
b
Servicio de Cardiología. Instituto Clínico del Tórax. Hospital Clínic de Barcelona. Barcelona. España.
c
Centro de Genética Cardiovascular. Universidad de Girona. Girona. España.
d
Heart Rhythm Management Centre. Cardiovascular Institute. UZ Brussel. Bruselas Bélgica.
El síndrome de Brugada, descrito por primera vez en an overview of the principal preclinical and clinical studies
1992, se caracteriza por un patrón electrocardiográfico that have made the most significant contributions to our
característico en precordiales derechas y la predisposi- understanding of the condition.
ción a presentar arritmias ventriculares y muerte súbita.
El síndrome de Brugada se incluye entre las canalopa- Key words: Sudden death. Ions. Channelopathies.
tías, trastornos eléctricos primarios que característica- Ventricular fibrillation.
mente no asocian cardiopatía estructural concomitante.
Full English text available from: www.revespcardiol.org
En los últimos años, gracias a una intensa labor científica
tanto básica como clínica, hemos podido identificar múl-
tiples mutaciones causales, y asimismo comprender cuá-
les son los mecanismos implicados en la aparición del
fenotipo característico y los determinantes del pronóstico INTRODUCCIÓN
clínico en los pacientes. Sin embargo, todavía persisten El síndrome del bloqueo de rama derecha, eleva-
múltiples preguntas sin resolver que mantienen activa la
ción persistente del segmento ST y muerte súbita
investigación sobre el tema. Este artículo revisa nuestro
conocimiento actual sobre el síndrome de Brugada y tra-
(MS), más conocido hoy en día como síndrome
ta de recoger los principales estudios básicos y clínicos de Brugada, fue descrito en 1992 como un nuevo
que han contribuido más significativamente a avanzar en síndrome clínico-electrocardiográfico causante de
nuestra comprensión de esta enfermedad. arritmias ventriculares y MS en pacientes sin car-
diopatía estructural evidente1. Tras la descripción
Palabras clave: Muerte súbita. Iones. Canalopatías. Fi- inicial, que incluía a 8 pacientes, siguió la docu-
brilación ventricular. mentación de nuevos casos aislados2,3, y pronto
aparecieron numerosos estudios orientados princi-
palmente a definir las características clínicas de se-
Brugada Syndrome ries más extensas de pacientes4,5 o los aspectos ge-
néticos, celulares y moleculares de la enfermedad6-8.
First described in 1992, Brugada syndrome is
Esta revisión resume nuestro conocimiento actual
characterized by a specific electrocardiographic pattern in
the right precordial leads and susceptibility to ventricular sobre el síndrome de Brugada y recoge información
arrhythmias and sudden death. Brugada syndrome is actualizada proveniente de los principales trabajos
included among the channelopathies, primary electrical clínicos y experimentales publicados en los últimos
disorders that, characteristically, are not associated with años.
concomitant structural cardiac abnormalities. In recent
years, substantial preclinical and clinical research has
led to the identification of multiple causative mutations DEFINICIÓN Y EPIDEMIOLOGÍA
and to understanding of the mechanisms underlying Con la identificación de series crecientes de pa-
the development of the characteristic phenotype and of cientes con síndrome de Brugada, pronto apare-
the factors that determine clinical prognosis in patients.
cieron ciertas ambigüedades en lo que se refiere a
Nevertheless, there remain numerous unresolved
questions which provide an impetus for ongoing active la definición del patrón electrocardiográfico (ECG)
research into the condition. This article provides a summary característico y los criterios diagnósticos de la en-
of what is currently known about Brugada syndrome and fermedad. Se describieron tres patrones ECG dis-
tintos (fig. 1)9: a) patrón tipo I, caracterizado por
una elevación descendente del segmento ST ≥ 2
mm en más de una derivación precordial derecha
Correspondencia: Dra. B. Benito. (V1-V3), seguida de ondas T negativas; b) patrón
Electrophysiology Research Program. Research Center. Montreal Heart tipo II, caracterizado por elevación del segmento
Institute.
5000 Rue Belanger. Montreal (QC), H1T 1C8 Canadá.
ST ≥ 2 mm en precordiales derechas seguida de
Correo electrónico: bbenito@clinic.ub.es ondas T positivas o isobifásicas, lo que confiere al
Rev Esp Cardiol. 2009;62(11):1297-315 1297
Documento descargado de http://www.revespcardiol.org el 23/12/2009. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
Fig. 1. Patrones electrocardiográficos (ECG) que pueden hallarse en los pacientes con síndrome de Brugada. Sólo el tipo I es diagnóstico del síndrome.
A I II III
WT I1660V I1660V RT
B INa (nA)
1 WT
I II G1319V
mV
120 80 40 40 80
1
Normalized INa
2 80 mV
80 mV
3
4 WT
G1319V 120 mV
5 50 ms
120 mV
50 ms 6
7 80 60 40 20 0 20
Vm (mV)
1 1
III IV
0,8 0,8
Normalized INa
Normalized INa
0,6 0,6
Fig. 2. Ejemplos de dos mutaciones en el gen SCN5A que producen disminución de las corrientes de sodio por distintos mecanismos. A: la mutación I1660V
produce un defecto de transporte del canal de sodio a la superficie celular; I, los canales wild-type (WT) se sitúan tanto en el centro como en la periferia; II,
los canales con la mutación I1660V quedan atrapados en las organelas intracelulares, y no son transportados a la membrana celular, y III, los canales muta-
dos pueden ser rescatados mediante la incubación a temperatura ambiente (modificado con autorización de Cordeiro et al18). B: la mutación G1319V modifica
las propiedades cinéticas del canal de sodio; I, la amplitud máxima de la corriente pico es similar en células mutadas y en WT, lo que indica que el número
de canales funcionales es similar en ambos casos; II, activación dependiente del voltaje, que muestra un pequeño cambio despolarizante en los canales mu-
tados respecto a los WT; III, inactivación dependiente del voltaje que se encuentra exacerbada en los canales mutados, y IV, recuperación tras la inactivación,
que aparece marcadamente enlentecida en los canales mutados respecto a los WT (modificado con autorización de Casini et al19).
significativa de pacientes, la enfermedad puede ser sea por una reducción cuantitativa, bien por una
esporádica, esto es, ausente en otros familiares16. disfunción cualitativa de los canales (fig. 2)7,15,17-20.
Las primeras mutaciones relacionadas con el sín- A pesar de que el SCN5A es el único gen que se ha
drome de Brugada fueron halladas en 1998 en el relacionado con el síndrome de Brugada durante
gen SCN5A (locus 3p21), que codifica para el canal casi una década, sólo un 18-30% de los pacientes
de sodio cardiaco6. Hasta la fecha se han descrito dan positivo para mutaciones en él, lo que indica
en el mismo gen más de 100 mutaciones distintas que la enfermedad es genéticamente heterogénea10.
causantes de síndrome de Brugada, cuyo efecto, De acuerdo con esta hipótesis, en los últimos 2 años
en todas los casos estudiados, es la reducción de se han identificado cuatro nuevos genes asociados
las corrientes transmembrana de sodio (INa), bien al síndrome de Brugada, aunque por el momento se
Rev Esp Cardiol. 2009;62(11):1297-315 1299
Documento descargado de http://www.revespcardiol.org el 23/12/2009. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
1
2
*
Corrientes (+)
de entrada 3
Corrientes (+)
de salida *
0
INa
Corrientes (+)
de entrada
ICaL
Ito1
0 Gradiente
de voltaje
transmural
Potencial de acción
transmembrana (mV) Endo
M Endo
Endo
Epi Epi
Epi
100
Onda J
ECG de superficie
(V2)
200 ms
Fig. 4. Mecanismo propuesto para explicar la elevación del segmento ST en el síndrome de Brugada. La aparición de una muesca en ciertas regiones del
epicardio pero no en el endocardio crea un gradiente transmural del voltaje, lo cual produce elevación del punto J. Si se acentúa la muesca, el potencial de
acción en el epicardio se alarga respecto al del endocardio, lo que da lugar a elevación del segmento ST y aparición de ondas T negativas. Modificado con
autorización de Antzelevitch25. Endo: endocardio; Epi: epicardio; M: miocardio.
entrada de calcio ICaL (producida por mutaciones la propagación del lomo del potencial de acción
en CACNA1c o CACNB2b)23 o un aumento de las desde los lugares en que persiste hacia los lugares
corrientes de salida de potasio Ito (producido por donde se ha perdido (fig. 5B)8,25. Se ha podido con-
la mutación descrita recientemente en KCNE3)24. firmar esta hipótesis mediante estudios con mapa
Ya sea por un mecanismo u otro, el desequilibrio de óptico de alta resolución realizados en muestras ca-
corrientes de entrada y salida favorece el desarrollo ninas de ventrículo derecho, en los que se observa
de una muesca característica y la pérdida del lomo un gradiente entre las regiones con y sin lomo en el
del potencial de acción mediados por un incremento potencial de acción y el desarrollo de un circuito re-
(relativo o absoluto) de las corrientes de salida Ito. entrante inicialmente limitado en el epicardio y que
Puesto que la densidad de Ito es mayor en epicardio gradualmente implica también al endocardio (fig.
que en endocardio, este fenómeno ocurre de forma 5C)26.
heterogénea en la pared ventricular y da lugar a un El concepto de que el desequilibrio entre co-
gradiente transmural de voltaje, lo que produce la rrientes iónicas de entrada y de salida define el
elevación característica del segmento ST en el elec- sustrato patológico del síndrome de Brugada con-
trocardiograma (fig. 4)8. lleva muchas aplicaciones. En primer lugar, ayuda
El desequilibrio de corrientes iónicas al final de en el desarrollo de modelos experimentales de la
la fase 1 del potencial de acción también explica la enfermedad, los cuales pueden crearse mediante la
aparición de arritmias ventriculares en el síndrome administración de fármacos facilitadores de las co-
de Brugada, las cuales aparecerían por un meca- rrientes de salida de potasio8, fármacos bloquea-
nismo de reentrada en fase 2. En circunstancias en dores del canal de sodio8 o fármacos con efecto de
que la muesca es tal que alcanza aproximadamente bloqueo combinado de los canales de sodio y de
los –30 mV, ocurre un fenómeno de repolarización calcio27, entre otros. Además, explica el efecto de
de todo o nada, lo que puede dar lugar a la pér- ciertos moduladores y ciertas particularidades del
dida completa del lomo del potencial de acción25. síndrome, como el aumento de la expresividad del
Dicho fenómeno también tiene lugar de forma he- fenotipo (y la posibilidad de complicaciones arrít-
terogénea entre el epicardio y el endocardio e in- micas) en situaciones vagales28-30 (la acetilcolina
cluso entre diversos puntos del epicardio, lo que da inhibe las corrientes de calcio, mientras que los be-
lugar a dispersión de la repolarización transmural tamiméticos las aumentan)31 o la mayor severidad
y epicárdica, respectivamente (fig. 5A). Ello crea del síndrome en varones que en mujeres32 (los va-
un sustrato favorable a la aparición de complejos rones podrían tener constitucionalmente mayor
ventriculares prematuros, como consecuencia de densidad de Ito que las mujeres)33. Por otra parte,
Rev Esp Cardiol. 2009;62(11):1297-315 1301
Documento descargado de http://www.revespcardiol.org el 23/12/2009. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
DRT Epi 2
DRE
Epi 1
DRE
ECG
100 ms
Fig. 5. Mecanismo propuesto para explicar las arritmias ventriculares en el síndrome de Brugada. A: un desequilibrio aún mayor sobre las corrientes de
entrada y de salida produce un fenómeno de repolarización de todo o nada; en estas circunstancias puede desaparecer el lomo del potencial de acción por
completo (línea gris), lo que da lugar a dispersión de la repolarización transmural (DRT) y epicárdica (DRE) (modificado con autorización de Antzelevitch25). B:
potenciales de acción registrados en endocardio y en dos puntos de epicardio en muestras caninas de ventrículo derecho; la administración de terfenadina,
bloqueador de los canales de sodio y calcio, acentúa la muesca en el potencial de acción en epicardio y produce un fenómeno de repolarización todo o nada;
esta situación facilita la propagación del lomo de potencial de acción desde las regiones que lo mantienen a las regiones que lo han perdido, lo que da lugar
a un latido ventricular prematuro producido por un mecanismo de reentrada en fase 2 (flechas discontinuas), que puede desencadenar una arritmia ventri-
cular polimórfica (modificado con autorización de Antzelevitch25). C: mapa óptico de alta resolución con registro simultáneo de 256 potenciales de acción en
muestras caninas de ventrículo derecho; de acuerdo con lo explicado en B, se observa propagación desde las regiones señaladas en rojo (que mantienen el
lomo del potencial de acción) hacia las señaladas en azul (sin lomo en el potencial de acción) (modificado con autorización de Shimizu et al26).
no son recomendables para los pacientes con sín- de las corrientes Ito (como la quinidina)35 o acti-
drome de Brugada las maniobras que incrementan vadores de ICaL (como el isoproterenol)36 (véase
el desequilibrio iónico, como la administración de «Tratamiento»).
bloqueadores del canal de sodio, aunque al mismo
tiempo estos fármacos pueden tener utilidad para
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
desenmascarar formas menos expresivas del sín-
drome (véase «Herramientas diagnósticas: test de Los pacientes con síndrome de Brugada perma-
provocación farmacológico»)34. Por el contrario, necen en su mayoría asintomáticos. No obstante,
los fármacos con efecto opuesto y, por ello, restau- se ha descrito que un 17-42% de ellos presentan
radores del equilibro iónico, podrían tener una apli- síncope o MS como consecuencia de una arritmia
cación en el tratamiento de los pacientes con sín- ventricular en algún momento de su vida37-40. Esta
drome de Brugada. En este sentido, se han obtenido cifra probablemente sobrestima la incidencia real
los primeros resultados con fármacos bloqueadores de eventos, dado que no se diagnostica a una gran
1302 Rev Esp Cardiol. 2009;62(11):1297-315
Documento descargado de http://www.revespcardiol.org el 23/12/2009. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
60
50
30
20
10
Fig. 6. Incidencia de muerte súbi-
ta (MS) o fibrilación ventricular (FV)
documentada según la edad de pre- 0
sentación. Datos obtenidos de 370
0-5
11-15
16-20
21-25
26-30
31-35
36-40
41-45
46-50
51-55
56-60
61-65
66-70
71-75
76-80
6-10
pacientes actualizados del registro
internacional. Ocurrieron eventos car-
Edad en el momento de la FV (años)
diacos en un total de 120 pacientes
(32,4%).
100
90
80
70
60
Porcentaje
50
40
30
20
10
0
V M V M V M
B Mujeres
1 +++++++++++++
+++++++++++++++++++++ +++++++++++++++ +++++++ ++++++++ ++++ ++ + + +
++++++++++++++++
++++++
+++++++++++++++
+++
+++++++++++++++++++
+++++++++++++
Libre de eventos cardiacos (MS o FV)
0,8 ++
+++++ ++
+++
0,6 + ++
del segmento ST y una mayor susceptibilidad acción a través de modificaciones de las corrientes
a la aparición de arritmias ventriculares (véase iónicas47,48. De acuerdo con la hipotésis hormonal,
«Fisiopatología y mecanismos iónicos y celulares»). los pocos datos existentes hasta la fecha sobre la
Por otro lado, hay indicios de que la influencia hor- población pediátrica con síndrome de Brugada no
monal tiene un papel en las diferencias fenotípicas muestran diferencias en el comportamiento entre
entre los sexos. En este sentido, se ha descrito la re- niños y niñas antes de los 16 años49.
gresión del ECG tipo I tras castración en pacientes De hecho, aunque 3 de los 8 casos inicialmente
varones con síndrome de Brugada y neoplasia de publicados en la primera descripción del síndrome
próstata concomitante45 y, por otra parte, la con- eran niños, hasta la fecha se ha tenido poca infor-
centración de testosterona parece ser significativa- mación sobre el comportamiento del síndrome
mente mayor en varones con síndrome de Brugada de Brugada en la población pediátrica. Probst et
que en los controles46. Algunos estudios experimen- al49 describieron recientemente los datos de 30
tales indican que las hormonas podrían ejercer su niños menores de 16 años incluidos en un estudio
1304 Rev Esp Cardiol. 2009;62(11):1297-315
Documento descargado de http://www.revespcardiol.org el 23/12/2009. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
0,8 ++ + +
0,4
TABLA 1. Condiciones que pueden cursar con ECG similar al del síndrome de Brugada
Diagnóstico diferencial ¿Predisposición genética?
cierta medida la variabilidad del electrocardiograma. de una onda R ≥ 3 mm o un cociente R/q ≥ 0,75 en
Los factores enumerados en la segunda columna de la derivación aVR) se ha asociado con un riesgo in-
la tabla 1 pueden incrementar la elevación del seg- crementado de arritmias ventriculares (fig. 9A)58.
mento ST en los pacientes con síndrome de Brugada En estos casos, se considera que el incremento de
conocido, debido a que exacerban el desequilibrio la onda R probablemente indique un mayor retraso
de corrientes iónicas durante la fase 1 del poten- de la conducción ventricular y, por lo tanto, mayor
cial de acción miocárdico16,25,34. Por el mismo mo- heterogeneidad eléctrica58. La presencia de alter-
tivo, el tono autonómico y la influencia de ciertas nancia de la onda T, también reflejo de dispersión
hormonas asimismo pueden modular la elevación de la repolarización transmural59, puede observarse
del segmento ST e incluso explicar la mayor fre- en los pacientes con síndrome de Brugada tras la
cuencia de aparición de arritmias en ciertas condi- administración de fármacos bloqueadores del sodio
ciones (véase «Fisiopatología y mecanismos iónicos y asimismo permite identificar a un subgrupo con
y celulares»)28-30,45,46. La temperatura puede ser un mayor riesgo de FV en el seguimiento (fig. 9B)60.
factor modulador importante en algunos pacientes Por otra parte, muy recientemente se ha descrito
con síndrome de Brugada. Se ha demostrado que, que hasta un 11% de los pacientes con síndrome de
en algunas mutaciones en SCN5A, el aumento de Brugada puede presentar un patrón de repolariza-
temperatura acentúa la inactivación prematura del ción precoz en derivaciones inferiores o laterales,
canal de sodio53. Ello explica que en algunos pa- lo que también se relaciona con una mayor tasa de
cientes los episodios febriles puedan desenmascarar síntomas (fig. 9C)61.
formas silentes del síndrome de Brugada y/o conferir Con cierta frecuencia se puede observar tras-
un riesgo incrementado (transitorio) de arritmias tornos de la conducción en el ECG de los pacientes
ventriculares54,55, lo cual parece ser especialmente im- con síndrome de Brugada. De hecho, la disminu-
portante en el caso de la población pediátrica49. ción de las corrientes de sodio puede dar lugar a
En los últimos años, numerosos trabajos han in- ambos fenotipos (síndrome de Brugada y trastorno
tentado identificar nuevos rasgos ECG caracterís- de conducción), tanto de forma independiente
ticos y su posible significación pronóstica. Pitzalis como combinados en la misma familia62. En conse-
et al56 describieron la prolongación del intervalo cuencia, se ha descrito que parámetros tales como
QT corregido (QTc) en precordiales derechas (pero el intervalo PQ, la duración del complejo QRS o
no en izquierdas) en los pacientes con síndrome de el intervalo HV se encuentran más prolongados en
Brugada, especialmente tras administración de blo- los pacientes con mutación identificada en el gen
queadores del sodio. Posteriormente, ello se ha co- SCN5A (y, por lo tanto, con afectación del canal
rrelacionado con un peor pronóstico, especialmente de sodio) que en los pacientes que dan negativo
si la duración del intervalo QTc en V2 es ≥ 460 ms57. para mutaciones en SCN5A63. En un estudio re-
Asimismo, el signo aVR (definido como la presencia ciente con 200 pacientes con síndrome de Brugada,
1306 Rev Esp Cardiol. 2009;62(11):1297-315
Documento descargado de http://www.revespcardiol.org el 23/12/2009. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
V2
nuestro grupo comprobó que ciertos trastornos fármacos bloqueadores del canal de sodio durante
de la conducción, como la prolongación del com- un test de provocación produce en las mujeres un
plejo QRS, se observan más frecuentemente entre incremento significativamente mayor del intervalo
los pacientes sintomáticos que entre los asintomá- PR y la duración del QRS32, acorde con resultados
ticos. En esta población, el punto de corte de QRS de estudios experimentales previos en los que se de-
≥ 120 ms predijo efectivamente una odds ratio (OR) mostró que las muestras ventriculares caninas ob-
= 2,5 (intervalo de confianza [IC] del 95%, 1,4-4,6; tenidas de hembras expresaban menor corriente Ito
p = 0,003) de ser sintomático64. Parece que las mu- que las obtenidas de machos, lo que justificaba la
jeres con síndrome de Brugada tienen mayor pre- predisposición a los trastornos de la conducción en
disposición a tener trastornos de la conducción las primeras y, en cambio, mayor elevación del seg-
que los varones32. En efecto, la administración de mento ST en las segundas65.
Rev Esp Cardiol. 2009;62(11):1297-315 1307
Documento descargado de http://www.revespcardiol.org el 23/12/2009. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
TABLA 2. Fármacos utilizados para desenmascarar el 22 pacientes con síndrome de Brugada confirmado
electrocardiograma de síndrome de Brugada10 se sometieron sucesivamente a una y otra prueba
Compuesto Dosis Vía farmacológica. Mientras que la prueba confirmó
el diagnóstico en los 22 pacientes cuando se admi-
Ajmalina 1 mg/kg en 5 min Intravenosa nistró ajmalina, sólo 15 pacientes mostraron un test
Flecainida 2 mg/kg en 10 min Intravenosa positivo tras flecainida68. Asimismo, la elevación del
400 mg Oral segmento ST con ajmalina (0,43 ± 0,15 mV) fue su-
Procainamida 10 mg/kg en 10 min Intravenosa
perior que la conseguida con flecainida (0,29 ± 0,18
Pilsicainida 1 mg/kg en 10 min Intravenosa
mV). Estudios de fijación del voltaje (patch-clamp)
comprobaron que la flecainida, además de bloquear
el canal de sodio, reduce en mayor medida las co-
HERRAMIENTAS DIAGNÓSTICAS: TEST DE rrientes Ito, lo que explica su menor efectividad res-
PROVOCACIÓN FARMACOLÓGICO pecto a la ajmalina68.
Debido al valor limitado del electrocardiograma
Dado que el patrón ECG de los pacientes con simple, incluso facilitado con provocación farma-
síndrome de Brugada es variable en el tiempo e cológica, se han propuesto nuevas estrategias para
incluso puede ser transitoriamente normal, el uso ayudar en el diagnóstico del síndrome de Brugada.
de pruebas farmacológicas de provocación se ha Se ha demostrado que la colocación de las deriva-
extendido en los últimos años. Los bloqueadores ciones precordiales derechas en espacios intercos-
del canal de sodio han sido los fármacos más em- tales superiores (tercero e incluso segundo espacio
pleados, principalmente por su fácil disponibilidad, intercostal) aumenta la sensibilidad tanto por elec-
su rápida acción y su efectividad34. Los regímenes trocardiograma basal como tras administración de
de administración de los principales bloqueadores fármacos bloqueadores del canal de sodio69. Datos
del sodio utilizados como prueba diagnóstica para recientes demuestran que un patrón ECG tipo I
el síndrome de Brugada están esquematizados en obtenido en los espacios intercostales segundo y
la tabla 210. Se considera que se trata de síndrome tercero, incluso cuando el electrocardiograma rea-
de Brugada si, tras la realización de la prueba con lizado con derivaciones estándar es normal, permite
cualquiera de estos fármacos, aparece o se acentúa identificar a un subgrupo de pacientes cuyo pronós-
el patrón ECG definido como tipo I (fig. 1). La tico es comparable al de los pacientes con patrón
prueba debe realizarse con monitorización con- ECG tipo I en las derivaciones estándar (fig. 10)70.
tinua, tomando, como mínimo, un electrocardio- Por lo tanto, esta estrategia facilita el reconoci-
grama cada minuto hasta finalizar. Debe termi- miento de pacientes en riesgo que de otra forma no
narse cuando: a) aparece el patrón ECG tipo I, lo se habría identificado.
que confirma el diagnóstico; b) aparecen múltiples
extrasístoles u otras arritmias ventriculares, o c) se
PRONÓSTICO Y ESTRATIFICACIÓN
produce ensanchamiento del QRS > 130% respecto
DEL RIESGO
al valor basal10.
Los datos actuales apuntan a que la ajmalina es Debido a la gran variabilidad fenotípica de los
el fármaco más eficaz en el diagnóstico de síndrome pacientes con síndrome de Brugada, que alberga
de Brugada. En un estudio con 147 individuos con desde la ausencia de síntomas hasta la MS en edad
mutación en el gen SCN5A identificada, la prueba joven, la búsqueda de parámetros para ayudar a la
farmacológica con ajmalina proporcionó una sen- estratificación del riesgo ha sido interés de primera
sibilidad del 80%, una especificidad del 94,4%, un en los últimos años37-40. Sin embargo, no todos los
valor predictivo positivo del 93,3% y un valor pre- estudios publicados han obtenido resultados con-
dictivo negativo del 82,9% en el diagnóstico del sín- cordantes, y la estratificación del riesgo en los pa-
drome de Brugada66. Estas cifras son considerable- cientes con síndrome de Brugada hoy sigue siendo
mente superiores a las obtenidas para la flecainida controvertida en ciertos aspectos.
en otro estudio con 110 pacientes genotipificados, En la última serie presentada por Brugada et
cuyos sensibilidad, especificidad, valor predictivo al71 sobre la base de los datos del registro interna-
positivo y valor predictivo negativo fueron del 77, cional, el porcentaje de individuos que sufrieron
el 80, el 96 y el 36%, respectivamente67. Destaca de MS o FV documentada en algún momento de
este estudio el bajo valor predictivo negativo, que su vida ascendía al 25% (178 de 724 pacientes).
debería tenerse presente siempre que se realiza una Indudablemente, esta cifra sobrestima la incidencia
prueba de flecainida, especialmente en ciertos con- real de eventos, por un lado porque en esta serie
textos, como en el cribado familiar16. Los valores están incluidos los primeros pacientes identificados
diagnósticos de ajmalina y flecainida se compa- en los primeros años tras la descripción de la enfer-
raron directamente en un estudio reciente, en el que medad (momento en el que habitualmente sólo se
1308 Rev Esp Cardiol. 2009;62(11):1297-315
Documento descargado de http://www.revespcardiol.org el 23/12/2009. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
0,8
identifican los casos más manifiestos) y, por otro, confirmó como factores independientes predictores
porque la población referida al registro interna- del pronóstico la presencia de síncope previo y la
cional habitualmente es de mayor riesgo16. Sin em- inducibilidad de FV en el EEF (fig. 11A). Mediante
bargo, de esta serie es importante destacar que la análisis de regresión logística, se pudo definir 8 ca-
incidencia de eventos mayores varió entre el 3 y el tegorías de riesgo según la presencia de síntomas,
45%, según las características basales de los sujetos. los hallazgos del electrocardiograma basal y los re-
Ello justifica realizar una estratificación del riesgo sultados del EEF (fig. 11B). Un posterior análisis
de todos los pacientes con síndrome de Brugada. de los datos permitió identificar que el EEF fue es-
La MS recuperada es un factor de riesgo indiscu- pecialmente útil en la estratificación de los pacientes
tible y reconocido por todos los estudios37-40. Datos asintomáticos y sin historia familiar de MS (deno-
de Brugada et al37 confirman que, entre los pa- minados casos fortuitos, n = 167). Efectivamente,
cientes que han sufrido una MS recuperada, el 62% 11 de los 167 pacientes (6%) presentaron FV du-
presenta una nueva arritmia en un periodo medio rante el seguimiento, y la inducibilidad en el EEF
de 54 meses. Ello significa que estos pacientes deben fue el único factor relacionado con el pronóstico en
protegerse con DAI como prevención secundaria este subgrupo de pacientes71.
(indicación de clase I)10. En los pacientes sin parada Otros grupos coinciden en que los síntomas pre-
cardiaca previa, Brugada et al describieron que la vios y/o un patrón ECG tipo I de forma espon-
presencia de síncope previo, un patrón ECG tipo I tánea son marcadores de riesgo en los pacientes
de forma espontánea y la inducibilidad de arritmias con síndrome de Brugada, aunque en general han
ventriculares en el EEF son también marcadores encontrado menor incidencia general de eventos
pronósticos. En una población de 547 pacientes (el 6,5% en la serie de Priori et al38, con un segui-
(media de edad, 41 ± 45 años; 408 varones, 423 miento medio de 34 ± 44 meses, y el 4,2% en la
asintomáticos y 124 con síncope previo; el 71,5% serie de Eckardt et al40, con seguimiento de 40 ±
con electrocardiograma basal tipo I espontáneo), 50 meses). Probablemente ello se deba a que las
45 individuos (8,2%) presentaron un primer evento series de Brugada et al incluyen poblaciones de
cardiaco mayor (MS o FV documentada) en un pacientes más enfermos40. Los otros grupos tam-
seguimiento medio de 24 ± 32 meses39. El análisis bién coinciden en que la inducibilidad de arritmias
univariable relacionó la historia de síncope previo en el EEF es mayor en los pacientes con síncope o
(hazard ratio [HR] = 2,79 [IC del 95%, 1,5-5,1]; MS38,40 pero, en contraste con las series de Brugada
p = 0,002), la presencia de un patrón ECG tipo I et al, no han demostrado un papel del EEF como
de forma espontánea (HR = 7,69 [IC del 95%, 1,9- herramienta predictora del pronóstico. Varias ra-
33,3]; p = 0,0001), el sexo masculino (HR = 5,26 zones pueden explicar esta discrepancia71: a) el uso
[IC del 95%, 1,6-16,6]; p = 0,001) y la inducibilidad de protocolos de estimulación ventricular no estan-
de arritmias ventriculares en el EEF (HR = 8,33 [IC darizados derivados de la inclusión multicéntrica de
del 95%, 2,8-25]; p = 0,0001) con la aparición de pacientes; b) la inclusión en algunas series de pa-
eventos en el seguimiento39. El análisis multivariable cientes con patrón ECG tipo II y/o tipo III y, por lo
Rev Esp Cardiol. 2009;62(11):1297-315 1309
Documento descargado de http://www.revespcardiol.org el 23/12/2009. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
A Síntomas Inducibilidad de FV
No inducible
Asintomáticos
Libres de eventos cardiacos
B
35
30
Probabilidad estimada (%)
de eventos cardiacos
25
20
15
Fig. 11. Eventos cardiacos mayores (muerte súbita o fibrilación ventricular documentada) en el seguimiento de pacientes sin parada cardiaca previa. A:
análisis de supervivencia de eventos según la presencia de síntomas previos y la inducibilidad de arritmias ventriculares en el estudio electrofisiológico. B:
probabilidad de eventos en el seguimiento estimada mediante regresión logística, según la presencia de síntomas, la inducibilidad de arritmias y el tipo de
ECG basal (datos obtenidos de Brugada et al39).
tanto, sin confirmación definitiva del síndrome, y c) Desde la descripción de las primeras series, se ha
la ausencia de eventos en el seguimiento en las otras señalado una mayor agresividad del síndrome de
series. Este último punto quizá cambie a medida de Brugada en varones que en mujeres. Nuestro grupo
que se disponga de seguimientos más largos, ya que analizó recientemente esta observación en 384 pa-
los eventos (y con ellos el valor predictivo positivo) cientes (272 varones y 112 mujeres), obtenidos de
sólo pueden aumentar con el tiempo71. sólo dos centros de referencia (Hospital Clínic de
1310 Rev Esp Cardiol. 2009;62(11):1297-315
Documento descargado de http://www.revespcardiol.org el 23/12/2009. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
Barcelona y UZ Brussels) para evitar el gran sesgo los pacientes portadores de cualquier otro tipo de
de selección que se ha atribuido a la base de datos mutación (el 25,3 frente al 5,7%, respectivamente;
internacional, constituida principalmente por pa- p = 0,03). Sin embargo, los autores no pudieron
cientes con alto riesgo32. Como ya se ha comen- demostrar diferencias en la tasa de complicaciones
tado (véase «Manifestaciones clínicas»), varones y arrítmicas mayores (MS o FV) según el tipo de mu-
mujeres mostraron características basales distintas tación. Nuestros datos sobre 188 pacientes (todos
y un comportamiento en el seguimiento marcada- con síndrome de Brugada), portadores en conjunto
mente diferente (fig. 7). Ese estudio aportó además de 69 mutaciones distintas en el gen SCN5A, sí que
el dato novedoso de que los marcadores de riesgo han demostrado diferencias en la tasa de eventos
podrían ser también distintos entre los sexos32. En mayores, definidos como MS o FV en algún mo-
efecto, los factores de mal pronóstico descritos para mento de la vida (mutación truncada frente a otras
poblaciones mixtas (síntomas, patrón ECG tipo I mutaciones, el 23,9 frente al 7,7%; p = 0,01)74. Por
de forma espontánea e inducibilidad en el EEF) se otro lado, parece que la presencia de ciertos poli-
confirmaron como válidos para estratificar el riesgo morfismos podría modular el riesgo de los pacientes
en los varones32. Por el contrario, y considerando con síndrome de Brugada. En este sentido, hemos
la tasa de eventos extremadamente baja en las mu- podido observar que la presencia concomitante
jeres, ninguna de estas variables mostró potencia del polimorfismo H558R y una mutación en el gen
suficiente para identificar las de mayor riesgo. En SCN5A se relaciona con un fenotipo más benigno75.
la población femenina, sin embargo, los trastornos En general, la búsqueda de parámetros genéticos
de la conducción parecieron más relacionados con con valor pronóstico resulta especialmente atrac-
la tasa de eventos, y concretamente el intervalo PR tiva, dado que la información genética, al contrario
fue el único predictor independiente de riesgo en las que la clínica, es constitucional y, por lo tanto, in-
mujeres32. variable en un mismo individuo.
La presencia de FA, que puede encontrarse es-
pontáneamente en un 10-54% de los pacientes con
TRATAMIENTO
síndrome de Brugada41,72, se ha relacionado recien-
temente con un peor pronóstico. En una serie de El DAI es el único tratamiento de eficacia real-
73 pacientes, Kusano et al72 observaron que los mente demostrada en el síndrome de Brugada. Las
pacientes en quienes se documenta FA espontánea indicaciones actuales de DAI corresponden a las
presentan mayor incidencia de síncope (60%) y recomendaciones propuestas por el II Consenso
de FV documentada (40%) que los pacientes en Internacional publicado en 200510 (fig. 12). En
los que no se evidencia FA (tasas del 22 y el 14% general, se recomienda implantación de DAI a
respectivamente; p < 0,05). Nuestros datos in- todos los pacientes que ya hayan sufrido síntomas
dican que ello se cumple tanto para la población y a los pacientes asintomáticos en quienes el EEF
masculina como para la femenina32. Como ya se induzca arritmias ventriculares, especialmente
ha comentado, otros hallazgos ECG pueden tener si presentan patrón ECG tipo I de forma espon-
cierta significación pronóstica, entre los que se tánea. En los pacientes asintomáticos, sin historia
encuentran la prolongación del intervalo QTc en familiar de MS y cuyo patrón ECG tipo I sólo se
V2, el signo aVR, la presencia de alternancia de documente tras la administración de fármacos
la onda T, el patrón de repolarización en deriva- bloqueadores del sodio, se recomienda realizar se-
ciones inferiores o laterales y la anchura del com- guimiento periódico sin necesidad de EEF para su
plejo QRS (véase «Electrocardiograma y factores estratificación10.
moduladores»)57-61,64. De los dos estudios retrospectivos principales
Ni los antecedentes familiares de MS ni la pre- realizados con pacientes con síndrome de Brugada
sencia de mutación en el gen SCN5A se han defi- portadores de DAI, se extrae que la tasa de tera-
nido como factores de riesgo en ninguna de las pias apropiadas alcanza el 3,7% anual76,77. Cabe
grandes series descritas hasta la fecha. Sin embargo, destacar que esta tasa es no sólo comparable a la
estudios recientes indican que otros hallazgos gené- descrita en otros estudios realizados sobre otras
ticos sí que podrían tener significación pronóstica. cardiopatías78,79, sino que además en este caso se re-
En un trabajo que incluye a 147 pacientes con sín- fiere a una población joven y, por lo demás, sana
drome de Brugada o enfermedad progresiva del sis- cuya expectativa de vida podría ser superior a los
tema de conducción, portadores en conjunto de 32 30 años. Sin embargo, y quizá por tratarse precisa-
mutaciones distintas en el gen SCN5A, Meregalli mente de una población joven y activa, la tasa de
et al73 describieron que los pacientes con una mu- descargas inapropiadas fue considerable (el 20% en
tación que produce un codón stop prematuro el estudio de Sacher et al76 y el 36% en el estudio de
(cuyo efecto final es la producción de una proteína Sarkozy et al77). Las causas principales de terapia
truncada) presentan mayor tasa de síncope que inapropiada fueron, en ambos estudios, taquicardia
Rev Esp Cardiol. 2009;62(11):1297-315 1311
Documento descargado de http://www.revespcardiol.org el 23/12/2009. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
Síndrome de Brugada
Sintomático Asintomático
Inducibilidad Sin
de TV/FV inducibilidad
Fig. 12. Indicaciones de desfibrilador automático implantable (DAI) en los pacientes con síndrome de Brugada (adaptado con autorización de Antzalevitch et al10).
2. Proclemer A, Facchin D, Feruglio GA, Nucifora R. Recurrent 20. Pfahnl AE, Viswanathan PC, Weiss R, Shang LL, Sanyal S,
ventricular fibrillation, right bundle-branch block and persistent Shusterman V, et al. A sodium channel pore mutation causing
ST segment elevation in V1-V3: a new arrhythmia syndrome? Brugada syndrome. Heart Rhythm. 2007;4:46-53.
A clinical case report. G Ital Cardiol. 1993;23:1211-8. 21. London B, Michalec M, Mehdi H, Kerchner L, Sanyal S,
3. Ferracci A, Fromer M, Schlapfer J, Pruvot E, Kappenberger Viswanathan PC, et al. Mutation in glycerol-3-phosphate
L. Primary ventricular fibrillation and early recurrence: dehydrogenase 1 like gene (GPD1-L) decreases cardiac
apropos of a case of association of right bundle branch block Na+ current and causes inherited arrhythmias. Circulation.
and persistent ST segment elevation. Arch Mal Coeur Vaiss. 2007;116:2260-8.
1994;87:1359-62. 22. Weiss R, Barmada MM, Nguyen T, Seibel JS, Cavlovich D,
4. Brugada P, Brugada R, Brugada J. Sudden death in patients Kornblit CA, et al. Clinical and molecular heterogeneity in
and relatives with the syndrome of right bundle branch block, the Brugada syndrome: a novel gene locus on chromosome 3.
ST segment elevation in the precordial leads V1to V3and Circulation. 2002;105:707-13.
sudden death. Eur Heart J. 2000;21:321-6. 23. Antzelevitch C, Pollevick GD, Cordeiro JM, Casis O,
5. Priori SG, Napolitano C, Gasparini M, Pappone C, La Sanguinetti MC, Aizawa Y, et al. Loss-of-function mutations
Bella C, Brignole M, et al. Clinical and genetic heterogeneity in the cardiac calcium channel underlie a new clinical entity
of right bundle branch block and ST-segment elevation characterized by ST-segment elevation, short QT intervals, and
syndrome: a prospective evaluation of 52 families. Circulation. sudden cardiac death. Circulation. 2007;115:442-9.
2000;102:2509-15. 24. Delpon E, Cordeiro JM, Nunez L, Thomsen PEB, Guerchicoff
6. Chen Q, Kirsch GE, Zhang D, Brugada R, Brugada J, Brugada A, Pollevick GD, et al. Functional effects of KCNE3 mutation
P, et al. Genetic basis and molecular mechanism for idiopathic and its role in the development of Brugada syndrome. Circ
ventricular fibrillation. Nature. 1998;392:293-6. Arrhythm Electrophysiol. 2008;1:209-18.
7. Rook MB, Bezzina Alshinawi C, Groenewegen WA, Van 25. Antzelevitch C. Brugada syndrome. Pacing Clin Electrophysiol.
Gelder IC, Van Ginneken AC, Jongsma HJ, et al. Human 2006;29:1130-59.
SCN5A gene mutations alter cardiac sodium channel kinetics 26. Shimizu W, Aiba T, Kamakura S. Mechanisms of disease:
and are associated with the Brugada syndrome. Cardiovasc current understanding and future challenges in Brugada
Res. 1999;44:507-17. syndrome. Nat Clin Pract Cardiovasc Med. 2005;2:408-14.
8. Yan GX, Antzelevitch C. Cellular basis for the Brugada 27. Fish J, Antzelevitch C. Role of sodium and calcium channel
syndrome and other mechanisms of arrhythmogenesis associated block in unmasking the Brugada syndrome. Heart Rhythm.
with ST-segment elevation. Circulation. 1999;100:1660-6. 2004;1:210-7.
9. Wilde AAM, Antzelevitch C, Borggrefe M, Brugada J, 28. Miyazaki T, Mitamura H, Miyoshi S, Soejima K, Aizawa Y,
Brugada R, Brugada P, et al. Proposed diagnostic criteria for Ogawa S. Autonomic and antiarrhythmic drug modulation of
the Brugada syndrome. Eur Heart J. 2002;23:1648-54. ST segment elevation in patients with Brugada syndrome. J
10. Antzelevitch C, Brugada P, Borggrefe M, Brugada J, Brugada Am Coll Cardiol. 1996;27:1061-70.
R, Corrado D, et al. Brugada syndrome: Report of the Second 29. Matsuo K, Kurita T, Inagaki M, Kakishita M, Aihara N,
Consensus Conference: Endorsed by the Heart Rhythm Society Shimizu W, et al. The circadian pattern of the development of
and the European Heart Rhythm Association. Circulation. ventricular fibrillation in patients with Brugada syndrome. Eur
2005;111:659-70. Heart J. 1999;20:465-70.
11. Van den Berg MP, De Boer RA, Van Tintelen JP. Brugada 30. Takigawa M, Noda T, Shimizu W, Miyamoto K, Okamura
syndrome or Brugada electrocardiogram? J Am Col Cardiol. H, Satomi K, et al. Seasonal and circadian distributions of
2009;53:1569. ventricular fibrillation in patients with Brugada syndrome.
12. Benito B, Brugada J, Brugada R, Brugada P. Brugada Heart Rhythm. 2008;5:1523-7.
syndrome or Brugada electrocardiogram? Authors’ reply. J 31. Litovsky SH, Antzelevitch C. Differences in the
Am Coll Cardiol. 2009;53:1569-70. electrophysiological response of canine ventricular
13. Hermida JS, Lemoine JL, Aoun FB, Jarry G, Rey JL, Quiret subendocardium and subepicardium to acetylcholine and
JC. Prevalence of the Brugada syndrome in an apparently isoproterenol. A direct effect of acetylcholine in ventricular
healthy population. Am J Cardiol. 2000;86:91-4. myocardium. Circ Res. 1990;67:615-27.
14. Miyasaka Y, Tsuji H, Yamada K, Tokunaga S, Saito D, 32. Benito B, Sarkozy A, Mont L, Henkens S, Berruezo A,
Imuro Y, et al. Prevalence and mortality of the Brugada-type Tamborero D, et al. Gender differences in clinical manifestations
electrocardiogram in one city in Japan. J Am Coll Cardiol. of Brugada syndrome. J Am Coll Cardiol. 2008;52:1567-73.
2001;38:771-4. 33. Di Diego JM, Cordeiro JM, Goodrow RJ, Fish JM,
15. Vatta M, Dumaine R, Varghese G, Richard TA, Shimizu Zygmunt AC, Pérez GJ, et al. Ionic and cellular basis for the
W, Aihara N, et al. Genetic and biophysical basis of sudden predominance of the Brugada syndrome phenotype in males.
unexplained nocturnal death syndrome (SUNDS), a disease Circulation. 2002;106:2004-11.
allelic to Brugada syndrome. Hum Mol Genet. 2002;11:337- 34. Brugada R, Brugada J, Antzelevitch C, Kirsch GE, Potenza
45. D, Towbin JA, et al. Sodium channel blockers identify risk
16. Benito B, Brugada R, Brugada J, Brugada P. Brugada for sudden death in patients with ST-segment elevation and
syndrome. Prog Cardiovasc Dis. 2008;51:1-22. right bundle branch block but structurally normal hearts.
17. Vatta M, Dumaine R, Antzelevitch C, Brugada R, Li H, Circulation. 2000;101:510-5.
Bowles NE, et al. Novel mutations in domain I of SCN5A 35. Belhassen B, Glick A, Viskin S. Efficacy of quinidine in
cause Brugada syndrome. Mol Gen Metab. 2002;75:317-24. high-risk patients with Brugada syndrome. Circulation.
18. Cordeiro JM, Barajas-Martinez H, Hong K, Burashnikov 2004;110:1731-7.
E, Pfeiffer R, Orsino AM, et al. Compound heterozygous 36. Ohgo T, Okamura H, Noda T, Satomi K, Suyama K, Kurita T,
mutations P336L and I1660V in the human cardiac sodium et al. Acute and chronic management in patients with Brugada
channel associated with the Brugada syndrome. Circulation. syndrome associated with electrical storm of ventricular
2006;114:2026-33. fibrillation. Heart Rhythm. 2007;4:695-700.
19. Casini S, Tan HL, Bhuiyan ZA, Bezzina CR, Barnett P, 37. Brugada J, Brugada R, Antzelevitch C, Towbin J, Nademanee
Cerbai E, et al. Characterization of a novel SCN5A mutation K, Brugada P. Long-term follow-up of individuals with the
associated with Brugada syndrome reveals involvement electrocardiographic pattern of right bundle-branch block and
of DIIIS4-S5 linker in slow inactivation. Cardiovasc Res. ST-segment elevation in precordial leads V1 to V3. Circulation.
2007;76:418-29. 2002;105:73-8.
38. Priori SG, Napolitano C, Gasparini M, Pappone C, Bella leads: an additional electrocardiographic hallmark of Brugada
PD, Umberto G, et al. Natural history of Brugada syndrome: syndrome. J Am Coll Cardiol. 2003;42:1632-7.
insights for risk stratification and management. Circulation. 57. Castro Hevia J, Antzelevitch C, Tornés Bárzaga F, Dorantes
2002;105:1342-7. Sánchez M, Dorticos Balea F, Zayas Molina R, et al. Tpeak-
39. Brugada J, Brugada R, Brugada P. Determinants of sudden Tend and Tpeak-Tend dispersion as risk factors for ventricular
cardiac death in individuals with the electrocardiographic tachycardia/ventricular fibrillation in patients with the Brugada
pattern of Brugada syndrome and no previous cardiac arrest. syndrome. J Am Coll Cardiol. 2006;47:1828-34.
Circulation. 2003;108:3092-6. 58. Babai Bigi MA, Aslani A, Shahrzad S. aVR sign as a risk factor
40. Eckardt L, Probst V, Smits JPP, Bahr ES, Wolpert C, for life-threatening arrhythmic events in patients with Brugada
Schimpf R, et al. Long-term prognosis of individuals with syndrome. Heart Rhythm. 2007;4:1009-12.
right precordial ST-segment-elevation Brugada syndrome. 59. Fish JM, Antzelevitch C. Cellular mechanism and
Circulation. 2005;111:257-63. arrhythmogenic potential of T-wave alternans in the Brugada
41. Morita H, Kusano-Fukushima K, Nagase S, Fujimoto Y, syndrome. J Cardiovasc Electrophysiol. 2008;19:301-8.
Hisamatsu K, Fujio H, et al. Atrial fibrillation and atrial 60. Tada T, Kusano KF, Nagase S, Banba K, Miura D, Nishii
vulnerability in patients with Brugada syndrome. J Am Coll N, et al. The relationship between the magnitude of T wave
Cardiol. 2002;40:1437-44. alternans and amplitude of the corresponding T wave in
42. Benito B, Brugada J. Recurrent syncope: an unusual patients with Brugada syndrome. J Cardiovasc Electrophysiol.
presentation of Brugada syndrome. Nat Clin Pract Cardiovasc 2008;19:56-61.
Med. 2006;3:573-7. 61. Sarkozy A, Chierchia GB, Paparella G, Boussy T, De Asmundis
43. Makita N, Sumitomo N, Watanabe I, Tsutsui H. Novel SCN5A C, Roos M, et al. Inferior and lateral electrocardiographic
mutation (Q55X) associated with age-dependent expression of repolarization abnormalities in Brugada syndrome. Circ
Brugada syndrome presenting as neurally mediated syncope. Arrhythmia Electrophysiol. 2009;2:154-61.
Heart Rhythm. 2007;4:516-9. 62. Kyndt F, Probst V, Potet F, Demolombe S, Chevallier JC,
44. Kies P, Wichter T, Schafers M, Schafers KP, Eckardt L, Stegger Baro I, et al. Novel SCN5A mutation leading either to isolated
L, et al. Abnormal myocardial presynaptic norepinephrine cardiac conduction defect or Brugada syndrome in a large
recycling in patients with Brugada syndrome. Circulation. French family. Circulation. 2001;104:3081-6.
2004;110:3017-22. 63. Smits JP, Eckardt L, Probst V, Bezzina CR, Schott JJ, Remme
45. Matsuo K, Akahoshi M, Seto S, Yan K. Disappearance of CA, et al. Genotype-phenotype relationship in Brugada
the Brugada-type electrocardiogram after surgical castration: syndrome: electrocardiographic features differentiate SCN5A-
a role for testosterone and an explanation for the male related patients from non-SCN5A-related patients. J Am Coll
preponderance. Pacing Clin Electrophysiol. 2003;26:1551-3. Cardiol. 2002;40:350-6.
46. Shimizu W, Matsuo K, Kokubo Y, Satomi K, Kurita T, Noda 64. Junttila MJ, Brugada P, Hong K, Lizotte E, De Zutter M,
T, et al. Sex hormone and gender difference-role of testosterone Sarkozy A, et al. Differences in 12-lead electrocardiogram
on male predominance in Brugada syndrome. J Cardiovasc between symptomatic and asymptomatic Brugada syndrome
Electrophysiol. 2007;18:415-21. patients. J Cardiovasc Electrophysiol. 2007;19:380-3.
47. Bai CX, Kurokawa J, Tamagawa M, Nakaya H, Furukawa 65. Fish JM, Antzelevitch C. Cellular and ionic basis for the
T. Nontranscriptional regulation of cardiac repolarization sex-related difference in the manifestation of the Brugada
currents by testosterone. Circulation. 2005;112:1701-10. syndrome and progressive conduction disease phenotypes. J
48. Song M, Helguera G, Eghbali M, Zhu N, Zarei MM, Olcese Electrocardiol. 2003;36 Suppl:173-9.
R, et al. Remodeling of Kv4.3 potassium channel gene 66. Hong K, Brugada J, Oliva A, Berruezo-Sánchez A, Potenza D,
expression under the control of sex hormones. J Biol Chem. Pollevick GD, et al. Value of electrocardiographic parameters
2001;276:31883-90. and ajmaline test in the diagnosis of Brugada syndrome caused
49. Probst V, Denjoy I, Meregalli PG, Amirault JC, Sacher F, by SCN5A mutations. Circulation. 2004;110:3023-7.
Mansourati J, et al. Clinical aspects and prognosis of Brugada 67. Meregalli PG, Ruijter JM, Hofman N, Bezzina CR, Wilde
syndrome in children. Circulation. 2007;115:2042-8. AA, Tan HL. Diagnostic value of flecainide testing in
50. Benito B, Sarkozy A, Berne P, Brugada P, Brugada R, Partemi unmasking SCN5A-related Brugada syndrome. J Cardiovasc
S, et al. Características clínicas y pronóstico del síndrome de Electrophysiol. 2006;17:857-64.
Brugada en la población pediátrica. Rev Esp Cardiol. 2007;60 68. Wolpert C, Echternach C, Veltmann C, Antzelevitch C,
Supl 2:70. Thomas GP, Spehl S, et al. Intravenous drug challenge using
51. Veltmann C, Schimpf R, Echternach C, Eckardt L, Kuschyk flecainide and ajmaline in patients with Brugada syndrome.
J, Streitner F, et al. A prospective study on spontaneous Heart Rhythm. 2005;2:254-60.
fluctuations between diagnostic and non-diagnostic ECGs in 69. Sangwatanaroj S, Prechawat S, Sunsaneewitayakul B, Sitthisook
Brugada syndrome: implications for correct phenotyping and S, Tosukhowong P, Tungsanga K. New electrocardiographic
risk stratification. Eur Heart J. 2006;27:2544-52. leads and the procainamide test for the detection of the Brugada
52. Wilde AA. Spontaneous electrocardiographic fluctuations sign in sudden unexplained death syndrome survivors and their
in Brugada syndrome: does it matter? Eur Heart J. relatives. Eur Heart J. 2001;22:2290-6.
2006;27:2493-4. 70. Miyamoto K, Yokokawa M, Tanaka K, Nagai T, Okamura
53. Dumaine R, Towbin JA, Brugada P, Vatta M, Nesterenko D, H, Noda T, et al. Diagnostic and prognostic value of a type 1
Nesterenko VV, et al. Ionic mechanisms responsible for the Brugada electrocardiogram at higher (third or second) V1 to
electrocardiographic phenotype of the Brugada syndrome are V2 recording in men with Brugada syndrome. Am J Cardiol.
temperature dependent. Circ Res. 1999;85:803-9. 2007;99:53-7.
54. González Rebollo JM, Hernández MA, García A, García de 71. Brugada P, Brugada R, Brugada J, Priori S, Napolitano C. Should
Castro A, Mejías A, Moro C. Fibrilación ventricular recurrente patients with an asymptomatic Brugada electrocardiogram
durante un proceso febrilen un paciente con síndrome de undergo pharmacological and electrophysiological testing?
Brugada. Rev Esp Cardiol. 2000;53:755-7. Circulation. 2005;112:279-92.
55. Porres JM, Brugada J, Urbistondo V, García F, Reviejo K, 72. Kusano KF, Taniyama M, Nakamura K, Miura D, Banba
Marco P. Fever unmasking the Brugada syndrome. Pacing K, Nagase S, et al. Atrial fibrillation in patients with Brugada
Clin Electrophysiol. 2002;25:1646-8. syndrome relationships of gene mutation, electrophysiology,
56. Pitzalis MV, Anaclerio M, Iacoviello M, Forleo C, Guida P, and clinical backgrounds. J Am Coll Cardiol. 2008;51:1169-
Troccoli R, et al. QT-interval prolongation in right precordial 75.
73. Meregalli PG, Tan HL, Probst V, Koopmann TT, Tanck MW, prophylactic implantable cardioverter-defibrillator therapy in
Bhuiyan ZA, et al. Type of SCN5A mutation determines clinical Brugada syndrome. Eur Heart J. 2007;28:334-44.
severity and degree of conduction slowing in loss-of-function 78. Maron BJ, Shen WK, Link MS, Epstein AE, Almquist AK,
sodium channelopathies. Heart Rhythm. 2009;6:341-8. Daubert JP, et al. Efficacy of implantable cardioverter-
74. Benito B, Campuzano O, Ishac R, Iglesias A, Junttila MJ, defibrillators for the prevention of sudden death in patients with
Michaud J, et al. Role of genetic testing in risk stratification of hypertrophic cardiomyopathy. N Engl J Med. 2000;342:365-
Brugada syndrome. Heart Rhythm. 2009;6:S102. 73.
75. Lizotte E, Junttila MJ, Dube MP, Hong K, Benito B, De 79. Bardy GH, Lee KL, Mark DB, Poole JE, Packer DL,
Zutter M, et al. Genetic modulation of Brugada syndrome by Boineau R, et al. Amiodarone or an implantable cardioverter-
a common polymorphism. J Cardiovasc Electrophysiol. 2009 defibrillator for congestive heart failure. N Engl J Med.
Jun 22 [Epub ahead of print]. 2005;352:225-37.
76. Sacher F, Probst V, Iesaka Y, Jacon P, Laborderie J, Mizon- 80. Mok NS, Chan NY, Chiu AC. Successful use of quinidine in
Gerard F, et al. Outcome after implantation of a cardioverter- treatment of electrical storm in Brugada syndrome. Pacing
defibrillator in patients with Brugada syndrome: a multicenter Clin Electrophysiol. 2004;27:821-3.
study. Circulation. 2006;114:2317-24. 81. Hermida JS, Denjoy I, Clerc J, Extramiana F, Jarry G, Milliez
77. Sarkozy A, Boussy T, Kourgiannides G, Chierchia GB, P, et al. Hydroquinidine therapy in Brugada syndrome. J Am
Richter S, De Potter T, et al. Long-term follow-up of primary Coll Cardiol .2004;43:1853-60.