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Calcium, Knochen,

Osteoporose
SARAH DIT TRICH, VALENTIN WEBER, BRYAN RENNER, MORITZ
FLEISCHHAUER
Inhaltsverzeichnis
• Knochenphysiologie
• Calciumhaushalt
• Pathophysiologie
• Diagnostik
• Pharmakotherapie der Osteoporose
• Pharmakotherapie der Calciumstoffwechselstörungen
Knochenphysiologie
Anatomie des Knochengewebes
• Speicherorgan für Ca (99%) und Phosphat (75%)
• 65% anorganisch, 25% organisch, 10% Wasser
Anorganische Bestandteile:
◦ Hydroxylapitat (größter Anteil)
◦ Fluorapitat, Carbonatapitat, Calciumcarbonat, Magnesiumcarbonat

• Organischer Bestandteil zu 95% Kollagen


• In den Lakunen der verkalkten Knochengrundsubstanz finden sich die Osteozyten wieder

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Anatomie Knochenhaut

des
Knochens

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Anatomie des Knochengewebes
Geflechtknochen Lamellenknochen
• Kollagenfasern laufen ohne besondere • Kollagenfasern laufen schalenartig in
Orientierung zu den Gefäßen helikal und parallel angeordneten
Bündeln
• Allgemein: Ersatz des Geflechtknochens • Fasern benachbarter Lamellen sind
durch den funktionell höher quervernetzt →
strukturierten Lamellenknochen Festigkeit/Zusammenhalt
• Generallamellen: Abgrenzungen nach
innen (zum Mark) und nach außen (zur
Knochenhaut)
Periost

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Knochenentwicklung
• Kochengewebe entsteht durch:
• primäre (desmale) Ossifikation
• sekundäre (chondrale) Ossifikation
◦ Perichondrale Ossifikation
◦ Enchrondrale Ossifikation

• In beiden Fällen bildet sich zunächst Geflechtknochen, die später durch Lamellenknochen
ersetzt werden

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Knochenentwicklung
1. Primäre (desmale) Ossifikation

• Mesenchymzellen differenzieren sich zu Osteoblasten


weiche noch nicht mineralisierte Grundsubstanz des Knochengewebes
◦ Bildung des Osteoids

• Osteoblasten werden von Osteoid zunehmend eingemauert

• Durch zunehmende Einlagerung von Kalksalzen wird das Osteoid zu einer Hartsubstanz

→ Geflechtknochen

• Parallel ablaufende Aufbau- & Abbauprozesse führen zum Lamellenkochen


◦ Aufbau durch Osteoblasten
◦ Abbau durch Osteoklasten

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Knochenentwicklung
2. Sekundäre (chondrale) Ossifikation

• Mesenchymatisches Modell des Späteren Knochens aus hyalinem Knorpel


Bildung von Knochengewebe an bestehenden Knochen
• Ausgehend von Ossifikationspunkten beginnt die Verknöcherung
• Platte Knochen (enchondral): Knorpelmodelle werden zunächst von Innen ersetzt beide chondral: so entstehen
die meißten Knochen

• Röhrenknochen (perichondral): außen auf der Knorpeloberfläche entstehen Knochen

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Anatomie des Knochengewebes
von innen heraus wird das Knorpelgerüst ersetzt außen an der Knorpeloberfläche setzt die Verknöcherung ein

Enchondrale Ossifikation Perichrondrale Ossifikation


• Vergrößerung der Knorpelzellen → gehen • Mesenchymatische Zellen des
zur Grunde Perichondriums differenziern zu
• Einlagerung von Kalksalzen in die Osteoblasten
Grundsubstanz • Ausbildung einer Knochenmaschette
• Einwachsen von Blutgefäßen und • Perichondrium wird anschließend zum
Bindegewebe Periost (=Knochenhaut)
• Ausdifferenzierung von Chondroklasten →
Hohlräume
• Mesenchymatische Zellen lagern sich ein →
Osteoblasten

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Regulation des Knochengewebes
• Knochengewebe unterliegt einem permanenten Umbauprozess
• Osteoklasten bauen Knochen enzymatisch ab → Howship Lakunen durch Osteoklastenarbeit mikroskopisch sichtbare Lagunen

◦ Fördernd: IL-6, RANKL

• Osteoblasten bilden anschließend neue Lamellen

• Regulatoren des Calciumhaushaltes: Parathormon, Calcitonin, Vitamin D


◦ Untergeordnet auch: Glucocorticoide, Estrogene, Androgene

• Ziel: konstante extrazelluläre Ca2+-Konzentration


• Effektorgane: Darm, Knochen, Niere

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Regulation
des
Knochen-
gewebes

12
Regulation
des
Knochen-
gewebes

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Calciumhaushalt

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Rolle des Calciums im Körper
• Festigkeit der Knochen durch CaPO4-Kristalle → größter Speicher im menschlichen Körper
• Weitere Funktionen
◦ Membranpotential, Muskelkontraktion
◦ Second Messenger

• Intrazelluläre Speicher: Mitochondrien und ER


• Nur 1% ionisiert → essentielle Aufgaben
• Calciumspiegel im Blut: 2,1-2,6 mmol/L
• Löslichkeit von CaPO4 sehr gering
◦ Voraussetzung für die Mineralisierung des Knochens
◦ Krankheiten wie Harnsteine oder „echte“ Gefäßverkalkung
Intrazelluläre Ca-Wirkung
• Erhöhte Ca2+-Spiegel bei längerem Bestehen → Apoptose (Schlaganfall)
• Kontraktion von Skelett-, Herz- und glatter Muskulatur
• Sekretion von Neurotransmittern
• Regulierung von Enzymen & Zielproteinen
• Regulierung von Genexpression
• Reizweiterleitung z.B. bei Nozizeptoren freiliegende Nervenendigung

• Blutgerinnung
Interaktionen mit anderen Stoffen
• Resorptionsverhindernd/-verzögernd:
◦ Phytat verhindert Ca2+-Aufnahme aus Mais soja weizen gerste

◦ Oxalat → bindet Ca2+


◦ Unveresterte langkettige FS → unlösliche Ca-Seifen

• Resorptionsfördernd
◦ Vitamin D → Bildung eines Proteincarriers
◦ Lactose
◦ AS, Proteine, Citrat → leicht lösliche Komplexsalze
Calcium-
Resorption
Calciumresorption
• Gut resorbierbar: aus Milchprodukten
• Schlecht resorbierbar: Pflanzlich (Komplexverbindungen)
Häufigste Zelle im Dünndarmepithel: für resorption von unmengen an Stoffen zuständig
• Transport aktiv durch Enterozyten oder parazellulär
• Veränderung des ,,freien‘‘ Ca durch Plasmaproteine
Transportprotein für calcium

• Intrazellulär: Bindung an Calbindin, Speicherung im ER


• Aktive Resorption Vit-D-abhängig
Regulation
• Parathormon PTH, Calcitriol, (Calcitonin, FGF23)
• Fördern/hemmen sich gegenseitig in Freisetzung
• Wirken teils synergistisch, teils antagonistisch
• Reguliert wird
◦ Aufnahme von Calcium und Phosphat im Darm
◦ Ausscheidung in der Niere
◦ Aufbau/Abbau von Knochenmatrix
• Calcium und Phosphat stets gemeinsam
gebunden/freigesetzt
Regulation
des
Knochen-
gewebes

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Parathormon (PTH)
• Peptidhormon aus Nebenschilddrüse
• Ausschüttung durch negative Rückkopplung
• Hypocalciämie → Verstärkung des Knochenabbaus → viel Ca2+ und PO43- → Ausfällung
• Deswegen: Phosphatreabsorption in Niere gesenkt → Phosphaturie
• Zusätzlich: renale und enterale Calciumreabsorption ↑
• Stimuli: wenig Ca, viel Phosphat
• Biosynthese über Calcium-sensing receptor reguliert
◦ Hypercalciämie → inhibiert Transkription von PTH und umgekehrt
Parathormon PTH
• Stimuliert die Calcitriolbildung durch Steigerung der
Transkription der 1α-Hydroxylase

• HWZ von wenigen Minuten


→ Kurzfristige Regulation des Calciumhaushaltes
→ Längerfristig: Entmineralisierung des Knochens

https://www.drjacobsweg.eu/wp-content/uploads/2015/12/Kurzartikel_Vitamin-
D3_K2_03032016_DJWeu.pdf
Calcitriol
• Vitamin-D-Hormon/1,25-
Dihydroxycholecalciferol

• HWZ von wenigen Stunden

• Steroidhormon aus Niere


Calcitriol
• Reguliert Expression von Calbindin (und weiteren Proteinen, die Calciumabsorption fördern)
↓ renale Ca-Ausscheidung, ↑ Ca-Rückresorption in Niere
• Fördert Knochenaufbau (↑ Ca- und Phosphatresorption, Aktivität der Osteoblasten ↑)
• Negative Rückkopplung der Synthese durch Hemmung der Transkription der 1α-Hydroxylase
• Stimuli: wenig Ca, wenig Phosphat
Parathormon

• Hemmt Transkription des PTH-Gens


→ Längerfristige Anpassung an geringes Calciumangebot
Zusammenwirken von
Calcitriol und PTH

• Erhöhen beide den Ca2+-Spiegel

• PTH: kurzfristige Erhöhung v.a. über Knochenabbau

• Calcitriol langfristig v.a. über verstärkte Resorption,


fördert Knochenaufbau
Calcitonin
Gegenspieler von PTH
Calcitonin
• Polypeptid (33 AS, 3500 Da)

• Bildungsort: C-Zellen der Schilddrüse

• Ausschüttung, wenn [Ca2+] im Extrazellularraum hoch ist

• Wirkungen:
◦ hemmt die Osteoklastenaktivität über heptahelikale Calcitoninrezeptoren (antagonistisch zum
Parathormon)
◦ Steigerung der Calcium- und Phosphatausscheidung (synergistisch mit Parathormon in Bezug auf
Phosphat)
◦ zentralnervöse analgetische Wirkung vermutlich aufgrund der Freisetzung von Endorphinen

28
Regulation
des
Calcium-
haushalts

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Wirkort Parathormon Calcitriol Calcitonin
Calciumspiegel im ↑ ↑ ↓
Blutserum
Knochen Ca2+-Mobilisierung ↑ (durch Mineralisierung ↑ (durch Ca2+-Einbau ↑
Osteoklastenaktivierung) Osteoblastenaktivierung) Knochenabbau ↓

Niere Ca2+-Resorption ↑ Ca2+ und Pi-Resorption ↑ Ca2+-Ausscheidung ↑


Pi-Ausscheidung ↑ Pi-Ausscheidung ↑
Hydroxylierung von 25-
Hydroxycholecalciferol
Darm Ca2+-Resorption ↑ Ca2+-Resorption ↑ (durch Ca2+-Resorption ↓ (durch
Steigerung der Synthese einer Verlangsamung der
Ca2+-ATPase und eines intestinalen Motilität)
calciumbindenden Proteins)
Fibroblast Growth Factor FGF23
• Proteohormon aus Osteozyten
• Primäre Aufgabe: Steigerung der renale Phosphatausscheidung
→ Verhindert, dass Calciumphosphat ausfällt
• Stimuli: viel Ca2+ und PO43-
• Hemmt Bildung und Freisetzung von PTH
• Hemmt Calcitriolbildung durch Hemmung der Transkription der 1 α-Hydroxylase
Weitere Regulatoren
• Glucocorticoide
◦ Nötig zur Differenzierung von Mesenchym zu Osteoblasten
◦ In hohen Dosen: Hemmung der Aktivität der Osteoblasten

• Estrogene
◦ Hemmung der Reifung der Osteoklasten (über intrazellulären Estrogenrezeptor alpha der Osteoblasten)
◦ Induktion der Apoptose von Osteoklasten über TGF-b

• Androgene:
◦ Hauptwirkung: Umwandlung zu Estrogenen im Knochen (über Aromatase)

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2+
Ca -Transport
• Calciumeinstrom ausgelöst durch
◦ Spannungsgesteuerte/Ligandengesteurte Ca-Kanäle
◦ Rezeptor-Tyrosinkinase
◦ Gq-Protein-gekoppelte Rezeptoren
• Calciumausstrom durch
◦ Membranständige Ca-ATPase
◦ Na/Ca-Austauscher
◦ Ca-ATPase auf ER/SR
• Transport über ER-Membran (zur Speicherung/Freisetzung von Ca2+)
◦ IP3-Rezeptor
◦ Ryanodin-Rezeptor
◦ SERCA
2+
Ca -Kanäle
• Alle HVA → erst bei starker Depolarisation geöffnet, außer L-Typ LVA
• An Reizweiterleitung vor allem T-Typ-Kanäle beteiligt

L-Typ T-Typ N-Typ P/Q-Typ R-Typ


Glatte
Neuronal, in Resistent
Gefäßmuskeln des Herz- und
Nervenzellen und In Nervenzellen gegenüber Ca-
Herzens, Nervensystem
Rückenmark Kanalblockern
Skelettmuskel

Transient
Long lasting
aktivierend
Pathophysiologie:
Erkrankungen der
Knochen und des
Calciumhaushaltes

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Krankheiten der Knochen und des
Calciumhaushaltes
Osteoporose
Hypercalcämie
Osteomalzie

Rachitis Hypocalcämie

Osteoskleorse
Morbus Paget
Hyperparathyreoidismus

Hypoparathyreoidismus

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Pathophysiologie: Osteoporose
Definition: Osteoporose ist eine durch Störungen des Knochenstoffwechsels entstehende
Knochenerkrankung, die zu einer generalisierten oder lokalen Abnahme der Knochendichte und
zu einer Beeinträchtigung der Mirkoarchitektur der Knochen führt.
• Keine Mineralisierungsstörung
• Prävalenz in D: 6,5 Millionen Frauen, 1,2 Millionen Männer
• Jede Minute bricht in D ein Knochen osteoporosebedingt
• Knochenfestigkeit abhängig von Knochenmasse
• Unterscheidung in primäre (Typ 1, Typ 2) und sekundäre Osteoporose

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Risikofaktoren
• geringe Knochendichte • Medikamente (Glucocorticoide, SSRI)
• Weibliches Geschlecht • Rauchen
• Alter • Alkohol (> 3 Gläser pro Tag)
• vorausgegangene Fraktur • Geringe Calciumaufnahme
• osteoporotische Frakturen bei Verwandten 1.
• Wenig Bewegung
Grades
• Geringe Sonnenexposition
• geringes Körpergewicht (BMI)
• Frühe Menopause • Stürze in der Vergangenheit

• Virusminderung

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39
Symptomatik
• Oft gar nicht bewusst, bis Symptome vorkommen
• hohes Frakturrisiko (nach Beugen, Heben oder Sturz)
◦ Vorhersage: Knochenfestigkeit
◦ Am häufigsten vertrebrale Frakturen („Witwenbuckel“)

https://www.tellklinik.ch/leistungen/w
irbelsaule/verkrummungen-der-
wirbelsaule-skoliosen-kyphosen-
kindes-und-er-wachsenenalter/
(30.05.2019 11:22 Uhr)

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Symptomatik
• Schmerz
◦ Nach vertebralen Frakturen: schwache Schmerzen
◦ Nach nichtvertebralen Frakturen: starke Schmerzen, Schwellungen

• Immobilität
• Depression

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Primäre Osteoporose
Postmenopausale Osteoporose (Typ 1):
• Ursache: Ausfall der Ovarienfunktion → Estrogenkonzentration ↓
• Gesteigerte Osteolyse
◦ Hemmung des Estrogens entfällt
◦ Stimulation der Osteoblasten und die Sekretion von TGF-b sinkt
◦ Zunahme RANKL, Abnahme des Osteoprotegerins
◦ Erhöhte Calciumausscheidung, verminderte intestinale Calciumresorption

• Effekt: Verschiebung des Gleichgewichts hin zur Degradation

42
Primäre
Osteoporose

43
Primäre Osteoporose
Schweregrade:
• Normaler Knochen:
◦ Knochendichte ± < 1 SD um den Mittelwert der max. Knochendichte

• Osteopenie:
◦ Knochendichte ± 1 – 2,5 SD um den Mittelwert der max. Knochendichte

• Präklinische Osteoporose:
◦ Knochendichte ± > 2,5 SD um den Mittelwert der max. Knochendichte
◦ Keine Einbrüche oder Frakturen

• Manifeste Osteoporose:
◦ Erste osteoporosebedingte Frakturen

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Primäre Osteoporose
Senile Osteoporose (Typ 2):
• Ursachen: Genetische Disposition, Alter, erniedrigtes Calcitriol
• Mechanismen:
◦ Überführung der mesenchymalen Stammzellen in Fettzellen auf Kosten von Knochen- und hämatopoetischen
Zellen (Knochenatrophie)
◦ reduzierte Sekretion von Wachstumshormonen
◦ verminderte Aktivität der 1α-Hydroxylase
◦ reduzierte Muskelmasse + verminderte körperlichen Aktivität
◦ verringerte Resorption von Ca und Vitamin D3

• Knochenmasse in Kompakta und Sponginosa gleichermaßen betroffen

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Primäre Osteoporose
Juvenile Osteoporose:
• Präpubertal 8-12 Jahre, geschlechtsunspezifisch
• Spontan selbstheilend
• Ursache unbekannt
• Defizite des Wachstums/der Knochenmasse können in jungem Alter schnell ausgeglichen werde
• Häufig mit schweren Schmerzen und multiplen Frakturen

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Sekundäre Osteoporose
• Nur ca. 5% der Osteoporosefälle
• Männer häufiger betroffen als Frauen
• Folgeerkrankung:
◦ Vorrausgehende Erkrankung
◦ Therapie mit knochenschädigen Medikamenten
◦ Organtransplantation
◦ Immobilität

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Sekundäre Osteoporose

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Osteogenesis imperfecta
= „Glasknochenkrankheit“
• Erkrankung des Kollagenstoffwechsels
• Mutationen des Kollagen-Typ-1-Gens → defekte Strukturen entstehen
◦ Rascher Abbau durch Kollagenasen

• Auch andere Organe bilden Kollagen Typ 1 aus:


◦ Sklera Lederhaut des Auges
◦ Zähne
◦ Stapes kleinstes gehörknöchelchen
◦ Herzklappen

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Prämenopausale Osteoporose
• Ursachen: genetische Faktoren, beeinflussbare Faktoren (Erkrankungen/Medikamente,
Menstruationsstörungen, Lebensstil)
• Krankheiten/Medikamente
◦ Entzündliche, endokrine, gastrointerstinale Erkrankungen, Anorexia nervosa
◦ Glucocorticoide, Heparin, PPi, Antideperssiva

• Menstruationsstörungen
◦ Verzögerte Menarche, Estrogenmangel, früher Einsatz von Kontrazeptiva

Lebensstil
◦ Geringe körperliche Aktivität, Ernährungsstörungen, Rauchen

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Schwangerschaftsosteoporose
• Stillzeit: ca. 500 mg Calcium in die Muttermilch sezerniert
• Während SS: Ausgleich des Calciumverlustes durch höhere Knochenresorption
• Risiko bei bettlägerigen Patienten/Therapie mit sedierenden Medikamenten
• Oft auch Vitamin D3 Mangel → Präeklampsie, Mineralisationsstörungen des Fötus

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Osteoporose des Mannes
• Häufigste Ursache: Testosteronmangel
• Mechanismen
◦ Mutationen am Estrogenrezeptor oder am Aromatasegen
◦ Erhöhung des Serumspiegels des sexualhormonbindenden Globulins

• Gründe für Häufigkeitsverhältnis Mann-Frau:


◦ keine Menopause
◦ Höhere Spitzenknochenmasse
◦ Größere Durchmesser der Röhrenknochen
◦ Geringere Lebenserwartung
◦ Geringere Tendenz zu Schlankheitskuren

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Osteomalazie
• Skeletterkrankung, ausgelöst durch Mineralisierungsstörung
• Histologie: hoher Anteil an nichtmineralisiertem Osteoid knochenmatrix: noch nicht mineralisierte Grundsubstanz

• Ursachen:
◦ Exogener Vitamin D3-Mangel
◦ Vitamin D3-Stoffwechselstörung
◦ Defekte/Mutationen am Vitamin D3-Rezeptor
◦ Hemmung der interstinalen Calciumabsorption (Antiepileptika)
◦ Renal-tubuläre Funktionsstörungen
◦ Phosphatasemangel

• Symptome: Knochenschmerz, Muskelschwäche, Knochenverbiegungen, sekundärer


Hyperparathyreoidismus

35
Osteomalazie

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Rachitis
• Osteomalazie bei Säuglingen und Kleinkindern
• Ursache: Vitamin D3-Mangel
• Gestörte Calciumabsorption/Einlagerung → Skelettdeformierungen

https://www.gesundheit.de/lexika/medizin-lexikon/rachitis (05.06.2019 15:18 Uhr)


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http://www.vitamindelta.de/rachitis.html (05.06.2019 15:16 Uhr)
Hypocalcämie
• Definition:
◦ Gesamtcalcium < 2,2 mmol/l (< 8,8 mg/dL) bei normalem Serumprotein
◦ ionisiertes Ca2+ < 1,17 mmol/l (< 4,7 mg/dL)

• Symptome erst nach Veränderungen des ionisierten Calciums


• Symptome:
◦ Muskelkrämpfe (Bein, Rücken)
◦ Parasthesien
◦ QT-Zeit Verlängerung
◦ Diffuse Enzephalopathie

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Hypocalcämie
Ursachen:
1. Verminderte/fehlende Parathormonsekretion
◦ Zerstörte Epithelkörperchen
◦ Hypomagnesiämie
◦ Ideopathischer Hypoparathyreoidismus
2. Resistenz gegen Parathormon
◦ Pseudohyperparathyreoidismus
3. Normale oder erhöhte PHT-Spiegel und normalen Rezeptoren
◦ Hypoproteinämie
◦ Hyperphosphatämie
◦ Pankreatitis
◦ Chronische Niereninsuffizienz

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Hypercalcämie
• Definition:
◦ Gesamtcalcium > 2,6 mmol/l (< 10,4 mg/dL) bei normalem Serumprotein
◦ ionisiertes Ca2+ > 1,3 mmol/l (< 5,2 mg/dL)

• Normalerweise aufgrund gesteigerter Resorption aus dem Knochen


• Ursachen: Knochenmetastasen, MM, Hyperparathyreoidismus
• Symptome: Hypercalcuire (→ Exsikkose), neuropyschatrische Veränderungen (Müdigkeit,
Depression, Verlangsamung)
• Folge: Kalzifizierung nichtrenaler Gewebe
◦ Durch Überschreiten des Löslichkeitsprodukts für Calciumphophat

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Hypoparathyreoidismus
• Parathormonmangel
• Ursache: angeborene Störung, Autoimmunerkrankung
• Folge:
◦ verringerte Calciumresorption/-mobilisierung
◦ Erniedrigte renale Phosphatausscheidung

• Symptome:
◦ Krämpfe der quergestreiften Muskulatur
◦ Parästhesien anormale Empfindingen (Taubheit, eingeschlafenes Bein)
◦ Verdichtete Knochenstrukturen

• Pseudohypoparathyreoidismus = angeborener Rezeptordefekt

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Primärer
Hyper-
parathyreoidismus
Nebenschilddrüsenüberfunktion

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Primärer Hyperparathyreoidismus
Dritthäufigste endokrine Erkrankung
Vergörßerung des Organs: Hier Schilddrüse
Ursache: Adenom oder Hyperplasie des Epithelkörpers
➢ Hypercalcämie, Hypophosphatämie

Symptome: abhängig vom Ausmaß der Hypercalcämie


◦ Ermüdung, Depression
◦ Muskelschwäche
◦ Polyurie
◦ Nierensteine
◦ Kalkeinlagerungen in Organe
◦ Knochenkrankheiten (Osteoporose)
◦ Ulkus

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Sekundärer
Hyperparathyreoidismus
• Antwort auf eine Störung im Calcium-Phosphat-
Stoffwechsels infolge einer anderen Erkrankung
◦ Malabsorptionssyndrom
◦ Nierenfuktionsstörung

• Symptome
◦ Bestimmt durch die Grunderkrankung
◦ Knochenschmerzen, sowie dessen Abbau,
Deformation und Bruch

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Verhärtung des Knochengewebes

Osteosklerose
• Zunahme der Knochenmasse pro Volumeneinheit

Osteopetrose:
• „Marmorknochenkrankheit“
• Genetischer Defekt der Osteoklastenfunktion

Pyknodysostose:
• Angeborener Defekt der Kathepsin K (lysosomale Metalloproteinase)
• Zwergwuchs mit kurzen Extremitäten
• Normale Lebenserwartung

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Morbus Paget
• lokalisierte, nicht-entzündliche Knochenerkrankung
• Prävalenz: 1-3% der Personen über 40 Jahre (3:2 Männer)
• Pathologisch veränderte Osteoklasten → gesteigerter Abbau
• Anschließend ungeordnete Osteogenese → dichter, mechanisch insuffizienter Knochen
• Der gesteigerte Knochenumbau geht mit einer Hypervaskulärisierung und gesteigerter
Durchblutung in diesem Bereich einher
• Deformierungen der betroffenen Knochen sind die Regel

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Diagnostik OSTEOPOROSE
Wann Basisdiagnostik?
• Problem:
→ Osteoporose oft nicht bewusst wahrgenommen
→Präsentation erst nach Fraktur (Beugen, Heben, Sturz)

• Symptome
◦ Schmerzen
◦ Immobilität
◦ Depression, Angst, reduziertes Selbstvertrauen
10-Jahres-Frakturrisiko
von ≥ 20%

Wann Basisdiagnostik?

Bei allen Bei einem Alter ≥ 50


Fragilitätsfrakturen Jahren mit Risikofaktoren

Risikofaktoren: Rauchen, niedriger TSH-Spiegel, niedriger BMI, Aromatasehemmer, Hyperparathyreoidismus,


Hypercortisolismus, Antiantrogene Therapie, rheumatoide Arthritis usw.
Knochendichtemessung (DXA-Messung)
• Standardmethode zur Beurteilung des
Frakturrisikos
→ Reproduzierbar
→ Einfache und schnelle
Durchführung
→ Geringe Strahlenbelastung
• Messung an der Lendenwirbelsäule und
Femur

https://www.do-ra.de/leistungen/knochendichtemessung-dxa/
https://www.nuklearmedizinstadtpalais.de/wp-content/uploads/2013/12/2_postmenop-opo.jpg
Interpretation der DXA-Messung
Klassifikation Knochendichte (bezogen auf T-Score
junge Erwachsenenpopulation)
Normal Innerhalb 1 Standardabweichung -1 und größer
(SD)
Osteopenie (reduzierte Zwischen 1,0 und 2,5 SD niedriger -1 bis -2,5
Knochenmasse)
Osteoporose ≤ 2,5 SD niedriger ≤ -2,5
Schwere oder klinisch manifeste ≤ 2,5 SD niedriger ≤ -2,5 plus eine oder mehrere
Osteoporose Frakturen
„Timed-up & go“-Test

Zeit [s] Interpretation


≤ 10 Keine Mobilitätsstörung anzunehmen
> 11 – 29 Betrachtung weiterer Parameter notwendig
≥ 30 Mobilitätsstörung und Sturzgefahr anzunehmen

https://gaitup.com/publications/tugstroke/
„Chair-rising“-Test

Zeit [s] Interpretation


Keine kraftbedingte Gangunsicherheit
≤ 10
anzunehmen
≥ 11 Gangunsicherheit anzunehmen

https://musculoskeletalkey.com/testing-functional-performance/
„Tandemstand“-Test

Zeit [s] Interpretation


≥ 10 Keine Gleichgewichtsstörung anzunehmen
Gleichgewichtsstörung und Sturzgefahr
≤ 10
anzunehmen
Nichtpharmakologische Therapie
• Ausgewogene Calcium- und Vitamin-D-reiche Ernährung
• Limitierte Aufnahme von Alkohol, Coffein und Phosphorsäure
• Verzicht auf Rauchen

Alkohol: < 3 Getränke/Tag → Erhöhung der Knochendichte


> 3 Getränke/Tag → Verringerung der Knochendichte Sturzrisiko
Calcium
• Wichtig für Spitzenknochenwachstum und Erhalt der Knochenmasse
• Männer zwischen 50 und 70 → 1000 mg/Tag
• Frauen ab 51 und Männer über 71 → 1200 - 1500 mg/Tag
• Tagesdosen > 1500 mg oder Einzeldosen > 500 mg Calcium
→ erhöhtes Risiko für Nierensteine, kardiovaskuläre Erkrankungen und Schlaganfälle
Calcium - Praxistipps
• Nur in Kombination mit Vitamin-D
• Applikation abends → nächtliche Parathormonausschüttung wird unterdrückt
• Gleichzeitige Therapie mit PPI → Calciumcitrat wird pH-unabhängig resorbiert (jedoch auch nur
die Hälfte an Calcium enthalten)
Kuhmilchprodukte

Nüsse Blattspinat

Calciumreiche Ernährung

Sojamilch Grünkohl

Broccoli
Vitamin-D
• Wichtig für Calciumresorption,
Knochengesundheit, Muskelkraft,
Gleichgewicht/Sturzrisiko
• Empfohlene Tagesdosis: 400 IE/Tag (800 – 1000 IE
für Erwachsene älter als 50)

https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/1/15
/Cholecalciferol2.svg/375px-Cholecalciferol2.svg.png
Fettreicher Fisch

Austern Leber

Vit-D-reiche Ernährung
Butter, Milch,
Steinpilze Eier

Cerealien
Vitamin-D-Mangel
• Malabsorptionsstörung, chronische Niereninsuffizienz, Medikamente die die Umwandlung von
Vitamin-D beeinflussen, dunkle Hautfarbe, Übergewicht
• Auffällig häufig bei Osteoporose-Patienten
• Supplementierung sollte individuell zugeschnitten werden → Bestimmung des 25(OH)-
Serumspiegels (Zielwert: 30 ng/mL)
• Dosisbeispiel:
◦ 800 – 2000 IE Vitamin-D3 täglich
◦ 20000 IE Vitamin-D3 alle drei Wochen
Sport und
Muskeltraining
Reduziert Risiko für Frakturen
und Stürze
→Verbesserung der Agilität,
Stärke und Balance
Walking, Jogging, Tai-Chi,
Treppensteigen, Tanzen, Tennis
und Gewichttraining

https://www.mtc.ch/blog/2016/03/osteoporose-teil-1-krafttraining-ist-knochentraining/
Allgemeine
Sturzprophylaxe
• Reduktion psychotroper
Substanzen (Sedativa,
Neuroleptika)
• Optimale Anpassung von
Sehhilfen
• Hüftprotektoren
Pharmakotherapie
-
Osteoporose
T-score= Knochendichtemessung "WHO besteht eine Osteoporose, wenn „die Knochenmineraldichte um 2,5 Standardabweichungen unter
dem statistischen Mittelwert gesunder prämenopausaler Frauen liegt"

Wann Pharmakotherapie?
Zusätzliche
Risikofaktoren 10-Jahres-Risiko >30%
T-Score < -2,0

Männer und Frauen


über 50 Jahren

Unterschreitung des Singuläre/multiple WK-


Therapie mit
altersspezifischen T- fraktur
Glucocorticoiden
Scores T-Score < -2,0
(> 3 Monate)
T-Score < -1,5
-1 - -2,5 unter Normalwert: Vorstufe der Osteoporose
>-2,5 Osteoporose

Altersabhängige T-Score-Grenzwerte
Lebensalter Frau Lebensalter Mann T-Score

< 50 60 -4,0

50 – 60 60 – 70 -4,0

60 – 65 70 – 75 -3,5

65 – 70 75 – 80 -3,0

70 – 75 80 – 85 -2,5

> 75 > 85 -2,0


Biphosphonate
• Mittel der 1. Wahl

1. Generation: Etidronat
2. Generation: Aledronat, Risendronat, Ibandronat, Zoledronat

https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/4/43/Al https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/6/6f/Zol
endronic_acid.svg edronate.svg
Biphosphonate -
Wirkmechanismus
• Binden spezifisch an Hydroxylapatit
→Aufnahme in Osteoklasten
→ Inhibition der Farnesyl-Diphosphat-
Synthase
Biphosphonate
Praxistipp: Einnahme nur mit ausreichender Menge an Leitungswasser.
Danach mindestens 30 Minuten aufrecht bleiben und erst nach 30 Minuten
wieder Nahrung zu sich nehmen!

• Tabletteneinnahme täglich, wöchentlich oder monatlich


• Injektionen alle 3 Monate, Infusionen alle 12 Monate
• Absetzung nach einigen Jahren möglich → Wirkung hält über mehrere Jahre an
• Kontrolle der Knochenmineraldichte → Wann muss wieder mit der Therapie begonnen werden?
Biphosphonate - Nebenwirkungen
• Schluckbeschwerden
• Entzündungen des Ösophagus
• Ulcera
• Kiefernekrosen (sehr selten)

Kontraindikation: eingeschränkte Nierenfunktion (GFR < 30 ml/min), Hypocalciämie,


Schwangerschaft, Stillzeit, Entleerungsstörungen der Speiseröhre
Estrogentherapie
• Zweitwahlmittel
• Wirkungstärke vergleichbar mit dem der Biphosphonate
→ Hält nur für Zeitraum der Einnahme an

Erhöhtes Risiko: Myokardinfarkt, Schlaganfall, Brustkrebs, Thrombose


→ Bewertung des Nutzen und der Risiken
→ Nur bei Unverträglichkeit oder Kontraindikation mit anderen Osteoporotika


Estrogen-Rezeptor-Modulatoren
• ER-Agonisten am Knochen → Unterdrücken Osteoklastenaktivität
• Im Brustgewebe als Antagonisten
• Raloxifen, Bazedoxifen

https://www.pharmawiki.ch/wiki/index.php?wiki=Bazedoxifen
Estrogen-Rezeptor-Modulatoren
• Dosierung: 60 mg/täglich unabhängig von Mahlzeiten (immer gleiche Tageszeit)

Nebenwirkungen: Hitzewallungen, Thrombosen (Gerinnungsparameter bei antikoagulierenden


Patienten)
RANKL-Inhibitoren
• Denusomab
→ vollhumaner IgG2-AK
→ Zytokin RANK-L essentiell für die Reifung, Funktion und Überleben der Osteoklasten
• 60 mg alle 6 Monate subkutan
• Indiziert wenn nach 3-5 Jahren keine Verbesserung unter Biphosphonaten vorliegt oder
trotzdem Frakturen auftreten
Wirkmechanismus
Parathoromon und
Analoga
• Kontinuierliche Gabe
→ erhöhte Calciumkonzentration im Blut
• Intermittierende Gabe
→ Lebenszeit der Osteoblasten und
Kollagenproduktion erhöht

https://www.medizin-kompakt.de/parathormon-1
Teriparatid
• Aktives Fragment des Parathormons (AS 1 – 34)
• Dosis: 20 mg täglich subkutan
• Indiziert bei Unwirksamkeit oder Unverträglichkeit von Biphosphonaten

https://www.deutsche-apotheker-zeitung.de/news/artikel/2016/11/14/zulassung-fuer- https://www.pharmawiki.ch/wiki/index.php?wiki=teriparatid
teriparatid-biosimilar-fuer-2017-erwartet
Parathormonanaloga - Nebenwirkungen
• Gliederschmerzen
• Übelkeit
• Kopfschmerzen
• Benommenheit
• Muskelkrämpfe
Strontiumranelat
• Dosis: 2 g täglich
• KI: GFR < 30 ml/min
schlimme Hautekzeme mit Blutveränderung: Lymphozytosem Eosiniphilie, Thrombozytopenie
• NW: DRESS-Syndrom, Übelkeit, Durchfall,
Bewusstseinsstörung, Thrombosen, Embolien
• Zeitabstand zur Nahrungseinnahme 2h →
Komplexbildung mit mehrwertigen Kationen

https://www.shop-apotheke.com/arzneimittel/3702926/protelos- https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/e/e3/Strontium
2-g-granulat.htm _ranelate.svg
Wirkmechanismus

https://www.gaertner-servatius.de/spektrum/osteoporose-9.php
Weitere Antiosteoporotika
• Alfacalcidol
• Dibotermin alfa
• Fluoride
• Calcitonin
Therapie der glucocorticoid-induzierten
Osteoporose
• Glucocorticoide → vermindern Muskelkraft, Knochenbildung, Calciumabsorption und erhöhen
Knochenresorption und Calciumelimination
• ≥ 7,5 Prednisolonäquivalente für länger als 3 Monate → signifikanter Knochenverlust
• Vor und nach Beginn der Therapie DXA-Messung und regelmäßge Kontrolle der Steroid-Dosis
• Ziel: Therapie mit niedrigster Dosis und niedrigster Behandlungsdauer
Therapie der glucocorticoid-induzierten
Osteoporose
• Knochengesunde Ernährung
→Erhöhung des täglichen Bedarfs an Calcium auf 1500 mg täglich
→Immer in Kombination mit Vitamin-D!!!

• Pharmakotherapie → Biphosphonate Mittel der 1. Wahl


Therapiekontrolle
• Nur über Knochendichte schwer abzuschätzen ob Therapie wirksam ist oder nicht
→ Wenn T-Werte sinken kann ein Therapieversagen aber sicher sein
→ Regelmäßige Kontrolle und Bewertung der Knochendichte und der allgemeinen Risikofaktoren
Pharmakotherapie
-
Calciumstoffwechselstörung
Hypocalcämie
•Behandlung der Grunderkrankung
•Symptomatische Therapie
• Calcium i.v (Calciumsalze mit organischen Carbonsäuren)
• Calcium p.o. (als Calciumcarbonat oder Calciumlactat)
Calcium i.v
• Parenterale Injektion bei akuten, mit Tetanie einhergehenden Hypocalciämien
• Vor allem Einsatz von Calciumgluconat
• Dosierung: 2,25 – 4,5 mmol Ca2+
• Langsame i.v.-Injektion -> Gefahr: starken Blutdruckabfalls durch zu rasche Anflutung von Ca2+
Calcium p.o.
• Calciumcarbonat
◦ Hoher Calciumgehalt (40%)

• Calciumlactat (Ospur ®)
◦ 13% Calciumgehalt

• Dosierung 1000 mg Ca2+/Tag


Hypercacliämie
• Sofortmaßnahmen
• Analge eines ZVK und Blasenkatheter, sowie Rehydratation durch Gabe 0.9 % NaCl-Lösung
• Forcierte Diurese mit Furosemid
• Monitoring der Vitalzeichen

•Medikamentöse Therapie
• Bisphosphonate
• Zoledronat 4 mg in 0,9%-iger NaCl-Lösung über 15 min
• Pamidronat 60-90 mg in 0,9%-iger NaCL-Lösung über 4-6 Stunden
• Calcitonin
• Initial
• Glucocorticoide
• Bei granuiomatösen Erkrankungen
Furosemid
• forcierte Diurese 40-80 mg i.v. alle 2 h
Zur Erinnerung
• Schleifendiuretikum
• Hemmung Na+-K+-2Cl- Kotransporter
•Kurzwirksam
•Nebenwirkungen
• Kalium-Verlust
• Verlust Calcium (hier erwünscht)
• Reversible Ototoxizität durch veränderte Zusammensetzung der Elektrolyte in Endolymphe des
Innenohrs
• Magnesium-Velust
Calcitonin
• in schweren Fällen der Hypercalciämie
•Wirkung
• Hemmt Knochenresorption und kann Knochenmasse erhöhen
• zentral-analgetische Wirkung bei osteoporotischen oder tumorbedingten Knochenschmerzen
• Vermindert Caliämie durch Erhöhung Cacliurie
•Bei Hypercacliämie
• 5-10IE/kg KG/d s.c. oder i.m.
• bei hyperkalzämischer Krise 5-10IE/kg KG/d i.v.
•Bei Osteoporose
• 100IE s.c. oder i.m. täglich
• spätere Erhaltungsdosis 50-100IE/ jeden 2. Tag.
•Nebenwirkungen: Flush, Nausea
Glucocorticoide
•Wirkung
• Hemmung Makrophagen-1-a-Hydroxylase
• Letzter Schritt der Vit D-Synthese

•Indikation
• Granulomatösen Erkrankungen
• Sarkoidose
• Vitamin-D-induzierter Hypercalcämie
• Erhöhte Ca2+-Plasmakonzentration durch Myelome und Leukämien
Quellen
• https://www.gesundheitsinformation.de/wie-kann-ich-meinen-kalziumbedarf-decken.2786.de.html
• Lüllmann, Mohr “Taschenatlas der Pharmakologie”, 4. Auflage, 2001, S. 328 + 329
• Wehling “Klinische Pharmakologie”, 2005, S. 318 – 320
• Thews, Mutschler, Vaupel: Anatomie, Physiologie, Pathophysiologie des Menschen, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 6. Auflage,
2007, S.46-48.
• Thews, Mutschler, Vaupel: Anatomie, Physiologie, Pathophysiologie des Menschen, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 6. Auflage,
2007, 559-564.
• Thews, Mutschler, Vaupel: Anatomie, Physiologie, Pathophysiologie des Menschen, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 6. Auflage,
2007, 663-664.
• Herdegen: Kurzlehrbuch Pharmakologie und Toxikologie, Thieme Verlag, Stuttgart, 3. Auflage, 2013, 312-321.
• Aktories, Förstermann, Hofmann, Starke: Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie, Elsevier GmbH, München, 9. Auflage, 2005, 727-
732.
• Rose, Friedland: Angewandte Pharmakotherapie, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 2015, 361-375.
• Bartl: Klinische Osteologie, Thieme Verlag, Stuttgart, 2014, 148-220.
• https://www.kup.at/kup/pdf/3479.pdf (08.06.2019 14:41 Uhr)
Quellen
•https://www.doctopia.de/wissen/endokrinologie/calcium/calcium-102.html
•https://flexikon.doccheck.com/de/Kalziumstoffwechsel>
•https://www.lecturio.de/magazin/der-calcium-und-phosphathaushalt/
• https://viamedici.thieme.de/lernmodule/physiologie/parathormon+calcitriol+vitamin+d+und+c
alcitonin
http://medizin-wissen-online.de/index.php/intensiv-und-notfallmedizin/319-hyperkalzaemie-
hyperkalzaemische-krise
http://medizin-wissen-online.de/index.php/innere-medizin/144-nephrologie/stoerungen-des-
wasser-und-elektrolythaushaltes/134456-hypokalzaemie